CN117510491A - 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法。具体涉及双官能化合物，所述双官能化合物可用作迅速加速性纤维肉瘤(RAF，例如c‑RAF、A‑RAF和/或B‑RAF；靶蛋白)的调节剂。具体地讲，本公开涉及双官能化合物，所述双官能化合物在一端上含有与相应E3泛素连接酶结合的Von Hippel‑Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或小鼠双微体同源物2配体，并且在另一端上含有结合所述靶蛋白RAF的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近，以实现靶蛋白的降解(和抑制)。本公开展现出与靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理学活性。用本公开的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的聚集或累积或者所述靶蛋白的组成型激活的疾病或病症。

Description

用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
相关申请的交叉引用
本公开要求2016年12月23日提交的美国临时申请No.62/438,803和2017年11月7日提交的美国临时申请No.62/582,698的优先权，这两篇申请全文以引用方式并入本文。
以引用方式并入
2016年8月5日提交的美国专利申请序列号15/230,354；2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497；2016年7月13日提交的美国专利申请15/209,648，2016年10月11日提交的美国专利申请序列号62/406,888；作为美国专利申请公布No.2015/0291562公布的2015年4月14日提交的美国专利申请序列号14/686,640；以及作为美国专利申请公布No.2016/0058872公布的2015年7月6日提交的美国专利申请序列号14/792,414；作为美国专利申请公布No.2014/0356322公布的2014年7月11日提交的美国专利申请序列号14/371,956；以及作为美国专利申请公布No.2016/0272639公布的2016年3月18日提交的美国专利申请序列号15/074,820以引用的方式整体并入本文。此外，本文引用的所有参考文献都以引用的方式整体并入本文。
关于联邦政府资助研究的声明
本发明根据国立卫生研究院颁发的授权号NIH R35CA197589在政府支持下完成。政府对本发明拥有某些权利。
技术领域
本说明书提供了包含靶蛋白结合部分和E3泛素连接酶结合部分的双官能化合物，以及相关的使用方法。双官能化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是关于迅速加速性纤维肉瘤(RAF)蛋白，它们被根据本公开的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
背景技术
大多数小分子药物在紧密和明确界定的口袋中结合酶或受体。另一方面，由于其大接触表面以及所牵涉的浅沟或平坦界面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予关于泛素化的底物特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性，是比一般蛋白酶体抑制剂更有吸引力的治疗靶。E3连接酶配体的开发已证明是挑战性的，部分是由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的发展已提供了与这些连接酶结合的特异性配体。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶抑制剂nutlin以来，已报道了靶向E3连接酶的另外化合物，但该领域仍是发展不完全的。例如，自从发现第一个小分子E3连接酶小鼠双微体2同源物(MDM2)抑制剂Nutlin以来，已报道了靶向MDM2(即人双微体2或HDM2)E3连接酶的另外化合物(J.Di等人，Current Cancer Drug Targets(2011),11(8),987-994)。
肿瘤抑制基因p53在响应于DNA损伤或应激的细胞生长停滞和凋亡中起重要作用(A.Vazquez等人，Nat.Rev.Drug.Dis.(2008),7,979-982)，并且p53的失活被认为是肿瘤细胞存活的主要途径之一(A.J.Levine等人，Nature(2000),408,307-310)。在癌症患者中，约50％发现具有p53突变((M.Hollstein等人，Science(1991),233,49-53)，而在具有野生型p53的患者中常常发现MDM2通过p53和MDM2的蛋白质相互作用下调p53(P.Chene等人，Nat.Rev.Cancer(2003),3,102-109)。在没有致癌应激信号的正常细胞条件下，MDM2使p53保持在低浓度。响应于DNA损伤或细胞应激，p53水平增加，并且由于来自p53/MDM2自动调节系统的反馈回路，这也导致MDM2的增加。换句话讲，p53在转录水平调节MDM2，并且MDM2在其活性水平调节p53(A.J.Levine等人，Genes Dev.(1993)7,1126-1132)。
若干机制可以解释MDM2对p53的下调作用。首先，MDM2与p53的N-末端结构域结合并阻断p53响应基因的表达(J.Momand等人，Cell(1992),69,1237-1245)。其次，MDM2将p53从细胞核运送到细胞质以促进蛋白降解(J.Roth等人，EMBO J.(1998),17,554-564)。最后，MDM2具有将泛素缀合至p53的内在E3连接酶活性以通过泛素依赖性26s蛋白酶体系统(UPS)进行降解(Y.Haupt等人，Nature(1997)387,296-299)。这样，因为MDM2起E3连接酶的作用，将MDM2募集到引起疾病的蛋白质并实现其泛素化和降解是用于药物发现的受到高度关注的方法。
具有令人兴奋的治疗潜力的一种E3连接酶是von Hippel-Lindau(VHL)肿瘤抑制因子，E3连接酶复合物VCB的底物识别亚基，其也由延伸蛋白B和C、Cul2和Rbx1组成。VHL的主要底物是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，其是响应低氧水平上调基因例如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子促红细胞生成素的转录因子。生成针对E3连接酶的底物识别亚基的von Hippel-Lindau(VHL)的第一个小分子配体，并且获得晶体结构，证实该化合物模拟转录因子HIF-1α(VHL的主要底物)的结合模式。
Cereblon是人中由CRBN基因编码的蛋白质。CRBN直向同源物从植物到人都是高度保守的，这强调了它的生理重要性。Cereblon与受损的DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullin调节剂1(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。这种复合物使许多其他蛋白质泛素化。通过尚未完全阐明的机制，靶蛋白的cereblon泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平增加。FGF8依次又调节许多发育过程，例如肢体和听泡形成。净结果是这种泛素连接酶复合物对于胚胎中的肢体生长是重要的。在不存在cereblon的情况下，DDB1与DDB2形成复合物，所述DDB2充当DNA损伤结合蛋白。
凋亡抑制蛋白(IAP)是参与抑制细胞凋亡(即细胞死亡)的蛋白质家族。人类IAP家族包括8名成员，许多其他生物具有IAP同源物。IAP包含E3连接酶特异性结构域以及识别底物并促进其泛素化的杆状病毒IAP重复(BIR)结构域。IAP促进泛素化并且可以直接结合和抑制半胱天冬酶。半胱天冬酶是实施细胞凋亡的蛋白酶(例如半胱天冬酶-3、半胱天冬酶-7和半胱天冬酶-9)。因此，通过半胱天冬酶的结合，IAP抑制细胞死亡。然而，促凋亡刺激可导致线粒体蛋白DIABLO(也称为第二线粒体衍生的半胱天冬酶激活剂或SMAC)和HTRA2(也称为Omi)的释放。DIABLO和HTRA2的结合似乎阻断了IAP活性。
SMAC与基本上所有已知的IAP相互作用，包括XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NIL-IAP、Bruce和存活蛋白。成熟SMAC的前四个氨基酸(AVPI)与IAP的一部分结合，这被认为是阻断IAP的抗凋亡作用所必需。
双官能化合物(诸如美国专利申请公布2015-0291562和2014-0356322(以引用方式并入本文)中描述的那些)用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公布提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。
本领域一直需要有效治疗与迅速加速性纤维肉瘤(RAF)过表达或聚集或者RAF(例如组成型活性RAF)过度激活相关的疾病。例如，当前的BRaf抑制剂(例如，维莫非尼和达拉非尼)仅靶向V600突变体BRaf。因此，始终需要具有对当前市售的药剂不敏感的不同BRaf突变的疾病或病症(例如，黑素瘤、肺癌、胰腺癌和/或结直肠癌)。此外，可能会响应于BRaf/MEK抑制剂治疗而出现抗性突变。例如，p61剪接变体可能在用BRaf/MEK抑制剂疗法治疗的黑素瘤患者中出现，这使得这些患者没有临床选择。当前市售的药剂也结合野生型BRaf并引起其反常激活，从而导致临床并发症。此外，通过与CRaf异源二聚化发出信号的低活性III类BRaf突变家族占非小细胞肺癌(NSCLC)中BRaf突变的40％，并且偶尔出现在其他癌症中，不能被任何当前批准的或临床阶段的BRaf抑制剂所靶向。
因此，非特异性作用以及不能靶向和调节RAF仍然是有效治疗发展的障碍。所以，有效靶向RAF(例如，有效抑制和/或降解BRaf的突变形式，同时保留野生型BRaf)并且利用或加强VHL、cereblon、MDM2和IAP的底物特异性的小分子治疗剂将是非常有用的。
发明内容
本公开描述了双官能化合物及其使用方法，所述双官能化合物用于将内源蛋白质募集到E3泛素连接酶上以进行降解。确切地说，本公开提供了双官能或蛋白分解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其适用作多种多肽和其他蛋白质的靶向泛素化调节剂，所述多肽和其他蛋白质在靶向泛素化之后被如本文所述的双官能化合物降解和/或以其他方式抑制。本文所提供化合物的优势在于，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致，可以存在广谱药理学活性。此外，本说明书提供了使用有效量的如本文所述的化合物治疗或改善疾病病症(例如，癌症(例如，肾细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、毛细胞型星形细胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝细胞癌和黑素瘤)、心面皮肤综合征、1型神经纤维瘤病、Costello综合征、Noonan综合征、LEOPARD(雀斑、心电图异常、眼距过宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓、耳聋)综合征)的方法。
因此，在一个方面，本公开提供了双官能或PROTAC化合物，该化合物包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配体或“ULM”基团)和靶蛋白结合部分(即，蛋白质/多肽靶向配体或“PTM”基团)，使得靶蛋白/多肽被置于泛素连接酶附近以实现该蛋白的降解(和抑制)。在一个优选的实施方案中，ULM(泛素化连接酶调节剂)可以是Von Hippel-LindauE3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)，或cereblon E3泛素连接酶结合部分(CLM)，或小鼠双微体2同源物(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)，或IAP E3泛素连接酶结合部分(即“ILM”)。例如，双官能化合物的结构可以描绘为：
如本文所示的PTM和ULM部分(例如，VLM、CLM、MLM或ILM)的相应位置以及其数目仅为了举例而提供，并非旨在以任何方式限制所述化合物。如本领域技术人员所理解的，可以合成如本文所述的双官能化合物，使得各个官能部分的数目和位置可以根据需要而变。
在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。在该实例中，双官能化合物的结构可以描绘为：
其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是接头，例如将PTM偶联至ULM的键或化学基团，并且ULM是IAP E3泛素连接酶结合部分，或Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)，或cereblon E3泛素连接酶结合部分(CLM)，或小鼠双微体2同源物(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)。
例如，双官能化合物的结构可以描绘为：
其中：PTM是蛋白质/多肽靶向部分；“L”是偶联PTM和VLM、CLM、MLM、ILM或它们的组合中的至少一种的接头(例如键或化学接头基团)；VLM是与VHL E3连接酶结合的VonHippel-Lindau E3泛素连接酶结合部分；CLM是与cereblon结合的cereblon E3泛素连接酶结合部分；MLM是MDM2E3泛素连接酶结合部分；并且ILM是与IAP结合的IAP结合部分。
在某些优选的实施方案中，ILM是AVPI四肽片段。因此，在某些另外的实施方案中，双官能化合物的ILM分别包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物。在另外的实施方案中，AVPI四肽片段的氨基酸通过酰胺键(即，-C(O)NH-或-NHC(O)-))彼此连接。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个独立选择的ULM、多个PTM、多个化学接头或它们的组合。
在某些实施方案中，ILM包含化学部分，例如本文所述的那些。
在另外的实施方案中，VLM可以是羟脯氨酸或其衍生物。此外，其他设想的VLM包含在美国专利申请公布No.2014/03022523中，如上所述，该申请公布全文并入本文。
在一个实施方案中，CLM包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。在一个具体实施方案中，化学基团是邻苯二甲酰亚胺基团或其类似物或衍生物。在某些实施方案中，CLM是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排物或其衍生物。其他设想的CLM在美国专利申请公布No.2015/0291562中有所描述，该申请公布全文并入本文。
在某些实施方案中，MLM可以是nutlin或其衍生物。此外，其他设想的MLM包含在2016年7月11日提交的美国专利申请15/206,497中，如上所述，该专利申请全文并入本文。在某些另外的实施方案中，双官能化合物的MLM包含化学部分，例如取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。
在另外的实施方案中，MLM包含上述核心结构，其中相邻的双芳基取代以顺式或反式构型定位。
在某些实施方案中，“L”是键。在另外的实施方案中，接头“L”是具有1至20范围内的线性非氢原子数的连接子。连接子“L”可包含但不限于官能团，例如醚、酰胺、烷烃、烯烃、炔烃、酮、羟基、羧酸、硫醚、亚砜和砜。接头可包含芳族、杂芳族、环状、双环和三环部分。卤素如Cl、F、Br和I的取代可包含在接头中。在氟取代的情况下，可包含单个或多个氟。
在某些实施方案中，VLM是反式-3-羟脯氨酸的衍生物，其中反式-3-羟脯氨酸中的氮和羧酸都被官能化为酰胺。
在某些实施方案中，CLM是哌啶-2,6-二酮的衍生物，其中哌啶-2,6-二酮可以在3-位被取代，并且3-取代可以是具有C-N键或C-C键的双环杂芳族。CLM的实例可以是但不限于泊马度胺、来那度胺和沙利度胺以及它们的衍生物。
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症。在又一方面，本公开提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文所述的双官能化合物，该双官能化合物包含优选通过接头部分连接的ILM和PTM、PTM和VLM、或PTM和CLM、或PTM和MLM，如本文其他地方所述，其中VLM/ILM/CLM/MLM通过接头偶联至PTM以靶向与PTM结合的蛋白质以进行降解。类似地，PTM可通过接头偶联至VLM或CLM或MLM或ILM以靶向蛋白质或多肽进行降解。当靶蛋白被置于E3泛素连接酶附近时，将发生靶蛋白的降解，从而导致靶蛋白的作用的降解/抑制和蛋白质水平的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低患者细胞中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。
在另一方面，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的载体，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
前述一般实用领域仅为了举例而给出，并且不希望对本公开的范围和所附权利要求书构成限制。根据本权利要求、说明书和实例，本领域普通技术人员将了解与本公开的组合物、方法和方法相关的另外目的和优点。例如，本公开的各个方面和实施方案可以众多组合利用，所有这些组合都由本说明书明确地加以考虑。这些另外的方面和实施方案明确地包含在本公开的范围内。本文用于阐明本公开的背景并且在特定情况下提供关于实践的另外细节的出版物和其他材料以引用方式并入。
附图说明
并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的若干实施方案，并且连同本说明书一起用于解释本公开的原理。附图仅用于示出本公开的实施方案的目的，并且不应理解为对本公开的限制。根据与附图结合的下述详细描述，本公开的另外的目的、特征和优点将变得显而易见，所述附图示出了本公开的例示性实施方案，其中：
图1A和图1B。PROTAC功能的一般原理的图示。(A)示例性PROTAC包含蛋白质靶向部分(PTM；深色阴影矩形)、泛素连接酶结合部分(ULM；浅色阴影三角形)和任选的将PTM偶联或束缚至ULM的接头部分(L；黑线)。(B)示出了如本文所述的PROTAC的功能用途。简而言之，ULM识别并结合特定的E3泛素连接酶，并且PTM结合并募集靶蛋白，使其紧密接近E3泛素连接酶。典型地，E3泛素连接酶与E2泛素结合的蛋白质复合，且单独或通过E2蛋白质催化泛素(深色圆圈)连接到靶蛋白上的赖氨酸，此连接是通过异肽键达成。然后靶向聚泛素化蛋白质(最右侧)以便细胞的蛋白酶体机器使其降解。
图2.表42.本公开的示例性蛋白质靶向部分和化合物。
图3.表43.本公开的示例性蛋白质靶向部分和化合物的数据。
具体实施方式
下述是提供以帮助本领域技术人员实践本公开的详细描述。本领域普通技术人员可以在本文描述的实施方案中进行修改和变化，而不脱离本公开的实质或范围。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、附图和其他参考文献均全文以引用方式明确并入。
本发明描述了组合物和方法，所述组合物和方法涉及E3泛素连接酶蛋白(例如，凋亡抑制蛋白(IAP)、Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶(VHL)、cereblon E3泛素连接酶或小鼠双微体2同源物(MDM2)E3泛素连接酶)一旦与靶蛋白通过结合E3泛素连接酶蛋白和靶蛋白的双官能或嵌合构建体邻近定位就会使靶蛋白泛素化的惊人和意外发现。因此，本公开提供了此类化合物和组合物，其包含偶联至蛋白质靶标结合部分(“PTM”)的E3泛素连接酶靶向部分(“ULM”)，这将引起所选靶蛋白的泛素化，从而导致靶蛋白被蛋白酶体降解(参见图1)。本公开还提供了组合物文库及其用途。
在某些方面，本公开提供了包含配体诸如小分子配体(即，分子量低于2,000、1,000、500或200道尔顿)的化合物，所述配体能够与泛素连接酶诸如IAP、VHL、MDM2或cereblon结合。该化合物还包含能够与靶蛋白结合的部分，以这样的方式使得靶蛋白置于泛素连接酶附近，以实现该蛋白的降解(和/或抑制)。除上述之外，小分子还可以意指该分子是非肽基的，即，它一般不视为肽，例如包含少于4、3或2个氨基酸。根据本说明书，PTM、ULM或PROTAC分子可以是小分子。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本说明书中所用的术语仅用于描述特定实施方案，并非旨在限制本公开。
在提供值范围时，应当理解，在本公开内涵盖了每个中间值，至下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定(例如在含有多个碳原子的基团的情况下，在这种情况下，提供了落入该范围内的每个碳原子数)，在该范围的上限和下限之间，以及在该所述范围内的任何其他所述值或中间值。可以独立地包括在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也涵盖在本公开内，遭受在所述范围内的任何特别排除的限制。当所述范围包括限制之一或两者时，排除这两个限制中任一的范围也包括在本公开中。
下述术语用于描述本公开。在其中术语在本文中没有具体定义的情况下，该术语给予由普通技术人员在描述本公开中其使用的背景下应用该术语的领域公认含义。
如本文和所附权利要求中使用的冠词“一个”和“一种”在本文中用于指冠词的一个或多于一个(即，至少一个)语法对象，除非上下文另有明确说明。例如，“要素”意指一个要素或多于一个要素。
如本文在说明书和权利要求中所用，短语“和/或”应理解为意指如此结合的要素中的“任一者或两者”，即在某些情况下结合地存在且在其他情况下分离地存在的要素。用“和/或”列出的多个要素应该以相同的方式加以解释，即，如此结合的“一个或多个”要素。除了由“和/或”子句具体鉴定的要素之外，可以任选地存在其他要素，无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言例如“包含”结合使用时，对“A和/或B”的提及可以在一个实施方案中仅指A(任选地包括除了B之外的要素)；在另一个实施方案中仅指B(任选地包括除了A之外的要素)；在再一个实施方案中指A和B两者(任选地包括其他要素)；等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，“或”应该理解为具有与如上定义的“和/或”相同的含义。例如，当分开列表中的项目时，“或”或“和/或”应该解释为包含性的，即包含至少一个，但也包括许多要素或要素列表的多于一个，以及任选地，另外未列出的项目。只有明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者，当在权利要求中使用时，“由……组成”指许多要素或要素列表的恰好一个要素。一般而言，当之前为排他性术语例如“任一”、“之一”、“仅一个”或“恰好一个”时，如本文使用的，术语“或”应该仅解释为指示排他性替代物(即“一个或另一个但不是两者”)。
在权利要求以及上文说明书中，所有过渡短语、例如“包含”、“包括”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“组成”等等应理解为开放式的，即，意指包括但不限于。仅过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应该分别为闭合式或半闭合式过渡短语，如美国专利局专利审查程序手册(United States Patent Office Manual of PatentExamining Procedures)第2111.03节中所述。
如本文在说明书和权利要求中使用的，提及一个或多个要素的列表，短语“至少一个”应该理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个和每一个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中的任何要素组合。该定义还允许除了在短语“至少一个”所指的要素列表内具体鉴定的要素之外，可以任选地存在无论与具体鉴定的那些要素相关还是不相关的要素。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等价地，“A或B中的至少一个”，或等价地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施方案中，可以指至少一个，任选地包括多于一个A，而不存在B(并且任选地包括除了B之外的要素)；在另一个实施方案中，指至少一个，任选地包括多于一个B，而不存在A(并且任选地包括除了A之外的要素)；在再一个实施方案中，指至少一个，任选地包括多于一个A，以及至少一个，任选地包括多于一个B(以及任选地包括其他要素)；等。
还应该理解，在本文描述的包括多于一个步骤或动作的某些方法中，该方法的步骤或动作的次序不一定限于其中叙述该方法的步骤或动作的次序，除非上下文另有说明。
术语“共同施用”或“联合疗法”指并行施用(同时施用两种或更多种治疗剂)和不同时间施用(一种或多种治疗剂的施用时间不同于其他治疗剂或药剂的施用时间)，只要治疗剂在一定程度上，优选按照有效量同时存在于患者中。在某些优选方面，本文所述的一种或多种本发明化合物与至少一种其他生物活性剂(尤其包括抗癌剂)联合共同施用。在特别优选的方面，化合物的共同施用产生协同活性和/或治疗(包括抗癌)活性。
除非另外说明，否则如本文所用，术语“化合物”是指本文所公开的任何具体化合物，并且包括其互变异构体、区域异构体、几何异构体和适用的立体异构体，包括光学异构体(对映体)和其他立体异构体(非对映体)，以及在上下文中，适用的可药用盐及其衍生物(包括前药形式)。设想的氘代小分子是其中药物分子中包含的一个或多个氢原子已被氘取代的那些。
在其在上下文中的使用内，术语化合物一般指单一化合物，但也可包括其他化合物，例如立体异构体、区域异构体和/或光学异构体(包括外消旋混合物)以及所公开化合物的特定对映体或富含对映体的混合物。在上下文中，该术语还指已进行修饰以促进化合物对活性部位的施用和递送的化合物的前药形式。应注意，在描述本文化合物中，尤其描述了许多取代基以及与其相关的变量。普通技术人员应理解，本文所述的分子是如下文一般描述的稳定化合物。示出键时，双键和单键均在所示化合物和众所周知的价态相互作用规则的背景内表示或理解。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特定底物蛋白质的转移以靶向底物蛋白质从而进行降解的蛋白质家族。例如，IAP是E3泛素连接酶蛋白，其单独或与E2泛素缀合酶组合引起泛素与靶蛋白上的赖氨酸的附接，并且随后靶向特定蛋白质底物以被蛋白酶体降解。因此，单独或与E2泛素缀合酶复合的E3泛素连接酶负责泛素至靶蛋白的转移。一般而言，泛素连接酶涉及多泛素化，使得第二泛素附接于第一泛素；第三泛素附接于第二泛素，如此等等。多泛素化将蛋白质标记用于被蛋白酶体降解。然而，存在一些泛素化事件，其限于单泛素化，其中仅单个泛素通过泛素连接酶加入底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向蛋白酶体进行降解，而是可以在其细胞位置或功能方面改变，例如，经由结合具有能够结合泛素的结构域的其他蛋白质。更复杂的是，泛素的不同赖氨酸可被E3靶向以制备链。最常见的赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用于制备被蛋白酶体识别的聚泛素的赖氨酸。
术语“患者”或“受试者”在说明书自始至终用于描述用根据本公开的组合物对其提供治疗，包括预防性治疗的动物，优选人或驯养动物。对于特定动物(例如人患者)特异性的那些感染、状况或疾病状态的治疗，术语患者指该特定动物，包括驯养动物如犬或猫或者农场动物如马、牛、绵羊等。一般而言，在本公开中，除非另有说明或由该术语使用的上下文暗示，否则术语患者指人类患者。
术语“有效”用于描述化合物、组合物或组分的量，当在其预期用途的上下文内使用时，所述量实现预期结果。术语有效包含在本申请中另外描述或使用的所有其他有效量或有效浓度项。
化合物和组合物
在一个方面，本说明书提供了包含E3泛素连接酶结合部分(“ULM”)的化合物，该ULM是IAP E3泛素连接酶结合部分(“ILM”)、cereblon E3泛素连接酶结合部分(“CLM”)、VonHippel-Lindae E3泛素连接酶(VHL)结合部分(VLM)和/或小鼠双微体2同源物(MDM2)E3泛素连接酶结合部分(MLM)。在一个示例性实施方案中，根据以下结构，ULM经由化学接头(L)偶联至靶蛋白结合部分(PTM)：
(A)PTM-L-ULM
其中L是键或化学接头基团，ULM是E3泛素连接酶结合部分，并且PTM是靶蛋白结合部分。本文示出的化合物中的部分的数目和/或相对位置仅为了举例而提供。如技术人员将理解的那样，本文所述的化合物可以按照各个官能部分的任何所需数目和/或相对位置来合成。
除非上下文另外说明，否则术语ULM、ILM、VLM、MLM和CLM以其包含性意义使用。例如，术语ULM包含所有ULM，包括结合IAP(即ILM)、MDM2(即MLM)、cereblon(即CLM)和VHL(即VLM)的那些。另外，术语ILM包含所有可能的IAP E3泛素连接酶结合部分，术语MLM包含所有可能的MDM2E3泛素连接酶结合部分，术语VLM包含所有可能的VHL结合部分，并且术语CLM包含所有cereblon结合部分。
在另一方面，本公开提供了可用于通过诱导靶蛋白的降解来调节蛋白质活性的双官能或多官能化合物(例如PROTAC)。在某些实施方案中，化合物包含偶联(例如，共价、直接或间接连接)至结合靶蛋白的部分(即，蛋白质靶向部分或“PTM”)的ILM或VLM或CLM或MLM。在某些实施方案中，ILM/VLM/CLM/MLM和PTM经由化学接头(L)接合或偶联。ILM结合IAP E3泛素连接酶，VLM结合VHL，CLM结合cereblon E3泛素连接酶，MLM结合MDM2E3泛素连接酶，并且PTM识别靶蛋白，各个部分与其靶标的相互作用有利于通过将靶蛋白置于泛素连接酶蛋白附近来降解靶蛋白。示例性双官能化合物可以描绘为：
(B)PTM—ILM
(C)PTM—CLM
(D)PTM—VLM
(E)PTM—MLM
在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。例如，双官能化合物可以描绘为：
(F)PTM—L—ILM
(G)PTM—L—CLM
(H)PTM—L—VLM
(I)PTM—L—MLM
其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是化学接头，ILM是IAP E3泛素连接酶结合部分，CLM是cereblon E3泛素连接酶结合部分，VLM是VHL结合部分，并且MLM是MDM2E3泛素连接酶结合部分。
在某些实施方案中，ULM(例如，ILM、CLM、VLM或MLM)显示出活性或者以小于约200μM的IC50结合至E3泛素连接酶(例如，IAP E3泛素连接酶、cereblon E3泛素连接酶、VHL或MDM2E3泛素连接酶)。IC50可根据本领域已知的任何方法测定，例如荧光偏振分析。
在某些另外的实施方案中，本文所述的双官能化合物显示出IC50小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001mM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001μM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001nM或小于约100、50、10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001pM的活性。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个PTM(靶向相同或不同的蛋白质靶标)、多个ULM、一个或多个ULM(即，特异性地结合至多个/不同E3泛素连接酶的部分，例如VHL、IAP、cereblon和/或MDM2)或它们的组合。在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM和ULM(例如，ILM、VLM、CLM和/或MLM)可以直接偶联或经由一个或多个化学接头偶联或它们的组合。在其中化合物具有多个ULM的另外的实施方案中，ULM可以用于相同的E3泛素连接酶，或者每个相应的ULM可以特异性地结合至不同的E3泛素连接酶。在其中化合物具有多个PTM的另外的实施方案中，PTM可以结合相同靶蛋白，或者每个相应的PTM可以特异性地结合至不同靶蛋白。
在其中化合物包含多个ULM的某些实施方案中，ULM是相同的。在化合物包含多个ULM(例如，ULM、ULM’等)的另外的实施方案中，至少一个PTM直接或经由化学接头(L)或这两者偶联至ULM。在某些另外的实施方案中，包含多个ULM的化合物还包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的或任选地不同的。在其中PTM不同的另外的实施方案中，各个PTM可以结合相同的蛋白质靶标或特异性地结合至不同的蛋白质靶标。
在某些实施方案中，化合物可包含多个ULM和/或多个ULM'。在化合物包含至少两个不同ULM的另外的实施方案中，多个ULM和/或多个ULM’还包含直接偶联或经由化学接头偶联或以这两种方式偶联至ULM或ULM’的至少一个PTM。在本文所述的任何实施方案中，包含至少两个不同ILM的化合物还可包含多个PTM。在另外的实施方案中，PTM是相同的或任选地不同的。在其中PTM不同的另外的实施方案中，各个PTM可以结合相同的蛋白质靶标或特异性地结合至不同的蛋白质靶标。在另外的实施方案中，PTM本身是ULM(或ULM’)，诸如ILM、VLM、CLM、MLM、ILM’、VLM’、CLM’和/或MLM’。
在另外的实施方案中，本说明书提供了如本文所述的化合物，包括其对映体、非对映体、溶剂化物和多晶型物，包括其药学上可接受的盐形式，例如酸和碱盐形式。
示例性ILM
AVPI四肽片段
在本文所述的任何化合物中，ILM可包含丙氨酸-缬氨酸-脯氨酸-异亮氨酸(AVPI)四肽片段或其非天然模拟物。在某些实施方案中，ILM选自由式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)表示的化学结构：
其中：
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R1选自H或烷基；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R2选自H或烷基；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R3选自H、烷基、环烷基和杂环烷基；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R5和R6独立地选自H、烷基、环烷基、杂环烷基，或者更优选地，式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R5和R6合在一起形成吡咯烷或哌啶环，其进一步任选地稠合至1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环，然后每个环可进一步稠合至另一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R3和R5合在一起可形成5-8元环，其进一步任选地稠合至1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环；
式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的R7选自环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每一者进一步任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、氰基、(杂)环烷基或(杂)芳基的1-3个取代基取代，或者R7是-C(O)NH-R4；并且
R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基，进一步任选地被1-3个如上所述的取代基取代。
如上所示，式(II)的P1、P2、P3和P4分别与AVPI四肽片段或其非天然模拟物的A、V、P和I相关。类似地，式(I)和(III)至(V)中的每一者具有与AVPI四肽片段或其非天然模拟物的A、V、P和I相关的部分。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(VI)的结构，其是WO公布No.2008/014236中描述的IAP拮抗剂的衍生物，或其非天然模拟物：
其中：
式(VI)的R1独立地选自H、未取代或取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基或C3-C1O-环烷基；
式(VI)的R2独立地选自H、未取代或取代的C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基或C3-C1O-环烷基；
式(VI)的R3独立地选自H、-CF3、-C2H5、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、-CH2-Z，或者任何R2和R3一起形成杂环；
式(VI)中的每个Z独立地选自H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH；
式(VI)的R4独立地选自C1-C16直链或支链烷基、C1-C16-烯基、C1-C16-炔基、C3-C10-环烷基、-(CH2)0-6-Z1、-(CH2)0-6-芳基和-(CH2)0-6-het，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；
式(VI)的R5独立地选自H、C1-10-烷基、芳基、苯基、C3-7-环烷基、-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C1-10-烷基-芳基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-苯基]2,茚满基、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-(CH2)0-6-C(O)-苯基、-(CH2)0-6-het、-C(O)-(CH2)1-6-het，或者R5选自氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基是未取代或取代的；
式(VI)的Z1独立地选自-N(R10)-C(O)-C1-10-烷基、-N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het、-C(O)-N(R11)(R12)、-C(O)-O-C1-10-烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6-het、-O-C(O)-C1-10-烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6-苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6-het，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；
式(VI)的het独立地选自含有选自N、O和S的1-4个杂原子的5-7元杂环，或包含含有选自N、O和S的1、2或3个杂原子的至少一个5-7元杂环的8-12元稠合环系，该杂环或稠合环系是未取代的或在碳或氮原子上取代的；
式(VI)的R10选自H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；
式(VI)的R11和R12独立地选自H、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、(CH2)0-6-苯基，其中烷基、环烷基和苯基是未取代或取代的；或者R11和R12与氮一起形成het，并且
如式(VII)中所示，式(VI)的U独立地是：
其中：
式(VII)中的每个n独立地选自0至5；
式(VII)的X选自-CH和N；
式(VII)的Ra和Rb独立地选自O、S或N原子或者C0-8-烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子任选被选自O、S或N的杂原子取代，并且其中每个烷基独立地是未取代或取代的；
式(VII)的Rd选自Re-Q-(Rf)p(Rg)q和Ar1-D-Ar2；
式(VII)的Rc选自H或者任何Rc和Rd一起形成环烷基或het；其中如果Rc和Rd形成环烷基或het，则R5在C或N原子处附接至所形成的环；
式(VII)的p和q独立地选自0或1；
式(VII)的Re选自C1-8-烷基和亚烷基，并且每个Re是未取代或取代的；
Q选自N、O、S、S(O)和S(O)2；
式(VII)的Ar1和Ar2独立地选自取代或未取代的芳基和het；
式(VII)的Rf和Rg独立地选自H、-C1-10-烷基、C1-10-烷芳基、-OH、-O-C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(0)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14、-NR13-S(O)2-R14、-S-Ct-10-烷基、芳基-C1-4-烷基或het-C1-4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基是未取代或取代的-SO2-C1-2-烷基、-SO2-C1-2-烷基苯基、-O-C1-4-烷基，或者任何Rg和Rf一起形成选自het或芳基的环；
式(VII)的D选自-CO-、-C(O)-C1-7-亚烷基或亚芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r(其中r是0-2)、1,3-二氧杂环戊烷或C1-7-烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基是未取代的或被一个或多个卤素、OH、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基或-CF3取代；或者每个D独立地选自N(Rh)；
Rh选自H、未取代或取代的C1-7-烷基、芳基、未取代或取代的-O-(C1-7-环烷基)、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-C0-10-烷基-芳基、-C-O-C01-10-烷基、-C-O-C0-10-烷基-芳基、-SO2-C1-10-烷基或-SO2-(C0-10-烷芳基)；
式(VII)的R6、R7、R8和R9独立地选自H、-C1-10-烷基、-C1-10-烷氧基、芳基-C1-10-烷氧基、-OH、-O-C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-O-(CH2)0-6-芳基、苯基、-(CH2)1-6-het、-O-(CH2)1-6-het、-OR13、-C(O)-R13、-C(O)-N(R13)(R14)、-N(R13)(R14)、-S-R13、-S(O)-R13、-S(O)2-R13、-S(O)2-NR13R14或-NR13-S(O)2-R14；其中每个烷基、环烷基和芳基是未取代或取代的；并且任何R6、R7、R8和R9任选地一起形成环系；
式(VII)的R13和R14独立地选自H、C1-10-烷基、-(CH2)0-6-C3-7-环烷基、-(CH2)0-6-(CH)0-1-(芳基)1-2、-C(O)-C1-10-烷基、-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0-6-芳基、-C(O)-(CH2)0.6-het、-C(S)-C1-10-烷基、-C(S)-(CH2)1-6-C3-7-环烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6-芳基、-C(S)-(CH2)0-6-芳基或-C(S)-(CH2)1-6-het，其中每个烷基、环烷基和芳基是未取代或取代的：或者任何R13和R14与氮原子一起形成het；
其中式(VII)的R13和R14的烷基取代基是未取代或取代的，并且当被取代时，被选自C1-10-烷基、卤素、OH、-O-C1-6-烷基、-S-C1-6-烷基和-CF3的一个或多个取代基取代；并且R13和R14的取代的苯基或芳基被选自卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-4-烷基和-C(O)-O-C1-4-芳基的一个或多个取代基取代；或其药学上可接受的盐或水合物。
在某些实施方案中，化合物还包含独立选择的第二ILM，该第二ILM通过至少一个另外的独立选择的接头基团附接至式(VI)的ILM或其非天然模拟物。在一个实施方案中，第二ILM是式(VI)的衍生物，或其非天然模拟物。在某个实施方案中，所述至少一个另外的独立选择的接头基团包括化学连接ILM和第二ILM的两个另外的独立选择的接头基团。在一个实施方案中，式(VI)的ILM或其非天然模拟物的至少一个另外的接头基团化学连接选自R4和R5的基团。例如，式(VI)的ILM和式(VI)的第二ILM或其非天然模拟物可以如下所示连接：
在某些实施方案中，ILM、至少一个另外的独立选择的接头基团L和第二ILM具有选自以下的结构：
/>
它们是WO公布No.2008/014236中描述的IAP拮抗剂的衍生物。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(VIII)的结构，其基于Ndubaku,C.等人，Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient inductionof cell death by small-molecule IAP antagonists,ACS Chem.Biol.,557-566,4(7)(2009)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中式(VIII)的A1和A2中的每一者独立地选自任选被取代的单环稠环、芳基和杂芳基；并且
式(VIII)的R选自H或Me。
在一个具体实施方案中，接头基团L附接至式(VIII)的A1。在另一个实施方案中，接头基团L附接至式(VIII)的A2。
在一个具体实施方案中，ILM选自
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(IX)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
其中R1选自烷基、环烷基和杂环烷基，最优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，并且式(IX)的R2选自-OPh或H。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(X)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
其中：
式(X)的R1选自H、-CH2OH、--CH2CH2OH、--CH2NH2、--CH2CH2NH2；
式(X)的X选自S或CH2；
式(X)的R2选自：
式(X)的R3和R4独立地选自H或Me
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XI)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
其中式(XI)的R1选自H或Me，式(XI)的R2选自H或
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XII)的结构，其衍生自Mannhold,R.等人，IAP antagonists:promising candidates for cancer therapy,Drug Discov.Today,15(5-6),210-9(2010)中交叉引用的化学型，或其非天然模拟物：
其中：
式(XII)的R1选自：
并且
式(XII)的R2选自：
在本文所述的任何化合物中，IAP E3泛素连接酶结合部分选自：
/>
/>
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIII)的结构，其基于Flygare,J.A.等人，Small-molecule pan-IAP antagonists:a patent review,Expert Opin.Ther.Pat.,20(2),251-67(2010)中汇总的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XIII)的Z不存在或是O；
式(XIII)的R1选自：
的R10选自H、烷基或芳基；
X选自CH2和O；并且
是含氮杂芳基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIV)的结构，其基于Flygare,J.A.等人，Small-molecule pan-IAP antagonists:a patent review,Expert Opin.Ther.Pat.,20(2),251-67(2010)中汇总的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XIV)的Z不存在或是O；
式(XIV)的R3和R4独立地选自H或Me；
式(XIV)的R1选自：
的R10选自H、烷基或芳基；/>
的X选自CH2和O；并且
的/>是含氮杂芳基。
在本文所述的任何化合物中，ILM选自：
它们是美国专利公布No.2008/0269140和美国专利No.7,244,851中公开的配体的衍生物。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XV)的结构，其是WO公布No.2008/128171中描述的IAP配体的衍生物，或其非天然模拟物：
其中：
式(XV)的Z不存在或是O；
式(XV)的R1选自：
/>
的R10选自H、烷基或芳基；
的X选自CH2和O；并且
的/>是含氮杂芳基；并且
式(XV)的R2选自H、烷基或酰基；
在一个具体实施方案中，ILM具有以下结构：
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVI)的结构，其基于WO公布No.2006/069063中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XVI)的R2选自烷基、环烷基和杂环烷基；更优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，最优选地选自环己基；
式(XVI)的是5元或6元含氮杂芳基；更优选地是5元含氮杂芳基，最优选地是噻唑；并且
式(XVI)的Ar是芳基或杂芳基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVII)的结构，其基于Cohen,F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(7),2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XVII)的R1选自te族卤素(例如氟)、氰基、
式(XVII)的X选自O或CH2。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XVIII)的结构，其基于Cohen,F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(7),2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中式(XVIII)的R选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳基烷基或卤素(在可变取代位置中)。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XIX)的结构，其基于Cohen,F.等人，Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amideisosteres,Bioorg.Med.Chem.Lett.,20(7),2229-33(2010)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中是6元氮杂芳基。
在某个实施方案中，组合物的ILM选自：
在某些实施方案中，组合物的ILM选自：
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XX)的结构，其基于WO公布No.2007/101347中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中式(XX)的X选自CH2、O、NH或S。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXI)的结构，其基于美国专利No.7,345,081和美国专利No.7,419,975中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XXI)的R2选自：
式(XXI)的R5选自：并且
式(XXI)的W选自CH或N；并且
的R6独立地是单环或双环稠合的芳基或杂芳基。
在某些实施方案中，化合物的ILM选自：
在某些实施方案中，化合物的ILM选自：
/>
/>
它们在WO公布No.2009/060292、美国专利No.7,517,906、WO公布No.2008/134679、WO公布No.2007/130626和WO公布No.2008/128121中有所描述。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXII)或(XXIII)的结构，它们衍生自WO公布No.2015/006524和Perez HL,Discovery of potent heterodimeric antagonistsof inhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with sustained antitumoractivity.J.Med.Chem.58(3),1556-62(2015)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XXII)或(XXIII)的R1是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXII)或(XXIII)的R2是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
或者可替代地，式(XXII)或(XXIII)的R1和R2独立地是任选被取代的硫代烷基，其中附接至硫代烷基的S原子的取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；
其中：
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2R23的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR2的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH2O)mCH3或多胺链，诸如精胺或亚精胺；
OR26的R26选自任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
m是1-8的整数；
式(XXII)或(XXIII)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基是烷基、卤素或OH；
式(XXII)或(XXIII)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；并且
X选自键或化学接头基团，和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在某些实施方案中，X为键或选自：
其中“*”是PTM、L或ULM诸如ILM的附接点。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXIV)或(XXVI)的结构，它们衍生自WO公布No.2015/006524和Perez HL,Discovery of potent heterodimeric antagonists ofinhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with sustained antitumoractivity.J.Med.Chem.58(3),1556-62(2015)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物，并且接头基团L的化学接头如图所示：
其中：
式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R1选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R2选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
或者可替代地，
式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基，其中附接至硫代烷基的S原子的取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23，
其中：
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2R23的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR2的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH2O)mCH3或多胺链，诸如精胺或亚精胺；
OR26的R26选自任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
m是1-8的整数；
式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R3和R4独立地是任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基是烷基、卤素或OH；
式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R5、R6、R7和R8独立地是氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在一个具体实施方案中，根据式(XXII)至(XXVI)的ILM：
R7和R8选自H或Me；
R5和R6选自：
R3和R4选自：
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXVII)或(XXVII)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/055461和Kim,KS,Discovery of tetrahydroisoquinoline-basedbivalent heterodimeric IAP antagonists.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(21),5022-9(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
/>
其中：
R35是选自烷基、卤素、烷氧基、氰基和卤代烷氧基的1-2个取代基；
式(XXVII)或(XXVIII)的R1选自H或任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXVII)或(XXVIII)的R2选自H或任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
或者可替代地，
式(XXVII)和(XXVIII)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基-CR60R61SR70，其中R60和R61选自H或甲基，并且R70选自任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23，
其中：
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3或多胺链诸如精胺或亚精胺；
其中δ＝0-2，ψ＝1-3，
OR26的R26是任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；并且
m是1-8的整数，
式(XXVII)和(XXVIII)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基是烷基、卤素或OH；
式(XXVII)和(XXVIII)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
式(XXVII)和(XXVIII)的R31选自任选进一步被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地选自：
式(XXVII)和(XXVIII)的X选自-(CR81R82)m-、任选被取代的杂芳基或杂环基，
式(XXVII)的Z选自C＝O、-O-、-NR、-CONH-、-NHCO-，或者可以不存在；
-(CR81R82)m-的R81和R82独立地选自氢、卤素、烷基或环烷基，或者R81和R82可以合在一起形成碳环；
的R10和R11独立地选自氢、卤素或烷基；
的R12、R13、R14、R15和R16独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基或OR17；
R17选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
-(CR21R22)m-和的m和n独立地是0、1、2、3或4；
的o和p独立地是0、1、2或3；
的q和t独立地是0、1、2、3或4；
的r是0或1；
和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXIX)、(XXX)、(XXXI)或(XXXII)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/055461和Kim,KS,Discovery oftetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists.Bioorg.Med.Chem.Lett.24(21),5022-9(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物，并且接头基团L的化学接头如图所示：
/>
其中：
式(XXIX)至(XXXII)的R2选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
或者可替代地；
式(XXVII)和(XXVIII)的R1和R2独立地选自H、任选被取代的硫代烷基-CR60R61SR70，其中R60和R61选自H或甲基，并且R70是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；
其中：
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2CH2(OCH2CH2)mCH3或多胺链诸如精胺或亚精胺；
其中δ＝0-2，ψ＝1-3，
OR26的R26是任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；
m是1-8的整数；
式(XXIX)至(XXXII)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；并且
式(XXIX)至(XXXII)的R31选自任选进一步被取代的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，优选地选自：
在某些实施方案中，化合物的ILM是：
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIII)的结构，其衍生自WO公布No.2014/074658和WO公布No.2013/071035中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XXXIII)的R2选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXXIII)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
式(XXXIII)的R32选自(C1-C4亚烷基)-R33，其中R33选自氢、芳基、杂芳基或任选进一步被取代的环烷基；
式(XXXIII)的X选自：
式(XXXIII)的Z和Z'独立地选自：
其中每个/>表示与化合物的附接点，并且Z和Z’不能在任何给定的化合物中同时是/>
式(XXXIII)的Y选自：
其中式(XXXIII)的Z和Z’相同并且Z是/>其中每个表示与化合物的附接点，X选自：
/>
并且
式(XXXIII)的Y独立地选自：
/>
其中：
表示与化合物的-C＝O部分的附接点；
表示与化合物的-NH部分的附接点；
表示与Z的第一附接点；
表示与Z的第二附接点；
m是0-3的整数；
n是1-3的整数；
p是0-4的整数；并且
A是-C(O)R3；
R3选自-C(O)R3是OH、NHCN、NHSO2R10、NHOR11或N(R12)(R13)；
NHSO2R10和NHOR11的R10和F11独立地选自氢、任选被取代的-C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或杂环烷基；
N(R12)(R13)的R12和R13独立地选自氢、-C1-C4烷基、-(C1-C4)亚烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4羟烷基)，或者R12和R13与它们通常结合的氮原子合在一起形成任选地包含选自N、O和S的一个另外的杂原子的饱和杂环基，并且其中饱和杂环任选地被甲基取代。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIV)或(XXXV)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/047024中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XXXIV)或(XXXV)的X不存在或选自-(CR10R11)m-、任选被取代的杂芳基或任选被取代的杂环基、/>
式(XXXIV)或(XXXV)的Y和Z独立地选自C＝0、-0-、-NR9-、-CONH-、-NHCO-或可以不存在；
式(XXXIV)或(XXXV)的R1和R2独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基，或者
式(XXXIV)或(XXXV)的R1和R2独立地选自任选被取代的硫代烷基，其中附接至硫代烷基的S原子的取代基是任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或-CH2R23；其中
v是1-3的整数；
-(CH2)vCOR20和-CH2CHR21COR22的R20和R22独立地选自OH、NR24R25或OR26；
-CH2CHR21COR22的R21选自NR24R25；
-CH2R23的R23选自任选被取代的芳基或任选被取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素；
NR24R25的R24选自氢或任选被取代的烷基；
NR24R25的R25选自氢、任选被取代的烷基、任选被取代的支链烷基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂环基、-CH2(OCH2CH20)mCH3或多胺链；
R26是任选被取代的烷基，其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；
-(CR10R11)m-的m是1-8的整数；
式(XXXIV)或(XXXV)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的芳基烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基，其中取代基是烷基、卤素或OH；
式(XXXIV)或(XXXV)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
-(CR10R11)m-的R10和R11独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基；
的R12和R13独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基，或者R12和R13可以合在一起形成碳环；/>
的R14、R15、R16、R17和R18独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或OR19；
OR19的R19选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
-(CR10R11)m-的m和n独立地是0、1、2、3或4；
-(CR10R11)m-的o和p独立地是0、1、2或3；
-(CR10R11)m-的q是0、1、2、3或4；r是0或1；
-(CR10R11)m-的t是1、2或3；和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXVI)的结构，其衍生自WO公布No.2014/025759中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XXXVI)的A选自：其中虚线表示任选的双键；
式(XXXVI)的X选自：-(CR21R22)m-、/>
式(XXXVI)的Y和Z独立地选自-0-、-NR6-或不存在；
式(XXXVI)的V选自-N-或-CH-；
式(XXXVI)的W选自-CH-或-N-；
式(XXXVI)的R1选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXXVI)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳烷基、任选被取代的杂芳烷基或任选被取代的杂环烷基；
式(XXIV)、(XXV)或(XXVI)的R5、R6、R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基，或优选地甲基；
的R9和R10独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基，或者R9和R10可以合在一起形成环；
的R11、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或OR15；
OR15的R15选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
-(CR21R22)m-和的m和n独立地选自0、1、2、3或4；
的o和p独立地选自0、1、2或3；/>
的q选自0、1、2、3或4；
的r选自0或1，和/或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXVII)或(XXXVIII)的结构，它们衍生自WO公布No.2014/011712中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
/>
其中：
式(XXXVII)和(XXXVIII)的X是-(CR16R17)m-、 或不存在；
式(XXXVII)和(XXXVIII)的Y和Z独立地选自-0-、C＝0、NR6或不存在；
式(XXXVII)和(XXXVIII)的R1和R2选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷芳基或任选被取代的芳基；
式(XXXVII)或(XXXVIII)的R3和R4独立地选自任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的环烷基烷基、任选被取代的芳烷基或任选被取代的芳基；
式(XXXVII)和(XXXVIII)的R5和R6独立地选自任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
式(XXXVII)和(XXXVIII)的R7和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基，或优选地甲基；
的R9和R10独立地选自氢、任选被取代的烷基，或者R9和R10可以合在一起形成环；
的R11至R14独立地选自氢、卤素、任选被取代的烷基或
OR15；
OR15的R15选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
-(CR16R17)m-的R16和R17独立地选自氢、卤素或任选被取代的烷基；
式(XXXVII)和(XXXVIII)的R50和R51独立地选自任选被取代的烷基，或者R50和R51合在一起形成环；
-(CR16R17)m-和的m和n独立地是0-4的整数；
的o和p独立地是0-3的整数；
的q是0-4的整数；并且
的r是0-1的整数；
或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在一个实施方案中，式(XXXVII)或(XXXVIII)的ILM的R1和R2是叔丁基，并且式(XXXVII)或(XXXVIII)的ILM的R3和R4是四氢化萘。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XXXIX)或(XL)的结构，它们衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XXXIX)和(XL)的R43和R44独立地选自氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、进一步任选被取代的环烷基烷基，并且
式(XXXIX)和(XL)的R6和R8独立地选自氢、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基。
式(XXXIX)和(XL)的每个X独立地选自：
/>
式(XXXIX)和(XL)的每个Z选自其中每个/>表示与化合物的附接点；并且
每个Y选自：
/>
其中：
表示与化合物的-C＝O部分的附接点；
表示与化合物的氨基部分的附接点；
表示与Z的第一附接点；
表示与Z的第二个附接点；并且
A选自-C(O)R3或
或前述任一者的互变异构体形式，其中：
-C(O)R3的R3选自OH、NHCN、NHS02R10、NHOR11或N(R12)(R13)；NHS02R10和NHOR11的R10和R11独立地选自-C1-C4烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基(其中任一者是任选被取代的)，以及氢；
N(R12)(R13)的R12和R13中的每一者独立地选自氢、-C1-C4烷基、-(C1-C4亚烷基)-NH-(C1-C4烷基)、苄基、-(C1-C4亚烷基)-C(O)OH、
-(C1-C4亚烷基)-C(O)CH3、-CH(苄基)-COOH、-C1-C4烷氧基和
-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4羟烷基)；或者N(R12)(R13)的R12和R13与它们通常结合的氮原子合在一起形成任选地包含选自N、O和S的一个另外的杂原子的饱和杂环基，并且其中饱和杂环任选地被甲基取代。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLI)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XLI)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XLI)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
式(XLI)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当X1选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2时，X2是C(R2aR2b)；
或者：
式(XLI)的X1选自CR2cR2d，X2是CR2aR2b，并且R2c和R2a一起形成键；
或者：
式(XLI)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员；
或者：
式(XLI)的X1选自CH2，X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个Rc独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d和CR2aR2b的R2a、R2b、R2c、R2d独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XLI)的m选自0、1或2；
式(XLI)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
式(XLI)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XLI)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XLI)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XLI)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
