FI120687B - Substituoidut 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) ftalimidit ja -1-oksoisoindoliinit sekä menetelmä TNF-alfa tasojen laskemiseksi - Google Patents

Substituoidut 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) ftalimidit ja -1-oksoisoindoliinit sekä menetelmä TNF-alfa tasojen laskemiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120687B
FI120687B FI990101A FI990101A FI120687B FI 120687 B FI120687 B FI 120687B FI 990101 A FI990101 A FI 990101A FI 990101 A FI990101 A FI 990101A FI 120687 B FI120687 B FI 120687B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
hydrogen
compound
aminoisoindoline
Prior art date
Application number
FI990101A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI990101A0 (fi
FI990101A (fi
Inventor
David I Stirling
George W Muller
Roger Shen-Chu Chen
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI120687(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Publication of FI990101A0 publication Critical patent/FI990101A0/fi
Publication of FI990101A publication Critical patent/FI990101A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120687B publication Critical patent/FI120687B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

SUBSTITUOIDUT 2-(2,6-DIOKSOPIPERIDIN-3 -YYLI)FTALIMIDIT JA 1-OKSOISOINDOLIINIT SEKÄ MENETELMÄ TNFa-TASOJEN LASKEMISEKSI - SUBSTITUERADE 2 -(2,6-DIOXOPIPERIDIN-3 -YL)FTALIMIDER OCH 1-OXOISOINDOLINER SAMT FÖRFARANDE 5 FÖR SÄNKANDE AV TNFa NIVÄERNA
Esillä olevan keksinnön kohteena ovat 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)ftalimidit ja substituoidut 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-1-oksoisoindoliinit, menetelmä näitä antamalla laskea tuumorinekroositekijä 10 a:n tasoja nisäkkäässä sekä tällaisten johdannaisten farmaseuttiset koostumukset.
Tuumorinekroositekijä a, tai TNFa, on syto-kiini, jota etupäässä mononukleariset fagosyytit vapauttavat vastavaikutuksena joukolle immuunikiihoitusai-15 neita. Annettuna eläimille tai ihmisille se aiheuttaa tulehdusta, kuumetautia, sydämeen ja verisuoniin liittyviä vaikutuksia, verenvuotoa, koagulaatiota ja akuutin vaiheen reaktioita, jotka muistuttavat sellaisia, joita nähdään akuuttien infektiotautien ja sokkitilo-20 jen aikana. Liiallinen tai säännöstelemätön TNFa tuotanto on siten osallisena suuressa määrässä tautitilo-ja. Näihin kuuluvat endotoksemia ja/tai toksinen sok-,···. kioireyhtymä {Tracy et ai., Nature 330, 662-664 (1987) ^j**. ja Hinshaw et ai., Circ. Shock 30, 279-292 (1990)}; ... 25 kakeksia {Dezube et ai., Lancet, 335 (8690), 662 • · ’···' (1990)}; ja aikuisten hengitysvaikeusoireyhtymä, jossa *.* * ARDS potilaiden keuhkoaspiraatiossa on määritetty TNFa • · · V : pitoisuuksia, jotka ovat suurempia kuin 12,000 pg/ml {Millar et ai., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. Re- :*·*: 3 0 kombinantti TNFa:n systeeminen infuusio aiheuttaa myös .*·*. muutoksia, joita tyypillisesti voidaan nähdä ARDS:ssa ·. {Ferrai-Baliviera et ai., Arch. Surg. 124 (12), 1400- 1405 (1989)}.
*·*’· TNFa näyttää aiheuttavan luun resorptiosaira- . 3 5 uksia, mukaan lukien artriittia. Aktivoituna leukosyy- • · · .···. tit aiheuttavat luun resorptiota, vaikutus, johon tie- • · dot antavat ymmärtää, että TNFa myötävaikuttaa. {Ber- 2 tolini et al., Nature 319, 516-518 (1986) ja Johnson et ai., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. On myös osoitettu, että TNFa stimuloi luun resorptiota ja estää luun muodostusta in vitro ja in vivo stimuloi-5 maila osteoklasti muodostusta ja aktivointia yhdistettynä osteoblasti toiminnon estämiseen. Vaikka TNFa voi aiheuttaa monia luun resorptiotauteja, mukaan lukien artriittia, pakottavin yhdysside sairauteen on assosiaatio tuumori- tai isäntäkudoksen TNFa:n tuotannon ja 10 hyperkalsemiaan yhdistetyn pahanlaatuisuuden välillä.
{Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl.), S3-10 (1990)}.
Käänteishyljinnässä lisääntyneet seerumin TNFa tasot on yhdistetty suuriin komplikaatioihin, jotka ovat seurauksia akuuteista allogeenisista luuydinsiirrän-15 näisistä {Holler et ai., Blood, 75 (4), 1011-1016 (1990) } .
Aivomalaria on tappava erittäin äkillinen neurologinen oireyhtymä, johon liittyy korkeita veren TNFa tasoja ja mitä vaikeimpia komplikaatioita esiin-20 tyy malariapotilailla. Seerumin TNFa tasot korreloivat suoraan sairauden vaikeuden ja ennusteen kanssa poti-laissa, joilla on akuutteja malariakohtauksia {Grau et !..* ai., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
* · *···] Tiedetään, että makrofagi-indusoitu angioge- * ’ 25 neesi TNFa välittyy TNFa:n avulla. Julkaisussa {Leibo- • · · ·...· vich et ai. (Nature 329, 630-632 (1987)} on esitetty, • · · Ι.ί · että TNFa tuottaa in vivo kapillaariverisuoni muodos- tusta rotan sarveiskalvossa ja kehittyvän kananpojan korioallantonisissa kalvoissa hyvin alhaisilla annok-30 silla ja ehdotetaan TNFa: a ehdokkaana angiogenesiksen • · · indusoijana tulehduksessa, haavan korjaamisessa ja • · T tuumorin kasvussa. TNFa tuotanto on myös yhdistetty *·*’· syöpätiloihin, erityisesti indusoituihin tuumorehin *:**: {Ching et ai., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343 ja 35 Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (i985u.
• · **· TNFa esittää myös osan kroonisissa keuhkotu- 3 lehdussairauksissa. Piioksidihiukkasten saostuminen johtaa kivipölykeuhkoon, joka on sairaus, jossa on koko ajan paheneva fibroottisen reaktion aiheuttama hengitystoiminnan häiriö. Vasta-aineet TNFa:lie estävät 5 täysin piioksidin aiheuttaman keuhkotibroosin hiirissä {Pignet et ai., Nature, 344, 245-247 (1990)}. Korkeita TNFa tasojen muodostumisia (seerumissa ja eristetyissä makrofageissa) on esitetty piioksidin ja asbestin aiheuttamissa fibrooseissa eläinmalleissa {Bissonnette 10 et ai., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Alvolaa-risten makrofagien keuhkosarkoidoosi potilaista on myös havaittu vapautuvan spontaanisesti valtavia määriä TNFa:a verrattuna makrofageihin normaalista antajista {Baughman et ai., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 15 36-42 (1990)}.
TNFa aiheuttaa myös tulehduksellisen reaktion, joka seuraa takaisin läpivirtausta, niin sanotun läpivirtausvaurion, ja on pääasiallinen kudosvaurion syy verivirtaus vahingon jälkeen {Vedder et ai., PNAS 20 87, 2643-2646 (1990)}. TNFa muuttaa myös endotee- lisolujen ominaisuuksia ja sillä on erilaisia pro-koagulantti vaikutuksia, kuten esim. lisäyksen aikaan- • · ... saaminen kudostekijä pro-koagulantti vaikutukseen ja antikoagulanttiproteiini C:n radan estäminen samoin • · · · · 25 kuin trombomoduliinin ilmaisun alaspäin säätäminen • ·· :...: {Sherry et ai., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}.
• · · · TNFa:lla on pro-inflammatorisia vaikutuksia, jotka yh- : dessä sen varhaisen tuotannon (tulehduksellisen tilan alkuvaiheen aikana) kanssa tekee siitä todennäköisen 30 kudosvaurion välittäjän useissa tärkeissä sairauksissa • · · 9 .···. mukaan lukien mutta ei rajoittuen myokardiaaliseen • · Ί* salpaukseen, aivohalvaukseen ja verenkiertosokkiin.
*·**· Erityisen tärkeä saattaa TNFa: n aikaansaama ad- 9 heesiomolekyylien, kuten esim. solujenvälisten (inter- , !·. 35 sellulaarinen) adhesiomolekyylien (ICAM) tai endoteli- ♦ · · puristuminen endoteelisoluille olla {Munro et ai., Am.
lii aalisten leukosyyttiadheesiomolekyylien (ELAM) , ulos- • 9 4 J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
TNFa salpaus monoklonaalisilla anti-TNFa vasta-aineilla on osoitettu olevan suotuisa reumatoidi artriitissa {Elliot et ai., Int J. Pharmac. 1995 17 5 (2), 141-145} ja Chrohnin taudissa {von Dulleman et al., Gastroenterology, 1995 109 (1), 129-135}.
Lisäksi tiedetään nyt, että TNFa on tehokas retrovirus replikaation aktivaattori, mukaan lukien HIV-1 aktivointi {Duh et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 10 86, 5974-5978 (1989); Poli et ai., Proc. Nat. Acad.
Sei. 87, 782-785 (1990); Monto et ai., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et ai., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et ai., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)}. AIDS on tulos T-lymfosyyttien infektoitu- 15 misesta immuunikatoviruksen (Human Immunodeficiency Virus) (HIV) kanssa. Ainakin kolme HIV tyyppiä tai kantaa on määritetty, s.o. HIV-1, HIV-2 ja HIV-3. HIV tartunnan seurauksena T-solun välittämällä aikaansaatu immuniteetti heikentyy ja infektoituneet yksilöt 20 osoittavat selvästi vaikeita opportunistisia infektioita ja/tai epätavallisia neoplasmoja. HIV:en pääsy T lymfosyyttiin vaatii T lymfosyytin aktivoinnin. Muut • · ... virukset kuten HIV-1 ja HIV-2, infektoivat T lymfosyy- • · *··φ tit T soluaktivoinnin jälkeen ja tällainen virusprote- 25 iini ilmaisu ja/tai replikaatio välitetään tai ylläpi- • · · ·...· detään tällaisella T soluaktivoinnilla. Kun aktivoitu • · · ‘ T lymfosyytti kerran on infektoitunut HIV: 11a, T lym- fosyytin tulee edelleen pysyä ylläpidetyssä aktivoidussa tilassa HIV geenin ekspression ja/tai HIV 30 replikaation sallimiseksi. Sytokiinit, erityisesti « f···. TNFa, ovat sotkeutuneet aktivoituun T-solu välitettyyn • · Ί* HIV proteiinin ekspressioon ja/tai viruksen replikaa- *·**· tioon ottamalla osaa T lymfosyytin aktivoinnin ylläpi- *:**; tämiseen. Siksi sytokiiniaktivointiin, kuten syto- . ]·. 35 kiinimuodostukseen, erikoisesti TNFa:n, ennaltaeh- • · · II*. käisyyn tai estämiseen, puuttuminen HIV infektoidussa • · *** yksilössä edesauttaa HIV infektion aikaansaaman T lym- 5 fosyytin ylläpidon rajoittamisessa.
Monosyytit, makrofagit ja läheisesti yhteen kuuluvat solut, kuten esim. kuppfer ja hermotukisolut, ovat myös osallisena HIV infektion ylläpitämisessä.
5 Nämä solut samoin kuin T-solut, ovat virusreplikaation kohteita ja virusreplikaation taso on riippuvainen solujen aktivoidusta tilasta {Rosenberg et ai., The Im-munopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)}. Sytokiinien, kuten TNFa:n, on osoi- 10 tettu aktivoivan HIV replikaatiota monosyyteissä ja/tai makrofageissa {Poli et ai., Proc. Natl. Acad. Sei., 87, 782-784 (1990)}, siksi sytokiinituotannon tai aktiviteetin ennaltaehkäiseminen tai estäminen auttaa HIV:en etenemisen rajoittamisessa niin kuin 15 edellä on esitetty T soluja varten. Lisäksi tutkimuksissa TNFa on identifioitu yleisenä tekijänä HIV aktivoinnissa in vitro ja on tuotu esiin selvä aktivointi mekanismi tumallisen säätöproteiinin, joka on löydetty solujen sytoplasmassa, kautta {Osborn, et ai., PNAS, 20 86, 2336-2340}. Tämä todiste esittää, että TNFa syn teesin vähentämisellä voi olla antiviraalinen vaikutus HIV infektioihin vähentämällä transkriptiota ja siten ... viruksen muodostumista.
• · **\ Latentin HIV:n AIDS virusreplikaatio T-so- • · · · · 25 luissa ja makrofagilinjoissa voidaan saada aikaan ··· :...: TNFa: 11a {Folks et ai., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}.
• · · ϊ.! · Molekyylimekanismi virusta aiheuttavaa vaikutusta var- ΓΓ: ten on esitetty TNFa:n kyvyllä aktivoida geeniä sääte levää proteiinia (NFkB) , joka on löydetty solujen sy-.*:*. 30 toplasmassa, joka edistää HIV replikaatiota sitoutu- .···. maila virussäätögeenisekvenssiin (LTR) {Osborn et ai., *:*’ PNAS 86, 2336-2340 (1989)}. TNFa AIDS:n yhdistetyssä *·**· kakeksiassa on esitetty korotetulla seerumin TNFa: 11a *ϊ**ϊ ja itsestään syntyvän TNFa tuotannon korkeilla tasoil- *·. 35 la potilaiden uloimmissa verimonosyyteissä {Wright et lii ai., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. TNFa:a on • · • · *** osallisena monessa eri osassa yhdessä monen muun vi- 6 rusinfektion, kuten esim. sytomegaliaviruksen (CMV), influenssaviruksen, adenovirukssen ja herpesvirussu-vun, kanssa samasta syystä kuin edellä on mainittu.
Tumatekijä kB (NFkB) on pleiotrooppinen tran-5 skriptio aktivaattori (Leonardo et ai., Cell 1989, 58, 227-29) . NFkB on katsottu olevan sekaantunut tran-skriptioaktivaattorina suureen määrään sairauksia ja tulehduksellisia tiloja ja sen ajatellaan säännöstelevän sytokiinitasoja mukaan lukien mutta ei rajoittuen 10 TNFa:an sekä myös olevan aktivaattorina HIV transkriptiolle (Dbaibo, et ai., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et ai., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et ai., J.Acuired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 15 778-786; Suzuki et ai., Biochem. And Biophys. Res.
Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et ai., Biochem. And
Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et ai., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31 (4), 693-700; Shakov et ai., 1990, 171, 35-47; and Staal et ai., Proc.
20 Natl. Acad. Sei. USA 1990, 87, 9943-47). Siten NFkB:n sitoutumisen estäminen voi säätää sytokiini gee-nin(nien) transkriptiota ja tämän modulaation tai muun • · ... mekanismin kautta olla käyttökelpoinen suuren määrän •*\ sairaustilojen ehkäisyssä. Tässä esitetyt yhdisteet ··«·· 25 voivat estää NFkB vaikutusta tumassa ja ovat siksi • · 0 ·...* käyttökelpoisia monessa eri sairaudessa mukaan lukien • · · Σ.ϊ · mutta ei rajoittuen reumatoidi artriittiin, reumatoidi spondyliittiin, osteoartriittiin, ja muihin artriitti-tiloihin, septiseen sokkiin, sepsikseen, endotoksiseen 30 sokkiin, käänteishyl j intään, laihtumiseen, Crohnin • · · ,···. tautiin, haavaiseen paksunsuolentulehdukseen, multip- • ·
*“ peli skleroosiin, punahukkaan, ENL leprassa, HIV, AIDS
*·”· ja opportunistisiin infektioihin AIDS:issa. TNFa ja *:*·: NFkB tasoihin vaikuttavat päinvastaiset takaisinsyöttö 35 silmukat. Niin kuin edellä on esitetty vaikuttavat • · · keksinnön mukaiset yhdisteet sekä TNFa että NFkB ta-*·· soihin.
7
Moni solujen muodostama toiminta voi tulla välitetyksi adenosiini-3',5'-syklisten monofosfaatti-(cAMP)tasojen avulla. Tällaiset solujen toiminnot voivat osaltaan edistää tulehduksellisia tiloja ja saira-5 uksia, mukaan lukien astmaa, tulehdus- ja muita tiloja (Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992). On esitetty, että cAMP:in laskeminen tulehduksellisissa leukosyyteissä estää niiden aktivoitumisen ja tästä seuraavaa tulehduksellisien välittäjäaineiden 10 vapautumista, mukaan lukien TNFa ja NFkB. Lisääntyneet cAMP:n tasot johtavat myös hengitysteiden sileiden lihasten höltymiseen.
TNFa-tasojen laskeminen ja/tai cAMP-tasojen lisääminen muodostaa siten arvokkaan terapeuttisen 15 strategian monen tulehduksellisen, tarttuvan, immuno logisen ja pahanlaatuisen sairauden hoitamisessa. Näihin kuuluvat mutta eivät rajoitu septinen sokki, sepsis, endotoksinen sokki, hemodynaaminen sokki ja sepsis oireyhtymä, post-iskeeminen takaisin läpivirtaus 20 vaurio, malaria, mykobakteerinen infektio, meningitis, psoriasis, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, fib-roosin aiheuttama sairaus, kakeksia, siirrännäisen • · ... hylkääminen, onkogeeniset tai syöpätilat, astma, au- • · *··. toimmuuni sairaus, opportunistiset infektiot AIDS: is- • · · · · 25 sa, reumatoidi artriitti, reumatoidi spondyliitti, os- • ·· • · *...* teoartriitti, muut artriittiset tilat, Chronin tauti, • · · ·.· : haavainen paksunsuolentulehdus, multippeliskleroosi, :|i : punahukka, ENL leprassa, säteilyvaurio, onkogeeniset tilat ja runsashappinen keuhkorakkulaan liittyvä vau-30 rio. Aikaisemmat yritykset, jotka on suunnattu TNFa .···. vaikutusten tukahduttamiseen ovat vaihdelleet ste- *1* roidien, kuten esim. deksametasoni ja prednisoloni, ’·**· käytöstä sekä polyklonaalisten että monoklonaalisten ”’*! vasta-aineiden käyttöön {Beutler et ai., Science 234, . ]·. 35 470-474 (1985); Patenttijulkaisu WO 92/11383}.
