ES2901509T3 - Derivado de isoindolina, compuesto intermedio, métodos de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo - Google Patents

Derivado de isoindolina, compuesto intermedio, métodos de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo

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ES2901509T3 ES19214472T ES19214472T ES2901509T3 ES 2901509 T3 ES2901509 T3 ES 2901509T3 ES 19214472 T ES19214472 T ES 19214472T ES 19214472 T ES19214472 T ES 19214472T ES 2901509 T3 ES2901509 T3 ES 2901509T3
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Wen-Cherng Lee
Baisong Liao
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Abstract

Un derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un polimorfo, un estereoisómero o un compuesto isotópico del mismo; **(Ver fórmula)** en la fórmula general (I), n1 es 1; Z es **(Ver fórmula)** en donde el átomo de carbono marcado con - es un centro asimétrico; cada uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de H o D; R2 se selecciona de H o D; cada uno de L1 y L2 se selecciona independientemente de CD2, CHD o CH2; X se selecciona de NH, ND u O; R10 es **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de H, D, un halógeno, un ciano, un hidroxi, **(Ver fórmula)** un alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido, un alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo (C2~C20) o un heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado; en donde cada uno de Ra y Rb es independientemente H, un alquilo (C1- C12), un alquil (C1-C12)acilo; cada uno de Rc y Rd es independientemente H o un alquilo (C1-C12); Re es **(Ver fórmula)** o un heterocicloalquilo (C2~C20); cada uno de Re1 y Re2 es independientemente H o un alquilo (C1-C12); el sustituyente contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido se selecciona del grupo que consiste en D, un halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C1-C12), un heterocicloalquilo (C2~C20), un heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12), **(Ver fórmula)** en donde cada uno de Rf y Rg es independientemente H o un alquilo (C1-C12); Rh es un heterocicloalquilo (C2~C20); el sustituyente contenido en el alquilo (C1-C12) sustituido se selecciona del grupo que consiste en D, un heterocicloalquilo (C2~C20), un heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, un heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) o un heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado; cuando más de un sustituyente está contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido o el alquilo (C1-C12) sustituido, los sustituyentes son los mismos o diferentes; en cada uno de los grupos arriba mencionados, el heteroátomo del heterocicloalquilo (C2~C20) contenido en el heterocicloalquilo (C2~C20), el heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) o el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado se selecciona del grupo que consiste en O, N y S.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de isoindolina, compuesto intermedio, métodos de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un derivado de isoindolina, a un compuesto intermedio, a un método de preparación, a una composición farmacéutica y a uso del mismo.
Técnicas anteriores
El factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) es un tipo de citoquina proinflamatoria, que desempeña un papel importante en la homeostasis inmunológica, la inflamación y la defensa del huésped. Se ha demostrado que el TNF-a es uno de los principales mediadores de la inflamación. El TNF-a también puede ser producido por tumores y puede desempeñar un papel en fomentar la formación de tumores, y también puede provocar la muerte celular programada de tumores. Además, el TNF-a también afecta a procesos tales como apoptosis, necrosis, angiogénesis, activación de células inmunes, diferenciación y migración celular, todos estos procesos juegan un papel importante en la tumorigénesis y progresión del tumor.
La actividad descontrolada de TNF-a o la sobreproducción de TNF-a está relacionada con la patología de diversas enfermedades, que incluyen, pero no se limitan a cánceres, tales como cáncer de colon, recto, próstata, mama, cerebro y colon; y enfermedades inflamatorias, especialmente inflamación asociada al cáncer. La desregulación de TNF-a también puede conducir a enfermedades autoinmunes, síndrome de choque tóxico, caquexia, artritis, psoriasis, infección por VIH y SIDA, enfermedades neurológicas y enfermedades del sistema nervioso central, sepsis, insuficiencia cardíaca congestiva, rechazo de aloinjertos e infecciones víricas. Por lo tanto, reducir el nivel de TNF-a o regular la actividad de TNF-a es una estrategia prometedora en el tratamiento de muchas enfermedades inmunológicas, inflamatorias y malignas (p. ej., cánceres e inflamación). Tal como Sethi et al. Front. Biosci. (2008) 13, 5094-5107 ^ Results Prob. Cell Differ. (2009) 49, 1-15.
Lenalidomida (3-(4-amino-1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona) es un regulador inmune de molécula pequeña, se ha demostrado que puede inhibir la secreción de TNF-a y otras citoquinas proinflamatorias y aumentar la secreción de citoquinas anti-inflamatorias. Lenalidomida fue aprobada para el tratamiento del mieloma múltiple (en 2006), el síndrome mielodisplásico (en 2005) y el linfoma de células del manto (en 2013). Además, en ensayos clínicos, Lenalidomida sola o en combinación con otros agentes terapéuticos puede tratar el linfoma no Hodgkin, el carcinoma papilar y folicular de tiroides, el cáncer de próstata, la leucemia linfocítica crónica, la amiloidosis, el síndrome de dolor regional complejo tipo I, el melanoma maligno, la enfermedad de la raíz nerviosa, mielofibrosis, glioblastoma, gliosarcoma, glioma maligno, leucemia mieloide, plasmocitoma refractario, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, melanoma del cuerpo ciliar y crónico, melanoma irídico, melanoma interocular recurrente, melanoma de propagación extraocular, tumor sólido, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide y tumores del cerebro, meningioma, tumor espinal, cáncer de tiroides, linfoma de células del manto, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, carcinoma de células renales, mielofibrosis, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes y macroglobulinemia (véase el documento WO 2012/015986).
El documento WO 2011/100380 A1 describe composiciones que comprenden derivados de 4'-arilmetoxi isoindolina para uso en el tratamiento, la prevención y la gestión de diversos trastornos.
Sin embargo, Lenalidomida tiene muchos efectos secundarios. De hecho, la información de prescripción de Lenalidomida dice claramente que el medicamento tiene un riesgo de mielosupresión, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y teratogénesis. Durante los ensayos clínicos, la mayoría de los pacientes que toman Lenalidomida necesitan una reducción de la dosis debido a la toxicidad hematológica. Por lo tanto, aunque Lenalidomida tiene una actividad útil, su potencia está limitada por la aparición significativa de efectos secundarios. Por lo tanto, se desean con urgencia derivados de Lenalidomida de estructuras mejoradas para optimizar su rendimiento en el campo.
Contenido de la presente invención
La presente invención proporciona un derivado de isoindolina, un compuesto intermedio, un método de preparación, una composición farmacéutica y uso del mismo. El derivado de isoindolina de la presente invención puede regular la producción o actividad de citoquinas (p. ej., TNF-a) para tratar eficazmente cánceres y enfermedades inflamatorias.
Las realizaciones de la presente invención se reflejan en las reivindicaciones independientes 1, 9, 11 y 12. Las realizaciones preferidas de la presente invención se reflejan en las reivindicaciones dependientes 2 a 8, 10 y 13 a 14.
La presente invención proporciona un derivado de isoindolina representado por la fórmula general (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un polimorfo, un estereoisómero o un compuesto isotópico del mismo;
Figure imgf000003_0001
en la fórmula general (I), ni es 1;
Z es
Figure imgf000003_0002
en donde el átomo de carbono marcado con * es un centro asimétrico;
cada uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente de H o D;
R2 se selecciona de H o D;
cada uno de L1 y L2 se selecciona independientemente de CD2, CHD o CH2;
X se selecciona de NH, ND u O;
R10 es
Figure imgf000003_0003
en donde cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de H, D, un halógeno, un ciano, un hidroxilo,
Figure imgf000003_0004
un alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido, un alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo (C2~C20) o un heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado; en donde cada uno de Ra y Rb es independientemente H, un alquilo (C1-C12) o un alquil (C1-C12)acilo; cada uno de Rc y Rd es independientemente H o un alquilo (C1-C12); Re es
Re11
X N'R62
o un heterocicloalquilo (C2~C20); cada uno de Re1 y Re2 es independientemente H o un alquilo (C1-C12); el sustituyente contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido se selecciona del grupo que consiste en D, un halógeno, un hidroxilo, un alcoxi (C1-C12), un heterocicloalquilo (C2~C20), un heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12),
y
Figure imgf000004_0001
en donde cada uno de Rf y Rg es independientemente H o un alquilo (C1-C12); Rh es un heterocicloalquilo (C2~C2o);
el sustituyente contenido en el alquilo (C1-C12) sustituido se selecciona del grupo que consiste en D, un heterocicloalquilo (C2~C20), un heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, un heterocicloalquilo sustituido con un alquilo (C1-C12) y un heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado;
cuando más de un sustituyente está contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido o el alquilo (C1-C12) sustituido, los sustituyentes son los mismos o diferentes;
en cada uno de los grupos arriba mencionados, el heteroátomo del heterocicloalquilo (C2~C20) contenido en el heterocicloalquilo (C2~C20), el heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) o el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado se selecciona del grupo que consiste en O, N y S.
Preferiblemente, en la fórmula general (I), el centro asimétrico se refiere a un carbono aquiral, un carbono de configuración (S), un carbono de configuración (S) enriquecido, un carbono de configuración (R), un carbono de configuración (R) enriquecido o un racemato. En la fórmula general (I), Z se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000004_0002
en donde, *se define como arriba.
En cada uno de los grupos arriba mencionados, el heterocicloalquilo (C2~C20) contenido en el heterocicloalquilo (C2~C20), el heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, el heterocicloalquilo (C2~C20) (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) o el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado es preferiblemente un heterocicloalquilo (C2-C6) que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O. El heterocicloalquilo (C2~C6) es preferiblemente pirrolidina (p. ej.
Figure imgf000005_0001
), morfolinilo (p. ej.
Figure imgf000005_0002
) o piperazinilo (p. ej.
Figure imgf000005_0003
). El alquilo (C1-C12) contenido en el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) o el heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado es preferiblemente un alquilo (C1-C4). El alquilo (C1-C4) es preferiblemente un metilo, un etilo, un propilo, un isopropilo, a n-butilo, un isobutilo o un terc.-butilo. El heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado es preferiblemente
Figure imgf000005_0004
El heterocicloalquilo (C2-C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) es preferiblemente
Figure imgf000005_0005
El heterocicloalquilo (C2~C20) sustituido con un alquilo (C1-C12) deuterado es preferiblemente
Figure imgf000005_0006
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000005_0007
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de
Figure imgf000005_0008
o un alcoxi (C1-C12) sustituido, cada uno de Ra y Rb es independientemente un alquilo (C1-C12) o un alquil (Ci -Ci2)acilo, cada uno de Rc y Rd es independientemente un alquilo (C1-C12), Re es
Figure imgf000006_0001
cada uno de Re1 y Re2 es independientemente un alquilo (C1-C12), el sustituyente contenido en el alcoxi (C1-C12)sustituido es
Figure imgf000006_0002
y cada uno de Rf y Rg es independientemente un alquilo (C1-C12), la estructura del alquil (C1-C12)acilo es
Figure imgf000006_0003
Ra1 es alquilo (C1-C12); en las definiciones de Ra, Rb, Ra1, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf y Rg, el alquilo (C1-C12) es preferiblemente un alquilo (C1-C4). El alquilo (C1-C4) es preferiblemente un metilo, un etilo, un propilo, un isopropilo, a n-butilo, un isobutilo o un terc.-butilo.
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000006_0004
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C1-C12) sustituido y el sustituyente contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido se selecciona de un alcoxi (C1-C12), el alcoxi (C1-C12) es preferiblemente un alcoxi (C1-C4). El alcoxi (C1-C4) es preferiblemente un metoxi, un etoxi, un propoxi, un isopropoxi, a n-butoxi, un isobutoxi o un terc.-butoxi.
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000006_0005
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C1-C12) sustituido y el sustituyente contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido se selecciona de
Figure imgf000006_0006
el
Figure imgf000006_0007
es preferiblemente
Figure imgf000006_0008
En la fórmula general (I), cuando Río es
Figure imgf000007_0001
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C1-C12) sustituido y el sustituyente contenido en el alcoxi (C1-C12) sustituido se selecciona de
Figure imgf000007_0002
el
Figure imgf000007_0003
es preferiblemente
Figure imgf000007_0004
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000007_0005
y cada uno de R 2 , R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un halógeno, el halógeno es preferiblemente F, Cl, Br o I.
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000007_0006
y cada uno de R 2 , R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido, el alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido es preferiblemente un alquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido. El alquilo (C1-C4) sustituido o no sustituido es preferiblemente un metilo sustituido o no sustituido, un etilo sustituido o no sustituido, un n-propilo sustituido o no sustituido, un isopropilo sustituido o no sustituido, un n-butilo sustituido o no sustituido, un isobutilo sustituido o no sustituido o un terc.-butilo sustituido o no sustituido. El alquilo (C1-C12) sustituido es preferiblemente
En la fórmula general (I), cuando Río es
Figure imgf000008_0001
y cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido, el alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido es preferiblemente un alcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido. El alcoxi (C1-C4) sustituido o no sustituido es preferiblemente un metoxi sustituido o no sustituido, un etoxi sustituido o no sustituido, un n-propoxi sustituido o no sustituido, un n-butoxi sustituido o no sustituido, un isobutoxi sustituido o no sustituido o un ferc.-butoxi sustituido o no sustituido. El alcoxi (C1-C12) sustituido es preferiblemente
Figure imgf000008_0002
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000008_0003
y cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de
Figure imgf000008_0004
el
Figure imgf000008_0005
es preferiblemente
!x NH2
Figure imgf000008_0006
o
Figure imgf000008_0007
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000008_0008
y cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de O rc 11 ,
O - C - N
Rd
el
oII 1
O - C - N
Rd es preferiblemente
Figure imgf000009_0001
o
Figure imgf000009_0002
En la fórmula general (I), cuando R10 es
Figure imgf000009_0003
y cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de
Figure imgf000009_0004
el
Figure imgf000009_0005
es preferiblemente
o
Figure imgf000009_0006
En la fórmula general (I), el
Figure imgf000009_0007
es preferiblemente
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
En la fórmula general (I), preferiblemente, cuando ni es 1, R2 es H o D.
En la fórmula general (I), preferiblemente, cuando ni es 1, R2 es H o D, R10 es
Figure imgf000011_0002
Preferiblemente, en la definición de R10, R5' se selecciona de H o D, uno de R2' , R3' y R4' se selecciona de un halógeno, un ciano, un hidroxilo,
O Rc
Ra M i 0,0
i O-C-IM
^ N'R\ ^ Rd5 ^ "N
Figure imgf000012_0001
alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido, un alcoxi (Ci -Ci2)sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo (C2-C20) o un heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, los otros se seleccionan de H o D; en el caso anterior, cuando R2', R4' y r 5'5' se seleccionan de H o D, R3' se selecciona de un halógeno, un ciano,
Figure imgf000012_0002
un alquilo (Ci -C i2) sustituido o no sustituido, un alcoxi (Ci -C i2) sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo (C2~C20) o un heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado.
En la fórmula general (I), preferiblemente, cuando n1 es 1, R2 es H o D X es NH o ND y R10 es
Figure imgf000012_0003
preferiblemente, R4' y R5' son H, R2' se selecciona de un halógeno o un alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido; R3' se selecciona de un halógeno, un alquilo (C1-C12) sustituido o no sustituido o un alcoxi (C1-C12) sustituido o no sustituido.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Ċ
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Ċ
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Deuterio (D o 2H) es un isótopo estable no radiactivo de hidrógeno, su peso atómico es 2,0144. El hidrógeno existe en forma de una mezcla isotópica de H (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio) en forma natural, en que la abundancia de deuterio es 0,0156 % . De acuerdo con el conocimiento técnico común en el sector, de todos los compuestos cuyas estructuras contienen átomos de hidrógeno naturales, el átomo de hidrógeno representa en realidad una mezcla de H, D y T. Por lo tanto, si un compuesto contiene un deuterio cuya abundancia es mayor que su abundancia natural 0,0156 % en cualquier posición, estos compuestos deben considerarse no naturales o enriquecidos en deuterio, por lo tanto, estos compuestos son nuevos en relación con sus análogos no enriquecidos.
En la presente invención, el compuesto "enriquecido con deuterio" se refiere a un compuesto de fórmula general (I), la sal, solvato, polimorfo, estereoisómero o compuesto isotópico farmacéuticamente aceptable del mismo, en que la abundancia de deuterio es mayor que su abundancia natural en cualquier momento posición relevante. Por lo tanto, en el compuesto "enriquecido con deuterio", la abundancia de deuterio en la posición relevante probablemente esté entre más del 0,0156 % y el 100 % . La posición enriquecida con deuterio está representada por D, mientras que la posición no enriquecida con deuterio está representada por H. De acuerdo con el conocimiento técnico común en el sector, el símbolo H puede elidirse en la posición no enriquecida con deuterio. Un ejemplo de un procedimiento para preparar un compuesto enriquecido con deuterio es reemplazar el hidrógeno por el deuterio o emplear material de partida enriquecido con deuterio para sintetizar el compuesto.
En la presente invención, el porcentaje de deuterio en el deuterio enriquecido o la abundancia de deuterio se refiere al porcentaje molar.
En la presente invención, no enriquecido con deuterio se refiere al hidrógeno en natural, que está en forma de una mezcla de isótopos H (hidrógeno o protio), D (2H o deuterio) y T (3H o tritio).