式(XLI)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p选自0、1或2；
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
或者：
R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
R8c和R8d如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
或者：
R8a和R8b如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLII)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XLII)的W1是O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XLII)的W2是O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
式(XLII)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当式(XLII)的X1是N-RA时，X2是C＝O或CR2cR2d，并且X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLII)的X1选自S、S(O)或S(O)2时，X2是CR2cR2d，并且X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLII)的1是O时，X2是CR2cR2d和N-RA，并且X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLII)的X1是CH3时，X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且X3是CR2aR2b；
当式(XLII)的X1是CR2eR2f且X2是CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键时，式(VLII)的X3是CR2aR2b；
或者：
式(XLII)的X1和X3均为CH2，式(XLII)的X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个RC独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
或者：
式(XLII)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且X3是CR2aR2b；
或者：
式(XLII)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(VLII)的X1是CR2eR2f；
N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XLII)的m选自0、1或2；
式(XLII)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
式(XLII)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XLII)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XLII)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XLII)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
式(XLII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p选自0、1或2；
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
或者：
R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
R8c和R8d如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
或者：
R8a和R8b如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLIII)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XLIII)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XLIII)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
式(XLIII)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当式(XLIII)的X1选自N-RA、S、S(O)或S(O)2时，式(XLIII)的X2是CR2cR2d，并且式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLIII)的X1是O时，式(XLIII)的X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLIII)的X1是CR2eR2f且式(XLIII)的X2是CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键时，式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
或者：
式(XLIII)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(XLIII)的X3是CR2aR2b；
或者：
式(XLIII)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(VLII)的X1是CR2eR2f；
N-RA的RA是H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB是取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XLIII)的m是0、1或2；
式(XLIII)的-U-是-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
式(XLIII)的R3是C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XLIII)的R4是-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XLIII)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XLIII)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
式(XLIII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p是0、1或2；
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
或者：
R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
R8a和R8d如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
R8c和R8d如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
或者：
R8a和R8b如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
R8a、R8b、R8c和R8d的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLIV)的结构，其衍生自WO公布No.2013/071039中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XLIV)的W1选自O、S、N-RA或C(R8a)(R8b)；
式(XLIV)的W2选自O、S、N-RA或C(R8c)(R8d)；前提条件是W1和W2均不为O或均不为S；
式(XLIV)的W3选自O、S、N-RA或C(R8e)(R8f)，前提条件是包含W1、W2和W3的环不含两个相邻的氧原子或硫原子；
式(XLIV)的R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
当式(XLIV)的X1是O时，式(XLIV)的X2选自CR2cR2d和N-RA，并且式(XLIV)的X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLIV)的X1是CH2时，式(XLIV)的X2选自O、N-RA、S、S(O)或S(O)2，并且式(XLIV)的X3是CR2aR2b；
或者：
当式(XLIV)的X1是CR2eR2f且式(XLIV)的X2是CR2cR2d，并且R2e和R2c一起形成键时，式(VLIV)的X3是CR2aR2b；
或者：
式(XLIV)的X1和X3均为CH2，并且式(XLII)的X2是C＝0、C＝C(RC)2或C＝NRC；其中每个RC独立地选自H、-CN、-OH、烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
或者：
式(XLIV)的X1和X2独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(XLIV)的X3是CR2aR2b；
或者：
式(XLIV)的X2和X3独立地选自C和N，并且是稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元环烷基环、稠合的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-10元杂环烷基环、稠合的取代或未取代的5-10元芳基环或者稠合的取代或未取代的5-10元杂芳基环的成员，并且式(VLIV)的X1是CR2eR2f；
N-RA的RA选自H、C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C2烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；
CR2cR2d、CR2aR2b和CR2eR2f的R2a、R2b、R2c、R2d、R2e和R2f独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)和-C(＝O)RB；
-C(＝O)RB的RB选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)或-NRDRE；
NRDRE的RD和RE独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C5杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C6环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C5杂环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)或-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)；
式(XLIV)的m选自0、1或2；
式(XLIV)的-U-选自-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、-NHS(＝O)2-、-S(＝O)2NH-、-NHC(＝O)NH-、-NH(C＝O)O-、-O(C＝O)NH-或-NHS(＝O)2NH-；
式(XLIV)的R3选自C1-C3烷基或C1-C3氟代烷基；
式(XLIV)的R4选自-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3或-OR5；
-NHR5、-N(R5)2、-N+(R5)3和-OR5的每个R5独立地选自H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3杂烷基和-C1-C3烷基-(C3-C5环烷基)；
或者：
式(XLIV)的R3和R5与它们所附接的原子一起形成取代或未取代的5-7元环；
或者：
式(XLIII)的R3结合至U的氮原子，形成取代或未取代的5-7元环；
式(XLIII)的R6选自-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7、取代或未取代的C2-C10杂环烷基或者取代或未取代的杂芳基；
-NHC(＝O)R7、-C(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2R7、-S(＝O)2NHR7；-NHC(＝O)NHR7、-NHS(＝O)2NHR7、-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)R7、-(C1-C3烷基)-C(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2R7、-(C1-C3烷基)-S(＝O)2NHR7；-(C1-C3烷基)-NHC(＝O)NHR7、-(C1-C3烷基)-NHS(＝O)2NHR7的每个R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基、-C1-C6烷基-(取代或未取代的芳基)、-C1-C6烷基-(取代或未取代的杂芳基)、-(CH2)p-CH(取代或未取代的芳基)2、-(CH2)p-CH(取代或未取代的杂芳基)2、-(CH2)P-CH(取代或未取代的芳基)(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的芳基)、-(取代或未取代的芳基)-(取代或未取代的杂芳基)、-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的芳基)或-(取代或未取代的杂芳基)-(取代或未取代的杂芳基)；
R7的p选自0、1或2；
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基和取代或未取代的芳基；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8d、R8e和R8f如上文所定义，并且R8b和R8c一起形成键；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8d和R8f如上文所定义，并且R8c和R8e一起形成键；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8d、R8e和R8f如上文所定义，并且R8b和R8c与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
C(R8a)(R8b)、C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8d和R8f如上文所定义，并且R8c和R8e与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-7元饱和或部分饱和的碳环或杂环、取代或未取代的稠合5-10元芳基环或者包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的稠合5-10元杂芳基环；
或者：
C(R8c)(R8d)和C(R8e)(R8f)的R8c、R8d、R8e和R8f如上文所定义，并且R8a和R8b与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
或者：
C(R8a)(R8b)和C(R8e)(R8f)的R8a、R8b、R8e和R8f如上文所定义，并且R8c和R8d与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
或者：
C(R8a)(R8b)和C(R8c)(R8d)的R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定义，并且R8e和R8f与它们所附接的原子一起形成包含选自S、O和N的1-3个杂原子的取代或未取代的饱和或部分饱和的3-7元螺环或杂螺环；
或者：
其中每个取代的烷基、杂烷基、稠环、螺环、杂螺环、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被1-3个R9取代；并且
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e和R8f的每个R9独立地选自卤素、-OH、-SH、(C＝O)、CN、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟代烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝0)NH2、-C(＝O)C1-C3烷基、-S(＝O)2CH3、-NH(C1-C4烷基)-OH、-NH(C1-C4烷基)-O-(C-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)-NH2；-O(C1-C4烷基)-NH-(C1-C4烷基)和-O(C1-C4烷基)-N-(C1-C4烷基)2，或者两个R9与它们所附接的原子一起形成被卤素、-OH或C1-C3烷基取代或未取代的亚甲二氧基或亚乙二氧基环。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(XLV)、(XLVI)或(XLVII)的结构，其衍生自Vamos,M.等人，Expedient synthesis of highly potent antagonists ofinhibitor of apoptosis proteins(IAPs)with unique selectivity for ML-IAP,ACSChem.Biol.,8(4),725-32(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(XLV)的R2、R3和R4独立地选自H或Me；
式(XLV)的X独立地选自O或S；并且
式(XLV)的R1选自：
在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(XLVIII)的结构：
其中式(XLVIII)的R3和R4独立地选自H或ME；
是选自以下的5元杂环：
在一个具体实施方案中，式XLVIII)的是/>在一个具体实施方案中，ILM具有结构并附接至接头基团L，如下所示：
在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(XLIX)、(L)或(LI)的结构：
其中：
式(XLIX)、(L)或(LI)的R3独立地选自H或ME；
是选自以下的5元杂环：
并且
式(XLIX)、(L)或(LI)的L选自：
在一个具体实施方案中，式(XLIX)、(L)或(LI)的L
在一个具体实施方案中，ILM具有根据式(LII)的结构：
在一个具体实施方案中，根据式(LII)的ILM化学连接至用表示的区域中的接头基团L，如下所示：/>
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LIII)或(LIV)的结构，其基于Hennessy,EJ等人，Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAPantagonists,Bioorg.Med.Chem.Lett.,22(4),1960-4(2012)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(LIII)的R1选自：
式(LIII)和(LIV)的R2选自H或Me；
式(LIII)的R3选自：
的X选自H、卤素、甲基、甲氧基、羟基、硝基或三氟甲基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(LV)或(LVI)所示的结构并如式所示化学连接至接头，或其非天然模拟物：
/>
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LVII)的结构，其基于Cohen,F等人，Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based onan azabicyclooctane scaffold,J.Med.Chem.,52(6),1723-30(2009)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(LVII)的R1选自：
的X选自H、氟、甲基或甲氧基。
在一个具体实施方案中，ILM由以下结构表示：
在一个具体实施方案中，ILM选自以下结构，并且ILM与接头基团L之间的化学连接如下所示：
在本文所述的任何化合物中，ILM选自以下结构，其基于Asano,M等人，Design,sterioselective synthesis,and biological evaluation of novel tri-cycliccompounds as inhibitor of apoptosis proteins(IAP)antagonists,Bioorg.Med.Chem.,21(18):5725-37(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
/>
在一个具体实施方案中，ILM选自以下结构，并且ILM与接头基团L之间的化学连接如下所示：
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LVIII)的结构，其基于Asano,M等人，Design,sterioselective synthesis,and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins(IAP)antagonists,Bioorg.Med.Chem.,21(18):5725-37(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
/>
其中式(LVIII)的X是独立地选自H、卤素或氰基的一个或两个取代基。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(LIX)或(LX)所示的结构并如式所示化学连接至接头基团L，或其非天然模拟物：
其中式(LIX)和(LX)的X是独立地选自H、卤素或氰基的一个或两个取代基，并且；式(LIX)和(LX)的L是如本文所述的接头基团。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有式(LXI)的结构，其基于Ardecky,RJ等人，Design,sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis(IAP)antagoniststhat are highly selective for the BIR2domain of XIAP,Bioorg.Med.Chem.,23(14):4253-7(2013)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中：
式(LXI)的是天然或非天然氨基酸；并且/>
式(LXI)的R2选自：
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有如式(LXII)或(LLXIII)所示的结构并如式所示化学连接至接头基团L，或其非天然模拟物：
式(LXI)的是天然或非天然氨基酸；并且
式(LXI)的L是如本文所述的接头基团。
在本文所述的任何化合物中，ILM可具有选自以下的结构，其基于Wang,J等人，Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimeticsas selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors,J.Pharmacol.Exp.Ther.,349(2):319-29(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
在本文所述的任何化合物中，ILM具有根据式(LXIX)的结构，其基于Hird,AW等人，Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP(Inhibitors of ApoptosisProteins)inhibitors,Bioorg.Med.Chem.Lett.,24(7):1820-4(2014)中描述的IAP配体，或其非天然模拟物：
其中式LIX的R选自：
的R1选自H或Me；
的R2选自烷基或环烷基；
的X是独立地选自卤素、羟基、甲氧基、硝基和三氟甲基的1-2个取代基
的Z是O或NH；
的HET是单环或稠合双环杂芳基；并且
式(LIX)的---是任选的双键。
在一个具体实施方案中，化合物的ILM具有如下所示的化学结构：
在一个具体实施方案中，化合物的ILM具有选自以下的化学结构：
/>
术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
术语“烷基”在其上下文中应该意指直链、支链或环状完全饱和的烃原子团或烷基，优选C1-C10，更优选C1-C6，可替代地C1-C3烷基，其可以是任选被取代的。烷基的实例尤其是甲基、乙基、正丁基、仲丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、异丙基、2-甲基丙基、环丙基、环丙基-甲基、环丁基、环戊基、环戊基乙基、环己基乙基和环己基。在某些实施方案中，烷基用卤素基团(At、Br、Cl、F或I)封端。在某些优选的实施方案中，根据本公开的化合物可用于共价结合到脱卤素酶。这些化合物一般含有烷基封端的侧链(通常通过聚乙二醇基团连接)，所述烷基的远端具有卤素取代基(通常为氯或溴)，从而使含有此类部分的化合物共价结合到蛋白质。
术语“烯基”是指含有至少一个C＝C键的直链、分支链或环状C2-C10(优选C2-C6)烃基。
术语“炔基”是指含有至少一个C≡C键的直链、分支链或环状C2-C10(优选C2-C6)烃基。
术语“亚烷基”在使用时是指可以任选地被取代的-(CH2)n-基团(n一般是整数0-6)。被取代时，亚烷基优选地在一个或多个亚甲基上被C1-C6烷基(包括环丙基或叔丁基)取代，而且可以被一个或多个卤基(优选1到3个卤基)或一个或两个羟基、O-(C1到C6烷基)或如本文另外公开的氨基酸侧链取代。在某些实施方案中，亚烷基可以被氨基甲酸酯或烷氧基(或其他基团)取代，所述氨基甲酸酯或烷氧基(或其他基团)进一步被聚乙二醇链(1至10个，优选1至6个，通常1至4个乙二醇单元的聚乙二醇链)取代，所述聚乙二醇链被取代(优选地，但非排他性地在聚乙二醇链的远端被取代)；被单个卤素基团(优选氯基团)取代的烷基链。在其他实施方案中，亚烷基(通常为亚甲基)基团可以被氨基酸侧链基团取代，例如天然或非天然氨基酸的侧链基团，例如丙氨酸、β-丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、苯丙氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸或酪氨酸。
术语“未取代的”应该意指仅被氢原子取代。包括C0的碳原子范围意指碳不存在且替换为H。因此，C0-C6的碳原子范围包括1、2、3、4、5和6个碳原子，并且对于C0，H代替碳。
术语“取代的”或“任选被取代的”应该独立地(即，当存在多于一个取代基时，每个取代基独立于另一个取代基)意指在上下文内的分子上的任何地方的碳(或氮)位置处的一个或多个取代基(根据本公开的化合物中的部分上的独立地至多五个取代基，优选至多三个取代基，通常1或2个取代基，并且可以包括其自身可以进一步被取代的取代基)，并且包括羟基、硫醇、羧基、氰基(C≡N)、硝基(NO2)、卤素(优选1、2或3个卤素，尤其是在烷基上，尤其是在甲基如三氟甲基上)、烷基(优选C1-C10，更优选C1-C6)、芳基(尤其是苯基和取代的苯基，例如苄基或苯甲酰基)、烷氧基(优选C1-C6烷基或芳基，包括苯基和取代的苯基)、硫醚(C1-C6烷基或芳基)、酰基(优选C1-C6酰基)、酯或硫酯(优选C1-C6烷基或芳基)，包括亚烷基酯(使得附接在亚烷基上，而不是在酯官能团处，所述酯官能团优选地被C1-C6烷基或芳基取代)，优选C1-C6烷基或芳基、卤素(优选F或Cl)、胺(包括五或六元环状亚烷基胺，还包括C1-C6烷基胺或C1-C6二烷基胺，所述烷基可以被一个或两个羟基取代)或任选被取代的-N(C0-C6烷基)C(O)(O-C1-C6烷基)基团(其可以任选被聚乙二醇链取代，含有单个卤素，优选氯取代基的烷基与所述聚乙二醇链进一步结合)、肼、酰氨基，其优选被一个或两个C1-C6烷基取代(包括任选被一个或两个C1-C6烷基取代的甲酰胺)、链烷醇(优选C1-C6烷基或芳基)或链烷酸(优选C1-C6烷基或芳基)作为取代基。根据本公开的取代基可包括例如-SiR1R2R3基团，其中R1和R2各自如本文其他地方描述的，且R3是H或C1-C6烷基，在本上下文中优选R1、R2、R3是C1-C3烷基(包括异丙基或叔丁基)。上述基团中的每一个可以直接连接到被取代的部分，或者可替代地，取代基可通过任选被取代的-(CH2)m-或可替代地任选被取代的-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-或-(CH2CH2O)m-基团(其可被任一个或多个上述取代基取代)连接到被取代的部分(优选在芳基或杂芳基部分的情况下)。如上文所识别的亚烷基-(CH2)m-或-(CH2)n-基团或其他链(例如乙二醇链)可以在链上的任何地方被取代。亚烷基上的优选取代基包括卤素或C1-C6(优选C1-C3)烷基，其可以任选被一个或两个羟基、一个或两个醚基(O-C1-C6基团)、至多三个卤素基团(优选F)或如本文其他地方描述的氨基酸的侧链和任选被取代的酰胺(优选如上所述取代的甲酰胺)或氨基甲酸酯基团(经常具有一个或两个C0-C6烷基取代基，所述基团可以进一步被取代)取代。在某些实施方案中，亚烷基(通常为单个亚甲基)被一个或两个任选被取代的C1-C6烷基，优选C1-C4烷基、最通常为甲基或O-甲基或者如本文其他地方描述的氨基酸的侧链取代。在本公开中，分子中的部分可以任选被至多五个取代基，优选至多三个取代基取代。最经常地，在本公开中，被取代的部分被一个或两个取代基取代。
术语“取代的”(每个取代基独立于任何其他取代基)在其使用的上下文中还应该意指C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、酰氨基、甲酰胺基、砜包括磺酰胺、酮基、羧基、C1-C6酯(氧基酯或羰基酯)、C1-C6酮基、氨基甲酸酯-O-C(O)-NR1R2或-N(R1)-C(O)-O-R1、硝基、氰基和胺(尤其包括C1-C6亚烷基-NR1R2、单-或二-C1-C6烷基取代的胺，其可以任选被一个或两个羟基取代)。在上下文内，除非另有说明，否则这些基团中的每一个都含有1至6个碳原子。在某些实施方案中，优选的取代基将包括例如-NH-、-NHC(O)-、-O-、＝O、-(CH2)m-(在此，m和n在上下文中是1、2、3、4、5或6)、-S-、-S(O)-、SO2-或-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1-C6烷基、-(CH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、-(CH2)nC(O)O-(C1-C6烷基)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1-C6烷基、-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS(RS是C1-C6烷基或-(CH2)m-NR1R2基团)、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)，具体取决于取代基的使用背景。在上下文内，R1和R2各自是H或C1-C6烷基(其可以任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团，优选氟取代)。在所定义的化合物和所使用的取代基的化学上下文内，术语“取代的”还应该意指任选被取代的芳基或杂芳基或者如本文其他地方描述的任选被取代的杂环基。如本文其他地方所公开，亚烷基也可以被取代，优选具有任选被取代的C1-C6烷基(甲基、乙基或羟甲基或羟乙基是优选的，因此提供手性中心)、如本文其他地方描述的氨基酸基团的侧链、如上所述的酰胺基、或氨基甲酸酯基O-C(O)-NR1R2基团，其中R1和R2如本文其他地方所述，但许多其他基团也可用作取代基。各种任选被取代的部分可以被3个或更多个取代基取代，优选不超过3个取代基，优选1或2个取代基。应注意，在其中需要在分子取代的特定位置处的化合物(主要是由于效价)但未指出取代的情况下，该取代基被解释或理解是H，除非取代的上下文提示并非如此。
在上下文中，术语“芳基”或“芳香族”是指具有单环(例如苯、苯基、苯甲基)或稠环(例如萘基、蒽基、菲基等)的被取代(如本文另外所述)或未被取代的单价芳香族基团，并且能够在环上的任何可用稳定位置或如所呈现的化学结构中另外指示结合到根据本公开的化合物。在上下文中，芳基的其他实例可包括杂环芳香族环系，在环(单环)中具有一个或多个氮、氧或硫原子的“杂芳基”，例如咪唑、呋喃基、吡咯、呋喃基、噻吩、噻唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、三唑、噁唑或稠环系统，例如吲哚、喹啉、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、苯并呋呫等，其可以任选地如上文所述被取代。可以提及的杂芳基包括含氮杂芳基，例如吡咯、吡啶、吡啶酮、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吡唑、咪唑、三唑、三嗪、四唑、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、氮杂吲哚嗪、嘌呤、吲唑、喹啉、二氢喹啉、四氢喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、喹嗪、酞嗪、萘啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咪唑并吡啶、咪唑并三嗪、吡嗪并哒嗪、吖啶、啡啶、咔唑、咔唑啉、嘧啶、啡啉、菲烯、噁二唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶和吡啶并嘧啶；含硫芳香族杂环，例如噻吩和苯并噻吩；含氧芳香族杂环，例如呋喃、吡喃、环戊二烯并吡喃、苯并呋喃和异苯并呋喃；和包含2个或更多个选自氮、硫和氧的杂原子的芳香族杂环，例如噻唑、噻二唑、异噻唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、吩噻嗪、异噁唑、呋呫、啡噁嗪、吡唑并噁唑、咪唑并噻唑、噻吩并呋喃、呋喃并吡咯、吡啶并噁嗪、呋喃并吡啶、呋喃并嘧啶、噻吩并嘧啶和噁唑等，所有这些可以任选地被取代。
术语“被取代的芳基”是指包含至少一个芳环或多个稠环的芳香族碳环基，所述多个稠环中的至少一个是芳香族，其中所述环被一个或多个取代基取代。例如，芳基可包含选自以下的取代基：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺；单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中胺上的烷基任选地被1或2个羟基或至多三个卤基(优选F、Cl)基团取代；OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其中每一个可以在苯环的邻位、间位和/或对位被取代，优选对位)、任选被取代的苯基(所述苯基本身优选被附接至PTM基团(包括ULM基团)的接头基团取代)，和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一个(位于苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位)、可任选被取代的萘基、任选被取代的杂芳基，优选任选被取代的异噁唑(包括被甲基取代的异噁唑)、任选被取代的噁唑(包括被甲基取代的噁唑)、任选被取代的噻唑(包括被甲基取代的噻唑)、任选被取代的异噻唑(包括被甲基取代的异噻唑)、任选被取代的吡咯(包括被甲基取代的吡咯)、任选被取代的咪唑(包括甲基咪唑)、任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑、任选被取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑、任选被取代的二唑基团(包括甲基二唑基团)、任选被取代的三唑基团(包括被甲基取代的三唑基团)、任选被取代的吡啶基团(包括被卤基(优选F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团，其中吡啶基团通过氧连接到苯基)、任选被取代的呋喃、任选被取代的苯并呋喃、任选被取代的二氢苯并呋喃、任选被取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选被取代的喹啉，以及它们的组合。
“羧基”表示基团--C(O)OR，其中R是氢、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基，然而这些通用取代基的含义与本文所定义的相应基团的定义相同。
术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”可以指(但决不限于)任选地被取代的喹啉(其可以连接到药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)、任选地被取代的吲哚(包括二氢吲哚)、任选地被取代的吲哚嗪、任选地被取代的氮杂吲哚嗪(2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选地被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃、任选地被取代的咪唑、任选地被取代的异噁唑、任选地被取代的噁唑(优选被甲基取代)、任选地被取代的二唑、任选地被取代的三唑、四唑、任选地被取代的苯并呋喃、任选地被取代的噻吩、任选地被取代的噻唑(优选被甲基和/或硫醇取代)、任选地被取代的异噻唑、任选地被取代的三唑(优选被以下取代的1,2,3-三唑：甲基、三异丙基硅烷基、任选地被取代的-(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选地被取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基)、任选地被取代的吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)，或符合以下化学结构的基团：
其中：
Sc是CHRSS、NRURE或O；
RHET是H、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选地被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代(例如CF3)、任选地被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地被取代的炔系基团-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
RSS是H、CN、NO2、卤基(优选F或Cl)、任选地被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)、任选地被取代的O-(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)；
RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团中的每一个任选地被一个或两个羟基或至多三个卤素(优选氟基团)取代，或任选地被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯啶、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其中的每一个任选地被取代，并且
YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤基(优选Cl或F)、任选地被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代(例如CF3)、任选地被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤基取代)或任选地被取代的炔系基团-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。
术语“芳烷基”和“杂芳基烷基”是指分别包含芳基或杂芳基的基团，以及符合上述定义的烷基和/或杂烷基和/或碳环和/或杂环烷基环系统。
如本文所用，术语“芳烷基”是指附接到上文所定义的烷基的如上文所定义的芳基。芳烷基通过烷基连接到母体部分，其中所述烷基具有一到六个碳原子。芳烷基中的芳基可以如上文所定义被取代。
术语“杂环”是指含有至少一个杂原子(例如N、O或S)的环基，且可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族。因此，取决于其使用的上下文，杂芳基部分包含在杂环的定义下。示例性的杂芳基如上所述。
示范性杂环包括：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1,4-苯并二噁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧杂环戊烷基、亚乙基脲、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑啶基、异噻唑基、异噁唑啶基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、噁唑啶基、噁唑基、吡啶酮、2-吡咯烷酮、吡啶、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、邻苯二甲酰亚胺、丁二酰亚胺、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢喹啉、噻唑啶基、噻唑基、噻吩基、四氢噻吩、噁烷、氧杂环丁烷基、氧硫杂环戊烷基、噻烷等等。
杂环基团可以任选地被选自由以下组成的组的成员取代：烷氧基、被取代的烷氧基、环烷基、被取代的环烷基、环烯基、被取代的环烯基、酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基、被取代的氨基、氨基酰基、氨基酰氧基、氧基氨基酰基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂环氧基、硫醇、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环、杂环氧基、羟胺基、烷氧基胺基、硝基、-SO-烷基、被-SO-取代的烷基、-SO芳基、-SO-杂芳基、-SO2-烷基、被-SO2-取代的烷基、-SO2-芳基、氧代(═O)和-SO2-杂芳基。此类杂环基可以具有单个环或多个稠环。氮杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、啡噁嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、N-吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基和其类似基团，以及N-烷氧基-含氮杂环。术语“杂环”还包括双环基团，其中杂环中的任一个与苯环或环己烷环或另一杂环(例如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)稠合。
术语“环烷基”可以指(但决不限于)衍生自如本文中所定义的单环或多环烷基或环烷烃的单价基团，例如环中具有三个至二十个碳原子的饱和单环烃基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。术语“被取代的环烷基”可以指(但决不限于)单环或多环烷基，且被一个或多个取代基取代，例如氨基、卤素、烷基、被取代的烷基、碳氧基、碳基巯基、芳基、硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基具有与如此图例中所定义的相应基团的定义相同的含义。
“杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自N、O、S或P组成的组的杂原子置换。“被取代的杂环烷基”是指单环或多环烷基，其中其环状结构中的至少一个环碳原子被选自N、O、S或P组成的组的杂原子置换且所述基团含有一个或多个选自以下组成的组的取代基：卤素、烷基、被取代的烷基、碳基氧基、羰基巯基、芳基、硝基、巯基或磺酸基，而这些通用取代基的含义与此图例所定义的相应基团的定义相同。
术语“烃基”应该意指含有碳和氢且可以是完全饱和的、部分不饱和的或芳族的化合物，并且包括芳基、烷基、烯基和炔基。
术语“独立地”在本文中用于指示独立应用的变量因应用不同而独立地改变。
术语“低级烷基”是指甲基、乙基或丙基
术语“低级烷氧基”是指甲氧基、乙氧基或丙氧基。
在本文所述的任何实施方案中，W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4、A和Rn可以独立地与接头和/或附接有一个或多个PTM、ULM、ILM或ILM’基团的接头共价偶联。
示例性MLM
在某些另外的实施方案中，双官能化合物的MLM包含化学部分，例如取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮。
在另外的实施方案中，MLM包含上述核心结构，其中相邻的双芳基取代以顺式或反式构型定位。
在另外的实施方案中，MLM包含如RG7112、RG7388、SAR405838、AMG-232、AM-7209、DS-5272、MK-8242和NVP-CGM-097中的部分结构特征，及其类似物或衍生物。
在某些优选的实施方案中，MLM是表示为式(A-1)的被取代的咪唑啉的衍生物，或表示为式(A-2)的噻唑并咪唑啉，或表示为式(A-3)的螺吲哚酮，或表示为式(A-4)的吡咯烷，或表示为式(A-5)的哌啶酮/吗啉酮，或表示为式(A-6)表示的异喹啉酮，或表示为式(A-7)的吡咯并嘧啶/咪唑并吡啶，或表示为式(A-8)的吡咯并吡咯烷酮/咪唑并吡咯烷酮。
其中，上述式(A-1)至式(A-8)，
式(A-1)至式(A-8)的X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-Ra；
Ra独立地是H或碳数目为1至6的烷基；
式(A-1)至式(A-8)的Y和Z独立地是碳或氮；
式(A-1)至式(A-8)的A、A’和A”独立地选自C、N、O或S，也可以是形成稠合双环或者6,5-和5,5-稠合芳族双环基团的一个或两个原子；
式(A-1)至式(A-8)的R1、R2独立地选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或者未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；
式(A-1)至式(A-8)的R3、R4独立地选自H、甲基和C1至C6烷基；
式(A-1)至式(A-8)的R5选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中芳基或杂芳基可以是单环或双环的，或者未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：
卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二烷基胺、烷基醚(C2至C6)、烷基酮(C3至C6)、吗啉基、烷基酯(C3至C6)、烷基氰(C3至C6)；
式(A-1)至式(A-8)的R6是H或-C(＝O)Rb，其中
式(A-1)至式(A-8)的Rb选自烷基、环烷基、单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基、4-吗啉基、1-(3-氧代哌嗪基)、1-哌啶基、4-N-Rc-吗啉基、4-Rc-1-哌啶基和3-Rc-1-哌啶基，其中
式(A-1)至式(A-8)的Rc选自烷基、氟取代的烷基、氰基烷基、羟基取代的烷基、环烷基、烷氧基烷基、酰胺烷基、烷基砜、烷基亚砜、烷基酰胺、芳基、杂芳基、单取代、双取代或三取代的芳基或杂芳基、CH2CH2Rd和CH2CH2CH2Rd，其中
式(A-1)至式(A-8)的Rd选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO2-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
式(A-1)至式(A-8)的R7选自H、C1至C6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5元或6元杂芳基或芳基、取代的5元或6元杂芳基或芳基；
式(A-1)至式(A-8)的R8选自-Re-C(O)-Rf、-Re-烷氧基、-Re-芳基、-Re-杂芳基和-Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg，其中：
式(A-1)至式(A-8)的Re是具有1至6个碳的亚烷基或键；
式(A-1)至式(A-8)的Rf是取代的4元至7元杂环；
式(A-1)至式(A-8)的Rg选自芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基，以及4元至7元杂环；
式(A-1)至式(A-8)的R9选自式(A-3)中稠合双环芳环上的单取代基、双取代基或三取代基，其中取代基独立地选自卤素、未取代的或被Cl或F取代的烯烃、炔烃、烷基；
式(A-1)至式(A-8)的R10选自芳基或杂芳基，其中杂芳基可含有一个或两个杂原子，如硫或氮，芳基或杂芳基可以是单环或双环的，芳基或杂芳基可以是未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C1至C6烷基、C1至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；
式(A-1)至式(A-8)的R11是-C(O)-N(Rh)(Ri)，其中Rh和Ri选自：
H、C1至C6烷基、烷氧基取代的烷基、砜取代的烷基、芳基、杂芳基、单取代、双取代或三取代的芳基或杂芳基、烷基羧酸、杂芳基羧酸、烷基羧酸、氟取代的烷基羧酸、芳基取代的环烷基、杂芳基取代的环烷基；其中
式(A-1)至式(A-8)的Rh和Ri独立地选自H(被连接形成环)、4-羟基环己烷；单羟基和二羟基取代的烷基(C3至C6)；3-羟基环丁烷；苯基-4-羧酸和取代的苯基-4-羧酸；
式(A-1)至式(A-8)的R12和R13独立地选自H、低级烷基(C1至C6)、低级烯基(C2至C6)、低级炔基(C2至C6)、环烷基(4、5和6元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5元和6元芳基和杂芳基，R12和R13可连接以形成在环上有或没有取代的5元和6元环；
式(A-1)至式(A-8)的R14选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；
式(A-1)至式(A-8)的R15是CN；
式(A-1)至式(A-8)的R16选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C2-6烯基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基、其中一个CH2被S(＝O)、-S或-S(＝O)2取代的烷基或环烷基、其中末端CH3被S(＝O)2N(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O)2(烷基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)取代的烷基或环烷基、其中氢被羟基取代的C1-6烷基或烷基-环烷基、任选包含-(C＝0)-基团的3至7元环烷基或杂环烷基，或者5元至6元芳基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基可含有独立地选自O、N或S的一至三个杂原子，并且环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被独立地选自卤素、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、含有硫醚、醚、砜、亚砜、氟取代醚或氰基的C1-6烷基的一至三个取代基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R17选自(CH2)nC(O)NRkRl，其中Rk和Rl独立地选自H、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、C1-6烷氧基烷基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷基、其中一个碳被S(O)、S(O)(O)取代的C1-6烷基、其中一个或多个氢被氟取代的C1-6烷氧基烷基、其中氢被氰基取代的C1-6烷基、5元和6元芳基或杂芳基、其中烷基含有1-6个碳的烷基芳基以及其中烷基含有1-6个碳的烷基杂芳基，其中芳基或杂芳基可以进一步被取代；
式(A-1)至式(A-8)的R18选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，取代基优选地是-N(C1-4烷基)(环烷基)、-N(C1-4烷基)烷基-环烷基和-N(C1-4烷基)[(烷基)-(杂环取代的)-环烷基]；
式(A-1)至式(A-8)的R19选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，并且这些芳基或杂芳基可被卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、CF3、F、CN、炔烃、烷基砜取代，卤素取代可以是单取代、双取代或三取代的；
式(A-1)至式(A-8)的R20和R21独立地选自C1-6烷基、C1-6环烷基、C1-6烷氧基、羟基化C1-6烷氧基和氟取代的C1-6烷氧基，其中R20和R21可进一步连接以形成可进一步被取代的5元、6元和7元环或杂环；
式(A-1)至式(A-8)的R22选自H、C1-6烷基、C1-6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反式酰胺、磺酰胺、反式磺酰胺、N-酰基脲、含氮5元杂环，所述5元杂环可进一步被C1-6烷基、烷氧基、氟取代的烷基、CN和烷基砜取代；
式(A-1)至式(A-8)的R23选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可被卤素、C1-6烷基、羟基化C1-6烷基、环烷基、氟取代的C1-6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；
式(A-1)至式(A-8)的R24选自-CH2-(C1-6烷基)、-CH2-环烷基、-CH2-芳基、CH2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可被卤素、烷氧基、羟基化烷基、氰基取代的烷基、环烷基和取代的环烷基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R25选自C1-6烷基、C1-6烷基-环烷基、烷氧基取代的烷基、羟基化烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、5元、6元和7元含氮饱和杂环、5,6-稠合和6,6-稠合的含氮饱和杂环，这些饱和杂环可被C1-6烷基、氟取代的C1-6烷基、烷氧基、芳基和杂芳基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R26选自C1-6烷基、C3-6环烷基，所述烷基或环烷基可被-OH、烷氧基、氟取代的烷氧基、氟取代的烷基、-NH2、-NH-烷基、NH-C(O)烷基、-NH-S(O)2-烷基和-S(O)2烷基取代；
式(A-1)至式(A-8)的R27选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可被C1-6烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、卤素或-CN取代，并且所述取代可以独立地是单取代、双取代和三取代；
式(A-1)至式(A-8)的R28选自芳基、5元和6元杂芳基、双环杂芳基、环烷基、饱和杂环，例如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基可进一步被-OH、烷氧基、单取代基、双取代基或三取代基取代，包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代的烷基；并且
式(A-1)至式(A-8)的R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
在某些实施方案中，式(A-1)至式(A-8)的Rf和Rg中的杂环是取代的吡咯烷、取代的哌啶、取代的哌嗪。
更具体地讲，MLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
使用式A-1至A-8中的MLM，可制备以下PROTAC以靶向特定蛋白质进行降解，其中‘L”是连接子(即接头基团)，并且“PTM”是与靶蛋白结合的配体。
在某些实施方案中，本说明书提供了一种双官能分子，其包含选自以下的结构：
/>
其中X、Ra、Y、Z、A、A’、A”、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Rb、Rc、Rd、R7、Re、Rf、Rg、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rk、Rl、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28和R1”如本文关于式(A-1)至(A-8)所定义。
在某些实施方案中，本说明书提供了具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L偶联至MLM的蛋白质靶标结合部分，其中L是键(即，不存在)或化学接头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4的结构：
其中：
式A-1-1至A-1-4(即，A-1-1、A-1-2、A-1-3和A-1-4)的R1’和R2’独立地选自F、Cl、Br、I、乙炔、CN、CF3和NO2；
R3’选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3和-OCH(CH3)2；
式A-1-1至A-1-4的R4’选自H、卤素、-CH3、-CF3、-OCH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-环丙基、-CN、-C(CH3)2OH、-C(CH3)2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CH2OCH2CH2OH、-C(CH3)2CH2OCH2CH3、-C(CH3)2CN、-C(CH3)2C(O)CH3、-C(CH3)2C(O)NHCH3、-C(CH3)2C(O)N(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH3、-S(O2)CH2CH3、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、吡咯烷基和4-吗啉基；
式A-1-1至A-1-4的R5’选自卤素、-环丙基、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、1-吡咯烷基、-NH2、-N(CH3)2和-NHC(CH3)3；并且
式A-1-1至A-1-4的R6'选自下面给出的结构，其中接头连接点表示为“*”。
除了作为接头附接点的R6’之外，R4’也可用作接头附接位置。在R4’是接头连接位点的情况下，接头将连接至上面所示的R4’基团的末端原子。
在某些实施方案中，式A-1-1至A-1-4的接头连接位置是R4’或R6’中的至少一者或两者。
在某些实施方案中，式A-1-1至A-1-4的R6’独立地选自H、
其中“*”表示接头的附接点。
在某些实施方案中，式A-4-1至A-4-6的接头附接至R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’中的至少一者或它们的组合。
在某些实施方案中，本说明书提供了具有以下结构的双官能或嵌合分子：PTM-L-MLM，其中PTM是通过L偶联至MLM的蛋白质靶标结合部分，其中L是键(即，不存在)或化学接头。在某些实施方案中，MLM具有选自A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6的结构：
其中：
式A-4-1至A-4-6(即，A-4-1、A-4-2、A-4-3、A-4-4、A-4-5和A-4-6)的R7’是选自卤素、单取代、二取代或三取代的卤素的成员；
式A-4-1至A-4-6的R8’选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OH、其他C1-6烷基、其他C1-6烯基和C1-6炔基、单取代、二取代或三取代的；
式A-4-1至A-4-6的R9’选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基、取代的环烷基、烯基和取代的环烯基；
式A-4-1至A-4-6的Z选自H、-OCH3、-OCH2CH3和卤素；
式A-4-1至A-4-6的R10’和R11’各自独立地选自H、(CH2)n-R’、(CH2)n-NR'R”、(CH2)n-NR'COR”、(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2)n-COOH、(CH2)n-COOR'、(CH)n-CONR'R”、(CH2)n-OR'、(CH2)n-SR'、(CH2)n-SOR'、(CH2)n-CH(OH)-R'、(CH2)n-COR'、(CH2)n-SO2R’、(CH2)n-SONR'R”、(CH2)n-SO2NR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR”、(CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOH、(CH2CH2O)m(CH2)n-COOR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R”、(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR'、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R”、(CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R”、芳基-(CH2)n-COOH和杂芳基-烷基-CO-烷基-NR'R”m(其中烷基可以被OR'取代)，以及杂芳基-(CH2)n-杂环(其中杂环可以任选地被烷基、羟基、COOR'和COR'取代)；其中R'和R”选自H、烷基、被卤素取代的烷基、羟基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、氧基、羧基、环烷基和杂芳基；
m、n和p独立地是0至6；
式A-4-1至A-4-6的R12’选自-O-(烷基)、-O-(烷基)-烷氧基、-C(O)-(烷基)、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-(烷基)、-C(O)-N-(烷基)2、-S(O)-(烷基)、S(O)2-(烷基)、-C(O)-(环胺)和-O-芳基-(烷基)、-O-芳基-(烷氧基)；
式A-4-1至A-4-6的R1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，烷基、烷氧基等可以是低级烷基或低级烷氧基。
在某些实施方案中，式A-4-1至A-4-6的接头连接位置是Z、R8’、R9’、R10’、R11’、R12”或R1”中的至少一者。
用于设计如A-1-1至A-1-4、A-4-1至A-4-6中所示的嵌合分子的方法可应用于具有式A-2、A-3、A-5、A-6、A-7和A-8的MLM，其中MLM中的溶剂暴露区域可连接到接头“L”，该接头将附接到靶蛋白配体“PTM”以构建PROTAC。
示例性MDM2结合部分包括但不限于以下：
Vassilev等人，in vivo activation of the p53pathway by small-moleculeantagonists of MDM2,SCIENCE，第303卷，第844-848页(2004)和Schneekloth等人，Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule:Enroute to chemical proteomics,Bioorg.Med.Chem.Lett.18(2008)5904-5908中鉴定的HDM2/MDM2抑制剂包含(或附加)如下所述的化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1(衍生化)，以及其所有衍生物和类似物：
(衍生化，其中接头基团L或-(L-MLM)基团附接在例如甲氧基处或作为羟基)；
(衍生化，其中接头基团L或-(L-MLM)基团附接在例如甲氧基或羟基处)；以及
(衍生化，其中接头基团L或-(L-MLM)基团例如经由甲氧基或作为羟基附接)。
示例性CLM
新酰亚胺化合物
在一个方面，本说明书提供了可用于结合和/或抑制cereblon的化合物。在某些实施方案中，化合物选自以下化学结构：
其中：
式(a)至(e)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(a)至(e)的X独立地选自O、S和H2；
式(a)至(e)的Y独立地选自CH2、-C＝CR’、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
式(a)至(e)的Z独立地选自O和S或H2，不同的是X和Z均不可为H2；
式(a)至(e)的G和G’独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选地被R’取代的CH2-杂环基和任选地被R’取代的苄基；
式(a)至(e)的Q1-Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(a)至(e)的A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
式(a)至(e)的R包括但不限于：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3式(a)至(e)的R’和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一者是任选被取代的；
式(a)至(e)的n是1-10的整数(例如，1-4)；
式(a)至(e)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
式(a)至(e)的Rn包含1-4个独立的官能团、任选被取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)或原子。
示例性CLM
在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
其中：
式(a)至(e)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(a)至(e)的X独立地选自O、S和H2；
式(a)至(e)的Y独立地选自CH2、-C＝CR’、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
式(a)至(e)的Z独立地选自O和S或H2，不同的是X和Z均不可为H2；
式(a)至(e)的G和G’独立地选自H、烷基(直链、支链)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选地被R’取代的CH2-杂环基和任选地被R’取代的苄基；
式(a)至(e)的Q1-Q4表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(a)至(e)的A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
式(a)至(e)的R包括但不限于：-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3式(a)至(e)的R’和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一者是任选被取代的；
式(a)至(e)的n是1-10的整数(例如，1-4)；
式(a)至(e)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
式(a)至(e)的Rn包含1-4个独立的官能团、任选被取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基取代))或原子，并且任选地，其中一者被修饰以共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
在本文所述的某些实施方案中，CLM或ULM包含选自以下的化学结构：
其中：
式(g)的W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
式(g)的R独立地选自H、甲基、烷基(例如，a或C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的))；
式(g)的表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
式(g)的Rn包含1-4个独立选择的官能团、任选被取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基取代))或原子，并且任选地，其中一者被修饰以共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
在本文所述的任何实施方案中，式(a)至(g)的W、X、Y、Z、G、G’、R、R’、R”、Q1-Q4、A和Rn可以独立地与接头和/或附接有一个或多个PTM、ULM、CLM或CLM’基团的接头共价偶联。
更具体地讲，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于下文分子中所示的1种或多种不同特征的组合的那些“杂合”分子。
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
在本文所述的任何化合物中，CLM包含选自以下的化学结构：
/>
其中：
式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
式(h)至(ab)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
式(h)至(ab)的R'选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基
式(h)至(ab)的是单键或双键；并且
CLM共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM或CLM’经由式(h)至(ab)的R基团(例如，R、R1、R2、R3、R4或R’)、W、X或Q基团(例如，Q1、Q2、Q3、Q4或Q5)共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’或它们的组合。
在本文所述的任何实施方案中，CLM或CLM’经由式(h)至(ab)的W、X、R、R1、R2、R3、R4、R5、R’、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM、CLM’或它们的组合。
在本文所述的任何实施方案中，式(h)至(ab)的W、X、R1、R2、R3、R4、R’、Q1、Q2、Q3、Q4和Q5可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
更具体地，CLM的非限制性实例包括下文所示的那些以及起于组合下述化合物的1种或多种不同特征的“杂合”分子或化合物：
/>
其中：
式(ac)至(an)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
式(ac)至(an)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(ac)至(an)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(ac)至(an)的R是H；
是单键或双键；并且
式(ac)至(an)的Rn包含官能团或原子。
在本文所述的任何实施方案中，式(ac)至(an)的W、R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
在本文所述的任何实施方案中，式(ac)至(an)的R1、R2、Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
在本文所述的任何实施方案中，式(ac)至(an)的Q1、Q2、Q3、Q4和Rn可以独立地共价偶联至接头和/或与一个或多个PTM、ULM、ULM'、CLM或CLM'基团附接的接头。
在本文所述的任何方面或实施方案中，式(ac)至(an)的Rn被修饰为共价接合至接头基团(L)、PTM、ULM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何多个或组合。
在本文描述的任何方面或实施方案中，CLM选自：
其中R'是卤素，并且R1如上文关于式(h)至(ab)或(ac)至(a)所述。
在某些情况下，CLM可以是与cereblon E3连接酶结合的酰亚胺。这些酰亚胺和接头附接点可以是但不限于下述结构：
其中R’是卤素。
示例性VLM
在如本文所述的化合物的某些实施方案中，ULM是VLM并且包含ULM-a的化学结构：
其中：
虚线指示至少一个PTM、另一个ULM或VLM或MLM或ILM或CLM(即ULM’或VLM’或CLM’或ILM’或MLM’)或者将至少一个PTM、ULM’或VLM’或CLM’或ILM’或MLM’与接头的另一端偶联的化学接头部分的附接；
式ULM-a的X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
式ULM-a的RY3、RY4各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素取代的直链或支链C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)；
式ULM-a的RP是1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基；
式ULM-a的W3选自任选被取代的-T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的-T-N(R1aR1b)、任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
式ULM-a的X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
式ULM-a的T共价结合至X1；
式ULM-a的W4是任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中-NR1共价结合至X2，并且R1是H或CH3，优选H。
在本文所述的任何实施方案中，T选自任选被取代的烷基、-(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、或者任选地被取代的氨基酸侧链；并且n是0至6，通常是0、1、2或3，优选地是0或1。
在某些实施方案中，式ULM-a的W4是 其中R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基。/>
在任何实施方案中，式ULM-a的W5选自苯基或5-10元杂芳基，
式ULM-a的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基；
在另外的实施方案中，用于本公开中的W4取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)W4取代基，其在本文公开的鉴定的化合物中发现。这些W4取代基中的每一个可以与也在本文公开的任何数目的W3取代基结合使用。
在某些另外的实施方案中，ULM-a任选地被吡咯烷部分中的0-3个RP基团取代。每个RP独立地是H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O。
在本文所述的任何实施方案中，W3、W4可以独立地共价偶联至附接一个或多个PTM基团的接头。
并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM是VHL，并且由以下结构表示：
其中：
式ULM-b的W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
式ULM-b的R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
式ULM-b的R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
式ULM-b的R12选自H或任选被取代的烷基；
式ULM-b的R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
式ULM-b的R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
式ULM-b的W5选自苯基或5-10元杂芳基，