• · ·
Esillä olevan keksinnön perustana on keksin- • · *** tö, että tietyt ei-polypeptidiyhdisteluokat, joita 8 seuraavassa tullaan esittämään täydellisemmin, laskevat TNFa:n tasoja.
Erikoisesti keksintö koskee yhdisteitä (a) , joilla on kaava: 5 R1
R\Xx^x. R\ X
"Τ' iA
L
j ossa: toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on C=0 10 tai CH2; (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai (ii) jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NHR5 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 15 ja R4 ovat vety; R5 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 8 hii- * * liatomia; R on vety, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliato-·:**: mia, bentsyyli, tai halo; ;***; 20 sillä ehdolla, että R6 on muu kuin vety, jos ··· X ja Y ovat C=0 ja (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 on fluori tai (ii) jokin R1, R2, R3 tai R4 on amino; ja • « · (b) mainittujen yhdisteiden, jotka sisältävät ... typpiatomin, jota voidaan protonisoida, happoadditio- *·* 25 suolat.
··· *...· Edullinen ryhmä yhdisteitä ovat kaavan I mu- kaiset yhdisteet, joissa kukin R1, R2, R3 ja R4 toisis-taan riippumatta on halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hii- • · • liatomia tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja 30 R6 on vety, metyyli, etyyli tai propyyli. Toinen edul- linen ryhmä yhdisteitä ovat sellaiset kaavan I mukai- • · · 9 set yhdisteet, joissa jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2, jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vety, ja R6 on vety, metyyli, etyyli tai propyyli.
Jollei toisin määritetä, termi alkyyli tar-5 koittaa yksiarvoista tyydytettyä haarautunutta tai suoraa hiilivetyketjua, jossa on 1 - 8 hiiliatomia.
Tällaisten alkyyliryhmien edustajia ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, sec-butyyli ja tert-butyyli. Alkoksi tarkoittaa alkyy-10 liryhmää, joka on sidottu molekyylin jäljelle jäävään osaan eetterisellä happiatomilla. Tällaisten alkoksi-ryhmien edustajia ovat metoksi, etoksi, propoksi, iso-propoksi, butoksi, isobutoksi, sec-butoksi ja tert-butoksi. Edullisesti R1, R2, R3 ja R4 ovat kloori, 15 fluori, metyyli tai metoksi.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään pätevien asiantuntijoiden valvonnassa TNFa:n ei toivottujen vaikutusten ehkäisemiseen. Yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, rektaalisesti tai parenteraalisesti, yk-20 sin tai yhdessä muiden terapeuttisesti vaikuttavien aineiden, mukaan lukien antibioottien, steroidien, jne., kanssa hoidon tarpeessa olevalle nisäkkäälle.
• · ... Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä • · ***, voidaan myös käyttää paikallisesti hoidettaessa tai • ·· · · 25 ennaltaehkäistäessä paikallisia sairaustiloja, joita • · *...* TNFarn liiallinen tuotanto välittä tai vast, pahentaa, ··· *.* * kuten esim. virusinfektioita, esim. sellaisia joita • · · ί#ί : herpesvirus aiheuttaa tai viruksen aiheuttama sidekal vontulehdus, psoriasis, atooppinen dermatiitti, jne.
.*:*. 30 Yhdisteitä voidaan myöskin käyttää TNFa tuo- ,···. tannon ennalta ehkäisevää tai estävää hoitoa tarvitse- • · ’·* vien nisäkkäiden, muiden kuin ihmisten eläinlääkintä- * * hoitoon. Terapeuttisesti tai ennalta ehkäisevästi hoi- ***** dettaviin TNFa välittämiin sairauksiin eläimissä kuu- . .·. 35 luu sairaustilat, kuten esim. sellaiset tilat, joita • · · e...# on esitetty edellä, mutta erityisesti viruksen aiheut- • · tamat infektiot. Esimerkkeihin kuuluvat kissan im- 10 muunivajavuustila, hevosen tarttuva anemiavirus caprine (vuohen tapainen) niveltulehdusvirus, visnavirus ja maedivirus samoin kuin muut lentivirukset.
Entuudestaan tunnetaan yhdisteet, joissa jo-5 kin R1, R2, R3, R4 on amino ja R5 ja R6 samoin kuin myös jäljelle jäävät R1, R2, R3, R4 ovat vety, kuten esim.
1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoiso-indoliini tai 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yy-li)-5-aminoisoindoliini {kts. esim. Jönsson Acta Phar-10 maca Succia, 9, 521-542 (1972)}.
Yhdisteet voidaan valmistaa käyttämällä yleensä tunnettuja menetelmiä. Erityisesti yhdisteet voidaan valmistaa antamalla 2,6-dioksopiperidin-3-ammoniumkloridin reagoida 2-bromimetyylibentsoehapon 15 alemman alkyyliesterin kanssa happivastaanottajan, ku ten esim. dimetyyliaminopyridiinin tai trietyyliamii-nin, läsnäollessa.
Ψ o
tf-^tXOOalkyl CfHjNyJL
jOT * i—1 O A4 20 ··· • · • · • · ·
Substituoidut bentsoaattivälituotteet tunne-taan tai voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien • · · mukaisesti. Esimerkiksi orto-toluenihapon alempi al- ... 25 kyyliesteri voidaan bromata N-bromisukkiini-imidin • · · kanssa valon vaikutuksen alaisena, jolloin saadaan • · *··♦* alempi alkyyli-2-bromimetyylibentsoaatti.
*:*·: Vaihtoehtoisesti annetaan dialdehydin reagoi- da 2,6-dioksopiperidin-3-ammoniumkloridin kanssa: 30 • · * • · · ··· ··· • · • · ··· 11
O
rOLxho TOI * I —► 1 R3/%/^CH0 \^0
Vielä toisen menetelmän mukaisesti annetaan dialdehydin reagoida glutamiinin kanssa ja tuloksena 5 saatu 2-(l-oksoisoindolin-2-yyli)glutarihappo sykli-soidaan tämän jälkeen, jotta saadaan kaavan I mukainen l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)isoindoliini: R»
CrHjN^COOH
JOT * R4 CONH2 s . - ..... conh2 • · • · · .*!*. 10 Lopuksi tarkoituksenmukaisesti substituoitu ,···. ftalimidivälituote pelkistetään selektiivisesti: • · i ..... O 0 2 --¾¾1 ~ ' • · · • · · ··· katalyyttisesti vastaavaa nitroyhdistettä: .***. 15 Aminoyhdisteet voidaan valmistaa vedyttämällä ·· · 12
O
IA
Kaavan IA mukaiset nitroväliyhdisteet tunnetaan tai voidaan saada yleisillä tunnetuilla menetelmillä. Esimerkiksi nitrottaalihapon anhydridin anne-5 taan reagoida a-aminoglutarimidihydrokloridin (vaih toehtoisesti nimetty 2,6-dioksopiperidin-3-yyliammo-niumkloridi) kanssa natriumasetaatin ja jääetikkahapon läsnäollessa antamaan kaavan IA mukainen väliaine, jossa X ja Y kummatkin ovat C=0.
10 Toista tietä pitkin bromataan nitro-orto- toluenihapon alempialkyyliesteri N-bromisukkiini-imidin kanssa valon vaikutuksen alaisena, jotta saadaan alempialkyyli-2-(bromimetyyli)nitrobentsoaatti. Tämän annetaan reagoida 2,6-dioksopiperidin-3-ammo-15 niumkloridin kanssa esimerkiksi dimetyyliformamidissa trietyyliamiinin läsnäollessa, jotta saadaan väli- *:**· tuote, jolla on kaava II, jossa toinen X on C=0 ja ··· !>t#! toinen on CH2.
·:··; Vaihtoehtoisesti, jos jokin Ri, R2, R3 ja R4 20 on suojattu amino, suojaava ryhmä voidaan pilkkoa • * · pois, jotta saadaan vastaava yhdiste, jossa jokin Ri, .•j·. R2, R3 ja R4 on amino. Tässä käytetyt suo jaavat ryhmät • * · tarkoittavat ryhmiä, joita yleensä ei esiinny lopulli-... sissa terapeuttisissa yhdisteissä, mutta joita tarkoi- t · « *·* * 25 tuksellisesti lisätään synteesin jossakin vaiheessa, • · jotta voidaan suojata ryhmiä, jotka muuten voisivat ....j muuttua kemiallisen manipulaation aikana. Tällaiset suo jaavat ryhmät poistetaan synteesin myöhemmässä vai- • · • heessa ja yhdisteet, joissa on tällaisia suojaavia 30 ryhmiä ovat tärkeitä etupäässä kemiallisina väliainei- na (vaikkakin jotkut johdannaiset myös osoittavat bio- • · · 13 logista tehoa). Suojaavan ryhmän tarkan rakenteen mukaisesti ryhmä ei ole kriittinen. Lukuisia reaktioita tällaisten suojaavien ryhmien muodostamiseksi ja poistamiseksi on esitetty lukuisissa normaaleissa töissä, 5 mukaan lukien esim. julkaisuissa "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York, 1973; Greene, Th. w. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981; "The Peptides", Voi. I Schroder and Lubke, Academic Press, London and 10 New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th Edition, Vol. 15/1, Georg Thieme Ver-lag, Stuttgart 1974, jotka julkaisut liitetään tähän referensseinä. Aminoryhmää voidaan suojata amidina käyttämällä asyyliryhmää, joka on selektiivisesti 15 poistettavissa helpoissa olosuhteissa, erityisesti bentsyylioksikarbonyyli, formyyli tai alempi alkanoyy-liryhmä, joka suhteessa karbonyyliryhmään on haarautunut kohdassa 1 tai a, erityisesti tertiärinen alkano-yyli, kuten esim. pivaloyyli, alempi alkanoyyliryhmä, 20 joka on substituoitu kohdassa a suhteessa karbonyyliryhmään, kuten esim. trifluoriasetyyli.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on kiraali- • · nen keskus ja ne voivat esiintyä optisina isomeereinä.
• · ***. Näiden isomeerien kummatkin rasemaatit ja itse yksit- • · · · · 25 täiset isomeerit samoin kuin diastereisomeerit, kun on • · · ' • · ’···* olemassa kaksi kiraalikeskusta, kuuluvat esillä olevan • · · ·.* * keksinnön piiriin. Rasemaatit voidaan käyttää sellai- • · · · senaan tai erottaa yksittäisiksi isomeereiksi mekaani sesti, esim. kromatografisesti käyttämällä kiraalista ;*·*; 30 absorbent t ia. Vaihtoehtoisesti yksittäiset isomeerit .···. voidaan valmistaa kiraalisessa muodossa tai erottaa • · • ^ kemiallisesti seoksesta muodostamalla suoloja kiraali- • · · · · * ’ sen hapon, kuten esim. 10-kasmferisulfonihapon, kamfe- *·**· rihapon, α-bromikamf erihapon, metoksietikkahapon, vii- . .·. 35 nihapon, diasetyyliviinihapon, omenahapon, pyrrolido- • · · .···, ni-5-karboksyylihapon yksittäisten enantiomeerien, ja • · sen tapaisten, kanssa ja tämän jälkeen vapautetaan 14 toinen tai molemmat toisistaan erotetut emäkset, valinnaisesti toistamalla menetelmää, niin että saadaan toinen tai kumpikin isomeeri olennaisesti vapaa toisesta, so. muodossa, jonka optinen puhtaus on > 95 %.
5 Esillä olevan keksinnön kohteena ovat myös kaavan I mukaisen yhdisteen fysiologisesti hyväksyttävät ei myrkylliset happoadditiosuolat. Tällaisiin happoihin kuuluvat sellaiset, joita saadaan orgaanisista ja epäorgaanisista hapoista, kuten esim. ilman rajoi-10 tusta kloorivetyhappo, bromivetyhappo, fosforihappo, rikkihappo, metaanisulfonihappo, etikkahappo, viini-happo, maitohappo, meripihkahappo, sitruunahappo, omenahappo, maleiinihappo, sorbiinihappo, akoniitti-happo, salisyylihappo, ftaalihappo, embonyylihappo, 15 enantyylihappo, ja sen tapaiset.
Oraaliseen annostusmuotoon kuuluu tabletit, kapselit, rakeet ja sen tapaisesti muodostetut, yhteen puristetut farmaseuttiset muodot, joissa on 1 - 100 mg lääkettä yksikköannosta kohden. Isotonisia suolaliuok-20 siä, jotka sisältävät 20 - 100 mg/ml, voidaan käyttää parenteraalista antoa, johon kuuluu lihaksensisäises-ti, aivo-selkäydin nesteen alueelle, laskimonsisäises- • · ... ti ja valtimonsisäisesti antoa, varten. Rektaalista • · -* • · antoa voidaan tehostaa käyttämällä suppositoreja, joi-25 ta valmistetaan tavanomaisista kantajista, kuten esim.
··· • · *.·.* kaakaovoista.
• · · ·.· * Farmaseuttiset koostumukset sisältävät siis • · · : yhden tai useamman keksinnön mukaisen yhdisteen yhdes sä ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kanta-.*!*. 30 jän, laimennusaineen tai täyteaineen kanssa. Tällaisia .···. koostumuksia valmistettaessa vaikuttavat ainesosat ta- • · ’·* vallisesti sekoitetaan tai laimennetaan täyteaineella • * tai kapseloidaan sellaiseen kantajaan, joka voi olla *·**· kapselin tai pienen pussin muodossa. Kun täyteaine . .·. 35 toimii laimennusaineena, se voi olla kiinteä aine, • · · puolikiinteä aine tai liuos, joka toimii vehikkelinä, kantajana tai väliaineena vaikuttavaa ainesosaa var- • · 15 ten. Siten koostumukset voi olla tablettien, pillereiden, jauheiden, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuoksien, siirappien, pehmeiden ja kovien gela-tiinikapseleiden, suppojen, steriilien injektoitavien 5 liuoksien ja steriilisesti pakattujen jauheiden muodossa. Sopiviin täyteaineisiin kuuluvat laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkkelys, arabikumi, kalsiumsilikaatti, mikrokiteinen selluloosa, polyvinyylipyrrolidinini, selluloosa, vesi, 10 siirappi ja metyyliselluloosa, koostumukset voivat lisäksi sisältää voitelevia aineita, kuten esim. talkkia, magnesiumstearaattia ja mineraaliöljyä, kostutus-aineita, emulgointiaineita ja suspendoimisaineita, säilöntäaineita, kuten esim. metyyli- ja propyylihyd-15 roksibentsoaatteja, makeutusaineita tai tuoksuaineita.
Koostumuksista valmistetaan edullisesti yk-sikköannosmuotoja, joka tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksikköannoksia, jotka ovat sopivia jakamattomina annoksina, tai ennalta määrätty osa jakamatto-20 masta annoksesta, joka tulee annostaa yhtenä ainoana tai moninkertaisena annosmuotona ihmiselle tai nisäk-käälle, jossa jokainen yksikkö sisältää ennalta määrä- • · tyn määrän vaikuttavaa ainetta, joka on laskettu tuot- • · *'*. tamaan haluttu terapeuttinen vaikutus yhdessä sopivan 25 farmaseuttisen täyteaineen kanssa. Käyttämällä ennes- • · '···* tään tunnettuja menetelmiä koostumukset voidaan muo- ··· ·.· ’ dostaa niin, että ne antavat välittömän, pitkäaikaisen *·« · tai hidastetun vaikuttavan aineen vapautumisen poti laalle annostuksen jälkeen.
30 Oraaliseen annostusmuotoon kuuluu tabletit, ♦ · · ' • .···. kapselit, rakeet ja sen tapaisesti muodostetut, yhteen ’·* puristetut farmaseuttiset muodot, joissa on 1 - 100 mg ' * lääkettä yksikköannosta kohden. Isotonisia suolaliuok- ’·**· siä, jotka sisältävät 20 - 100 mg/ml, voidaan käyttää « . .·. 35 parenteraalista antoa, johon kuuluu lihaksensisäises- • · · .···. ti, aivo-selkäydin nesteen alueelle, laskimonsisäises- • · ti ja valtimonsisäisesti antoa, varten. Rektaalista 16 antoa voidaan tehostaa käyttämällä suppositoreja, joita valmistetaan tavanomaisista kantajista, kuten esim. kaakaovoista.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät siis 5 yhden tai useamman keksinnön mukaisen yhdisteen yhdessä ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, laimennusaineen tai täyteaineen kanssa. Tällaisia koostumuksia valmistettaessa vaikuttavat ainesosat sekoitetaan tai laimennetaan tavallisesti täyteaineella 10 tai kapseloidaan sellaiseen kantajaan, joka voi olla kapselin tai pienen pussin muodossa. Kun täyteaine toimii laimennusaineena, se voi olla kiinteä aine, puolikiinteä aine tai liuos, joka toimii vehikkelinä, kantajana tai väliaineena vaikuttavaa ainesosaa var-15 ten. Siten koostumukset voi olla tablettien, pillereiden, jauheiden, eliksiirien, suspensioiden, emulsioiden, liuoksien, siirappien, pehmeiden ja kovien gela-tiinikapseleiden, suppojen, steriilien injektoitavien liuoksien ja steriilisesti pakattujen jauheiden muo-20 dossa. Sopiviin täyteaineisiin kuuluvat laktoosi, dekstroosi, sakkaroosi, sorbitoli, mannitoli, tärkke-lys, arabikumi, kalsiumsilikaatti, mikrokiteinen sel- ,···. luloosa, polyvinyylipyrrolidinini, selluloosa, vesi, • · **’. siirappi ja metyyliselluloosa, koostumukset voivat li- • · 25 säksi sisältää voitelevia aineita, kuten esim. taik- « · *···’ kia, magnesiumstearaattia ja mineraaliöljyä, kostutus- *.* · aineita, emulgointiaineita ja suspendoimisaineita, • · · ·.· : säilöntäaineita, kuten esim. metyyli- ja propyylihyd- roksibentsoaatteja, makeutusaineita tai tuoksuaineita. 30 Koostumuksista valmistetaan edullisesti yk- sikköannosmuotoj a, joka tarkoittaa fysikaalisesti ·«· • ^ erillisiä yksikköannoksia, jotka ovat sopivia jakamat- * * tornina annoksina, tai ennalta määrätty osa jakamatto- ***’· masta annoksesta, joka tulee annostaa yhtenä ainoana . 35 tai moninkertaisena annosmuotona ihmiselle tai nisäk- • · · • · · .···. käälle, jossa jokainen yksikkö sisältää ennalta määrä- • · tyn määrän vaikuttavaa ainetta, joka on laskettu tuot 17 tamaan haluttu terapeuttinen vaikutus yhdessä sopivan farmaseuttisen täyteaineen kanssa.