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar el derivado de isoindolina representado por la fórmula general (I) que se puede sintetizar según procedimientos conocidos con materiales disponibles comercialmente, preferiblemente de acuerdo con el método A, que comprende llevar a cabo una reacción de desprotección con el compuesto A-06(1) como se muestra más adelante para dar el compuesto A-06(a1); seguido de una reacción de amidación con el compuesto A-06(a1) como se muestra más adelante para dar el compuesto de fórmula general (I);
Figure imgf000036_0001
en el procedimiento del método A, en las definiciones de compuesto A-06(1), compuesto A-06(a1) o la fórmula general (I), L1 , L2 , X, Z, *, R 1 -R 10 y n1 se definen como arriba; uno de Ra y Rb es
Figure imgf000036_0002
el otro es
Figure imgf000036_0003
o
Figure imgf000036_0004
uno de Ra1 y R b1 es
Figure imgf000036_0005
el otro es
Figure imgf000036_0006
en la definición de
-^ -N R a'R B'
, cada uno de Ra» y Rb» es independientemente H o D.
cuando n1 es 1 y X es NH o ND en la fórmula general (I), el compuesto de fórmula general (I) puede prepararse adicionalmente de acuerdo con el método C, que preferiblemente comprende llevar a cabo una reacción de aminación reductora con el compuesto P-01 y
o
Rio^Rp3
como más adelante para dar el compuesto de fórmula general (I);
Figure imgf000037_0001
en el procedimiento del método C, en la definición de
O
RkA rp3 >
el compuesto P-01 o la fórmula general (I), X es NH o ND, n1 es 1, cada uno de R p1, Rp2 y Rp3 es independientemente H o D; L1 , L2 , Z, R 1 , R2 y R3 se definen como arriba; en la definición de
Figure imgf000037_0002
R 10 es
Figure imgf000037_0003
R2', R3', R4' y R5' se definen como arriba.
En el procedimiento del método A o del método C, las etapas y condiciones de la reacción de desprotección, la reacción de amidación, la reacción de reducción o la reacción de aminación reductora pueden ser las etapas y condiciones convencionales para una reacción de este tipo en este sector. En los casos en los que el átomo de carbono marcado con * contenido en Z en el compuesto A-06(1) o el compuesto A-06(a1), el compuesto I-RS, el compuesto P-01 o la fórmula general (I) es un centro quiral, el compuesto A-06(1), el compuesto A-06(a1), el compuesto I-RS, el compuesto P-01 o la fórmula general (I) se pueden aislar respectivamente utilizando un proceso de separación quiral convencional en el sector para dar compuesto de configuración (R), compuesto de configuración (R) enriquecido, compuesto de configuración (S) o compuesto de configuración (S) enriquecido por separado, y luego se hace reaccionar de manera correspondiente para dar el compuesto de fórmula general (I).
En el procedimiento del método A, cuando X es NH o ND y n1 es 1 en la fórmula general (I), el procedimiento para preparar el compuesto de fórmula general (I) puede comprender, además, llevar a cabo una reacción de aminación reductora con el compuesto A-05(2) y
O
'10A r P3
como más adelante para dar el compuesto A-06(1);
Figure imgf000038_0001
en donde, en las definiciones de compuesto A-05(2) y compuesto A-06(1), Li, L2 , Ri-Rs, Ra y Rb se definen como arriba; en la definición del compuesto A-06(1), X es NH o ND y ni es 1; en la definición de
Figure imgf000038_0002
Rp3 es H o D; R 10 es
Figure imgf000038_0003
R2', R3', R4' y R5' se definen como arriba. Las etapas y condiciones utilizadas para la reacción de aminación reductora pueden ser etapas y condiciones convencionales utilizadas para tal reacción en este sector.
En el procedimiento del método A, cuando el X es O y n1 es 1 en el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), el procedimiento para preparar el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) puede comprender, además, llevar a cabo una reacción de sustitución nucleófila con el compuesto A-05(3) y
Figure imgf000038_0004
como más adelante para dar el compuesto A-06(1);
Figure imgf000038_0005
en donde, en las definiciones de compuesto A-05(3) y compuesto A-06(1), L1 , L2 , R 1 -R 8, Ra y Rb se definen como arriba; en la definición del compuesto A-06(1), X es O y n1 es 1; en la definición de
Figure imgf000038_0006
Hal es un halógeno (p. ej., F, Cl, Br o I); R 10 es
Figure imgf000038_0007
en las definiciones de R 10 , R2', R3', R4' y R5' se definen como arriba. Las etapas y condiciones utilizadas para la reacción de sustitución nucleófila pueden ser etapas y condiciones convencionales utilizadas para una reacción de este tipo en este sector.
El procedimiento para preparar el compuesto A-06(1) puede comprender, además, llevar a cabo una reacción de acoplamiento con el compuesto Q-03 y el compuesto A-04(1), seguido de desprotección como se indica más adelante para dar el compuesto A-05(3);
Figure imgf000039_0001
en donde, en la definición de compuesto Q-03 o compuesto A-04(1), L1 , *, R 1 -R 8 se definen como arriba, Hal es halógeno (p. ej. Cl, Br o I); uno de Ra y Rb es
Figure imgf000039_0002
el otro es
Figure imgf000039_0003
en la definición de
Figure imgf000039_0004
cada uno de Ra" y Rb" es independientemente H o D.
El procedimiento para preparar el compuesto A-05(3) puede comprender, además, proteger el material de partida disponible comercialmente, fenol Q-01, con TBDMS para dar Q-02, seguido de la reacción con un reactivo halogenado (p. ej., NBS) para dar haluro de bencilo Q-03.
Figure imgf000039_0005
en donde, en la definición de compuesto Q-01, R 1 -R 3 y L1 se definen como arriba.
El Método E comprende preferiblemente desproteger el compuesto A-05(1) como se indica más adelante para dar el compuesto A-06(a2), seguido de llevar a cabo una reacción de amidación con el compuesto A-06(a2) para dar el compuesto I-RS;
Figure imgf000039_0006
en donde, en la definición de compuesto A-05(1), A-06(a2) o I-RS, L1 , Z, *, R 1 -R 8, Ra y Rb se definen como arriba; uno de Ra2 y Rb2 es
Figure imgf000040_0001
el otro es
Figure imgf000040_0002
en la definición de
Figure imgf000040_0003
, cada uno de Ra" y Rb" es independientemente H o D. Las etapas y condiciones utilizadas para la reacción de desprotección y la reacción de amidación pueden ser etapas y condiciones convencionales utilizadas para reacciones de este tipo en este sector.
En el procedimiento del método C, el procedimiento para preparar el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) puede comprender, además, llevar a cabo una reacción de reducción con el compuesto I-RS como se muestra a continuación para dar el compuesto P-01;
Figure imgf000040_0004
En la definición del compuesto I-RS o compuesto P-01, R2 es H, D o un halógeno; cada uno de R p1 y Rp2 es independientemente H o D; L1 , L2 , Z, R1 y R3 se definen como arriba. Las etapas y condiciones utilizadas para la reacción de reducción pueden ser etapas y condiciones convencionales utilizadas para una reacción de este tipo en este sector.
En el procedimiento del método A, el procedimiento para preparar el compuesto A-06(1) puede comprender, además, preferiblemente llevar a cabo una reacción de acoplamiento con el compuesto A-03 y el compuesto A-04(1) como se indica más adelante para dar el compuesto A-05(1);
Figure imgf000040_0005
en donde, en la definición de compuesto A03, A04(1) o A-05(1), L1 , *, R 1 -R 8, Ra y Rb se definen como arriba; Hal es halógeno (p. ej. Cl, Br o I). Las etapas y condiciones utilizadas para la reacción de acoplamiento pueden ser etapas y condiciones convencionales utilizadas para una reacción de este tipo en este sector.
El procedimiento para preparar el derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula (I) comprende las etapas específicamente referenciadas al Esquema A y al Esquema P:
Esquema A: acoplamiento del haluro de bencilo A-03 con el derivado de aminoácido A-04(1) para dar el producto A-05(1), seguido de desprotección para dar el compuesto A-05(2) y convertirlo en amina. A-06(1) llevando a cabo una reacción de aminación reductora con aldehído
O
Rl0^ R p1.
Finalmente, se llevan a cabo una reacción de desprotección y una reacción de ciclación para dar el compuesto diana (I), que es específicamente como sigue:
Figure imgf000041_0001
En el esquema A, la definición de cada una de las letras y grupos es como arriba.
El material de partida A-03 está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido (véase Soderberg et al. Org. Syn. (2003) 80, 75; documentos US 4.678.500; US 2012/0053159 y US 2007/0255076).
El derivado de aminoácido A-04(1) está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido (véase Chen et al. Biotechnol. Lett. (1992) 14, 269; documentos WO 2012/015986; WO 2012/068512; US 2012/0053159; Manesis et al. J.Org.Chem. (1987) 52, 5342; Stogniew et al. J. Labelled Compd. RAD. (1981) 18, 897; Blomquist et al. J. Org. Chem. (1966) 31,4121), que se refiere específicamente a los Esquemas F1, F2 y G.
Esquema F1
Figure imgf000042_0001
F1-01 se reduce con Na-Hg en deuteróxido para dar F1-02 enriquecido con deuterio. El diácido F1-02 se deshidrata con cloruro de acetilo para dar el anhídrido de ácido F1-03, seguido de reacción con etanol anhidro, óxido de plata y bromo, respectivamente, para dar el compuesto de bromo F1-04. F1-04 se trata con el reactivo F1-05 (Blomquist et al. J. Org. Chem. (1966) 31,4121 ) para dar el éster trietílico F1-06. F1-06 se calienta en D2O-DCl, formando con ello el aminoácido F1-07 enriquecido con deuterio, seguido de protección del grupo amino con un grupo protector de amino (p. ej., Boc, Cbz), y convierte anhídrido acético en anhídrido de ácido F1-08 mediante deshidratación. F1-08 se trata con alcohol bencílico seguido de reacción, respectivamente, con cloroformiato de etilo y amoniaco acuoso, y finalmente se desprotege para dar el compuesto diana F 1 -11. En la definición de F1-08, F1-09 y F1-10 , W1 es un grupo protector de amino convencional en la técnica.
Figure imgf000042_0002
F2-04 (disponible comercialmente) se trata con el reactivo F2-05 (Blomquist et al. J. Org. Chem. (1966) 31,4121 ) para dar el éster trietílico F2-06. F2-06 se calienta en D2O-DCl, formando con ello el aminoácido F1-07 enriquecido con deuterio, seguido de protección del grupo amino con un grupo protector de amino (p. ej., Boc, Cbz), y convierte el anhídrido acético en anhídrido de ácido F2-08 mediante deshidratación. F2-08 se trata con alcohol bencílico seguido de reacción, respectivamente, con cloroformiato de etilo y amoniaco acuoso, y finalmente se desprotege para dar el compuesto diana F 2 -11. En la definición de F2-08, F2-09 y F2-10, W1 es un grupo protector de amino convencional en la técnica.
Figure imgf000043_0001
en el Esquema G, W es
Figure imgf000043_0002
o
Figure imgf000043_0003
W1 es un grupo protector de amino convencional en la técnica, tal como Boc, Cbz, etc.
El éster G-01 se trata con benzaldehído en ácido acético deuterado para dar el compuesto G-02 enriquecido con deuterio. El grupo amino en G-02 se protege con un grupo protector de amino, seguido de reacción, respectivamente, con cloroformiato de etilo y amoniaco acuoso para dar la amida G-04. El grupo protector de amino en G-04 se puede eliminar de acuerdo con un proceso de desprotección convencional en la técnica (p. ej., acidólisis o reducción) convirtiéndose con ello en el compuesto diana G-05.
El material A-03 se hace reaccionar con el compuesto de amino P-03 para dar el compuesto P-02, seguido de reducción y aminación reductora con aldehído.
O
Rio^Rp3
para dar el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I). El compuesto de amino P-03 está disponible comercialmente o puede sintetizarse de acuerdo con un procedimiento conocido (véanse los documentos WO 2012/015986; WO 2012/068512 ; Muller et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999) 9, 1625).
En el esquema P, la definición de cada una de las letras y grupos es como arriba.
Las condiciones y etapas empleadas en las reacciones químicas implicadas en las rutas de reacción arriba mencionadas pueden ser condiciones y etapas convencionales para reacciones de este tipo en la técnica, y los compuestos obtenidos mediante los procedimientos mencionados anteriormente se pueden modificar adicionalmente en posiciones periféricas para dar otros compuestos diana de la presente invención.
La presente invención también proporciona un compuesto intermedio A-06(1) o A-06(a1) para preparar el derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I):
Figure imgf000044_0001
en la definición de compuesto A-06(1) o A-06(a1), L1 , L2 , n1, Z, *, R 1 -R 10 , Ra, Rb, Ra1 y Rb1 se definen como arriba; en la definición de compuesto A-06(1), uno de Ra y Rb es
Figure imgf000044_0002
el otro es
Figure imgf000044_0003
en la definición de compuesto A-06(a1), uno de Ra1 y Rb1 es
Figure imgf000044_0004
el otro es
Figure imgf000044_0005
en la definición de
Figure imgf000044_0006
cada uno de Ra" y Rb" es independientemente H o D.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz y/o profilácticamente eficaz de la sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de isoindolina que tienen una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la composición farmacéutica puede formularse para cualquier forma de administración, incluyendo inyección (intravenosa), mucosal, administración oral (preparación sólida y líquida), por inhalación, administración ocular, administración rectal, tópica o parenteral (infusión, inyección, implantación, subcutánea, venosa, arterial, intramuscular). La composición farmacéutica de la presente invención también puede ser formas de dosificación de liberación controlada o de liberación retardada. Ejemplos de preparación oral sólida incluyen, pero no se limitan a polvo, cápsula, comprimido oblongo, cápsula blanda o tableta. Ejemplos de preparación líquida administrada por vía oral o mucosal incluyen, pero no se limitan a suspensión, emulsión, elixir y solución. Ejemplos de preparación tópica incluyen, pero no se limitan a emulsión, gel, pomada, crema, parche, pasta, espuma, loción, gotas o preparación de suero. Ejemplos de preparación para administración parenteral incluyen, pero no se limitan a solución inyectable, preparación seca que se puede disolver o suspender en un soporte farmacéuticamente aceptable, suspensión inyectable y emulsión inyectable. Ejemplos de otras preparaciones adecuadas del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo, incluyen, pero no se limitan a gotas para los ojos y otras preparaciones oftálmicas; aerosol, tal como espray nasal o inhalación; formas de dosificación líquidas adecuadas para administración parenteral; supositorio y pastilla.
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender, además, un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como los que se utilizan ampliamente en el campo de la fabricación de fármacos. Los excipientes se utilizan principalmente para proporcionar una composición farmacéutica segura, estable y funcionalizada, y también pueden proporcionar un proceso que hace que el ingrediente activo se disuelva a la velocidad deseada o fomente la absorción eficaz de los ingredientes activos después de la administración a un sujeto. Los excipientes pueden ser una carga inerte o pueden proporcionar algunas funciones, tales como estabilizar el valor de pH global de la composición o prevenir la degradación de los ingredientes activos de la composición.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender, además, aglutinante, agente de suspensión, emulsionante, diluyente, carga, agente de granulación, adhesivo, agente desintegrante, lubricante, agente anti-adhesivo, deslizante, agente humectante, agente gelificante, retardador de la absorción, inhibidor de la disolución o agente reforzante, adsorbente, tampón, agente quelante, conservante, colorante, agente aromatizante y agente edulcorante. El soporte farmacéuticamente aceptable puede presentarse en muchas formas de acuerdo con la preparación requerida. Por ejemplo, para la preparación oral líquida, soportes y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, colorantes, etc. Como otro ejemplo ilustrativo, para la preparación oral sólida, soportes y aditivos adecuados incluyen almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, lubricante, adhesivo, agente desintegrante, etc. Habitualmente, los soportes o excipientes farmacéuticamente aceptables no deberían ser tóxicos. La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender uno o más de uno o más soportes/excipientes adecuados. La cantidad y el tipo de excipiente varían de acuerdo con los requisitos. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente soporte(s)/excipiente(s) apropiado(s) a añadir a la composición farmacéutica de la presente invención basándose en los contenidos descritos en esta memoria.
La composición farmacéutica de la presente invención, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz de la sustancia seleccionada del grupo que consiste en los compuestos que tienen una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo o el estereoisómero, el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar basándose en los contenidos descritos en esta memoria de acuerdo con cualquier procedimiento conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede preparar mezclando el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, con un soporte farmacéuticamente aceptable, basado en tecnología farmacéutica de medicina común. La tecnología incluye, pero no se limita a un proceso convencional de mezcladura, disolución, granulación, emulsión, levigación, envoltura, incrustación o liofilización.
De acuerdo con una realización de la presente invención, además de la sustancia seleccionada del grupo que consiste en los compuestos que tienen una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, la composición farmacéutica puede comprender, además, uno o más de otros agentes terapéuticos. Los otros agentes terapéuticos que pueden estar comprendidos en la composición farmacéutica de la presente invención se describen más adelante. La cantidad y el tipo de los otros agentes terapéuticos dependen de la enfermedad, síntoma o trastorno a tratar o prevenir, de la gravedad de la enfermedad, síntoma o trastorno, de los factores del sujeto a administrar, tales como edad, peso, condición física, etc., vía de administración, etc.
En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a una preparación de liberación controlada del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables. Tal como se utiliza en esta memoria, "preparación de liberación controlada" se refiere a una preparación, en la que el ingrediente activo terapéutico de la composición tiene una velocidad de liberación controlada, o una liberación retardada específica para controlar el sitio de liberación del ingrediente activo terapéutico en el sujeto administrado. Una preparación de liberación controlada puede incluir un agente de liberación controlada, tal como un agente de liberación sostenida (liberación sostenida o liberación retardada) y un agente de liberación retardada (liberación retardada).