式ULM-b的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自任选被取代)；
式ULM-b的R16独立地选自卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
式ULM-b的o是0、1、2、3或4；
式ULM-b的R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
式ULM-b的p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，式ULM-b的R15是其中R17是H、卤素、任选被取代的C3-6环烷基、任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烯基和C1-6卤代烷基；并且Xa是S或O。
在某些实施方案中，式ULM-b的R17选自甲基、乙基、异丙基和环丙基。
在某些另外的实施方案中，式ULM-b的R15选自：
在某些实施方案中，式ULM-b的R11选自：
在某些实施方案中，ULM具有选自以下的化学结构：
其中：
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的X是C、CH2或C＝O
式ULM-c、ULM-d和ULM-e的R3不存在或者是键或任选被取代的5元或6元杂芳基；并且
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
式ULM-f的R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
式ULM-f的R9是H；
式ULM-f的R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
式ULM-f的R11是
或任选被取代的杂芳基；
式ULM-f的p是0、1、2、3或4；
式ULM-f的每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
式ULM-f的R12是H、C＝O；
式ULM-f的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基，
式ULM-f的R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
其中式ULM-f的虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在某些实施方案中，ULM选自下述结构：
其中n是0或1。
在某些实施方案中，ULM选自下述结构：
/>
/>
其中ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环任选被氟、低级烷基和烷氧基取代，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM-a偶联的化学接头部分的附接位点。
在一个实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9中的苯环可以被官能化为酯，以使得其成为前药的部分。
在某些实施方案中，ULM-a1至ULM-a15、ULM-b1至ULM-b12、ULM-c1至ULM-c15和ULM-d1至ULM-d9的吡咯烷环上的羟基分别包含酯连接的前药部分。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1-C6烷基；
ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
ULM-g的R2’是任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-XR2’-烷基基团；任选被取代的-XR2’-芳基基团；任选被取代的-XR2’-杂芳基基团；任选被取代的-XR2’-杂环基团；任选被取代的；
ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环；-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团；任选被取代的-XR3’-芳基基团；任选被取代的-XR3’-杂芳基基团；任选被取代的-XR3’-杂环基团；任选被取代的；
ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
ULM-g的V是O、S或NR1；
ULM-g的R1与上文相同；
ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
ULM-g的XR2’和XR3’各自独立地是任选被取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个m'独立地是0或1；
ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个n'独立地是0或1；
ULM-g的每个u独立地是0或1；
ULM-g的每个v独立地是0或1；
ULM-g的每个w独立地是0或1；并且
当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
ULM-h
其中：
ULM-h的R1’、R2’和R3’中的每一者与上文相同，并且X是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选C＝O基团，并且
当PTM不是ULM’时，ULM-h的R1’、R2’和R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为结合与PTM基团进一步共价结合的接头基团，或者当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者
其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地根据化学结构：
ULM-i
其中：
当PTM不是ULM’时，ULM-I的R1’、R2’和R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为结合与PTM基团进一步共价结合的接头基团，或者当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者
其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。
在本发明的其他方面，ULM-g至ULM-i的R1’优选地是羟基或者可代谢为羟基或羧基的基团，使得该化合物表示活性化合物的前药形式。示例性的优选R1’基团包括例如-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1-C6)烷基基团、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)或任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)，其中n是0或1。当R1'是或含有羧酸基团时，可以进一步化学修饰羟基或胺基、羟基、羧酸基或胺(其各自可以是任选被取代的)，以提供与PTM基团(包括ULM)和之键合的接头基团的共价连接；
当存在时，ULM-g和ULM-h的X和X’优选地是C＝O、C＝S、-S(O)基团或S(O)2基团，更优选地是C＝O基团；
ULM-g至ULM-i的R2’优选地是任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环，其中R1是H或CH3，优选H和T是任选被取代的-(CH2)n-基团，其中所述亚甲基中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、如本文其他地方所述的氨基酸侧链或C1-C3烷基，优选一个或两个甲基，其可以是任选被取代的；并且n是0至6(例如，0、1、2或3，诸如0或1)。可替代地，T也可以是-(CH2O)n-基团、-(OCH2)n-基团、-(CH2CH2O)n-基团、-(OCH2CH2)n-基团，所有这些基团都是任选被取代的。
ULM-g至ULM-i的R2’的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地经由以下连接至PTM基团：附接至PTM基团(包括ULM’基团)的接头基团、卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选二甲基胺)、F、Cl、OH、COOH、C1-C6烷基，优选CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团(其中每一者可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位中被取代)、任选被取代的苯基(苯基本身任选地经由接头基团连接至PTM基团，包括ULM’基团)和/或F、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2或CN基团中的至少一者(在苯环的邻位、间位和/或对位中，优选对位)、可任选被取代的萘基、任选被取代的杂芳基，优选任选被取代的异噁唑(包括被甲基取代的异噁唑)、任选被取代的噁唑(包括被甲基取代的噁唑)、任选被取代的噻唑(包括被甲基取代的噻唑)、任选被取代的异噻唑(包括被甲基取代的异噻唑)、任选被取代的吡咯(包括被甲基取代的吡咯)、任选被取代的咪唑(包括甲基咪唑)、任选被取代的苯并咪唑或甲氧基苯并咪唑、任选被取代的氧杂咪唑或甲基氧杂咪唑、任选被取代的二唑基团(包括甲基二唑基团)、任选被取代的三唑基团(包括被甲基取代的三唑基团)、任选被取代的吡啶基团(包括被卤基(优选F)或甲基取代的吡啶基团或氧杂吡啶基团，其中吡啶基团通过氧连接到苯基)、任选被取代的呋喃、任选被取代的苯并呋喃、任选被取代的二氢苯并呋喃、任选被取代的吲哚、吲哚嗪或氮杂吲哚嗪(2-氮杂吲哚嗪、3-氮杂吲哚嗪或4-氮杂吲哚嗪)、任选被取代的喹啉、根据以下化学结构的任选被取代的基团：
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的苯基、任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环，优选例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，或任选被取代的杂环，优选四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪或吗啉(当被取代时，所述基团各自优选被甲基或卤素(F、Br、Cl)取代，所述基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
在某些优选的方面，ULM-g至ULM-i的是
基团，
其中ULM-g至ULM-i的RPRO和n与上文相同。
关于ULM-g至ULM-i的R2’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚，任选被取代的吲嗪，任选被取代的氮杂吲嗪，任选被取代的苯并呋喃，包括任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噻唑，任选被取代的异噻唑，任选被取代的噻吩，任选被取代的吡啶(2-、3或4-吡啶)，任选被取代的咪唑，任选被取代的吡咯，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的oximidazole，或根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中ULM-g至ULM-i的Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，并且
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)，所述基团各自可任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
ULM-g至ULM-i的R2’的优选杂环基包括四氢呋喃、四氢噻吩、四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、噁烷或噻烷，所述基团各自可以是任选被取代的，或者根据以下化学结构的基团：
优选地，基团，
其中：
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(通常是0或1)，所述基团中的每一个可任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)。
ULM-g至ULM-i的优选R2’取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)R2’取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其所附的附图中公开的具体化合物)中发现。这些R2'取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R3'取代基结合使用。
ULM-g至ULM-i的R3’优选地是任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环。在一个优选的实施方案中，R1是H或C1-C3烷基，优选地是H或CH3，T是任选被取代的-(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个可以任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基优选选自卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)或本文其他地方所述的氨基酸侧链，优选甲基，其可以是任选被取代的；并且n是0至6，例如0、1、2或3(例如0或1)。可替代地，T也可以是-(CH2O)n-基团、-(OCH2)n-基团、-(CH2CH2O)n-基团、-(OCH2CH2)n-基团，所述基团各自是任选被取代的。
ULM-g至ULM-i的R3’的优选芳基包括任选被取代的苯基或萘基，优选苯基，其中所述苯基或萘基任选地经由以下连接至PTM基团(包括ULM’基团)：接头基团和/或卤素(优选F或Cl)、胺、单烷基胺或二烷基胺(优选二甲基胺)、酰氨基(优选-(CH2)m-NR1C(O)R2基团，其中m、R1和R2与上文相同)、卤素(通常是F或Cl)、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或S(O)2RS基团(RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或者-(CH2)mNR1R2基团，其中每一者可以在苯环的邻位、间位和/或对位，优选对位中被取代)、或芳基(优选苯基)、杂芳基或杂环。优选地，所述取代基苯基是任选被取代的苯基(即，取代基苯基本身优选被F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN或PTM基团(包括ULM'基团)与之附接的接头基团中的至少一种取代，其中所述取代在苯环的邻位、间位和/或对位中发生，优选对位)，可以任选被取代的包括如上所述的萘基，任选被取代的杂芳基(优选任选被取代的异噁唑包括甲基取代的异噁唑，任选被取代的噁唑包括甲基取代的噁唑，任选被取代的噻唑包括甲基取代的噻唑，任选被取代的吡咯包括甲基取代的吡咯，任选被取代的咪唑包括甲基咪唑、苄基咪唑或甲氧基苄基咪唑、oximidazole或methyloximidazole，任选被取代的二唑基包括甲基二唑基，任选被取代的三唑基包括甲基取代的三唑基，吡啶基包括卤素-(优选F)或甲基取代的吡啶基或氧杂吡啶基(其中吡啶基团通过氧与苯基连接)或任选被取代的杂环(四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢喹啉、噁烷或噻烷。芳基、杂芳基或杂环基中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂芳基包括任选被取代的喹啉(其可以附接至药效团或在喹啉环内的任何碳原子上被取代)，任选被取代的吲哚(包括二氢吲哚)，任选被取代的吲哚嗪，任选被取代的氮杂吲哚嗪(2、3或4-氮杂吲哚嗪)，任选被取代的苯并咪唑、苯并二唑、苯并呋喃，任选被取代的咪唑，任选被取代的异噁唑，任选被取代的噁唑(优选被甲基取代)，任选被取代的二唑，任选被取代的三唑、四唑，任选被取代的苯并呋喃，任选被取代的噻吩，任选被取代的噻唑(优选被甲基和/或硫醇取代的)，任选被取代的异噻唑，任选被取代的三唑(优选被甲基、三异丙基甲硅烷基、任选被取代的(CH2)m-O-C1-C6烷基或任选被取代的-(CH2)m-C(O)-O-C1-C6烷基取代的1,2,3-三唑)，任选被取代的吡啶(2-吡啶、3-吡啶或4-吡啶)或根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的，并且
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)。所述杂芳基基团中的每一个可任选地经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM'基团)。
ULM-g至ULM-i的R3’的优选杂环基包括四氢喹啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、噁烷和噻烷，所述基团中的每一个可以是任选被取代的，或者根据以下化学结构的基团：
优选地/>基团，
其中：
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
ULM-g至ULM-i中的每个n是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，其中所述杂环基团各自可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM'基团)连接。
ULM-g至ULM-i的优选R3’取代基还具体地包括(并且不限于所公开的具体化合物)R3’取代基，其在本文公开的鉴定的化合物(其包括在本说明书以及与其所附的附图中公开的具体化合物)中发现。这些R3’取代基中的每一个可以与也在本文中公开的任何数目的R2’取代基结合使用。
在某些替代的优选实施方案中，ULM-g至ULM-i的R2’是任选被取代的-NR1-XR2’-烷基基团、-NR1-XR2’-芳基基团；任选被取代的-NR1-XR2’-HET、任选被取代的-NR1-XR2’-芳基-HET或任选被取代的-NR1-XR2’-HET-芳基，
其中：
ULM-g至ULM-i的R1是H或C1-C3烷基(优选H)；
ULM-g至ULM-i的XR2’是任选被取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-(CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基；并且
ULM-g至ULM-i的Xv是H、卤素或者任选地被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代的C1-C3烷基；
ULM-g至ULM-i的烷基是任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，烷基用卤素基团(通常是Cl或Br)封端)；
ULM-g至ULM-i的芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；并且
ULM-g至ULM-i的HET是任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、氧杂咪唑、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C1-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基，并且
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)。
所述基团中的每一个可以任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在本公开的某些替代的实施方案中，ULM-g至ULM-i的R3’是任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-RS3’基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团、任选被取代的-XR3’-芳基基团；任选被取代的-XR3’-HET基团、任选被取代的-XR3’-芳基-HET基团或任选被取代的-XR3’-HET-芳基基团，
其中：
RS3’是任选被取代的烷基(C1-C10，优选C1-C6烷基)、任选被取代的芳基或HET基团；
R1'是H或C1-C3烷基(优选H)；
V是O、S或NR1’；
XR3'是-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-或C3-C6环烷基，全都是任选被取代的；
XV是H、卤素或C1-C3烷基，其任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代；
烷基是任选被取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)基团(在某些优选的实施方案中，烷基用卤素基团(通常是Cl或Br)封端)；
芳基是任选被取代的苯基或萘基(优选苯基)；和
HET是任选被取代的噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、喹啉(当被取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)；
ULM-g至ULM-i的每个m'是0或1；和
ULM-g至ULM-i的每个n’是0或1；
其中所述化合物各自，优选在烷基、芳基或Het基团上，任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在替代的实施方案中，ULM-g至ULM-i的R3’是-(CH2)n-芳基、-(CH2CH2O)n-芳基、-(CH2)n-HET或-(CH2CH2O)n-HET，
其中：
ULM-g至ULM-i的所述芳基是任选被一个或两个取代基取代的苯基，其中所述取代基优选选自-(CH2)nOH、其本身进一步任选被CN取代的C1-C6烷基、卤素(至多三个卤素基团)、OH、-(CH2)nO(C1-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺，其中所述胺上的烷基任选被1或2个羟基或者至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代，或
ULM-g至ULM-i的所述芳基基团被以下取代：-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)(C0-C6)烷基、-(CH2)n-C(O)O(C0-C6)烷基、-(CH2)n-OC(O)(C0-C6)烷基、胺、单-或二-(C1-C6烷基)胺(其中胺上的烷基任选被1或2个羟基或者至多三个卤素(优选F、Cl)基团取代)、CN、NO2、任选被取代的-(CH2)n-(V)m’-CH2)n-(V)m’-(C1-C6)烷基、-(V)m’-(CH2CH2O)n-RPEG基团，其中V是O、S或NR1'，R1'是H或C1-C3烷基(优选是H)，并且RPEG是H或任选被取代(包括任选被羧基取代)的C1-C6烷基，或
ULM-g至ULM-i的所述芳基基团任选被杂环取代，所述杂环包括杂芳基，选自噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪(当取代时，各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的芳基(苯基或萘基)，选自以下的杂芳基或杂环基：噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的HET优选为噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、二唑、oximidazole、吡咯、吡咯烷、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、喹啉(各自优选被C1-C3烷基，优选甲基或卤素基团，优选F或Cl取代)、苯并呋喃、吲哚、吲嗪、氮杂吲嗪、或根据以下化学结构的基团：
ULM-g至ULM-i的Sc是CHRSS、NRURE或O；
ULM-g至ULM-i的RHET是H、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RSS是H、CN、NO2、卤素(优选F或Cl)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)、或任选被取代的-C(O)(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)；
ULM-g至ULM-i的RURE是H、C1-C6烷基(优选H或C1-C3烷基)或-C(O)(C0-C6烷基)，所述基团各自任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素取代，优选氟基团，或任选被取代的杂环，例如哌啶、吗啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪，其各自是任选被取代的；
ULM-g至ULM-i的YC是N或C-RYC，其中RYC是H、OH、CN、NO2、卤素(优选Cl或F)、任选被取代的C1-C6烷基(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(例如CF3)取代)、任选被取代的O(C1-C6烷基)(优选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团取代)或任选被取代的炔基-C≡C-Ra，其中Ra是H或C1-C6烷基(优选C1-C3烷基)；
ULM-g至ULM-i的RPRO是H、任选被取代的C1-C6烷基或者任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基；
ULM-g至ULM-i的RPRO1和RPRO2各自独立地是H、任选被取代的C1-C3烷基或一起形成酮基；
ULM-g至ULM-i的每个m'独立地是0或1；和
ULM-g至ULM-i的每个n独立地是0、1、2、3、4、5或6(优选0或1)，
其中所述化合物各自，优选在所述烷基或Het基团上，任选地经由接头基团与PTM基团(包括ULM’基团)连接。
在另外的实施方案中，优选的化合物包括根据以下化学结构的化合物：
其中：
ULM-i的R1’是OH或在患者中代谢或经受OH的基团；
ULM-i的R2'是-NH-CH2-芳基-HET(优选地，与甲基取代的噻唑直接连接的苯基)；
ULM-i的R3’是-CHRCR3’-NH-C(O)-R3P1基团或-CHRCR3’-R3P2基团；
ULM-i的RCR3'是C1-C4烷基，优选甲基、异丙基或叔丁基；
ULM-i的R3P1是C1-C3烷基(优选甲基)、任选被取代的氧杂环丁烷基团(优选甲基取代的，-(CH2)nOCH3基团，其中n是1或2(优选2)、或基团(乙基醚基团优选在苯基部分上被取代)、吗啉代基团(在2-或3-位处与羰基连接；
ULM-i的R3P2是基团；
ULM-i的芳基是苯基；
ULM-i的HET是任选被取代的噻唑或异噻唑；和
ULM-i的RHET是H或卤素基团(优选H)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物中的每一种任选经由接头基团连接至PTM基团(包括ULM’基团)。
在某些方面，双官能化合物包含泛素E3连接酶结合部分(ULM)，其中ULM是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-j的每个R5和R6独立地是OH、SH或任选被取代的烷基，或者R5、R6和它们所附接的碳原子形成羰基；
ULM-j的R7是H或任选被取代的烷基；
ULM-j的E是键、C＝O或C＝S；
ULM-j的G是键、任选被取代的烷基、-COOH或C＝J；
ULM-j的J是O或N-R8；
ULM-j的R8是H、CN、任选被取代的烷基或任选被取代的烷氧基；
ULM-j的M是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的杂环基或
ULM-j的每个R9和R10独立地是H；任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基、二硫化物连接的ULM、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
ULM-j的R11是任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或
ULM-j的R12是H或任选被取代的烷基；
ULM-j的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，
ULM-j的每个R14独立地是H、卤代烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基或任选被取代的杂环烷基；
ULM-j的R15是H、任选被取代的杂芳基、卤代烷基、任选被取代的芳基、任选被取代的烷氧基或任选被取代的杂环基；
ULM-j的每个R16独立地是卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、CN或任选被取代的卤代烷氧基；
ULM-j的每个R25独立地是H或任选被取代的烷基；或两个R25基团可以一起形成氧代或任选被取代的环烷基；
ULM-j的R23是H或OH；
ULM-j的Z1、Z2、Z3和Z4独立地是C或N；和
ULM-j的o是0、1、2、3或4，或者其药学可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，并且o是0。
在某些实施方案中，其中ULM-j的G是C＝J，J是O，R7是H，每个R14是H，R15是任选被取代的杂芳基，并且o是0。在其他情况下，E是C＝O且M是/>
在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，R11是任选被取代的杂环并且M是/>
在某些实施方案中，其中ULM-j的E是C＝O，M是并且R11是每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；并且p是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；
ULM-k的R15是并且
ULM-k的R17是H、卤素、任选被取代的环烷基、任选被取代的烷基、任选被取代的烯基和卤代烷基。
在其他情况下，ULM-k的R17是烷基(例如甲基)或环烷基(例如环丙基)。
在其他实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的G是C＝J，J是O；
ULM-k的R7是H；
ULM-k的每个R14是H；
ULM-k的o是0；和
ULM-k的R15选自：
其中ULM-k的R30是H或任选被取代的烷基。
在其他实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的M是和
ULM-k的R11选自：
在另外其他实施方案中，具有以下化学结构的化合物，
/>
ULM-k
其中ULM-k的E是C＝O；
ULM-k的R11是并且
ULM-k的M是
ULM-k的q是1或2；
ULM-k的R20是H、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的芳基或
ULM-k的R21是H或任选被取代的烷基；并且
ULM-k的R22是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基或卤代烷基。
在本文所述的任何实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
/>
/>
在某些实施方案中，ULM-j或ULM-k的R11选自：
/>
在某些实施方案中，ULM(或存在的ULM')是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-l的X是O或S；
ULM-l的Y是H、甲基或乙基；
ULM-l的R17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；
ULM-l的M是任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
ULM-l的R9是H；
ULM-l的R10是H、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的硫代烷基或环烷基；
ULM-l的R11是任选被取代的杂芳族、任选被取代的杂环、任选被取代的芳基或
ULM-l的R12是H或任选被取代的烷基；和
ULM-l的R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；任选被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯。
在一些实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-m的Y是H、甲基或乙基；
ULM-m的R9是H；
R10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
ULM-m的R11是任选被取代的酰胺、任选被取代的异吲哚啉酮、任选被取代的异噁唑、任选被取代的杂环。
在其他实施方案中，ULM和存在的ULM'各自独立地是根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-n的R17是甲基、乙基或环丙基；并且
ULM-n的R9、R10和R11如上文所定义。在其他情况下，R9是H；并且
ULM-n的R10是H、烷基或环烷基(优选异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，如本文所述的ULM(或存在的ULM’)可以是其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。另外，在本文所述的任何方面或实施方案中，如本文所述的ULM(或存在的ULM’)可经由键或化学接头直接偶联至PTM。
在本公开的某些方面，ULM部分选自：
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/>
其中VLM可以经由如本文所述的接头在任何适当的位置处连接至PTM，包括例如吲哚基团的芳基、杂芳基、苯基或苯基，任选地经由任何适当的官能团，例如胺、酯、醚、烷基或烷氧基。
示例性接头
在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含经由化学接头(L)化学连接或偶联至一个或多个ULM(例如，CLM、VLM、MLM、ILM或它们的组合中的至少一者)的一个或多个PTM。在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元(例如，-AL 1…(AL)q-或-(AL)q-)的基团，其中A1是偶联至PTM的基团，并且(AL)q是偶联至ULM的基团。
在某些实施方案中，接头基团L选自-(AL)q-：
(AL)q是连接至ULM部分、PTM部分或它们的组合的基团；
接头的q是大于或等于1的整数，
每个AL独立地选自：键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-9个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-8个RL1和/或RL2基团取代的C5-13螺杂环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选地连接至其他基团以形成环烷基和/或杂环基部分，任选地被0-4个RL5基团取代；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在某些实施方案中，接头的q是大于或等于0的整数。在某些实施方案中，q是大于或等于1的整数。
在某些实施方案(例如其中接头的q大于2)中，(AL)q是连接至ULM的基团，并且AL 1和(AL)q经由接头(L)的结构单元连接。
在某些实施方案(例如其中接头的q是2)中，(AL)q是连接至AL 1和ULM的基团。
在某些实施方案(例如其中接头的q是1)中，接头基团L的结构是-AL 1-，并且AL 1是连接至ULM部分和PTM部分的基团。
在某些实施方案中，接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
-NR(CH2)n-(低级烷基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-、-NR(CH2)n-(杂环烷基)-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂环烷基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-、-NR(CH2CH2O)n-(低级烷基)-O-芳基-CH2、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-芳基-、-NR(CH2CH2O)n-环烷基-O-(杂芳基)l-、-NR(CH2CH2)n-(环烷基)-O-(杂环)-CH2、-NR(CH2CH2)n-(杂环)-(杂环)-CH2、-N(R1R2)-(杂环)-CH2；其中
接头的n可以是0至10；
接头的R可以是H、低级烷基；
接头的R1和R2可通过连接的N形成环。
在某些实施方案中，接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
/>
/>
其中
接头的每个m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6；
当数目为零时，不存在N-O或O-O键
接头的R是H、甲基和乙基；
接头的X是H和F
其中接头的m可以是2、3、4、5
/>
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/>
/>
其中接头的每个n和m可以独立地是0、1、2、3、4、5、6。在一些实施方案中，接头(L)选自：
/>
/>
其中每个m和n独立地是0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，接头(L)选自：
/>
/>
/>
在一些实施方案中，接头(L)选自：
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/>
其中m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6或7。
在一些实施方案中，接头(L)选自：
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在某些实施方案中，接头(L)包含选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在某些实施方案中，接头(L)包含选自但不限于下文所示结构的结构，其中虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
其中：
WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在其他实施方案中，接头基团是任选被取代的(聚)乙二醇，其具有1到约100个乙二醇单元，约1到约50个乙二醇单元，1到约25个乙二醇单元，约1到10个乙二醇单元，1到约8个乙二醇单元和1到6个乙二醇单元，2到4个乙二醇单元；或任选被取代的烷基，其内散杂有任选被取代的O、N、S、P或Si原子。在某些实施方案中，接头被芳基、苯基、苯甲基、烷基、亚烷基或杂环基取代。在某些实施方案中，接头可以是不对称或对称的。
在本文所述化合物的任何实施方案中，接头基团可以是如本文所述的任何合适部分。在一个实施方案中，接头是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围是约1到约12个乙二醇单元、1到约10个乙二醇单元、约2到约6个乙二醇单元、约2到5个乙二醇单元、约2到4个乙二醇单元。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种化合物，其包含结合到靶蛋白或多肽(例如RAF)的如上文所述的PTM基团，所述PTM基团通过泛素连接酶发生泛素化并且在直接化学连接到或通过接头部分L连接到ULM基团，或者PTM替代地是ULM’基团，所述ULM’基团也是泛素连接酶结合部分，可以与如上文所述的ULM基团相同或不同并且直接连接到ULM基团或通过接头部分连接到ULM基团；并且L是如上文所述的接头部分，可以存在或不存在并且使ULM化学(共价)连接至PTM；或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在某些实施方案中，接头基团L是包含一个或多个共价连接的结构单元的基团，所述结构单元独立地选自：
X选自O、N、S、S(O)和SO2；n是1-5、5的整数；RL1是氢或烷基，是任选地被选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基的1-3个取代基取代的单环或双环芳基或杂芳基；/>是任选地被选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基或氰基的1-3个取代基取代的单环或双环环烷基或杂环烷基；并且苯环片段可以任选地被选自烷基、卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基和氰基的1、2或3个取代基取代。在一个实施方案中，接头基团L包含多至10个共价连接的结构单元，如上所述。
尽管ULM基团和PTM基团可通过对于接头化学性质来说适当且稳定的任何基团共价连接至接头基团，但在本公开的优选方面，接头独立地共价结合至ULM基团和PTM基团，优选地通过酰胺、酯、硫酯、酮基、氨基甲酸酯(氨甲酸酯)、碳或醚共价结合，所述基团中的每一个可插入到ULM基团和PTM基团上的任何地方，以使得泛素连接酶上的ULM基团与待降解的靶蛋白上的PTM基团达成最大的结合。(需注意，在其中PTM基团是ULM基团的某些方面，用于降解的靶蛋白可以是泛素连接酶本身)。在某些优选方面，接头可连接到ULM和/或PTM基团上的任选被取代的烷基、亚烷基、烯基或炔基、芳基或杂环基。
示例性PTM
在本公开的优选方面，PTM基团是结合至靶蛋白的基团。PTM基团的靶标具有多种类型，并且选自在细胞中表达的蛋白质，使得序列的至少一部分存在于细胞中并且可结合至PTM基团。术语“蛋白质”包括足够长度的寡肽和多肽序列，使得它们可结合至根据本公开的PTM基团。如本文其他地方所述，真核系统或微生物系统中的任何蛋白质(包括病毒、细菌或真菌)是由根据本公开的化合物介导的泛素化的靶标。优选地，靶蛋白是真核蛋白质。
根据本公开的PTM基团包含例如特异性结合蛋白质(结合靶蛋白)并包括小分子靶蛋白部分的以下非限制性实例的任何部分：RAF抑制剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、HDM2和MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白质的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物等等。下文所述的组合物举例说明了小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向目的蛋白质的其他小分子。这些结合部分优选通过接头连接至泛素连接酶结合部分，以便在泛素连接酶附近呈递靶蛋白(蛋白质靶标部分与之结合)以进行泛素化和降解。
根据本公开的靶蛋白质是可结合至蛋白质靶标部分或PTM基团并作用于泛素连接酶(例如，RAF)或被其降解的任何蛋白质。通常，靶蛋白可包括例如结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、与细胞整合功能相关的蛋白质(包括参与催化活性、芳香酶活性、运动活性、解旋酶活性、代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成的蛋白质)、具有激酶活性、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节剂活性、信号转导活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、对刺激的反应的蛋白质、行为蛋白、细胞粘附蛋白、参与细胞死亡的蛋白质、参与运输的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运蛋白活性、通道转运蛋白活性、载体活性、通透酶活性、分泌活性、电子转运蛋白活性、发病、分子伴侣调节蛋白活性、核酸结合活性、转录调节蛋白活性、细胞外组织和生物发生活性、翻译调节蛋白活性。所关注蛋白质可包括来自真核生物(例如，c-RAF、A-RAF和/或B-RAF)和原核生物的蛋白质，包括作为药物治疗靶标的人类，其他动物，包括驯养的动物，用于确定抗生素和其他抗微生物剂的靶标的微生物，以及植物，甚至病毒(例如，v-RAF和/或v-Mil)等等。
本公开可用于治疗多种疾病状态和/或状况，包括蛋白质失调并且患者将从蛋白质降解中受益的任何疾病状态和/或状况。
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式，以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂，和任选地另外的生物活性剂。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可用于实现所关注蛋白质的降解，以治疗或改善疾病，例如癌症、心面皮肤综合征、1型神经纤维瘤病、Costello综合征、Noonan综合征、LEOPARD综合征。在某些另外的实施方案中，所述疾病是肾细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、甲状腺癌、毛细胞型星形细胞瘤、前列腺癌、胃癌、肝细胞癌和黑素瘤。
在替代的方面，本公开涉及一种通过降解用以调节疾病状态或状况的蛋白质或多肽来治疗有需要的受试者的疾病状态或者改善疾病或病症的症状的方法，该方法包括向所述患者或受试者施用有效量例如治疗有效量的至少一种如上所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂和任选地另外的生物活性剂组合，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。根据本公开的方法可用于通过施用有效量的至少一种本文所述化合物来治疗多种疾病状态或状况，包括癌症、心面皮肤综合征、1型神经纤维瘤病、Costello综合征、Noonan综合征、LEOPARD综合征。疾病状态或状况可以是由微生物剂或其他外源性剂诸如病毒(例如鼠逆转录病毒或禽逆转录病毒，如禽逆转录病毒MH2)、细菌、真菌、原生动物或其他微生物引起的疾病，或者可以是由蛋白质的过表达和/或组成性地激活的蛋白质的存在引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况。
在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
术语“靶蛋白”用于描述蛋白质或多肽，其是用于结合根据本公开的化合物和通过下文的泛素连接酶降解的靶标。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向目的蛋白质的其他小分子。这些结合部分通过至少一个接头基团L连接到至少一个ULM基团(例如VLM、CLM、ILM和/或MLM)。
可结合至蛋白质靶标部分并被泛素连接酶结合部分所结合的连接酶降解的靶蛋白包括任何蛋白质或肽，包括其片段、其类似物和/或其同源物。靶蛋白包括具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。更具体地讲，多种用于人类治疗的药物靶标代表蛋白质靶标部分可结合到其上并掺入根据本公开的化合物中的蛋白质靶标。这些包括可用于在多种多基因疾病中恢复功能的蛋白质，包括例如B7.1和B7、TINFRlm、TNFR2、NADPH氧化酶、BclIBax和凋亡途径中的其他配偶体、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶类型、PDE IV磷酸二酯酶4型、PDE I、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白(即Gq)、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR及类似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多重耐药性(MDR)、蛋白质P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合素、选择素、CD40/CD40L、newokinin和受体、肌苷一磷酸脱氢酶、p38MAP激酶、Ras/Raf/MEK-ERK通路、白介素-1转换酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、周期蛋白依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转运蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法尼基转移酶、香叶酰转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合素受体、Her-21neu、端粒酶抑制、细胞溶质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。另外的蛋白质靶标包括例如蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白质、钙释放通道和氯离子通道。另外的靶蛋白包括乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮莽草酸磷酸合酶。
这些蛋白质靶标可用于鉴定与蛋白质结合的化合物部分的筛查中，并且通过将该部分掺入根据本公开的化合物内，可以改变蛋白质的活性水平以实现治疗最终结果。
术语“蛋白质靶标部分”或PTM用于描述这样的小分子，其与靶蛋白或者其他目的蛋白质或多肽结合，并且将该蛋白质或多肽置于/呈递于泛素连接酶附近，使得可发生通过泛素连接酶的蛋白质或多肽的降解。小分子靶蛋白结合部分的非限制性实例包括RAF抑制剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物等等。下文所述的组合物举例说明了小分子靶蛋白的一些成员。
根据本公开的示例性蛋白质靶标部分包括RAF抑制剂、卤代烷卤化酶抑制剂、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、MDM2抑制剂、靶向人BET含溴结构域蛋白的化合物、HDAC抑制剂、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、免疫抑制化合物和靶向芳烃受体(AHR)的化合物。
下文所述的组合物举例说明了这些类型的小分子靶蛋白结合部分的一些成员。此类小分子靶蛋白结合部分还包括这些组合物的药学上可接受的盐、对映体、溶剂化物和多晶型物，以及可靶向目的蛋白质的其他小分子。下文引用的参考文献以引用的方式整体并入本文。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM靶向和/或结合RAF。例如，在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM可包含选自由PTM-Ia或PTM-Ib组成的化学结构的化学基团：
其中：
双点键是芳族键；
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTM是以下组合之一：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C；C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C；N、CH、C、CH、C；C、CH、C、CH、N；N、N、C、CH、C；N、CH、C、N、C；C、CH、C、N、N；C、N、C、CH、N；C、N、C、N、C；和C、N、N、N、C；
XPTM35、XPTM36、XPTM37和XPTM38独立地选自CH和N；
RPTM1共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合；
RPTM2是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM3不存在或是氢、芳基、甲基、乙基、其他烷基、环烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM4是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM5选自
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM可包含选自由PTM-IIa或PTM-IIb组成的化学结构的化学基团：
其中：
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5和XPTM6独立地选自CH或N；
RPTM5a选自：键、任选被取代的胺、任选被取代的酰胺(例如，任选被烷基、甲基、乙基、丙基或丁基取代)、H、-NHC(O)RPTM5；
RPTM5选自
RPTM6a和RPTM6b各自独立地选自氢、卤素或任选被取代的C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)；
RPTM6不存在，或是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM7不存在，或是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM8、RPTM9或RPTM10独立地选自：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM11不存在，或是氢、卤素、甲基、乙基、OCH3、NH CH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
RPTM8、RPTM9或RPTM10中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
在某些实施方案中，PTM可包含选自由以下组成的化学结构的化学基团：
其中RPTM5、RPTM6a、RPTM6b、RPTM6、RPTM7、RPTM8、RPTM9、RPTM10、RPTM11如本文所述。
在一些实施方案中，当RPTM9是共价接合的位置时，RPTM7和RPTM8可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM7和RPTM8附接的环的双环基团。
在其他实施方案中，当RPTM8是共价接合的位置时，RPTM9和RPTM10可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM9和RPTM10附接的环的双环基团。
在另外的实施方案中，当RPTM10是共价接合的位置时，RPTM8和RPTM9可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM8和RPTM9附接的环的双环基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM可包含选自由PTM-III组成的化学结构的化学基团：
其中：
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20独立地是CH或N；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19独立地选自：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、甲基、乙基、其他烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM20是含有少于四个非氢原子的小基团；
RPTM21选自三氟甲基、氯、溴、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCH3、NHCH3、二甲基氨基或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
RPTM12、RPTM13和RPTM16中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
在一些实施方案中，当RPTM12是共价接合的位置时，RPTM13和RPTM14可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM13和RPTM14附接的环的双环基团；并且/或者RPTM15和RPTM16可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM15和RPTM16附接的环的双环基团。
在其他实施方案中，当RPTM13是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM16可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM12和RPTM16附接的环的双环基团；并且/或者RPTM15和RPTM16可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM15和RPTM16附接的环的双环基团。
在另外的实施方案中，当RPTM16是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM13可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM12和RPTM13附接的环的双环基团；并且/或者RPTM13和RPTM14可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM13和RPTM14附接的环的双环基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM可包含选自由PTM-IVa或PTM-IVb组成的化学结构的化学基团：
其中：
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34独立地是CH或N；
RPTM22选自
RPTM25a和RPTM25b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32独立地选自：不存在、键、氢、卤素、芳基(任选被取代的)、杂芳基(任选被取代的)、环烷基(任选被取代的)、杂环(任选被取代的)、甲基、乙基(任选被取代的)、其他烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基(任选被取代的)、芳基(任选被取代的)或杂环(任选被取代的)；并且
RPTM25不存在，或是氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM26不存在，或是氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM27选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；并且
RPTM24、RPTM29、RPTM32中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
在一些实施方案中，当RPTM24是共价接合的位置时，RPTM31和RPTM32可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM31和RPTM32附接的环的双环基团；或者RPTM29和RPTM30可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM29和RPTM30附接的环的双环基团。
在其他实施方案中，当RPTM29是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM32可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM24和RPTM32附接的环的双环基团；并且/或者RPTM31和RPTM32可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM31和RPTM32附接的环的双环基团。
在另外的实施方案中，当RPTM32是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM29可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM24和RPTM29附接的环的双环基团；并且/或者RPTM29和RPTM30可经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM29和RPTM30附接的环的双环基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM选自化学结构PTM-1、PTM-2、PTM-3、PTM-4、PTM-5、PTM-6、PTM-7和PTM-8：
/>
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM选自：
/>
其中R14a是H、甲基或羟甲基。
治疗组合物
药物组合物代表本公开的另外方面，所述药物组合物包含与药学有效量的载体、添加剂或赋形剂组合的、有效量的如本文所述的至少一种双官能化合物和本文其他地方所述的一种或多种化合物的组合。
适用时，本公开包括包含药学上可接受的盐，特别是如本文所述的化合物的酸或碱加成盐的组合物。用于制备可根据此方面使用的上述基础化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3萘甲酸)]盐等等。
药学上可接受的碱加成盐也可以用于制备根据本公开的化合物或衍生物的药学上可接受的盐形式。在性质中为酸性的、可以用作制备本文化合物的药学可接受的碱性盐的试剂的化学碱是与此类化合物形成无毒碱性盐的那些化学碱。此类无毒碱性盐包括但不限于源自此类药学上可接受的阳离子的那些，所述阳离子例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙、锌和镁)、铵或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级烷醇铵和药学上可接受的有机胺的其他碱性盐等等。
如本文所述的化合物可根据本公开通过经口、肠胃外或局部途径以单一剂量或分份剂量施用。活性化合物的施用范围可以从连续(静脉内滴注)到每天几次经口施用(例如，Q.I.D.)，并且可以包括经口、局部、肠胃外、肌内、静脉内、皮下、透皮(其可以包括渗透增强剂)、经颊、舌下和栓剂施用，以及其他施用途径。肠溶衣经口片剂也可以用于增强来自经口施用途径的化合物的生物利用度。最有效的剂型取决于所选择的特定药剂的药代动力学以及患者中的疾病的严重程度。也可以使用作为用于鼻内、气管内或肺部施用的喷雾剂、薄雾或气溶胶的根据本公开的化合物施用。因此，本公开还涉及药物组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物，任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。根据本公开的化合物可以立即释放、中间释放或持续或控制释放形式施用。持续或控制释放形式优选经口施用，也可以栓剂和透皮或其他局部形式施用。以脂质体形式的肌内注射也可以用于控制或维持化合物在注射部位处的释放。
如本文所述的组合物可使用一种或多种药学上可接受的载体以常规方式配制，并且还可以在控制释放制剂中施用。可以用于这些药物组合物中的药学可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸醇溶蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
如本文所述的组合物可以经口、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。
如本文所述的组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制这些悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油照常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，如天然的药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油一样，尤其以其聚氧乙基化形式。这些油溶液或悬浮液也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如Ph.Helv或类似的醇。
如本文所述的药物组合物可以以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在用于经口使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式的经口施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水性悬浮液用于经口使用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。需要时，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可替代地，如本文所述的药物组合物可以以栓剂的形式施用，用于直肠施用。这些可以通过将试剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
如本文所述的药物组合物也可以局部施用。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠剂制剂实现。也可以使用局部可接受的透皮贴剂。
对于局部应用，药物组合物可以配制成合适的软膏，所述软膏含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分。用于局部施用本公开的化合物的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。在本公开的某些优选方面，可以将化合物涂布到支架上，所述支架将要手术植入患者体内，以便抑制或减少支架在患者中发生阻塞的可能性。
可替代地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，所述洗剂或乳膏含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼部使用，药物组合物可以配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或者优选地，配制为在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，使用或不使用防腐剂如苯扎氯铵。可替代地，对于眼部使用，可以将药物组合物配制成软膏例如凡士林。
如本文所述的药物组合物还可通过鼻气溶胶或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备，并且可以制备为在盐水中的溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
可以与载体材料组合以制备单一剂型的如本文所述的药物组合物中化合物的量将根据所治疗的宿主和疾病、特定的施用模式而变。优选地，组合物应配制成包含约0.05毫克至约750毫克或更多、更优选地约1毫克至约600毫克、甚至更优选地约10毫克至约500毫克的活性成分，该活性成分单独存在或与至少一种根据本公开的其他化合物组合。
还应该理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所采用的特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、以及治疗医师的判断和待治疗的特定疾病或状况的严重程度。
需要根据本文所述的方法使用化合物治疗的患者或受试者可通过向患者(受试者)施用单独或与如本文其他地方鉴定的其他已知红血球生成刺激剂组合的有效量的根据本公开的化合物来治疗，所述化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物，任选地在药学上可接受的载体或稀释剂中。
这些化合物可通过任何适当的途径施用，例如经口、肠胃外、静脉内、皮内、皮下或局部，包括透皮、在液体中、乳膏、凝胶或固体形式或通过气溶胶形式。
活性化合物包括在药学可接受的载体或稀释剂中，其量足以向患者递送对于所需适应症的治疗有效量，而不在所治疗的患者中引起严重的毒性效应。用于所有本文提及状况的活性化合物的优选剂量在约10ng/kg至300mg/kg的范围内，优选地0.1至100mg/kg/天，更一般地0.5至约25mg/千克接受者/患者的体重/天。典型的局部剂量范围为在合适的载体中0.01-5重量％。
该化合物方便地以任何合适的单位剂型施用，包括但不限于每单位剂型含有小于1mg、1mg至3000mg，优选5至500mg的活性成分的单位剂型。约25-250mg的经口剂量通常是方便的。
优选施用活性成分以达到约0.00001-30mM，优选约0.1-30μM的活性化合物的峰值血浆浓度。这可以例如通过任选地在盐水或含水介质中的活性成分溶液或制剂的静脉内注射来实现，或作为活性成分的推注来施用。经口施用也适合于生成活性剂的有效血浆浓度。
药物组合物中活性化合物的浓度将取决于药物的吸收、分布、失活和排泄速率，以及本领域技术人员已知的其他因素。应注意，剂量值也将随着待缓解的状况的严重程度而变。还应理解，对于任何特定受试者，应该根据个体需要和施用或监督组合物施用的个人的专业判断，随着时间过去调整特定剂量方案，并且本文所述的浓度范围仅为示例性的，并且不预期限制请求保护的组合物的范围或实践。活性成分可以一次施用，或者可以分成许多较小的剂量，以不同的时间间隔施用。
经口组合物通常将包含惰性稀释剂或可食用载体。它们可以包封在明胶胶囊中或压制成片剂。为了经口治疗施用的目的，可以将活性化合物或其前药衍生物与赋形剂混合，并且以片剂、锭剂或胶囊的形式使用。可包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有下述成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，分散剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味料。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有修改剂量单位的物理形式的各种其他物质，例如糖包衣、虫胶或肠溶剂。
活性化合物或其药学可接受的盐可以作为酏剂、悬浮液、糖浆剂、晶片、口香糖等等的组分施用。除活性化合物之外，糖浆剂还可以含有蔗糖作为甜味剂与某些防腐剂、染料以及着色剂和调味料。
活性化合物或其药学上可接受的盐也可以与不损害所需作用的其他活性物质混合，或与补充所需作用的物质混合，例如红细胞生成刺激剂，包括EPO和达依泊汀α等。在本公开的某些优选方面，根据本公开的一种或多种化合物与另一种生物活性剂共同施用，例如红细胞生成刺激剂或伤口愈合剂，包括抗生素，如本文其他地方所述。
用于肠胃外、皮内、皮下或局部施用的溶液或悬浮液可包含下列组分：无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐和用于调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
如果静脉内施用，则优选的载体是生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一个实施方案中，活性化合物与载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。
脂质体悬浮液也可以是药学可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述(其以引用的方式整体并入本文)。例如，脂质体制剂可以通过将适当的脂质(例如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰胆碱、arachadoyl磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解于有机溶剂中来制备，然后蒸发所述有机溶剂，在容器的表面上留下干燥脂质的薄膜。然后将活性化合物的水溶液引入容器中。然后用手旋转容器，以从容器的侧面释放脂质材料且分散脂质聚集体，从而形成脂质体悬浮液。
治疗方法
在另一方面，本说明书提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述化合物或其盐形式和药学上可接受的载体。治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，例如人)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过降解的蛋白质调节的疾病状态或状况。
如本文使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等指对患者提供益处的任何动作，对于所述患者可以施用本文化合物，所述益处包括通过本文化合物与之结合的蛋白质调节的任何疾病状态或状况的治疗。可使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或状况(包括癌症、心面皮肤综合征、1型神经纤维瘤病、Costello综合征、Noonan综合征、LEOPARD(雀斑、心电图异常、眼距过宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓、耳聋)综合征)如上所述。
本说明书提供了如本文所述的治疗组合物，用于实现所关注蛋白质的降解以治疗或改善疾病，例如癌症、心面皮肤综合征、1型神经纤维瘤病、Costello综合征、Noonan综合征、LEOPARD(雀斑、心电图异常、眼距过宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓、耳聋)综合征。在某些另外的实施方案中，疾病是多发性骨髓瘤。因此，在另一方面，本说明书提供了泛素化/降解细胞中的靶蛋白的方法。在某些实施方案中，该方法包括施用如本文中所述的双官能化合物，该双官能化合物包含例如优选通过如本文另外所述的接头部分连接的ULM和PTM，其中ULM与PTM偶联且其中ULM识别泛素路径蛋白质(例如，泛素连接酶，如E3泛素连接酶，包括cereblon、VHL、IAP和/或MDM2)并且PTM识别靶蛋白，使得当靶蛋白邻近泛素连接酶定位时，将发生靶蛋白的降解，从而实现靶蛋白的降解/靶蛋白效应的抑制及蛋白质水平的控制。通过本公开提供的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，其通过降低细胞(例如，患者的细胞)中该蛋白质的水平而通过靶蛋白调节。在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，任选地包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、另一种生物活性剂或它们的组合。
在另外的实施方案中，本说明书提供了用于治疗或改善受试者或患者(例如动物，例如人类)的疾病、病症或其症状的方法，该方法包括向有需要的受试者施用组合物，该组合物包含有效量(例如治疗有效量)的本文所述化合物或其盐形式，和药学上可接受的赋形剂、载体、助剂、另一种生物活性剂或它们的组合，其中所述组合物能够有效治疗或改善受试者的疾病或病症或其症状。
在另一方面，本说明书提供了使用根据本公开的化合物鉴别生物系统中的所关注蛋白质降解的影响的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及治疗需要治疗通过蛋白质调节的疾病状态或状况治疗的人类患者的方法，其中该蛋白质的降解在该患者中产生治疗效果，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的根据本公开的化合物，任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或状况可以是由微生物剂或其他外源性剂(例如病毒、细菌、真菌、原生动物或其他微生物)引起的疾病，或者可以是由蛋白质的过表达和/或过度激活(例如，组成型活性)引起的疾病状态，其导致疾病状态和/或状况
术语“疾病状态或状况”用于描述任何疾病状态或状况，其中发生蛋白质失调(即，患者中表达的蛋白质的量升高)，并且其中患者中一种或多种蛋白质的降解可以为对此有需要的患者提供有益疗法或症状的缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以被治愈。
可使用根据本公开的化合物治疗的疾病状态或状况包括例如哮喘、自体免疫疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、发炎性肠病、智力迟钝、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不育症、Angelman综合征、Canavan病、乳糜泻、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、囊肿性纤维化、杜氏肌营养不良、血色病、血友病、克氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病(PKD1)或4(PKD2)、Prader-Willi综合征、镰状细胞病、Tay-Sachs病、Turner综合征。