Käyttämällä ennestään tunnettuja menetelmiä koostumukset voidaan muodostaa niin, että ne antavat 5 välittömän, pitkäaikaisen tai hidastetun vaikuttavan aineen vapautumisen potilaalle annostuksen jälkeen.
Seuraavassa keksintöä kuvataan yksityiskoh taisesti esimerkeillä, jotka toimivat tämän keksinnön luonteen esittäjinä, keksintöä ei rajata pelkästään 10 edellä esitettyjä esimerkkejä koskevaksi vaan monet muunnokset ovat mahdollisia pysyttäessä patenttivaatimusten määrittämän keksinnöllisen ajatuksen puitteissa .
Esimerkki 1 15 1,3-diokso-2-(2,6-dioksipiperidin-3-yyli)-5- aminoisoindoliini
Seos, jossa on 1,3-diokso-2-(2.6-diokso-piperidin-3-yyli)-5-nitroisoindoliiniä {vaihtoehtoisesti nimettynä N-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-20 nitroftalimidina} (1 g, 3,3 mmoolia) ja 10%:sta Pd/C
(0,13g) 1,4-dioksaanissa (200 ml) hydrataan 50 psi:ssä 6,5 h ajan. Katalysaattori suodatetaan seliitin (pii- • · maan) läpi ja suodos väkevöidään vakuumissa. Jäännös '**, kiteytetään etyyliasetaatista (20 ml), saadaan 0,62 g 25 (69%) 1,3-diokso-2-(2,6-dioksipiperidin-3-yyli)-5- aminoisoindoliinia {vaihtoehtoisesti nimettynä N-(2,6- ·· · V · dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoftalimidi) oranssina : kiinteänä aineena. Uudelleen kiteytys dioksaani/- etyyliasetaatista antaa 0,32 g keltaista kiinteätä ai-30 netta: sulamispiste 318,5 - 320, 5°C, HPLC (Nova-Pak .···. C18, 15/85 asetonitriili/0,1% H3PO4) 3,97 min (98,22%); ’*:** "H NMR (DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H) , 7,35 - 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,94 (s, 1H) , 6, 84 - 6, 82 (d, J = 8,3 Hz, ·:**·: 1H), 6,55 (s, 2H) , 5,05 - 4,98 (m, 1H) , 2,87 - 1,99 . !·. 35 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170, 16, 167,65, IV. m 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116, 92, 116,17, *··*’ 107,05, 48,58, 30, 97, 22,22; Anal, laskettu C^HnNsC^: 18 C, 57,14; H,4,06; N, 15,38. Saatu: C, 56,52; H, 4,17; N, 14,60.
Samalla tavalla valmistetaan hydratoimalla 1-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-5 nitroisoindoliinista, l-okso-2-(2, 6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-nitroisoindoliinista, l-okso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-6-nitroisoindolista, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-7-nitroisoindolista ja 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-10 nitroisoindoliinista l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-aminoisoindoliinia, l-okso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinia, 1-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-6-aminoisoindoliinia, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -7-15 aminoisoindoliinia ja 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopi- peridin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinia.
Esimerkki 2 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-nitroisoindoliini 20 Seos, jossa on 4-nitroftaalihappoanhydridia (1,7 g, 8,5 mmoolia), a-aminoglutarimidihydrokloridia (1,4 g, 8,5 mmoolia) ja natriumasetaattia (0,7 g, 8,6 • · ... mmoolia) jääetikkahapossa (30 ml) lämmitetään palau- • · • * ***. tuslämpötilassa 17 h. Seos väkevöidään vakuumissa ja • · ·· · 25 jäännös sekoitetaan metyleenikloridin (40 ml) ja veden • · ·.♦.· (30 ml) kanssa. Vesiliuos erotetaan, uutetaan mety- ··· *.· : leenikloridilla (2 x 40 ml) . Yhdistetyt metyleeniklo- *·· : ridiliuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään vakuumissa, saadaan 1,4 g (54%) 1,3-diokso-2- .*!*. 30 (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -5-nitroisoindoliinia vaa- .···. lean ruskeana kiinteänä aineena. Analyysinäyte saadaan • · *·* kiteyttämällä uudestaan metanolista: sulamispiste 228,5 - 229, 5°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H) , 8,69 ·:·*: - 8,65 (d, d J = 1,9 ja 8,0 Hz, 1H) , 8,56 (d, J = 1,9 . !·. 35 Hz, 1H) , 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H) , 5,28 (d,d J = 5,3 • · · ja 12,8 Hz, 1H), 2,93 - 2,07 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d6) **·** δ 172,66, 169, 47, 165,50, 165, 23, 151, 69, 135,70, 19 132,50, 130,05, 124,97, 118,34, 49,46, 30,85, 21,79;
Anal, laskettu C13H9N3O6; C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Saatu C, 51,59; H, 3,07; N,13,73.
l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-nit-5 roisoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)- 4-nitroisoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-6-nitroisonidolini ja l-okso-2-(2,6-dioksopi-peridin-3-yyli)-7-nitroisoindoliini voidaan valmistaa antamalla 2,6-dioksopiperidin-3-ammoniumkloridin rea-10 goida metyyli-2-bromietyyli-5-nitrobentsoaatin, metyy- li-2-bromimetyyli-4-nitrobentsoaatin, metyyli-2-bromi-metyyli-6-nitrobentsoaatin ja vast, metyyli-2-bromi-metyyli-7-nitrobentsoaatin kanssa dimetyyliformamidis-sa trietyyliamiinin läsnäollessa. Metyyli-2- 15 (bromietyyli)nitrobentsoaatit vuorostaan saadaan vas taavista nitro-orto-tolueenihappojen metyyliestereistä tavanomaisella tavalla bromaamalla N-bromisukkiini-imidillä valon vaikutuksen alaisena.
Esimerkki 3 20 l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)- 4,5,6,7-tetrafluori-isoindoliini
Seos, jossa on 16,25 g 2, 6-dioksopiperidin-3- • · ammoniumkloridia ja 30,1 g metyyli-2-bromimetyyli-*·*. 3,4,5, 6-tetrafluoribentsoaattia ja 12,5 g trietyyli- M··· 25 amiinia 100 mlrssa dimetyyliformamidia sekoitetaan • · · huoneen lämpötilassa 15 h. Seosta väkevöidään tämän • · · V; jälkeen vakuumissa ja jäännös sekoitetaan Asetyleeniin : kloridin ja veden kanssa. Vesikerros erotetaan ja uu tetaan uudestaan metyleenikloridin kanssa. Yhdistetyt .*·’· 30 metyleeniliuokset kuivataan magnesiumsulfaatilla ja .···. väkevöidään vakuumissa, jolloin saadaan l-okso-2-(2,6- • · ’·* dioksopiperidin-3-yyli) -4,5, 6, 7-tetrafluori- *·**· isoindoliini.
*:*'ί Samalla tavalla saadaan l-okso-2-(2,6-di- . !·, 35 oksopiperidin-3-yyli)-4,5, 6, 7-tetrakloori- • · · #’X isoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) - • · 4,5, 6, 7-tetrametyyli-isoindoliini, l-okso-2-(2,6- 20 dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrametoksi-isoindoliini, substituoimalla ekvivalenteilla määriä 2-bromimetyyli-3,4,5,6-tetraklooribentsoaattia, 2- bromimetyyli-3,4,5,6-tetrametyylibentsoaatti ja vast. 5 2-bromimetyyli-3,4,5,6-tetrametoksibentsoaatti 2- bromimetyyli-3,4,5,6-tetrafluoribentsoaatin asemesta. Esimerkki 4 N-bentsyylioksikarbonyyli-α- metyyliglutamiinihappo 10 Seokseen, jota sekoitetaan ja jossa on a- metyyli-D,L-glutaminihappoa (10 g, 62 mmoolia) 2 N natriumhydroksidissa (62 ml) lämpötilassa 0 - 5°C lisätään bentsyyliklooriformaattia (12,7 g, 74,4 mmoo lia) 30 min ajan aikana. Lisäyksen jälkeen koko reak-15 tioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 h. Tämän ajan aikana pH pidetään arvossa 11 lisäämällä 2 N nat-riumhydroksidia (33 ml) . Reaktioseosta uutetaan tämän jälkeen eetterillä (60 ml). Vesikerros jäähdytetään jaähauteessa ja tehdään tämän jälkeen happamaksi li-20 säämällä 4 N suolahappoa (34 ml) pH = 1. Tuloksena saatu seos uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 100 ml) . Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kyllästetyt- • · ... la suolaliuoksella (60 ml) ja kuivataan (MgS04) . Liuo- • · tin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan 15,2 g 25 (83%) N-bentsyylioksikarbonyyli-a- • · · ·...* metyyliglutamiinihappoa öljyn muodossa; 1H NMR (CDCI3) V*: δ 8,73 (m, 5H) , 5,77 (b, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 2,45 - :T: 2,27 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H) .
Samalla tavalla saadaan α-etyyli-D,L- .·;·. 30 glutamiinihaposta ja a propyyli-D,L-glutamiinihaposta • · · N-bentsyylioksikarbonyyli-a-etyyliglutamiinihappoa ja • · *** vast. N-bentsyylioksikarbonyyli-a-propyyliglutamiini- *:**· happoa.
• _ ·:**: Esimerkki 5 35 N-bentsyylioksikarbonyyli-a-metyyli- • · · glutamiinihappoanhydridi **· Seos, jota sekoitetaan ja jossa on N- 21 bent s yylioksikarbonyyli-oc-metyyl iglut ami inihappoa (15 ml, 51 mmoolia) ja etikkahappoanhydridia (65 ml) lämmitetään palautuslämpötilassa typen alla 30 min. Reak-tioseos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja väkevöi-5 dään vakuumissa, jolloin saadaan N- bentsyylikarbonyyli-a-metyyliglutamiinihappoanhydridia öljyn muodossa (15,7 g), jota voidaan käyttää seuraa-vassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta: ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,44 - 7,26 (m, 5H) , 5,32 - 5,30 (m, 2H) , 5,11 (s, 10 1H), 2,69 - 2,61 (m, 2H) , 2,40 - 2,30 (m, 2H) , 1,68 (s, 3H).
Samalla tavalla voidaan N-bentsyylioksikarbo-nyyli-a-etyyliglutamiinihaposta ja N-bentsyylioksikar-bonyyli-a-propyyliglutamiinihaposta saada N-bentsyyli-15 karbonyyli-cx-etyyliglutamiinihappoanhydridia ja vast. N-bentsyylikarbonyyli-α-propyyliglutamiinihappoanhydridia.
Esimerkki 6 N-bentsyylioksikarbonyyli-a-metyyli-isogluta- 20 miini
Liuos, jota sekoitetaan ja jossa on N-bent syy li karbonyyli-a-metyyliglut amiinihappoanhydridia • · ... (14,2 g, 51,5 mmoolia) metyleenikloridissa (100 ml) • · ***. jäähdytetään j äähauteessa. Kaasumaista ammoniakkia ····· 25 johdetaan kuplittain jäähdytettyyn seokseen 2 h ajan.
'·..· Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 17 h ja ··· ·.· · uutetaan tämän jälkeen vedellä (2 x 50 ml) . Yhdistetyt • ·· ί#ϊ : vesiuutteet jäähdytetään jäähauteessa ja tehdään hap- pamiksi 4 N kloorivetyhapolla (32 ml) pH arvoon 1.
.*j*. 30 Saatua seosta uutetaan etyyliasetaatilla (3 x 80 ml) .
,···. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään kyllästetyl- • · *·’ lä suolavedellä (60 ml) ja kuivataan (MgS04) . Liuotin * * poistetaan vakuumissa jolloin saadaan 11,5 g N- bentsyylioksikarbonyyli-a-amino-a-metyyli- . 35 isoglutamiinia: 1H NMR (CDCI3/DMSO) δ 7,35 (m, 5H) , • ♦ · 7,01 (s, ! H) , 6,87 (s, 1H) , 6,29 (s, 1H) , 5,04 (s, ***·* 2H), 2,24 - 1,88 (m, 4H) , 1,53 s, 3H) .
22
Samalla tavalla valmistetaan N- bentsyyli karbonyyli-a- etyyliglutamiinihappoanhydridista ja N- bentsyylikarbonyyli-a- 5 propyyliglutamiinihappoanhydridista N- bentsyylioksikarbonyyli-α-amino-a-etyyli-isoglutamiinia ja vast. N-bentsyylioksikarbonyyli-oc-amino-a-propyyli-isoglutamiinia.
Esimerkki 7 10 N-bentsyylioksikarbonyyli-a-glutarimidihyd- rokloridi
Seos, jota sekoitetaan ja jossa on N-bentsyylioksikarbonyyli-a-metyyli-isoglutamiinia (4,60 g, 15,6 mmoolia), 1, 1'-karbonyylidi-imidatsolia (2,80 15 g, 17,1 mmoolia), ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,0 5g) tetrahydrofuraanissa (50 ml) lämmitetään pa-lautuslämpötilassa typpiatmosfäärissä 17 h. Tämän jälkeen reaktioseosta väkevöidään vakuumissa öljyksi. Öljy sekoitetaan veteen (50 ml) 1 h ajan. Saatu suspen-20 sio suodatetaan ja kiinteä aine pestään vedellä ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 3,8 g raakatuotetta valkoisena kiinteänä aineena. Raakatuote puhdistetaan • · f lashkromatografialla (metyleenikloridi : etyyliase- ***. taatti 8 : 2), jolloin saadaan 2,3 g (50 %) N- ·· · · · 25 bentsyylioksikarbonyyli-a-amino-a-metyyliglutarimidia *...* valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 150,5 •X: 152,5°C; lH NMR (CDC13) δ 8,21 (s, 1H) , 7,34 (s, 5H) , ;T: 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H) , 2,74 - 2,57 (m, 3H) , 2,28 - 2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 174,6, 30 171, 56, 154,68, 135, 88, 128,06, 127,69, 127,65, 66, 15, .···. 54,79, 29, 14, 28,70, 21, 98; HPLC: Waters Nova Pak C 18 • · kolonni, 4 mikronia, 3,9 x 150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3PO4 (aq) , 7,56 min (100 %) ; Anal.
'·"· laskettu: C14H16N2O4; C, 60, 86; H, 5,84; N, 10,14. Saatu . !·. 35 C, 60, 88; H, 5,72; N, 10,07.
• · · ·'··' Samalla tavalla valmistetaan N-bentsyyliok- • · sikarbonyyli-a-amino-a-etyyli-isoglutamiinista ja N- 23 bentsyylioks ikarbonyyli-oc-amino-a-propyyli-isoglut amiinista N-bent syy 1 ίο ksi-karbonyyli-oc-amino-α-etyyliglutarimidia ja vast. N-bentsyylioksikarbonyyli-α-amino-a-propyyliglutarimidia.
5 Esimerkki 8 a-amino-a-metyyliglutarimidihydrokloridi N-bentsyylioksi-a-amino-a-metyyliglutarimidia (2,3 g, 8,3 mmoolia) liuotetaan etanoliin (200 ml) lämmittämällä hellävaraisesti ja tuloksena saatu liuos 10 saa jäähtyä huoneen lämpötilaan. Tähän liuokseen lisätään 4 N kloorivetyhappoa (3 ml) jonka jälkeen 10 % Pd/C (0,4 g). Seosta hydrataan Parr laitteessa 50 psi:n vetypaineessa 3 h. Seokseen lisätään vettä (50 ml) tuotteen liuottamiseksi. Tämä seos suodatetaan Ce-15 lite suodattimen läpi, joka pestään vedellä (50 ml). Suodate väkevöidään vakuumissa kiinteän jäännöksen saamiseksi. Kiinteä aine liuotetaan etanoliin (20 ml) 30 min ajan. Seos suodatetaan, jolloin saadaan 1,38 g (93 %) α-amino-a-metyyliglutarimidihydrokloridia val- 20 koisena kiinteänä aineena: NMR (DMSO-dö) δ 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H) , 2,84 - 2,51 (m, 2H) , 2,35 - 2,09 (m, 2H) , 1,53 (s, 3H) ; HPLC, Waters Nova-Pak • · ... Ciskolonni, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 • · ’···] CH3CN/0,1% H3PO4 (aq) , 1,03 min (94,6%).
25 Samalla tavalla valmistetaan N-bentsyylioksi- • · · • · *...· karbonyyli-a-amino -α-etyyliglutarimidistä ja N- • · · V : bentsyylioksikarbonyyli-a-aminopropyyliglutarimidistä • · « i:: α-amino-a-etyyliglutarimidihydrokloridia ja vast, α- amino-a-propyyliglutarimidihydrokloridia.