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "liberación sostenida" y "liberación retardada" se refiere a prolongar la liberación del ingrediente activo terapéutico de la composición farmacéutica. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "liberación retardada" se refiere a que el ingrediente activo terapéutico se libera de la composición farmacéutica en un sitio específico o en un entorno requerido después de que la composición sometida a un sujeto alcanza el entorno requerido o pasa por un determinado período.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "agente de liberación sostenida" y "agente de liberación retardada" se refiere a un compuesto o aditivo que controla la liberación del ingrediente activo terapéutico de la composición, para hacer que la liberación sea gradual y prolongar el tiempo de liberación. El agente de liberación sostenida o retardada puede hacer que el ingrediente activo terapéutico se libere dentro de un período específicamente largo después de que la composición se sometió a un sujeto.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la liberación controlada del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, la forma cristalina, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo a partir de la composición de la presente invención se puede lograr mediante una diversidad de condiciones, estas condiciones incluyen, pero no se limitan a valor de pH, temperatura, enzima, agua u otra condición fisiológica o compuesto. Por ejemplo, el compuesto de la presente invención puede incluir, además, un recubrimiento entérico, en el que el recubrimiento entérico controla la liberación del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo, y permite una liberación gradual y continua del mismo de la composición durante un período requerido. Esto hace que el compuesto tenga efectos terapéuticos o preventivos a lo largo de un período prolongado.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la composición farmacéutica de liberación controlada puede comprender, además, uno o más de otros agentes o agentia terapéuticos como se describe más adelante.
Un experto en la técnica puede estar familiarizado con las preparaciones de liberación controlada apropiadas, agentes de liberación sostenida y retardada basados en los contenidos descritos en esta memoria. Ejemplos no restrictivos de los agentes de liberación controlada que se pueden incorporar en la composición farmacéutica de la presente invención con el fin de proporcionar una composición de liberación controlada incluyen polímeros, tales como hidroxipropil metil celulosa, gel, membrana permeable, partículas, liposomas, microesferas y combinaciones de los mismos. Cualquier composición descrita en esta memoria puede ser adecuada para la preparación de liberación controlada, tales como comprimidos, cápsulas, cápsulas blandas y comprimidos oblongos. Los métodos terapéuticos no forman parte de la invención. De acuerdo con una realización de la presente descripción, la cantidad terapéutica o profiláctica del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, cualquier composición farmacéutica del mismo. y preparación, etc., pueden administrarse a un sujeto a lo largo de un período (ciclo de suministro de fármaco) de acuerdo con el procedimiento descrito en la presente invención, seguido de un período libre del compuesto (ciclo sin administración de fármaco). El ciclo de suministro de fármaco y el ciclo de no suministro de fármaco se pueden repetir durante los tiempos requeridos. La duración y el tiempo requeridos del ciclo de suministro de fármacos y del ciclo de no suministro de fármacos dependen del tipo y/o gravedad de la enfermedad, el síntoma o trastorno que se está tratando o previniendo, y el sexo, la edad, el peso del sujeto y otros parámetros (p. ej., las condiciones biológicas, físicas y fisiológicas del sujeto, etc.). Un experto en la técnica puede determinar suficientemente una duración y un tiempo adecuados para el ciclo de suministro de fármaco y el ciclo de no suministro de fármaco basándose en los contenidos descritos en esta memoria.
El compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, se pueden utilizar para múltiples propósitos que incluyen, pero no se limitan a ser utilizados para fabricar un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad, síntoma o trastorno provocado por TN F-a o relacionado con la regulación anormal de la actividad de TNF-a.
Por lo tanto, en un aspecto general, la presente invención se refiere a la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad, síntoma o trastorno. Ejemplos bien conocidos de enfermedades, síntomas o trastornos en el sector incluyen, pero no se limitan a los descritos en las publicaciones de patente PCT W O2012015986 y WO2006018182 y la publicación de patente de EE.UU. US20100204227.
En una realización, la enfermedad, síntoma o trastorno se selecciona de enfermedades neoplásicas o cancerosas; enfermedades autoinmunes, tales como la enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, dermatitis atópica, alopecia areata autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmune (Alps), enfermedad de behcet, penfigoide ampolloso, cardiomiopatía, enfermedad celíaca, síndrome de fatiga crónica y disfunción inmunológica (CFIDS), polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, penfigoide cicatricial, enfermedad de las aglutininas frías, síndrome CR EST, enfermedad de Crohn, enfermedad de Dego, dermatomiositis, dermatomiositis juvenil, lupus eritematoso discoide, eczema, crioglobulinemia mixta esencial, fibromialgia-miositis por fibras, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain Barre, tiroiditis de Hashimoto, hidradenitis supurativa, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía IgA, diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), artritis juvenil lupus eritematoso, enfermedad de Meniere, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, esclerosis múltiple, miastenia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policondritis, síndrome poliglancular, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, agammaglobulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, fenómeno de Raynaud, síndrome de Reiter, fiebre reumática, artritis reumatoide, sarcoidosis, esclerodermia, síndrome de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Stiffman, arteritis de Takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, colitis ulcerosa, uveítis, vasculitis, vitíligo, granulomatosis de Wegener y enfermedad de Wilson autoinmune; enfermedad pulmonar, tal como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedad del sistema nervioso, tal como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, epilepsia y trastorno bipolar; enfermedad cardiovascular, tal como aterosclerosis, infarto de miocardio, osteoporosis; enfermedad metabólica, tal como obesidad, diabetes de tipo II; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad de resorción ósea, tal como artritis; hipercalcemia; reacción de injerto contra huésped; malaria cerebral; enfermedad inflamatoria, tal como acné, artritis, asma, aterosclerosis, enfermedad celíaca, prostatitis crónica, colitis, enfermedad de Crohn, dermatitis, diverticulitis, nefritis glomerular, hepatitis, hipersensibilidad, enfermedad inflamatoria del intestino, cistitis intersticial, síndrome del intestino irritable (IBS), lupus eritematoso, nefritis, enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, artritis reumatoide, sarcoidosis, rechazo de injerto, colitis ulcerosa, vasculitis, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, apoplejía, choque circulatorio; infección por VIH, SIDA e infección oportunista por SIDA; otras enfermedades, tales como espondilitis reumatoide, osteoartritis y otros trastornos artríticos, choque séptico, sepsis, choque endotóxico, enfermedad de injerto contra huésped, emaciación, enfermedad de Cohn, colitis ulcerosa, eritema nodular leproso, trastornos relacionados con cAMP, tales como choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome de sepsis, lesión por isquemia-reperfusión, malaria, infección por micobacterias, meningitis, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad fibrótica, caquexia, rechazo de trasplante, lesión por radiación, lesión por hiperoxia alveolar; infección viral, tal como infecciones provocadas por el virus del herpes; conjuntivitis viral; o dermatitis atópica.
Ejemplos de enfermedades neoplásicas o cancerosas incluyen, pero no se limitan a leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mieloide aguda, cariotipo, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia granulocítica crónica, leucemia de células pilosas, leucemia mieloide, carcinoma adrenocortical, linfoma de Burkitt, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma cutáneo de células T, linfoma cutáneo de células B, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular de bajo grado, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, mieloma latente, síndrome mielodisplásico, linfoma de células del manto, mieloma indolente, enfermedad mieloproliferativa crónica, linfoma del sistema nervioso central (SNC), cáncer anal, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, colangiocarcinoma, cáncer de vejiga, osteoma, osteoma teoide, osteocondroma, osteoblastoma, quiste óseo aneurismático, displasia fibrosa del hueso, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, sarcoma pleomórfico indiferenciado, tumor cerebral, glioma del tronco encefálico, meduloblastoma, tumor epitelial medular, tumor de células pineales, cáncer de mama, tumor bronquial, tumor carcinoide, cáncer de cuello uterino, cordoma, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, carcinoma embrionario, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, neuroblastoma olfatorio, tumor extracraneal de células germinales, tumor de células germinales gonadales, colangiocarcinoma, melanoma intraocular, retinoblastoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor del estroma gastrointestinal, tumor trofoblástico gestacional, glioma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumor de células de los islotes, sarcoma de Capocci, carcinoma de células renales, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, cáncer de labio y oral, cáncer de pulmón, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, micosis fungoide, cáncer nasal y sinusal, carcinoma nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de orofaringe, cáncer de ovario, carcinoma epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario maligno de bajo potencial, cáncer de páncreas, tumor de células de los islotes, carcinoma de páncreas, papiloma, paraganglioma, carcinoma de paratiroides, cáncer de pene, carcinoma faríngeo, feocromocitoma, tumor de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata hormono-refractario, cáncer de próstata independiente de andrógenos, cáncer de próstata no metastásico en fase IV dependiente de andrógenos, cáncer de próstata insensible a hormonas, cáncer de próstata insensible a quimioterapia, cáncer de recto, glioblastoma de retina, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, sarcoma tisular blando, sarcoma uterino, cáncer de piel (melanoma), carcinoma de células escamosas, cáncer de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, cáncer de cuello uterino escamoso, cáncer de testículo, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer del tracto urinario, carcinoma de endometrio, sarcoma de útero, cáncer de vagina, cáncer de vulva, astrocitoma, carcinoma hepatocelular, macroglobulinemia de Waldenstrom, nefroblastoma.
En una realización preferida, la enfermedad, el síntoma o el trastorno se selecciona de síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, linfoma del sistema nervioso central, linfoma no Hodgkin; carcinoma de tiroides papilar y folicular; cáncer de mama, cáncer de próstata, leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome de dolor regional complejo tipo I, melanoma maligno, radiculopatía, mielofibrosis, glioblastoma, glioma sarcomatoso, glioma maligno, tumor de células plasmáticas refractario, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, melanoma ciliar y crónico, melanoma de iris, melanoma ocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumor sólido, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, tumores del cerebro, meningiomas, tumor espinal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, carcinoma de células renales, mielofibrosis, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes, astrocitoma, carcinoma hepatocelular, macroglobulinemia primaria (macroglobulinemia de Waldenstrom). En una realización, el cáncer es metastásico. En otra realización, el cáncer es refractario o ineficaz con el tratamiento de quimioterapia o radioterapia.
Un experto en la técnica entenderá que la cantidad terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz del compuesto utilizado en la presente invención puede variar con factores, para un sujeto específico, tales como la edad, la dieta, la salud, etc., la gravedad, la complicación y el tipo de síntoma, enfermedad o trastorno que se ha de tratar o prevenir, y la preparación utilizada, etc. De acuerdo con las divulgaciones de la presente invención, un experto en la técnica puede determinar fácilmente la cantidad requerida terapéuticamente eficaz o profilácticamente eficaz del compuesto administrado al sujeto, con el fin de inducir la respuesta biológica o médica deseada en el sujeto.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo pueden utilizarse para regular la actividad o generación de TN F-a o IL-2. En una realización, cuando el término "regular" se utiliza para describir la actividad o generación de una molécula específica, se refiere a inhibir la actividad o generación de la molécula. Sin embargo, en otra realización, cuando el término "regular" se utiliza para describir la actividad o generación de una molécula específica, se refiere a disminuir o potenciar la actividad o generación de la molécula.
Por lo tanto, la presente descripción también proporciona un procedimiento para regular la generación o actividad de TN F-a o IL-2. De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, o la composición del mismo, puede administrarse a un sujeto para regular la generación y actividad de TN F-a o IL-2, que además se puede utilizar para tratar o prevenir una enfermedad, síntoma o trastorno asociado con la regulación anormal de TN F-a o IL-2, o caracterizado por la regulación anormal de TN F-a o IL-2.
De acuerdo con una realización de la descripción, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo o la composición del mismo, se administra a un sujeto para regular la generación y actividad de TN F-a o IL-2 para tratar o prevenir cáncer o inflamación.
En cualquiera de los procedimientos descritos en la presente descripción, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, puede utilizarse solo o en combinación con radioterapia o radioinmunoterapia y similares y, además, se puede utilizar en combinación con uno o más de un agente terapéutico que tiene actividad farmacéutica (en lo sucesivo, "otro(s) agente(s) terapéutico(s)").
De acuerdo con una realización de la presente invención, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo utilizado en combinación con otro u otros agentes terapéuticos pueden tienen efectos sinérgicos cuando se trata o se previene cualquier enfermedad, síntoma o trastorno, de acuerdo con los contenidos descritos en esta memoria.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el o los otros agentes terapéuticos pueden ser un compuesto natural, semisintético o sintético. En otra realización, el o los otros agentes terapéuticos pueden ser una molécula pequeña, tal como una molécula orgánica o inorgánica sintética, o una molécula o biomolécula más grande, tal como proteínas o ácidos nucleicos con actividad farmacológica. En otra realización, el o los otros agentes terapéuticos pueden ser un compuesto anti-angiogénico, de inmunorregulación, inmunoterapia, quimioterapéutico u hormonal.
Ejemplos del o de los otros agentes terapéuticos adecuados para la presente invención incluyen, pero no se limitan a anticuerpos monoclonales y policlonales tales como anticuerpo obinutuzumab(Gazyva®), nivolumab (opdivo®), pembrolizumab (keytruda®), elotuzumab, anti Her2/neu (p. ej., trastuzumab (nombre comercial: herceptin®) y pertuzumab (nombre comercial: Omnitarg™); abciximab (nombre comercial: ReoPro®), rituximab (nombre comercial: mabthera®), basiliximab (nombre comercial: simulect®), palivizumab (nombre comercial: Synagis®), infliximab (nombre comercial: remicade®), trastuzumab (nombre comercial: herceptin®), alemtuzumab (nombre comercial: Campath®), ibritumomab tiuxetan (nombre comercial: Zevalin®), adalimumab (nombre comercial: Humira®), omalizumab (nombre comercial: Xolair®), tositumomab-I-131 (nombre comercial: Bexxar®), cetuximab (nombre comercial: Erbitux®), natalizumab (nombre comercial: Tysabri®), tocilizumab (nombre comercial: Actemra®), panitumumab (nombre comercial: Vectibix®), ranibizumab (nombre comercial: Lucentis®), eculizumab (nombre comercial: Soliris®), certolizumab pegol (nombre comercial: Cimzia®), golimumab (nombre comercial: Simponi®), canakinumab (nombre comercial: Ilaris®), ustekinumab (nombre comercial: Stelara®), ofatumumab (nombre comercial: Arzerra®), denosumab (nombre comercial: Prolia®), motavizumab (nombre comercial: Numax®), edrecolomab (nombre comercial: Panorex®), raxibacumab (nombre comercial: ABThrax®), belimumab (nombre comercial: Benlysta®), ipilimumab (nombre comercial: Yervoy®), brentuximab vedotin (nombre comercial: Adcetris®), pertuzumab (nombre comercial: Peijeta® u Omnitar™), ado-Trastuzumab emtansine (nombre comercial: adcyla®), anticuerpo monoclonal anti-CD40, anticuerpo anti-TNF-a y anticuerpo V EG FR (p. ej., bevacizumab (nombre comercial: Avastin™); inhibidor de Akt; inhibidor de ALK; inhibidor de AMPK; digonucleótido antisentido; agente quimioterapéutico alquilante, tal como mostazas de nitrógeno (p. ej., ciclofosfamida), mecloretamina, HN2 (nombre comercial: Mustardgen), uramustina, mostaza de uracilo, melfalán, clorambucilo, ifosfamida y bendamustina; nitrosoureas (p. ej., carmustina), lomustina y estreptozocina; sulfonato de alquiulo (p. ej., busulfán); y aziridinas, tales como tiotepa; agente quimioterapéutico basado en platino (p. ej., cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino y tetranitrato de triplatino, procarbazina, altretamina, dacarbazina, mitozolomida y temozolomida; inhibidor de APC; regulador del gen de la apoptosis; regulador de la apoptosis; inhibidor de ATM/a TR; inhibidor de aurora quinasa; inhibidor de Axl; inhibidor de Bcl-2; antagonista de BCR/a BL; inhibidor de bFGF; inhibidor de BTK; inhibidor de caseína quinasa (ICOS); inhibidor de cisteína proteinasa; CAR-T; inhibidor de CDK tal como palbociclib; inhibidor de ChK; inhibidor de c-Kit; inhibidor de c-Met; inhibidor de EGFR; inhibidor de c-Myc; inhibidor de C-R ET; inhibidor de C S F -1R ; citoquina; inhibidor de DNA-PK; inhibidor de dineína; inhibidor del receptor de EGF; inhibidor de EGFR; inhibidor de EGFR/ERBB; inhibidor del receptor de la proteína del hígado; inhibidor de ERK; agonista de estrógenos; antagonista de estrógenos; inhibidor de FAK; inhibidor de FGFR; inhibidor de FLT3; antagonista del receptor del GF; inhibidor de glutation; inhibidor de GSK-3; inhibidor de la proteína de choque térmico 90 (p. ej., 17-AAG); factor del crecimiento hematopoyético; inhibidor de HDAC; inhibidor del receptor de andrógeno, inhibidor de la biosíntesis de andrógenos; inhibidor de HER2; inhibidor de HIF; inhibidor de histona desacetilasa (p. ej.,SAHA y LAQ 824); inhibidor de HSP; inhibidor de IAP; inhibidor de IGF-1R ; inhibidor de IkB quinasa; inhibidor del receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; inhibidor de integrina; agonista de interferón; interferón; interleuquina; inhibidor de JAK; inhibidor de JNK; factor inhibidor de la leucemia; interferón a de leucopcitos; inhibidor de lisofosfatidato aciltransferasa; inhibidor de matrilisina; inhibidor de la metalo-proteinasa de matriz; inhibidor de Mdm2; inhibidor de MEK; inhibidor de MIF; inhibidor de mTOR; oligonucleótido; inhibidor de P13K (p. ej., wortmanina); inhibidor de p38 MAPK; inhibidor de p53; inhibidor de PAK; inhibidor de PARP; inhibidor de p Dg FR; inhibidor de PDK-1; inhibidor de PD -1; inhibidor de PD-L1; inhibidor de fosfatasa; inhibidor de Pim; inhibidor de PKC; inhibidor de PLK; agente inmunomodulador basado en proteína A; inhibidor de proteína quiinasa C; inhibidor de proteína tirosina fosfatasa; inhibidor de purina nucleósido fosforilasa; inhibidor de RacGTPasa; inhibidor de Raf; inhibidor de farnesil proteína transferasa Ras; inhibidor de Ras; inhibidor de Ras-GAP; inhibidor de ROCK; inhibidor de S6 quinasa; inhibidor de la transducción de señales; inhibidor de desacetilasa; inhibidor de Src; inhibidor de STAT; inhibidor de survivina; inhibidor de Syk; inhibidor de telomerasa; inhibidor de TNF-a; inhibidor de topoisomerasa; inhibidor de Trk; inhibidor de tirosina quinasa; antagonista del receptor de uroquinasa; inhibidor de quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (p. ej., PTK787); inhibidor de V d A; inhibidor de V E G f R (p. ej., inhibidor de quiansa específico para flk-1, SU5416 y ptk787/zk222584); inhibidor de W ee1; e inhibidor de la vía de señalización Wnt.