在整个说明书中使用术语“瘤形成”或“癌症”是指导致癌性或恶性肿瘤(即，通过细胞增殖而生长的异常组织)形成和生长的病理过程，所述形成和生长通常比正常组织更快并且在引发新增长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示出部分或完全缺乏与正常组织的结构组织和功能协调，并且大多数侵入周围组织，转移到若干个部位，并且在尝试移除后可能复发并且除非充分治疗，否则导致患者死亡。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌性疾病状态，并且包括或涵盖与恶性血源性、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。可用本发明的化合物单独地或与至少一种另外的抗癌剂组合地治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌；膀胱、肠道、乳房、子宫颈、结肠、食道、头、肾、肝、肺、颈、卵巢、胰腺、前列腺和胃的癌症；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其是伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphoma)；良性和恶性黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、血管内皮瘤、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、节细胞神经瘤、神经节细胞胶质瘤、髓母细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺细胞瘤(Schwannomas)；肠道癌、乳癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰脏癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。可使用根据本公开的化合物治疗的另外的癌症包括例如T-谱系急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、T谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、Pre-B ALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
术语“生物活性剂”用于描述除了根据本公开的化合物之外的试剂，其与本发明化合物组合用作具有生物活性的试剂，以帮助实现对于其使用本发明化合物的预期疗法、抑制和/或防止/预防。本文使用的优选生物活性剂包括药理学活性与所用或所施用的本发明化合物类似的那些试剂，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂，尤其包括抗HIV剂、抗逆转录病毒剂和抗HCV剂、抗微生物剂、抗真菌剂等。
术语“另外的抗癌剂”用于描述可以与根据本公开的化合物组合以治疗癌症的抗癌剂。这些剂包括例如依维莫司、曲贝替定、阿布拉生、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、恩扎妥林、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR TK抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、Bcl-2抑制剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、EGFR TK抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、PI3激酶抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1/2抑制剂、JAK/STAT抑制剂、检查点-1或2抑制剂、病灶粘附激酶抑制剂、Map激酶(mek)抑制剂、VEGF截获抗体、培美曲塞、埃罗替尼、达沙替尼、尼罗替尼、德卡坦尼、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲特、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、艾特咔林(edotecarin)、汉防己碱、鲁比替康、替米利芬、奥利默森、替西木单抗、伊匹单抗、棉子酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1KRX-0402、甲硫恩酮、LY317615、纽迪(neuradiab)、维特斯潘(vitespan)、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、多柔比星脂质体、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-、二钠盐七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、结合雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、羟基孕酮己酸盐、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、洛那法尼、BMS-214662、替吡法尼；阿米福汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、胺鲁米特、安沙可林(arnsacrine)、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、芽孢杆菌卡介苗(BCG)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯屈膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、道诺霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲霉素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺-视黄酸、苯丙氨酸氮芥、尿嘧啶氮芥、雌氮芥、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧柯福霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春花碱、长春瑞滨、拓朴替康、雷佐生、马立马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮他丁、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、维他欣、屈洛昔芬、艾多昔芬(idoxyfene)、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含氢化蓖麻油的紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓朴替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、坦西莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑仑膦酸(zolendronate)、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基泼尼松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲三聚氰胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、依替膦酸盐(editronate)、米托坦、环孢霉素、柔红霉素脂质体、Edwina天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基泼尼松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、聚乙二醇非格司亭、红细胞生成素、阿法依伯汀、阿法达贝泊汀以及它们的混合物。
术语“抗HIV剂”、“抗逆转录病毒”或“另外的抗HIV剂”包括例如核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、其他非核苷类逆转录酶抑制剂(即不能代表本公开的那些)、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等，其示例性化合物可包括例如3TC(拉米夫定)、AZT(齐多夫定)，(-)-FTC、ddI(地达诺新)、ddC(扎西他滨)、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦(PMPA)、D-D4FC(Reverset)、D4T(司他夫定)、Racivir、L-FddC、L-FD4C、NVP(奈韦拉平)、DLV(地拉夫定)、EFV(依法韦仑)、SQVM(甲磺酸沙奎那韦)、RTV(利托那韦)、IDV(茚地那韦)、SQV(沙奎那韦)、NFV(奈非那韦)、APV(安普那韦)、LPV(洛匹那韦)、融合抑制剂如T20等、其融合物和混合物，包括目前正处于临床试验或开发阶段的抗HIV化合物。
可与根据本公开的化合物共同施用的其他抗HIV/抗逆转录病毒剂包括例如其他NNRTI(即，除了根据本公开的NNRTI之外)，可选自奈韦拉平(BI-R6-587)、地拉夫定(U-90152S/T)、依法韦仑(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2-甲基-3-呋喃甲酰胺、依曲韦林(TMC125)、曲韦定(Ly300046.HCl)、MKC-442(依米韦林，coactinon)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、黄芩苷(TJN-151)ADAM-II(3’,3’-二氯-4’,4”-二甲氧基-5’,5”-双(甲氧基羰基)-6,6-二苯基己烯酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(Alkenyldiarylmethane类似物，Adam类似物)、(5-氯-3-(苯亚磺酰基)-2’-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、卡普韦林(AG-1549、S-1153)、阿替韦啶(U-87201E)、金精三羧酸(SD-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[N]-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰基氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜(NSC 633001)、卡拉内酯A(NSC675451)、卡拉内酯B、6-苄基-5-甲基-2-(环己基氧基)嘧啶-4-酮(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸(Foscavir)、HEPT(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫代)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)-2-硫代胸腺嘧啶)、海棠果素P、L-737,126、米歇尔胺A(NSC650898)、米歇尔胺B(NSC649324)、米歇尔胺F、6-(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基)-N’-(2-噻唑基)硫脲(PETT Cl，F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基)-N’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲(PETT衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基)-N’-[2-(5-甲基吡啶基)]硫脲{PETT吡啶基衍生物]、N-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-N’-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、N-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-N’-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N’-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(洛韦胺)、R90385、S-2720、舒拉明钠、TBZ(噻唑并苯并咪唑，NSC 625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(R86183)、UC-38和UC-84等。
适用时，术语“药学上可接受的盐”在本说明书中通篇用于描述本文所述的一种或多种化合物的盐形式，其用于增加化合物在患者的胃肠道的胃液中的溶解度，以便促进化合物的溶出度和生物利用度。适用时，药学上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或有机碱和酸的盐。合适的盐包括源自碱金属如钾和钠的盐，碱土金属如钙、镁和铵盐，以及制药领域中众所周知的众多其他酸和碱。钠盐和钾盐作为根据本公开的磷酸盐的中和盐是特别优选的。
术语“药学上可接受的衍生物”在本说明书中通篇用于描述任何药学上可接受的前药形式(例如酯、酰胺、其他前药基团)，在施用于患者时，其直接或间接提供本发明化合物或本发明化合物的活性代谢产物。
一般合成方法
如本文所述的双官能分子的合成实现和优化可以逐步或模块化的方式进行。例如，如果不能立即获得合适的配体，则鉴定与靶分子结合的化合物可涉及高通量或中通量的筛查活动。初始配体需要迭代设计和优化循环来改善次优方面并不罕见，如通过合适的体外和药理学和/或ADMET测定所确定的那样。优化/SAR活动的一部分将是探测配体的耐受取代的位置，并且可能是附接本文先前提到的化学接头的合适位置。在可获得晶体学或NMR结构数据的情况下，这些可用于集中这样的合成任务。
以非常类似的方式，可以鉴定和优化E3连接酶的配体，即ULM/ILM/VLM/CLM/ILM。
利用PTM和ULM(例如ILM、VLM、CLM和/或ILM)，本领域技术人员可以使用已知的合成方法将它们在有或没有接头部分的情况下进行组合。接头部分可以合成为具有一系列组成、长度和柔韧性，并且被官能化，使得PTM和ULM基团可以顺序地附接至接头的远端。因此，可以在体外和体内药理学和ADMET/PK研究中实现和分析双官能分子文库。与PTM和ULM基团一样，最终的双官能分子可以进行迭代设计和优化循环，以鉴定具有期望特性的分子。
在一些情况下，为了促进所需材料的制备，可能需要保护基团策略和/或官能团相互转化(FGI)。此类化学工艺是有机合成化学工作者众所周知的并且其中许多可见于教材中，例如“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis”，Peter G.M.Wuts和Theodora W.Greene(Wiley)，以及“Organic Synthesis:The Disconnection Approach”，Stuart Warren和Paul Wyatt(Wiley)。
缩写表
AcOH，乙酸
aq.，含水的
BINAP，2,2’-双(二苯基膦)-1,1'-联萘
Boc，叔丁氧羰基
Boc2O，二碳酸二叔丁酯
BOP，(苯并三唑1-基氧基)三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐
CDCl3，氘代氯仿
CD3OD，氘代甲醇
CH3CN，乙腈
CH3OH，甲醇
CsF，氟化铯
Cs2CO3，碳酸铯
Cu(OAc)2，乙酸铜(II)
Cy2NMe，二环己基甲胺
DCM，二氯甲烷
DIAD，偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA或DIPEA，二异丙基乙胺
DMAP，N,N-二甲基氨基吡啶
DMF，N,N-二甲基甲酰胺
DMSO，二甲基亚砜
DMSO-d6，六氘代二甲基亚砜
Et2NH，二乙胺
EtOAc或EA，乙酸乙酯
HCl，盐酸
H2O，水
HPLC，高效液相色谱
IBX，2-碘酰基苯甲酸
KOAc，乙酸钾
LCMS，液相色谱/质谱法
LiOH，氢氧化锂
MeOH，甲醇
MsCl，甲磺酰氯
N2，氮气
NaH，氢化钠
NaBH3CN，氰基硼氢化钠
NaBH(OAc)3，三乙酰氧基硼氢化钠
NaCl，氯化钠
NaHCO3，碳酸氢钠
NaI，碘化钠
Na2SO4，硫酸钠
n-BuLi，正丁基锂
NH3，氨
NH4Cl，氯化铵
NH2OH.HCl，盐酸羟胺
NMP，N-甲基吡咯烷酮
NMR，核磁共振
O2，氧气
Pd(aMPhos)Cl2，双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2，[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(OH)2，氢氧化钯
Pd(PPh3)4，四(三苯基膦)钯(0)
PE，石油醚
Ph3P，三苯基膦
Py，吡啶
PyBOP，(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐
rt，室温
TBAF，四正丁基氟化铵
TBDPSCl，叔丁基二苯基甲硅烷基氯
TBS，叔丁基二甲基甲硅烷基
tBuOK，叔丁醇钾
[tBu3PH]BF4，四叔丁基膦四氟硼酸盐
TEA，三乙胺
THF，四氢呋喃
TLC，薄层色谱
TMSOTf，三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯
TsCl，对甲苯磺酰氯
TsOH，对甲苯磺酸
方案1
在钯催化的交叉偶联条件下，例如使用合适的钯催化剂如双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、合适的碱如氟化铯、合适的溶剂如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物，在合适的温度如100℃下，在有或没有微波辐射的情况下，可以使式I化合物与试剂II(可商购获得或使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)反应，以制备式III化合物。M或M’中的一个表示能够进行钯催化的金属转移的官能团，例如硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷；M或M’中的另一个表示能够进行钯催化的氧化加成的官能团，例如碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸盐；Ar表示芳族或杂芳族环系；L表示任选的接头或接头的一部分，表示任选地环化成4至8元杂环的伯胺或仲胺，其中PG表示合适的保护基团，包括但不限于叔丁氧基羰基或苄基。当PG是叔丁氧基羰基时，可通过用适于去除PG的试剂如氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液进行处理，将式III化合物转化为式IV化合物。然后可以使化合物IV与化合物V反应以制备化合物VI，其中L’表示任选的接头或接头的一部分，Y是CH2或C＝O，并且X是合适的离去基团(例如OM、OT、Cl等)或醛(CHO)。当X是离去基团时，n是0，并且合适的反应条件是用于烷基化反应的那些，例如二异丙基乙胺、碘化钾、DMSO或乙腈、80℃。当X是醛时，n是1，并且合适的反应条件是用于还原胺化反应的那些，例如氰基硼氢化钠、甲醇、二氯甲烷、乙酸、室温。
方案2
式IV化合物也可以与式VII化合物反应，得到式VIII化合物，其中X是合适的离去基团如氟或氯，Y是C＝O，并且反应条件是用于亲核芳族取代的那些，例如三乙胺、DMSO、70℃。
方案3
在钯催化的交叉偶联条件下，例如方案1中所示，可以使式I化合物与试剂IX(可商购获得或使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)反应，以制备式X化合物。M或M’中的一个表示能够进行钯催化的金属转移的官能团，例如硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷；M或M’中的另一个表示能够进行钯催化的氧化加成的官能团，例如碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸盐；Ar表示芳族或杂芳族环系；L表示任选的接头或接头的一部分，并且PG表示合适的酯保护基团，例如甲基、乙基、叔丁基。当PG是叔丁基时，可通过用适于去除PG的试剂如氯化氢的1,4-二氧杂环己烷溶液进行处理，将式X化合物转化为式XI化合物。然后可以在酰胺形成条件下使化合物XI与化合物XII反应，其中Z是任选的取代基例如H、甲基或羟甲基，以制备式XIII化合物，所述酰胺形成条件诸如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、二异丙基乙胺、DMF、室温。
方案4
可替代地，可通过使用类似于方案3中用于将X转化为XI的条件，将式IX化合物转化为式XIV化合物。可通过使用类似于方案3中用于将XI转化为XIII的条件，将式XIV化合物转化为式XV化合物。然后，可通过使用类似于方案3中用于将I和IX转化为X的条件与式I化合物反应，将式XV化合物转化为式XIII化合物。
方案5
在Chan-Lam交叉偶联条件(例如乙酸铜(II)、吡啶或二乙胺或三乙胺、100℃)下，可以使式XVI化合物与试剂II’(可商购获得或使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)反应，以制备式XVII化合物。M’表示硼酸或硼酸酯；Ar表示芳族或杂芳族环系；L表示任选的接头，表示任选地环化成4至8元杂环的伯胺或仲胺，其中PG表示合适的保护基团，包括但不限于叔丁氧基羰基或苄基。在钯催化的交叉偶联条件(例如[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三叔丁基膦四氟硼酸盐、氟化铯、1,4-二氧杂环己烷、90℃)下，可以使式XVII化合物与试剂XVIII反应，以制备式XIX化合物。M表示能够进行钯催化的金属转移的官能团，例如硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷，并且Ar’表示具有任选取代基的芳族或杂芳族环系。然后，当PG是叔丁基时，可通过用适于去除PG的试剂如氯化氢的1,4-二氧杂环己烷或甲醇溶液进行处理，将式XIX化合物转化为式XX化合物。式XX化合物也可以与式VII化合物反应，得到式XXI化合物，其中X是合适的离去基团如氟或氯，Y是C＝O，VII的芳族环可具有另外的任选取代基，并且反应条件是用于亲核芳族取代的那些，例如三乙胺、DMSO、80℃。在Ar’基团含有任选取代基例如酮的情况下，这些可进一步官能化，例如通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，得到另外的式XXI化合物。
方案6
可替代地，可通过使用类似于方案5中用于将XIX转化为XX的条件，将式XVII化合物转化为式XXII化合物。然后可以用如方案5中定义的式VII化合物处理式XXII化合物，以制备式XXIII化合物。然后可以用如方案5中定义的试剂XVIII处理式XXIII化合物，以制备式XXI化合物。在Ar’基团含有任选取代基例如酮的情况下，这些可进一步官能化，例如通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，得到另外的式XXI化合物。
方案7
在还原胺化条件(例如氰基硼氢化钠、乙酸、甲醇、室温)下，可以使式XXIV化合物(以与方案5中由XVI和II’制备XVII类似的方式制备，根据需要进行另外的官能团转化，这是本领域技术人员众所周知的)与式XXV化合物反应，以制备式XXVI化合物。在本文中，Ar表示芳族或杂芳族环系；L和L’表示任选的接头或接头的一部分，表示任选地环化成4至8元杂环的伯胺或仲胺，并且Y是CH2或C＝O。然后可以用如方案5中定义的试剂XVIII处理式XXVI化合物，得到式XXVII化合物。在Ar’基团含有任选取代基例如酮的情况下，这些可进一步官能化，例如通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，得到另外的式XVII化合物。
方案8
可替代地，可以与方案7中一样，在还原胺化条件下，用式XXVIII化合物处理式XXII化合物，得到式XXVI’化合物。在本文中，Ar、L、L’、和Y如方案7中所定义。然后可以用如方案5中定义的试剂XVIII处理式XXVI’化合物，以制备式XXVII’化合物。在Ar’基团含有任选取代基例如酮的情况下，这些可进一步官能化，例如通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，得到另外的式XVII’化合物。
方案9
式XIX化合物可以与式VII化合物反应，得到式XXX化合物，其中X是合适的离去基团如氟或氯，Y是C＝O，VII的芳族环可具有另外的任选取代基，并且反应条件是用于亲核芳族取代的那些，例如二异丙基乙胺、NMP、130℃、有或没有微波辐射。
方案10
可替代地，在还原胺化条件(例如三乙酰氧基硼氢化钠、乙醇、二氯甲烷、室温)下，可以用式XXVIII化合物处理式XIX化合物，得到式XXXI化合物。
方案11
可替代地，在酰胺形成条件(例如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、二异丙基乙胺、DMF、室温)下，可以使式XXXII化合物(通过本领域技术人员众所周知的简单转化反应诸如烷基化或还原胺化反应，由式XIX化合物制备)与式XII化合物反应，得到式XXXIII化合物。
方案12
在亲核取代条件(例如碳酸钾、碘化钾、DMSO、60℃)下，可以使式XXXIV化合物与试剂XXXV(可商购获得或使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)反应，以制备式XXXVI化合物。可替代地，反应条件可以是用于Mitsunobu反应的那些，例如三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯、THF。在本文中，Y是CH2或C＝O；M或M’中的一个表示能够进行钯催化的金属转移的官能团，例如硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷；M或M’中的另一个表示能够进行钯催化的氧化加成的官能团，例如碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸盐；Ar表示芳族或杂芳族环系；并且L表示接头。当反应是亲核取代反应时，X表示合适的离去基团，例如对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物；当反应是Mitsunobu反应时，X是OH。然后，在钯催化的交叉偶联条件下，例如使用合适的钯催化剂如双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)、合适的碱如氟化铯、合适的溶剂如1,4-二氧杂环己烷和水的混合物，在合适的温度如100℃下，在有或没有微波辐射的情况下，可以使式XXXVI化合物通过与化合物I反应而进一步转化，以制备式XXXVII化合物。
方案13
在钯催化的交叉偶联条件(例如[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)、碳酸钠)下，在合适的溶剂如1,4-二氧杂环己烷/水混合物中，在合适的温度如100℃下，在有或没有微波加热的情况下，可以使式I化合物与试剂XXXVIII(使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)反应，以制备式XXXIX化合物。M或M’中的一个表示能够进行钯催化的金属转移的官能团，例如硼酸、硼酸酯或三烷基锡烷；M或M’中的另一个表示能够进行钯催化的氧化加成的官能团，例如碘化物、溴化物、氯化物或三氟甲磺酸盐；Ar表示芳族或杂芳族环系；L表示任选的接头或接头的一部分，并且PG表示合适的酯保护基团，例如甲基、乙基或叔丁基。当PG是甲基或乙基时，可通过用适于去除PG的试剂如氢化钠在甲醇和水中的溶液在40℃下进行处理，将式XXXIX化合物转化为式XL化合物。然后可以在酰胺形成条件下使化合物XL与化合物XLI反应，其中Z是任选的取代基如H、甲基或羟甲基，以制备式XLII化合物，所述酰胺形成条件诸如N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸N-氧化物、二异丙基乙胺、DMF、室温。
方案14
在亲核取代条件(例如碳酸铯、DMF、75℃)下，可以使式XLIII化合物与试剂XLIV(可商购获得或使用本领域技术人员已知的标准反应技术容易地制备)反应，以制备式XLV化合物。Ar表示芳族或杂芳族环系；X表示合适的离去基团，例如对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、碘化物、溴化物或氯化物；L表示任选的接头；并且PG表示合适的酯保护基团，例如甲基、乙基或叔丁基。当PG是叔丁基时，可通过用适于去除PG的试剂如3N盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液在室温下进行处理，将式XLV化合物转化为式XLVI化合物。然后可以在酰胺形成条件下使化合物XLVI与方案3中定义的化合物XII反应，以制备式XLVII化合物，所述酰胺形成条件诸如(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、二异丙基乙胺、DMF、室温。然后可以用如方案5中定义的试剂XVIII处理式XLVII化合物，以制备式XLVIII化合物。在Ar’基团含有任选取代基例如酮的情况下，这些可进一步官能化，例如通过在室温下用盐酸羟胺和吡啶处理，得到另外的式XLVIII化合物。
中间产物1：(3R)-N-[3-([5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基)-2,4-二氟苯 基]-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
步骤A：
2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯。
在150mL圆底烧瓶中置入2,6-二氟-3-硝基苯甲酸(15.0g，73.8mmol，1.0当量)、甲苯(80mL)、亚硫酰氯(80mL)。将所得混合物在80℃下搅拌过夜并减压浓缩。这得到14.1g(86％)的2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯，呈棕色油状物。
步骤B：5-溴-3-[(2,6-二氟-3-硝基苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
将5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(11.0g，55.8mmol，1.1当量)与200mL氯甲烷混合，并分批添加三氯化铝(42.0g，318.2mmol，6.4当量)。将该反应在室温下搅拌1小时，并添加2,6-二氟-3-硝基苯甲酰氯(11.0g，49.6mmol，1.0当量)。将该反应在50℃下加热过夜，然后将反应混合物冷却至室温并倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取。用盐水(500mL x 2)洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，得到呈黄色固体的(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氟-3-硝基苯基)甲酮(12.2g)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES+)：m/z 381.30[M+H]+。
步骤C：3-([5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基)-2,4-二氟苯胺。
将(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)(2,6-二氟-3-硝基苯基)甲酮(7.8g，20.4mmol，1.0当量)，铁(5.6g，100.2mmol，4.9当量)、氯化铵(3.6g，68mmol)、盐酸(25.0mL)在乙醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将该混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化残余物，得到(3-氨基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(4.3g，60％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 351.80[M+H]+。
步骤D：(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯。
向烘箱干燥的烧瓶中添加(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(3.0g，24mmol)、三乙胺(7.2g，72mmol)和二氯甲烷(150mL)。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后在干冰/乙腈浴中冷却至约-30℃并保持10分钟。在10分钟内逐滴添加硫酰氯(6.0g，48mmol)。将反应混合物在约-30℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌5小时。用HCl水溶液(1N，70mL)稀释反应混合物。分离各层，并用二氯甲烷(50mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用HCl水溶液(1N，50mL)和盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥。浓缩溶剂，得到呈白色固体的(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(4.5g)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤E：(3R)-N-[3-([5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基)-2,4-二氟苯基]- 3-氟吡咯烷-1-磺酰胺。
向(3-氨基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(8.0g，22.79mmol，1.0当量)的吡啶(25.0g)溶液中添加(R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氯(4.6g，24.60mmol，1.08当量)和4-二甲基氨基吡啶(560.0mg，4.59mmol，0.2当量)。将反应混合物在40℃下搅拌12小时。去除溶剂，添加水(20mL)，用碳酸氢钠水溶液调节pH＝7至8，用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。用盐水(50mL x 2)洗涤合并的有机层，在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，并通过使用乙酸乙酯/石油醚(3:1)的硅胶柱色谱纯化残余物，得到(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(6.4g)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 505.05[M+H]+。
中间产物2：(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
步骤A：(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(1.0g，2.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷溶液中添加KOAc(392.0mg，4.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(163.0mg，0.2mmol)和4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.02g，4.0mmol)。在N2下将所得溶液加热至90℃并过夜。冷却至室温后，减压去除溶剂。通过使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶柱色谱纯化残余物。这得到551.0mg(50％)(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺，呈浅棕色固体。LCMS(ES+)：m/z 551.15[M+H]+。
中间产物3：N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-2-(二 甲基氨基)乙烷-1-磺酰胺
步骤A：N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)乙烯-1-磺 酰胺
在100mL圆底烧瓶中置入3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯胺(500mg，1.42mmol，1当量)、吡啶(20mL，248.47mmol，174.99当量)、DMAP(35mg，0.29mmol，0.20当量)、乙烯基磺酰氯(360mg，2.84mmol，2.00当量)、二氯甲烷(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。减压浓缩反应混合物。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上。这得到300mg(48％)的N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)乙烯-1-磺酰胺，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z443.80[M+H]+。
步骤B：N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-2-(二甲基 氨基)乙烷-1-磺酰胺
在100mL圆底烧瓶中置入N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)乙烯-1-磺酰胺(300mg，0.68mmol，1当量)、二氯甲烷(20mL)、二甲胺(2.0mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。这得到360mg(粗制物)的N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-2-(二甲基氨基)乙烷-1-磺酰胺，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 488.85[M+H]+。
中间产物4：N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-2,3- 二羟基丙烷-1-磺酰胺
步骤A：N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1- 磺酰胺
在25mL圆底烧瓶中置入3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯胺(500mg，1.42mmol，1当量)、吡啶(2mL，15当量)、丙-2-烯-1-磺酰氯(399.2mg，2.84mmol，2当量)、DMAP(52.0mg，0.43mmol，0.3当量)。将所得溶液在45℃下在油浴中搅拌过夜。浓缩所得混合物。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上。这得到480mg(74％)的N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-磺酰胺，呈黄色固体。
步骤B：N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-2,3-二羟 基丙烷-1-磺酰胺
在50mL圆底烧瓶中置入N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)丙-2-烯-1-磺酰胺(430mg，0.94mmol，1当量)、丙酮(20mL)、N-甲基吗啉N-氧化物(226mg)、水(5mL)、四氧化锇(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后，通过添加水(20mL)来淬灭该反应。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得溶液。将所得混合物用盐水(20mL x1)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上。这得到377mg(82％)的N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-磺酰胺，呈白色固体。
中间产物5：(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)- 3-氟吡咯烷-1-甲酰胺
向(3-氨基-2,6-二氟苯基)(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酮(2.0g，5.70mmol，1.00当量)、三乙胺(8.6g，85.5mmol，15.00当量)的二氯甲烷(80mL)溶液中缓慢添加双(三氯甲基)碳酸酯(2.5g，8.55mmol，1.50当量)的二氯甲烷(40mL)溶液，然后在0℃下逐滴添加(R)-3-氟吡咯烷(761.0mg，8.55mmol，1.50当量)的二氯甲烷(40mL)溶液。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌30分钟。将所得溶液用氯化铵(40mL)水溶液淬灭，用二氯甲烷(40mL x2)萃取。然后合并并浓缩有机层。将残余物施加到使用氯仿/甲醇(10:1)的硅胶柱上。这得到541.0mg(20％)的(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-甲酰胺，呈黄褐色固体。LCMS(ES+)：m/z 467.10[M+H]+。
化合物86的示例性合成
步骤A：((R)-4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡 咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
在氩气氛下，向(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(0.50g，1.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(20mL/2mL)溶液中添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.43g，1.2mmol)、氟化铯(0.23g，1.5mmol)和Pd(aMPhos)Cl2(0.11g，0.15mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却至室温后，添加水。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取水相，并且将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(二氯甲烷/甲醇＝12:1)纯化粗产物，得到化合物(R)-4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.39g，57％)，呈黄色固体。LCMS:m/z685.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(9H,s),2.06-2.12(1H,m),3.18-3.20(4H,m),3.26-3.30(1H,m),3.37-3.53(8H,m),5.30(1H,d,J＝52.0Hz),7.10(2H,d,J＝8.8Hz),7.28(1H,t,J＝8.4Hz),7.60-7.64(3H,m)，8.09(1H,d,J＝2.8Hz),8.55(1H,brs.),8.66(1H,d,J＝2.4Hz),9.87(1H,s),12.93(1H,s).
步骤B：(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶- 3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺。
将(R)-4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.39g，0.57mmol)的盐酸/1,4-二氧杂环己烷(5mL，4.0N)溶液在室温下搅拌3小时。然后直接去除溶剂，添加水(10mL)并使用饱和碳酸氢钠将混合物的pH调节至8-9。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相，并且将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(0.30g，91％)，呈黄色固体。
步骤C：2-(2-氯乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐。
将2-(2-氯乙氧基)乙醇(0.5g，4.0mmol)、对甲苯磺酰氯(0.8g，4.0mmol)和三乙胺(810mg，8.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，并用二氯甲烷(20mL x 3)进行萃取。将合并的有机相真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到2-(2-氯乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(0.9g，80％收率)，呈无色油状物。LCMS：m/z 279.1[M+H]+。
步骤D：5-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二 酮.
将2-(2-氯乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸盐(100mg，0.36mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(98mg，0.36mmol)、乙基二异丙胺(93mg，0.72mmol)和碘化钾(59mg，0.36mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物在45℃下加热2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倒入水(10mL)中，并用二氯甲烷(15mL x 3)进行萃取。将合并的有机相真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到5-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(48mg，35％收率)，呈白色固体。LCMS：m/z 381.2[M+H]+。
步骤E：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异 吲哚啉-5-基氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4- 二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺。
将5-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.11mmol)、(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(61mg，0.11mmol)、乙基二异丙胺(28mg，0.22mmol)和碘化钾(18mg，0.11mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将该混合物倒入水(10mL)中，并用二氯甲烷(10mL x 3)进行萃取。将有机相真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(31mg，30％收率)，呈黄色固体。LCMS:m/z929.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.95-2.10(3H,m),2.53-2.59(8H,m),3.18-3.23(4H,m),3.24-3.31(2H,m),3.36-3.39(2H,m),3.47(1H,s),3.64(2H,t,J＝6.0Hz)，3.80(2H,t,J＝4.0Hz),4.35(2H,t,J＝4.0Hz),5.12(1H,dd,J＝5.6,9.6Hz),5.29(1H,d,J＝12.8Hz),7.05(2H,d,J＝8.8Hz),7.26(1H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,dd,J＝2.0,8.4Hz),7.48(1H,d,J＝2.4Hz),7.58-7.65(3H,m),7.85(1H,d,J＝8.4Hz),8.07(1H,s),8.53(1H,d,J＝2.4Hz),8.65(1H,d,J＝2.4Hz),9.85(1H,brs),11.1(1H,s),12.9(1H,s).
化合物87-90可以类似方式制备。
化合物91的示例性合成
步骤A：2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基) 乙醇。
向2-(2-氯乙氧基)乙醇(2.0g，16.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(3.54g，16.1mmol)、碳酸铯(10.5g，32.2mmol)和碘化钾(267mg，1.61mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌过夜。然后添加水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，用盐水(5mL x 4)洗涤。将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，得到2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙醇(2.1g，42％)，呈黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(12H,s),3.49-3.52(4H,m),3.74(2H,t,J＝4.8Hz),4.10-4.12(2H,m),4.62-4.64(1H,m),6.93(2H,d,J＝9.2Hz),7.60(2H,d,J＝8.4Hz).
步骤B：2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基) 乙基甲磺酸酯。
在氮气下，向2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙醇(350mg，1.14mmol)的二氯甲烷(15.0mL)溶液中添加三乙胺(231mg，2.28mmol)和甲磺酰氯(157mg，1.37mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后添加碳酸氢钠水溶液(20.0mL)并用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，用盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到呈黄色油状物的粗制物2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS：m/z 404.2[M+18]+。
步骤C：4-(2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧 基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(1.14mmol)的乙腈(20mL)溶液中添加碳酸钾(315mg，2.28mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(234mg，1.25mmol)。将所得反应混合物在80℃下搅拌过夜。将溶剂真空浓缩。用乙酸乙酯(20mL x 3)和水(20mL)萃取残余物。将有机相干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化残余物，得到4-(2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg，两步，52％)，呈浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(12H,s),1.38(9H,s),2.35(4H,t,J＝5.2Hz),2.47-2.50(2H,m),3.25-3.26(4H,m),3.57(2H,t,J＝6.0Hz),3.70-3.73(2H,m),4.10-4.12(2H,m),6.92(2H,d,J＝8.8Hz),7.59(2H,d,J＝8.4Hz).
步骤D：(R)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
向4-(2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(114mg，0.238mmol)的1,4-二氧杂环己烷/水(10mL/1mL)溶液中添加(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(120mg，0.238mmol)、氟化铯(72.4mg，0.476mmol)和Pd(aMPhos)Cl2(16.9mg，0.0238mmol)。将所得反应混合物在95℃下搅拌16小时。冷却后，添加水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将有机相干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化残余物，得到(R)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，33％)，呈浅黄色固体。LCMS：m/z 773.3[M+H]+。
步骤E：(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐
将(R)-4-(2-(2-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.0517mmol)的盐酸/1,4-二氧杂环己烷(5mL，4M)溶液在室温下搅拌1小时。将溶剂真空浓缩，得到呈淡黄色固体的化合物(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS：m/z 673.2[M+H]+。
步骤F：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异 吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二 氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(2-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐(0.0517mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(14.3mg，0.0517mmol)和三乙胺(10.5mg，0.104mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌24小时。冷却至室温后，添加水(10mL)并用乙酸乙酯(10.0mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水(2.0mL x 4)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化残余物两次，得到(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(6.7mg，14％)，呈黄色固体。LCMS：m/z 929.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.96-2.13(3H,m),2.58(7H,s),2.83-2.92(1H,m),3.26-3.30(2H,m),3.40-3.43(6H,m),3.48(1H,s),3.63-3.67(2H,m),3.76-3.80(2H,m),4.17-4.19(2H,m),5.05-5.09(1H,m),5.23-5.36(1H,m),7.11(2H,d,J＝8.4Hz),7.24-7.29(2H,m),7.34(1H,s),7.60-7.69(4H,m),8.10(1H,s),8.57(1H,brs),8.66(1H,d,J＝2.4Hz),9.88(1H,s),11.09(1H,s),12.95(1H,s).
化合物92-97可以类似方式制备。
化合物99的示例性合成
步骤A：4-(4-溴甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向1,4-二溴苯(5.0g，21.2mmol)的甲苯(100mL)溶液中添加哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.04g，16.3mmol)、Pd2(dba)3(485mg，0.53mmol)、t-BuOK(5.95g，53mmol)和BINAP(485mg，0.53mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用H2O(50mL)淬灭反应，并用EA萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶纯化残余物，得到所需产物(1.2g，17％收率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝9.2Hz,2H),3.57(t,J＝4.8Hz,4H),3.09(t,J＝4.8Hz,4H),1.48(s,9H).
步骤B：4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
向4-(4-溴苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g，3.53mmol)的1,4-二氧杂环己烷(24mL)溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(1.8g，7.06mmol)、Pd(dppf)Cl2(258mg，0.35mmol)和KOAc(1.04g，10.59mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在90℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。冷却至室温后，用50mL的EA稀释反应，并用水和盐水洗涤混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥。使用色谱柱纯化残余物，得到所需产物(1.0g，73％收率)。LCMS(ES+)：m/z 482.0。
步骤C：2-(2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1- 基)乙氧基)乙酸叔丁酯
向4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(550mg，1.42mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(1.5mL，20.2mmol)。将所得溶液在5℃下搅拌2小时。真空去除溶剂，得到残余物(547mg，计算值)，将其直接用于下一步骤。向残余物(547mg，1.42mmol)的无水DMF(5mL)溶液中添加K2CO3(977mg，7.08mmol)、KI(470mg，2.83mmol)和2-(2-氯乙氧基)乙酸叔丁酯(550mg，2.83mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用20mL的饱和NaCl溶液淬灭反应，并用EA萃取混合物两次。将合并的有机层真空浓缩，并通过硅胶纯化残余物，得到所需产物(300mg，两步收率47％)，呈油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.01(m,3H),3.69(m,4H),3.30(m,4H),2.68(m,6H),1.48(s,9H),1.32(s,12H).
步骤D：(R)-2-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯(100mg，0.20mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(10ml/1mL)溶液中添加(3R)-N-[3-([5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(134mg，0.36mmol)、Pd(aMphos)Cl2(15mg，0.02mmol)和CsF(121mg，0.80mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在95℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。冷却至室温后，用50mL的EA稀释反应，并用水和盐水洗涤混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。使用色谱柱纯化残余物，得到所需产物(100mg，66％收率)。LCMS(ES+)：m/z 743.2[M+H-16]+。
步骤E：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1- 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰氨基)- 3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(R)-2-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酸叔丁酯化合物与甲醇(100mg，0.13mmol)的1,4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加HCl(g)、1,4-二氧杂环己烷(1mL，8M)。将所得溶液在50℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。冷却至室温后，浓缩反应混合物，得到粗产物(93mg，100％收率，计算值)，将其用于下一反应中。随后，向粗产物(93mg，0.13mmol)的无水NMP(5mL)溶液中添加(2S,4R)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(91mg，0.19mmol)、DIEA(167mg，1.30mmol)和PyBOP(203mg，0.39mmol)。将所得溶液在10℃下搅拌1小时。用盐水(20mL)淬灭反应后，并用EA萃取混合物两次。浓缩有机层，并通过硅胶和制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(39mg，两步收率27％)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.80(s,1H),8.65(s,1H),8.56(s,1H),7.89(s,1H),7.73(m,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.14(m,3H),5.13-5.30(m,1H),4.71(s,1H),4.50-4.65(m,4H),4.34(d,J＝15.6Hz,1H),4.12(m,2H),3.78-3.95(m,4H),3.40-3.65(m,9H),3.10(m,6H),2.42(s,3H),2.00-2.30(m,4H),1.04(s,9H)；LCMS(ES+):m/z 550.3[M/2+H]+.
化合物98、100-101、102、103-106和223-252可以类似方式制备。
化合物114的示例性合成
步骤A：1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐
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在室温下，向1-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(2.0g，7.21mmol)的CH3OH/DCM(v/v＝1/1，30mL)溶液中添加KOAc(1.4g，14.4mmol)和催化剂AcOH(0.1mL)。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(7.6g，36.1mmol)。将该混合物在30℃下搅拌过夜。用NaHCO3水溶液(50mL)淬灭反应后，用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到呈浅棕色固体的粗制的所需产物(2.5g)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。向上述中间产物的甲醇(20mL)溶液中添加HCl(g)/CH3OH(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂。将残余物用DCM研磨并过滤，得到所需产物1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(2.0g)，呈棕色固体。
步骤B：2-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸乙酯
在室温下，向1-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(4-溴苯基)哌嗪盐酸盐(2.0g，6.01mmol)的CH3OH/DCM(v/v＝1/1，10mL)溶液中添加KOAc(1.2g，12.1mmol)和催化剂AcOH(0.1mL)。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(6.3g，30.1mmol)。将该混合物在30℃下搅拌过夜。用NaHCO3水溶液(30mL)淬灭反应后，用DCM(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到呈浅棕色固体的所需产物2-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸乙酯(1.0g，粗制物)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES+)：m/z 384.1；382.1[M+H]+。
步骤C：2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1- 基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯
向2-(3-(4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸乙酯(1.0g，粗制物)的甲醇(20mL)溶液中添加HCl(g)/CH3OH(10mL)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时。真空去除溶剂。将残余物溶于DCM(100mL)中，并用NaHCO3(30mL x 3)洗涤该混合物。将有机相真空浓缩。将残余物(500mg)用于下一反应中，无需进一步纯化。向上述中间产物(500mg，1.4mmol)的1,4-二氧杂环己烷(20mL)溶液中添加KOAc(267mg，2.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(190mg，0.14mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂戊硼烷(700mg，2.8mmol)。将所得溶液在室温下用N2吹扫10分钟，以去除过量的O2。将该混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用EtOAc溶解反应物。将有机相真空浓缩。通过使用PE/EA(10～1/1)的硅胶纯化残余物，得到所需产物2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(300mg)，呈棕色固体。LCMS(ES+)：m/z 416.3[M+H]+。
步骤D：(2S,4R)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(3- (4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基) 乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
向2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酸甲酯(300mg，0.72mmol)的H2O/THF(v/v＝1/5，5mL)溶液中添加LiOH(34mg，1.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。然后真空去除溶剂。将残余物用于下一反应中，无需进一步纯化。在室温下，向上述中间产物的DMF(5.0mL)溶液中添加DIEA(300mg，2.2mmol)、(2S,4R)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(338mg，0.72mmol)和PyBOP(564mg，1.1mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌2小时。用H2O(10mL)淬灭反应，并用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。通过使用DCM/CH3OH(20/1)的制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(80mg)，呈浅棕色固体。LCMS(ES+)：m/z 814.4[M+H]+。
步骤E：(2S,4R)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2, 6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基) 哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，向(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(80mg，0.098mmol)的H2O/1,4-二氧杂环己烷(v/v＝1/5，5.0mL)溶液中添加CsF(45mg，0.29mmol)、Pd(amphos)Cl2(8mg，0.01mmol)、(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(70mg，0.14mmol)。将该溶液在室温下用N2吹扫10分钟，以去除过量的O2。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用EtOAc溶解反应物。将合并的有机层真空浓缩。通过使用DCM/CH3OH(20/1)的制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((R)-3-氟-吡咯烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(35mg)，呈浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.02(s,1H),8.71-8.75(m,2H),8.68(br,1H),8.12(s,1H),7.61-7.66(m,4H),7.42-7.46(m,5H),7.19-7.21(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),5.33-5.35(m,0.5H),5.22-5.23(m,0.5H),5.16(d,J＝7.2Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.34-4.47(m,5H),4.24-4.29(m,1H),4.04(s,1H),3.65-3.66(m,3H),3.51-.3.61(m,5H),3.22-3.34(m,6H),3.08(br,3H),2.41-2.47(m,3H),1.93-2.07(m,5H),0.94(s,9H)；LCMS(ES+)：m/z 1111.3[M+H]+,1108.3[M-H]+。
化合物107-113、115、116和253-269可以类似方式制备。
化合物117的示例性合成
步骤A：4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(5.0g，22.3mmol)(先前在Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,4692-4695中描述)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.7g，22.3mmol)和乙酸铜(4.0g，22.3mmol)在吡啶(30mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化残余物，得到4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.8g，70％收率)，呈棕色固体。
步骤B：4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1- 基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，5.0mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.3g，5.0mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(366mg，0.5mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(145mg，0.5mmol)和氟化铯(2.3g，15.0mmol)在1,4-二氧杂环己烷/水(20mL，10/1)中的混合物在90℃下搅拌过夜。将该混合物倒入水(30mL)中，并用二氯甲烷(30mL x3)进行萃取。将合并的有机相真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，60％收率)，呈黄色固体。LCMS：m/z 536.3[M+H]+。
步骤C：5-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-酮盐酸盐
将4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，3.0mmol)的无水盐酸/甲醇(30mL，1.0M)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，得到呈白色固体的5-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐(1.0g，80％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将5-(1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐(1.0g，2.3mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(635mg，2.3mmol)和三乙胺(697mg，6.9mmol)在二甲基亚砜(10mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将合并的有机相真空浓缩，并通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，70％收率)，呈黄色固体。LCMS：m/z 692.3[M+H]+。
步骤E：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg，0.43mmol)和盐酸羟胺(300mg，4.3mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(182mg，60％收率)，呈黄色固体。LCMS:m/z 707.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.01-2.07(1H,m),2.54-2.61(2H,m),2.80-2.89(3H,m),2.98-3.02(2H,m),3.39(4H,brs),3.66(4H,brs),5.06-5.11(1H,m),7.16(2H,d,J＝8.8Hz),7.21(1H,d,J＝7.6Hz),7.33-7.35(1H,m),7.42(2H,d,J＝8.0Hz),7.47(2H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.55(1H,J＝7.6Hz),7.72(1H,d,J＝8.4Hz),7.83(2H,d,J＝8.8Hz),8.57(2H,dd,J＝4.4,1.2Hz),8.73(1H,s),10.9(1H,s),11.0-11.1(1H.m).