.•J*. 30 Esimerkki 9 • · ♦ .···. 3- (3-Nitrof talimido) -3-metyylipiperidin-2,6- *1* dioni * * Seokseen, jota sekoitetaan ja jossa on a- amino-a-metyyliglutarimidihydrokloridia (1,2 g, 6,7 . .·. 35 mmoolia), 3-nitroftaalihappoanhydridia (1,3 g, 6,7 • · · mmoolia) ja natriumasetaattia (0,6 g, 7,4 mmoolia) • · etikkahapossa (30 ml) lämmitetään palautuslämpötilassa 24 typpiatmosfäärissä 6 h ajan. Seos jäähdytetään ja vä-kevöidään vakuumissa. Jäännöksenä saatu kiinteä aine liuotetaan veteen (30 ml) ja metyleenikloridiin (30 ml) 30 min ajan. Seos suodatetaan ja kuiva aine pes-5 tään metyleenikloridilla ja kuivataan vakuumissa (60°C, <1 mm), jolloin saadaan 1,44 g (68%) 3— (3 — nitroftalimido)-3-metyylipiperidin-2,6-dionia maala-rinvalkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 265 -
266, 5°C; 3H NMR (DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H) , 8,31 (dd, J
10 = 1,1 ja 7,9 Hz, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 2H), 2,67 - 2,49
(m, 3H), 2,08 - 2,02 (m, 1H) , 1,88 (s, 3H) ; 13C NMR
(DMSO-de) δ 172,20, 171, 71, 165, 89, 163, 30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04; HPLC, Walters Nova-Pak/Cxg kolonni, 4 15 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3P04(aq), 7,38 min (98%). Anal, laskettu 0ι4ΗιιΝ306: C, 53,00; H, 3,49; N, 13,24. Saatu : C, 52,77; H,3,29; N, 13,00.
Samalla tavalla valmistetaan a-amino-cc-etyyliglutarimidihydrokloridista ja a-amino-cc-propyy-20 liglutarimidihydrokloridista 3-(3-nitroftalimido)-3- etyylipiperidin-2,6-dionia ja vast. 3-(3-nitroftal-imido) -3-propyylipiperidin-2,6-dionia .
• · ... Esimerkki 10 • · 1 " •••# 3- (3-aminoftaiimido) -3-metyylipiperidin-2,6- * * 25 dioni · · · *..." 3- (3-nitroftalimido) -3-metyylipiperidin-2,6- • · · !,·' · dionia (0,5 g, 1,57 mmoolia) liuotetaan asetoniin (250 :T: ml) lämmittämällä heikosti ja tämän jälkeen jäähdyte tään huoneen lämpötilaan. Tähän liuokseen lisätään 10 30 % Pd/C (0,1 g) typpiatmosfäärissä. Seosta hydrataan t ,···, Parr-laitteessa vetypaineessa 50 psi 4 h ajan. Tämän • · jälkeen seos suodatetaan Celitin läpi ja suodos pes-*·“· tään (50 ml) asetonia. Suodos väkevöidään vakuumissa, *ί**ί jolloin saadaan keltainen kiinteä aine. Kiinteä aine ]·φ 35 liuotetaan etyyliasetaattiin (10 ml) 30 min ajan. Liu- • · · IV, os suodatetaan tämän jälkeen ja kuivataan (60°C, <1 *··* mm), jolloin saadaan 0,37 g (82%) 3-(3-amino- 25 ftalimido)-3-metyylipiperidin-2,β-dionia keltaisena
kiinteänä aineena: sulamispiste 268 - 269°C; *H NMR
(DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H) , 7,44 (dd, J = 7,1 ja 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 5 1H) , 6,52 (s, 2H) , 2,71 - 2,47 (m, 3H) , 2,08 - 1,99 (m, 1H) , 1,87 (s, 3H) ; 1C (DMSO-d6) δ 172,48, 172, 18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00; HPLC, Walters Nova-Pak/Cie kolonni, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 10 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04 (aq) , 5,62 min (99,18 %) .
Anal, laskettu Ci4H13N304: C, 58,53; H, 4,56; N, 14,63. Saatu C, 58,60; H,4,41; N, 14,36.
Samalla tavalla valmistetaan 3-(3-nitro-ftalimido)-3-etyylipiperidin-2,6-dionista ja 3— (3 — 15 nitroftalimido)-3-propyylipiperidin-2,6-dionista 3— (3— aminoftalimido)-3-etyylipiperidin-2,6-dionia ja vast. 3-(3-aminoftalimido)-3-propyylipiperidin-2,6-dionia. Esimerkki 11
Metyyli-2-bromimetyyli-3-nitrobentsoaatti 20 Seos, jota sekoitetaan, ja jossa on 2- metyyli-3-nitrobentsoaattia (17,6 g, 87,1 mmoolia) ja N-bromisukkiini-imidia (18,9 g, 105 mmoolia) hiilitet- .···, rakloridissa (243 ml) lämmitetään hiljaisesti palau- • · tuslämpötilassa 2 cm päässä olevan 100 W lampun va- • · ... 25 laistessa seosta yön yli. 18 h jälkeen reaktioseos • · *···’ jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja suodatetaan. Suo- • · · *·* * dos pestään vedellä (2 x 120 ml), kyllästetyllä suola- • · · ·.· · liuoksella (120 ml) ja kuivataan (MgS04) . Liuotin poistetaan vakuumissa, jolloin saadaan keltainen kiin- 30 teä aine. Tuote puhdistetaan f lashkromatograf iällä .***· (heksaani : etyyliasetaatti 8:2), jolloin saadaan 22 • · · ·. g (93%) metyyli-2-bromimetyyli-3-nitrobentsoaattia • · · · · keltaisena kiinteänä aineena: sulamispiste 69 - 72°C; XH NMR (CDC13) 5 8,13 - 8,09 (dd, J = 1,36 ja 7,86 Hz, ; 35 1H), 7, 98 - 7,93 (dd, J = 1,32 ja 8,13 Hz, 1H) , 7,57 - .·"·. 7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1H) , 5,16 (s, 2H) , 4,0 (s, 3H) ; • · C NMR (CDC13) δ 65, 84, 150,56, 134,68, 132, 64, 26 132,36, 129,09, 53,05, 22,70; HPLC: Waters Nova-Pak Cig/0,1% H3P04(aq), 8,2 min 99%. Anal. laskettu C9H8N04Br: C, 39, 44; H, 2,94; N, 5,11; Br, 29,15. Saatu: C, 39,51; H, 2,79; N, 5,02; Br, 29,32.
5 Esimerkki 12 3-(l-okso-4-nitroisoindoliini-l-yyli)-3-metyylipiperidin-2,6-dioni
Seokseen, jota sekoitetaan ja jossa on a-amino-a-metyyliglutarimidihydrokloridia (2,5 g, 14,0 10 mmoolia) ja metyyli-2-bromimetyyli-3-nitrobentsoaattia (3,87 g, 14,0 mmoolia) dimetyylif ormamidissa (40 ml) lisättään trietyyliamiinia (3,14 g, 30,8 mmoolia). Tuloksena saatu seos kuumennetaan palautuslämpötilassa typpikaasuatmosfäärissä 6 h ajan. Seos jäähdytetään ja 15 väkevöidään vakuumissa. Tuloksena saatu kiinteä aine liuotetaan veteen (50 ml) ja CH2CI2 30 min ajan. Suspensio suodatetaan, kiinteä aine pestään metyleeniklo-ridilla ja kuivataan vakuumissa (60°C, < 1 mm), jolloin saadaan 2,68 g (63%) 3-(l-okso-4- 20 nitroisoindoliini-l-yyli)-3-metyylipiperidin-2,6- dionia harmaan valkoisena kiinteänä aineena: sulamis- piste 233 - 235°C; XH NMR (DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H) , .···. 8,49 - 8,46 (d, J - 8,15 Hz, 1H) , 8,13 - 8,09 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,86 - 7,79 (t, J = 7,83 Hz, 1H) , 5,22 - !..* 25 5, 0 (dd, J = 19.35 ja 34,6 Hz, 2H) , 2,77 - 2,49 (m, • · 'ill 3H) , 2,0 - 1,94 (m, 1H) , 1,74 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO- : d6) δ 173, 07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 0: 130, 11, 129, 32, 126, 93, 57,57, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6; HPLC, Waters Nova-Pak Ci8 kolonni, 4 mikronia, 1 :*·*: 30 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq), 4,54 min .*··. 99,6 %. Anal laskettu: C^H^Os*. C, 55,45; H, 4,32; N, ***. 13,86. Saatu: C, 52,16; H, 4,59; N, 12,47.
Substituoimalla ekvivalentteja määriä a- * * amino-a-etyyliglutarimidihydrokloridia ja a-amino-a- ; 35 propyyliglutarimidihydrokloridia <x-amino-a-metyyli- • · · .···. glutarimidihydrokloridin asemesta saadaan 3-(l-okso-4- • · nitroisoindoliini-l-yyli)-3-etyylipiperidin-2,6-dionia 27 ja vast. 3-(l-okso-4-nitroisoindoliini-l-yyli)-3-propyylipiperidin-2,6-dionia.
5 Esimerkki 13 3-(l-okso-4-aminoisoindoliini-l-yyli)-3-metyylipiperidin-2,6-dioni 3-(l-okso-4-nitroisoindoliini-l-yyli)-3-metyylipiperidin-2,6-dioni (1,0 g, 3,3 mmoolia) liuo-10 tetaan varovasti lämmittämällä metanoliin (500 ml) ja annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan. Tähän liuokseen lisätään 10% Pd/C (0,3 g) typpiatmosfäärissä. Seosta hydrataan Parr-laitteessa vetypaineessa 50 psi 4 h ajan. Seos suodatetaan Celiten läpi ja Celite pestään 15 metanolilla (50 ml). Suodos väkevöidään vakuumissa valkoiseksi kiinteäksi aineeksi. Kiinteä aine liuotetaan metyleenikloridiin (20 ml) 30 min ajan. Suspensio suodatetaan ja kiinteä aine kuivataan (60°C, < 1 mm), jolloin saadaan 0,54 g (60 %) 3-(l-okso-4-amino- 20 isoindilin-l-yyli)-3-metyylipiperidin-2,6-dionia valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 268 - 270°C; *Η NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H) , 7,19 - 7,13 (t, J = . 7,63 Hz, 1H) , 6, 83 - 6,76 (m, 2H) , 5,44 (s, 2H) , ···; 4,41 (s, 2H) , 2,71 - 2,49 (m, 3H) , 1,9 - 1,8 (m, 1H) , • · · · · [..* 25 1,67 (s, 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,7, 172,49, 168,0, : 143, 5, 132,88, 128,78, 125, 62, 116, 12, 109, 92, 56, 98, • · · : 46,22, 29,04, 27,77, 20,82; HPLC, Waters NovaPak/Cis V : kolonni, 4 mikronia, 1 ml(min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1 % H3P04(aq); Anal, laskettu Ci4Hi5N303: C, 61,53; H, 30 5,53; N, 15,38. Saatu C, 58,99; H, 5,48; N,14,29.
.**·. 3- (l-okso-4-nitroisoindolin-l-yyli) -3-etyy- • · · •t lipiperidin-2,6-dionista ja 3-(l-okso-4-nitroisoindo- * ’ lin-l-yyli)-3-propyylipiperidin-2,6-dionista saadaan **’*· samalla tavalla 3-(l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli)-3- . 35 etyylipiperidin-2,6-dionia ja vast. 3-(l-okso-4-ami- • · · .···. noisoindolin-l-yyli) -3-propyylipiperidin-2,6-dionia.
• ·
Esimerkki 14 28 S-4-amino-2-(2,6-dioksopiperid-3-yyli)isoindoliini-1,3-dioni Δ. 4-nitro-N-etoksikarbonyyliftalimidi
Etyyliklooriformaattia (1,89 g, 19,7 mmoolia) 5 lisätään tipoittain 10 min aikana liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 3-nitroftalimidia (3,0 g, 15,6 mmoolia) ja trietyyliamiinia (1,78 g, 17,6 mmoolia) dimetyyliformamidissa (20 ml) ja jota pidetään lämpötilassa 0 - 5°C typpiatmosfäärissä. Reaktioseoksen an-10 netaan lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan 4 h. Tämän jälkeen seos lisätään hitaasti sekoitettavaan seokseen, jossa on jäätä ja vettä (60 ml) . Tuloksena saadaan suspensio, joka suodatetaan ja kiinteä aine kiteytetään kloroformista (15 ml) ja petrolieetteristä 15 (15 ml), jolloin saadaan 3,1 g (75 %) tuotetta har- maanvalkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 100 - 100,5°C; XH NMR (CDC13) δ 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , l,44(t, J = 7,2 Hz, 3H) ; 13C 20 NMR (CDC13) δ 161,45, 158,40 136, 60, 132, 93, 129, 65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92; HPLC, Waters Nova- ....j Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1% H3PO4 (aq) , 5,17 min (98,11%); Anal, laskettu CiiH8N206; C, 50,00; H, 3,05;, N, 10,60. Saatu: 25 C, 50,13; H, 2,96; N, 10,54.
• · ’”·* B. t-butyyli-N-(nitroftaloyyli) L-glutamiini • t · *·* * Liuosta, jota sekoitetaan ja jossa on 4- • · · ·.· · nitro-N-etoksikarbonyyliftalimidia (1,0 g, 3,8 mmoolia), L-glutamiini-t-butyyliesterihydrokloridia (0,90 30 g, 3,8 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,54 g, 5,3 mmoo-lia) tetrahydrofuraanissa (30 ml) lämmitetään palau- • · · • t tuslämpötilassa 24 h. Tetrahydrofuraani poistetaan va- kuumissa ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin (50 • * ml) . Metyleenikloridiliuos pestään vedellä (2 x 15 « • j*. 35 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (15 ml) ja kuiva- • · · ,···. taan tämän jälkeen (natriumsulfaatilla) . Liuotin pois- • · tetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan flashkroma- 29 tografialla (7 : 3 metyleenikloridi : etyyliasetaat ti), jolloin saadaan 0,9 g (63%) lasimaista ainetta: XH NMR (CDC13) δ 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H) , 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (b, 2H) , 4,84 (dd, J = 5,1 ja 9,7 5 Hz, 1H), 2,53 - 2,30 (m, 4H) , l,43(s, 9H) ; HPLC, Wa ters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH3CN/0,1% H3P04(aq), 6,48 min (99, 68 %);
Kiraalinen analyysi Daicel Chiral Pak AD, 0,4 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 5,32(99,39%); Anal.laskettu 10 C17Hi9N307; C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Saatu: C, 54,21; H, 5,08; N, 10,85.
C. N-(nitroftaloyyli)-L-glutamiini Vetykloridikaasua johdetaan liuokseen, jota sekoitetaan ja jossa on t-buyyli-N-(4-nitroftaloyyli)-15 L-glutamiinia (5,7 g, 15,1 mmoolia) mety-leenikloridissa (100 ml) 25 min ajan. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 16 h. Eetteriä (50 ml) lisätään ja tuloksena saatua seosta sekoitetaan 30 min ajan. Tuloksena saatu suspensio suodate-20 taan, jolloin saadaan 4,5 g raaka tuotetta kiinteänä aineena, jota käytetään suoraan seuraavassa reaktios-sa: ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 8,36 (dd, J = 0,8 ja 8,0 Hz, • · ..... 1H) , 8,24 (dd, J = 0,8 ja 7,5 Hz, 1H) , 8,11 (t, J = '•••I 7,9 Hz, 1H) , 7,19 (b, 1H) , 6,72 (b, 1H) , 4,80 (dd, J = • · · · · [..* 25 3,5 ja 8,8 Hz, 1H) , 2,30 - 2,10 (m, 4H) .
'.·. D. (S)-2-(2,6-diokso-(3-piperidyyli)-4-nitro- ·· · ·.' · isoindoliini-1,3-dioni ··· V * Suspensio, jota sekoitetaan ja jossa on N-(4- nitroftaloyyli)-L-glutamiinia (4,3 g, 13,4 mmoolia) 30 vedettömässä metyleenikloridissa (170 ml) jäähdytetään .***. lämpötilaan -40°C (IPA/kuivajäähaude) . Tionyylikloridia • · · ·. (1,03 ml, 14,5 mmoolia) lisätään tipoittain seokseen * * jonka jälkeen lisätään pyridiiniä (1,17 ml, 14,5 mmoo- ***** lia) . 30 min jälkeen lisätään trietyyliamiinia (2,06 . 35 ml, 14,8 mmoolia) ja seosta sekoitetaan lämpötilassa - • · · .···. 30 - -40°C 3 h ajan. Seoksen annetaan lämmetä huoneen • · lämpötilaan, suodatetaan ja pestään metyleenikloridil- 30 la, jolloin saadaan 2,3 g (57%) raakaa tuotetta. Uudelleen kiteytys asetonista (300 ml) antaa 2 g tuotetta valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 259,0 - 284.0°C (dec) ; 3H NMR (DMS0-d6) δ 11,19 (s, 1H) , 8,34 5 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H) , 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25 - 5,17 (dd, J = 5,2 ja 12,7 Hz, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 1H) , 2,64 - 2 44 (m, 2H) , 2,08 - 2,05 (m, 1H) ; 13C (DMS0-d6) δ 172,67, 169, 46, 165.15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 10 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71; HPLC, Waters No- va-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 4,27 min(99,63%);
Anal. laskettu Ci3H9N306: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86.
Saatu C, 51,67; H, 2,93; N, 13,57.