Otro u otros agentes terapéuticos específicos adecuados para la invención incluyen, pero no se limitan a acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; acilfulveno; adecipenol; adozelesin; aldesleuquina; altretamina; ambamustina; ambomicina; acetato de ametantrona; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografolida; antarelix; antramicina; proteína morfogenética anti-dorsalizante 1; antineoplaston; glicinato de afidicolina; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; asparaginasa; asperlina; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azacitidina; azasetron; azatoxina; azatirosina; azetepa; azotomicina; balanol; batimastat; benzoclorinas; benzodepa; benzoilstaurosporina; derivados de beta lactama; p-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; bisaziridinilespermina; dimesilato de bisnafida; bistrateno A; bizelesina; sulfato de bleomicina; bortezomib (gemcitabina); brequinar sodio; bretlato; bropirimina; budotitano; busulfan; butionina sulfoximina; cactinomicina; calcipotriol; calfostina C; calusterona; derivados de camptotecina; capecitabina; caracemida; carbetimero; carboplatino; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; carboxiamidotriazol; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; castanospermina; cecropina B; cedefingol; celecoxib; cetrorelix; clorambucil; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cirolemicina; cisplatino; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; derivados de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; mesilato de crisnatol; crisnatol; criptoficina 8; análogos de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; ciclofosfamida; cicloplatam; ciclosporina; cipemicina; ocfosfato de citarabina; citarabina; citostatina; dacarbazina; dacliximab; dactinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; decitabina; dehidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; ormaplatino; dex (ormaplatino); dextrazoxano; dexverapamilo; mesilato de dezaguanina; dezaguanina; diaziquona; didemnina B; didox; dietilnorspermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-)-; dioxamicina; difenil espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; hidrocloruro de doxorrubicina; doxorrubicina; doxiciclina; citrato de droloxifeno; droloxifeno; propionato de dromostanolona; dronabinol; duazomicina; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edatrexato; edelfosina; edrecolomab; hidrocloruro de eflornitina; eflornitina; elemeno; elotuzumab; elsamitrucina; emitefur; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; epirubicina; epristerida; erbitux; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; derivados de estramustina; fosfato de estramustina sódico; estramustina; etanercept; etanidazol; fosfato de etopósido; etopósido; etoprina; exemestano; hidrocloruro de fadrozol; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; floxuridina; fluasterona; fosfato de fludarabina; fludarabina; fluorocitabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; fluorouracilo; forfenimex; formestano; fosquidona; fostriecina sódica; fostriecina; fotemustina; texafirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; hidrocloruro de gemcitabina; gemcitabina; hepsulfam; heregulina; hexametileno bisacetamida; hidroxiurea; hipericina; ácido ibandrónico; ibrutinib; hidrocloruro de idarubicina; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ifosfamida; ilmofosina; ilomastat; imatinib, nombre comercial: Gleevec®; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; iobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-)-; iproplatino; hidrocloruro de irinotecan; irinotecan; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina-N; acetato de lanreotida; lanreotida; lapatinib, nombre comercial:
Tykerb®; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinan; leptolstatina; letrozol; acetato de leuprolida; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; hidrocloruro de liarozol; liarozol; péptido disacárido lipófilo; análogos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol sódico; lometrexol; lomustina; lonidamina; hidrocloruro de losoxantrona; losoxantrona; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; Amanostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; merbarona; mercaptopurina; meterelina; metioninasa; metotrexato sódico; metotrexato; metoclopramida; metoprina; meturedepa; mifepristona; miltefosina; mirimostim; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitoguazona; mitolactol; mitomalcina; derivados de mitomicina; mitomicina; mitonafida; mitosper; mitotano; factor de crecimiento de fibroblastos mitotoxinasaporinmitotoxina; hidrocloruro de mitoxantrona; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; mopidamol; micaperóxido B; ácido micofenólico; miriaporona; N-acetildinalina; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplation; nemorubicina; ácido neridrónico; nilutamida; nisamicina; nitrulina; nivolumab (opdivo®); nocodazol; nogalamicina; O6-bencilguanina; oblimersen (nombre comercial: Genasense®; octreotida; okicenona; onapristona; ondansetrón; oracina; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; oxisuran; paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palbociclib; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; panobinostat; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; peliomicina; pembrolizumab (keytruda®); pentamustina; polisulfato de pentosan sódico; pentostatina; pentrozol; sulfato de peplomicina; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; acetao de fenilo; picibanil; hidrocloruro de pilocarpina; pipobroman; piposulfan; pirarubicina; piritrexim; hidrocloruro de piroxantrona; placetina A; placetina B; complejo de platino; plicamicina; plomestano; porfimer sódico; porfiromicina; prednimustina; metacortandracina; hidrocloruro de procarbazina; propil bis-acridona; prostaglandina J2; hidrocloruro de puromicina; puromicina; purpurinas; pirazofurina; pirazoloacridina; raltitrexed; ramosetrón; rapamicina; derivados de rapamicina (p. ej., everolimus); merilimus; olcorolimus; ridaforolimus; sirolimus; temsirolimu (sirolimus, nombre comercial: Torisel); umirolimus y (zotarolimus); reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; riboprina; ribozimas; RII retinamida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; hidrocloruro de safingol; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semaxanib; semustina; simtrazeno; sizofuran; sobuzoxana; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión de somatomedina; sonermina; esparfosato sódico; esparfosato; esparsomicina; espicamicina D; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; estipiamida; estreptonigrina; estreptozocina; sulfinosina; sulofenur; suradista; suramina; swainsonina; talisomicina; talimustina; metioduro de tamoxifeno; tauromustina; taxotere; taxotere; tecogalan sódico; tegafur; telurapirilio; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfin; tenipósido; teroxirona; teroxirona; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiamiprina; tiocoralina; tioguanina); tiotepa; miméticos de trombopoyetina; trombopoyetina; timalfasin; timotrinan; tiazofurina; etil etiopurpurina de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; citrato de toremifeno; toremifeno; acetato de trestolona; tretinoina; triacetiluridina; fosfato de triciribina; triciribina; glucuronato de trimetrexato; trimetrexato; triptorelina; tropisetron; hidrocloruro de tubulozol; turosterida; tirfostinas; ubenimex; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; variolina B; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; sulfato de vindesina; vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; (tartrato de vinorelbina; vinorelbina; sulfato de vinrosidina; vinxaltina; sulfato de vinzolidina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zinostatina; 5-etiniluracilo e hidrocloruro de zorubicina.
En una realización preferida, el o los otros agentes terapéuticos se seleccionan de un grupo que consiste en elotuzumab, palbociclib, panobinostat, nivolumab, pembrolizumab, pemetrexed, topotecan, doxorrubicina, bortezomib, gemcitabina, dacarbazina, dexametasona, biaxina, vincristina, azacitidina, CAR-T, rituximab, trastuzumab, inhibidor de PD -1, inhibidor de PD-L1, inhibidor de HDAC, inhibidor del receptor de andrógenos, inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, prednisona, docetaxel, inyección de clofarabina, Ublituximab, romidepsina, inhibidor de BTK, eritropoyetina, eltrombopag, minociclina y melfalan.
En una realización de la presente descripción, una composición que contiene el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo y otro agente terapéutico se administra simultáneamente a un sujeto. En otra realización de la descripción, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo y otro agente terapéutico se administran secuencialmente. En otra realización de la descripción, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptable y otro agente terapéutico se administran por separado. El otro agente terapéutico se puede administrar antes, seguido o después de la administración del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables.
Uno o más del otro agente terapéutico, que puede administrarse en combinación con el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptable, depende de una diversidad de factores, tales como la enfermedad, el síntoma o trastorno a tratar o prevenir, etcétera. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente el otro agente terapéutico adecuado a administrar en combinación con el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, basado en los contenidos descritos.
La cantidad terapéuticamente eficaz del otro agente terapéutico utilizado en el procedimiento de la presente invención es conocida por un experto en la técnica, y la guía de administración puede referirse a las patentes y solicitudes publicadas, así como a Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2a Edición, Appleton y Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edición Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000) y otras publicaciones médicas citadas en esta memoria. Sin embargo, un experto en la técnica es capaz de determinar el intervalo de dosis óptimo del otro agente terapéutico.
De acuerdo con una realización de la presente descripción, cuando se administra en combinación con otro u otros agentes terapéuticos, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo es menor que la cantidad terapéuticamente eficaz requerida del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo cuando no están en combinación con otro u otros agentes terapéuticos. En otra realización, la cantidad terapéuticamente eficaz de del o de los otros agentes terapéuticos es menor que cuando la administración está exenta del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con esto, los efectos secundarios relacionados con cualquier fármaco se pueden reducir al mínimo. Otras ventajas potenciales son, por ejemplo, mejorar la solución de administración y/o reducir el coste de los fármacos, obvio para un experto en la técnica.
De acuerdo con una realización de la presente descripción, cuando el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo y el otro agente o agentes terapéuticos se administran a un sujeto para tratar o prevenir una enfermedad, síntoma o trastorno, el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo y el o los otros agentes terapéuticos pueden administrarse de la misma forma o de diferentes formas. El o los otros agentes terapéuticos se pueden administrar de cualquier forma descrita en esta memoria, incluyendo, pero sin limitarse a administración oral, por inhalación, inyección, ocular, mucosal, rectal, en emulsión, liposoma, implante de acción prolongada o de liberación sostenida. La administración específica del o de los otros agentes terapéuticos depende de sí mismo y de la preparación, y de la enfermedad, síntoma o trastorno a prevenir o tratar. De acuerdo con las divulgaciones de esta memoria, un experto en la técnica puede determinar la administración de otro u otros agentes terapéuticos.
A menos que se defina lo contrario, las expresiones y los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen los mismos significados que los comúnmente entendidos por un experto en la técnica. De lo contrario, tienen los significados especificados en la presente descripción. Cabe señalar que, a menos que se indique lo contrario en esta memoria, la forma en singular utilizada en esta memoria y en las reivindicaciones adjuntas contiene un significado en plural.
Tal como se utiliza en esta memoria, cuando la sal, la composición y el excipiente, etc. específicos son "farmacéuticamente aceptables", se refiere a que la sal, la composición, el excipiente, etc., son generalmente no tóxicos, seguros y adecuados para administrar a un sujeto, preferiblemente mamífero, más preferiblemente humano.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" en esta memoria se refiere a una sal orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de la sal incluyen, pero no se limitan a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, hidrosulfato, fosfato, fosfato ácido, sal del ácido isonicotínico, lactato, sal del ácido salicílico, citrato, tartrato, oleato de ácido, sal de ácido tánico, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, sal de glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y embonato (es decir, 1-1-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. La sal alcalina adecuada incluye, pero no se limita a sal de aluminio, sal de calcio, sal de litio, sal de magnesio, sal de potasio, sal de sodio, sal de zinc, sal de bismuto y sal de dietanolamina. La revisión con respecto a las sales farmacéuticamente aceptables se refiere a Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl y Camille G. Wermuth, ed., W iley-VCH, 2002).
Tal como se utiliza en esta memoria y a menos que se especifique lo contrario, el término "polimorfo" se refiere a uno o más de un tipo de estructura cristalina formada por la disposición diferente de moléculas en el espacio reticular al cristalizar.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "solvato" se refiere a una forma cristalina del compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo que, además, tiene una o más de una clase de moléculas de disolvente incorporadas en la estructura cristalina. El solvato puede incluir una cantidad estequiométrica o una cantidad no estequiométrica de disolvente, y la molécula de disolvente en el disolvente puede existir en una disposición ordenada o no ordenada. El solvato que contiene una cantidad no estequiométrica de moléculas de disolvente se puede formar perdiendo al menos una molécula de disolvente (pero no todas) del solvato. En una realización particular, un solvato se refiere a un hidrato, lo que significa que el cristal del compuesto incluye, además, una molécula de agua, y se utiliza agua como disolvente.
El compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) en la presente invención, la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, puede contener uno o más de un centro asimétrico ("estereoisómero"). Tal como se utiliza en esta memoria, el término "estereoisómero" se refiere a todos los estereoisómeros, incluyendo enantiómero, diastereoisómero, epímero, isómero endo-exo, atropisómero, regioisómero, isómero cis y trans. El "estereoisómero" en esta memoria también incluye "estereoisómero puro" y "estereoisómero enriquecido" o "isómero racémico" de los diversos estereoisómeros mencionados anteriormente. Estos estereoisómeros se pueden preparar de acuerdo con un proceso de síntesis asimétrico, o se pueden separar, purificar y enriquecer mediante un proceso de separación quiral (que incluye, pero no se limita a cromatografía en capa fina, cromatografía rotatoria, cromatografía en columna, cromatografía de gases, cromatografía líquida de alta presión, etc.), así como se pueden obtener por separación quiral mediante unión (unión química, etc.) o salificación (unión física, etc.) con otro u otros compuestos quirales. La expresión "estereoisómero puro" en esta memoria se refiere a que el contenido en masa de un estereoisómero del compuesto no es inferior al 95 % con respecto a otros estereoisómeros del compuesto. La expresión "estereoisómero enriquecido" en esta memoria se refiere a que el contenido en masa de un estereoisómero del compuesto no es inferior al 50 % con respecto a otros estereoisómeros del compuesto. La expresión "isómero racémico" en esta memoria se refiere a que el contenido en masa de un estereoisómero del compuesto es igual al de otros estereoisómeros del compuesto.
La expresión "compuesto isotópico" utilizada en esta memoria se refiere a que hay uno o más de un isótopo atómico con abundancia natural o no natural contenido en el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables. Isótopos atómicos con abundancia no natural incluyen, pero no se limitan a deuterio (2H o D), tritio (3H o T), yodo-125 (125 I), fósforo-32 (32P), carbono-13 (13C) o carbono-14 (14C). El compuesto isotópico mencionado anteriormente también se puede utilizar como un agente terapéutico o de diagnóstico (es decir, un agente de desarrollo interno) o una herramienta de investigación. Todas las variantes isotópicas del compuesto de la presente invención, radiactivas o no, están incluidas en la presente invención.
La expresión "isótopo enriquecido" utilizada en esta memoria se refiere a que hay uno o más de un isótopo atómico con abundancia natural o no natural contenido en el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables. La expresión "isótopo enriquecido" también se refiere a que el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo farmacéuticamente aceptables, contiene al menos un átomo isotópico con abundancia no natural.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal que se ha de tratar o tratado con el compuesto o la composición de acuerdo con una realización de la presente invención, se prefiere el mamífero y el ser humano es óptimo. El término "mamífero" utilizado en esta memoria incluye cualquier mamífero. Ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a ganado, caballo, oveja, cerdo, gato, perro, ratón, rata, conejo, cobaya, mono, ser humano, etc., ser humano es óptimo.
En una realización, los términos "tratar" y "tratando" se refieren a una mejora, prevención o reversión de una enfermedad o afección o al menos uno de sus síntomas identificables, tales como el tratamiento del cáncer, trastornos relacionados con angiogénesis indeseable o TN F-a por reducir o estabilizar los síntomas del cáncer o una enfermedad. En otra realización, "tratar" o "tratando" se refiere a una mejora, prevención o reversión de al menos un parámetro corporal mensurable de una enfermedad o afección que se está tratando, la enfermedad o afección puede no identificarse en mamíferos, por ejemplo, tratar el cáncer o un trastorno relacionado con una angiogénesis no deseada o TN F-a inhibiendo la generación de TN F-a o modulando la actividad de TNF-a. Sin embargo, en otra realización, el término "tratar" o "tratando" se refiere a un progreso más lento de una enfermedad o síntoma, en físico, tal como estabilizar síntomas identificables, o en fisiológico, tal como estabilizar parámetros físicos, o en ambos. En otra realización, el término "tratar" o "tratando" se refiere a retrasar el desarrollo de una enfermedad o síntoma.