化合物118-132和271可以类似方式制备。
化合物137的示例性合成
步骤A：(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯
向甲基(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.57g，9.47mmol)和4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(2.12g，9.47mmol)的DCM(20mL)溶液中添加Et2NH(6.91g，94.72mmol)、Cu(OAc)2(1.72g，9.47mmol)。在O2气氛下，将所得混合物在30℃下搅拌16小时。用DCM(30mL)稀释该混合物，然后用NH3·H2O洗涤该混合物三次。将有机相减压蒸发。通过硅胶柱色谱在硅胶(DCM/MeOH＝80/1)上纯化残余物，得到(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，66.9％收率)，呈棕色油状物。
步骤B：2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-N-甲基乙-1-胺
在室温下，向(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.56g，3.31mmol)的MeOH(6mL)溶液中缓慢添加HCl/二氧杂环己烷(6N，10mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物减压蒸发，得到2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-N-甲基乙-1-胺，呈无色固体(1.23g，100％收率)。
步骤C：5-((2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨 基)-2-(2,6-二氧代哌吡啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-N-甲基乙-1-胺(400mg，1.07mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(591.9mg，2.14mmol)的NMP(2mL)溶液中添加DIPEA(1.38g，10.7mmol)。在N2气氛下，将所得混合物在130℃下搅拌12小时。用EA(30mL)稀释该混合物，然后用盐水洗涤该混合物两次。将有机相减压蒸发。通过硅胶柱色谱(PE/EtOAc＝1/3)纯化残余物，得到5-((2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，74.1％收率)。
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮
向5-((2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，0.79mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(307.6mg，1.19mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(9mL，8:1)溶液中添加t-Bu3PHBF4(92.2mg，0.32mmol)、CsF(483.3mg，3.18mmol)、Cy2NMe(5滴)和Pd2(dba)3(145.6mg，0.16mmol)。在N2气氛下，将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。用EA(30mL)稀释残余物，然后用盐水洗涤该混合物两次。将有机相减压蒸发。通过硅胶柱色谱(PE/DCM/MeOH＝800/200/25)纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，92.4％收率)。
步骤E：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-((2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)异吲哚啉-1, 3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(甲基(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.294mmol)的CH3CN/Py(3mL/3mL)中添加NH2OH·HCl(200mg，2.877mmol)，将该混合物在40℃下搅拌0.5小时。用DCM(30mL)稀释该混合物，用盐水洗涤两次。将有机层减压蒸发。通过TLC(DCM/EA/MeOH＝50/100/15)纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-
((2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)(甲基)氨基)异吲哚啉-1,3-二酮，呈黄绿色固体(103mg，49.9％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝4.0Hz,2H),8.16(s,1H),7.94(s,1H),7.66-7.72(m,4H),7.50(d,J＝4.8Hz,2H),7.43(s,1H),7.29(s,1H),7.19-7.26(m,2H),6.93-6.98(m,3H),4.92-4.96(m,1H),4.24(t,J＝4.8Hz,2H),3.94(t,J＝10Hz,2H),3.23(s,3H),3.00-3.04(m,4H),2.77-2.92(m,4H),2.12-2.15(d,J＝8.4Hz,1H)；LCMS(ES+):m/z 696.2[M+H]+.
化合物133-136、138-149和273-281可以类似方式制备。
化合物150的示例性合成
步骤A：4-(4-溴-1-(4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧基)苯 基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
向2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙基4-甲基苯-磺酸酯(420mg，1.08mmol)的无水DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(299mg，2.16mmol)和4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(342mg，1.08mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。用EA(30mL)稀释反应混合物，并用盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物4-(4-溴-1-(4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(DCM:MeOH＝20:1)(430mg)，呈无色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(br,2H),7.89-7.93(m,3H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.96-6.98(m,2H),4.04-4.14(m,2H),3.76(d,J＝4.8Hz,2H),3.67(d,J＝6Hz,3H),3.58(d,J＝6.4Hz,2H),1.71-1.79(m,2H),0.84(s,9H),0.0(s,6H).
步骤B：3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙-1-醇
向4-(4-溴-1-(4-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(430mg，0.808mmol)的1,4-二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加6M HCl的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。减压去除溶剂，得到粗制的所需产物3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙-1-醇(270mg粗制物)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES+)：m/z 420.0[M+H]+。
步骤C：3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙醛
在室温下向3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙-1-醇(135mg，0.32mmol)的溶液中添加IBX(136mg，0.48mmol)的CH3CN(4mL)溶液。将该混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，过滤混合物。将滤液真空浓缩，得到粗制的所需产物3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙醛(140mg粗制物)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES+)：m/z 416.0[M+H]+。
步骤D：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)苯基)哌嗪-1- 羧酸叔丁酯
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.35g，7.25mmol)的NMP(10mL)溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1g，3.62mmol)和DIEA(1.87g，14.5mmol)。在N2下，将所得溶液在90℃下搅拌4小时。用EA(30mL)稀释反应混合物，并用盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(DCM:EA＝1:1)(1.4g)，呈黄色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.35-7.41(m,2H),5.09-5.13(m,1H),3.52(s,4H),3.26(s,4H),2.84-2.89(m,1H),2.56-2.63(m,2H),2.00-2.05(m,2H),1.45(s,9H).
步骤E：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐
向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.16mmol)的1,4-二氧杂环己烷(4mL)溶液中添加6M HCl的1,4-二氧杂环己烷(6mL)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。减压浓缩该溶液。残余物得到所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(1.4g粗制物)，将其用于下一步骤，无需进一步纯化。LCMS(ES+)：m/z 343.1[M+H]+。
步骤F：4-(4-(3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙 基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙醛(140mg粗制物，0.32mmol)的溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(123mg，0.32mmol)、NaBH3CN(41mg，0.64mmol)、乙酸(3.8mg，0.062mmol)的MeOH溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将该混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物4-(4-(3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(DCM:MeOH＝15:1)(70mg)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 742.1[M+H]+。
步骤G：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1, 3-二酮
向4-(4-(3-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(70mg，0.094mmol)的溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(191mg，0.74mmol)、Pd2(dba)3(181mg，0.198mmol)、CsF(300mg，1.97mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(115mg，0.39mmol)、N,N-二环己基甲胺(9mg，0.047mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(6mL，10/1)溶液。在N2下，将所得溶液在100℃下用微波照射2小时。冷却至室温后，用EA稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(DCM:MeOH＝20:1)(33mg)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 795.3[M+H]+。
步骤H：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)异 吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(33mg，0.042mmol)的乙腈(2mL)和吡啶(1.5mL)溶液中添加盐酸羟胺(27mg，0.42mmol)。将该混合物在40℃下搅拌20分钟，并将其用DCM 20mL稀释，用盐水(10mL)洗涤。浓缩有机层并通过制备型TLC纯化，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)丙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(22mg，66.6％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(d,J＝5.6Hz,2H),8.37(s,1H),7.94(s,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,3H),7.55-7.57(m,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,2H),7.38-7.40(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.91-4.98(m,1H),4.18(d,J＝4.8Hz,2H),3.82-3.84(m,2H),3.63(d,J＝6.4Hz,2H),3.49(s,2H),3.36-3.38(m,4H),3.02(d,J＝10.8Hz,4H),2.69-2.87(m,8H),2.52-2.56(m,2H),1.85-1.88(m,1H)；LCMS(ES+):m/z 810.2[M+H]+.
化合物151-172和282-284可以类似方式制备。
化合物174的示例性合成
步骤A：4-(苄氧基)丁基4-甲基苯磺酸酯
向4-(苄氧基)丁基4-甲基苯磺酸酯(5g，27.76mmol)、DMAP(0.34g，2.78mmol)和TEA(8.4g，83.28mmol)的DCM(50mL)溶液中添加TsCl(7.94g，41.64mmol)批次。将所得溶液在15℃下搅拌2小时。通过添加饱和NH4Cl(50mL)来淬灭反应。用DCM(50mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶纯化残余物，得到所需产物4-(苄氧基)丁基4-甲基苯磺酸酯(5.6g，60％收率)，呈浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.33(m,7H),4.45(s,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.44(s,3H),1.59-1.78(m,4H)。
步骤B：(S)-5-氨基-4-(4-(4-(苄氧基)丁氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5- 氧代戊酸叔丁酯
向4-(苄氧基)丁基4-甲基苯磺酸酯(0.63g，1.87mmol)的无水DMF(8.0mL)溶液中添加K2CO3(0.4g，2.88mmol)、(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(0.5g，1.44mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用水(30mL)淬灭反应，并用EA(40mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到(S)-5-氨基-4-(4-(4-(苄氧基)丁氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(0.4g，55％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(t,J＝8.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.25-7.40(m,5H),7.18(s,1H),6.41(br,1H),5.66(br,1H),4.79(m,1H),4.52(s,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(m,2H),2.50(m,2H),2.25(m,2H),2.00(m,2H),1.85(m,1H),1.43(s,9H).
步骤C：(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-羟基丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向(S)-5-氨基-4-(4-(4-(苄氧基)丁氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(400mg，0.784mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加TsOH.H2O(1.48g，7.84mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。使用饱和NaHCO3淬灭反应，并用EA萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩并通过柱纯化，得到(S)-4-(4-(苄氧基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(370mg)。向(S)-4-(4-(苄氧基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(370mg，0.85mmol)的THF/MeOH(4mL/1mL)溶液中添加Pd(OH)2(185mg)和两滴浓HCl。在H2 1atm下，将所得混合物在20℃下搅拌1小时。过滤所得溶液并蒸发。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-羟基丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，两步收率92％)。LCMS(ES+,Neg)：m/z 345.0[M-H]+。
步骤D：(S)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁 醛
向(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-羟基丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.25g，0.72mmol)的CH3CN(5mL)溶液中添加IBX(607mg，2.16mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤并真空浓缩，得到粗制的所需产物(240mg粗制物，计算值，100％收率)，将其直接用于下一步骤。
步骤E：(S)-4-(4-(4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基) 丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向(S)-4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)丁醛(240mg粗制物，0.72mmol)的MeOH(6mL)溶液中添加1-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪(276mg，0.72mmol)和两滴AcOH。然后添加NaBH3CN(134mg，2.16mmol)。将所得溶液在18℃下搅拌2小时。用水(30mL)淬灭后，用EA(40mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物(S)-4-(4-(4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(350mg，两步收率68％)。LCMS(ES+)：m/z 713.1[M+H]+。
步骤F：(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向(S)-4-(4-(4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.35g，0.52mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(147mg，0.57mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)/H2O(1.5mL)溶液中添加CsF(316mg，2.08mmol)、Pd2(dba)3(190mg，0.21mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(121mg，0.42mmol)和两滴N-环己基-N-甲基环己胺。在N2气氛下，将反应加热至100℃并保持2小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mLx 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.3g，80％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 382.8[(M+H)/2]+。
步骤G：(S,E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异吲哚啉- 1,3-二酮
向(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(165mg，0.22mmol)的乙腈/吡啶(6ml/3ml)溶液中添加盐酸羟胺(150mg，2.16mmol)。将该混合物在45℃下搅拌1小时。真空去除溶剂，并通过使用DCM/MeOH(20/1)的制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(S,E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，38％收率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),10.88(d,J＝3.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.56(m,2H),7.81(m,3H),7.35-7.62(m,6H),7.20(s,1H),7.09(m,2H),5.10(m,1H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(m,4H),3.19(m,4H),2.75-3.05(m,5H),2.40(m,2H),1.60-2.10(m,8H)；LCMS(ES+):m/z779.3[M+H]+.
化合物173和175-181可以类似方式制备。
化合物182的示例性合成
步骤A：N-(3-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌 啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2,4-二氟苯基)丙 烷-1-磺酰胺
将N-(2,4-二氟-3-(5-(甲基(哌啶-4-基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺(100.0mg，0.18mmol)(先前在WO2012/104388中描述)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(102mg，0.36mmol)、DIEA(239mg，1.80mmol)在无水NMP(2.0mL)中的混合物在130℃下用微波辐射1小时。冷却至室温后，用水淬灭反应，并用EA(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用水(10mL x 3)、盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物N-(3-(5-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(DCM:MeOH＝10:1)(45mg，收率＝30.6％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.58(s,1H),9.10(s,1H),8.03(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),6.66(d,J＝12Hz,1H),5.02-4.81(m,1H),3.90-3.89(m,1H),3.18-3.14(m,3H),3.05(s,2H),2.96-2.87(m,3H),2.13(dd,J＝2.8Hz,4Hz,2H),2.00-1.90(m,3H),1.30(s,8H),1.09(t,J＝12.0Hz,3H),0.84-.088(m,4H)；LCMS(ES+):m/z 798.2[M+H]+.
化合物183可以类似方式制备。
化合物184的示例性合成
步骤A：(S)-5-氨基-4-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5- 氧代戊酸叔丁酯
将(S)-5-氨基-4-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(1.22g，3.51mmol)、2-(苄氧基)乙基甲磺酸酯(900mg，3.91mmol)、K2CO3(1.08g，7.83mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌6小时。用水淬灭后，用EA萃取混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物(S)-5-氨基-4-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(PE:EtOAc＝1:5)(907mg)。
步骤B：(S)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二 酮
将(S)-5-氨基-4-(4-(2-(苄氧基)乙氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(907mg，1.88mmol)、p-TsOH(1.5g，7.89mmol)的MeCN(10mL)溶液在80℃下搅拌8小时。用水淬灭后，用EA稀释混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物(S)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(PE:EtOAc＝1:1)(1.23g，粗制物)。
步骤C：(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在H2 1atm下，向(S)-4-(2-(苄氧基)乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.23g，3.01mmol)、Pd(OH)2/C(0.7g)、HCl/二氧杂环己烷(6N，6滴)的MeOH/EtOAc(1:1，40mL)溶液在室温下搅拌12小时。通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液真空浓缩，得到所需产物(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(700mg，粗制物)。
步骤D：(S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙 醛
向(S)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(2-羟基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.63mmol)的CH3CN(10mL)溶液中添加IBX(352mg，1.26mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤该混合物，并真空浓缩滤液，得到粗制的所需产物(S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙醛(200mg粗制物)，呈黄色固体，将其用于下一反应中，无需进一步纯化。
步骤E：N-(3-(5-((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4- 基)氧基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)- 2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺
向(S)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氧基)乙醛(200mg粗制物，0.631mmol)、N-(2,4-二氟-3-(5-(甲基(哌啶-4-基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(80mg，0.148mmol)、CH3COOH(3.8mg，0.062mmol)的EtOH/DCM(v/v＝1/1，20mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(400mg，1.88mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用水淬灭后，用EtOAc萃取混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/EtOAc/MeOH＝10/1/1)纯化残余物，得到所需产物(S)-N-(3-(5-((1-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-氧基)乙基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(20.1mg)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.80-10.02(m,1H),9.66(s,1H),9.01(s,1H),8.40(s,1H),7.80-7.89(m,1H),7.61-7.63(m,2H),7.44-7.48(m,2H),6.76(d,J＝9.3Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.2Hz,1H),4.33-4.49(m,3H),3.45(s,6H),3.06-3.25(m,3H),2.94(s,2H),2.83(s,2H),2.55-2.73(m,4H),2.29(d,J＝10.3Hz,2H),1.77(m,2H),1.68(d,J＝10.1Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS:(ES+):m/z 842.3[M+H]+.
化合物185-189可以类似方式制备。
化合物191的示例性合成
步骤A：2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1g，4.55mmol)的CH3CN(15mL)溶液中添加IBX(3.8g，13.64mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌1小时。冷却至室温后，过滤混合物，并真空浓缩滤液，得到粗制的所需产物2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1g粗制物，100％收率)，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(s,1H),4.18(s,2H),4.03(s,2H),3.77(s,4H),1.48(s,9H).
步骤B：2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯
向2-(2-(2-氧代乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(181mg粗制物，0.83mmol)的EtOH/DCM(1/1)溶液中添加N-(2,4-二氟-3-(5-(甲基(哌啶-4-基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基)苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(150mg，0.28mmol)和催化剂AcOH。如果pH低于5至6，则添加KOAc。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(235mg，1.11mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌1小时。用水(20mL)淬灭后，用DCM(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯(120mg，58％收率)。LCMS：(ES+)：m/z744.3[M+H]+。
步骤C：2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)- 1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸
向2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(0.12g，0.16mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(1mL)。将所得溶液在30℃下搅拌1小时。真空去除溶剂，得到所需产物2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸(111mg粗制物，计算值)，将其用于下一反应中，无需进一步纯化。LCMS：(ES+)：m/z 688.2[M+H]+。
步骤D：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯 基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧 基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲 酰胺
向2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酸(111mg粗制物，0.16mmol)的DCM(10mL)溶液中添加(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(150mg，0.32mmol)、DIPEA(209mg，1.62mmol)和PyBOP(250mg，0.48mmol)。在30℃下搅拌1小时后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释，用水(10mL x 2)、盐水(10mL)洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物首先通过柱(DCM/MeOH 19/1)纯化，并通过制备型HPLC进一步纯化，得到所需产物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-((1-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(55mg，两步收率31％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,2H),9.02(s,1H),8.94(s,1H),8.57(t,J＝4.8Hz,1H),8.40(m,1H),7.55-7.65(m,1H),7.35-7.50(m,7H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),4.57(d,J＝9.6Hz,1H),4.20-4.50(m,5H),4.00(s,2H),3.50-3.70(m,2H),3.00-3.20(m,7H),2.93(s,3H),2.50-2.70(m,4H),2.43(s,3H),1.60-2.25(m,13H),0.90-1.05(m,12H)；LCMS:(ES+):m/z 1101.4[M+H]+.
化合物190和192可以类似方式制备。
化合物195[(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲 哚啉-5-基氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡 咯烷-1-磺酰胺]的示例性合成
步骤A：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(5g，22.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中添加2-溴乙酸乙酯(4.52g，27.2mmol)和碳酸钾(6.27g，45.4mmol)。将该混合物在氮气下搅拌过夜。将反应混合物加入水(200mL)中，并用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取。用盐水(100mL x 3)洗涤有机层。将合并的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(5.2g，75％)，呈无色油状物。
步骤B：甲基2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙醇
在冰水浴下，向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(1g，3.27mmol)的四氢呋喃/乙醇(10mL/10mL)溶液中添加硼氢化钠(124mg，3.27mmol)。使混合物加温至室温并搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(20mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到甲基2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙醇(0.8g，93％)，呈无色油状物。
步骤C：2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基甲磺酸 酯
在冷却条件下，向2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙醇(200mg，0.76mmol)和乙基二异丙胺(293mg，2.27mol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中添加甲磺酰氯(105mg，0.91mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。用冷水(10.0mL)淬灭该混合物，将有机层用碳酸氢钠溶液(10.0mL x 3)和盐水(10.0mL x 3)洗涤，在无水饱和硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基甲磺酸酯，将其直接用于下一步骤。
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊 硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙基甲磺酸酯(260mg，0.76mmol)、碳酸钾(210mg，1.52mol)、碘化钾(126mg，0.76mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(208mg，0.76mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液在60℃下搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温。添加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)。将有机层分离，用盐水(10mL x 2)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(140mg，36％，两步)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 521.2[M+H]+,538.2[M+18]+。
步骤E：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉- 5-基氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷- 1-磺酰胺
在氩气氛下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(136mg，0.26mmol)、(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(120mg，0.24mmol)和CsF(0.18mg，0.012mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加Pd(aMPhos)Cl2(17mg，0.024mmol)，并将该混合物在100℃下搅拌6小时。当将其冷却至室温时，添加水(20mL)，并将所得混合物用EA(20mL x 3)萃取，用盐水(10mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(8.1mg，4％收率)，呈白色固体。LCMS(ES+):m/z 817.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.06-2.09(3H,m),2.55-2.62(2H,m),2.85-2.93(1H,m),3.24-3.27(1H,m),3.38-3.50(3H,m),4.42-4.46(2H,m),4.58-4.62(2H,m),5.12-5.16(1H,m),5.23-5.36(1H,m),7.15(2H,d,J＝8.8Hz),7.25(1H,t,J＝8.8Hz),7.45(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),7.55(1H,d,J＝2.0Hz),7.59-7.63(1H,m),7.70(2H,d,J＝8.4Hz),7.87(1H,d,J＝8.4Hz),8.10(1H,s),8.58(1H,s),8.68(1H,d,J＝2.4Hz),9.89(1H,brs.),11.14(1H,s),12.96(1H,brs.)。
化合物194和195可以类似方式制备。
化合物285[(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((R)-3-氟吡咯 烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁 唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺]和化 合物286[(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷)-1-磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-基)- 3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺]的示例性合成
步骤A：2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸
在100mL圆底烧瓶中置入2-(3-甲氧基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(1.0g，5.02mmol，1.0当量)以及氢溴酸(11.9g，147.07mmol，29.30当量)的乙酸(20mL)溶液。将所得溶液在60℃下在油浴中搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。这得到650.0mg(粗制物)的2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸，呈白色固体。
LCMS(ES+)：m/z 186.05[M+H]+。
步骤B：2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯
在用氮气惰性气氛吹扫并维持的50mL圆底烧瓶中置入2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(650.0mg，3.51mmol，1.00当量)在乙醇(30mL)、硫酸(1mL)中的溶液。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。然后通过添加20mL水来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥。过滤，并减压浓缩滤液。这得到720.0mg(96％)的2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯，呈浅黄色油状物。
步骤C：2-[3-(2-溴乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸乙酯
在用氮气惰性气氛吹扫并维持的50mL圆底烧瓶中置入2-(3-羟基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(380.0mg，1.78mmol，1.00当量)在丙酮(15mL)、1,2-二溴乙烷(994.8mg，5.30mmol，3.00当量)、Cs2CO3(1.17g，3.59mmol，2.00当量)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后通过添加水(15mL)来淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱的硅胶柱上。这得到450.0mg(79％)的2-[3-(2-溴乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸乙酯，呈无色固体。
步骤D：1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的100mL圆底烧瓶中置入4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.12mmol，1.00当量)的二氯甲烷(40mL)溶液，然后在0℃下一边搅拌一边逐滴添加TMSOTf(1.5g，6.75mmol，1.60当量)。向上述溶液中添加6-二甲基吡啶(132.5mg，1.00mmol，0.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后通过添加50mL饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶柱上。这得到854.0mg(72％)的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪，呈灰白色固体。LCMS(ES+)：m/z 289.15[M+H]+。
步骤E：3-甲基-2-[3-(2-[4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪- 1-基]乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁酸叔丁酯
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的30mL密封管中置入2-[3-(2-溴乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸乙酯(576.0mg，1.80mmol，1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(6mL)、1-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪(624.0mg，2.17mmol，1.20当量)、DIEA(17mL)、NaI(20mg)中的溶液。将所得溶液在130℃下搅拌16小时。然后通过添加30mL水来淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(30mL x3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)洗脱的硅胶柱上。这得到720.0mg(76％)的3-甲基-2-[3-(2-[4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁酸乙酯，呈浅黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 528.25[M+H]+。
步骤F：2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷磺酰基]氨基]苯 基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲 基丁酸乙酯
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的30mL密封管中置入3-甲基-2-[3-(2-[4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁酸乙酯(527.0mg，1.00mmol，1.00当量)在20mL的1,4-二氧杂环己烷/水(4:1)中的溶液、(3R)-N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基羰基)-2,4-二氟苯基]-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(503.0mg，1.00mmol，1.00当量)、碳酸钠(318.0mg，3.00mmol，3.00当量)、Pd(dppf)Cl2(82.0mg，0.10mmol，0.10当量)。将反应混合物在微波辐射下在100℃下反应2小时。然后通过添加20mL水来淬灭反应混合物。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并减压浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶柱上。这得到460.0mg(56％)的2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯，呈浅黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 824.15[M+H]+。步骤G：2-(3- [2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸
在用氮气惰性气氛吹扫并维持的50mL圆底烧瓶中置入2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(420.0mg，0.51mmol，1.00当量)的甲醇(10mL)溶液，然后添加氢氧化钠(102.0mg，2.55mmol，5.00当量)的水(2mL)溶液。将所得溶液在40℃下搅拌5小时。用氯化氢(1mol/L)将溶液的pH值调节至pH 6。过滤收集固体。将固体在烘箱中减压干燥。这得到366.0mg(90％)的2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸，呈固体。LCMS(ES+)：m/z 796.10[M+H]+。
步骤H：(2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺 酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁 唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基-甲基]吡咯烷-2- 甲酰胺
向2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(300.0mg，0.38mmol，1.00当量)和(2S,4R)-4-羟基-N-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(199.9mg，0.56mmol，1.50当量)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中添加DIEA(3.0mL)和BOP(200.3mg，0.45mmol，1.20当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后通过添加20mL水来淬灭反应。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并减压浓缩。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10:1)洗脱的硅胶柱上。这得到265.0mg(64％)的(2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基-甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，呈固体。LCMS(ES+)：m/z1095.30[M+H]+。
步骤I：(2S,4R)-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]-1-(2-[3- [2-(甲基氨基)乙氧基]-1,2-噁唑-5-基]丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
通过手性HPLC分离(2S,4R)-1-[2-(3-[2-[4-(4-[3-[(2,6-二氟-3-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰基]氨基]苯基)羰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]乙氧基]-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]-甲基]吡咯烷-2-甲酰胺，得到：
25.7mg(10％)的(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.10-8.97(m,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.60-8.53(m,2H),8.10-8.07(m,1H),7.70-7.56(m,3H),7.51-7.21(m,5H),7.18-7.07(m,2H),6.18-6.12(m,1H),5.38-5.21(m,1H),4.44-4.31(m,6H),3.78(d,J＝8.6Hz,1H),3.62-3.45(m,4H),3.32-3.01(m,8H),2.98-2.60(m,4H),2.55-2.43(m,3H),2.34-1.82(m,6H),0.97-0.62(m,6H).LCMS(ES+):m/z 1095.60[M+H]+.
57.5mg(22％)的(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((R)-3-氟吡咯烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)异噁唑-5-基)-3-甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.90(brs,1H),9.84(brs,1H),8.99-8.95(m,1H),8.69-8.66(m,1H),8.60-8.53(m,2H),8.07(s,1H),7.70-7.61(m,3H),7.54-7.39(m,4H),7.387.30(m,1H),7.21-7.08(m,2H),6.18-5.80(m,1H),5.40-5.15(m,1H),4.74-4.28(m,6H),3.90-3.62(m,6H),3.41-3.22(m,7H),3.21-2.81(m,5H)2.45-2.42(m,3H),2.32-2.20(m,1H),2.17-1.80(m,4H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(ES+):m/z1095.60[M+H]+.
示例性化合物287和288可以类似方式制备。
化合物291[(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((E)-1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二 甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺]的示例性合成
步骤A：2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酸乙氧 基)乙酸叔丁酯
向2-(2-氯乙氧基)乙酸叔丁酯(400mg，2.06mmol)和Cs2CO3的DMF(15mL)溶液中添加叔丁基4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(525mg，1.66mmol)。将该混合物在75℃下搅拌3小时。用EA(100mL)稀释溶液。用水、盐水洗涤该混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酸乙氧基)乙酸酯(290mg，0.62mmol)。LCMS(ES+)：m/z475.21[M+H]+,476.1[M+2H]+。
步骤B：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧 基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
向2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酸乙氧基)乙酸酯(290mg，0.61mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加HCl(g)的1,4-二氧杂环己烷(3M，5mL)溶液。将该反应在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂。将残余物溶解于DCM(20mL)中。随后，将(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐将(394mg，0.92mmol)、DIPEA(394mg，3.05mmol)和PyBOP(954g，1.83mmol)添加到溶液中。搅拌30分钟后，将其用DCM(50mL)稀释。用水、盐水洗涤该混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(390mg，0.46mmol)。LCMS(ES+)：m/z 830.2[M+H]+。
步骤C：(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(390mg，0.46mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(248mg，0.92mmol)的1,4-二氧杂环己烷/水(20mL/1mL)溶液中添加Pd(aMPhos)Cl2(36mg，0.046mmol)、CsF(360mg，2.30mmol)。在氮气气氛下，将反应混合物在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，将其用乙酸乙酯(100mL)稀释。用盐水(50mL x 2)洗涤混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化残余物，得到(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(230mg，0.26mmol)。LCMS(ES+)：m/z 882.3[M+H]+。
步骤D：(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((E)-1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基 丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(2S,4R)-1-((S)-3,3-二甲基-2-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(230mg，0.26mmol)在CH3CN和吡啶(v/v＝1/1，5mL)的溶液中添加NH2OH·HCl(179mg，2.6mmol)。将该溶液在20℃下搅拌3小时。通过硅藻土过滤该混合物。将滤液真空浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH)纯化残余物，得到(2S,4R)-4-羟基-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((E)-1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(21mg，0.023mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.89(s,1H),8.97(s,1H),8.72(s,1H),8.56-8.58(m,3H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.49-7.57(m,3H),7.39(m,6H),7.22(s,1H),7.09-7.12(m,2H),5.17(m,1H),4.52-4.65(m,1H),4.32-4.50(m,3H),4.08-4.29(s,4H),3.95-4.05(m,2H),3.73-3.82(m,2H),3.56-3.70(m,2H),2.95-3.08(m,2H),2.76-2.85(s,2H),2.40-2.51(m,3H),1.87-2.16(s,1H),0.91-1.07(s,9H)。LCMS(ES+)：m/z 898.4[M+H]+。
示例性化合物289、290、292和293可以类似方式制备。
实施例15-合成方案A：化合物305、298、299、300、301、302和303
方法A
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4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)丁酸叔丁酯(1)。向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(209.12mg，0.95mmol)和4-溴丁酸叔丁酯(212mg，0.95mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(402.47mg，1.24mmol)。将反应混合物在65℃下加热12小时(过夜)。使用少量起始材料(Hex:AcOEt，7:3)进行TLC。通过快速CC(SiO2-25g，Hex:AcOEt，梯度9:1至4:6)纯化粗产物，得到198mg(57％收率)产物，呈油状物：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(d,J＝7.9Hz,2H),3.99(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),1.92(p,J＝6.7Hz,2H),1.39(s,9H),1.27(s,12H).13C NMR(101MHz,dmso)δ172.25,161.56,136.66,114.37,83.77,80.12,66.81,31.72,28.20,25.12,24.71.LC-MS(ESI)；m/z[M+Na]+:C20H31BO5Na计算值：385.2162。实测值：385.2194。
4-(4-(3-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酸叔丁酯(2)。将4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基]丁酸叔丁酯(72mg，0.2mmol)和(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-苯基-甲酮(59.85mg，0.2mmol)的二氧杂环己烷(6mL)溶液在真空下脱气并用氩气吹扫。然后添加K2CO3(82.4mg，0.6mmol)，接着添加水(2mL)，将反应混合物在真空下脱气并再次用氩气吹扫。将三环己基膦(5.57mg，0.02mmol)和Pd(dba)2(5.71mg，0.01mmol)添加到反应混合物中，将该反应混合物在真空下脱气并再次用氩气吹扫。然后将该反应混合物在90℃下加热2小时。通过TLC、一些起始材料(Hex:AcOEt，3:7)，添加另外量的三环己基膦(5.57mg，0.02mmol)和Pd(dba)2(5.71mg，0.01mmol)两次，并将该反应混合物再搅拌2小时。将反应混合物用AcOEt(20mL)稀释，干燥(Na2SO4)，并通过硅藻土垫真空过滤，将滤液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗物质在DCM中稀释，并通过快速色谱(SiO2-40g，梯度Hex:AcOEt，梯度9:1至100％AcOEt)纯化，得到69mg(68％)产物，呈灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(dt,J＝36.0,7.9Hz,5H),7.04(d,J＝8.1Hz,2H),4.16-3.83(m,2H),2.37(t,J＝6.5Hz,2H),1.95(dd,J＝11.4,5.5Hz,2H),1.39(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ189.81,171.86,158.13,148.26,143.24,139.62,136.43,131.45,130.82,130.66,128.52,128.48,128.16,127.01,118.77,115.13,113.73,79.68,66.63,31.36,27.77,24.37.LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C28H29N2O4计算值：457.2127。实测值：457.2156。
4-(4-(3-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酸(3)。将4-(4-(3-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基)丁酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在TFA(1ml，13.46mmol)和二氯甲烷(3mL)的混合物中的溶液搅拌1小时。然后真空去除溶剂，并将粗产物在高真空下干燥2小时。将该粗产物用于下一步骤，无需任何进一步纯化(26.5mg，定量收率)。LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C24H21N2O4计算值：401.1501。实测值：401.1420。
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基) 丁酰氨基)-3,3--二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰 胺(化合物305)。在室温下，向4-[4-(3-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]丁酸(26.5mg，0.07mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(30.91mg，0.07mmol)的DMF(2mL)溶液中添加TEA(0.2ml，1.43mmol)和PyBOP(37.88mg，0.07mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(MeOH:DCM，9:1)纯化粗产物，得到31mg产物(58％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.97(s,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.60-8.51(m,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.90-7.77(m,1H),7.72-7.51(m,5H),7.48-7.29(m,4H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),5.15(d,J＝3.5Hz,1H),4.59(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.32(m,3H),4.22(dd,J＝15.9,5.4Hz,1H),4.03(td,J＝6.5,2.6Hz,2H),3.80-3.60(m,2H),2.44(s,3H),2.48-2.28(m,5H),2.13-1.84(m,4H),0.96(s,9H).13C NMR(101MHz,dmso)δ189.87,172.00,171.63,169.69,158.23,151.48,148.29,147.73,143.29,139.64,139.53,136.54,131.52,131.19,130.74,129.65,128.66,128.58,128.55,128.21,127.44,127.05,118.81,115.19,113.74,68.93,67.13,58.75,56.47,48.64,41.68,38.01,35.29,31.33,26.43,25.08,15.99.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C46H49N6O6S计算值：813.3434。实测值：813.3478。
实施例16-合成方案B：217、220和221
方法MBe
(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 苯基)氨基甲酸叔丁酯(5a)。向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)-氨基甲酸叔丁酯(50.99mg，0.16mmol)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中添加N-[3-(5-溴-1-H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(0.06ml，0.13mmol)、K2CO3(55.19mg，0.4mmol)、三环己基膦(3.73mg，0.01mmol)和水(1mL)。然后将该反应混合物在真空下脱气并用氩气吹扫，添加Pd(dba)2(3.83mg，0.01mmol)并将该反应混合物在80℃下加热3小时。通过TLC少量起始材料(Hex:AcOEt，3:7)，将反应混合物通过硅藻土垫真空过滤，将滤液倒入饱和NaCl水溶液(20mL)中，并用EtOAc(2x20mL)萃取产物。将EtOAc层合并，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗物质在DCM中稀释，并通过快速色谱(SiO2-12g，己烷:AcOEt，梯度8:2至100％AcOEt)纯化，得到47mg(56％)产物，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(bs,1H),9.77(bs,1H),9.49(s,1H),8.68(d,J＝2.1Hz,1H),8.57(bs,1H),8.21(s,1H),7.79-7.46(m,5H),7.28(td,J＝8.7,1.5Hz,1H),3.19-3.07(m,2H),1.74(dq,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.50(s,9H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.61,156.03(dd,J＝246.5,7.1Hz),152.77,152.34(dd,J＝249.5,8.5Hz),148.60,143.76,139.22,138.64,131.66,131.31,128.79(d,J＝9.7Hz),127.35,126.38,121.94(dd,J＝13.7,3.6Hz),118.66,118.24(t,J＝23.5Hz),117.53,115.63,112.35(dd,J＝22.6,3.9Hz),79.19,53.46,28.15,16.85,12.62.LC-MS(ESI)；m/z:[M+H]+C28H29F2N4O5S计算值：571.1826。实测值：571.1917。
N-(3-(5-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷- 1-磺酰胺(6)。在微波辅助条件下，将(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.05mmol)的TFE(2mL)溶液在140℃下加热3小时。将该反应混合物在真空下蒸发至干，得到定量收率的23mg产物。将粗产物用于下一步骤，无需任何进一步纯化。LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C23H21F2N4O3S计算值：471.1302。实测值：471.1351。
5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(7)。向5-氯-5-氧代戊酸叔丁酯(21.96mg，0.11mmol)的THF(2mL)溶液中添加N-(3-(5-(4-氨基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)丙烷-1-磺酰胺(10mg，0.02mmol)。将所得悬浮液加热至回流12小时(过夜)。真空蒸发反应混合物，并通过PTLC(MB:DCM，4:6)纯化粗产物，得到白色粉末10.7mg(79％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.96(bs,1H),10.04(s,1H),9.76(bs,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(td,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.28(t,J＝9.2Hz,1H),3.13(dd,J＝8.7,6.7Hz,2H),2.39(t,J＝7.4Hz,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),1.83(p,J＝7.4Hz,2H),1.75(h,J＝7.5Hz,2H),1.41(s,9H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ181.01,172.37,171.16,156.02(dd,J＝246.3,7.0Hz),152.34(dd,J＝249.5,8.5Hz),149.05,144.18,139.30,139.05,133.00,131.62,128.77(d,J＝9.5Hz),127.75,126.88,121.96(dd,J＝13.7,3.5Hz),120.04,118.74-117.84(m),117.94,116.05,112.34(dd,J＝22.8,3.0Hz).79.98,53.89,35.72,34.53,28.20,20.93,17.25,13.02.LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+ C32H35F2N4O6S计算值：641.2245。实测值：641.2473。
5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(8)。将5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(10.7mg，0.02mmol)在TFA(1ml，13.46mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物中的溶液搅拌2小时。然后真空去除溶剂，并将粗产物在高真空下干燥2小时。将该粗产物用于下一步骤，无需任何进一步纯化(9.7mg，定量收率)。LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C28H27F2N4O6S计算值：585.1619。实测值：585.1636。
N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)苯基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)吡 咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)戊二酰胺(化合物217)。在室温下，向5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(9.7mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.52mg，0.02mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.5mg，0.02mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL，4x)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到4.8mg产物(29％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.97(s,1H),8.68(d,1H),8.64-8.52(m,2H),8.21(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(dd,J＝36.7,8.5Hz,4H),7.62-7.54(m,1H),7.40(dd,4H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.16(d,2H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.40-4.33(m,1H),4.22(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.41-2.17(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.98-1.80(m,3H),1.74(dq,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.96(s,9H),0.95(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ181.06,172.39,172.17,171.46,170.15,156.37(dd,J＝246.6,6.3Hz),152.73(dd,J＝249.4,8.1Hz),151.86,149.05,148.13,144.19,139.91,139.37,139.13,132.97,131.64,131.59,130.05,129.22(d,J＝14.7Hz),129.06,127.84,127.74,126.89,122.47(d,J＝14.1Hz),120.07,119.02-118.20(m),117.95,116.06,112.75(dd,J＝23.4,2.8Hz),69.34,59.15,56.90,56.81,53.87,42.08,38.38,36.36,35.63,34.63,26.85,21.91,17.27,16.37,13.04.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C50H55F2N8O8S2计算值：997.3552。实测值：997.3524。
实施例17-合成方案C：化合物218、219和222
4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌 嗪-1-羧酸叔丁酯(9a)。将N-[3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]丙烷-1-磺酰胺(61mg，0.13mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(37.19mg，0.2mmol)的THF(3mL)溶液用氩气(5x)吹扫。添加RuPhos(18.63mg，0.04mmol)和Pd(OAc)2(2.99mg，0.01mmol)，然后添加1M LHMDS的THF(0.53ml)溶液。将反应混合物加热至60℃并搅拌6小时。将反应冷却并倒入草酸水溶液(5％，2ml)中，然后添加饱和NaHCO3水溶液(5ml)，用DCM(3x10ml)萃取产物。将有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物(20mg，26％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(bs,1H),9.73(bs,1H),8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(bs,1H),7.57(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.26(td,J＝8.7,1.5Hz,1H),3.63-3.46(m,4H),3.42-3.24(m,4H),3.20-3.06(m,2H),1.74(dq,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.43(s,9H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ180.37,155.96(dd,J＝246.2,7.2Hz),153.87,152.31(dd,J＝249.1,8.6Hz),144.72,144.31,138.06,137.78,128.59(d,J＝7.8Hz),121.94(dd,J＝13.6,3.7Hz),119.35-117.93(m),117.56,115.58,115.17,112.25(dd,J＝22.7,3.8Hz),79.01,53.49,50.03,43.56,28.07,16.84,12.61.LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+ C26H32F2N5O5S计算值：564.2092。实测值：564.2
N-(2,4-二氟-3-(5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)丙烷-1- 磺酰胺(9b)。将4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并-[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)在DCM:TFA(3mL:1mL)的混合物中的溶液在室温下搅拌1小时。通过TLC，不再有起始材料(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)。将16.4mg产物(定量收率)粗产物用于下一步骤，无需任何进一步纯化。LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C21H24F2N5O3S计算值：464.1567。实测值：464.1712。
5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(10)。在室温下，向N-(2,4-二氟-3-(5-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-苯基)丙烷-1-磺酰胺(16.4mg，0.04mmol)和5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(7.99mg，0.04mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(20.25mg，0.04mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物溶解于EtOAc(10mL)中并用盐水/水(3x5mL)洗涤。真空浓缩有机萃取物，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到15.4mg产物(69％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(bs,1H),9.71(bs,1H),8.29(s,1H),8.03(s,1H),7.95(s,1H),7.56(q,J＝8.8Hz,1H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),3.71-3.57(m,4H),3.24-3.06(m,6H),2.39(t,J＝7.3Hz,2H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.84-1.66(m,4H),1.40(s,9H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ180.79,172.52,170.57,156.37(dd,J＝246.4,7.1Hz),152.72(dd,J＝249.2,8.7Hz),145.03,144.70,138.44,138.20,129.01(d,J＝10.4Hz),122.34(dd,J＝13.7,3.7Hz),119.28-118.29(m),117.97,115.84,115.58,112.66(dd,J＝22.8,3.3Hz),79.92,53.89,50.66,45.18,41.39,34.57,31.72,28.21,20.83,17.25,13.02.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C30H38F2N5O6S计算值：634.2510。实测值：634.2621。
5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(11)。在室温下，将5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯(10.7mg，0.02mmol)在TFA(1ml，13.46mmol)和二氯甲烷(2mL)的混合物中的溶液搅拌2小时。然后真空去除溶剂，并将粗产物在高真空下干燥2小时。将该粗产物用于下一步骤，无需任何进一步纯化(9.7mg，定量收率)。LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C28H27F2N4O6S计算值：585.1619。实测值：585.1636。
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4- (4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物218)。在室温下，向5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸(9.3mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.27mg，0.018mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.22mg，0.018mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL，4x)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。粗混合物未通过TLC显示出产物，仅一些VHL起始材料(4)(产物可溶于水)。将水萃取物冻干过夜，使用DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1，30mL)的混合物过滤固体残余物。将滤液蒸发至干，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到13mg产物(81％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(bs,1H),9.74(bs,1H),8.97(s,1H),8.62-8.52(m,3H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(bs,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.47-7.27(m,4H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),5.13(bs,1H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.48-4.32(m,3H),4.22(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.75-3.57(m,5H),3.23-3.02(m,7H),2.44(s,3H),2.41-2.17(m,4H),2.07-2.01(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.66(m,4H),0.95(s,9H),0.94(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.70,171.99,171.92,170.44,169.75,155.24(dd,J＝248.1,5.5Hz),152.12(dd,J＝248.8,8.5Hz),151.47,147.73,144.63,144.31,139.52,138.02,137.75,131.19,129.65,128.65,127.98-127.64(m),127.44,123.91-123.09(m),118.86-117.72(m),117.60,115.50,115.23,112.02(dd,J＝22.6,3.2Hz),68.92,58.74,56.47,56.43,53.44,50.31,50.18,48.63,44.86,41.68,41.00,37.99,34.28,31.80,26.43,21.36,16.99,15.97,12.72.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C48H58F2N9O8S2计算值：990.3817。实测值：990.3889。
实施例18-合成方案C：化合物304和306
方法MDe
4-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基]哌嗪-1-基]丁酸叔丁酯(12)。向N-[2,4-二氟-3-(5-哌嗪-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]-吡啶-3-羰基)苯基]丙烷-1-磺酰胺；2,2,2-三氟乙酸(17.4mg，0.03mmol)和4-碘丁酸叔丁酯(8.95mg，0.03mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.03ml，0.15mmol)，将所得溶液在50℃下搅拌16小时(过夜)。在高真空下蒸发溶剂，并使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤残余物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到8.8mg产物(48％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(bs,1H),9.73(bs,1H),8.25(d,J＝2.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.89(bs,1H),7.56(td,J＝9.0,6.0Hz,2H),7.34-7.16(m,1H),3.25-3.04(m,6H),2.68-2.52(m,4H),2.34(t,J＝7.1Hz,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.61(m,4H),1.40(s,9H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ180.34,172.23,155.99(dd,J＝246.1,7.0Hz),152.31(dd,J＝249.3,8.6Hz),144.80,143.96,137.64,137.36,128.60(d,J＝9.9Hz),121.91(dd,J＝13.6,3.7Hz),118.41(t,J＝23.8Hz),117.63,115.12,114.54,112.26(dd,J＝22.8,3.7Hz),56.95,53.47,52.70,49.72,32.69,27.83,21.79,16.86,12.63.LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C29H38F2N5O5S计算值：606.2561。实测值：606.2504。
4-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基]哌嗪-1-基]丁酸(13)。将4-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]丁酸叔丁酯(8.8mg，0.01mmol)在将TFA(1ml，13.46mmol)和二氯甲烷(3ml)的混合物中的溶液搅拌1小时。然后真空去除溶剂，并将粗产物在高真空下干燥2小时。将该粗产物用于下一步骤，无需任何进一步纯化(7.9mg，定量收率)。LC-MS(ESI)；m/z：[M+H]+C25H30F2N5O5S计算值：550.1936。实测值：550.1865。
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基 噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(化合物304)。在室温下，向4-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基-氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]丁酸(7.9mg，0.01mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(7.38mg，0.02mmol)的DMF(1mL)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(8.23mg，0.02mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液(洗涤几次，产物对固定相具有高亲和力)，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH，9:1)纯化粗产物，得到7.2mg产物(52％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),9.73(bs,1H),8.96(s,1H),8.61-8.50(m,1H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.93(bs,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.63-7.49(m,1H),7.40(dd,4H),7.25(t,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.56(d,J＝9.1Hz,1H),4.46-4.34(m,3H),4.22(dd,J＝15.8,4.7Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.23-3.14(m,4H),3.13-3.08(m,2H),2.65-2.53(m,4H),2.43(s,3H),2.38-2.31(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.72(dq,J＝16.3,10.5,8.9Hz,4H),0.95(t,J＝5.3Hz,3H),0.95(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ180.77,172.43,172.39,170.12,156.38(dd,J＝246.2,7.1Hz),152.75(dd,J＝249.8,9.0Hz),151.87,148.13,145.23,144.35,139.92,138.09,137.78,131.59,130.05,129.21-128.76(m),127.84,122.32(d,J＝13.1Hz),119.83-118.25(m),118.03,115.53,114.96,112.68(d,J＝22.7Hz),69.30,59.13,57.62,56.79,55.33,53.88,53.06,50.11,42.07,38.38,35.68,33.27,26.83,23.09,17.26,16.37,13.04.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C47H58F2N9O7S2计算值：962.3868。实测值：962.3986。
化合物196的示例性合成：(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(4-(1- (羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁氧基)苯 基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：5-(1-(4-(4-羟基丁氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-酮
向4-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁-1-醇(150mg，0.39mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢茚-1-酮(120mg，0.46mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(10mL，v/v＝10/1)溶液中添加t-Bu3PHBF4(44.8mg，0.15mmol)、CsF(234.9mg，1.54mmol)、y2NCH3(5滴)和Pd2(dba)3(70.7mg，0.077mmol)。在N2下，将所得溶液在100℃下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。用EA(30mL)稀释残余物，并用盐水洗涤该混合物。将有机相减压蒸发，并通过硅胶柱色谱在硅胶(DCM/MeOH＝80/1)上纯化残余物，得到所需产物(140mg，82.4％收率)，呈无色油状物。
步骤B：叔丁基5-(3-(吡啶-4-基)-1-(4-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 戊硼烷-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在0℃下，向5-(1-(4-(4-羟基丁氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(140mg，0.32mmol)和三乙胺(96.8mg，0.96mmol)的DCM(10mL)溶液中添加MsCl(43.8mg，0.38mmol)。在30℃下搅拌1小时后，真空去除溶剂。用EA(30mL)稀释残余物，并用盐水洗涤该混合物。浓缩有机相，得到中间产物甲磺酸酯(180mg，0.34mmol，109％)。向甲磺酸酯(90mg，0.17mmol)的无水DMF(10mL)溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(449.7mg，0.22mmol)和K2CO3(47.9mg，0.34mmol)。将所得混合物在68℃下搅拌4小时。用EtOAc(40mL)稀释混合物，将该混合物用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。将有机相减压浓缩。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/3)纯化残余物，得到所需产物(80mg，71.7％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65-8.55(m,2H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,2H),7.51(s,2H),7.44(s,1H),7.29-7.41(m,4H),7.02(d,J＝7.0Hz,3H),4.12(dd,J＝14.0,6.9Hz,4H),3.60-3.67(m,1H),3.13(s,2H),2.74(s,2H),2.01(s,2H),1.34(s,12H).