15 E. S-4-amino-2-(2,6-dioksopiperid-3-yyli)iso- indoliini-1,3-dioni
Seos, jossa on (S)-3-(4'-nitroftalimido)-piperidin-2,6-dionia (0,76 g, 2,5 mmoolia) ja 10 % Pd (0,3 g) asetonissa (200 ml) hydrataan Parr-Shaker 20 laitteessa vetypaineessa 50 psi 24 h. Seosta suodatetaan seliitin läpi ja suodate väkevöidään vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin .···, 30 min ajan ja suodatetaan, jolloin saadaan 0,47 g • ♦ ***. (69%) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena: sulamis- ··♦·· [..* 25 piste 309 - 310°C; *Η NMR (DMSO-d6) δ 11,10 (s, 1H) , :···: 7,47 (dd, J = 7,2 ja 8,3 Hz, 1H) , 7,04 - 6, 99 (dd, J = ··· V : 6.9 ja 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09 - 5,02 (dd, J = 0 > 5,3 ja 12,4 Hz, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 1H) , 2,62 - 2,46 (m, 2H) , 2, 09 - 1,99 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ j*;*: 30 172,80, 170, 10, 168,57, 167,36, 146,71, 135, 44, 131, 98, 121, 69, 110,98, 108,54, 48,48, 30, 97, 22,15; • · ·'t HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ' * ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 4,99 min ’·*’· (98,77%); Kiraalinen analyysi, Daicel Chiral Pak AD,
. 35 0,46 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 heksaani/IPA
• · · .···. 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66%); Anal laskettu ** Ci3HnN304 : C, 57,14; H, 4,06; N. 15,38. Saatu C, 57,15; 31 H, 4,15; N, 14,99.
Esimerkki 15 5 R-4-amino-2-(2,6-dioksopiperid-3- yyli)isoindoliini-1,3-dioni A. t-butyyli-N-(4-nitroftaloyyli)-D-gluta- miini
Seosta, jota sekoitetaan ja jossa on 4-nitro-10 N-etoksikarbonyyliftalimidia (5,9 g, 22,3 mmoolia), D-glutamiini-t-butyyliesteriä (4,5 g, 22,3 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,9 g, 8,9 mmoolia) tetrahydrofu-raanissa (100 ml) keitetään palautuslämpötilassa 24 h. Seosta laimennetaan metyleenikloridilla (100 ml) ja 15 pestään vedellä (2 x 50 ml) , kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml) ja kuivataan tämän jälkeen. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä (2% CH3OH metykeenikloridissa) , jolloin saadaan 6,26 g (75%) raakaa tuotetta lasimaisena 20 aineena: NMR (CDC13) δ 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,94 (dd, J = 7,9 ja 9,1 Hz, 1H) , 5,50 (b, 1H) , 5,41 ....: (b, 1H) , 4,85 (dd, J = 5,1 ja 9,8 Hz, 1H) , 2,61 - 2,50
(m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 2H) , 1,44 (s, 9H) ; 13C NMR
*-! (CDCI3) δ 173, 77, 167,06, 165, 25, 162,51, 145, 07, • · · · · ]..* 25 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 83,23, 53,18, *···: 32,27, 27,79, 24,42; HPLC, Waters Nova-Pak/C 18, 3, 9 x • · · * 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH3CN/0,1% V : H3P04(aq) 4,32 min(99,74%); Kiraalinen analyysi, Daicel
Chiral Pak AD, 0,46 x 2,5 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 :*·*: 30 heksaani/IPA 5,88 min (99, 68%); Anal. laskettu C17H19N3O7: C, 54,11; H, 5,08; N, 11,14. Saatu: C, 54,25; H, 5,12; N, 10,85.
B. N-(4-nitroftaaloyyli)-D-glutamiini * * Vetykloridikaasua johdetaan liuokseen, jota . 35 sekoitetaan lämpötilassa 5°C ja jossa on t-butyyli-N- ··· ,···. (4-nitroftaloyyli)-D-glutamiinia (5,9 g, 15,6 mmoolia) • · metyleenikloridissa (100 ml), 1 h ajan ja sen jälkeen 32 sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä toinen tunti. Lisätään eetteriä (100 ml) ja sekoitusta jatketaan vielä 30 min. Seos suodatetaan, kiinteä aine pestään eetterillä (60 ml) ja kuivataan vakuumissa (40°C, <1
5 mm Hg) , jolloin saadaan 4,7 g (94%) tuotetta: 1H NMR
(DMSO-dg) δ 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 7,2
Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,19 (b, 1H) , 6,72 (b, 1H), 4,81 (dd, J = 4,6 ja 9,7 Hz, 1H) , 2,39 - 2,12 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,21, 169, 99, 165, 41, 10 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
C. (R)-2-(2,6-diokso-(3-piperidyyli))-4-nit-roisoindoliini-1,3-dioni
Suspensiota, jota sekoitetaan ja jossa on N-15 (4'-nitroftaloyyli)-D-glutamiinia (4,3 g, 13,4 mmoo- lia) vedettömässä metyleenikloridissa (170 ml) jäähdytetään lämpötilaan -40°C isopropanoli/kuivajäähau- teella. Tionyylikloridia (1,7 g, 14,5 mmoolia) lisätään tipoittain jonka jälkeen lisätään pyridiiniä (1,2 20 g, 14,5 mmoolia). 30 min jälkeen lisätään trietyyli-amiinia (1,5 g, 14,8 mmoolia) ja seosta sekoitetaan ·;··· lämpötilassa -30 - -40°C 3 h ajan. Seos suodatetaan ja .··*. kiinteä aine pestään metyleenikloridilla (50 ml) ja kuivataan vakuumissa (60 C, <1 mm Hg) , jolloin saadaan • · ... 25 2,93 g tuotetta. Vielä toinen 0,6 g tuotetta saadaan 9 9 *** metyleenikloridi suodoksesta. Kummatkin fraktiot yh- * · · *·* distetään (3,53 g) ja kiteytetään uudestaan asetonista ·· * V # (450 ml), jolloin saadaan 2,89 g (71%) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 256,5
:T: 30 257,5°C; 3H NMR (DMSO-d6) δ 11,18 (s, 1H) , 8,34 (dd, J
= 0,8 ja 7,9 Hz, 1H) , 8,23 (dd, J = 0,8 ja 7,5 Hz, 1H) ··· 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,22 (dd, J = 5,3 ja 12,8 \ Hz, 1H), 2,97 - 2 82 (m, 1H) , 2,64 - 2 47 (m, 2H) , *Σ’*: 2,13 - 2,04 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,66, : 35 169, 44, 165, 14, 162,48, 144,41, 136, 76, 132,98, ··* . 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21, 70; HPLC, Wa- ··· ters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia 1 ml/min, 33 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 3,35 min (100%);
Anal, laskettu C13H9N306: C, 51,49; H, 2,99; N, 13,86. Saatu C, 51,55; H, 2,82; N, 13,48.
D. (R)-4-amino-2-(2,6-dioksopiperid-3-yyli)-5 isoindoliini-1,3-dioni
Seos, jossa on R-3-(4'-nitrottalimido)pipe-ridiini-2,6-dioni (1,0 g, 3,3 mmoolia) ja 10% Pd/C (0,2 g) asetonissa (250 ml) hydrataan Parr-Shaker-laitteessa vetypaineessa 50 psi 4 h ajan. Seos suoda-10 tetaan seliitin läpi ja suodate väkevöidään vakuumis-sa. Tuloksena saadaan keltainen kiinteä aine, joka liuotetaan kuumaan etyyliasetaattiin (20 ml) 30 min ajan, jolloin suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 0,53 g (59%) tuotetta keltaisena kiinteänä ai-15 neena: sulamispiste 307,7 - 309,5°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 11,06 (s, 1H) , 7,47 (dd, J = 7,0 ja 8,4 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 4,6 ja 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H) , 5,07 (dd, J = 5,4 ja 12,5 Hz, 1H) , 2,95 - 2,84 (m, 1H) , 2,62 -2,46 (m, 2H) , 2 09 - 1,99 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 20 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14; . HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 j^* ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 2,67 min (99, 68%); Kiraalianalyysi, Daicel Chiral Pak AD, 0,46 ***** 25 x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 heksaani/IPA 7,88 min (97,48%); Anal.laskettu C13HnN304: C, 57,14; H, 4,06; :*:*: N, 15,38. Saatu C, 57,34; H, 3,91; N, 15,14.
Esimerkki 16 • · · - — — 3-(4-amino-l-oksoisoindolin-2-yyli)piperi- ... 30 diini-2,6-dioni • · · • · · *.. A. Metyyli-2-bromimetyyli-3-nitrobentsoaatti • · ’···’ Seos, jota sekoitetaan ja jossa on metyyli-2- *:··; metyyli-3-nitrobentsoaattia (14,0 g, 71,7 mmoolia) ja ♦j··· N-bromisukkiini-imidia (15,3 g, 86,1 mmoolia) hiili- *. 35 tetrakloridissa (200 ml) lämmitetään hiljalleen palau- • · · *·|·* tuslämpötilassa 15 h ajan samalla kun 100 W lamppu va- • · laisee kolvia 2 cm etäisyydeltä. Seos suodatetaan ja 34 kiinteä aine pestään metyleenikloridilla (50 ml). Suo-dos pestään vedellä (2 x 100 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) ja kuivataan. Liuotin poistetaan vakuumissa ja jäännös puhdistetaan flashkromatografi-5 alla (heksaani/etyyliasetaatti, 8/2), jolloin saadaan 19 g (96%) tuotetta keltaisena kiinteänä aineena: sulamispiste 70,0 - 71,50C; XH NMR (CDC13) δ 8,12 - 8,09 (dd, J = 1,3 ja 7,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,94 (dd, J = 1,3 ja 8,2 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,15 (s, 10 2H) , 4,00 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 165, 85, 150, 58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69; HPLC,
Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 7,27 min(98,92%); Anal. laskettu CöHsNChBr: C, 39, 44; H, 15 2,94; N, 511; Br, 29,15. Saatu: C, 39,46; H, 3,00; N, 5,00; Br, 29,11.
B . t-butyyli-N-(l-okso-4-nitroisoindolin-2- yyli)-L-glutamiini
Trietyyliamiinia (2,9 g, 28,6 mmoolia) lisä- 20 tään tipoittain seokseen, jota sekoitetaan ja jossa on metyyli-2-bromimetyyli-3-nitrobentsoaattia (3,5 g, ·:**: 13,0 mmoolia) ja L-glutamiini-t- :***; butyyliesterihydrokloridia (3,1 g, 13,0 mmoolia) tet- ··· rahydrofuraanissa (90 ml). Seosta lämmitetään palau- .···. 25 tuslämpötilassa 24 h ajan. Jäähdytettyyn seokseen li- • · sätään metyleenikloridia (150 ml) ja seosta pestään vedellä (2 x 40 ml) , kyllästetyllä suolavedellä (40 • ♦ · *·* * ml) ja kuivataan. Liuotin poistetaan vakuumissa ja
jäännös puhdistetaan flashkromatografiällä (3% CH3OH
··· V : 30 metyleenikloridissa), jolloin saadaan 2,84 g (60%) ··♦ raakaa tuotetta, jota käytetään suoraan seuraavassa ##]#· reaktiovaiheessa: 1H NMR (CDC13) δ 8,40 (d, J = 8,1 Hz, ! 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,71 (t, J = 7,8 Hz, ·«·»· 1H), 5.83 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5,12 (d, J = 19,4 Hz, 35 1H) , 5,04 - 4,98 (m, 1H) , 4,92 (d, J = 19,4 Hz, 1H) , 2,49 -2,22 (m, 4H) , 1,46 (s, 9H) ; HPLC, Waters Nova- ♦ · ·
Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 35 25/75 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 6,75 min(99,94%).
C. N-(l-okso-4-nitroisoindolin-2-yyli)-L-glutamiini
Vetykloridikaasua johdetaan liuokseen, jonka 5 lämpötila on 5°C, jota sekoitetaan ja jossa on t- butyyli-N-(l-okso-4-nitroisoindolin-2-yyli)-L-glutamiinia (3,6 g, 9,9 mmoolia) metyleenikloridissa (60 ml) 1 h ajan. Seosta sekoitetaan tämän jälkeen huoneen lämpötilassa vielä tunnin ajan. Sekoitukseen 10 lisätään eetteriä (40 ml) ja tuloksena saatua seosta sekoitetaan 30 min. Suspensio suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 3,3 g tuotetta. XH NMR (DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,24 15 (s, 1H), 6,76 (s, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 4,84 - 4,78 (dd, J = 4,8 ja 10,4 Hz, 1H) , 2,34 - 2,10 (m, 4H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 134,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69. Anal, laskettu Ci3Hi3N306: C, 50,82; H, 4,26; N, 20 13,68. Saatu C, 50,53; H, 4,37; N,13,22.
D. (S)-3-(l-okso-4-nitroisoindolin-2-yyli)pi- *!*“ peridiini-2,6-dioni
Suspensiota, jota sekoitetaan ja jossa on N- • · · ·;··! (l-okso-4-nitroisoindolin-2-yyli)-L-glutamiinia (3,2 .···. 25 g, 10,5 mmoolia) vedettömässä metyleenikloridissa (150 • · .·!·. ml) jäähdytetään lämpötilaan -40°C isopropanoli/kui- • · · vajäähauteella. Tionyylikloridia (0,82 ml, 11,3 mmoo- • · · • * · * lxa) lisätään tipoittain jäähdytettyyn seokseen, jonka jälkeen lisätään pyridiiniä (0,9 g, 11,3 mmoolia. 30 ««· *.* * 30 min jälkeen lisätään trietyyliamiinia (1,2 g, 11,5 ··· :...ί mmoolia) ja seosta sekoitetaan lämpötilassa -30 - - 40 C 3 h ajan. Seos kaadetaan jääveteen (200 ml) ja • · vesikerros erotetaan metyleenikloridilla (40 ml) . Me- • · . tyleenikloridiliuos pestään vedellä (2 x 60 ml) , kyl- 35 lästetyllä suolaliuoksella (60 ml) ja kuivataan. Liuo- • · · : : tin poistetaan vakuumissa ja kiinteä aine liuotetaan etyyliasetaattiin (20 ml), jolloin saadaan 2,2 g (75%) 36 tuotetta valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 285°C; 3H NMR (DMSO-d6) δ 11,04 (s, 1H) , 8,49 - 8,45 (dd, J = 0,8 ja 8,2 Hz, 1H), 8,21 - 8,17 (dd, J = 7,3 Hz, 1H), 7 84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23 - 5,15 (dd, J 5 = 4,9 ja 13,0 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 19,3 ja 32,4 Hz, 2H) , 3.00 - 2.85 (m, 1H) , 2,64 - 2 49 (m, 2H), 2 08 -1 98 (m, 1H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 172,79, 170, 69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23; HPLC, Waters Nova-10 Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3PO4 (aq) 3,67 min (100%); Anal, laskettu C13H11N3O5: C, 53, 98; H, 3,83; N, 14,53. Saatu: C, 53,92; H, 3,70; N, 14,10.
E. (S)-3-(l-okso-4-aminoisoindolin-2-yyli)-15 piperidiini-2,6-dioni
Seos, jossa on (S)-3-(l-okso-4-nitroisoindo-lin-2-yyli)piperidiini-2,6-dionia (1,0 g, 3,5 mmoolia) ja 10% Pd/C (0,3 g) metanolissa (600 ml) hydrataan Parr-Shaker-laitteessa vetypaineessa 50 psi 5 h ajan. 20 Seos suodatetaan seliitin läpi ja suodate väkevöidään vakuumissa. Kiinteä aine liuotetaan kuumaan etyyliase-·;**: taattiin 30 min ajan suodatetaan ja kuivataan, jolloin j***· saadaan 0,46 g (51%) tuotetta valkoisena kiinteänä ai- neena: sulamispiste 235, 5 - 239°C; *H NMR (DMSO-d6) δ • · ..... 25 11,01 (s, 1H) , 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 7,3 Hz, IK), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,42 (s, 2H) , • · · 5,12 (dd, J = 5,1 ja 13,1 Hz, 1H) , 4,17 (dd, J = 17,0 : ja 28,8 Hz, 2H) , 2,92 -2,85 (m, 1H) , 2,64 - 2 49 (m,
1H), 2, 34 - 2 27 (m, 1H) , 2,06 - 1, 99 (m, 1H) ; 13C NMR
30 (DMSO-d6) δ 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125, 56, 116, 37, 110,39, 51,48, 45, 49, 31,20, • · · 22,74; HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9 x 150 mm, 4 mik- . ronia, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH3CN/0,1% H3PC>4(aq) 0,96 min(100%); Kiraalianalyysi, Daicel Chiral Pak AD, : 35 40/60 heksaani/IPA, 6,60 min (99, 42%); Anal, laskettu • · · :***: Ci3H13N303: C, 60,23; H, 5,05; N, 16,21. Saatu C, 59, 96; H, 4,98; N, 15,84.
37
Esimerkki 17 3-(4.amino-l-oksoisoindolin-2yyli)-3-metyyli-piperidiini-2,6-dioni A. N-bentsyylioksikarbonyyli-3-amino-3-metyy-5 lipiperidiini-2,6-dioni
Seosta, jota sekoitetaan ja jossa on N-bentsyylioksikarbonyyli-a-metyyli-isoglutamiinia (11,3 g, 38,5 mmoolia), 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia (6,84 g, 42,2 mmoolia) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,05 10 g,) tetrahydrofuraanissa (125 ml) lämmitetään palautu- mislämpötilassa 19 h ajan. Reaktioseos väkevöidään va-kuumissa öljyksi. Öljy liuotetaan veteen (50 ml) 1 h ajan, ja suodatetaan tämän jälkeen, pestään vedellä ja ilmakuivataan, jolloin saadaan 7,15 g valkoista kiin-15 teätä ainetta. Raaka tuote puhdistetaan flashkromato-grafialla (2 : 8 etyyliasetaatti : metyleenikloridi), jolloin saadaan 6,7 g (63%) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 151 - 152°C; ΧΗ NMR (CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H) , 5,6 (s, 1H) , 5,09 (s, 20 2H) , 2,82 - 2,53 (m, 3H) , 2,33 - 2,26 (m, 1H) , 1,56 (s, 3H) ; 13C NMR (CDC13) δ 174,4, 172,4, 154,8. 136, 9, ·:··· 128,3, 127,8, 127,7, 65, 3, 54,6, 29,2, 29, 0, 22,18; .**·. HPLC: Waters Nova-PakCis-kolonni, 4 mikronia, 3,9 x 150 • · mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3P04(aq) 6,6 ... 25 min, (100%). Anal, laskettu C14H16N2O4 teor. : C, 60,86; • · H, 5,84,· N, 10,14. Saatu: C, 60,94; H, 5,76; N, 10,10.