En algunas realizaciones, el compuesto se administra con fines preventivos. Tal como se utiliza en esta memoria, "prevenir" o "previniendo" se refiere a una reducción en el riesgo de una enfermedad o síntoma dado. En una realización preferida, el compuesto designado se administra a un sujeto con un propósito de prevención, tal como el sujeto con antecedentes familiares o tendencia a cáncer o enfermedad autoinmune. Tal como se utiliza en esta memoria, "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto o la composición que puede provocar una respuesta biológica o médica (que buscan investigadores, veterinarios, médicos u otro personal clínico) para un organismo, un animal o un persona, en que puede incluir el alivio de los síntomas de la enfermedad o el síntoma que se está tratando. En una realización preferida, la cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad que es suficiente para tratar de forma eficaz, tratar de manera mejorada o prevenir el cáncer, síntoma o trastorno relacionado con el vascular o TN F-a indeseable.
La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto o agente activo (buscado por investigadores, veterinarios, médicos u otro personal clínico), que puede inhibir el desarrollo de una enfermedad en un sujeto. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto se refiere a una cantidad de un agente terapéutico utilizado solo o en combinación con otro compuesto activo, que puede proporcionar un beneficio terapéutico para tratar o prevenir la enfermedad, el síntoma o el trastorno.
A menos que se especifique lo contrario, la forma en singular del término utilizado en esta memoria, "un" o "una", también incluye un significado en plural.
A menos que se especifique lo contrario, el término "o" o "y" utilizado en esta memoria se refiere a "y/o".
A menos que se especifique lo contrario, el o " ™ " en el grupo específico de esta memoria se refiere a una posición de conexión.
Cada una de las condiciones preferidas mencionadas anteriormente se puede combinar aleatoriamente sin apartarse del conocimiento común en la técnica, formando así diversas realizaciones preferidas de la presente invención. Los reactivos y materiales de partida utilizados en esta memoria están todos disponibles comercialmente.
Los efectos positivos conseguidos por la presente invención son que el derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I) puede regular la generación y/o actividad de citoquinas (p. ej., TNF-a) para tratar eficazmente el cáncer y las enfermedades inflamatorias.
Ejemplos
Ejemplo 5: Compuesto A195
3-(4-((2-fluoro-5-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A195.
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A una solución de A340D (40 mg, 0,096 mmol) en C H 3CN (3 mL) se añadió CDI (20 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 90 °C bajo N2. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se disolvió en DCM (30 mL), se lavó con HCl 0,1 N (10 mL), NaHCÜ3 sat. aq. (10 mL), y luego NaCl sat. (10 mL), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó luego por TLC prep. (DCM/MeOH = 25:1) 2 veces para dar el compuesto A195 (46 mg, rendimiento 81 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 6 10,98 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7 ,11 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,24 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4 ,17 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H). LCMS: 398,1 ([M+1]+).
Los compuestos de los ejemplos 6-7 se prepararon de acuerdo con el método de síntesis mostrado en el ejemplo 5 con los correspondientes materiales de partida para reemplazar A340D.
Ejemplo 6: Compuesto A196
3-(4-((2-Fluoro-3-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona A196.
Figure imgf000053_0002
R (DMSO-cfe, 300 MHz): 611,00 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,00-7,04 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,30 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 1H). LCMS: 398,1 ([M+1]+).
Ejemplo 7: Compuesto A197
3-(4-((2-fluoro-3-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona A197.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 811,00 (s, 1H), 7,19-7,31 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1 H), 6,71 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,24-4,33 (m, 3H), 4,14 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,21-2,36 (m, 1H), 1,98-2,05 (m, 1H). LCMS: 398,1 ([M+1]+).
Ejemplo 12: Compuesto A329
3-(4-((2-fluoro-4-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A329.
Figure imgf000054_0001
Etapa A. A una solución de 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (1,0 g, 6,49 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió NaBH4 (370 mg, 9,74 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La TLC mostró que la reacción había terminado. Se añadió HCl (1 N) para extinguir la reacción y el pH se ajustó a 4-5. Se añadieron DCM (50 mL) y agua (40 mL) y la capa de agua se extrajo con DCM (50 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto (2-fluoro-4-metoxifenil)metanol (910 mg, rendimiento: 90 % ) en forma de un aceite de color amarillo claro, sin purificación adicional para la siguiente etapa.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,31 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,72-6,76 (m, 2H), 5,08 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 3,73 (m, 3H).
Etapa B. A una solución de (2-fluoro-4-metoxifenil)metanol (400 mg, 2,56 mmol) en DCM seca (10 mL) se añadió SO Cl2 (458 mg, 3,85 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h. La LCMS mostró que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se concentró para dar 1-(clorometil)-2-fluoro-4-metoxibenceno (450 mg) en forma de un aceite amarillo claro que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,42 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 6,85 (dd, J= 12,0, 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
Etapa C. A una solución de A329B (200 mg, 0,68 mmol) en DMF (15 mL) se añadieron K2CO 3 (283 mg, 2,05 mmol) y [1-(clorometil)-2-fluoro-4-metoxibenceno] (239 mg, 1,37 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La LCMs mostró que la reacción no había terminado. Se añadió [1-(clorometil)-2-fluoro-4-metoxibenceno] (100 mg, 0,57 mmol) adicional y se agitó durante 3 h. La LCMS mostró que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se concentró y se añadió EtOAc (50 mL) y agua (30 mL) y la capa de agua se extrajo con EtOAc (50 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y luego se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep (MeOH/DCM = 1/20) para dar A329A (190 mg, rendimiento: 65 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,57 (s a, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7 ,17 (s a, 1 H), 6,87-6,92 (m, 1H), 6,81-6,85 (m, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,69-4,74 (m, 1H). 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2 ,13 -2 ,27 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 1H),
Etapa D. A una solución de A329A (190 mg, 0,44 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron K2CO 3 (183 mg, 1,33 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante la noche bajo N2. La LCMS mostró que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep y se liofilizó para dar A329 (120 mg, rendimiento: 68 % ) en forma de un sólido blanco.
R (DMSO-cfe, 300 MHz): 810,79 (s ancho, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,08-5,13 (m, 1H), 4,35 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,84-2,94 (m, 1H), 2,57-2,61 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 1H), 1,92-2,00 (m, 1H).
LCMS: 399,1 ([M+1]+).
Los compuestos de los ejemplos 13 -14 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 12, con el material de partida correspondiente para reemplazar el 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído en la etapa A.
Ejemplo 13: Compuesto A331
3-(4-((2-fluoro-5-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A331.
Figure imgf000055_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 610,65 (s a, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 2H), 6,93­ 6,99 (m, 1 H), 5,25 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 10,2, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,54-2,60 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H). LCMS: 399,1 ([M+1]+).
Ejemplo 14: Compuesto A334
3-(4-((2-fluoro-3-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A334.
Figure imgf000055_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,96 (s, 1H), 7,50 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 3H), 5,28 (s, 2H), 5,10 (dd, J= 12,8, 4,4 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,87-2,90 (m, 1H), 2,50-2,58 (m, 1H), 2,40-2,43 (m, 1H), 1,95-1,98 (m, 1H). LCMS: 399,1 ([M+1]+).
Ejemplo 15: Compuesto A336
3-[4-(2-fluoro-benciloxi)-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il]-piperidina-2,6-diona, A336.
Figure imgf000055_0003
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 10,92 (s, 1H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J= 17,6 Hz, 1 H), 2,86-2,95 (m, 1H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,38-2,47 (m, 1H), 1,97-2,00 (m, 1H). LCMS: 369,1 ([M+1]+). Ejemplo 16: Compuesto A340
(S)-3-(4-((2-fluoro-5-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A340.
Figure imgf000056_0001
Etapa A. A una solución de 2-(bromometil)-3-nitrobenzoato de metilo (2,00 g, 7,30 mmol) en C H 3CN (40 mL) se añadieron hidrocloruro de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (S)-terc.-butilo (1,91 g, 8,00 mmol) y Et3N (1,63 g, 16,1 mmol) bajo N2 y la mezcla se agitó a 75 °C durante la noche. La TC L mostró que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron EtOAc (50 mL) y agua (50 mL) y la capa de agua se extrajo con EtOAc (50 mL x 2), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO 4, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se trituró con PE/EtOAc (4/1, v/v) y luego se filtró para dar A340A (2,2 g, rendimiento del 83 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 8,45 (dd, J= 0,9, 8,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J= 0,9, 8,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1 H), 7,27 (s a, 1H), 5,05 (d, J= 19,5 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,75-4,80 (m, 1H), 2 ,14 -2,27 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 1 H), 1,33 (s, 9H).
Etapa B. A una solución de A340A (1,20 g, 3,30 mmol) en MeOH se añadió Pd/C (al 10 % , 200 mg, 50 % de agua), se desgasificó con H23 veces y la mezcla se agitó a 25 °C durante la noche bajo H2 (50 Psi - 3,45 bares). La LCMS mostró que la reacción había terminado. Se eliminó el Pd/C por filtración y el filtrado se concentró para dar A340B (1,19 g, bruto) en forma de un sólido amarillo claro que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 7,50 (s a, 1H), 7 ,11 -7 ,16 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,41 (s a, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 4,38 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,09-2,19 (m, 3H), 1,92-2,01(m, 1 H), 1,32 (s, 9H).
Etapa C. A una solución de A340B (1,00 g, bruto) y 2-fluoro-5-metoxi-benzaldehído (601 mg, 3,90 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió AcOH (0,5 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 3 horas. Se añadió Pd/C (al 10 % , 200 mg, 50 % de agua), se desgasificó con H23 veces y se agitó a 25 °C durante la noche bajo H2 (globo). La LCMS mostró que la reacción había terminado. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 1/4) para dar el producto deseado A340C (1,15 g, rendimiento: 88 % , para dos etapas) en forma de un sólido de color amarillento claro.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ó 7,56 (s a, 1H), 7,09-7,24 (m, 3H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,80-6,85 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,34-6,38 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 3,67 (s, 3H), 2 ,12 -2 ,21 (m, 3H), 1,91-2,02 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Etapa D. A una solución de A340C (1,15 g, 2,44 mmol) en DCM (20 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota TFA (4 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en C 18 (acetonitrilo al 40 % en agua) y luego se liofilizó para proporcionar A340D (800 mg, rendimiento: 79 % ) en forma de un sólido amarillo claro.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): ó 12 ,14 (s a, 1H), 7,57 (s a, 1H), 7,10-7,23 (m, 3H), 6,91-6,96 (m, 2H), 6,81-6,85 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,72-4,76 (m, 1H), 4,51 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,18 -2,23 (m, 3H), 1,96-2,02 (m, 1H).
Etapa E. A una solución de A340D (700 mg, 1,69 mmol) en DCM seco (70 mL) se enfrió a -40 °C bajo N2 , SO Cb (1,00 g, 8,40 mmol) se añadió lentamente a la mezcla a -40 °C, luego se añadió una solución de DMF (10 mg) en DCM (1 mL) y se agitó durante 2 h, y luego se añadió gota a gota piridina (666 mg, 8,42 mmol) y se agitó durante 40 min a esta temperatura, se añadió Et3N (852 mg, 8,42 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 2 h. LCMS mostró que la reacción había terminado. Se añadió H2O (10 mL) para extinguir la reacción, la capa de agua se extrajo con DCM (20 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL x 1), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep para dar A340 (460 mg, rendimiento: 68 % , ee: 98 % ) en forma de un sólido verde pálido.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 811,00 (s a, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7 ,11 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4 ,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,85-2,96 (m,1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,24-2,37 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H). LCMS: 398,1 ([M+1]+).
Ejemplo 17: Compuesto A341
(R)-3-(4-((2-fluoro-5-metox¡benc¡l)am¡no)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡na-2,6-d¡ona, A341.
Figure imgf000057_0001
Etapa A. A una soluc¡ón de ác¡do 2-bromomet¡l-3-n¡tro-benzo¡co (1,00 g, 3,65 mmol) en CH 3CN (50 mL) se añad¡eron h¡drocloruro de 4,5-d¡am¡no-5-oxopentanoato de (R)-terc.-but¡lo (955 mg, 4,00 mmol) y Et3N (815 mg, 8,05 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 75 °C durante la noche bajo N2. La TLC mostró que la reacc¡ón había term¡nado. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se añad¡eron EtOAc (50 mL) y agua (50 mL), la capa de agua se extrajo con EtOAc (50 mL x 2), la fase orgán¡ca comb¡nada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró para dar un producto bruto. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (PE/EtOAc = 1/4) para dar A341A (800 mg, rend¡m¡ento: 60 % ) en forma de un sól¡do blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 88,45 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64 (s a, 1 H), 7,27 (s a, 1H), 5,05 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,76-4,80 (m, 1H), 2 ,15 -2,25 (m, 3H), 2,02­ 2 ,11 (m, 1 H), 1,33 (s, 9H).
Etapa B. A una soluc¡ón de A341A (800 mg, 2,20 mmol) en MeOH se añad¡ó Pd/C (al 10 % , 80 mg, 50 % de agua) y la mezcla se ag¡tó a 25 °C durante la noche bajo H2 (50 Ps¡ - 3,45 bares). La LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. Se el¡m¡nó el Pd/C por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró para dar un producto bruto A341C (680 mg, 93% de rend¡m¡ento) en forma de un sól¡do de color amar¡llento claro. El producto crudo se ut¡l¡zó para la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,54 (s a, 1H), 7 ,13 -7 ,18 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,44 (s a, 2H), 4,70-4,75 (m, 1H), 4,41 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,18 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 2,09-2,21 (m, 3H), 1,92-2,06 (m, 1 H), 1,34 (s, 9H).
Etapa C. A una soluc¡ón de A341C (680 mg, 2,04 mmol) y 2-fluoro-5-metox¡benzaldehído (472 mg, 3,06 mmol) en MeOH se añad¡ó AcOH (0,5 mL) y la mezcla se ag¡tó a 25 °C durante 3 horas. Se añad¡ó Pd/C (al 10 % , 50 mg, 50 % de agua), se desgas¡f¡có con H23 veces y se ag¡tó a 25 °C durante la noche bajo H2 (globo). La LCMS mostró que la reacc¡ón se había completado. El Pd/C se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se concentró para dar un res¡duo. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce (PE/EtOAc = 1/4) para dar el producto deseado A341E (650 mg, rend¡m¡ento: 68 % ) en forma de un sól¡do amar¡llo claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 87,56 (s a, 1H), 7,18-7,23 (m, 2H), 7,12 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,81­ 6,85 (m, 1 H), 6,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,36 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 4,72-4,76 (m, 1H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2 ,14 -2,22 (m, 3H), 1,94-2,04 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Etapa D. A una soluc¡ón de A341E (650 mg, 1,38 mmol) en DCM (20 mL) enfr¡ada a 0 °C se añad¡ó gota a gota TFA (4 mL) y la mezcla se calentó lentamente a 25 °C y se ag¡tó durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da (en vacío) para el¡m¡nar soluc¡ón. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía de resoluc¡ón ¡nstantánea en C 18 (aceton¡tr¡lo al 40 % en agua) y luego se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar A341G (450 mg, rend¡m¡ento: 79 % ) en forma de un sól¡do amar¡llento claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,56 (s a, 1H), 7,07-7,22 (m, 3H), 6,89-6,94 (m, 2H), 6,78-6,83 (m, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,34 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 4,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3H), 2 ,12 -2 ,19 (m, 3H), 1,93-1,98 (m, 1H).
Etapa E. A una solución de A341G (450 mg, 1,08 mmol) en DCM seco (50 mL) se enfrió a -40 °C bajo N2 , SO Cb (644 mg, 5,41 mmol) se añadió lentamente a la mezcla a -40 °C bajo N2, luego se añadió una solución de DMF (10 mg) en DCM (1 mL) y se agitó durante 2 h, y luego se añadió gota a gota piridina (428 mg, 5,41 mmol) y se agitó durante 40 min a esta temperatura, se añadió Et3N (547 mg, 5,41 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 2 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió H2O (10 mL) para extinguir la reacción, la capa de agua se extrajo con DCM (30 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante HPLC prep para dar A341 (260 mg, rendimiento: 61 % , ee: 96 % ) en forma de un sólido verde pálido.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 810,98 (s a, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7 ,11 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4 ,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,00-2,07 (m, 1H). LCMS: 398,1 ([M+1]+).
Ejemplo 18: Compuesto A342
(R)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-5-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A342.
Figure imgf000058_0001
Etapa A. A una solución de A343F (31,7 g, 115 ,7 mmol) en CH 3CN (560 mL) se añadieron A343G (31,5 g, 115 ,1 mmol) y Et3N (23,3 g, 231,0 mmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron EtOAc (50 mL) y solución acuosa de HCl 4 N (150 mL), la mezcla se filtró y la torta se lavó con agua (30 mL) y se secó, mientras que el filtrado se extrajo con EtOAc (250 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto bruto. El sólido combinado se trituró con C H 3CN (40 mL x 2), se filtró para dar A343E (37 g, rendimiento del 81% ) en forma de un sólido blanco. El compuesto A343E se sometió a separación quiral para proporcionar el Pico 1 A343E(S) (14,4 g, rendimiento: 77,8 % , Rt = 7,30 min, 100 % ee) y el Pico 2 A343E(R) (14,8 g, rendimiento: 80 % , Rt = 11,87 min, 100 % ee) en forma de un sólido blanco.
Condiciones de Separación Quiral: Columna: CHIRALPAK IE, Tamaño de partícula: 10 pm, Dimensiones: 50 x 250 mm; Longitud de Onda: 254 nm; Fase Móvil: MeOH/DCM = 80/20 (V/V); Inyección: 48 mL; Caudal: 60 mL/min; Temperatura: 35 °C. Disolvente: Fase Móvil, 17.1 mg/ mL.