步骤C：叔丁基2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮
向叔丁基5-(3-(吡啶-4-基)-1-(4-(4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)丁氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(80mg，0.12mmol)和5-(3-溴苯基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(46.3mg，0.14mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(9mL，8:1)溶液中添加t-Bu3PHBF4(14.5mg，0.050mmol)、CsF(75.8mg，0.50mmol)、Cy2NMe(1滴)和Pd2(dba)3(22.8mg，0.025mmol)。在N2下，将所得混合物在100℃下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。用EA(30mL)稀释残余物，并用盐水洗涤该混合物。将有机相减压蒸发。通过TLC(PE/EtOAc＝1/8)纯化残余物，得到所需产物(40mg，41.5％收率)。
步骤D：(Z)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁氧基)苯基)异吲哚啉-1,3- 二酮
向叔丁基2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丁氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0052mmol)的CH3CN/Py(5mL/2mL)溶液中添加NH2OH·HCl(40mg，0.57mmol)。将反应在40℃下搅拌0.5小时。用EtOAc(30mL)稀释该混合物，并用盐水洗涤两次。将有机层减压蒸发。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈白色固体的所需产物(13.5mg，8.6％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47-8.86(m,3H),8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.94(d,J＝4.9Hz,3H),7.68(d,J＝8.7Hz,3H),7.52(s,2H),7.36-7.47(m,2H),7.29(s,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,3H),4.97-5.04(m,1H),4.13(s,4H),2.74-3.12(m,8H),2.21(d,J＝7.7Hz,2H),2.01-2.09(m,3H).LCMS(ES+)：m/z 787.2[M+H]+。
化合物197的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(4-(4- (1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧 基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙醇
向4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(500mg，1.58mmol)的无水DMF(5mL)溶液中添加Cs2CO3(1.55g，4.75mmol)和2-(2-羟基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1.23g，4.75mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到所需产物(500mg，78％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(s,2H),7.91-7.96(m,3H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),4.19(t,J＝4.4Hz,2H),3.90(t,J＝4.0Hz,2H),3.78(t,J＝4.8Hz,2H),3.70(t,J＝4.4Hz,2H).
步骤B：2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基甲磺 酸酯
在0℃下，向2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙醇(500mg，1.24mmol)和TEA(249mg，2.47mmol)的DCM(5mL)溶液中逐滴添加MsCl(169mg，1.48mmol)。将所得溶液在5℃下搅拌0.5小时。用饱和NaHCO3(20mL)淬灭后，用DCM(20mL x2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到所需产物(550mg粗制物，计算值)，呈油状物，将其直接用于下一步骤。LCMS(ES+)：m/z 482.0[M+H]+。
步骤C：4-(2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基) 哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基甲磺酸酯(0.5g，1.04mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(385mg，2.08mmol)的DMF(5mL)溶液中添加K2CO3(715mg，5.20mmol)和KI(860mg，5.20mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物(0.4g，两步收率56％)，呈棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J＝4.8Hz,2H),7.97(m,3H),7.61(d,J＝9.2Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.05-4.20(m,3H),3.84(t,J＝4.8Hz,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.44(m,4H),2.63(t,J＝5.6Hz,2H),2.45(m,4H),1.46(s,9H).
步骤D：4-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡 唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向4-(2-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g，0.70mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(271mg，1.05mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)/H2O(1.5mL)溶液中添加CsF(425mg，2.80mmol)、Pd2(dba)3(256mg，0.28mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(162mg，0.56mmol)和催化剂N-环己基-N-甲基环己胺。在N2气氛下，将反应加热至100℃并保持2小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物(0.4g粗制物)，呈棕色油状物。LCMS(ES+)：m/z 624.7[M+H]+。
步骤E：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1, 3-二酮
向4-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.64mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加HCl的1,4-二氧杂环己烷(5mL，8mol/L)溶液。将所得溶液在10℃下搅拌1小时。真空去除溶剂，得到所需产物(359mg，计算值)，将其直接用于下一步骤。随后，向粗产物(359mg，0.64mmol)的NMP(5mL)溶液中添加DIEA(825mg，6.40mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(530mg，1.92mmol)。将反应用微波辐照至150℃并保持60分钟。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物(3g粗制物，包含NMP)，呈棕色油状物。LCMS(ES+)：m/z 780.8[M+H]+。
步骤F：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)异 吲哚啉-1,3-二酮
在50℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(625mg，0.64mmol，计算值)和盐酸羟胺(667mg，9.60mmol)的MeOH/DCM(4mL/1mL)溶液中添加NaHCO3(1.21g，14.4mmol)。将该混合物在50℃下搅拌10分钟。通过使用DCM/MeOH＝20/1的制备型TLC纯化残余物，然后通过制备型HPLC进一步纯化，得到所需产物(34mg)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H),10.93(s,1H),9.93(br,1H),8.79(s,1H),8.68(s,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.65-7.80(m,3H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(s,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(m,1H),4.25(m,4H),3.88(m,4H),3.01(m,2H),2.86(m,3H),2.50(m,3H),2.03(m,1H)；LCMS(ES+)：m/z 796.3[M+H]+。
化合物198的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(4-(4-(4- (1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1- 基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：5-(1-(4-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.37mmol)的MeOH(3mL)溶液中添加6M HCl(g)的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。真空去除溶剂。用20mL DCM稀释残余物，并通过逐渐添加NaHCO3水溶液将pH调节至约9。用DCM萃取该混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物，将其直接用于下一步骤。向上述中间产物(180mg粗制物，0.37mmol)的DMF(3mL)溶液中添加2-(2-羟基乙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(194mg，0.75mmol)和K2CO3(153.2mg，1.11mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用DCM(20mL)稀释反应，并用盐水洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(53mg，27.2％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 524.2[M+H]+。
步骤B：叔丁基2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)异吲哚 啉-1,3-二酮
在N2下，向5-(1-(4-(4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(53mg，0.10mmol)、Ph3P(78.7mg，0.3mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(41.1mg，0.15mmol)的无水THF(3.0mL)中逐滴添加DIAD(60.7mg，0.3mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1.5小时。用H2O(20mL)淬灭后，用DCM(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(粗制物，45mg，34.7％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 780.3[M+H]+。
步骤C：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)异 吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(2-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(45mg，0.058mmol)的CH3CN/吡啶(3.0mL，v/v＝2/1)溶液中添加盐酸羟胺(40.1mg，0.58mmol)。将该混合物在40℃下搅拌20分钟。然后，用DCM(20mL)稀释反应，并用盐水(10mLx 3)洗涤该混合物。真空去除合并的有机层，并通过制备型TLC和制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(5.5mg，12％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55(s,2H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,3H),7.39(s,2H),7.30(s,1H),7.23(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),4.98-4.93(m,1H),4.27(s,2H),3.90(s,2H),3.77(s,2H),3.28(s,4H),3.06-3.01(m,4H),2.93-2.81(m,2H),2.74(s,7H),2.17-2.13(br,1H).LCMS(ES+)：m/z 795.3[M+H]+。
化合物199的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(4-(4-(4-(1- (羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基) 丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：5-(1-(4-(4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.50mmol)的MeOH(5mL)溶液中添加6M HCl的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。真空去除溶剂。用20mL DCM稀释残余物，并通过添加NaHCO3水溶液将pH调节至约9。用DCM萃取该混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。将残余物(240mg粗制物)直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
向上述中间产物(240mg粗制物，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中添加3-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(230mg，1mmol)和K2CO3(207mg，1.5mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用DCM(20mL)稀释反应。将混合物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。将溶液过滤并减压浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(100mg，30.5％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 494.3[M+H]+。
步骤B：5-氨基-4-(1,3-二氧代-4-(3-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊 酸叔丁酯
在N2下，向5-(1-(4-(4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg，0.20mmol)、三苯基膦(157.2mg，0.60mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(104.4mg，0.30mmol)的无水THF(5.0mL)溶液中逐滴添加DIAD(121.2mg，0.60mmol)。将该混合物在20℃下搅拌1.5小时。用DCM(20mL)淬灭反应，并用盐水(10mL x 3)洗涤该混合物。将有机相真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(120mg，43.1％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z824.3[M+H]+。
步骤C：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向5-氨基-4-(1,3-二氧代-4-(3-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(粗制物120mg，0.087mmol)的乙腈(5mL)溶液中添加对甲苯磺酸(45.2mg，0.26mmol)。将该混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用DCM(30mL)稀释反应，并用盐水(10mL x 2)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(40mg，61.1％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 750.3[M+H]+。
步骤D：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)异吲哚啉-1, 3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.053mmol)的乙腈/吡啶(v/v＝3/1，4mL)溶液中添加盐酸羟胺(36.8mg，0.53mmol)。将该混合物在40℃下搅拌20分钟，然后用DCM(20mL)稀释。用盐水(10mL x 2)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC和制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(7.5mg，18.4％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.11(s,1H),10.90(s,1H),8.70(s,1H),8.57-8.56(m,2H),7.85-7.77(m,3H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.45(m,3H),7.41(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.08(m,2H),5.12-5.08(m,1H),4.32-4.28(m,2H),3.22(s,5H),3.03-2.97(m,2H),2.89-2.80(m,3H),2.62-2.57(m,7H),2.06-1.99(m,3H).LCMS(ES+)：m/z 765.2[M+H]+。
化合物200的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(4-(4-(1- (羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙氧基)苯 基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙-1-醇
向4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(500mg，1.58mmol)的无水DMF(10.0mL)溶液中添加K2CO3(434mg，3.16mmol)和3-羟基丙基-4-甲基苯磺酸酯(400mg，1.74mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。用EA(30mL)稀释反应混合物，并用盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙-1-醇(PE:EA＝1:1)(400mg，67％收率)，呈浅黄色油状物。LCMS(ES+)：m/z376.0[M+H]+。
步骤B：3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙-1-醇
在N2下，向3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙-1-醇(400mg，1.07mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(414mg，1.6mmol)、Pd2(dba)3(392mg，0.427mmol)、CsF(650mg，4.28mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(248mg，0.855mmol)、N,N-二环己基甲胺(9.0mg，0.047mmol)在含10％水的1,4-二氧杂环己烷(10mL)混合物中的溶液在100℃下用微波照射2小时。将混合物冷却至室温并用水淬灭。将该混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。纯化残余物，得到所需产物3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙-1-醇(DCM:MeOH＝50:1)(450mg，87％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 426.1[M+H]+。
步骤C：5-(3-(吡啶-4-基)-1-(4-(3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷- 2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
在0℃下，向3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙-1-醇(450mg，1.06mmol)和TEA(214mg，2.12mmol)的DCM(10.0mL)溶液中逐滴添加MsCl(145mg，1.27mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。蒸发溶剂并用EA(50mL)稀释残余物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤该溶液。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到粗制的所需产物(520mg粗制物)，将其直接用于下一步骤。向上述所需产物(520mg，1.03mmol)的无水DMF(10mL)溶液中添加K2CO3(285mg，2.07mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(341mg，1.55mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释反应混合物，并用水、盐水洗涤混合物。将有机层在无水硫酸钠上干燥。通过色谱柱纯化残余物，得到5-(3-(吡啶-4-基)-1-(4-(3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(200g，两步收率32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.62(d,J＝6Hz,2H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(d,J＝4.4Hz,2H),7.27-7.44(m,4H),7.02-7.04(m,3H),4.15-4.22(m,3H),4.11-4.13(m,4H),3.12-3.14(m,2H),2.72-2.75(m,2H),2.10(s,1H),1.34(s,11H),2.83(s,1H).
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮
向4-氯-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(47mg，0.159mmol)和5-(3-(吡啶-4-基)-1-(4-(3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)丙氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(47mg，0.159mmol)的二氧杂环己烷(5mL)/H2O(0.5mL)溶液中添加CsF(97mg，0.64mmol)、Pd(aMphos)Cl2(12mg，0.016mmol)。在氮气气氛下于100℃下搅拌2小时后，用30mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水(10mL x3)洗涤该溶液。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，40％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 758.2[M+H]+。
步骤E：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3- 二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(50mg，0.053mmol)在乙腈(2mL)和吡啶(1mL)中的溶液中添加盐酸羟胺(34mg，0.53mmol)。在40℃下搅拌20分钟后，用DCM(20mL)稀释反应，并用盐水(10mL x 2)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)丙氧基)苯基)异吲哚啉-e-1,3-二酮(26mg，51％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H),10.89(s,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J＝5.2Hz,2H),7.82-7.92(m,5H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,2),7.37-7.41(m,2),7.09-7.23(m,6H),5.05-5.10(m,1H),4.22-4.29(m,4H),4.10(s,1H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.99-3.01(m,2H),2.81-2.84(m,3H),2.22-2.54(m,1H),2.02-2.08(m,1H)；LCMS(ES+)：m/z773.2[M+H]+。
化合物201的示例性合成：
步骤A：5-氟-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.81mmol)的无水DMF(10.0mL)溶液中添加NaH(145mg，3.62mmol)。搅拌0.5小时后，在0℃下添加CH3I(513.7mg，3.62mmol)。将所得溶液搅拌2小时。用NH4Cl水溶液淬灭后，将混合物用30mL EA稀释并用盐水(20mL x 3)洗涤。将有机相在Na2SO4上干燥，浓缩，得到呈棕色固体的5-氟-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，95.2％收率)，将其直接用于下一步骤。LCMS(ES+)：m/z 291.1[M+H]+。
步骤B：2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)的MeOH(3mL)溶液中添加6M HCl的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1小时。浓缩溶液并用20mL DCM稀释，添加NaHCO3水溶液至pH>7。用DCM萃取该混合物。将有机层在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩，得到所需产物，将其直接用于下一步骤。向上述中间产物(90mg粗制物，0.19mmol)的NMP(5mL)溶液中添加5-氟-2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.29mmol)和DIEA(245.1mg，1.9mmol)。将所得溶液在150℃下用微波照射2小时。冷却至室温后，用DCM(20mL)稀释，并用盐水洗涤
混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(43mg，26.5％收率)。LCMS(ES+)：m/z 706.3[M+H]+。
步骤C：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
在室温下，向2-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(43mg，0.061mmol)的乙腈/吡啶(3mL，v/v＝2/1)溶液中添加盐酸羟胺(42.4mg，0.61mmol)。将该混合物加热至40℃并保持40分钟。冷却至室温后，将其用DCM(20mL)稀释，用盐水(10mL)洗涤。将有机相真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(23mg，52.3％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.90(s,1H),8.73(s,1H),8.58-8.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.84-7.82(d,J＝8.8Hz,2H),7.74-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.48(m,2H),7.43-7.41(m,2H),7.36-7.34(m,1H),7.22-7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.17-7.15(d,J＝10Hz,2H),5.18-5.14(m,1H),3.66(s,4H),3.42(s,4H),3.02-2.91(m,6H),2.85-2.74(m,3H),2.60-2.53(m,1H),2.09-2.00(br,1H).LCMS(ES+)：m/z 721.3[M+H]+。
化合物202的示例性合成：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3- 基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
步骤A：1-(4-溴苯基)-4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪
向1-(4-溴苯基)哌嗪(5g，20.8mmol)的无水DMF(50ml)溶液中添加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(4.1g，20.8mmol)和K2CO3(8.6g，62.4mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。用EA(50mL)稀释反应，并洗涤该混合物(20mL x 2)。将有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物(6g，81％收率)，呈油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(d,J＝9.2Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.67(t,J＝5.2Hz,1H),3.69-3.72(m,2H),3.54-3.58(m,2H),3.15(m,4H),2.68-2.71(m,4H),2.60(d,J＝5.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤B：1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)苯基)哌嗪
向1-(4-溴苯基)-4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪(7.8g粗制物，21.9mmol)的1,4-二氧杂环己烷(70mL)溶液中添加4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(8.3g，32.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.6g，2.2mmol)和KOAc(6.4g，65.6mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在90℃下搅拌过夜。TLC显示反应完成。冷却至室温后，浓缩反应混合物并通过色谱柱纯化，得到1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(5g，74％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(m,1H),3.50-3.72(m,4H),3.26(m,4H),2.72(m,4H),2.60(d,J＝5.2Hz,2H),1.32(s,12H),1.22(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤C：(R)-N-(3-(5-(4-(4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(300mg，0.60mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(10mL/2mL)溶液中添加1-(2,2-二乙氧基乙基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪(726mg，1.80mmol)、Pd(aMphos)Cl2(42mg，0.06mmol)和CsF(363mg，3.20mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在95℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥。通过色谱柱纯化残余物，得到(R)-N-(3-(5-(4-(4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3]-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(350mg，70％收率)。LCMS(ES+)：m/z 701.3[M+H]+。
步骤D：(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向(R)-N-(3-(5-(4-(4-(2,2-二乙氧基乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(350mg，0.50mmol)的CH3CN(10mL)溶液中添加浓HCl(3mL，用9mL H2O稀释)。将所得溶液在55℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向反应混合物中添加饱和NaHCO3，以将pH调节至7至8。观察到大量固体。通过DCM萃取悬浮液。将有机相在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(490mg，粗制物)。LCMS(ES+)：m/z 645.2[M+H+18]+。
步骤E：(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异 吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4- 二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
向(R)-N-(2,4-二氟-3-(5-(4-(4-(2-氧代乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(490mg粗制物，0.80mmol)的THF/MeOH/DMSO(15mL，1/1/1)溶液中添加2-(2,6)-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(364mg，0.96mmol)和两滴AcOH。然后添加NaBH3CN(248mg，4.00mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌2小时。将反应混合物用20mL饱和NaCl溶液稀释，并用DCM萃取。将有机相在无水硫酸钠上干燥并浓缩。首先将粗制物施加到硅胶柱上，然后通过制备型HPLC纯化，得到所需产物(3R)-N-(3-(5-(4-(4-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(75mg，两步收率16％)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.92(s,1H),11.08(s,1H),9.80(br,1H),8.54-8.66(m,2H),8.07(s,1H),7.59-7.69(m,4H),7.25-7.35(m,3H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),5.05-5.36(m,2H),3.22-3.48(m,14H),2.55-3.00(m,14H),1.90-2.20(m,4H)；LCMS(ES+)：m/z 954.3[M+H]+。
化合物203的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-(1-(羟基 亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚 啉-1,3-二酮
步骤A：4-(1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶
向2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-
二氧杂戊硼烷(1.2g，3.39mmol)的DCM(50mL)溶液中添加4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(831.53mg，3.73mmol)、Cu(OAc)2(615.6mg，3.39mmol)、Et2NH(2.47g，33.9mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。用氢氧化铵(30mL x 3)洗涤混合物。将有机相干燥并真空浓缩。通过使用PE/EA的硅胶柱纯化残余物，得到所需产物4-(1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(900mg，59％收率)，呈紫色固体。LCMS(ES+)：m/z 450.1[M+H]+。
步骤B：5-(1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2, 3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-(1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(900mg，2.0mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(20mL，v/v＝10/1)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(774mg，3.0mmol)、Pd2(dba)3(183.14mg，0.2mmol)、CsF(3.14g，20.64mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(609mg，2.1mmol)、N,N-二环己基甲胺(503mg，2.58mmol)。在N2下，将所得溶液在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释反应，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到5-(1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(750mg，74.9％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 502.2[M+H]+。
步骤C：5-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二 氢-1H-茚-1-酮
在N2下，在-60℃下，向5-(1-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(750mg，1.50mmol)的DCM(10mL)溶液中逐滴添加BBr3(1.13g，4.50mmol)的DCM(5mL)溶液。搅拌1小时后，将混合物用DCM(20mL)稀释并用盐水(10ml x 2)洗涤。将有机相浓缩并通过硅胶柱纯化，得到5-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(150mg，24.4％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 412.1[M+H]+。
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向5-(1-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(150mg，0.36mmol)在DCM(10mL)和TEA(109.08mg，1.08mmol)中的溶液中逐滴添加MsCl(61.56mg，0.54mmol)。将所得溶液在25℃下搅拌0.5小时。添加水并用DCM萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到粗制的所需产物(170mg粗制物，95.5％收率)，呈黄色油状物，将其直接用于下一步骤。向上述所需产物(170mg，0.35mmol)的DMF(10ml)溶液中添加K2CO3(144.9mg，1.05mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(191.8mg，0.70mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。用水淬灭后，用EA(30mL)萃取混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，浓缩并通过硅胶柱纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，25.9％收率)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 668.2[M+H]+。
步骤E：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向S2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.090mmol)的乙腈/吡啶(3.0mL，v/v＝2/1)溶液中添加盐酸羟胺(58.41mg，0.90mmol)。将该混合物在40℃下搅拌20分钟。然后将其用DCM(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。浓缩有机相并通过制备型HPLC纯化，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(3-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(8mg，65.6％收率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.58(s,2H),8.04(s,2H),7.83-7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(m,2H),7.48(m,1H),7.44-7.43(m,2H),7.41-7.36(m,2H),7.30(s,2H),7.23(s,2H),4.99-4.94(m,1H),4.49(s,4H),3.05-2.94(m,4H),2.90-2.73(m,3H),2.04-2.00(m,1H)；LCMS:(ES+)：m/z 683.2[M+H]+。
化合物204和205可以类似于化合物203的方式制备。
化合物206的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(1-(羟基 亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)异吲 哚啉-1,3-二酮
步骤A：4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(5.0g，22.4mmol)、4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.1g，26.9mmol)和Cs2CO3(11.0g，33.6mmol)的DMF(50mL)溶液在55℃下搅拌过夜。将其冷却至室温后，添加水(50mL)。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取所得混合物，并且将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化残余物，得到4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g，41％收率)，呈棕色油状物。LCMS：m/z 407.1[M+H]+。
步骤B：4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌 啶-1-羧酸叔丁酯
在Ar气氛下，向4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，4.9mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.4g，5.4mmol)和K2CO3(1.4g，9.8mmol)在1,4-二氧杂环己烷(40mL)和水(8mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(200mg)，并将该混合物在80℃下搅拌2小时。将其冷却至室温后，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物，并且将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/10)纯化残余物，得到4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g，84％收率)，呈黄色油状物。LCMS：m/z 459.3[M+H]+。
步骤C：5-(1-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1- 酮
将4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g，4.1mmol)在HCl/1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后直接真空去除溶剂，得到盐酸盐形式的粗产物(1.6g，100％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
将5-(1-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(440mg，1.2mmol)、5-(2-氯乙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(410mg，1.2mmol)、KI(304mg，1.8mmol)和DIPEA(476mg，3.6mmol)的DMSO(8mL)溶液在100℃下搅拌过夜。将其冷却至室温后，添加水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取该混合物，并且将合并的有机层用盐水(5mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(180mg，22％收率)，呈白色固体。LCMS：m/z 659.3[M+H]+。
步骤E：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(120mg，0.2mmol)的吡啶(2mL)溶液中添加盐酸羟胺(126mg，1.8mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后真空去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(52mg，42％收率)。LCMS：m/z 674.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03-2.11(5H,m),2.25-2.30(2H,m),2.50-2.62(2H,m),2.78-2.86(5H,m),2.88-2.99(2H,m),3.08-3.11(2H,m),4.22-4.28(1H,m),4.33(2H,t,J＝5.2Hz),5.12(1H,dd,J＝12.8,5.2Hz),7.12(1H,d,J＝8.0Hz),7.30(1H,s),7.38-7.40(3H,m),7.49-7.52(2H,m),7.84(1H,d,J＝8.4Hz),8.14(1H,s),8.50(2H,dd,J＝4.4,1.6Hz),10.86(1H,s),11.10(1H,s).
化合物207的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(1-(羟基亚 氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1'-基)异吲 哚啉-1,3-二酮
步骤A：4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)- 1,4’-二哌啶-1’-羧酸叔丁酯
将5-(1-(哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.5g，7.0mmol)、4-溴哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，7.7mmol)、KI(1.2g，7.0mmol)和K2CO3(2.9g，20.9mmol)的DMF(20mL)溶液在110℃下搅拌过夜。将其冷却至室温后，添加水(30mL)。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取所得混合物，并且将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1’-羧酸叔丁酯(360mg，10％收率)，呈棕色油状物。LCMS：m/z 542.3[M+H]+。
步骤B：5-(1-(1,4’-二哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢- 1H-茚-1-酮
将4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1'-羧酸叔丁酯(360mg，0.7mmol)的HCl/1,4-二氧杂环己烷(10mL)溶液在室温下搅拌30分钟。然后直接真空去除溶剂，得到盐酸盐形式的粗产物(300mg，100％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤C：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3- (吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将5-(1-(1,4’-二哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(290mg，0.7mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(183mg，0.7mmol)和Et3N(336mg，3.3mmol)的DMSO(5mL)溶液在80℃下搅拌过夜。将其冷却至室温后，添加水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取该混合物，并且将合并的有机层用盐水(5mLx 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮(195mg，42％收率)，呈白色固体。LCMS：m/z 698.3[M+H]+。
步骤D：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮(95mg，0.1mmol)的吡啶(2mL)溶液中添加盐酸羟胺(94mg，1.3mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后真空去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1,4’-二哌啶-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮(53mg，55％收率)。LCMS：m/z 713.4[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.53(2H,m),1.84-1.87(2H,m),1.97-2.03(3H,m),2.09-2.11(2H,m),2.32-2.37(2H,m),2.57-2.67(2H,m),2.78-2.89(3H,m),2.90-2.99(6H,m),4.11(2H,d,J＝12.8Hz),4.20-4.22(1H,m),5.06(1H,dd,J＝12.8,5.6Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.25(1H,d,J＝6.0Hz),7.27(1H,s),7.30(1H,s),7.38(2H,dd,J＝4.8,1.2Hz),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.56(1H,d,J＝8.8Hz),8.13(1H,s),8.24(1H,s),8.50(2H,dd,J＝4.8,1.6,Hz),10.86(1H,s),11.08(1H,s).
化合物208的示例性合成：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌 啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
步骤A：2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醛
向2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙-1-醇(3.1g，8.90mmol)的乙腈(30mL)溶液中添加IBX(3.7g，13.40mmol)。将该混合物加热至80℃并保持1小时。冷却至室温后，将该混合物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗制的所需产物2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醛(3.2g，粗制物)，呈油状物。
步骤B：5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1- 基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙醛(3.2g，9.20mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(3.1g，9.20mmol)在甲醇(100mL)和两滴AcOH中的溶液中添加NaBH3CN(0.58g，9.20mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用水(50mL)淬灭后，用DCM(100mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，并过滤。将溶剂减压蒸发。通过柱色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到所需化合物5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g，18％)，呈黄色固体。LC-MS：(ES+)：m/z 675.1[M+H]+。
步骤C：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1, 3-二酮
在N2气氛下，将5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-溴苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg，0.60mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(227mg，0.89mmol)、Pd(dppf)Cl2(88mg，0.12mmol)和KOAc(118mg，1.20mmol)的二氧杂环己烷(10mL)溶液加热至90℃并保持过夜。用水(15mL)淬灭反应后，用DCM(50mL x 2)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，47％)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 721.3[M+H]+。
步骤D：(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二 氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺
在N2气氛下，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.28mmol)、(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(116mg，0.23mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(66mg，0.09mmol)和CsF(141mg，0.93mmol)的二氧杂环己烷/H2O(5mL/1mL)溶液加热至100℃并保持4小时。用水(15mL)淬灭反应后，用DCM(50mL x 2)萃取混合物。用水和盐水洗涤合并的层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到(3R)-N-(3-(5-(4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(40mg，17％)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.23(bs,1H),10.56(s,1H),8.73(s,1H),8.54(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.44(s,1H),7.28(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.17(s,1H),5.11-4.95(m,1H),4.23(s,2H),3.92(s,2H),3.77-3.76(m,2H),3.69-3.67(m,4H),3.64-3.57(m,4H),3.54-3.51(m,2H),3.42-3.39(m,2H),3.13(s,4H),2.93(s,3H),2.50-2.35(m,6H),2.10(s,2H)；LCMS(ES+)：m/z 1018.3[M+H]+。
化合物209的示例性合成：
步骤A：3-(叔丁基二甲基硅氧基)环己醇
在0℃下，向1,3-环己二醇(顺式和反式混合物，25g，0.216mmol)和咪唑(8.8g，0.129mmol)在二氯甲烷(150mL)和四氢呋喃(150mL)的混合物中的溶液中逐滴添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(16.2g，0.107mmol)在二氯甲烷(40mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中的溶液。使反应混合物加温至环境温度并搅拌过夜。过滤去除不溶性物质，减压浓缩母液，得到残余物，将其溶于乙酸乙酯(300mL)中，依次用1N盐酸水溶液(100mL)、盐水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和饱和氯化钠(100mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。蒸发溶剂得到残余物，将其在硅胶(乙酸乙酯/正己烷＝1:5)上进行色谱分离，得到3-(叔丁基二甲基硅氧基)环己醇(顺式和反式混合物)(12.5g，51％收率)，呈无色油状物。
步骤B：3-(吡啶-4-基氧基)环己醇
在室温和氮气气氛下，在0.5小时的时间段内，向3-(叔丁基二甲基硅氧基)环己醇(10g，43.4mmol)、吡啶-4-醇(3.9g，41.2mmol)、三苯基膦(14.8g，56.42mmol)在THF(40mL，干燥)中的混合物中逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯(10.5g，52.1mmol)。在室温和氮气气氛下，将该混合物搅拌3小时。添加HCl水溶液(70mL，1N)并搅拌0.5小时。用DCM(60mL x 3)萃取混合物。将液体层用KOH碱化，并用乙酸乙酯(60mL x 4)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(吡啶-4-基氧基)环己醇(3.3g，40％收率)，呈黄色油状物。LCMS：m/z 194.1[M+H]+。
步骤C：3-(哌啶-4-基氧基)环己醇
向3-(吡啶-4-基氧基)环己醇(3.3g，17mmol)在乙醇(30mL)的混合物中添加二氧化铂(660mg，2.9mmol)、硫酸(2.5g，26mmol)，然后在氢气2.0MPa下，将反应混合物在50℃下搅拌2天。将该混合物过滤并浓缩，添加盐水(30mL x 3)并用DCM/MeOH(10/1，30mL x 3)萃取。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化残余物，得到3-(哌啶-4-基氧基)环己醇(330mg，10％收率)，呈浅黄色油状物。
步骤C：4-(3-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向3-(哌啶-4-基氧基)环己醇(330mg，1.66mmol)和DIEA(642mg，4.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加Boc2O(436mg，2.0mmol)，然后在室温下搅拌过夜。在室温下真空去除溶剂，并通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)残余物，得到4-(3-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(352mg，71％收率)，呈黄色油状物。
步骤D：4-(3-(甲基磺酰氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(3-羟基环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(352mg，1.18mmol)和DIEA(457mg，3.5mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加MsCl(162mg，1.4mmol)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。依次用NaHCO3水溶液(15mL x 2)、盐水(10mL x 2)洗涤。将有机相在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制的4-(3-(甲基磺酰氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(351mg，79％收率)，呈浅黄色油状物。
步骤E：顺-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔 丁酯和反-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(甲基磺酰氧基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.19mmol)、4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(252mg，1.13mmol)、Cs2CO3(1.16g，3.57mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在80℃下搅拌两天。将其用盐水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化残余物，得到顺-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg)和反-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg)，呈浅黄色固体。对于顺-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：LCMS：m/z 505.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38(9H,s),1.53-1.72(6H,m),1.89-2.11(6H,m),2.97-3.04(2H,m),3.41-3.47(1H,m),3.53-3.55(1H,m),3.69(2H,brs),4.09-4.15(1H,m),7.52(1H,s),7.84(2H,d,J＝6.0Hz),8.59(2H,s)。对于反-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：LCMS：m/z 505.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(9H,s),1.42-1.92(9H,m),2.05-2.18(3H,m),3.04-3.11(2H,m),3.46-3.50(1H,m),3.66(2H,brs),3.90(1H,s),4.42-4.46(1H,m),7.47(1H,s),7.85(2H,d,J＝5.6Hz),8.58(2H,s).
步骤F：4-((1S,3R)-3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H- 吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下，将4-((1S,3R)-3-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(26mg，0.1mmol)、K2CO3(33mg，0.24mmol)、四(三苯基膦)钯(10mg，10M％)的混合物在1,4-二氧杂环己烷/水(6mL，5/1)中于80℃下搅拌2小时。冷却该混合物后，将其用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝45/55)纯化残余物，得到4-((1S,3R)-3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(20mg，44％收率)，呈黄色固体。LCMS：m/z557.3[M+H]+。
步骤G：5-(1-((1R,3S)-3-(哌啶-4-基氧基)环己基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4- 基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
4-((1S,3R)-3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)在4N HCl的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液中的溶液在0℃下搅拌5小时。然后直接去除溶剂，得到5-(1-((1R,3S)-3-(哌啶-4-基氧基)环己基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(38mg，粗制物，100％收率)，将其直接用于下一步骤，无需进一步纯化。
步骤H：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
将5-(1-((1R,3S)-3-(哌啶-4-基氧基)环己基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(20mg，0.044mmol)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(18mg，0.066mmol)、DIEA(17mg，0.13mmol)的DMSO(3mL)溶液在80℃下搅拌过夜。将其用盐水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL x 3)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15mg，50％收率)，呈黄色固体。LCMS：m/z 713.3[M+H]+。
步骤I：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-((E)-1-(羟基亚氨基)- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-基)异吲哚 啉-1,3-二酮
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15mg，0.021mmol)、盐酸羟胺(15mg，0.21mmol)的吡啶(3mL)溶液在室温下搅拌过夜。在室温下直接真空去除溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((1S,3R)-3-(4-((E)-1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)环己基氧基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.8mg，18％收率)，呈黄色固体。LCMS：m/z 728.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.73-2.08(12H,m),2.17-2.19(1H,m),2.51-2.53(1H,m),2.66-2.96(7H,m),3.17-3.23(2H,m),3.48-354(1H,m),3.61-3.73(3H,m),4.16-4.22(1H,m),4.84-4.89(1H,m),6.98(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),7.09(1H,d,J＝8.0Hz),7.15(1H,s),7.21(1H,d,J＝2.4Hz),7.45-7.51(3H,m),7.59(2H,t,J＝8.8Hz),8.14(1H,d,J＝12.8Hz),8.46(1H,d,J＝4.8Hz).
化合物210可以类似于化合物209的方式制备。
化合物211的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(1-(2-(4-(4- (1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：3-(1-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4- 基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
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向2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙醛(0.34g，0.95mmol)的EtOH/DCM(6mL/6mL)溶液中添加3-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(272mg，1.14mmol)和催化剂AcOH。如果pH低于5至6，则添加AcOK。然后添加NaBH(OAc)3(810mg，3.80mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌1小时。用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应后，用DCM(30ml x2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物3-(1-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(270mg)。LCMS：(ES+)：m/z 583.3[M+H]+。
步骤B：4-(1-(4-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-溴-1H- 吡唑-3-基)吡啶
向3-(1-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.27g，0.46mmol)的DCM(6mL)溶液中添加TFA(2mL)。将所得混合物在30℃下搅拌1小时。真空去除溶剂，并将残余物与DCM共蒸发两次，得到所需产物4-(1-(4-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)-苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(224mg粗制物，计算值，0.46mmol)，将其用于下一反应中，无需进一步纯化。LCMS：(ES+)：m/z 482.0[M+H]+。
步骤C：5-(3-(1-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌 啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向4-(1-(4-(2-(4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(224mg粗制物，0.46mmol)的NMP(5mL)溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(254mg，0.92mmol)和DIEA(0.6g，4.6mmol)。将所得溶液在150℃下用微波照射2小时。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释混合物。用盐水(10mL x 3)洗涤混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到5-(3-(1-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg)。LCMS：(ES+)：m/z739.3[M+H]+。
步骤D：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)异 吲哚啉-1,3-二酮
向5-(3-(1-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.081mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(84mg，0.325mmol)的二氧杂环己烷(15mL)/H2O(3mL)溶液中添加CsF(49mg，0.325mmol)、Pd2(dba)3(30mg，0.033mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(20mg，0.066mmol)和两滴Cy2NCH3。在N2气氛下，将所得溶液加热至100℃并保持16小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，47％收率)，呈黄色固体。LCMS：(ES+)：m/z 790.3[M+H]+。
步骤E：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁 烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.038mmol)的CH3CN/吡啶(6mL/3mL)溶液中添加盐酸羟胺(26mg，0.38mmol)。将该混合物在50℃下搅拌1小时。真空去除溶剂，并通过使用DCM/MeOH(15/1)的制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(1-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌啶-4-基)氮杂环丁烷-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(15mg，50％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),10.91(s,1H),8.75(s,1H),8.57(d,J＝5.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,2H),7.41(s,1H),7.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,2H),6.77(s,1H),6.63(d,J＝4.4Hz,1H),5.00-5.10(m,1H),4.05-4.20(m,4H),3.70-3.80(m,2H),2.70-3.10(m,7H),2.55-2.65(m,4H),1.70-2.05(m,10H)；LCMS：(ES+)：m/z 806.3[M+H]+。
化合物213的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-(2-((4-(4- (1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基) 苯氧基)乙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：(2-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧基)苯基)甲醇
向2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙基4-甲基苯磺酸酯(1g，2.58mmol)的DMF(10mL)溶液中添加2-(羟甲基)苯酚(0.38g，3.09mol)和K2CO3(1.07g，2.74mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用NH4Cl水溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过色谱柱纯化残余物，得到(2-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-丙氧基)乙氧基)苯基)甲醇(400mg，45.6％收率)，呈无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.36-7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.14(t,J＝7.2Hz,1H),6.93-6.90(m,2H),4.90-4.87(t,J＝5.6Hz,1H),4.49-4.47(m,2H),4.07-4.05(m,2H),3.68-3.61(m,4H),3.52-2.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.64(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H).
步骤B：4-(4-溴-1-(4-((2-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧 基)苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
在0℃下，向(2-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧基)苯基)-甲醇(400mg，1.18mmol)在DCM(20mL)和DIPEA(457mg，3.54mmol)中的溶液中添加MsCl(268mg，2.36mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应，并用水、盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩，得到粗制的所需产物(320mg粗制物，100％收率)，将其直接用于下一步骤。向上述所需产物(320mg，0.89mmol)的无水DMF(20ml)溶液中添加K2CO3(368.5mg，2.67mmol)和4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯酚(309.7mg，0.98mmol)。将所得溶液在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用EtOAc(100mL)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥。通过色谱柱纯化残余物，得到4-(4-溴-1-(4-((2-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)乙氧基)苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)-吡啶(300mg，2步收率40.1％)，呈红色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73-8.67(m,2H),8.00-7.90(m,3H),7.63-7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.12-7.08(m,2H),7.02-6.91(m,2H),5.20(s,2H),4.22-4.17(t,J＝4.8Hz,2H),3.84-3.76(t,J＝5.2Hz,2H),3.70-3.67(t,J＝6.4Hz,2H),3.62-3.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.82-1.75(m,2H),0.87(s,9H),0.02(s,6H).
步骤C：3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧 基)乙氧基)丙-1-醇
在室温下，向4-(4-溴-1-(4-((2-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-丙氧基)乙氧基)苄基)氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(300mg，0.47mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加HCl的1,4-二氧杂环己烷(1mL，6M/L，6mmol)溶液。将所得溶液在室温下搅拌0.5小时。浓缩溶液并用100ml DCM稀释，用NaHCO3(50mL x 3)洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙-1-醇(160mg，65％收率)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 524.1[M+H]+。
步骤D：5-氨基-4-(4-(3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧 基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯
在N2下，向3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙-1-醇(160mg，0.31mmol)、PPh3(244mg，0.93mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(159.4mg，0.46mmol)的无水THF(10mL)溶液中添加DIAD(188mg，0.93mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。用水淬灭后，用DCM萃取混合物。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物5-氨基-4-(4-(3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)-丙氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(110mg，42.2％收率)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 854.2[M+H]+。
步骤D：4-(3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯 氧基)乙氧基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向5-氨基-4-(4-(3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(80mg，0.094mmol)的乙腈(15mL)溶液中添加4-甲基苯磺酸(32.3mg，0.28mmol)。将该溶液在60℃下搅拌48小时。冷却至室温后，用NaHCO3水溶液淬灭反应(至pH>7)，并用DCM(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物4-(3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，54.8％收率)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 781.1[M+H]+。
步骤E：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H- 茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)异吲哚 啉-1,3-二酮
向4-(3-(2-(2-((4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(40mg，0.051mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(5mL，v/v＝10/1)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(19.87mg，0.077mmol)、Pd2(dba)3(4.67mg，0.0051mmol)、CsF(31.0mg，0.20mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(0.59mg，0.0020mmol)、N,N-二环己基甲胺(0.50mg，0.0026mmol)。在N2下，将所得溶液在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用DCM(50mL)稀释反应，并用水和盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，70.3％收率)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 832.3[M+H]+。
步骤F：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-(羟基亚氨基)- 2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙 氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)-丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(30mg，0.036mmol)的乙腈/吡啶(3mL，v/v＝2/1)溶液中添加盐酸羟胺(25.1mg，0.36mmol)。将该混合物在40℃下搅拌20分钟，将其用DCM(20mL)稀释并用盐水(10mL)洗涤。将有机相真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(2-(2-((4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)甲基)苯氧基)乙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(6.2mg，20.3％收率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.57-8.56(m,2H),8.32(s,1H),7.93(s,1H),7.69-7.63(m,3H),7.57-7.51(m,3H),7.43-7.41(m,1H),7.38-7.36(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,2H),7.23(s,2H),7.15-7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.08-7.06(m,2H),7.00-6.97(m,1H),6.91-6.89(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(s,2H),4.92-4.88(m,1H),4.26-4.23(t,J＝6.4Hz,2H),4.20-4.17(t,J＝4.4Hz,2H),3.86-3.84(t,J＝4.8Hz,2H),3.79-3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.08-2.96(m,4H),2.90-2.82(m,1H),2.81-2.66(m,2H),2.16-2.05(m,3H)；LCMS(ES+)：m/z 847.3[M+H]+。
化合物212可以类似于化合物213的方式制备。
化合物215的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-((4'-(4-(1- (羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4- 基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：4-溴-4'-甲氧基-1,1'-联苯
向(4-甲氧基苯基)硼酸(5g，32.9mmol)的甲苯/MeOH(200mL/100mL)溶液中添加1,4-二溴苯(11.6g，49.4mmol)、Pd(PPh3)4(1.9g，1.65mmol)和Cs2CO3(21.4g，65.8mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在100℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。冷却至室温后，用50mL EA稀释反应混合物，并用水、盐水洗涤。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过色谱柱纯化残余物，得到4-溴-4'-甲氧基-1,1'-联苯(7.0g，80％收率)。LCMS(ES+)：m/z 263.1[M+H]+。
步骤B：(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)硼酸
在-78℃、N2气氛下，向4-溴-4’-甲氧基-1,1’-联苯(2g，7.63mmol)的无水THF(30mL)溶液中逐滴添加n-BuLi(9.2ml，22.9mmol，2.5M己烷溶液)。1小时后，在-78℃下逐滴添加(CH3O)3B(2.38g，22.9mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后在5℃下搅拌过夜。用饱和NH4Cl溶液淬灭后，用EA(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥。通过色谱柱纯化残余物，得到(4’-甲氧基-[1,1’-联苯基]-4-基)硼酸(1.0g，58％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.06(s,2H),7.84(d,J＝7.6Hz,2H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),3.80(s,3H)。
步骤C：4-(4-溴-1-(4’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶
向(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)硼酸(1g，4.39mmol)的DCM/吡啶(40ml/4ml)溶液中添加Cu(OAc)2(0.8g，4.39mmol)和4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(1.5g，6.58mmol)。在O2气氛下，将所得溶液在5℃下搅拌16小时。用氨(20mL x 2)洗涤反应混合物。将有机相在Na2SO4上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物4-(4-溴-1-(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1g粗制物，56％收率)。LCMS(ES+)：m/z 407.4[M+H]+。
步骤D：4-(1-(4'-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-4-溴- 1H-吡唑-3-基)吡啶
向4-(4-溴-1-(4’-甲氧基-[1,1’-联苯]-4-基)-1H-吡唑-3-基)
吡啶(1g，2.46mmol)的DCM(40mL)溶液中逐滴添加BBr3(1.85g，7.38mmol)。将所得溶液在10℃下搅拌2小时。用MeOH淬灭并浓缩后，将粗制物施加到硅胶柱上，得到所需产物4’-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-醇(0.6g，62％收率)。向4’-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-醇(375mg，0.96mmol)的无水DMF(5mL)溶液中添加Cs2CO3(1.56g，4.80mmol)和3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙基甲磺酸酯(0.58g，1.92mmol)。将所得溶液在75℃下搅拌2小时。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥。通过色谱柱纯化残余物，得到4-(1-(4’-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(400mg，70％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.02(s,1H),8.73(br,2H),8.00(m,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(m,5H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),4.45(m,2H),4.06(t,J＝5.6Hz,2H),3.53(m,7H),1.97(m,2H),1.77(m,2H).