• I « *·* B. 3-amino-3-metyylipiperidiini-2,6-dioni *.· ' N-bentsyylioksikarbonyyli-3-amino-3- metyylipiperidiini-2,6-dionia (3,0 g, 10,9 mmoolia)
• M
: 30 liuotetaan etanoliin (270 ml) lämmittämällä varovasti ja tämän jälkeen jäähdytetään huoneen lämpötilaan. Tä- • · · * . hän liuokseen lisätään 4 N HC1 (7 ml) jonka jälkeen [ lisätään 10% Pd/C (0,52 g). Seosta hydrataan vetypai- neessa 50 psi 3 h. Seokseen lisätään tämän jälkeen ; 35 vettä (65 ml) jotta tuote liukenee. Seos suodatetaan • · · ·”*. seliittityynyn läpi, pestään vedellä (100 ml). Suodate • · · väkevöidään vakuumissa kunnes saadaan kiinteä jäännös.
38
Kiinteä aine liuotetaan etanoliin (50 ml) 30 min ajan. Suspensio suodatetaan, jolloin saadaan 3,65 g (94%) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena: 1H NMR (DMSO-de) δ 11,25 (s, 1H) , 8,9 (s, 3H) , 2,87 - 2,57 (m, 2H) , 5 2,35 - 2,08 (m, 2H), 1,54 (s, 3H); HPLC (Waters Nova-Pak/C28 kolonni, 4 mikronia, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH3CN/0,1% H3P04(aq), 1,07 min, 100%.
C. 3-metyyli-3-(4-nitro-l-oksoisoindolin-2-yyli)piperidiini-2,6-dioni 10 Seokseen, jossa on a-amino-a-metyyliglu- tarimidihydrokloridia (2,5 g, 14,0 mmoolia) ja metyy-li-2-bromimetyyli-3-nitrobentsoaattia (3,87 g, 14 mmoolia dimetyyliformarnidissa (40 ml) lisätään tri-etyyliamiinia (3,14 g, 30,8 mmoolia typpiatmosfääris-15 sä. Seosta lämmitetään palautumislämpötilassa 6 h ajan. Seos jäähdytetään ja väkevöidään vakuumissa. Kiinteä jäännös liuotetaan veteen (50 ml) ja metyleni-kloridiin 30 min ajan. Suspensio suodatetaan ja kiinteä aine pestään metyleenikloridilla ja kuivataan 20 (60°C, < lmm Hg). Uudelleen kiteytys metanolista (80
ml) antaa 0,63 g (15%) tuotetta harmaan valkoisena kiinteänä aineena: sulamispiste 195 - 197 °C; XH NMR
• · .... (DMS0-d6) δ 10,95 (s, 1H) , 8,49 - 8,46 (d, J = 8,2 Hz, *“! 1H) , 8,13 - 8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 7,86 - 7,79 (t, • · · « · 25 J = 7,8 Hz, 1H) , 5,22 - 5,0 (dd, J = 19,4 ja 34,6 Hz, 2H) , 2,77 - 2,49 (m, 3H) , 2,0 - 1,94 (m, 1H) , 1,74 (S, : 3H) ; 13C NMR (DMSO-d6) .δ 173, 1, 172,3, 165,0, 143,2, :T: 137,4, 135,2, 130,1, 129, 3, 126, 9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6; HPLC Waters Nova-Pak/Ci8 kolonni, 4 mikro-30 nia, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH3CN/0,1% H3P04(aq), 4,54 .···. min, 99,6%; Anal. laskettu Ci4Hi3N305; C, 55,45; H, 4,32; N, 13,86. Saatu: C, 55,30; H,4,48; N, 13,54.
’·*’* D. 3-metyyli-3- (4-amino-l-oksoisoindolin-2- *i‘*J yyli) piperidiini-2,6-dioni . .·. 35 3-metyyli-3- (4-nitro-l-oksoisoindolin-2-yy- • « · li) piperidiini-2,6-dionia (1,0 g, 3,3 mmoolia) liuote- • · ’** taan metanoliin (500 ml) lämmittämällä varovaisesti ja 39 jäähdytetään tämän jälkeen huoneen lämpötilaan. Tähän liuokseen lisätään 10% Pd/C (0,3 g) typpiatmosfääris-sä. Seosta hydrataan Parr-Shaker-laitteessa vetypai-neessa 50 psi 4 h ajan. Seos suodatetaan seliitti-5 tyynyn läpi pestään metanolilla (50 ml). Suodate väke-vöidään vakuumissa, jolloin saadaan harmaan valkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine liuotetaan metyleeniklori-diin (20 ml) 30 min ajan. Suspensio suodatetaan ja kiinteä aine kuivataan (60°C, <1 mm) . Kiinteä aine ki-10 teytetään metanolista (3 kertaa, 100 ml/kerta), jol loin saadaan 0,12 g (13,3%) valkoista kiinteätä ainetta: sulamispiste 289 - 292°C; *Η NMR (DMSO-d6) δ 10,85 (s, 1H) , 7,19 - 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,83 - 6,76 (m, 2H) , 5,44 (s, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 2,71 - 2,49 (m, 15 3H) , 1,9 - 1,8 (m, 1H) , 1,67 (s, 3H) ; 13C NMR (DMS0-d6) δ 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8; HPLC Wa ters Nova-Pak/Cie kolonni, 4 mikronia, 1 ml(min, 240 nm, 20/80 CH3CN/H3PO4 (aq), 1,5 min, 99,6%; Anal, lasket- 20 tu Ci4Hi5N303; C, 61,53; H, 5,53; N, 15,38. Saatu: C, 61,22; H, 5,63; N,15,25.
Esimerkki 18 ,···, Tabletteja, joissa jokaisessa on 50 mg 1,3- • · diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-... 25 aminoisoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla ta- ’···* valla: * Aineosat (1000 tablettia varten) V : 1,3-diokso-2-(2,6-diokso- piperidin-3-yyli)-5-amino- :*·*; 30 isoindoliinia 50,0 g .·*·. laktoosia 50,7 g • · · ·. vehnätärkkelystä 7,5 g polyetyleeniglykolia 6000 5,0 g ***** talkkia 5,0 g . 35 magnesiumstearaattia 1,8 g • · · .··*. demineralisoitua vettä q.s.
• ·
Kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan läpi, 40 jonka reikäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen sekoitetaan vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä keskenään. Toinen puoli tärkkelyksestä liuotetaan 40 ml:aan vettä ja tämä suspen-5 sio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa polyetyleeni-glykoli on 100 ml:ssa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään jauhemaisiin ainesosiin ja seos granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan, 10 jonka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 6 mm, ja jotka ovat kummaltakin puolelta koveria, muodostamiseksi.
Esimerkki 19
Tabletteja, joissa jokaisessa on 100 mg 1,3-15 diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5- aminoisoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla :
Aineosat (1000 tablettia varten) 1,3-diokso-2-(2,6-diokso- 20 piperidin-3-yyli)-5-amino- isoindoliinia 100,0 g laktoosia 100,0 g ,···. vehnätärkkelystä 47,0 g • · ’**. magnesiumstearaattia 3,0 g • · ... 25 Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seu- • · *···* lan läpi, jonka reikäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen se- • · · • · φ *.* * koitetaan vaikuttava aine, laktoosi, magnesiumstea- • · · ·.· : raatti ja puolet tärkkelyksestä keskenään. Toinen puo li tärkkelyksestä liuotetaan 40 ml:aan vettä ja tämä :*·*; 30 suspensio lisätään 100 ml: an kiehuvaa vettä. Tuloksena .·*·. saatu pasta lisätään jauhemaisiin ainesosiin ja seos • · · • granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Gra nulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakote-***** taan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puris- . 35 tetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 6 mm, ja ··· .···. jotka ovat kummaltakin puolelta koveria, muodostami- • · ··· , seksi.
41
Esimerkki 20
Purutabletteja, joissa jokaisessa on 75 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -4- aminoisoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla ta-5 valla:
Koostumus (1000 tablettia varten) l-okso-2-(2,6-diokso-piperidin-3-yyli)-4- aminoisoindoliinia 75,0 g 10 mannitolia 230,0 g laktoosia 150,0 g talkkia 21,0 g glysiiniä 12,5 g steariinihappoa 10,0 g 15 sakkariinia 1,5 g 5 % gelatiiniliuosta q.s
Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensiksi seulan, jonka reikäkoko on 0,25 mm läpi. Mannitoli ja laktoosi sekoitetaan keskenään, granuloidaan lisäämäl- 20 lä gelatiiniliuos, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 2 mm läpi, kuivataan lämpötilassa 50°C ja pakote- taan uudestaan seulan läpi, jonka reikäkoko on 1,7 mm.
.···. l-okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -4- • · ***. aminoisoindoliini, glysiini ja sakkariini sekoitetaan • · ... 25 huolellisesti keskenään, mannitoli, laktoosigranulaat- « · *···* ti, steariinihappo ja talkki lisätään ja kokonaisuus « · » *.* * sekoitetaan perin pohjin ja puristetaan tablettien, • · » :.· · joiden halkaisija on n. 10 mm ja jotka ovat koveria kummaltakin puolelta ja joiden yläpuolella on halkai- :*·*; 30 su-ura, muodostamiseksi.
.***. Esimerkki 21 ··· • ^ Tabletteja, joissa jokaisessa on 10 mg 1- * ’ okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5- ***** aminoisoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla ta- « . 35 valla: ♦ · ♦ ··· .···. Koostumus (1000 tablettia varten) • · l-okso-2-(2,6-diokso- 42 piperidin-3-yyli)-5-amino- isoindoliinia 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g 5 polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4.0 g demineralisoitua vettä q.s.
Kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan läpi, 10 jonka reikäkoko on 0,6 mm. Vaikuttava imidi aine, laktoosi, talkki magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan perinpohjaisesti. Toinen puoli tärkkelyksestä liuotetaan 65 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa polyetyleeniglyko-15 li on 260 ml:ssa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään jauhemaisiin aineisiin ja kokonaisuus sekoitetaan ja granuloidaan, jos on tarpeen lisätään vettä, Granu-laatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm läpi, ja puristetaan 20 tablettien, joiden halkaisija on n. 10 mm, jotka ovat koveria kummaltakin puolelta ja joissa yläpuolella on halkaisu-ura, muodostamiseksi.
• ♦ ... Esimerkki 22 • * «I I — Il • · ***. Gelatiinikuivatäytekapseleita, joissa jokai- 25 sessa on 100 mg l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) - *···* 6-aminoisoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla ··· ·.· * tavalla • · · ί.ϊ : Koostumus (1000 kapselia varten) l-okso-2-(2,6-diokso- 30 piperidin-3-yyli)-6-amino- .···. isoindoliinia 100,0 g • · • mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g * * natriumlauryylisulfaattia 2,0 g ***** magnesiumstearaattia 8,0 g . .·. 35 Natriumlauryylisulfaatti seulotaan l-okso-2- • · · .···, (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -6-aminoisoindoliiniin • · seulan, jonka reikäkoko on 0,2 mm, läpi ja kummatkin 43 komponentit sekoitetaan perinpohjaisesti keskenään 10 min ajan. Mikrokiteinen selluloosa lisätään tämän jälkeen seulan, jonka reikäkoko on 0,9 mm, läpi ja kokonaisuus sekoitetaan taas perinpohjaisesti 10 min ajan-5 Lopuksi magnesiumstearaatti lisätään seulan läpi, jonka halkaisija on 0,8 mm ja sekoitetaan vielä 3 min ajan, sekoituksen jälkeen seos laitetaan 140 mg annoksina 0 kokoisiin (pitkänomainen) gelatiini kuivatäyttö kapseleihin.
10 Esimerkki 23 0,2 %:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: l-okso-2-(2,6-diokso-piperidin-3-yyli)-7-amino- 15 isoindoliinia 5,0 g natriumkloridia 22,5 g fosfaatti puskuria pH 7,4 300, 0 g demineralisoitua vettä lisätään 2500,0 ml:an l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-7-ami- 20 noisoindoliini liuotetaan 1000 ml:an vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Puskuriliuos lisätään ja lisätään vettä niin, että kokonaisuudeksi saadaan 2500 • · ,···. ml:a. Yksikköannosmuotojen valmistamista varten, lai- • · tetaan 1,0 tai 2,5 ml: n annoksia lasiampulleihin • · ... 25 (joissa jokaisessa on 2,0 tai vast. 5,0 mg imidia) .
• · *···* Esimerkki 24 • · · —111 — • · · *.* * Tabletteja, joissa jokaisessa on 50 mg 1- *♦· V : okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetra- fluori-isoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla :*·*: 30 tavalla:
Aineosat (1000 tablettia varten) • » - ' · ·. l-okso-2-(2,6-diokso- piperidin-3-yyli)-4,5,6,7- * * tetrafluori-isoindoliinia 50,0 g . .*. 35 laktoosia 50,7 q • · · · -> ··· .···. vehnätärkkelystä 7,5 g • · polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g 44 talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g deminaralisoitua vettä q.s.
Kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan, jon- 5 ka reikäkoko on 0,6 mm, läpi. Tämän jälkeen sekoite taan vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstea-raatti ja puolet tärkkelyksestä. Toinen puoli tärkkelyksestä liuotetaan 40 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa polyetyleeniglyko-10 li on 100 mlrssa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään jauhemaisiin aineisiin ja seos granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden 15 halkaisija on 6 mm ja jotka ovat kummaltakin puolelta koveria, muodostamiseksi.
Esimerkki 25
Tabletteja, joissa jokaisessa on 100 mg 1-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetra-20 kloori-isoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Aineosat (1000 tablettia varten) • · - .···. l-okso-2-(2, 6-diokso • · piperidin-3-yyli)-4,5, 6,7- • · ... 25 tetrakloori-isoindoliinia 100,0 g • · *···* laktoosia 100,0 g ··· *.* * vehnätärkkelystä 47,0 g • · · V : magnesiumstearaattia 3,0 g
Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seu-30 lan, jonka reikäkoko on 0,6 mm, läpi. Tämän jälkeen .·**. sekoitetaan vaikuttava aine, laktoosi, magnesiumstea- • · ♦ ·. raatti ja puolet tärkkelyksestä. Toinen puoli tärkke lystä liuotetaan 40 ml:an vettä ja tämä suspensio li-* * sätään 100 ml:an kiehuvaa vettä. Tuloksena saatu pasta . 35 lisätään jauhemaisiin aineisiin ja seos granuloidaan, ··· ,···. jos on tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuiva- • · tan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan, jon- 45 ka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 6 mm ja jotka ovat kummaltakin puolelta koveria, muodostamiseksi.
Esimerkki 26 5 Purutabletteja, joissa jokaisessa on 75 mg 1- okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetra-fluori-isoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Koostumus (1000 tablettia varten) 10 l-okso-2-(2,6-diokso- piperidin-3-yyli)-4,5,6,7- tetrafluori-isoindoliinia 75,0 g mannitolia 230,0 g laktoosia 150,0 g 15 talkkia 21,0 g glysiinia 12,5 g steariinihappoa 10,0 g sakkariinia 1,5 g 5% gelatiiniliuosta q.s.
20 Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seu lan, jonka reikäkoko on 0,25 mm, läpi. Tämän jälkeen mannotoli ja laktoosi sekoitetaan keskenään, granuloi- ,···. daan lisäämällä gelatiiniliuos, pakotetaan seulan, • · jonka reikäkoko on 2 mm, läpi, kuivataan lämpötilassa • · ... 25 50 C ja pakotetaan uudestaan seulan, jonka reikäkoko • · *···* on 1,7 mm, läpi. l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3- • · · *·* * yyli)-4,5, 6, 7-tetraf luori-isoindoliini, glysiini, ja • · · '.· · sakkariini sekoitetaan huolellisesti, mannitoli, lak- toosigranulaatti, steariinihappo ja talkki lisätään ja ;*·*: 30 kokonaisuus sekoitetaan perinpohjaisesti ja puriste- .***. taan tablettien, joiden halkaisija on n. 10 mm, jotka • · · ·. ovat kummaltakin puolelta koveria ja joissa yläpuolel la on halkaisu-ura, muodostamiseksi.
Esimerkki 27 . .*. 35 Tabletteja, joissa jokaisessa on 10 mg 1- 11« .···. okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -4,5,6, 7-tetrame- • · tyyli-isoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla ta- 4 6 valla:
Koostumus (1000 tablettia varten) l-okso-2-(2,6-diokso-piperidin-3-yyli)-4,5,6,7- 5 tetrametyyli-isoindoliinia 10,0 g laktoosia 328,5 g maissitärkkelystä 17,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g 10 magnesiumstearaattia 4,0 g deminaralisoitua vettä q.s.
Kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan, jonka reikäkoko on 0,6 mm. läpi. Tämän jälkeen sekoitetaan vaikuttava imidi aine, laktoosi, talkki, magnesi-15 umstearaatti ja puolet tärkkelyksestä perin pohjin. Toinen puoli tärkkelyksestä liuotetaan 65 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa on polyetyleeniglykoli 260 ml:ssa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään jauhemaisiin aineisiin ja koko-20 naisuus sekoitetaan ja granuloidaan, jos on tarpeen lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpöti-lassa 35°C, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija • · ***. on n. 10 mm, ja jotka ovat kummaltakin puolelta kove- M»·· 25 ria, ja joissa on halkaisu-ura, muodostamiseksi.