A343E(S): 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 88,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (s a, 1 H), 7,26-7,35 (m, 6H), 4,86-5,07 (m, 4H), 2,42-2,21-2,43 (m, 3H), 2,06-2,16 (m, 1H).
A343E(R): 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 88,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77-7,82 (m, 1H), 7,65 (s a, 1 H), 7,35-7,23-7,35 (m, 6H), 4,86-5,07 (m, 4H), 2,20-2,42 (m, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H).
Etapa B. A una solución de A343E(R) (2,5 g, 6,3 mmol) en MeOH (150 mL) y THF (150 mL) se añadió Pd/C (al 10 % , 500 mg, 50 % de agua) y la mezcla se agitó durante la noche bajo H2 (50 Psi - 3,45 bares) a 25 °C. LCMS mostró que la reacción se había completado. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para dar un producto bruto que se co-evaporó con C H 3CN /DCE (50 mL/150 mL), y luego el sólido se disolvió en THF (300 mL) y se concentró. para dar A342C (1,68 g, rendimiento del 97%) en forma de un sólido blanco, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 12 ,11 (s a, 1H), 7,54 (s, 1H), 7 ,11 -7 ,16 (m, 2H), 6,85 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 5,43 (s a, 2H), 4,68-4,73 (m, 0,02H), 4,41 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4 ,17 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2 ,10 -2,18 (m, 3H), 1,94-1,97 (m, 1H).
Etapa C: A una solución de A342C y 2-fluoro-5-metoxi-benzaldehído (831 mg, 5,39 mmol) en MeOH se añadió AcOH (0,5 mL) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 20 horas. Se añadió Pd/C (al 10 % , 100 mg, 50 % de agua), se desgasificó con H2 3 veces y se agitó a 25 °C durante la noche bajo H2 (globo). La LCMS mostró que la reacción se había completado. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en C 18 (CH3CN: H2O = 5 % -35 % , 30 min; 35 % -45 % , 30 min; 45 % -55 % 20 min) y luego se liofilizó para proporcionar A342A (800 mg, rendimiento: 53 % ) en forma de un sólido amarillo claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 12,10 (s a, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,07-7,22 (m, 3H), 6,89-6,94 (m, 2H), 6,78-6,83 (m, 1 H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,70-4,74 (m, 0,03H), 4,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2 ,10 -2,21 (m, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H).
Etapa D: A una solución de A342A (450 mg, 1,10 mmol) en DCM seco (50 mL), enfriada a -40 °C bajo N2 , SO Cb (572 mg, 4,81 mmol) se añadió lentamente a la mezcla a -40 °C bajo N2, luego se añadió una solución de DMF (10 mg) en DCM (1 mL) y se agitó durante 2 h, y luego se añadió gota a gota piridina (380 mg, 4,80 mmol) a esta temperatura, se agitó durante 40 min y después se añadió Et3N (486 mg, 4,80 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 2 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. Se añadió H2O (10 mL) para extinguir la reacción, la capa de agua se extrajo con DCM (30 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en C18 (CH3CN: H2O = 5 % -35 % , 30 min; 35 % -45 % , 30 min; 45 % -55 % 20 min) para dar A342 (220 mg, rendimiento: 58 % , ee: 99 % ) en forma de un sólido amarillo claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 11,00 (s a, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz,, 1H), 7 ,11 (t, J= 9,6 Hz,, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,79-6,84 (m, 1H), 6,65 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,26 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 5,07-5,14 (m, 0,01H), 4,36 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,30 (d, J= 17,1 Hz, 1 H), 4 ,17 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,00-2,06 (m, 1H).
LCMS: 399,1 ([M+1]+).
El compuesto del ejemplo 19 se preparó de acuerdo con el método de síntesis mostrado en el ejemplo 18 con los correspondientes materiales de partida para reemplazar A342E(R) en la etapa B.
Ejemplo 19: A343
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-5-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A343.
Figure imgf000059_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 11,00 (s a, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz,, 1H), 7 ,11 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,26 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 0,02H), 4,36 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4 ,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,56-2,64 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,00-2,05 (m, 1H). LCMS: 399,1 ([M+1]+).
Ejemplo 20: compuesto A346
(S)-3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A346.
A346A (119 mg, 0,58 mmol) y compuesto A308A (100 mg, 0,39 mmol) se disolvió en AcOH (2,5 mL) y DCM (2,5 mL) y la solución se agitó durante 1 hora a 30 °C. Se añadió NaBH(OAc)3 (246 mg, 1,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas bajo N2. La TC L mostró que la reacción se había completado. Se eliminó el disolvente y se añadió NaHCO3 aq sat (5 mL) para ajustar el pH a 8. La mezcla se extrajo con DCM (25 mL x 5) y la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se trituró con PE/EtOAc (1/1) (25 mL x 2) para dar 250 mg de producto bruto, que se purificó por HPLC prep para dar A346 (140 mg, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 11,00 (s, 1H), .7,16-7,33 (m, 5H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,33 (t, J= 5,7 Hz, 1 H), 5,07-5,13 (m, 1H), 4,35 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,29 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 3,53 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,39 (s, 2H), 2,85-2,93 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 2,28-2,31 (m, 5H), 2,01-2,06 (m, 1H).
LCMS: 449,2 ([M+1]+).
Los compuestos en los ejemplos 21-45 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 20, con los materiales de partida correspondientes para reemplazar A346A.
Ejemplo 21: Compuesto A359
3-(4-((2-fluoro-3-hidroxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A359.
Figure imgf000060_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,96 (a, 1H), 9,79 (a, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,73-6,93 (m, 4H), 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 1H). LCMS: 384,1 ([M+1]+).
Ejemplo 22: Compuesto A360
3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzonitrilo, A360.
Figure imgf000060_0002
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): ó 11,03 (s, 1H), 7,81-7,86 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,41 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,13, (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 4,50 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 17,1 Hz, 1H), 2,87-2,95 (m 1H), 2,50-2,65 (m 1H), 2,29-2,34 (m 1H), 2,02-2,07 (m 1H).
Ejemplo 23: Compuesto A361
3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-fluorobenzamida, A361.
Figure imgf000060_0003
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ó 11,02 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,16-7,27 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,35-6,38 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,87-2,98 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 2,03-2,07 (m, 1H). LCMS: 411,1 ([M+1]+).
Ejemplo 24: Compuesto A362
3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)amino)metil)-2-fluoro-N-metilbenzamida, A362.
Figure imgf000061_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 11,01 (s, 1H), 8,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,15-7,26 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,32 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,78 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,60-2,65 (m, 1H), 2,25-2,39 (m, 1H), 1,99-2,11 (m, 1H). LCMS: 425,1 ([M+1]+).
Ejemplo 25: Compuesto A363
3-(4-((5-(2-(dimetilamino)etoxi)-2-fluorobencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A363.
Figure imgf000061_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 11,02 (s, 1H), 7,24 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7 ,11 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,90-6,96 (m, 2H), 6,80-6,86 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,29-4,39 (m, 3H), 4,19 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,51-2,65 (m, 3H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2 ,15 (s, 6H), 2,00-2,10 (m, 1H). LCMS: 455,2 ([M+1]+).
Ejemplo 26: Compuesto A364
3-(4-((2-fluoro-5-hidroxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A364.
Figure imgf000061_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 11,01 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 2H), 6,70-6,73 (m, 1 H), 6,55-6,60 (m, 2H), 6,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5 ,11, (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,27-4,34 (m, 3H), 4 ,17 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 2,86-2,96 (m 1H), 2,57-2,64 (m 1H), 2,24-2,33 (m 1H), 2,02-2,06 (m 1H).
Ejemplo 27: Compuesto A367
3-(4-((2-fluoro-3-metilbencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A367.
Figure imgf000061_0004
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 11,03 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 3H), 6,93-7,04 (m, 2H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s a, 1 H), 5,09-5,16 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,59­ 2,65 (m, 1 H), 2,25-2,46 (m, 4H), 2,02-2,07 (m, 1H). LCMS: 382,2 ([M+1]+).
Ejemplo 28: Compuesto A368
3 -(4 -( (2 - f lu o ro -5 -(2 -m o r fo l in o e to x i)b e n c i l)a m in o ) -1 -o x o is o in d o lin -2 - i l) p ip e r id in a -2 ,6 -d io n a , A368.
Figure imgf000062_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 8 10,98 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,79-6,95 (m, 3H), 6,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,24 (a, 1H), 5,10 (dd, J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,51 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,56-2,63 (m, 3H), 2,27­ 2,39 (m, 5H), 2,00-2,05 (m, 1H). LCMS: 497,2 ([M+1]+).
Ejemplo 29: Compuesto A369
3-(4-((2-fluoro-5-(3-morfolinopropoxi)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A369.
Figure imgf000062_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 8 11,00 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 2H), 6,77-6,83 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,27 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4 ,17 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,88 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,52 (t, J= 3,9 Hz, 4H), 2,85-2,96 (m, 1 H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,22-2,41 (m, 7H), 1,99-2,05 (m, 1H), 1,73-1,84 (m, 2H). LCMS: 511,2 ([M+1]+).
Ejemplo 30: Compuesto A370
3-(4-((2-fluoro-5-(2-metoxietoxi)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A370.
Figure imgf000062_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 8 10,98 (s, 1H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06-7,12 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 2H), 6,79­ 6,84 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,28-4,38 (m, 3H), 4,19 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,96-3,99 (m, 2H), 3,55-3,58 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,85-2,95 (m 1H), 2,57-2,64 (m 1H), 2,24-2,36 (m 1 H), 1,98-2,09 (m 1H).
Ejemplo 31: Compuesto A371
Metilcarbamato de 3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)amino)metil)-4-fluorofenilo, A371.
Figure imgf000062_0004
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 811,00 (s, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,93-7,06 (m, 3H), 6,63 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,28-6,32 (m, 1H), 5,10 (dd, J= 13,5, 4,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,84-2,97 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 4H), 2,23-2,37 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H). LCMS: 441,1 ([M+1]+).
Ejemplo 32: Compuesto A372
3 -(4 -( (2 - f lu o ro -3 -(m e t i la m in o )b e n c il)a m in o ) -1 -o x o is o in d o lin -2 - i l) p ip e r id in a -2 ,6 -d io n a , A372.
Figure imgf000063_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 10,99 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,92 (m, 2H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48-6,55 (m, 2H), 6,21 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,48-6,49 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,69 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 2,49-2,63 (m, 1H), 2 ,21 ­ 2,35 (m, 1 H), 1,98-2,05 (m, 1H). LCMS = 397,1 ([M+1]+)
Ejemplo 33: Compuesto A375
3-(4-((2-fluoro-5-(2-hidroxietoxi)bencN)ammo)-1-oxoisoindolm-2-N)piperidma-2,6-diona, A375.
Figure imgf000063_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 9,35 (s a, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 2H), 6,78-6,83 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,82 (s a, 1H), 4,37 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 17,1 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,62 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,01-2,05 (m, 1H). LCMS: 428,1 [(M+1)+].
Ejemplo 34: Compuesto A376
3-(4-((2-fluoro-5-(2-(pirroNdin-1-N)etoxi)bencN)amino)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidma-2,6-diona, A376.
Figure imgf000063_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 11,02 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 6,89-6,95 (m, 2H), 6,78­ 6,84 (m, 1 H), 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5 ,11, (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,27-4,37 (m, 3H), 4,17 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m 1H), 2,57-2,69 (m 3H), 2,22-2,42 (m 5H), 1,98-2,06 (m 1H), 1,56-1,66 (m 4H).
Ejemplo 35: Compuesto A377
3-(4-((2-fluoro-5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A377.
Figure imgf000063_0004
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 11,03 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 6,79-6,89 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J= 13,5, 4,8 Hz, 1H), 4,27-4,37 (m, 3H), 4,17 (d, J= 17,4 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,85-2,98 (m, 1H), 2,55-2,62 (m, 4H), 2,20-2,42 (m, 8H), 2 ,12 (s, 3 H), 1,98-2,07 (m, 1H). LCMS: 510,2 ([M+1]+).
Ejemplo 36: Compuesto A378
Dimetilcarbamato de 3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)amino)metil)-4-fluorofenilo, A378.
Figure imgf000064_0001
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 611,00 (s, 1H), 7,17-7,26 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,94-7,04 (m, 2H), 6,78-6,84 (m, 1 H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5 ,11, (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,84-2,96 (m 7H), 2,57-2,63 (m 1H), 2,23-2,37 (m 1H), 2,00-2,05 (m 1H).
Ejemplo 37: Compuesto A382
3-(4-((2-fluoro-5-(3-morfolinopropoxi)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A382.
Figure imgf000064_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 6 11,00 (s, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 1H), 4,38 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 3,54 (t, J= 4,5 Hz, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 5H), 2,00-2,09 (m, 1H). LCMS: 467,2 ([M+1]+).
Ejemplo 38: Compuesto A383
3-(4-((2-fluoro-5-(morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A383.
Figure imgf000064_0003
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 610,98 (s a, 1H), 7,34 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 7,10-7,32 (m, 3H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,27 (s a, 1H), 5,12 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 (d, J= 17,1 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,45-3,48 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,30-2,36 (m, 1H), 2,23-2,25 (m, 4H), 2,22-2,36 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H). LCMS = 467,2 [(M+1)+].
Ejemplo 39: Compuesto A381
3-(4-((2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A381.
Figure imgf000064_0004
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 611,02 (s, 1H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,10 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5 ,12 (dd, J 1 = 13,8 Hz, J2 = 5,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,53-3,58 (m, 6H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,24-2,39 (m, 5H), 2,00-2,10 (m, 1H). LCMS = 467,2 [(M+1)+].
Ejemplo 40: Compuesto A384
3-(4-((3-amino-2-fluorobencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A384.
Figure imgf000065_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 69,76 (s a, 1H), 7,23 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,61-6,67 (m, 2H), 6,49-6,54 (m 1H), 6,22 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,09-5,15 (m, 3H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,29 (d, J= 17,4 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,23-2,36 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H). LCMS = 383,1 ([M+1]+).
Ejemplo 41: Compuesto A388
W-(3-(((2-(2,6-d¡oxop¡peridm-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)ammo)met¡l)-2-fluorofeml)acetam¡da, A388.
Figure imgf000065_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 610,96 (s a, 1H), 9,71 (s, 1H), 7,74 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02­ 7,13 (m, 2H), 6,93 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,22-2,36 (m, 1H), 1,99-2,07 (m, 4H). LCMS= 425,1 [(M+1)+].
Ejemplo 42: Compuesto A389
3-(((2-(2,6-d¡oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-4-¡l)am¡no)met¡l)-2-fluorobencensulfonam¡da, A389.
Figure imgf000065_0003
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 611,02 (s, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,73-7,78 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 3H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5 ,11, (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m 1H), 2,58-2,63 (m 1H), 2,24­ 2,36 (m 5H), 2,02-2,07 (m 1H).
Ejemplo 43: Compuesto A387
3-(4-((2-fluoro-5-(met¡lam¡no)benc¡l)am¡no)-1-oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)p¡per¡d¡na-2,6-d¡ona, A387.
Figure imgf000065_0004
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 611,02 (s, 1H), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,50-6,53 (m, 1H), 6,31-6,36 (m, 1H), 6,25 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 5,47-5,52 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 4,8, 13,2 Hz, 1H), 4,254,30 (m, 3H), 4,15 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,54-2,63 (m, 4H), 2,22-2,37 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H). LCMS: 397,21 ([M+1]+).
Ejemplo 44: Compuesto A396
3-(4-((2-fluoro-4-hidroxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A396.
Figure imgf000066_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 611,00 (s a, 1H), 9,74 (s a, 1H), 7,14-7,25 (m, 2H), 6,92 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,52-6,55 (m, 2H), 6,13 (t, J= 6,0 Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 1H), 4,24-4,29 (m, 3H), 4,14 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 2,87-2,97 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,21-2,36 (m, 1H), 1,98-2,06 (m, 1H). LCMS: 384,1 [(M+1)+] Ejemplo 45: Compuesto A391
[3-(4-((5-amino-2-fluorobencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona], A391.
Etapa A: El compuesto A 391G se preparó de acuerdo con el método de síntesis mostrado en el Ejemplo 20 con el correspondiente material de partida para reemplazar A346A.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 611,03 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5 ,11-5 ,16 (m, 1H), 4,36 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 1H), 2,26-2,37 (m, 1H), 2,03-2,06 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).
Figure imgf000066_0002
Etapa B: A una solución de A 391G (400 mg, 0,83 mmol) en DCM (12 mL) se añadió C F 3COOH (4 mL), y la solución se agitó durante 0,5 horas a 35 °C. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió con 4 mL de C H 3CN y 100 mg de Et3N y luego se purificó mediante HPLC prep para dar A391 (130 mg, rendimiento: 41 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 610,83 (s, 1H), 9,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,58 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7 ,17 (s, 1H), 4,64 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,50-4,54 (m, 1H), 2,37-2,41 (m, 1H), 2 ,21 ­ 2,26 (m, 1 H), 1,89-1,93 (m, 2H). LCMS: 523,1 ([M+1]+).
Ejemplo 46: Compuesto A397
3-(4-((5-amino-2-fluorobencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A397.