步骤E：5-(1-(4’-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4- 基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-(1-(4’-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(0.4g，0.67mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(260mg，1.01mmol)的1,4-二氧杂环己烷(15mL)/H2O(1.5mL)溶液中添加CsF(328mg，2.16mmol)、Pd2(dba)3(196mg，0.216mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(124mg，0.43mmol)和两滴N-环己基-N-甲基环己胺。在N2气氛下，将反应加热至100℃并保持2小时。冷却至室温后，用水(20mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，得到所需产物5-(1-(4’-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.4g，92％收率)，呈棕色油状物。向5-(1-(4’-(3-(3-(苄氧基)丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(400mg，0.16mmol)在THF/MeOH(10mL/1mL和两滴浓HCl中的溶液中添加碳载Pd(OH)2(200mg)。在H2 1atm下，将该混合物在5℃下搅拌1小时。过滤混合物，并用THF洗涤固体。将有机层浓缩并通过柱纯化，得到5-(1-(4’-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(250mg，72％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(d,J＝5.6Hz,2H),8.64(s,3H),8.10(m,2H),7.85(m,3H),7.68(d,J＝6.0Hz,2H),7.55(m,4H),7.28-7.50(m,6H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),5.68(m,1H),4.49(s,2H),4.15(m,3H),3.45-3.70(m,6H),3.18(m,2H),2.78(m,2H)
步骤F：5-氨基-4-(1,3-二氧代-4-(3-(3-((4’-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉- 2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯
在0℃下，向5-(1-(4’-(3-(3-羟基丙氧基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(250mg，0.45mmol)、Ph3P(351mg，1.35mmol)和5-氨基-4-(4-羟基-1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(233mg，0.67mmol)的无水THF(20mL)溶液中逐滴添加DIAD(266mg，1.35mmol)的THF(3mL)溶液。将所得溶液在0至10℃下搅拌2小时。用EA(50mL)稀释反应，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩并施加到硅胶柱上，得到5-氨基-4-(1,3-二氧代-4-(3-(3-((4’-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(150mg，38％收率)，呈油状物。LCMS(ES+)：m/z 890.4[M+H]+。
步骤G：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-((4’-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚- 5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚 啉-1,3-二酮
向5-氨基-4-(1,3-二氧代-4-(3-(3-((4’-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉-2-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(150mg，0.168mmol)的CH3CN(5mL)溶液中添加TsOH(289mg，1.68mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌3小时。使用饱和NaHCO3淬灭反应，并用EA萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥，浓缩并通过制备型TLC纯化，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-((4’-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，73％收率)。LCMS(ES+)：m/z816.3[M+H]+。
步骤H：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-((4'-(4-(1-(羟基亚氨基)-2, 3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)丙氧基) 丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮
在50℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-((4’-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.123mmol)和盐酸羟胺(256mg，3.681mmol)的MeOH/DCM(4mL/1mL)溶液中添加NaHCO3(464mg，5.521mmol)。将该混合物在50℃下搅拌1小时。通过使用DCM/MeOH(20:1)的制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(3-(3-((4’-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-[1,1’-联苯]-4-基)氧基)丙氧基)丙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(24mg，24％收率)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.09(s,1H),10.90(s,1H),8.90(s,1H),8.59(d,J＝5.6Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.79(m,3H),7.38-7.70(m,8H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(m,1H),4.26(m,2H),4.05(m,2H),3.60(m,4H),3.05(m,2H),2.86(m,3H),2.50(m,3H),2.03(m,5H)；LCMS(ES+):m/z 831.3[M+H]+.
化合物214可以类似于化合物215的方式制备。
化合物100的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3- ((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1- 基)丙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯 烷-2-甲酰胺
步骤A：2-(3-氯丙氧基)乙酸叔丁酯
在0℃下，向2-溴乙酸叔丁酯(5.0g，26mmol)和3-氯丙-1-醇(2.9g，31mmol)的无水DMF(15mL)溶液中添加NaOH(1.2g，31mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将其加温至室温过夜。在0℃下，用H2O(20mL)淬灭反应，并用PE(20mL x 2)萃取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机层。真空浓缩有机相，得到所需产物2-(3-氯丙氧基)-乙酸叔丁酯(2.8g，52％收率)，呈油状物，将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.97(s,2H),3.65-3.70(m,4H),2.05-2.08(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤B：2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1- 基)丙氧基)乙酸叔丁酯
向1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪2,2,2-三氟乙酸酯(530mg，1.32mmol)的无水DMF(5mL)中添加K2CO3(911mg，6.60mmol)、KI(438mg，2.64mmol)和2-(3-氯丙氧基)乙酸叔丁酯(550mg，2.64mmol)。将所得溶液在90℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用EA(50mL)稀释反应，并用水、盐水洗涤混合物。将有机相真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸叔丁酯(300mg，粗制物)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,2H),3.96(br,2H),3.27(br,4H),3.21(br,2H),2.60(br,4H),2.51-2.53(m,2H),1.82-1.85(m,2H),1.42(s,9H),1.24(s,12H).
步骤C：(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸叔丁酯
向(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(100mg，0.20mmol)的二氧杂环己烷/H2O(10mL/1mL)溶液中添加2-(3-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸叔丁酯(200mg，0.43mmol)、Pd(aMphos)Cl2(15mg，0.02mmol)和CsF(121mg，0.80mmol)。在N2气氛下，将所得溶液在95℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。冷却至室温后，用50ml EA稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。将有机层在无水硫酸钠上干燥。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸叔丁酯(80mg，53％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.00(br,1H),8.87(s,1H),8.60(s,1H),7.75(s,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),6.98-7.05(m,3H),5.15-5.30(m,1H),3.97(s,2H),3.71-3.75(m,2H),3.49-3.65(m,6H),3.28(s,4H),2.58-2.67(m,6H),1.80-2.30(m,3H),1.49(s,9H).
步骤D：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1- 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酰氨基)- 3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸叔丁酯(80mg，0.13mmol)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加HCl的二氧杂环己烷(2mL，8M)溶液。将所得溶液在50℃下搅拌5小时。冷却至室温后，真空去除溶剂，得到(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸(74mg，100％收率，计算值)。在室温下，向(R)-2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酸(74mg，0.11mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(91mg，0.19mmol)和DIEA(142mg，1.10mmol)的无水NMP(5.0mL)溶液中添加PyBOP(172mg，0.33mmol)。在10℃下搅拌1小时后，用盐水(20mL)淬灭反应，并用EA溶解该混合物。真空浓缩有机相，并通过制备型TLC和制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)丙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(20mg，2步收率17％)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.82(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),7.89(s,1H),7.74(m,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.30-7.50(m,4H),7.07-7.20(m,3H),5.15-5.30(m,1H),4.62(s,1H),4.50-4.60(m,3H),4.30(d,J＝7.8Hz,1H),4.12(m,2H),3.78-3.95(m,2H),3.40-3.80(m,14H),3.10(m,5H),2.42(s,3H),1.98-2.30(m,8H),1.03(s,9H)；LCMS(ES+)：m/z1113.3[M+H]+。
化合物152的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1- (羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌 嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙醛
向4-(4-溴-1-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)-1H-吡唑-3-基)吡啶(1g，2.32mmol)的CH3CN(10mL)溶液中添加浓HCl(2mL，稀释于6mL H2O中)。将所得溶液在55℃下搅拌1小时。冷却至0℃后，通过逐渐添加饱和NaHCO3水溶液，将pH调节至约9。过滤固体并与CH3CN共蒸发，得到2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙醛(0.3g，收率66.9％)，呈白色固体。LCMS(ES+)：m/z 358.0,376.0/378.0[M+H]+,[M+18]+。
步骤B：5-(4-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1- 基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙醛(0.1g，0.28mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(127mg，0.34mmol)和催化剂HOAc。如果pH低于5至6，则添加AcOK。然后添加NaBH3CN(87mg，1.40mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。用饱和NH4Cl(20mL)淬灭后，用DCM(30mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到所需产物5-(4-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90mg，35％收率)。LCMS(ES+)：m/z 684.1/686.1[M+H]+。
步骤C：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向5-(4-(2-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90mg，0.13mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(37mg，0.15mmol)的二氧杂环己烷/H2O(10mL/1mL)溶液中添加t-Bu3PHBF4(31mg，0.11mmol)、CsF(80mg，0.53mmol)、Cy2NMe(5滴)和Pd2(dba)3(48mg，0.05mmol)。在N2下，将所得混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，减压去除溶剂。用EA(30mL)稀释残余物，然后用盐水洗涤该混合物。将有机相真空蒸发。通过制备型TLC和制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，69％收率)。LCMS(ES+)：m/z 736.3[M+H]+。
步骤D：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3- 二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1, 3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(60mg，0.08mmol)的CH3CN/吡啶(6mL/3mL)溶液中添加NH2OH·HCl(57mg，0.82mmol)。将该混合物在45℃下搅拌0.5小时。用DCM(30mL)稀释该混合物，并用盐水洗涤。将有机相减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH 15/1)纯化残余物，得到所需产物(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(2-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)乙基)哌嗪-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮，呈黄色固体(45mg，73％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(s,1H),10.89(s,1H),8.75(s,1H),8.58(d,J＝5.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.4Hz,2H),7.20-7.41(m,4H),7.14(d,J＝9.2Hz,2H),5.08(m,1H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.47(m,4H),2.99-3.02(m,2H),2.67-2.89(m,10H),2.05(m,1H)；LCMS(ES+)：m/z 751.3[M+H]+。
化合物216的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(3-(2,6-二氟-3-(丙基 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)乙氧基)丙酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向3-[2-[3-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基-氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯氧基]乙氧基]-丙酸(22.8mg，0.04mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(19.93mg，0.043mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(22.21mg，0.043mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(MeOH:DCM，1:9，2x))纯化粗产物，得到20mg产物(52％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.00(bs,1H),9.78(bs,1H),8.96(s,1H),8.71(s,1H),8.62(s,1H),8.55(t,J＝5.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.59(q,J＝8.3Hz,1H),7.52-7.18(m,8H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.13(d,J＝3.8Hz,1H),4.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.48-4.32(m,3H),4.23(d,J＝5.5Hz,1H),4.19(t,J＝5.1Hz,2H),3.86-3.57(m,6H),3.19-3.06(m,2H),2.61(m,1H),2.43(s,3H),2.43-2.37(m,1H),2.08-2.00(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.80-1.69(m,2H),0.94(s,9H),0.95(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.64,171.95,169.97,169.57,159.10,156.03(dd,J＝246.6,6.9Hz),152.34(dd,J＝249.6,8.4Hz),151.42,148.97,147.72,144.17,139.67,139.50,138.81,131.46,131.17,130.28,129.64,128.94-128.71(m),128.64,127.42,127.17,121.98(dd,J＝13.6,3.4Hz),119.57,118.54-117.84(m),117.47,115.72,113.74,113.11,112.53-112.23(m),68.91,68.69,67.21,67.13,58.74,56.37,53.46,41.68,37.97,35.70,35.37,26.36,16.86,15.95,12.63。LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C50H56F2N7O9S2计算值：1000.3548。实测值：1000.3536。
化合物217的示例性合成：N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)戊二酰胺。
在室温下，向5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(9.7mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.52mg，0.02mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.5mg，0.02mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL，4x)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1，2x)纯化粗产物，得到4.8mg产物(29％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.97(s,1H),8.68(d,1H),8.64-8.52(m,2H),8.21(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(dd,J＝36.7,8.5Hz,4H),7.62-7.54(m,1H),7.40(dd,4H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.16(d,2H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.40-4.33(m,1H),4.22(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.41-2.17(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.98-1.80(m,3H),1.74(dq,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.96(s,9H),0.95(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ181.06,172.39,172.17,171.46,170.15,156.37(dd,J＝246.6,6.3Hz),152.73(dd,J＝249.4,8.1Hz),151.86,149.05,148.13,144.19,139.91,139.37,139.13,132.97,131.64,131.59,130.05,129.22(d,J＝14.7Hz),129.06,127.84,127.74,126.89,122.47(d,J＝14.1Hz),120.07,119.02-118.20(m),117.95,116.06,112.75(dd,J＝23.4,2.8Hz),69.34,59.15,56.90,56.81,53.87,42.08,38.38,36.36,35.63,34.63,26.85,21.91,17.27,16.37,13.04.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C50H55F2N8O8S2计算值：997.3552。实测值：997.3524。
化合物218的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸(9.3mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.27mg，0.018mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.22mg，0.018mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL，4x)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。粗混合物未通过TLC显示出产物，仅一些起始材料(产物可溶于水)。将水萃取物冻干过夜，使用(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1，30mL)过滤固体残余物。将滤液蒸发至干，并通过PTLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1，2x)纯化粗产物，得到13mg产物(81％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(bs,1H),9.74(bs,1H),8.97(s,1H),8.62-8.52(m,3H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(bs,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.47-7.27(m,4H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),5.13(bs,1H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.48-4.32(m,3H),4.22(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.75-3.57(m,5H),3.23-3.02(m,7H),2.44(s,3H),2.41-2.17(m,4H),2.07-2.01(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.66(m,4H),0.95(s,9H),0.94(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.70,171.99,171.92,170.44,169.75,155.24(dd,J＝248.1,5.5Hz),152.12(dd,J＝248.8,8.5Hz),151.47,147.73,144.63,144.31,139.52,138.02,137.75,131.19,129.65,128.65,127.98-127.64(m),127.44,123.91-123.09(m),118.86-117.72(m),117.60,115.50,115.23,112.02(dd,J＝22.6,3.2Hz),68.92,58.74,56.47,56.43,53.44,50.31,50.18,48.63,44.86,41.68,41.00,37.99,34.28,31.80,26.43,21.36,16.99,15.97,12.72.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C48H58F2N9O8S2计算值：990.3817。实测值：990.3889。
化合物219的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(9mg，0.016mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.2mg，0.018mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.14mg，0.018mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1，2x)纯化粗产物，得到11mg产物(75％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),9.45(bs,1H),8.98(s,1H),8.60(bs,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),8.01-7.88(m,2H),7.62-7.49(m,1H),7.40(q,J＝8.0Hz,4H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),5.15(d,J＝3.5Hz,1H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.49-4.31(m,3H),4.22(dd,J＝16.1,5.6Hz,1H),3.81-3.53(m,6H),3.26-3.03(m,6H),2.73-2.52(m,3H),2.44(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74(q,J＝7.5Hz,2H),0.96(t,3H),0.94(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ180.45,172.02,171.35,170.07,169.64,156.00(dd,J＝245.9,6.5Hz),152.34(dd,J＝249.7,8.3Hz),151.52,147.75,144.70,144.30,139.55,138.08,137.91,131.22,129.66,128.69,128.53(d,J＝2.4Hz),127.46,121.96(d,J＝14.1Hz),118.61-117.82(m),117.60,115.44,115.20,112.32(dd,J＝23.0,3.3Hz),68.95,58.78,56.50,56.39,53.46,50.25,50.13,44.76,41.69,41.17,37.99,35.43,30.18,28.05,26.44,16.89,16.00,12.67.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+:C47H56F2N9O8S2计算值：976.3661。实测值：976.3712。
化合物220的示例性合成：N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)丁二酰胺。在室温下，向4-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸(15mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(13.51mg，0.03mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(15.05mg，0.03mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物真空蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1，2x)纯化粗产物，得到12mg产物(约85％纯)。通过PTLC(DCM:MeOH，9:1)再次纯化该产物，得到8mg产物(31％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(bs,1H),10.11(s,1H),9.79(bs,1H),8.98(d,J＝2.3Hz,0H),8.69(s,1H),8.66-8.49(m,2H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.84-7.64(m,4H),7.63-7.53(m,1H),7.51-7.33(m,4H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,1H),4.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.50-4.39(m,2H),4.40-4.31(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.66(q,J＝10.1Hz,2H),3.19-3.06(m,2H),2.72-2.52(m,4H),2.44(s,3H),2.12-1.97(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.74(dq,J＝13.2,8.3,7.3Hz,2H),0.96(t,3H),0.95(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ180.66,172.02,171.24,170.67,169.64,156.05(dd,J＝246.9,7.0Hz),152.37(dd,J＝249.3,8.1Hz),151.49,148.66,147.75,143.82,139.53,139.00,138.70,132.54,131.27,131.22,129.68,129.22-128.38(m),128.69,127.47,127.39,126.53,121.99(dd,J＝12.9,4.5Hz),119.59,118.72-117.87(m),117.57,115.68,112.90-112.05(m),68.95,58.79,56.56,56.41,53.51,41.71,37.98,35.45,31.98,30.14,26.43,16.88,15.99,12.65.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+:C49H53F2N8O8S2计算值：983.3395。实测值：983.3569。
化合物221的示例性合成：N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N3-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)丙二酰胺。在室温下，向3-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸(16.8mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(15.5mg，0.033mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(17.28mg，0.033mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1，2x)纯化粗产物，通过PTLC(DCM:MeOH，9:1)再次纯化产物，得到19.5mg产物(67％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(bs,1H),10.23(s,1H),9.75(bs,1H),8.97(s,1H),8.69(s,1H),8.66-8.51(m,2H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(dd,J＝8.5Hz,4H),7.59(q,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,4H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.16(d,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.52-4.33(m,3H),4.24(dd,J＝15.7,5.0Hz,1H),3.68(q,J＝10.6Hz,2H),3.44(q,2H),3.20-3.05(m,2H),2.45(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.74(dq,J＝14.8,7.3Hz,2H),0.98(s,9H),0.97(t,J＝8.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ180.62,171.91,169.34,166.16,166.03,156.02(dd,J＝246.8,7.1Hz),152.34(dd,J＝249.4,8.1Hz),151.43,148.69,147.73,143.79,139.50,138.69,138.54,132.98,131.17,131.13,129.68,129.11-128.65(m),128.67,128.01,127.45,126.53,122.21-121.73(m),119.70,118.63-117.89(m),117.54,115.66,112.35(dd,J＝23.5,3.0Hz),68.93,58.79,56.66,56.52,53.49,44.32,41.70,37.97,35.60,26.33,16.85,15.96,12.62.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+:C48H51F2N8O8S2计算值：969.3239。实测值：969.3272。
化合物222的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。在室温下，向3-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸(12.5mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(11.69mg，0.03mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(13.02mg，0.03mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MEOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(MeOH:DCM，1:9，2x))纯化粗产物，得到14.1mg产物(64％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(bs,1H),9.74(bs,1H),8.98(s,1H),8.59(t,J＝5.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.96(bs,1H),7.57(q,J＝7.4,6.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,4H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),5.22-5.05(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.51-4.32(m,3H),4.23(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.67(q,J＝12.3,10.6Hz,8H),3.52(dd,J＝53.7,15.5Hz,2H),3.27-3.05(m,6H),2.45(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.74(h,J＝7.3Hz,2H),0.97(s,9H).,0.96(t,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ180.41,171.91,169.38,166.32,166.06,156.01(dd,J＝246.5,6.7Hz),152.34(dd,J＝249.2,8.3Hz),151.44,147.73,144.60,144.28,139.50,138.06,137.84,131.17,129.66,128.75(d,J＝8.0Hz),128.65,127.43,121.86(dd,J＝13.5,3.5Hz),118.34(m),117.58,115.42,115.18,112.28(dd,J＝23.1,3.5Hz),68.89,58.75,56.54,56.43,53.49,50.10,45.56,41.68,41.19,40.95,37.95,35.52,26.36,16.85,15.96,12.62.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+:C46H54F2N9O8S2计算值：962.3504。实测值：962.3694。
化合物294的示例性合成：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(1-(羟基 亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂 环丁烷-1'-基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤A：3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷- 1-羧酸叔丁酯
将3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.8g，12.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯酚(3.9g，13.8mmol)和K2CO3(3.5g，25.2mmol)在无水DMF(20mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加DCM(50mL)和水(25mL)。分离各层，并用水和盐水洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。经由硅胶快速柱(PE:EA＝9:1)纯化残余物，得到所需产物(2.4g，65％收率)。
步骤B：3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸 叔丁酯
向3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.4g，6.4mmol)和4-(4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(1.71g，7.68mmol)的DCM(20mL)溶液中添加Et2NH(4.7g，64mmol)、Cu(OAc)2(1.75g，9.6mmol)。在O2下，将所得混合物在30℃下搅拌16小时。用DCM(30mL)稀释该混合物，并用氨水(10mL x 3)洗涤该混合物。将有机相减压蒸发，并通过硅胶柱色谱在硅胶(DCM/MeOH＝20/1)上纯化残余物，得到(3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.5g，50％收率)，呈棕色油状物。LCMS(ES+)：m/z 471[M+H]+。
步骤C：4-(1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶
向3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(700mg)的DCM(3mL)溶液中添加3m HCl的1,4-二氧杂环己烷(3mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂，得到粗制的所需产物(600mg，粗制物)。LCMS(ES+)：m/z 371[M+H]+。
步骤D：3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3'-二氮杂环丁 烷]-1'-羧酸叔丁酯
向4-(1-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-4-溴-1H-吡唑-3-基)吡啶(50mg，0.14mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(48mg，0.28mmol)的DCE(1.0mL)溶液中添加AcOH(1滴)、NaBH(OAc)3(74mg，0.35mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。用EA(5mL)稀释该混合物，并用NaHCO3洗涤该混合物三次。将有机相减压蒸发，并通过硅胶柱色谱在硅胶(PE/EA＝1/1)上纯化残余物，得到(3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-羧酸叔丁酯(30mg，42％收率)，呈棕色油状物。LCMS(ES+)：m/z526[M+H]+。
步骤E：5-(3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3'-二氮杂环 丁烷]-1'-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
向3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-羧酸叔丁酯(160mg)的DCM(2mL)溶液中添加3M HCl的1,4-二氧杂环己烷(1mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2小时。减压去除溶剂，得到所需产物(150mg，粗制物)。向3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1,3’-二氮杂环丁烷(7.0mg，0.0165mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(9.0mg，0.033mmol)的NMP(1.0mL)溶液中添加DIPEA(1滴)。在N2下，将所得溶液在130℃下搅拌1小时。冷却至室温后，用EA(3mL)稀释该混合物，并用盐水洗涤该混合物两次。将有机相减压蒸发。通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH＝15/1)纯化残余物，得到5-(3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(4mg，36％收率)。LCMS(ES+)：m/z 682[M+H]+。
步骤F：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5- 基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷-1'-基)异吲哚啉-1,3- 二酮
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向5-(3-(4-(4-溴-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg，0.29mmol)的1,4-二氧杂环己烷/H2O(v/v＝10/1，5mL)溶液中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(83mg，0.32mmol)、Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)、CsF(176mg，1.20mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(68mg，0.12mmol)和N,N-二环己基甲胺(2.9mg，0.015mmol)。在N2下，将所得溶液加热至100℃并保持2小时。冷却至室温后，用EA(10mL)稀释反应，并用水、盐水洗涤混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90mg，41.9％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 733[M+H]+。
步骤G：(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二 氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷-1'-基)异 吲哚啉-1,3-二酮
向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90mg，0.12mmol)的乙腈/吡啶(v/v＝1/1，6.0mL)溶液中添加盐酸羟胺(83.4mg，1.2mmol)。将该混合物在40℃下搅拌20分钟。用DCM(20mL)淬灭后，用盐水(10mL x 2)洗涤混合物。将有机相真空浓缩，并通过制备型TLC纯化残余物，得到(E)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(3-(4-(4-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)苯氧基)-[1,3’-二氮杂环丁烷]-1’-基)异吲哚啉-1,3-二酮(25mg，27％收率)，呈黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.06(s,1H),10.89(s,1H),8.73(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,2H),7.40(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(s,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,1H),5.02-5.07(m,1H),4.96(t,J＝2.4Hz,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,2H),3.80-3.87(m,4H),3.73(s,1H),3.22(s,4H),3.01(d,J＝5.2Hz,2H),2.84(d,J＝5.6Hz,2H),2.01(d,J＝9.2Hz,2H)；LCMS(ES+):m/z 748.79[M+H]+.
化合物226的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3- ((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1- 基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤A：2-(4-甲酰基哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
向2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(1.5g，6.55mmol)的CH3CN(10mL)溶液中添加IBX(2.7g，9.85mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌5小时。冷却至室温后，用EA(30mL)稀释反应混合物，并用亚硫酸钠和碳酸氢钠洗涤该溶液。将有机层在无水硫酸钠上干燥。将有机相真空浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到所需产物2-(4-甲酰基哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(350mg，25％收率)，呈黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.64(s,1H),3.12(s,2H),2.85-2.89(m,2H),2.31-2.37(m,2H),2.20-2.26(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.74-1.77(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤B：2-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(4-甲酰基哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(370mg，1.54mmol)和1-(4-溴苯基)哌嗪(350mg，1.54mmol)的CH3OH/DCM(v/v＝1/1，10mL)溶液中添加催化剂AcOH(0.1mL)。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(1.3g，6.17mmol)。将该混合物在30℃下搅拌1小时。用NaHCO3(20mL)淬灭后，用DCM(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶(DCM:MeOH＝50:1)纯化残余物，得到2-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(330mg，47％收率)，呈黄色油状物。LCMS(ES+)：m/z 454.2[M+H]+。
步骤C：2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪- 1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
向4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(242mg，0.951mmol)和2-(4-((4-(4-溴苯基)哌嗪-1-基)甲基)-哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(330mg，0.732mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加KOAc(145mg，1.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(54mg，0.0732mmol)。在氮气气氛下于90℃下搅拌过夜后，用30mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水(10mL x 3)洗涤该溶液。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过硅胶(DCM:MeOH＝100:3)纯化残余物，得到所需产物2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，27％收率)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 499.4[M+H]+。
步骤D：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(4-((4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.199mmol)的H2O/二氧杂环己烷(v/v＝1/5，5.0mL)溶液中添加CsF(121mg，0.796mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(14mg，0.0199mmol)和(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(100mg，0.199mmol)。将该溶液在室温下用N2吹扫10分钟，以去除过量的O2。将所得溶液在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用EtOAc溶解反应物。将合并的有机层真空浓缩。通过制备型TLC(DCM:CH3OH＝20:1)纯化残余物，得到所需产物(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(50mg，32％收率)，呈浅黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 797.6[M+H]+。
步骤E：(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸
向(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(50mg，0.0629mmol)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(0.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂。残余物为所需产物(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(80mg，粗制物)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 740.2[M+H]+。
步骤G：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1- 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙 酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
在室温下，向(R)-2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酸(47mg，0.0629mmol)的DCM(5.0mL)溶液中添加DIEA(25mg，0.189mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-((l3-氯)二氮烯基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(30mg，0.0691mmol)和PyBOP(40mg，0.0755mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭反应，并用DCM(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。通过制备型TLC(DCM:CH3OH＝10:1)纯化残余物，得到所需产物(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(33mg)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77(s,1H),8.59(s,1H),8.49(s,1H),7.79(s,1H),7.61-7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.31-7.39(m,4H),6.98-7.04(m,3H),5.18(s,0.5H),5.02(s,0.5H),4.56(s,1H),4.41-4.53(m,2H),4.22-4.29(m,1H),3.76-3.81(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.23-3.52(m,4H),3.16(s,4H),2.94(s,2H),2.90(s,1H),2.72-2.81(m,2H),2.50(br,4H),2.38(s,3H),1.92-2.20(m,10H),1.66-1.79(m,2H),0.95(s,9H)；LCMS(ES+)：m/z 1154.3[M+H]+。
化合物227的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-二氟-3- ((R)-3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4- 基)甲基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄 基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤A：1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲醛
向1-(4-溴苯基)-4-(二甲氧基甲基)哌啶(1g，3.18mmol)的MeCN(10mL)溶液中添加盐酸(3N)。将所得溶液在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用NaHCO3水溶液将混合物的pH调节至8-9。用30mL EA稀释反应混合物，并用亚硫酸钠、碳酸氢钠洗涤该混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥。将有机相真空浓缩。残余物是所需产物1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲醛(1g粗制物)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 268.0[M+H]+。
步骤B：(4-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在室温下，向1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲醛(1g，粗制物)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(590mg，3.18mmol)的CH3OH/DCM(v/v＝1/1，10mL)溶液中添加催化剂AcOH(0.1mL)。搅拌30分钟后，添加NaBH(OAc)3(2.7g，12.7mmol)。将所得溶液在30℃下搅拌过夜。用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭后，用DCM(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过使用PE/EA(8/1)的硅胶纯化残余物，得到4-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg)，呈黄色油状物。LCMS(ES+)：m/z 440.2[M+H]+。
步骤C：2-(4-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向4-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(800mg，1.83mmol)的DCM(4mL)溶液中添加TFA(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，得到粗制的所需产物(1g，粗制物)，将其直接用于下一步骤。向上述粗产物(500g，粗制物)和2-溴乙酸叔丁酯(176mg，0.913mmol)的无水DMF(5mL)溶液中添加K2CO3(190mg，1.37mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用40mL EA稀释反应混合物，并用水、盐水洗涤该混合物。将有机相在无水硫酸钠上干燥。残余物是所需产物2-(4-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(410mg，粗制物)，呈黄色油状物。LCMS(ES+)：m/z 453.2[M+H]+。
步骤D：2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌啶- 4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
向4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂戊硼烷)(300mg，1.18mmol)和2-(4-((1-(4-溴苯基)哌啶-4-基)甲基)-哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(410mg，0.913mmol)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液中添加KOAc(178mg，1.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(67mg，0.0913mmol)。在氮气气氛下于90℃下搅拌过夜后，用30mL乙酸乙酯稀释反应混合物，并用盐水(10mL x 3)洗涤该溶液。将有机相在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩。通过使用DCM/MeOH(100/3)的硅胶纯化残余物，得到所需产物2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(200mg，粗制物)，呈黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 500.4[M+H]+。
步骤E：(R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰 基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯
在室温下，向2-(4-((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(200mg，粗制物)的H2O/二氧杂环己烷(v/v＝1/5，5.0mL)溶液中添加CsF(121mg，0.796mmol)、Pd(aMPhos)Cl2(14mg，0.0199mmol)和(R)-N-(3-(5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟苯基)-3-氟吡咯烷-1-磺酰胺(100mg，0.199mmol)。将该溶液在室温下用N2吹扫10分钟，以去除过量的O2。将所得溶液在100℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用EtOAc溶解反应物。将合并的有机层真空浓缩。通过使用DCM/CH3OH(20/1)的制备型TLC纯化残余物，得到所需产物(R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(110mg，69％收率)，呈浅黄色固体。LCMS(ES+)：m/z 796.3[M+H]+。
步骤F：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((1-(4-(3-(2,6-二氟-3-((R)-3-氟吡咯烷-1- 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙 酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
向(R)-2-(4-((1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(3-氟吡咯烷-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(110mg，0.139mmol)的DCM(3mL)溶液中添加TFA(1.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。真空去除溶剂，得到粗制的所需产物(180mg，粗制物)，将其直接用于下一步骤。在室温下，向上述酸(180mg，粗制物)的DMF(5.0mL)溶液中添加DIEA(54mg，0.418mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-((13-氯)二氮烯基)-3,3-二甲基-丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(66mg，0.153mmol)和PyBOP(87mg，0.167mmol)。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。用H2O(10mL)淬灭后，用EA(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到所需产物(42mg)，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.89(s,1H),8.70(s,1H),8.61(s,1H),7.91(s,1H),7.71-7.80(m,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.50(m,4H),7.12-7.16(m,3H),5.23(s,0.5H),5.18(s,0.5H),4.95(m,4H),4.56(s,1H),4.53-4.66(m,4H),4.35-4.41(m,1H),3.79-3.90(m,4H),3.44-3.60(m,6H),3.08-3.19(m,2H),2.72-2.81(m,10H),2.50(s,3H),2.03-2.25(m,5H),1.87-1.92(m,3H),1.52-1.63(m,2H),1.04(s,9H)；LCMS(ES+)：m/z 1101.3[M+H]+。
化合物295的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3- (((3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基) 苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基 噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺
步骤A：(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷
在50mL圆底烧瓶中置入(3S,4S)-4-氟吡咯烷-3-醇(500mg，4.76mmol，1当量)、二氯甲烷(10mL)、咪唑(323.8mg，4.76mmol，1当量)、TBDPSCl(1307.5mg，4.76mmol，1当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩所得混合物。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱的硅胶柱上。这得到470mg(29％)的(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷，呈黄色油状物。
步骤B：(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-磺酰氯
在50mL圆底烧瓶中置入(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷(370mg，1当量)、二氯甲烷(5mL)、二异丙基乙胺(279mg，2当量)、二氯亚砜(290mg，2当量)。将所得溶液在-30℃下搅拌4小时。然后，通过添加水(20mL)来淬灭该反应。用二氯甲烷(20mL x 3)萃取所得溶液。将所得混合物用盐水(20mL x 1)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩。这得到450mg(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-磺酰氯，呈黄色油状物。
步骤C：(3S,4S)-N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)- 3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-磺酰胺
在25mL圆底烧瓶中置入(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-磺酰氯(449.4mg，1.02mmol，2.00当量)、吡啶(0.7mL)、3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯胺(179mg，0.51mmol，1当量)、二甲基氨基吡啶(18.6mg，0.15mmol，0.30当量)。将所得溶液在45℃下在油浴中搅拌3小时。浓缩所得混合物。将残余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱的硅胶柱上。这得到120mg(31％)的(3S,4S)-N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-磺酰胺，呈黄色油状物。
步骤D：叔丁基2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧 基]-4-氟吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基] 苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶的合成
在50mL圆底烧瓶中置入(3S,4S)-N-(3-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟苯基)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-磺酰胺(120mg，0.16mmol，1当量)、1,4-二氧杂环己烷(5mL，0.06mmol)、水(0.0mL，0.06mmol)、2-[4-([4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基]哌嗪-1-基]甲基)哌啶-1-基]乙酸叔丁酯(79.1mg，0.16mmol，1当量)、Na2CO3(50.4mg，0.48mmol，3当量)、Pd(dppf)Cl2(39mg)。将所得溶液在110℃下在油浴中搅拌2小时。浓缩所得混合物。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱的硅胶柱上。这得到90mg(54％)的叔丁基2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶，呈黄色油状物。
步骤E：2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4- 氟吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基) 哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸的合成
在25mL圆底烧瓶中置入叔丁基2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶(90mg，0.09mmol，1当量)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(2mL，0.02mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩所得混合物。这得到60mg(70.43％)的2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸，呈黄色油状物。
步骤F：2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-二氟-3-([[(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基]磺 酰基]氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基) 乙酸的合成
在25mL圆底烧瓶中置入2-(4-[[4-(4-[3-[3-([[(3S,4S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-4-氟吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)-2,6-二氟苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸(60mg，0.06mmol，1当量)、四氢呋喃(3mL)、TBAF(1mL，0.06当量)。将所得溶液在40℃下搅拌2小时。减压浓缩所得混合物。将残余物施加到使用二氯甲烷/甲醇(10/1)洗脱的硅胶柱上。这得到50mg(109.62％)的2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-二氟-3-([[(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸，呈黄色油状物。
步骤G：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((3S,4S)-3-氟-4- 羟基吡咯烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲 基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡 咯烷-2-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中置入2-(4-[[4-(4-[3-[2,6-二氟-3-([[(3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷-1-基]磺酰基]氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯基)哌嗪-1-基]甲基]哌啶-1-基)乙酸(50mg，0.066mmol，1当量)、DMF(5mL)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(30.8mg，0.066mmol，1当量)、二异丙基乙胺(34.1mg，0.264mmol，4.00当量)、BOP(35mg，0.079mmol，1.2当量)。将所得溶液在室温下搅拌3小时。然后将反应用水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，用水(30mL)洗涤并减压浓缩。通过制备型HPLC纯化粗产物。这得到32.6mg(42％)的(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-((4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(((3S,4S)-3-氟-4-羟基吡咯烷)-1-磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺，呈黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.87(s,1H),8.69(s,1H),8.58(s,1H),7.89(s,1H),7.73-7.72(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.48-7.40(m,4H),7.10-7.05(m,3H),4.93(s,1H),4.63(s,1H),4.57(d,J＝6Hz,1H),4.52-4.50(m,1H),4.38-4.34(m,2H),3.87-3.86(m,1H),3.82-3.81(m,1H),3.57-3.50(m,3H),3.36-3.33(m,1H),3.31-3.20(m,5H),3.02(s,2H),3.01-2.90(m,2H),2.56(s,3H),2.74(s,3H),2.26-2.20(m,4H),2.10-2.01(m,1H),1.82-1.71(m,2H),1.67-1.61(m,3H),1.44-1.28(m,2H),1.05-1.02(m,9H)；LCMS(ES+)：m/z 1168.30[M+H]+。
化合物298的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)- 4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向2-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基]乙酸(10.8mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(9.5mg，0.02mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.717mmol)和PyBOP(11mg，0.021mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(90:10)的混合物作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到8.5mg产物(44％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),9.67(s,1H),8.98(s,1H),8.76-8.50(m,3H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.59(td,J＝9.0,5.8Hz,1H),7.49-7.34(m,4H),7.33-7.20(m,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),5.20(d,J＝3.3Hz,1H),4.72(s,2H),4.62(d,J＝9.4Hz,1H),4.54-4.34(m,3H),4.25(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),3.74-3.59(m,2H),3.19-3.07(m,2H),2.44(s,3H),2.07(dd,J＝12.9,7.7Hz,1H),1.91(ddd,J＝12.8,8.8,4.5Hz,1H),1.80-1.65(m,2H),0.96(s,9H),0.94(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.62,171.82,169.13,167.11,157.51,156.02(dd,J＝246.1,7.0Hz),152.34(dd,J＝249.6,8.5Hz),151.45,148.60,147.74,143.80,139.47,138.70,131.16,129.70,129.00-128.42(m),128.81,128.69,128.31,128.00,127.48,126.53,121.96(dd,J＝13.6,3.5Hz),118.61-117.85(m),117.53,115.63,115.34,112.34(dd,J＝22.4,3.4Hz),68.91,66.58,58.80,56.58,56.17,53.45,41.69,37.95,35.79,26.28,16.85,15.96,12.63.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C47H50F2N7O8S2计算值：942.3130。实测值：942.3134。
化合物299的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(3-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)- 4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-[3-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基]丁酸(18mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(16.8mg，0.036mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(18.48mg，0.04mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF(产物可部分溶于水)。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，通过PTLC(DCM:MeOH，9:1)进行二次纯化，得到8mg产物(25％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(bs,1H),9.72(bs,1H),8.97(s,1H),8.71(d,J＝2.1Hz,1H),8.61(s,2H),8.56(t,J＝6.0Hz,2H),8.23(s,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),7.59(td,J＝9.0,5.9Hz,1H),7.50-7.16(m,8H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.13(d,J＝3.4Hz,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.48-4.40(m,2H),4.35(s,1H),4.22(dd,J＝15.9,5.5Hz,1H),4.08(ddt,J＝9.6,7.1,3.2Hz,2H),3.74-3.62(m,2H),3.15-3.06(m,2H),2.50-2.45(m,1H),2.44(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.09-1.86(m,4H),1.79-1.67(m,2H),0.97(t,3H),0.94(s,9H).13C NMR(151MHz,dmso)δ181.05,172.38,172.05,170.09,159.63,156.44(dd,J＝246.5,6.8Hz),152.74(dd,J＝249.6,8.6Hz),151.86,149.36,148.13,140.05,139.92,139.24,131.87,131.59,130.71,130.05,129.20(t,J＝5.0Hz),129.06,127.84,127.52,122.37(dd,J＝13.5,3.5Hz),119.87,118.95-118.24(m),117.88,116.11,114.12,113.60,112.91-112.65(m),69.32,67.53,59.14,56.88,56.83,53.86,42.08,38.38,35.67,31.76,26.80,25.52,17.26,16.37,13.04.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C49H54F2N7O8S2计算值：970.3443。实测值：970.3787。
化合物300的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(3-(3-(2,6-二氟-3-(丙基 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向2-[2-[3-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基氨基苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯氧基]乙氧基]-乙酸(19.1mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(17.11mg，0.04mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(19.06mg，0.04mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF(产物可部分溶于水)。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到13mg产物(40％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(bs,1H),9.74(bs,1H),8.91(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.55(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),8.19(s,1H),7.56(td,J＝9.0,6.0Hz,1H),7.49(d,J＝9.5Hz,1H),7.42-7.20(m,8H),7.07-7.00(m,1H),5.13(d,J＝3.5Hz,1H),4.58(d,J＝9.6Hz,1H),4.44(t,J＝8.1Hz,1H),4.36(dd,J＝15.8,6.2Hz,2H),4.30-4.16(m,3H),4.06(s,2H),3.86(t,J＝4.3Hz,2H),3.13-3.04(m,2H),2.37(s,3H),2.07-1.99(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.78-1.64(m,2H),0.94(t,3H),0.93(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ181.03,172.20,169.60,168.98,159.52,156.46(dd,J＝246.7,7.1Hz),152.75(dd),151.81,149.36,148.14,144.59,140.08,139.80,139.21,131.85,131.56,130.66,130.08,129.62-128.89(m),129.08,127.82,122.38(dd,J＝13.5,3.6Hz),,120.09,118.98-118.30(m),117.89,116.15,114.40,113.50,112.78(dd,J＝22.9,3.8Hz),70.05,70.00,69.34,67.49,59.18,57.04,56.16,53.89,42.12,38.34,36.22,26.65,17.28,16.32,13.05.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C49H54F2N7O9S2计算值：986.3392。实测值：986.3679。
化合物217的示例性合成：N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N5-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)戊二酰胺。
在室温下，向5-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-5-氧代戊酸(9.7mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.52mg，0.02mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.5mg，0.02mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL，4x)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到4.8mg产物(29％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.97(s,1H),8.68(d,1H),8.64-8.52(m,2H),8.21(s,1H),7.95(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(dd,J＝36.7,8.5Hz,4H),7.62-7.54(m,1H),7.40(dd,4H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.16(d,2H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.40-4.33(m,1H),4.22(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.76-3.62(m,2H),3.16-3.05(m,2H),2.44(s,3H),2.41-2.17(m,4H),2.09-2.01(m,1H),1.98-1.80(m,3H),1.74(dq,J＝14.9,7.4Hz,2H),0.96(s,9H),0.95(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ181.06,172.39,172.17,171.46,170.15,156.37(dd,J＝246.6,6.3Hz),152.73(dd,J＝249.4,8.1Hz),151.86,149.05,148.13,144.19,139.91,139.37,139.13,132.97,131.64,131.59,130.05,129.22(d,J＝14.7Hz),129.06,127.84,127.74,126.89,122.47(d,J＝14.1Hz),120.07,119.02-118.20(m),117.95,116.06,112.75(dd,J＝23.4,2.8Hz),69.34,59.15,56.90,56.81,53.87,42.08,38.38,36.36,35.63,34.63,26.85,21.91,17.27,16.37,13.04.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C50H55F2N8O8S2计算值：997.3552。实测值：997.3524。