··· * -/ -> · *.·.* Esimerkki 28 ··· — ·.* * Gelatiinikuivatäytekapseleita, joissa jokai- ··« V ·' sessa on 100 mg l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)- 4,5,6, 7-tetrametoksi-isoindoliinia, voidaan valmistaa ·*:*· 30 seuraavalla tavalla • · · .···. Koostumus (1000 kapselia varten) • · - *·* l-okso-2-(2, 6-diokso- * * piperidin-3-yyli)-4,5,6,7- ***** tetrametoksi-isoindoliinia 100,0 g . .·, 35 mikrokiteistä selluloosaa 30, 0 g ,···, natriumlauryylisulfaattia 2,0 g • · magnesiumstearaattia 8,0 g 47
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan l-okso-2-(2, 6-dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrametoksi-iso-indoliiniin seulan, jonka reikäkoko on 0,2 mm, läpi ja molempia komponentteja sekoitetaan perinpohjaisesti 5 keskenään 10 min ajan. Mikrokiteinen selluloosa lisätään tämän jälkeen seulan, jonka reikäkoko on 0,9 mm, läpi ja kokonaisuus sekoitetaan taas perinpohjaisesti 10 min ajan. Lopuksi magnesiumstearaatti lisätään seulan läpi, jonka halkaisija on 0,8 mm ja sekoitetaan 10 vielä 3 min ajan, sekoituksen jälkeen seos laitetaan 140 mg annoksina 0 kokoisiin (pitkänomainen) gelatiini kuivatäyttö kapseleihin.
Esimerkki 30 0,2 %:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan 15 valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: l-okso-2-(2,6-diokso-piperidin-3-yyli)-4,5,6,7- tetrafluori-isoindoliinia 5,0 g natriumkloridia 22,5 g 20 fosfaatti puskuria pH 7,4 300, 0 g demineralisoitua vettä lisätään 2500,0 ml:an . l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)- • · ... 4,5, 6, 7-tetrafluori-isoindoliini liuotetaan 1000 ml:an • · *···’ vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Puskuri- * * 25 liuos lisätään ja lisätään vettä kunnes kokonaisuudek- ··· si saadaan 2500 ml: a. Yksikköannosmuotojen valmista- « · · : mistä varten, laitetaan 1,0 tai 2,5 ml:n annoksia la- :*·*: siampulleihin (joissa jokaisessa on 2,0 tai vast. 5,0 mg imidia).
30 Esimerkki 31
Tabletteja, joissa jokaisessa on 50 mg 1- • · Ύ okso-2-(2,6-diokso-3-metyylipiperidin-3-yyli)-4,5, 6, 7- tetrafluori-isoindoliinia, voidaan valmistaa seuraa- ·:*·: valla tavalla: 35 Aineosat (1000 tablettia varten) • · · -— — ' ' YY. l-okso-2-(2,6-diokso- • · *·*·* 3-metyylipiperidin-3-yyli) - 48 4,5,6,7-tetrafluori-isoindoliinia 50,0 g laktoosia 50,7 g vehnätärkkelystä 7,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g 5 talkkia 5,0 g magnesiumstearaattia 1,8 g deminaralisoitua vettä q.s.
Kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan, jonka reikäkoko on 0,6 mm, läpi. Tämän jälkeen sekoite-10 taan vaikuttava aine, laktoosi, talkki, magnesiumstea-raatti ja puolet tärkkelyksestä. Toinen puoli tärkkelyksestä liuotetaan 40 ml:an vettä ja tämä suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa polyetyleeniglykoli on 100 ml:ssa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään 15 jauhemaisiin aineisiin ja seos granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on 6 mm ja jotka ovat kummaltakin puolelta 20 koveria, muodostamiseksi.
Esimerkki 32
Tabletteja, joissa jokaisessa on 100 mg 1- • · okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -4- • · ***. aminoisoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla ta- 25 valla: • · · • «
Aineosat (1000 tablettia varten) • · · V * l-okso-2-(2,6-diokso- • · · :#ί : piperidin-3-yyli)-4-amino- isoindoliinia 100,0 g .*!*. 30 laktoosia 100,0 g • · · .·♦·. vehnätärkkelystä 47,0 g • · Ί* magnesiumstearaattia 3,0 g
Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seu- lan läpi, jonka reikäkoko on 0,6 mm. Tämän jälkeen se- . .·. 35 koitetaan vaikuttava aine, laktoosi, magnesiumstea- « # · Y.'.' raatti ja puolet tärkkelyksestä keskenään. Toinen puo- • · ’** li tärkkelyksestä liuotetaan 40 ml: aan vettä ja tämä 49 suspensio lisätään 100 mitan kiehuvaa vettä. Tuloksena saatu pasta lisätään jauhemaisiin ainesosiin ja seos granuloidaan, jos on tarpeellista lisätään vettä. Gra-nulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa 35°C, pakote-5 taan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm, läpi ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n. 6 mm, ja jotka ovat kummaltakin puolelta koveria, muodostamiseksi .
Esimerkki 33 10 Purutabletteja, joissa jokaisessa on 75 mg 2- (2,6-diokso-3-metyylipiperidin-3-yyli) -4-aminof taliini-dia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Koostumus (1000 tablettia varten) 2-(2,6-diokso-3-metyyli 15 piperidin-3-yyli)-4- aminoftalimidia 75,0 g mannitolia 230,0 g laktoosia 150,0 g talkkia 21,0 g 20 glysiinia 12,5 g steariinihappoa 10,0 g sakkariinia 1,5 g • · ... 5% gelatiiniliuosta q.s.
• · ***. Kaikki kiinteät aineet pakotetaan ensin seu- 25 lan, jonka reikäkoko on 0,25 mm, läpi. Tämän jälkeen • · *...* mannotoli ja laktoosi sekoitetaan, granuloidaan lisää- • · · ·.· · mällä gelatiiniliuos, pakotetaan seulan, jonka reikä- ··· _ : koko on 2 mm, läpi, kuivataan lämpötilassa 50 C ja pa kotetaan uudestaan seulan, jonka reikäkoko on 1,7 mm, .*!*. 30 läpi. 2-(2,6-diokso-3-metyylipiperidin-3-yyli) -4-ami- .···. noftalimidi, glysiini, ja sakkariini sekoitetaan huo- • · *** lellisesti keskenään, mannitoli, laktoosigranulaatti, *** * steariinihappo ja talkki lisätään ja kokonaisuus se- * *·**· koitetaan perinpohjaisesti ja puristetaan tablettien, . .·. 35 joiden halkaisija on n. 10 mm, jotka ovat kummaltakin • · · y»·' puolelta koveria ja joiden yläpuolella on halkaisu- • · ura, muodostamiseksi.
50
Esimerkki 34
Tabletteja, joissa jokaisessa on 10 mg 2-(2,6-dioksoetyylipiperidin-3-yyli)-4-aminoftalimidia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5 Koostumus (1000 tablettia varten) 2-(2,6-dioksoetyyli-piperidin-3-yyli)-4-aminoftalimidia 10,0 g laktoosia 328,5 g 10 maissitärkkelystä 17,5 g polyetyleeniglykoli 6000 5,0 g talkkia 25,0 g magnesiumstearaattia 4.0 g demineralisoitua vettä q.s.
15 Kiinteät aineet pakotetaan ensin seulan läpi, jonka reikäkoko on 0,6 mm. Vaikuttava imidi aine, laktoosi, talkki magnesiumstearaatti ja puolet tärkkelyksestä sekoitetaan perinpohjaisesti keskenään. Toinen puoli tärkkelyksestä liuotetaan 65 ml:an vettä ja tämä 20 suspensio lisätään kiehuvaan liuokseen, jossa polyetyleeniglykoli on 260 ml:ssa vettä. Tuloksena saatu pas-ta lisätään jauhemaisiin aineisiin ja kokonaisuus se- • · ..•t koitetaan ja granuloidaan, jos on tarpeen lisätään • · ’**. vettä. Granulaatti kuivataan yön yli lämpötilassa • · · · · 25 35°C, pakotetaan seulan, jonka reikäkoko on 1,2 mm lä- • · *···* pi, ja puristetaan tablettien, joiden halkaisija on n.
• · · ·.· · 10 mm, jotka ovat koveria kummaltakin puolelta ja joi- • · · : den yläpuolella on halkaisu-ura, muodostamiseksi.
Esimerkki 35 30 Gelatiinikuivatäytekapseleita, joissa jokai- .···. sessa on 100 mg l-okso-2-(2, 6-diokso-3-metyylipiperi- • · *·* din-3-yyli)-4,5, 6, 7-tetrafluori-isoindoliinia, voidaan valmistaa seuraavalla tavalla
Koostumus (1000 kapselia varten) . 35 l-okso-2-(2,6-diokso-3-metyyli- • · · piperidin-3-yyli)-4,5,6,7- • · tetrafluori-isoindoliinia 100,0 g 51 mikrokiteistä selluloosaa 30,0 g natriumlauryylisulfaattia 2,0 g magnesiumstearaattia 8,0 g
Natriumlauryylisulfaatti seulotaan l-okso-2-5 (2,6-diokso-3-metyylipiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetra- fluori-isoindoliiniin seulan, jonka reikäkoko on 0,2 mm, läpi ja kummatkin komponentit sekoitetaan perinpohjaisesti keskenään 10 min ajan. Mikrokiteinen selluloosa lisätään tämän jälkeen seulan, jonka reikäkoko 10 on 0,9 mm, läpi ja kokonaisuus sekoitetaan taas perinpohjin 10 min ajan. Lopuksi magnesiumstearaatti lisätään seulan läpi, jonka halkaisija on 0,8 mm ja sekoitetaan vielä 3 min ajan, sekoituksen jälkeen seos laitetaan 140 mg annoksina 0 kokoisiin (pitkänomainen) 15 gelatiini kuivatäyttö kapseleihin.
Esimerkki 36 0,2 %:nen injektio- tai infuusioliuos voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: l-okso-2-(2,6-diokso-3-metyyli- 20 piperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetra- fluori-isoindoliinia 5,0 g ....j natriumkloridia 22,5 g • · ... fosfaatti puskuria pH 7,4 300, 0 g • · *··. demineralisoitua vettä lisätään 2500,0 ml: an • · · · · 25 l-okso-2-(2,6-diokso-3-metyylipiperidin-3-yy- li)-4,5,6, 7-tetraf luori-isoindoliini liuotetaan 1000 • · · ·.· · ml: an vettä ja suodatetaan mikrosuodattimen läpi. Pus- ♦ · · ί:: kuriliuos lisätään ja lisätään vettä niin että koko- naisuudeksi tulee 2500 ml:a. Yksikköannosmuotojen val-30 mistamista varten, laitetaan 1,0 tai 2,5 ml: n annoksia • · · ,···. lasiampulleihin (joissa jokaisessa on 2,0 tai vast.
• · ·1 5,0 mg imidia) .
• · • · • · · • · · • · · · · • · • · • · ·

Claims (42)

1. Yhdiste, jolla on seuraava kaava, tai sen suola: r4 0 5 jossa: toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on C=0 tai CH2; (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan 10 riippumatta halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai (ii) jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NHR1 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; R1 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 8 hii- 15 liatomia; R2 on vety, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia, bentsyyli, tai halo; sillä ehdolla, että R2 on muu kuin vety, jos *·**: X ja Y ovat C=0 ja (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 on halo- 20 geeni tai (ii) jokin R1, R2, R3 tai R4 on -NH2. ·;··: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, ;***· jossa kukin R1, R2, R3 ja R4 toisistaan riippumatta on • · · halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksi, • · · jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja R2 on metyyli, etyyli, • · · 25 propyyli tai bentsyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, *·* * jossa jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2, jäljelle jäävät ·»« R1, R2, R3 ja R4 ovat vety, ja R2 on metyyli, etyyli, propyyli tai bentsyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, • · . jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on CH2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, 2 • · · :...Σ jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on CH2; jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; ja R6 on vety.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4- 5 aminoisoindoliini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, joka on l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5- aminoisoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3- yyli)-β-aminoisoindoliini, l-okso-2-(2,6- 10 dioksopiperidin-3-yyli)-7-aminoisoindoliini, l-okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrafluori-isoindoliini, l-okso-2-(2, 6-dioksopiperidin-3-yyli)- 4.5.6.7- tetrakloori-isoindoliini, l-okso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrametyyli- 15 isonidolini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)- 4.5.6.7- tetrametoksi-isoindoliini, 3-(l-okso-4-amino-isoindolin-l-yyli)-3-metyylipiperidiini-2,6-dioni, 3-(l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli)-3-etyylipiperidiini-2, 6-dioni, 3- (l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli)-3-pro- 20 pyylipiperidiini-2,6-dioni tai 3-(3-aminoftalimido)-3- metyylipiperidiini-2,6-dioni.
8. Yhdisteen, jolla on seuraava kaava, opti- • · ... nen isomeeri tai sen suola: Φ · • · • · · • · · · · • · 4 R' ··· f /“-i : : r6 u • · · o* υ • · · f> • 25 <j) • · · *·’ * jossa: • · · φ · *...* toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on C=0 ♦ tai CH2; (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan • · 30 riippumatta halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, • · · *.ϊ·* tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai (ii) jokin • · · ·...· R1, R2, R3 ja R4 on -NHR5 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; R5 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliatomia; R6 on vety, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliato-5 mia, bentsyyli, tai halo.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen optinen isomeeri, jonka optinen puhtaus on > 95 %.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen optinen isomeeri, jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y 10 on CH2.
11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen optinen isomeeri, jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on CH2; jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vety; ja R6 on vety, metyyli, 15 etyyli, propyyli, bentsyyli tai halo.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen optinen isomeeri, jossa R6 on vety.
13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen optinen isomeeri, joka on (R)-l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3- 20 yyli)-4-aminoisoindoliini tai (S)-l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliini.
14. Patenttivaatimuksen 9 mukainen optinen • · ... isomeeri, joka on (R)-1,3-diokso-2- (2, 6- • · •••# dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliini tai (S)- ····· 25 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4- ··· *...* aminoisoindoliini. • · · ϊ.ϊ ϊ 15. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää :T: jokin patenttivaatimuksista 8-14 mukaisen yhdisteen.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen far- 30 maseuttinen koostumus, joka käsittää (R)-l-okso-2- • · · .···. (2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinin tai • · *!* (S)-l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4- ’·**· aminoisoindoliinin, mainitun (R)-l-okso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinin tai (S)- . ]·. 35 l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4- • · · lii' aminoisoindoliinin optisen puhtauden ollessa > 95 %. *** 17. Patenttivaatimuksen 15 mukainen far- maseuttinen koostumus, joka käsittää (R)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinin tai (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -4-aminoisoindoliinin, mainitun (R)-1,3-diokso-2-(2,6-5 dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinin tai (S)-1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliinin optisen puhtauden ollessa > 95 %.
18. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää yhdisteen, jolla on seuraava kaava tai sen suolan: R1 10 1,4 jossa: toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on C=0 tai CH2; (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan 15 riippumatta halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai (ii) jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NHR5 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; *:*·: R5 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 8 hii- ·*'*; 20 liatomia; • · · R6 on vety, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliato- .···. mia, bentsyyli, tai halo; • * £ III sillä ehdolla, että R on muu kuin vety, jos X ja Y ovat C=0 ja (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 on halo-:·: : 25 geeni ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, • · · ·.· ’ laimentimen tai täyteaineen. : : 19. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far- ·«· maseuttinen koostumus käytettäväksi TNFa-tasojen las- • · . 30 kemiseksi nisäkkäässä, angiogeneesin estämiseksi tai tulehduksellisen, autoimmuuni tai neoplastisen sairau- : :: den hoitamiseksi. • · · :***; 20. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far- • · · maseuttinen koostumus, jossa mainittu koostumus on tabletin, kapselin, kurkkupastillin, pienen pussin, liuoksen, suspension, emulsion, jauheen, aerosolin, ruiskeen, supon, tamponin, emätinpuikon, pastillin, salvan, voiteen, pastan, vaahdon tai geelin muodossa.
21. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far maseuttinen koostumus, jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on 0¾.
22. Patenttivaatimuksen 18 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa jokin R1, R2, R3 ja R4 on 10 —NH2 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vety; ja R6 on vety, metyyli, etyyli, propyyli tai bentsyyli.
23. Patenttivaatimuksen 22 mukainen farmaseuttinen koostumus, jossa R6 on vety.
24. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far- 15 maseuttinen koostumus, jossa yhdiste on l-okso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliini.
25. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far maseuttinen koostumus, jossa X ja Y ovat C=0.
26. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far- 20 maseuttinen koostumus, jossa yhdiste on 1,3-diokso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4-aminoisoindoliini.
27. Patenttivaatimuksen 18 mukainen far- • · ... maseuttinen koostumus, jossa yhdiste on l-okso-2-(2,6- • · *’*. dioksopiperidin-3-yyli)-5-aminoisoindoliini, l-okso-2- ····· 25 (2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-6-aminoisoindoliini, 1- • · *·.·* okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -7-aminoiso- ·· · V* indoliini, 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)- ·«· ί,ί ί 5-aminoisoindoliini, 1,3-diokso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-6-aminoisoindoliini, 1, 3- 30 diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-7- .···. aminoisoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3- • · *·* yyli)-4,5, 6, 7-tetraf luori-isoindoliini, l-okso-2-(2, 6- * * dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrakloori- *·**· isoindoliini, l-okso-2-(2, 6-dioksopiperidin-3-yyli) - . 35 4,5,6,7-tetrametyyli-isoindoliini, l-okso-2-(2,6- • · · /··. dioksopiperidin-3-yyli) -4,5, 6, 7-tetrametoksi- • · isoindoliini, 3-(l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli)-3- metyylipiperidiini-2,β-dioni, 3-(l-okso-4- aminoisoindolin-l-yyli)-3-etyylipiperidiini-2,6-dioni, 3-(l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli)-3-pro-pyylipiperidiini-2,β-dioni tai 3-(3-aminoftalimido)-3-5 metyylipiperidiini-2,6-dioni.