Etapa A: El compuesto A397A se preparó de acuerdo con el método de síntesis mostrado en el Ejemplo 20 con el correspondiente material de partida para reemplazar A346A.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 611,04 (s a, 1H), 9,54 (s a, 1H), 7,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,10-5,14 (m, 1H), 4,27-4,34 (m, 3H), 4,17 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,89-2,97 (m, 1H), 2,64-2,67 (m, 1H), 2,25-2,36 (m, 1H), 2,03-2,06 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa B: A una solución de compuesto A397A (100 mg, 0,21 mmol) en dioxano (20 mL) se añadió una solución de HCl 6 N en dioxano, la mezcla se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en DMF (10 mL) y se ajustó el pH = 7-8 con NaHCO3 sat., se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC prep para dar el producto deseado A397 (35 mg, rendimiento: 44 % ) en forma de un sólido amarillento claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): ó 11,02 (s a, 1H), 7,24 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 7,02 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 5,30 (s a, 2H), 5,09-5,14 (m, 1H), 4,25 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,14 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,02-2,08 (m, 4H). LCMS: 383,2 [(M+1)+].
Ejemplo 48: Compuesto A374
Pirrolidina-1-carboxilato de 2-(3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)amino)metil)-4-fluorofenoxi)etilo, A374.
Figure imgf000067_0001
Etapa A. Una mezcla de pirrolidina (3,77 g, 53 mmol), 2-bromoetanol (6,25 g, 50 mmol) y K2CO 3 (6.9 g, 50 mmol) en CH 3CN (70 mL) se calentó a reflujo y se agitó durante la noche bajo N2.
La mezcla de reacción se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 100:1 a 10:1) para dar A374A (4 g, 50 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo claro.
1H RMN (CDCla, 300 MHz): ó 4,25-4,28 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,36-3,43 (m, 4H), 2,92 (t, J = 5,7, 1H), 1,88-1,92 (m, 4H).
Etapa B. A una solución de A374A (2,3 g, 14,4 mmol) en CH Cb (50 mL) se añadió SO C l2 (3,6 g, 30,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se concentró para dar A374C bruto (2,0 g, rendimiento: 78 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (CDCla, 300 MHz): ó 4,21 (t, J = 5,7, 2H), 3,77 (t, J = 5,7, 2H), 3,21-3,32 (m, 4H), 1,75-1,83 (m, 4H).
Etapa C. Una mezcla de A374C (802 mg, 4,52 mmol), 2-fluoro-5-hidroxibenzaldehído (280 mg, 2,0 mmol) y K2CO 3 (828 mg, 6,0 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 mL), se agitó y se filtró.
La torta se lavó con agua (20 mL) y luego se disolvió en EtOAc (50 mL), se secó y se concentró para dar el producto A374E (560 mg) en forma de un sólido blanco que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
1H RMN (CDCl3, 300 MHz): ó 10,32 (s, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 2H), 4,42 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 4,20 (t, J= 5,1 Hz, 2H) 3,30-3,41 (m, 4H), 1,85 (s a, 4H).
Etapa D. Una solución de A374E (206 mg, 0,732 mmol), A308A (150 mg, 0,578 mmol) y AcOH (6 mL) en diclorometano (6 mL) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió NaBH3CN (109 mg, 1,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo N2. Se eliminó el disolvente y el residuo se disolvió en C H 3CN y se purificó mediante HPLC prep para dar A374 (105 mg, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 11,00 (s, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7 ,11 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,93-6,95 (m, 2H), 6,82­ 6,87 (m, 1 H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,24-6,29 (m, 1H), 5,11 (dd, J= 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,33-4,37 (m, 2H), 4,20-4,27 (m, 4H), 4,08-4,14 (m, 2H), 3,12-3 ,22 (m, 4H), 2,86-2,97 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1 H), 1,69-1,77 (m, 4H). LCMS: 525,2 ([M+1]+).
Ejemplo 56: Compuesto A356
(S ) -3 -d e u te r io -3 -(4 -( (2 - f lu o ro -4 -m e to x ib e n c il)a m in o ) -1 -o x o is o in d o lin -2 - i l) p ip e r id in a -2 ,6 -d io n a , A356.
Figure imgf000068_0001
Etapa A. A una solución de A356C (300 mg, 1,08 mmol) y 2-fluoro-4-metoxibenzaldehído (249 mg, 1,62 mmol) en MeOH (30 mL) se añadió AcOH glacial (0,5 mL) y la mezcla se agitó a 30 °C (baño de aceite) durante 5 horas. Se añadió Pd/C (10 % , 100 mg, 50 % de agua) y se agitó a 30 °C (baño de aceite) durante la noche bajo H2 (globo). El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en C 18 (CH 3CN: H2O = 5 % -35 % , 30 min; 35 % -45 % , 30 min; 45 % -55 % 20 min) y luego se liofilizó para proporcionar A356A (160 mg, rendimiento: 35 % ) en forma de un sólido amarillento claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 12,06 (s a, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,29 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 12,6, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,68-4,74 (m, 0,01H), 4,48 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,23-4,31 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 2 ,10 -2,19 (m, 3H), 1,93-2,01 (m, 1H).
Etapa B. A una solución de A356A (160 mg, 0,39 mmol) en DCM seco (20 mL). enfriada a -40 °C bajo N2 , SO Cb (229 mg, 1,92 mmol) se añadió lentamente a la mezcla a -40 °C bajo N2 y luego se añadió una solución de DMF (5 mg) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 2 h, se añadió gota a gota piridina (152 mg, 1,92 mmol), se agitó durante 40 minutos a esta temperatura, se añadió Et3N (195 mg, 1,92 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 2 h. LCMS mostró que la reacción había terminado. Se añadió H2O (10 mL) para extinguir la reacción, la capa de agua se extrajo con DCM (30 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en C 18 (CH3CN: H2O = 5 % -35 % , 30 min; 35 % -45 % , 30 min; 45 % -55 % 20 min) para dar A356 (70 mg, rendimiento: 46 % , ee: 97 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,99 (s a, 1H), 7,31 (t, J = 9,0 Hz,, 1H), 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J= 12,3, 2,7 Hz, 1H), 6,71-6,75 (m, 1H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,08-5,14 (m, 0,04H), 4,26-4,35 (m, 3H), 4 ,17 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1 H), 2,00-2,09 (m, 1H). LCMS: 399,1 ([M+1]+).
El compuesto en el ejemplo 57 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 56, con el material de partida correspondiente para reemplazar 2-fluoro-4-metoxi-benzaldehído en la etapa A.
Ejemplo 57: Compuesto A357
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-3-metoxibencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A357.
Figure imgf000068_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 11,00 (s a, 1H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz,, 1H), 7,00-7,07 (m, 2H), 6,89-6,93 (m, 2H), 6,78­ 6,84 (m, 1 H), 6,61 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,30 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 0,03H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,00­ 2,06 (m, 1 H). LCMS: 399,1 ([M+1]+).
Ejemplo 58: Compuesto A379
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-5-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A379.
Figure imgf000069_0001
Etapa A. A una mezcla de A379A1 (10,0 g, 27,8 mmol) y A379A2 (8,01 g, 33,4 mmol) en C H 3CN (250 mL) se añadió DIPEA (7,92 g, 61,3 mmol) y la mezcla se agitó a 45 °C durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron DCM (300 mL) y H2O (100 mL), la fase de agua se extrajo con DCM (200 mL x 1), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un producto bruto A379A (12,3 g) en forma de un sólido amarillo.
Figure imgf000069_0002
Etapa B. A una solución de A379A (12,3 g, bruto) en THF (100 mL) se añadió IN TBAF en THF (100 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a 25 °C. LCMS mostró que la reacción había terminado. Se añadieron EtOAc (200 mL) y H2O (200 mL), la fase de agua se extrajo con EtOAc (200 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se trituró con EtOAc (20 mL), se filtró, se lavó con EtOAc (10 mL) y luego se secó para dar A379B (5,7 g) en forma de un sólido blanco. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 1:4) para dar 1,5 g adicionales de A379B en forma de un sólido blanco; (rendimiento total: 77 % , para dos etapas).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,01 (s, 1H), 7,54 (s a, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7 ,12 -7 ,16 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1 H), 4,66-4,71 (m, 0,01H), 4,47 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,08-2,17 (m, 3H), 1,95­ 2,02 (m, 1 H), 1,31 (s, 9H).
Figure imgf000069_0003
Etapa C. A una mezcla de A379B (1,18 g, 3,52 mmol) y 2-(clorometil)-1-fluoro-4-metoxibenceno (1,23 g, 7,04 mmol) en DMF (20 mL) se añadió K2CO 3 (972 mg, 7,03 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. LCMS mostró que la reacción había terminado. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron EtOAc (50 mL) y H2O (50 mL), la fase de agua se extrajo con EtOAc (50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/DCM = 1/30) para dar un producto blanco (1,46 g, rendimiento de 87 % ). El sólido blanco se sometió a separación quiral para dar A379C (650 mg) y A379D (650 mg).
Condiciones de la Separación Quiral:
Fase Móvil: Hexano/EtOH = 40/60 (V/V), concentración de la muestra: 100 mg/ml en Fase Móvil; Columna: CHIRALPAK IC; 20 mm (D.I.) x 250 mm (L); 5 um; temperatura: 35 °C; Volumen de Inyección: 250 pL; Caudal: 10 mL/min; Longitud de Onda: 205 nm.
A379C: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz):ó 7,55 (s a, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7 ,11-7 ,21 (m, 3H), 6,92-6,97 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,49 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 18,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,05-2,13 (m, 3H), 1,96-2,02 (m, 1H), 1,30 (s, 9H).
Figure imgf000070_0001
Etapa D. A una solución de A379C (650 mg, 1,37 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C se añadió gota a gota TFA (10 mL) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se concentró a presión reducida (en vacío). El residuo se disolvió en C H 3CN (4 mL) y se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea en C 18 (acetonitrilo al 40 % en agua) y luego se liofilizó para proporcionar A379E (566 mg, rendimiento: 99 % ) en forma de un sólido amarillento claro.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz):ó 12,08 (s a, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,46 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7 ,11-7 ,21 (m, 3H), 6,92-6,97 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,51 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,37 (d, J= 17,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,08-2,20 (m, 3H), 1,96-2,05 (m, 1H).
Figure imgf000070_0002
Etapa E: A una solución de A379E (366 mg, 0,88 mmol) en DCM seco (35 mL) y THF (5 mL) bajo N2 a -40 °C, se añadió lentamente SO Cl2 (522 mg, 4,39 mmol) y luego una solución de DMF (5 mg) en DCM (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 1 h, se añadió piridina (347 mg, 4,39 mmol), después de 40 min se añadió Et3N (444 mg, 4,39 mmol) y luego la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -40 °C. LCMs mostró que la reacción había terminado. Se añadió H2O (10 mL) para extinguir la reacción, la capa de agua se extrajo con DCM (50 mL), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El producto bruto se purificó mediante C 18 para dar A379 (270 mg, rendimiento: 77 % , ee: 100 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): ó 10,96 (s a, 1H), 7,49 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7 ,11 -7 ,21 (m, 2H), 6,91­ 6,97 (m, 1 H), 5,23 (s, 2H), 5,06-5,12 (m, 0,01H), 4,37 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,82­ 2,94 (m, 1 H), 2,57-2,60 (m, 1H), 2,38-2,48 (m, 1H), 1,92-1,97 (m, 1H). LCMS = 400,1 ([M+1]+).
El compuesto en el ejemplo 59 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 58, con el material de partida correspondiente para reemplazar 2-(clorometil)-1-fluoro-4-metoxibenceno en la etapa C.
Ejemplo 59: Compuesto A380
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-3-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A380.
Figure imgf000071_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 810,95 (s a, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,07-7,19 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 5,05-5,11 (m, 0,01H), 4,36 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,82-2,94 (m, 1H), 2 ,51­ 2,60 (m, 1 H), 2,37-2,46 (m, 1H), 1,92-1,99 (m, 1H). LCMS = 400,1 ([M+1]+).
Ejemplo 60: Compuesto A393
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-4-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A393.
Figure imgf000071_0002
Etapa A: A una solución de A379B (2,0 g, 6,0 mmol) en DCM (30 mL) se añadió TFA (5 mL), después de agitar durante 3 horas a 25 °C, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar un residuo (1,7 g). El residuo (1,7 g) se disolvió en DMF (5 mL) y se trató con 2-(trimetilsilil)etanol (3,55 g, 30 mmol), EDCI (2,3 g, 12,0 mmol) y DMAP (733 mg, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 35 °C y luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/EtOAc = 40/1) para dar A393A (1,6 g, 70 %).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 89,99 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7 ,11 -7 ,14 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,92-3,99 (m, 2H), 2,00-2,25 (m, 4H), 0,80-0,85 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
Figure imgf000071_0003
Etapa B: A una solución de A393A (1,02 g, 2,70 mmol) en DMF (20 mL) se añadió K2CO 3 (750 mg, 5,40 mmol) y 1 -clorometil-2-fluoro-4-metoxi-benceno (720 mg, 4,10 mmol), esta mezcla se calentó a 30 °C y se agitó durante 17 horas, luego esta mezcla se filtró y se concentró para proporcionar un aceite bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 60/1) para proporcionar A393C (1,0 g, 72 %).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,43-7,54 (m, 3H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,45 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,92-3,98 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2 ,01-2,22 (m, 4H), 0,79-0,84 (m, 2H).
Etapa C: separación quiral
Condiciones de separación quiral:
Fase Móvil: MeOH/EtOH = 50/50 (V/V); Muestra: 120 mg/mL en Fase Móvil; Columna: IF; 20 mm (D.I.)x 250 mm (L); 5 um; Temperatura: 35 °C; Volumen de Inyección: 300 pL; Caudal: 9 mL/min; Longitud de onda: 205 nm.
A393E
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 7,59 (s, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,36 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1 H), 6,80-6,92 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,47 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,92-4,01 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,01-2,20 (m, 4H), 0,80-0,85 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
Figure imgf000072_0001
Etapa D: A una solución de A393E (500 mg, 0,97 mmol) en THF (5 mL) se añadió TBAF (1N/THF, 5 mL), esta mezcla se agitó a 50 °C durante la noche, se filtró y se concentró, el residuo se purificó por cromatografía en columna (C18) para proporcionar un compuesto intermedio (420 mg). A una solución de este compuesto intermedio (300 mg) en DCM (15 mL) y DMF (1 mL) a -40 °C se añadió SO Cl2 (428 mg, 3,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, se añadió piridina (281 mg, 3,60 mmol), la mezcla se agitó durante otros 30 min y luego se añadió Et3N (363 mg, 3,60 mmol) y se agitó durante 1 h adicional a - 40 °C. La mezcla de reacción se trató con agua (80 mL) y se extrajo con DCM (80 mL x 3), se combinaron las capas orgánicas y se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante HPLC prep para dar A393 (200 mg, 72 % , para dos etapas).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,95 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 6,80-6,91 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 4,35 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,37-2,59 (m, 2H), 1,93-1,99 (m, 1 H). LCMS: 400,1 ([M+1]+).
El compuesto del ejemplo 61 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 60, con el material de partida correspondiente para reemplazar el compuesto A393E.
Ejemplo 61: Compuesto A392
(R)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-4-metoxibencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A392.
Figure imgf000072_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,95 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,32-7,40 (m, 2H), 6,80-6,91 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 5,07-5,13 (m, 0,05H), 4,35 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,84-2,96 (s, 1H), 2,36-2,59 (m, 2H), 1,93-1,98 (m, 1H). LCMS: 400,1 ([M+1]+).
Ejemplo 62: Compuesto A385
3-(4-((2-fluoro-3-(metilamino)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A385.
Figure imgf000072_0003
Etapa A. A una solución de (2-fluoro-3-(metilamino)fenil)metanol en DCM (10 mL) se añadió SO CI2 (0,5 mL) y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto bruto hidrocloruro de 3-(clorometil)-2-fluoro-N-metilanilina (430 mg) en forma de un sólido amarillo que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 9,97 (s a, 2H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84-6,92 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 2,74 (s, 3H). Etapa B. A una solución de A329B (300 mg, 1,03 mmol) en DMF (10 mL) se añadieron hidrocloruro de 3-(clorometil)-2 - fluoro-N-metilanilina (259 mg) y K2CO 3 (355 mg, 2,57 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. LCMS mostró que la reacción no había terminado. Se añadieron hidrocloruro de 3-(clorometil)-2-fluoro-W-metilanilina (150 mg) y K2CO 3 (100 mg, 0,72 mmol) adicionales y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadieron EtOAc (20 mL) y H2O (10 mL). La capa de agua se extrajo con EtOAc (20 mL x 2), la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante TLC prep (éter de petróleo/EtOAc = 1/4) para dar el compuesto A385A (242 mg, rendimiento de 55 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 7,55 (s a, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,15 (s a, 1H), 6,99 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,61-6,71 (m, 2H), 5,59 (s a, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,70 (dd, J = 10,5, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,71 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2 ,12 -2 ,25 (m, 3H), 1,99-2,09 (m, 1H).
Etapa C. A una solución de A385A (242 mg, 0,56 mmol) en DMF (10 mL) se añadió K2CO 3 (234 mg, 1,69 mmol), la mezcla se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC prep y luego se liofilizó para dar A385 (100 mg, rendimiento de 45 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,71 (s a, 1H), 7,50 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,00 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,63-6,72 (m, 2H), 5,61-5,62 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,7 Hz, 1 H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H). LCMS = 398,1 ([M+1]+)
Los compuestos en los ejemplo 63-66 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 62, con los materiales de partida correspondientes para reemplazar hidrocloruro de 3-(clorometil)-2-fluoro-W-metilanilina en la etapa B.
Ejemplo 63: Compuesto A390
3- (4-((2-fluoro-5-(metilamino)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A390.