化合物218的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸(9.3mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.27mg，0.018mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.22mg，0.018mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用盐水(5mL，4x)洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)并真空蒸发。粗混合物未通过TLC显示出产物，仅一些VHL起始材料(4)(产物可溶于水)。将水萃取物冻干过夜，使用DCM:MeOH:NH4OH(90:9:1，30mL)的混合物过滤固体残余物。将滤液蒸发至干，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到13mg产物(81％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.64(bs,1H),9.74(bs,1H),8.97(s,1H),8.62-8.52(m,3H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(bs,1H),7.90(d,J＝9.2Hz,1H),7.59-7.49(m,1H),7.47-7.27(m,4H),7.20(t,J＝8.7Hz,1H),5.13(bs,1H),4.56(d,J＝9.3Hz,1H),4.48-4.32(m,3H),4.22(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.75-3.57(m,5H),3.23-3.02(m,7H),2.44(s,3H),2.41-2.17(m,4H),2.07-2.01(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.66(m,4H),0.95(s,9H),0.94(t,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.70,171.99,171.92,170.44,169.75,155.24(dd,J＝248.1,5.5Hz),152.12(dd,J＝248.8,8.5Hz),151.47,147.73,144.63,144.31,139.52,138.02,137.75,131.19,129.65,128.65,127.98-127.64(m),127.44,123.91-123.09(m),118.86-117.72(m),117.60,115.50,115.23,112.02(dd,J＝22.6,3.2Hz),68.92,58.74,56.47,56.43,53.44,50.31,50.18,48.63,44.86,41.68,41.00,37.99,34.28,31.80,26.43,21.36,16.99,15.97,12.72.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C48H58F2N9O8S2计算值：990.3817。实测值：990.3889。
化合物219的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(9mg，0.016mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(8.2mg，0.018mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(9.14mg，0.018mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到11mg产物(75％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),9.45(bs,1H),8.98(s,1H),8.60(bs,1H),8.29(s,1H),8.04(s,1H),8.01-7.88(m,2H),7.62-7.49(m,1H),7.40(q,J＝8.0Hz,4H),7.26(t,J＝8.8Hz,1H),5.15(d,J＝3.5Hz,1H),4.54(d,J＝9.3Hz,1H),4.49-4.31(m,3H),4.22(dd,J＝16.1,5.6Hz,1H),3.81-3.53(m,6H),3.26-3.03(m,6H),2.73-2.52(m,3H),2.44(s,3H),2.42-2.33(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.74(q,J＝7.5Hz,2H),0.96(t,3H),0.94(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ180.45,172.02,171.35,170.07,169.64,156.00(dd,J＝245.9,6.5Hz),152.34(dd,J＝249.7,8.3Hz),151.52,147.75,144.70,144.30,139.55,138.08,137.91,131.22,129.66,128.69,128.53(d,J＝2.4Hz),127.46,121.96(d,J＝14.1Hz),118.61-117.82(m),117.60,115.44,115.20,112.32(dd,J＝23.0,3.3Hz),68.95,58.78,56.50,56.39,53.46,50.25,50.13,44.76,41.69,41.17,37.99,35.43,30.18,28.05,26.44,16.89,16.00,12.67.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C47H56F2N9O8S2计算值：976.3661。实测值：976.3712。
化合物220的示例性合成：N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)丁二酰胺。
在室温下，向化合物218[(2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺]的合成产物4-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-4-氧代丁酸(15mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(13.51mg，0.03mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(15.05mg，0.03mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到8mg产物(31％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.97(bs,1H),10.11(s,1H),9.79(bs,1H),8.98(d,J＝2.3Hz,0H),8.69(s,1H),8.66-8.49(m,2H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝9.0Hz,1H),7.84-7.64(m,4H),7.63-7.53(m,1H),7.51-7.33(m,4H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),5.17(s,1H),4.56(d,J＝7.8Hz,1H),4.50-4.39(m,2H),4.40-4.31(m,1H),4.26-4.16(m,1H),3.66(q,J＝10.1Hz,2H),3.19-3.06(m,2H),2.72-2.52(m,4H),2.44(s,3H),2.12-1.97(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.74(dq,J＝13.2,8.3,7.3Hz,2H),0.96(t,3H),0.95(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ180.66,172.02,171.24,170.67,169.64,156.05(dd,J＝246.9,7.0Hz),152.37(dd,J＝249.3,8.1Hz),151.49,148.66,147.75,143.82,139.53,139.00,138.70,132.54,131.27,131.22,129.68,129.22-128.38(m),128.69,127.47,127.39,126.53,121.99(dd,J＝12.9,4.5Hz),119.59,118.72-117.87(m),117.57,115.68,112.90-112.05(m),68.95,58.79,56.56,56.41,53.51,41.71,37.98,35.45,31.98,30.14,26.43,16.88,15.99,12.65.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C49H53F2N8O8S2计算值：983.3395。实测值：983.3569。
化合物221的示例性合成：N1-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)-N3-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑- 5-基)苄基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁酰-2-基)丙二酰胺。
在室温下，向3-((4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯基)氨基)-3-氧代丙酸(16.8mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(15.5mg，0.033mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(17.28mg，0.033mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到19.5mg产物(67％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(bs,1H),10.23(s,1H),9.75(bs,1H),8.97(s,1H),8.69(s,1H),8.66-8.51(m,2H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.22(s,1H),7.73(dd,J＝8.5Hz,4H),7.59(q,J＝8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,4H),7.28(t,J＝8.7Hz,1H),5.16(d,1H),4.59(d,J＝9.2Hz,1H),4.52-4.33(m,3H),4.24(dd,J＝15.7,5.0Hz,1H),3.68(q,J＝10.6Hz,2H),3.44(q,2H),3.20-3.05(m,2H),2.45(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.74(dq,J＝14.8,7.3Hz,2H),0.98(s,9H),0.97(t,J＝8.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ180.62,171.91,169.34,166.16,166.03,156.02(dd,J＝246.8,7.1Hz),152.34(dd,J＝249.4,8.1Hz),151.43,148.69,147.73,143.79,139.50,138.69,138.54,132.98,131.17,131.13,129.68,129.11-128.65(m),128.67,128.01,127.45,126.53,122.21-121.73(m),119.70,118.63-117.89(m),117.54,115.66,112.35(dd,J＝23.5,3.0Hz),68.93,58.79,56.66,56.52,53.49,44.32,41.70,37.97,35.60,26.33,16.85,15.96,12.62.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C48H51F2N8O8S2计算值：969.3239。实测值：969.3272。
化合物222的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙酰氨基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向3-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰氨基)-苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸(12.5mg，0.02mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(11.69mg，0.03mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(13.02mg，0.03mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(100mg)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到14.1mg产物(64％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(bs,1H),9.74(bs,1H),8.98(s,1H),8.59(t,J＝5.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.96(bs,1H),7.57(q,J＝7.4,6.3Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,4H),7.26(t,J＝8.7Hz,1H),5.22-5.05(m,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.51-4.32(m,3H),4.23(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),3.67(q,J＝12.3,10.6Hz,8H),3.52(dd,J＝53.7,15.5Hz,2H),3.27-3.05(m,6H),2.45(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.74(h,J＝7.3Hz,2H),0.97(s,9H).,0.96(t,3H).13C NMR(101MHz,dmso)δ180.41,171.91,169.38,166.32,166.06,156.01(dd,J＝246.5,6.7Hz),152.34(dd,J＝249.2,8.3Hz),151.44,147.73,144.60,144.28,139.50,138.06,137.84,131.17,129.66,128.75(d,J＝8.0Hz),128.65,127.43,121.86(dd,J＝13.5,3.5Hz),118.34(m),117.58,115.42,115.18,112.28(dd,J＝23.1,3.5Hz),68.89,58.75,56.54,56.43,53.49,50.10,45.56,41.68,41.19,40.95,37.95,35.52,26.36,16.85,15.96,12.62.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C46H54F2N9O8S2计算值：962.3504。实测值：962.3694。
化合物301的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3-丁酰氨基-2,6-二氟 苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟 基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-(4-(3-(3-丁酰氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基]丁酸(27mg，0.05mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(26.6mg，0.06mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(29.64mg，0.06mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到37mg产物(76％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(bs,1H),9.79(s,1H),8.97(s,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.62-8.47(m,2H),8.15(s,1H),8.06-7.89(m,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(dd,J＝8.3Hz,4H),7.23(t,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(d,J＝3.5Hz,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),4.37(bs,1H),4.22(dd,J＝15.9,5.4Hz,1H),4.03(t,J＝7.2Hz,2H),3.77-3.62(m,2H),2.44(s,3H),2.43-2.30(m,4H),2.09-1.87(m,4H),1.61(h,J＝7.4Hz,2H),0.96(s,9H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,dmso)δ180.92,171.97,171.67,171.61,169.68,158.33,154.61(dd,J＝244.6,7.1Hz),151.44,150.34(dd,J＝248.8,8.2Hz),148.52,147.72,143.71,139.52,138.48,131.32,131.17,130.42,129.64,128.65,128.28,127.43,126.50,126.06(d,J＝10.1Hz),123.23(dd,J＝12.4,3.6Hz),118.47-117.44(m),117.55,115.65,115.18,111.60(d,J＝25.0Hz),68.92,67.13,58.74,56.48,56.42,41.67,37.99,37.57,35.26,31.32,26.41,25.07,18.56,15.96,13.57.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C50H54F2N7O7S计算值：934.3773。实测值：934.2690。
化合物302的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲 酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N- (4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-(4-(3-(3-氨基-2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基]丁酸(11.5mg，0.03mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(23.79mg，0.05mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(14.58mg，0.03mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(MeOH:DCM，9:1)纯化粗产物，得到17.5mg产物(80％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.68(bs,1H),8.97(s,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.61-8.47(m,2H),8.06(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(dd,4H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.99-6.82(m,2H),5.21(s,2H),5.15(d,J＝3.6Hz,1H),4.58(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.40(m,2H),4.37(bs,1H),4.23(dd,J＝15.8,5.3Hz,1H),4.10-3.93(m,2H),3.78-3.54(m,2H),2.58-2.26(m,2H),2.44(s,3H),2.11-1.82(m,4H),0.94(s,9H).13C NMR(126MHz,dmso)δ182.20,171.97,171.63,169.69,158.31,151.43,149.20(dd,J＝234.8,6.5Hz),148.45,147.72,146.01(dd,J＝241.2,7.9Hz),143.55,139.51,137.92,133.42(dd,J＝12.9,2.4Hz),131.18,130.49,129.65,128.65,128.24,127.44,126.47,118.32-117.22(m),117.57,116.91-116.23(m),115.84,115.19,111.36(dd,J＝22.3,2.9Hz),68.92,67.14,58.74,56.50,56.41,41.68,37.97,35.25,31.33,26.41,25.07,15.95.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C46H48F2N7O6S计算值：864.3354。实测值：864.3437。
化合物303的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-二氟苯甲酰基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4- 甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-(4-(3-(2,6-二氟苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苯氧基]丁酸(19.4mg，0.04mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(20.76mg，0.04mmol)的DMF(2ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(25.45mg，0.05mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到29mg产物(77％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.89(bs,1H),8.97(s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.62-8.54(m,2H),8.13(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.75-7.55(m,3H),7.43(d,J＝8.1Hz,3H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.28(t,J＝7.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),5.15(d,J＝3.3Hz,1H),4.59(d,J＝9.3Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),4.39-4.33(m,1H),4.23(dd,J＝15.9,5.4Hz,1H),4.09-3.97(m,2H),3.77-3.61(m,2H),1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.48-2.31(m,2H),2.44(s,3H),2.11-1.86(m,4H),0.96(s,9H).13C NMR(151MHz,dmso)δ181.30,171.97,171.61,169.68,158.80(dd,J＝247.2,7.9Hz),158.33,151.44,148.52,147.72,143.70,139.51,138.38,132.14(t,J＝9.9Hz),131.30,131.17,130.44,129.64,128.64,128.27,127.43,126.48,117.76(t,J＝23.3Hz),117.54,115.78,115.18,112.29(dd,J＝21.0,4.2Hz),68.92,67.13,58.74,56.48,56.42,41.67,37.98,35.26,31.32,26.41,25.06,15.96.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+:C46H47F2N6O6S计算值：849.3245。实测值：849.3378。
化合物304的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基磺酰 氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰 基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基磺酰基-氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]丁酸(7.9mg，0.01mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(7.38mg，0.02mmol)的DMF(1mL)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(8.23mg，0.02mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物蒸发至干。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液(洗涤几次，产物对固定相具有高亲和力)，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH，9:1)纯化粗产物，得到7.2mg产物(52％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),9.73(bs,1H),8.96(s,1H),8.61-8.50(m,1H),8.25(s,1H),8.00(s,1H),7.93(bs,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.63-7.49(m,1H),7.40(dd,4H),7.25(t,J＝8.7Hz,1H),5.14(s,1H),4.56(d,J＝9.1Hz,1H),4.46-4.34(m,3H),4.22(dd,J＝15.8,4.7Hz,1H),3.75-3.60(m,2H),3.23-3.14(m,4H),3.13-3.08(m,2H),2.65-2.53(m,4H),2.43(s,3H),2.38-2.31(m,2H),2.31-2.25(m,1H),2.24-2.16(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.72(dq,J＝16.3,10.5,8.9Hz,4H),0.95(t,J＝5.3Hz,3H),0.95(s,9H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ180.77,172.43,172.39,170.12,156.38(dd,J＝246.2,7.1Hz),152.75(dd,J＝249.8,9.0Hz),151.87,148.13,145.23,144.35,139.92,138.09,137.78,131.59,130.05,129.21-128.76(m),127.84,122.32(d,J＝13.1Hz),119.83-118.25(m),118.03,115.53,114.96,112.68(d,J＝22.7Hz),69.30,59.13,57.62,56.79,55.33,53.88,53.06,50.11,42.07,38.38,35.68,33.27,26.83,23.09,17.26,16.37,13.04.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C47H58F2N9O7S2计算值：962.3868。实测值：962.3986。
化合物305的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(3-苯甲酰基-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-5-基)苯氧基)丁酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5- 基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向4-[4-(3-苯甲酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-苯氧基]丁酸(26.5mg，0.07mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(30.91mg，0.07mmol)的DMF(2mL)溶液中添加TEA(0.2ml，1.43mmol)和PyBOP(37.88mg，0.07mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。在高真空下去除DMF。使用DCM:MeOH(9:1)作为洗脱液，通过二氧化硅-碳酸酯柱芯(1g)过滤粗产物。将滤液真空蒸发，并通过PTLC(MeOH:DCM，9:1)纯化粗产物，得到31mg产物(58％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),8.97(s,1H),8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.60-8.51(m,1H),8.12(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.90-7.77(m,1H),7.72-7.51(m,5H),7.48-7.29(m,4H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),5.15(d,J＝3.5Hz,1H),4.59(d,J＝9.3Hz,1H),4.50-4.32(m,3H),4.22(dd,J＝15.9,5.4Hz,1H),4.03(td,J＝6.5,2.6Hz,2H),3.80-3.60(m,2H),2.44(s,3H),2.48-2.28(m,5H),2.13-1.84(m,4H),0.96(s,9H).13C NMR(101MHz,dmso)δ189.87,172.00,171.63,169.69,158.23,151.48,148.29,147.73,143.29,139.64,139.53,136.54,131.52,131.19,130.74,129.65,128.66,128.58,128.55,128.21,127.44,127.05,118.81,115.19,113.74,68.93,67.13,58.75,56.47,48.64,41.68,38.01,35.29,31.33,26.43,25.08,15.99.LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C46H49N6O6S计算值：813.3434。实测值：813.3478。
化合物306的示例性合成：(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(3-(2,6-二氟-3-(丙基 磺酰氨基)苯甲酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哌嗪-1-基)乙氧基)乙酰氨基)-3,3- 二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺。
在室温下，向2-[2-[4-[3-[2,6-二氟-3-(丙基-磺酰基氨基)苯甲酰基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]哌嗪-1-基]乙氧基]乙酸(7.9mg，0.01mmol)和(2S,4R)-1-[(2S)-2-氨基-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(7.18mg，0.02mmol)的DMF(1ml)溶液中添加TEA(0.1ml，0.72mmol)和PyBOP(8mg，0.02mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时(过夜)。TLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)显示无起始材料。将反应混合物真空蒸发至干。将粗产物真空蒸发，并通过PTLC(DCM:MeOH:NH4OH，90:9:1)纯化粗产物，得到8.1mg产物(59％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),9.72(bs,1H),8.93(s,1H),8.59(bs,1H),8.22(s,1H),7.99(s,1H),7.89(bs,1H),7.56(dh,J＝9.1,3.4,2.9Hz,1H),7.51-7.31(m,5H),7.25(t,J＝8.6Hz,1H),5.17(s,1H),4.57(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),4.50-4.33(m,3H),4.28-4.19(m,1H),4.07-3.92(m,2H),3.65(d,J＝15.4Hz,4H),3.22-3.05(m,6H),2.64(d,J＝21.6Hz,6H),2.42(s,3H),2.11-2.03(m,1H),1.91(dd,J＝13.3,5.8Hz,1H),1.80-1.67(m,2H),0.96(s/t重叠,12H)。13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ180.38,171.80,169.18,168.58,156.01(dd,J＝246.2,6.8Hz),152.34(dd,J＝249.1,8.7Hz),151.39,147.73,144.79,143.97,139.43,137.73,137.38,131.16,129.70,128.68,128.60(d),127.47,121.93(dd,J＝13.8,3.7Hz),118.89-118.05(m),117.64,115.15,114.62,112.29(dd,J＝22.2,3.2Hz),69.65,68.94,68.76,58.81,57.13,56.64,55.73,53.49,53.09,49.72,41.71,37.93,35.87,26.24,16.88,15.95,12.65。LC-MS(ESI)；m/z[M+H]+：C47H58F2N9O8S2计算值：978.3817。实测值：978.3933。
蛋白质水平控制
本说明书还提供了通过细胞控制蛋白质水平的方法。这基于使用如本文所述的化合物，已知所述化合物与特定靶蛋白相互作用，使得体内靶蛋白的降解将导致控制生物系统中蛋白质的量，优选地实现特定目标蛋白质治疗有益效果。
以下实施例用于帮助描述本公开，但不应视为以任何方式限制本公开。
以下实施例用于帮助描述本公开，但不应视为以任何方式限制本公开。
实施例
测定和降解数据
用于靶蛋白降解的细胞测定的方案(A375细胞)。将A375细胞在12孔板中的ATCCDMEM+10％FBS中进行培养，并用表1-41所示化合物或0.1％DMSO载体对照处理16小时。在添加有Roche蛋白酶抑制剂片剂(产品目录号11873580001)的Cell Signaling裂解缓冲液(产品目录号9803)中收获细胞，并通过微量离心澄清裂解物。通过SDS-PAGE分离蛋白质，并使用Invitrogen iBlot系统转移到硝酸纤维素膜上。对BRAF(Santa Cruz产品目录号9002)、CRAF(BD产品目录号610151)和pErk(Cell Signaling产品目录号9106)进行免疫印迹。将GAPDH(产品目录号)用作上样对照。使用BioRad Image Lab 5软件进行定量。
用于靶蛋白降解的In-Cell Western细胞测定的方案(A375细胞)。将A375细胞在96孔板中的ATCC DMEM+10％FBS中进行培养，并用表-43所示化合物或0.1％DMSO载体对照处理72小时。将细胞用PBS1x洗涤，并使用4％PFA的磷酸盐缓冲盐水溶液在平板上固定15分钟；洗涤1次，并使用0.1％Triton-X-100的PBS溶液透化5分钟；洗涤1次，并用LICOR阻断剂(产品目录号927-50000)阻断1小时。然后将细胞与LICOR阻断剂中的B-Raf抗体(SantaCruz产品目录号9002)和微管蛋白抗体(Sigma#T6074)一起孵育18小时。将细胞洗涤3次，再添加二抗(LICOR产品目录号926-32210和926-68071)，并孵育1小时。将细胞洗涤3次，并使用LICOR Odyssey软件成像。
表1-41和42(图2)所示的以下PROTAC是本申请描述的双官能化合物的实例。其中一些已经过测试，观察它们是否会在细胞中表现出BRAF蛋白的降解活性，并且结果在这些表的DC50和Dmax列中给出。在本文中，DC50是在剂量-反应曲线中BRAF浓度水平达到最大水平和最小水平之间的中点时的化合物浓度，该剂量-反应曲线测量细胞中的BRAF蛋白浓度作为添加到培养基中的化合物浓度的函数，该培养基利用所述化合物孵育细胞，并且Dmax是可通过改变化合物浓度来实现的最大蛋白质降解水平。这些表中的许多化合物未给出DC50和Dmax的任何值或范围，因为它们未经过测试或合成，或者它们是预示性实例。
表1.由I型Raf配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表2.由I型Raf配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表3.由I型Raf配体和具有6位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表4.由I型Raf配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表5.由I型Raf配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构(PROTAC-V)。/>
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表6.由I型Raf配体和具有7位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表7.由I型Raf配体和具有左侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表8.由I型Raf配体和具有右侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表9.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构/>
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表10.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表11.由RAF配体和具有6位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表12.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表13.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表14.由RAF配体和具有7位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构(PROTAC-XIV)。
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表15.由RAF配体和具有左侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构(PROTAC-XV)。
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表16.由RAF配体和具有右侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表17.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表18.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表19.由RAF配体和具有6位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表20.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构/>
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表21.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表22.由RAF配体和具有7位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表23.由RAF配体和具有左侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表24.由RAF配体和具有右侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表25.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构(PROTAC-XXV)。
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表26.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表27.由RAF配体和具有6位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表28.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表29.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构 />
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表30.由RAF配体和具有7位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表31.由RAF配体和具有左侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表32.由RAF配体和具有右侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表33.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表34.由RAF配体和具有5位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表35.由RAF配体和具有6位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表36.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表37.由RAF配体和具有4位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构/>
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表38.由RAF配体和具有7位连接的cereblon配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表39.由RAF配体和具有左侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表40.由RAF配体和具有右侧连接的VHL配体组成的Protac，具有以下化学结构
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表41.本公开的示例性蛋白质靶向部分和化合物。
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表42.本公开的示例性蛋白质靶向部分和化合物(参见图2)。
表43.表42的示例性化合物的降解数据(参见图3)。
本公开的具体实施方案
本公开涵盖以下具体实施方案。如所指出的那些，以下这些实施方案可包括前述实施方案中所述的所有特征。适用时，以下实施方案还可包括任何前述实施方案中包含的或替代方案所述的特征。
在任何方面或实施方案中，本说明书提供了以下示例性RAF PROTAC分子(表1-43的化合物，即表1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或它们的组合中的任一种化合物)，包括其盐、前药、多晶型物、类似物、衍生物和氘代形式。
因此，本说明书提供了包含表1-43的任一种化合物的结构的化合物(即表1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或它们的组合中的任一种化合物)，包含其的治疗组合物，以及如本文所述的使用方法。
在一个方面，本公开提供了一种双官能化合物。该双官能化合物具有以下化学结构：
ULM―L―PTM，
或者其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中：ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；PTM是包含迅速加速性纤维肉瘤(RAF)蛋白质靶向部分的小分子；并且L是连接ULM和PTM的键或化学连接部分。
在本文所述的任何方面或实施方案中，E3泛素连接酶结合部分靶向选自VonHippel-Lindau(VLM)、cereblon(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)的E3泛素连接酶。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM由化学结构PTM-Ia或PTM-Ib表示：
其中：
双点键是芳族键；
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTM是以下组合之一：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C；C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C；N、CH、C、CH、C；C、CH、C、CH、N；N、N、C、CH、C；N、CH、C、N、C；C、CH、C、N、N；C、N、C、CH、N；C、N、C、N、C；和C、N、N、N、C；
XPTM35、XPTM36、XPTM37和XPTM38独立地选自CH和N；
RPTM1共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合；
RPTM2是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM3不存在或是氢、芳基、甲基、乙基、其他烷基、环烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM4是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM5选自
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM由化学结构PTM-IIa或PTM-IIb表示：
其中：
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5和XPTM6独立地选自CH或N；
RPTM5a选自：键、任选被取代的胺、任选被取代的酰胺(例如，任选被烷基、甲基、乙基、丙基或丁基取代)、H、-NHC(O)RPTM5；
RPTM5选自
RPTM6a和RPTM6b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的；例如，任选被取代的甲基或乙基)；
RPTM6是以下基团中的任一者：不存在、氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM7不存在，或是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM8、RPTM9或RPTM10独立地选自：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM11不存在，或是氢、卤素、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
RPTM8、RPTM9或RPTM10中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，当RPTM9是共价接合的位置时，RPTM7和RPTM8经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM7和RPTM8附接的环的双环基团；或者当RPTM8是共价接合的位置时，RPTM9和RPTM10经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM9和RPTM10附接的环的双环基团；或者当RPTM10是共价接合的位置时，RPTM8和RPTM9经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM8和RPTM9附接的环的双环基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM由以下化学结构表示：
其中RPTM5、RPTM6a、RPTM6b、RPTM6、RPTM7、RPTM8、RPTM9、RPTM10、RPTM11如本文所述。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM由化学结构PTM-III表示：
其中：
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20独立地是CH或N；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19独立地选自：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、甲基、乙基、其他烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM20是含有少于四个非氢原子的小基团；
RPTM21选自三氟甲基、氯、溴、氟、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCH3、NHCH3、二甲基氨基或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
RPTM12、RPTM13和RPTM16中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，当RPTM12是共价接合的位置时，RPTM13和RPTM14经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM13和RPTM14附接的环的双环基团，并且/或者RPTM15和RPTM16经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM15和RPTM16附接的环的双环基团；当RPTM13是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM16经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM12和RPTM16附接的环的双环基团，并且/或者RPTM15和RPTM16经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM15和RPTM16附接的环的双环基团；或者当RPTM16是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM13经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM12和RPTM13附接的环的双环基团，并且/或者RPTM13和RPTM14经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM13和RPTM14附接的环的双环基团
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM由化学结构PTM-IVa或PTM-IVb表示：
其中：
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34独立地是CH或N；
RPTM22选自
RPTM25a和RPTM25b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32独立地选自：不存在、键、氢、卤素、芳基(任选被取代的)、杂芳基(任选被取代的)、环烷基(任选被取代的)、杂环(任选被取代的)、甲基、乙基(任选被取代的)、其他烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基(任选被取代的)、芳基(任选被取代的)或杂环(任选被取代的)；并且
RPTM25不存在或者是含有少于四个非氢原子的小基团(例如，选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3)；
RPTM26不存在或者是含有少于四个非氢原子的小基团(例如，选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3)；
RPTM27选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的；例如，任选被取代的甲基或乙基)、OCH3、NHCH3或SCH3；并且
RPTM24、RPTM29、RPTM32中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，当RPTM24是共价接合的位置时，RPTM31和RPTM32经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM31和RPTM32附接的环的双环基团，或者RPTM29和RPTM30经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM29和RPTM30附接的环的双环基团；或者当RPTM29是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM32经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM24和RPTM32附接的环的双环基团，并且/或者RPTM31和RPTM32经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM31和RPTM32附接的环的双环基团；或者当RPTM32是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM29经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM24和RPTM29附接的环的双环基团，并且/或者RPTM29和RPTM30经由共价键以一定方式连接在一起，以形成具有与RPTM29和RPTM30附接的环的双环基团。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM选自PTM-1、PTM-2、PTM-3、PTM-4、PTM-5、PTM-6、PTM-7和PTM-8：
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM选自：
其中R14a是H、甲基或羟甲基。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是具有由以下表示的化学结构的VonHippel-Lindau(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
X1、X2各自独立地选自键、O、NRY3、CRY3RY4、C＝O、C＝S、SO和SO2；
RY3、RY4各自独立地选自H、直链或支链C1-6烷基(任选地被1个或多个卤素取代)、任选被取代的C1-6烷氧基(例如，任选地被0-3个RP基团取代)；
RP是0、1、2或3个基团，各自独立地选自H、卤素、-OH、C1-3烷基、C＝O；
W3选自任选被取代的-T-N(R1aR1b)X3、任选被取代的-T-N(R1aR1b)、任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-杂环、任选被取代的-NR1-T-芳基、任选被取代的-NR1-T-杂芳基或任选被取代的-NR1-T-杂环；
式ULM-a的X3是C＝O、R1、R1a、R1b；
R1、R1a、R1b各自独立地选自H、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基、RY3C＝O、RY3C＝S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C＝O、N(RY3RY4)C＝S、N(RY3RY4)SO和N(RY3RY4)SO2；
T选自任选被取代的烷基、-(CH2)n-基团，其中亚甲基基团中的每一个任选地被选自以下的一个或两个取代基取代：卤素、甲基、任选地被1个或多个卤素或-OH基团取代的直链或支链C1-C6烷基，或者任选被取代的氨基酸侧链；并且
n是0至6，
W4是
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自任选被取代)；
并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是具有由以下表示的化学结构的VonHippel-Lindau(VHL)连接酶结合部分(VLM)：
其中：
W3选自任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或
R9和R10独立地是氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基、或卤代烷基，或者R9、R10以及它们所附接的碳原子形成任选被取代的环烷基；
R11选自任选被取代的杂环、任选被取代的烷氧基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、
R12选自H或任选被取代的烷基；
R13选自H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基；
R14a、R14b各自独立地选自H、卤代烷基或任选被取代的烷基；
W5选自苯基或5-10元杂芳基，
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基；芳基、杂芳基、环烷基或环杂烷基(各自任选被取代)；
R16独立地选自卤素、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、羟基或任选被取代的卤代烷氧基；
o是0、1、2、3或4；
R18独立地选自H、卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；并且
p是0、1、2、3或4，并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM具有选自以下的化学结构：
其中：
R1是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；任选被取代的烷基、任选被取代的羟烷基、任选被取代的杂芳基或卤代烷基；
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R15选自H、卤素、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、环烷基或环杂烷基；
X是C、CH2或C＝O；
R3是键或任选被取代的5或6元杂芳基；并且
其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
R14a是H、卤代烷基、任选被取代的烷基、甲基、氟甲基、羟甲基、乙基、异丙基或环丙基；
R9是H；
R10是H、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R11是任选被取代的杂芳基，/>
p是0、1、2、3或4；并且
每个R18独立地是卤素、任选被取代的烷氧基、氰基、任选被取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头；
R12是H、C＝O
R13是H、任选被取代的烷基、任选被取代的烷基羰基、任选被取代的(环烷基)烷基羰基、任选被取代的芳烷基羰基、任选被取代的芳基羰基、任选被取代的(杂环基)羰基或任选被取代的芳烷基，
R15选自H、卤素、Cl、CN、OH、NO2、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基；
并且其中虚线指示至少一个PTM、另一个ULM(ULM’)或者将至少一个PTM或ULM'或两者与ULM偶联的化学接头部分的附接位点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM包含根据以下化学结构的基团：
其中：
ULM-g的R1’是任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的-(CH2)nOH、任选被取代的-(CH2)nSH、任选被取代的(CH2)n-O-(C1-C6)烷基、含有环氧化物部分WCOCW的任选被取代的(CH2)n-WCOCW-(C0-C6)烷基，其中每个W独立地是H或C1-C3烷基、任选被取代的-(CH2)nCOOH、任选被取代的-(CH2)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、任选被取代的-(CH2)nOC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2)nC(O)-O-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、任选被取代的-(CH2CH2O)nCOOH、任选被取代的-(OCH2CH2)nO-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6烷基)、任选被取代的-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、任选被取代的-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、任选被取代的-SO2RS、任选被取代的S(O)RS、NO2、CN或卤素(F、Cl、Br、I，优选F或Cl)；
ULM-g的R1和R2各自独立地是H或可任选被一个或两个羟基或者至多三个卤素基团(优选氟)取代的C1-C6烷基；
ULM-g的RS是C1-C6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基或杂环基或-(CH2)mNR1R2基团；
ULM-g的X和X'各自独立地是C＝O、C＝S、-S(O)、S(O)2，(优选地X和X'均为C＝O)；
ULM-g的R2’是任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基团、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-NR1-(CH2)n-(C＝O)vNR1(SO2)w-杂环、任选被取代的-XR2’-烷基基团；任选被取代的-XR2’-芳基基团；任选被取代的-XR2’-杂芳基基团；任选被取代的-XR2’-杂环基团；任选被取代的；
ULM-g的R3’是任选被取代的烷基、任选被取代的-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基、任选被取代的-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-杂环、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-烷基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-芳基、任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂芳基或任选被取代的-O-(CH2)n-(C＝O)u(NR1)v(SO2)w-杂环；-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-(V)n’-(CH2)n-(V)n’-杂环’基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-烷基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂芳基基团、任选被取代的-(CH2)n-N(R1’)(C＝O)m’-(V)n’-杂环基团、任选被取代的-XR3’-烷基基团；任选被取代的-XR3’-芳基基团；任选被取代的-XR3’-杂芳基基团；任选被取代的-XR3’-杂环基团；任选被取代的；
ULM-g的R1N和R2N各自独立地是H、任选被一个或两个羟基和至多三个卤素基团取代的C1-C6烷基、或任选被取代的-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-杂芳基或-(CH2)n-杂环基；
ULM-g的V是O、S或NR1；
ULM-g的R1与上文相同；
ULM-g的R1和R1'各自独立地是H或C1-C3烷基；
ULM-g的XR2’和XR3’各自独立地是任选被取代的-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)＝CH(Xv)-(顺式或反式)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-或C3-C6环烷基，其中Xv是H、卤素或任选被取代的C1-C3烷基；
ULM-g的每个m独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个m'独立地是0或1；
ULM-g的每个n独立地是0、1、2、3、4、5、6；
ULM-g的每个n'独立地是0或1；
ULM-g的每个u独立地是0或1；
ULM-g的每个v独立地是0或1；
ULM-g的每个w独立地是0或1；并且
当PTM不是ULM’时，ULM-g的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为通过接头基团共价结合至PTM基团，或当PTM是ULM’时，ULM和ULM’中每一者的R1’、R2’、R3’、X和X’中的任何一个或多个被任选地修饰为直接或通过接头基团彼此共价结合，或者其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是选自沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其等排物或其衍生物的cereblon E3连接酶结合部分(CLM)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM具有由以下表示的化学结构：
/>
其中：
W选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；
每个X独立地选自O、S和H2；
Y选自CH2、-C＝CR'、NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；
Z选自O、S和H2；
G和G’独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、OH、R’OCOOR、R’OCONRR”、任选地被R’取代的CH2-杂环基和任选地被R’取代的苄基；
Q1、Q2、Q3和Q4表示被独立地选自R’、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
A独立地选自H、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基、Cl和F；
R包含-CONR’R”、-OR’、-NR’R”、-SR’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-CR’R”-、-CR’NR’R”-、(-CR’O)nR”、-芳基、-杂芳基、-烷基(直链、支链、任选被取代的)、-环烷基、-杂环基、-P(O)(OR’)R”、-P(O)R’R”、-OP(O)(OR’)R”、-OP(O)R’R”、-Cl、-F、-Br、-I、-CF3、-CN、-NR’SO2NR’R”、-NR’CONR’R”、-CONR’COR”、-NR’C(＝N-CN)NR’R”、-C(＝N-CN)NR’R”、-NR’C(＝N-CN)R”、-NR’C(＝C-NO2)NR’R”、-SO2NR’COR”、-NO2、-CO2R’、-C(C＝N-OR’)R”、-CR’＝CR’R”、-CCR’、-S(C＝O)(C＝N-R’)R”、-SF5和-OCF3；
R’和R”独立地选自键、H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环、-C(＝O)R、杂环基，其中每一者是任选被取代的；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含官能团、任选被取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基)取代)或原子。
其中n是1-10的整数(例如，1-4)，并且其中
当n是1时，Rn被修饰为共价接合至所述接头基团(L)，并且
当n是2、3或4时，则一个Rn被修饰为共价接合至接头基团(L)，并且任何其他Rn被任选地修饰为共价接合至PTM、CLM、具有与CLM相同的化学结构的第二CLM、CLM'、第二接头或者其中任何多个或组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM具有由以下表示的化学结构：
其中：
W独立地选自CH2、C＝O、NH和N-烷基；
R独立地选自H、甲基或烷基(例如，C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的))；
表示可以是立体特异性((R)或(S))或非立体特异性的键；并且
Rn包含1-4个独立选择的官能团、任选被取代的烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、丙氧基、戊氧基或己氧基；其中烷氧基可以被卤素、环烷基(例如，C3-C6环烷基)或芳基(例如，C5-C7芳基取代))或原子，并且任选地，其中一者被修饰为共价接合至PTM、化学接头基团(L)、CLM(或CLM’)或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，CLM具有由以下表示的化学结构：
/>
其中：
式(h)至(ab)的W独立地选自CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；式(h)至(ab)的Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地表示被独立地选自R'、N或N-氧化物的基团取代的碳C；
式(h)至(ab)的R1选自H、CN、C1-C3烷基；
式(h)至(ab)的R2选自H、CN、C1-C3烷基、CHF2、CF3、CHO；
式(h)至(ab)的R3选自H、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R4选自H、烷基、取代的烷基；
式(h)至(ab)的R5是H或低级烷基；
式(h)至(ab)的X是C、CH或N；
式(h)至(ab)的R'选自H、卤素、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基；
式(h)至(ab)的R是H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基
式(h)至(ab)的是单键或双键；并且
CLM共价接合至PTM、化学接头基团(L)、ULM、CLM(或CLM’)或它们的组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是(MDM2)结合部分(MLM)，其具有选自取代的咪唑啉、取代的螺-吲哚酮、取代的吡咯烷、取代的哌啶酮、取代的吗啉酮、取代的吡咯并嘧啶、取代的咪唑并吡啶、取代的噻唑并咪唑啉、取代的吡咯并吡咯烷酮和取代的异喹啉酮的化学部分。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是包含氨基酸丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、脯氨酸(P)和异亮氨酸(I)或它们的非天然模拟物的IAP E3泛素连接酶结合部分(ILM)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，ULM是包含AVPI四肽片段或其衍生物的IAPE3泛素连接酶结合部分(ILM)。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含由下式表示的化学结构单元：
-(AL)q-，
其中：
(AL)q是连接至ULM或PTM部分的基团；
q是大于或等于1的整数；
其中每个AL独立地选自键、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(＝NCN)NRL4、NRL3C(＝NCN)、NRL3C(＝CNO2)NRL4、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的芳基、任选地被0-6个RL1和/或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立地任选与其他基团连接，以形成任选地被0-4个RL5基团取代的环烷基和/或杂环基部分；并且
RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地是H、卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、SC1-8烷基、NHC1-8烷基、N(C1-8烷基)2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC1-8环烷基、SC1-8环烷基、NHC1-8环烷基、N(C1-8环烷基)2、N(C1-8环烷基)(C1-8烷基)、OH、NH2、SH、SO2C1-8烷基、P(O)(OC1-8烷基)(C1-8烷基)、P(O)(OC1-8烷基)2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝CH(C1-8烷基)、C(C1-8烷基)＝C(C1-8烷基)2、Si(OH)3、Si(C1-8烷基)3、Si(OH)(C1-8烷基)2、COC1-8烷基、CO2H、卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1-8烷基、SO2N(C1-8烷基)2、SONHC1-8烷基、SON(C1-8烷基)2、CONHC1-8烷基、CON(C1-8烷基)2、N(C1-8烷基)CONH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)CON(C1-8烷基)2、NHCONH(C1-8烷基)、NHCON(C1-8烷基)2、NHCONH2、N(C1-8烷基)SO2NH(C1-8烷基)、N(C1-8烷基)SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH(C1-8烷基)、NH SO2N(C1-8烷基)2、NH SO2NH2。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含由选自以下的通式结构表示的基团：
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-,
-O-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-N(R)-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-O-；
-(CH2)m-O(CH2)n-O(CH2)o-O(CH2)p-O(CH2)q-O(CH2)r-OCH2-；
/>
/>
其中m、n、o、p、q和r独立地是0、1、2、3、4、5、6，其条件是当数目是零时，不存在N-O或O-O键，R选自H、甲基和乙基，并且X选自H和F；
/>
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/>
/>
/>
/>
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
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其中每个n和m独立地是0、1、2、3、4、5或6。在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
/>
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在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
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其中m、n、o和p独立地是0、1、2、3、4、5、6或7。/>
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
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在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
/>
/>
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
/>
/>
/>
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含以下化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是具有0-4个杂原子的4-8元环，任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；或C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)包含以下化学结构：
其中：
WL1和WL2各自独立地是芳基、杂芳基、环基、杂环基、C1-6烷基、双环、双芳基、双杂芳基或双杂环基，各自任选被RQ取代，每个RQ独立地是H、卤素、OH、CN、CF3、羟基、硝基、C≡CH、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)、OC1-3烷基(任选被1个或多个-F取代)、OH、NH2、NRY1RY2、CN，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-4个杂原子的4-8元环系；
YL1各自独立地是键、NRYL1、O、S、NRYL2、CRYL1RYL2、C＝O、C＝S、SO、SO2、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)并且任选地一个或多个C原子替换为O；C1-C6烷氧基(直链、支链、任选被取代的)；
QL是具有0-4个杂原子的3-6元脂环族或芳族环，任选桥连，任选被0-6个RQ取代，每个RQ独立地是H、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者2个RQ基团与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
RYL1、RYL2各自独立地是H、OH、C1-6烷基(直链、支链、任选被1个或多个卤素取代、C1-6烷氧基)，或者R1、R2与它们所附接的原子一起形成含有0-2个杂原子的3-8元环系)；
n是0-10；并且
虚线指示与PTM或ULM部分的附接点。
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)选自：
/>
/>
在本文所述的任何方面或实施方案中，接头(L)是包含1至10个乙二醇单元的任选被芳基或苯基取代的聚乙烯氧基基团。
在本文描述的任何方面或实施方案中，接头选自表1-40。
在本文所述的任何方面或实施方案中，化合物包含多个ULM、多个PTM、多个接头或它们的任何组合。
在本文所述的任何方面或实施方案中，化合物选自表1至表43。
在本文所述的任何方面或实施方案中，PTM是包含B-RAF蛋白质靶向部分的小分子。
在另一方面，本公开提供了一种组合物。该组合物包含有效量的本公开的双官能化合物，以及药学上可接受的载体。
在本文所述的任何方面或实施方案中，该组合物还包含另外的生物活性剂或本公开的另一种双官能化合物中的至少一种。
在本文所述的任何方面或实施方案中，所述另外的生物活性剂是抗癌剂。
在另一方面，本公开提供了包含药学上可接受的载体和有效量的本公开的至少一种化合物的组合物，该组合物用于治疗受试者的疾病或病症，方法包括将该组合物施用于有此需要的受试者，其中所述化合物能够有效治疗或改善所述疾病或病症的至少一种症状。
在本文所述的任何方面或实施方案中，所述疾病或病症与Raf累积和聚集相关。
在本文所述的任何方面或实施方案中，所述疾病或病症是癌症；心面皮肤综合征；1型神经纤维瘤病；Costello综合征；Noonan综合征；或与RAF积累和聚集相关的雀斑、心电图异常、眼距过宽、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓、耳聋(LEOPARD)综合征。
在本文所述的任何方面或实施方案中，癌症是肾细胞癌；胰腺癌、结直肠癌；肺癌；卵巢癌；甲状腺癌；毛细胞型星形细胞瘤；前列腺癌；胃癌；肝细胞癌；或黑素瘤。

Claims (10)

1.一种双官能化合物，具有以下化学结构：
ULM―L―PTM，
或者其药学上可接受的盐、对映体、立体异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，
其中：
所述ULM是结合E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；
所述PTM是包含迅速加速性纤维肉瘤(RAF)蛋白质靶向部分的小分子；并且
所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分。
2.根据权利要求1所述的双官能化合物，其中所述E3泛素连接酶结合部分靶向选自VonHippel-Lindau(VLM)、cereblon(CLM)、小鼠双微体同源物2(MLM)和IAP(ILM)的E3泛素连接酶。
3.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-Ia或PTM-Ib表示：
其中：
双点键是芳族键；
VPTM、WPTM、XPTM、YPTM、ZPTM是以下组合之一：C、CH、N、N、C；C、N、N、CH、C；C、O、C、CH、C；C、S、C、CH、C；C、CH、C、O、C；C、CH、C、S、C；C、CH、N、CH、C；N、CH、C、CH、C；C、CH、C、CH、N；N、N、C、CH、C；N、CH、C、N、C；C、CH、C、N、N；C、N、C、CH、N；C、N、C、N、C；和C、N、N、N、C；
XPTM35、XPTM36、XPTM37和XPTM38独立地选自CH和N；
RPTM1共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合；
RPTM2是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM3为不存在、氢、芳基、甲基、乙基、其他烷基、环烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM4是氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM5选自由以下组成的组
4.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-IIa或PTM-IIb表示：
其中：
XPTM1、XPTM2、XPTM3、XPTM4、XPTM5和XPTM6独立地选自CH或N；
RPTM5a选自由以下组成的组：H、任选被取代的酰胺(例如，任选地被烷基、甲基、乙基、丙基或丁基取代)、任选被取代的胺、-NHC(O)RPTM5；
RPTM5选自由以下组成的组
RPTM6a和RPTM6b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)；
RPTM6是以下基团中的任一者：不存在、氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环，
RPTM7为不存在，氢、卤素、芳基、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环，
RPTM8、RPTM9或RPTM10独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、烷基、环烷基、杂环、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
RPTM11为不存在，氢、卤素、甲基、乙基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环，
RPTM8、RPTM9或RPTM10中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
5.根据权利要求4所述的双官能化合物，其中：
当RPTM9是共价接合的位置时，RPTM7和RPTM8经由共价键以形成具有与RPTM7和RPTM8附接的环的双环基团的方式连接在一起；或者
当RPTM8是共价接合的位置时，RPTM9和RPTM10经由共价键以形成具有与RPTM9和RPTM10附接的环的双环基团的方式连接在一起；或者
当RRPTM10是共价接合的位置时，RPTM8和RPTM9经由共价键以形成具有与RPTM8和RPTM9附接的环的双环基团的方式连接在一起。
6.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-III表示：
其中：
XPTM7、XPTM8、XPTM9、XPTM10、XPTM11、XPTM12、XPTM13、XPTM14、XPTM15、XPTM16、XPTM17、XPTM18、XPTM19、XPTM20独立地是CH或N；
RPTM12、RPTM13、RPTM14、RPTM15、RPTM16、RPTM17、RPTM18、RPTM19独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、甲基、乙基、其他烷基、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；
RPTM20是含有少于四个非氢原子的小基团；
RPTM21选自由以下组成的组：三氟甲基、氯基、溴基、氟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、丁基、异丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、OCH3、NHCH3、二甲基氨基或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O或NH，并且M2是氢、烷基、环烷基、芳基或杂环；并且
RPTM12、RPTM13和RPTM16中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
当RPTM12是共价接合的位置时，RPTM13和RPTM14经由共价键以形成具有与RPTM13和RPTM14附接的环的双环基团的方式连接在一起，并且/或者RPTM15和RPTM16经由共价键以形成具有与RPTM15和RPTM16附接的环的双环基团的方式连接在一起；
当RPTM13是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM16经由共价键以形成具有与RPTM12和RPTM16附接的环的双环基团的方式连接在一起，并且/或者RPTM15和RPTM16经由共价键以形成具有与RPTM15和RPTM16附接的环的双环基团的方式连接在一起；或者
当RPTM16是共价接合的位置时，RPTM12和RPTM13经由共价键以形成具有与RPTM12和RPTM13附接的环的双环基团的方式连接在一起，并且/或者RPTM13和RPTM14经由共价键以形成具有与RPTM13和RPTM14附接的环的双环基团的方式连接在一起。
8.根据权利要求1或2所述的双官能化合物，其中所述PTM由化学结构PTM-IVa或PTM-IVb表示：
其中：
XPTM21、XPTM22、XPTM23、XPTM24、XPTM25、XPTM26、XPTM27、XPTM28、XPTM29、XPTM30、XPTM31、XPTM32、XPTM33、XPTM34独立地是CH或N；
RPTM22选自由以下组成的组
RPTM25a和RPTM25b各自独立地选自氢、卤素或C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)；
RPTM23、RPTM24、RPTM28、RPTM29、RPTM30、RPTM31、RPTM32独立地选自由以下组成的组：不存在、键、氢、卤素、芳基(任选被取代的)、杂芳基(任选被取代的)、环烷基(任选被取代的)、杂环(任选被取代的)、甲基、乙基(任选被取代的)、其他烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或M1-CH2-CH2-M2，其中M1是CH2、O和NH，并且M2是氢、烷基(直链、支链、任选被取代的)、环烷基(任选被取代的)、芳基(任选被取代的)或杂环(任选被取代的)；并且
RPTM25选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM26选自不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；
RPTM27选自由以下组成的组：不存在、氢、卤素、C1-C6烷基(直链、支链、任选被取代的)、OCH3、NHCH3或SCH3；并且
RPTM24、RPTM29、RPTM32中的至少一个被修饰为共价接合至ULM、化学接头基团(L)、CLM、ILM、VLM、MLM、ULM’、CLM’、ILM’、VLM’、MLM’或它们的组合。
9.根据权利要求8所述的双官能化合物，其中：
当RPTM24是共价接合的位置时，RPTM31和RPTM32经由共价键以形成具有与RPTM31和RPTM32附接的环的双环基团的方式连接在一起，或者RPTM29和RPTM30经由共价键以形成具有与RPTM29和RPTM30附接的环的双环基团的方式连接在一起；或者
当RPTM29是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM32经由共价键以形成具有与RPTM24和RPTM32附接的环的双环基团的方式连接在一起，并且/或者RPTM31和RPTM32经由共价键以形成具有与RPTM31和RPTM32附接的环的双环基团的方式连接在一起；或者
当RPTM32是共价接合的位置时，RPTM24和RPTM29经由共价键以形成具有与RPTM24和RPTM29附接的环的双环基团的方式连接在一起，并且/或者RPTM29和RPTM30经由共价键以形成具有与RPTM29和RPTM30附接的环的双环基团的方式连接在一起。
10.根据权利要求1-10所述的双官能化合物，其中所述PTM选自由PTM-1、PTM-2、PTM-3、PTM-4、PTM-5、PTM-6、PTM-7和PTM-8组成的组：
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