28. Yhdiste, jolla on seuraava kaava tai sen suola : R4 10 jossa: toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on C=0 tai CH2; (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 15 tai alkoksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai (ii) jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NHR5 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; R5 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 8 hii- ·...! liatomia; • · .···. 20 R6 on vety, alkyyli, jossa on 1 - 8 hiiliato- • · mia, bentsyyli tai halo, * ** 6 ... sillä ehdolla, että R on muu kuin vety, jos • # *···’ X ja Y ovat C=0 ja (i) kukin R1, R2, R3 ja R4 on halo- • · · *·* * geeni, ··· ·.· · 25 käytettäväksi TNFa-tasojen laskemiseksi ni säkkäässä, angiogeneesin estämiseksi tai tulehdukselta*: lisen, autoimmuuni tai neoplastisen sairauden hoitami- seksi. • · ··* ·. 29. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, 30 jossa kukin R1, R2, R3 ja R4 ovat toisistaan riippumat- * * ta halo, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai alk- : oksi, jossa on 1 - 4 hiiliatomia; ja R6 on vety, me- ··· .···. tyyli, etyyli, propyyli tai bentsyyli. • ^ ♦
30. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vety; ja R6 on vety, metyyli, etyyli, propyyli tai bentsyyli.
31. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, 5 jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on CH2.
32. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa toinen X ja Y on C=0 ja toinen X ja Y on CH2; jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; ja R6 on vety.
33. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa toinen X ja Y on C=0; jokin R1, R2, R3 ja R4 on -NH2 ja jäljelle jäävät R1, R2, R3 ja R4 ovat vetyjä; ja R6 on vety.
34. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, 15 jossa yhdiste on l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3- yyli)-4-aminoisoindoliini.
35. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa yhdiste on l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-aminoisoindoliini, l-okso-2-(2,6- 20 dioksopiperidin-3-yyli)-6-aminoisoindoliini, l-okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-7-aminoisoindoliini, 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-5-aminoisoindoliini, 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin- ··· *...* 3-yyli)-6-aminoisoindoliini, 1,3-diokso-2-(2,6- *:’*ϊ 25 dioksopiperidin-3-yyli)-7-aminoisoindoliini, l-okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrafluori- ·*·*· isoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) - • 4.5.6.7- tetrakloori-isoindoliini, l-okso-2-(2,6- dioksopiperidin-3-yyli)-4,5,6,7-tetrametyyli- ... 30 isoindoliini, l-okso-2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) - • · « 4.5.6.7- te trametoksi - isoindoliini, 3-(l-okso-4-amino- • · *···' isoindolin-l-yyli)-3-metyylipiperidiini-2,6-dioni, 3- *:··; (l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli) -3-etyylipiperidiini- ..·.: 2,6-dioni, 3- (l-okso-4-aminoisoindolin-l-yyli) -3-pro- \ 35 pyylipiperidiini-2,6-dioni tai 3-(3-aminoftalimido)-3- • · · *···' metyylipiperidiini-2,6-dioni . ·...· 36. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste.
37. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa yhdiste on 1,3-diokso-2-(2,6-dioksopiperidin-3- yyli)-4-aminoisoindoliini. jossa X ja Y ovat C=0.
38. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa sairaus on aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymä, astma, autoimmuuni sairaus, kakeksia, krooninen keuh-kotulehdussairaus, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, Chronin tauti, endotoksinen sokki, ENL leprassa, 10 fibroosin aiheuttama sairaus, siirrännäisen hylkääminen, hemodynaaminen sokki, runsashappinen keuhkorakkulaan liittyvä vaurio, tulehdus, malaria, meningitis, multippeliskleroosi, mykobakteerinen infektio, onko-geeninen tai syöpätila, opportunistinen tila 15 AIDS:issa, osteoartriitti, post-iskeeminen takaisin läpivirtaus vaurio, psoriasis, säteilyvaurio, reuma-toidi artriitti, reumatoidi spondyliitti, septinen sokki, sepsis, sepsis oireyhtymä, punahukka tai haavainen paksusuolentulehdus.
39. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, jossa yhdiste on kaavan (I) mukaisen yhdisteen optinen . isomeeri.
40. Patenttivaatimuksen 28 mukainen yhdiste, • · · • · jossa yhdisteen optinen puhtaus on > 95 %.
41. Patenttivaatimuksen 40 mukainen yhdiste, jossa yhdiste on (R) -l-okso-2- (2,6-dioksopiperidin-3- :1·1: yyli) -4-aminoisoindoliini tai (S)-l-okso-2-(2,6- • dioksopiperidin-3-yyli) -4-aminoisoindoliini .
42. Patenttivaatimuksen 40 mukainen yhdiste, 30 jossa yhdiste on (R) -1,3-diokso-2- (2,6- • · · dioksopiperidin-3-yyli) -4-aminoisoindoliini tai (S)- • · *···1 1,3-diokso-2- (2,6-dioksopiperidin-3-yyli) -4-aminoiso- *:··; indoliini. • · • · · • · · ··· · · • · • · • · ·
FI990101A 1996-07-24 1999-01-19 Substituoidut 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) ftalimidit ja -1-oksoisoindoliinit sekä menetelmä TNF-alfa tasojen laskemiseksi FI120687B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US69025896 1996-07-24
US70149496 1996-08-22
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
US4827897 1997-05-30
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US9713375 1997-07-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI990101A0 FI990101A0 (fi) 1999-01-19
FI990101A FI990101A (fi) 1999-03-19
FI120687B true FI120687B (fi) 2010-01-29

Family

ID=27367302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI990101A FI120687B (fi) 1996-07-24 1999-01-19 Substituoidut 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) ftalimidit ja -1-oksoisoindoliinit sekä menetelmä TNF-alfa tasojen laskemiseksi

Country Status (22)

Country Link
EP (4) EP2305663B1 (fi)
JP (1) JP4065567B2 (fi)
KR (2) KR20050032629A (fi)
CN (1) CN1117089C (fi)
AT (4) ATE530542T1 (fi)
CA (3) CA2624949C (fi)
CZ (3) CZ302378B6 (fi)
DE (4) DE69739802D1 (fi)
DK (2) DK0925294T6 (fi)
ES (4) ES2529190T3 (fi)
FI (1) FI120687B (fi)
FR (1) FR07C0056I2 (fi)
HK (5) HK1143360A1 (fi)
HU (1) HUS1300056I1 (fi)
LU (1) LU91359I2 (fi)
NL (1) NL300291I2 (fi)
NZ (1) NZ333903A (fi)
PL (2) PL191566B1 (fi)
PT (4) PT925294E (fi)
SK (1) SK9199A3 (fi)
UA (1) UA60308C2 (fi)
WO (1) WO1998003502A1 (fi)

Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
ATE530542T1 (de) * 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
SK7382000A3 (en) * 1997-11-18 2000-12-11 Celgene Corp Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines, pharmaceutical composition containing the same and their use
BR9908811A (pt) * 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos
CA2361806C (en) 1999-03-18 2012-03-13 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
NZ526683A (en) * 2000-11-30 2008-03-28 Childrens Medical Center Synthesis of 4-amino-thalidomide and its enantiomers that are suitable for inhibiting angiogenesis
HUP0401811A2 (hu) * 2000-12-11 2004-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Javított vízoldékonyságú gyógyszerkészítmény és eljárás az előállítására
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ES2338534T3 (es) 2001-02-27 2010-05-10 The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis.
AU2002323063B2 (en) * 2001-08-06 2007-11-08 Entremed, Inc. Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN103393681B (zh) 2002-05-17 2017-04-12 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101108185A (zh) * 2002-10-24 2008-01-23 细胞基因公司 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物
WO2004041190A2 (en) * 2002-10-31 2004-05-21 Celgene Corporation Composition for the treatment of macular degenration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
CN1867331B (zh) 2003-09-17 2010-05-26 美国政府健康及人类服务部 作为TNF-α调节剂的沙利度胺类似物
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
CN1956718A (zh) 2004-03-22 2007-05-02 细胞基因公司 用于治疗和控制皮肤疾病和病症的含免疫调节化合物的组合物和使用方法
JP2007536223A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 セルジーン・コーポレーション 骨髄増殖性疾患の治療及び管理のための免疫調節化合物を含む組成物、及びその使用方法
WO2006028964A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
KR101342241B1 (ko) 2005-06-30 2013-12-16 셀진 코포레이션 4-아미노-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온 화합물의 제조 방법
US7928280B2 (en) 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
JP5578785B2 (ja) 2005-08-31 2014-08-27 セルジーン コーポレイション イソインドール−イミド化合物及びそれを含有する組成物及びそれの使用法
PL1928492T3 (pl) 2005-09-01 2011-09-30 Celgene Corp Immunologiczne zastosowania związków immunomodulujących do szczepionki i przeciwzakaźnego leczenia choroby
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
AU2006332680A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
US8426355B2 (en) 2006-03-15 2013-04-23 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using NF-κB activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
NZ575061A (en) * 2006-08-30 2011-10-28 Celgene Corp 5-substituted isoindoline compounds
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
HUE026827T2 (en) * 2006-09-26 2016-07-28 Celgene Corp 5-substituted quinazolinone derivatives as anticancer agents
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
EP2076279B1 (en) 2006-10-06 2014-08-27 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
MY157495A (en) 2007-09-26 2016-06-15 Celgene Corp 6-,7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
KR20230065354A (ko) 2007-09-28 2023-05-11 셀룰래리티 인코포레이티드 인간 태반 관류액 및 인간 태반-유래 중간체 천연 킬러 세포를 사용한 종양 억제 방법
US20090232776A1 (en) * 2007-11-08 2009-09-17 Moutouh-De Parseval Laure A Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
JP2011513497A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド レナリドミドの調製
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
CN101531653B (zh) * 2008-03-13 2014-07-09 峡江和美药业有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
RU2527952C2 (ru) 2008-10-29 2014-09-10 Селджин Корпорейшн Изоиндолиновые соединения для применения при лечении рака
BRPI0915267A2 (pt) * 2008-11-14 2015-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica livre de pirogênio, e, método de tratamento de uma doença ou uma condição
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
PT2411506T (pt) 2009-03-25 2019-03-19 Celularity Inc Supressão de tumores usando células assassinas naturais intermédias derivadas de placenta humana e compostos imunomoduladores
WO2010135396A2 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
CN102448472A (zh) 2009-05-25 2012-05-09 国立大学法人东京工业大学 包含与中枢神经细胞的增殖和分化相关的核因子的药物组合物
CN101580501B (zh) * 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
EP2493872A1 (en) 2009-09-03 2012-09-05 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CA2783616A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Celgene Corporation (methylsulfonyl) ethyl benzene isoindoline derivatives and their therapeutical uses
CA2786266A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
PT3202460T (pt) 2010-02-11 2019-08-05 Celgene Corp Derivados arilmetoxi-indolina e composições que os compreendem e métodos para a sua utilização
CA2794096A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
ES2673114T3 (es) 2011-01-10 2018-06-19 Celgene Corporation Derivados de fenetilsulfona isoindolina como inhibidores de PDE 4 y/o citoquinas
CA2829570C (en) 2011-03-11 2019-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
US20140106390A1 (en) 2011-04-18 2014-04-17 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
CN103688176A (zh) 2011-04-29 2014-03-26 细胞基因公司 利用cereblon作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法
WO2012177678A2 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
US9884042B2 (en) 2011-09-14 2018-02-06 Celgene Corporation Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-[(1S)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}-amide
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
EP2797581B1 (en) 2011-12-27 2020-05-06 Amgen (Europe) GmbH Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
JP6185490B2 (ja) * 2012-02-21 2017-08-23 セルジーン コーポレイション ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態
US10335482B2 (en) 2012-06-06 2019-07-02 Bionor Immuno As Method of inducing an anti-HIV-1 immune response comprising administering a C5/TM-GP41 peptide dimer
CA3136093A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
IN2015DN00885A (fi) 2012-08-09 2015-06-12 Celgene Corp
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
WO2014066243A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
AU2014205043B2 (en) 2013-01-14 2018-10-04 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CN111643663A (zh) 2013-03-15 2020-09-11 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
JP6535670B2 (ja) 2013-12-03 2019-06-26 アセチロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＡｃｅｔｙｌｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と免疫調節薬の組合せ
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
WO2015160845A2 (en) * 2014-04-14 2015-10-22 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2015200795A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon other e3 ubiquitin ligases
CN105348257A (zh) * 2014-08-20 2016-02-24 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
EA201790439A1 (ru) 2014-08-22 2017-07-31 Селджин Корпорейшн Способы лечения множественной миеломы с применением иммуномодулирующих соединений в комбинации с антителами
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
PL3214081T3 (pl) * 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
AU2016209349B2 (en) 2015-01-20 2020-05-07 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the Androgen Receptor
MX2017014567A (es) * 2015-05-22 2018-06-28 Biotheryx Inc Compuestos que tienen como dianas a proteinas, composiciones, metodos y usos de los mismos.
US20180147202A1 (en) 2015-06-05 2018-05-31 Arvinas, Inc. TANK-BINDING KINASE-1 PROTACs AND ASSOCIATED METHODS OF USE
SI3313818T1 (sl) 2015-06-26 2024-03-29 Celgene Corporation Postopki zdravljenja Kaposijevega sarkoma ali s KSHV povzročenega limfoma, z uporabo imunomodulatornih spojin in uporabe biomarkerjev
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
PL3660004T3 (pl) 2016-10-11 2023-10-02 Arvinas Operations, Inc. Związki i sposoby do ukierunkowanej degradacji receptora androgenowego
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
IL266842B (en) 2016-12-01 2022-09-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
CA3045508A1 (en) 2016-12-03 2018-06-07 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of car-t cells
JP7048106B2 (ja) 2016-12-16 2022-04-05 カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッド 組み合わせ、その用途及び処置方法
IL294423B2 (en) 2016-12-23 2024-01-01 Univ Yale Compounds and methods for targeted reduction of rapidly accelerated polypeptide fibrosarcoma
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP2020505327A (ja) 2016-12-23 2020-02-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｅｇｆｒタンパク質分解標的化キメラ分子およびその関連する使用方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
BR112019015312A2 (pt) 2017-01-26 2020-03-10 Arvinas Operations, Inc. Moduladores da proteólise pelo receptor de estrogênio e métodos de uso associados
KR102125661B1 (ko) 2017-02-13 2020-06-22 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 전립선암 치료용 조합, 약학 조성물 및 치료 방법
CA3061945A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
AU2018275894A1 (en) 2017-06-02 2019-12-12 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
US11623961B2 (en) 2017-11-01 2023-04-11 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
US20210132042A1 (en) 2017-11-01 2021-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
MA51184A (fr) 2017-12-15 2020-10-21 Juno Therapeutics Inc Molécules de liaison à l'anti-cct5 et procédés d'utilisation associés
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
JP2021512153A (ja) 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
EA202091974A1 (ru) 2018-02-21 2020-12-08 Селджин Корпорейшн Связывающие bcma антитела и их применение
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
CA3095494C (en) 2018-04-04 2023-11-07 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2019199133A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
JP2021518422A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ レナリドミドを含む医薬組成物
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
WO2020097403A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and t cell modulation
EP3880238A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
JP2022513685A (ja) 2018-11-30 2022-02-09 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド 養子細胞療法を用いた処置のための方法
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
PE20212198A1 (es) 2019-01-29 2021-11-16 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
WO2021061644A1 (en) * 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN114761003B (zh) 2019-09-23 2023-12-29 冰洲石生物科技公司 具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途
US11548870B2 (en) 2019-11-19 2023-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as inhibitors of helios protein
WO2021127443A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
MX2022012964A (es) 2020-04-15 2022-11-09 Tecnimede Soc Tecnico Medicinal Sa Forma de dosificacion oral solida que comprende pomalidomida.
CA3208313A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
IL305860A (en) 2021-04-16 2023-11-01 Arvinas Operations Inc BCL6 proteolysis modulators and related methods of use
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
WO2023250400A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ATE530542T1 (de) * 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Also Published As

Publication number Publication date
CN1239959A (zh) 1999-12-29
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
ES2339425T3 (es) 2010-05-20
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
PT1285916E (pt) 2010-04-05
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
FR07C0056I1 (fi) 2007-12-14
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
PL332867A1 (en) 1999-10-25
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
LU91359I9 (fi) 2018-12-31
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
AU715779B2 (en) 2000-02-10
CA2261762C (en) 2008-06-17
NZ333903A (en) 2000-02-28
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
FR07C0056I2 (fi) 2008-05-09
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
AU3899897A (en) 1998-02-10
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
PT2177517E (pt) 2011-11-10
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
CA2560523C (en) 2011-09-20
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
SK9199A3 (en) 1999-07-12
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
PT2070920E (pt) 2011-03-31
CN1117089C (zh) 2003-08-06
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
FI990101A (fi) 1999-03-19
CA2624949C (en) 2011-02-15
PT925294E (pt) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120687B (fi) Substituoidut 2-(2,6-dioksopiperidin-3-yyli) ftalimidit ja -1-oksoisoindoliinit sekä menetelmä TNF-alfa tasojen laskemiseksi
US6555554B2 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US6316471B1 (en) Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US8288415B2 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione
NO331367B1 (no) 1-okso-2-(2,6 dioksopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin samt farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse
JP2015131863A (ja) 置換２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）フタルイミド類及び−１−オキソイソインドリン類ならびにＴＮＦαレベルの減少方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120687

Country of ref document: FI

MA Patent expired