Figure imgf000073_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,97 (s, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,63-6,66 (m, 1H), 6,46-6,51 (m, 1H), 5,58-5,63 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,06-5,12 (m, 1H), 4,35 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 2,83-2,95 (m, 1H), 2,54-2,62 (m, 4H), 2,34-2,45 (m, 1H), 1,91-1,99 (m, 1H). LCMS: 398,1 ([M+1]+).
Ejemplo 64: Compuesto A398
3-(4-((2-fluoro-5-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il-)piperidina-2,6-diona, A398.
Figure imgf000073_0002
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 10,92 (s a, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,16-7,22 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,05-5,11 (m, 1 H), 4,35 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,50-3,53 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,82-2,92 (m, 1 H), 2,53-2,60 (m, 1H), 2,34-2,44 (m, 1H), 2,23-2,29 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 1H). LCMS= 468,2 [(M+1)+].
Ejemplo 65: Compuesto A399
3-(4-((2-fluoro-3-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il-)piperidina-2,6-diona, A399.
Figure imgf000074_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 5 10,98 (s, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,08-5,14 (m, 1H), 4,39 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 6H), 2,84-2,98 (m, 1H), 2,54-2,60 (m, 1H), 2,34-2,47 (m, 5H), 1,92-2,01 (m, 1H). LCMS: 468,2 ([M+1]+).
Ejemplo 67: A403
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-5-morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A403.
Figure imgf000074_0002
Etapa A: A una solución de compuesto A379B (1,0 g, 3,59 mmol) e hidrocloruro de 4-(3-(clorometil)-4-fluorobencil)morfolina (1,23 g, 7,05 mmol) en DMF (20 mL) se añadió K2CO 3 (972 mg, 7,04 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a 25 °C. Filtración y el filtrado se concentró para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar un sólido blanco A403A (1,3 g, rendimiento de 80 %).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 57,54 (s a, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,14-7,22 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,67-4,72 (m, 0,05H), 4,50 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,49-3,56 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 2,25-2,34 (m, 4H), 2,09-2,15 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
Etapa B: separación quiral
A403A se sometió a separación quiral para dar A403C (500 mg) y A403E (500 mg).
Condiciones de Separación Quiral: Fase Móvil: Hexano/IPA = 70/30 (V/V); Concentración de la muestra: 100 mg/mL; Columna: CHIRALpAK IA; 30 mm (D.I.) x 250 mm (L); 5 pm; Temperatura: 35 °C; Longitud de Onda: 205 nm; Inyección: 250 uL; Caudal: 50 mL/min.
A403C:
5-amino-4-deuterio-4-(4-((2-fluoro-5-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il) -5-oxopentanoato de (S)-terc.-butilo
Figure imgf000075_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,55 (s a, 1H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 3H), 7,16-7,22 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,66-4,71 (m, 1H), 4,49 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 4,33 (d, J= 17,4 Hz, 1H), 3,51-3,53 (m, 4H), 3,43 (s, 23H), 2,26-2,33 (m, 4H), 2,02-2,16 (m, 3H), 1,94-1,99 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
Figure imgf000075_0002
Etapa C: A una solución de A403C (500 mg, 1,0 mmol) en DCM (12 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota TFA (3 mL), la mezcla se calentó lentamente a 25 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida (en vacío). El residuo se disolvió en C H 2Cl2 (20 mL) y se añadió NaHCO3 sat. para ajustar el pH = 8­ 9, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de resolución instantánea sobre C 18 (CH3CN: H2O = 5-40 % , 40 min) para proporcionar A403D (400 mg, rendimiento: 82 % ) en forma de un sólido amarillento claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz):87,93 (s a, 1H), 7,41-7,49 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 3H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,06 (s a, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,05-5,13 (m, 0,00H), 4,60 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,50-3,52 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,22-2,32 (m, 4H), 2,03-2,10 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 3H).
Etapa D: A una solución de A403D (400 mg, 0,82 mmol) en DMF seca (1 mL), DCM seco (40 mL) y THF (20 mL), enfriada a -40 °C bajo N2 , SO Cl2 (488 mg, 4,1 mmol) se añadió lentamente a la mezcla a -40 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, y luego se añadió piridina (324 mg, 4,1 mmol), después de 40 min se añadió Et3N (415 mg, 4,1 mmol) y luego la mezcla se agitó durante 1 h. LCMS mostró que la reacción había terminado. Se añadieron DCM (50 mL) y H2O (2 mL) para extinguir la reacción, la capa de agua se extrajo con DCM (50 mL x 2), la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró para dar un residuo. El producto bruto se purificó mediante C 18 (CH3CN: H2O = 5 % -45 % , 40 min) para dar A403 (300 mg, rendimiento: 78 % , ee: 99 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz):8 10,96 (s a, 1H), 7,46-7,51 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 3H), 7,16-7,22 (m, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,05-5,13 (m, 0,04H), 4,35 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,5.-3,53 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,82-2,94 (m, 1 H), 2,49-2,58 (m, 1H), 2,36-2,41 (m, 1H),2,26-2,32 (m, 4H), 1,91-1,98 (m, 1H). LCMS = 469,2 ([M+1]+).
Los compuestos en los ejemplos 68 y 69 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 67, con los materiales de partida correspondientes para reemplazar hidrocloruro de 4-(3-(clorometil)-4-fluorobencil)morfolina.
Ejemplo 68: Compuesto A404
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-3-morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A404.
Figure imgf000075_0003
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 810,94 (s, 1H), 7,45-7,53 (m, 2H), 7,31-7,42 (m, 3H), 7 ,17 -7 ,21 (m, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,37 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,51-3,62 (m, 6H), 2,82-2,95 (m, 1H), 2,57-2,62 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 5H), 1,91-2,01 (m, 1H). LCMS: 469,2 ([M+1]+).
Ejemplo 69: Compuesto A406
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-4-morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A406.
Figure imgf000076_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 810,98 (s, 1H),7,47-7,55 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 5,06-5,12 (m, 0,04H), 4,35 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 3,55 (a, 4H), 3,47 (s, 2H), 2,82-2,94 (m, 1H), 2,48-2,57 (m, 1H), 2,33-2,42 (m, 5H), 1,91-1,96 (m, 1H). LCMS: 469,2 ([M+1]+).
Ejemplo 70: Compuesto A400
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-3-morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A400.
Figure imgf000076_0002
Etapa A: A una solución de compuesto A356C (400 mg, 1,44 mmol) rn MeOH (30 mL) se añadieron 2-fluoro-3-(morfolinometil)benzaldehído (481 mg, 2,16 mmol) y AcOH (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 30 °C, luego se añadió Pd/C (150 mg, al 10 % , 50 % de agua) bajo una atmósfera de H2 , la mezcla se agitó durante 3 horas, se filtró y se concentró para proporcionar el producto A400a (580 mg).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 87,57 (s a, 1H), 7,06-7,31 (m, 5H), 6,88-6,90 (m, 1H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,26-4,54 (m, 4H), 3,47-3,66 (m, 6H), 2,23-2,37 (m, 4H), 2,07-2,15 (m, 3H), 1,85-1,97 (m, 1H).
Etapa B: A una solución de A400A bruto (480 mg, 0,99 mmol) en DCM (20 mL), enfriada a -40 °C, se añadió DMF (1 mL), luego se añadió SO Cl2 (589 mg, 4,95 mmol) y se agitó durante 2 horas, se añadió piridina (383 mg, 4,95 mmol), la mezcla se agitó durante 30 min y luego se añadió Et3N (501 mg, 4,95 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otra hora a -40 °C y luego se extinguió con agua (80 mL), se extrajo con DCM (80 mL * 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite bruto, que se purificó mediante cromatógrafo en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 40/1) para dar el producto A400 (251 mg, 54 %).
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 811,02 (s, 1H), 7,20-7,31 (m, 3H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,29-6,32 (m, 1H), 5,09-5,15 (m, 0,05H), 4,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,49-3,64 (m, 6H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,58-2,65 (m, 1H), 2,25-2,44 (m, 5H), 2,01-2,06 (m, 1 H). LCMS: 468,2 ([M+1]+).
Los compuestos en los ejemplos 71 y 72 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo 70, con los materiales de partida correspondientes para reemplazar el 2-fluoro-3-(morfolinometil)benzaldehído en la etapa A.
Ejemplo 71: Compuesto A401
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-5-(morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona A401.
Figure imgf000076_0003
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 811,03 (s a, 1H), 7,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,12 -7,23 (m, 3H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5 ,11-5 ,16 (m, 0,4H), 4,42 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,42-3,49 (m, 4H), 3,37 (s, 2H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 4H), 2,02-2,06 (m, 1H). LCMS: 468,2 [(M+1)+].
Ejemplo 72: Compuesto A402
(S)-3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-4-(morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A402.
Figure imgf000077_0001
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 6 11,01 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H),7,05-7,13 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,27-6,31 (m, 1H), 5,08-5,14 (m, 0,05H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 17,4 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 3,54 (s a, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,56-2,62 (m, 1H), 2,24-2,31 (m, 5H), 1,98-2,06 (m, 1H). LCMS: 468,2 ([M+1]+).
Ejemplo 74: Compuesto A386
3-(4-((2-fluoro-4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il-)piperidina-2,6-diona, A386.
Figure imgf000077_0002
Etapa A: A una solución de (2-fluoro-4-(morfolinometil)fenil)metanol (1,0 g, 4,4 mmol) en cloroformo (25 mL) se añadió SO Cl2 (1,1 g, 9,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se eliminó en vacío y se co­ evaporó con cloroformo (25 mL x 2) para dar A386A (1,2 g, rendimiento: 97 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz): 6 11,98 (s a, 1H), 7,70 (d, J =10,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2H), 4,37 (d, J =4,8 Hz, 2H), 3,86-3,93 (m, 4H), 3,07-3,21 (m, 4H).
Etapa B: Una mezcla de A386A y A386B (0,8 g, 2,4 mmol), K2CO 3 (1,3 g, 9,6 mmol) en DMF (20 mL) se desgasificó con N2 y se calentó a 40 °C y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió en 100 mL de agua helada y se extrajo con EtOAc (20 mL x 5 ). La capa orgánica combinada se lavó con 20 mL de agua, 20 mL de salmuera y se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE: EtOAc = 2:1 a 1:1) para dar A386C (1,2 g, rendimiento: 92 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (CDCla, 300 MHz): 6 7,37-7,47 (m, 3H), 7,10 -7,16 (m, 3H), 6,30 (s a, 1H), 5,33 (s a, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,86­ 4,91 (m, 1 H), 4,36-4,51 (m, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,45-2,48 (m, 4H), 2,09-2,40 (m, 4H), 1,42 (s, 9H).
Etapa C: A una solución de A386C (1,2 g, 2,2 mmol) en DCM (30 mL) se añadió TFA (15 mL) y se agitó a 35 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC prep para dar A386E (1,4 g, rendimiento: 64 % ) en forma de un sólido amarillo claro.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 6 12,05 (s a, 1H), 7,56 (s a, 2H), 7,47 (t, J =8,1 Hz, 1H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,15-7,22 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,68-4,73 (m, 1H), 4,50 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J =17,7 Hz, 1H), 3,56-3,60 (m, 6 H), 2,26­ 2,45 (m, 2H), 1,94-2,16 (m, 4H), 1,72 -1,77 (m, 2H).
Etapa D: A una solución de A386E (421 mg, 0,867 mmol) en DCM/THF (50 mL/5 mL) a -40 °C se añadió SO Cl2 (516 mg, 4,33 mmol, en forma de solución en 10 mL de DCM). La mezcla se agitó de -40 °C a -20 °C durante 2 horas y se añadió piridina (339 mg, 4,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -40 °C durante 0,5 horas. Se añadió Et3N (438 mg, 4,33 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a 25 °C. Se añadió H2O (0,5 mL) y después se filtró. La torta de filtración se disolvió con C H 3CN (5 mL) y el sólido no disuelto se separó por filtración y se eliminó el C H 3CN para dar un producto bruto. La capa de DCM de la mezcla de reacción se lavó con agua (25 mL x 2) y salmuera (25 mL) y se concentró para dar un producto bruto adicional. El producto bruto combinado se purificó mediante HPLC prep para dar A386 (105 mg, rendimiento: 26 % ) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 6 10,95 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7 ,17 -7 ,21 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 5,07-5,13 (m, 1H), 4,38 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,58 (s a, 4H), 3,49 (s a, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,56-2,60 (m, 1H), 2,30-2,43 (m, 5H), 1,92-2,02 (m, 1H).
Ejemplo 75: Compuesto A425
3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-5-morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A425.
Figure imgf000078_0001
Compuesto A425 en el Ejemplo 75 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, con A403A racémico como material de partida apropiado.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 610,95 (s, 1H), 7,49-7,57 (m, 2H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,18-7,22 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,37 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,58-3,62 (m, 4H), 3,49 (s, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,27-2,58 (m, 6H), 1,93-1,99 (m, 1H). LCMS = 469,2 ([M+1]+).
Ejemplo 76: Compuesto A427
3-deuterio-3-(4-((4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-2-fluorobencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A427.
Figure imgf000078_0002
El compuesto A427 en el Ejemplo 76 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 67, con material de partida apropiado para reemplazar hidrocloruro de 4-(3-(clorometil)-4-fluorobencil)morfolina.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 610,97 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7 ,17 -7 ,21 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,38 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,54-3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,84-2,96 (m, 1H), 2,53-2,68 (m, 3H), 2,38-2,44 (m, 1H), 1,93-1,99 (m, 1H), 1,66 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6H). LCMS: 497,2 ([M+1]+). Ejemplo 77: Compuesto A426
3-deuterio-3-(4-((2-fluoro-4-(morfolinometil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A426.
Figure imgf000078_0003
Compuesto A426 en el Ejemplo 77 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 70, con A400A racémico como material de partida apropiado.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): 6 11,00 (s, 1H), 7,32 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,27 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 5,07-5,13 (m, 0,01H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,52-3,55 (m, 4H), 3,42 (s, 2H), 2,85-2,97 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,23-2,35 (m, 5H), 1,99-2,06 (m, 1H). LCMS: 468,2 ([M+1]+).
Ejemplo 78: Compuesto A428
3-deuterio-3-(4-((4-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-2-fluorobencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, A428.
Figure imgf000079_0001
Compuesto A428 en el Ejemplo 78 se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 70, con el material de partida apropiado para reemplazar 2-fluoro-3-(morfolinometil)benzaldehído en la etapa A.
1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz): ó 11,02 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,06-7,13 (m, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,87-2,99 (m, 1H), 2,59-2,65 (m, 3H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,01-2,06 (m, 1 H), 1,63 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 6H). LCMS: 496,2 ([M+1]+).
Ejem plos de Efecto
Ensayo de inhibición de la actividad de TN F-a
Se tomó sangre periférica de voluntarios sanos y se recogió con tubos anticoagulantes con EDTA. Después de diluir 5 veces con medio 1640 (Gibco, número de catálogo 11875-093, EE.UU.), la sangre se añadió a placas de cultivo celular de 96 pocillos (Costar, número de catálogo 3599, EE.UU.) y luego se trató con 10 pL de solución de compuesto de fórmula general (I) de la presente invención en DMSO (Sigma, número de catálogo D2650, EE.UU.). La concentración final del compuesto fue de 100 nM y la concentración final de DMSO fue de 0,2 % . Después de la incubación durante 60 minutos en una incubadora a 37 °C bajo 5 % de C O 2 , se añadieron 10 pL de LPS (Sigma, número de catálogo L-2880, EE.UU.) al sistema de reacción, y la concentración final fue de 10 ng/mL. Después de cultivo adicional durante 6 horas en la incubadora a 37 °C bajo 5 % de C O 2 , se recogió el sobrenadante. El contenido de TN F-a se determinó mediante ELISA (BD Biosciences, número de catálogo 555212, EE.UU.). La absorbancia se detectó a una DO450 nm con un lector de microplacas, con una DO de 650 nm. El control, una solución que contenía medio DMSO al 0,2 % , tenía una inhibición del 0 % . Se registraron los datos brutos y las curvas patrón. La curva de inhibición del fármaco de cuatro parámetros se representó mediante el software XL-fit y se calculó la tasa de inhibición de cada uno de los compuestos tal como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Ensayo de Proliferación Celular
Células MM.1S (células de mieloma) (ATCC, número de catálogo CRL-2974) se sembraron a razón de 1,8 * 103 por pocilio a una placa de cultivo de 96 pocillos que contenía medio RPMI-1964 (Gibco, número de catálogo A10491-01) y se incubaron en una incubadora durante 24 horas a 37 °C bajo 5 % de CO 2. Los compuestos se prepararon como soluciones madre 20 mM con DMSO (Sigma, número de catálogo D2650) y se diluyeron con el medio a la concentración deseada (la concentración final de DMSO fue 0,5 % ) y luego se añadieron a cada uno de los pocillos y se incubaron en una incubadora. durante 72 horas a 37 °C bajo 5 % de C O 2. A continuación, se añadieron 20 pL de MTS (Promega, número de catálogo G 3581) a cada uno de los pocillos y se incubó adicionalmente durante 1 -4 horas en una incubadora a 37 °C bajo 5 % de CO 2. La DO490 nm se detectó con DO650 nm como referencia. El control, una solución que contenía medio DMSO al 0,5 % , tenía una inhibición del 0 % . Se utilizó GraphPad Prism 5, se dejó que la pendiente cambiara para hacer la curva de dosis-efecto y se calcularon los valores CI50, mostrados en la Tabla 2 para más detalles.
Tabla 2
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
Ensayo de Proliferación de células CTG
Células Rec-1 (células de linfoma de células del manto) (ATCC, número de catálogo CRL-3004), células Namalwa.CSN/70 (células de linfoma de Burkitt) (DSMZ, número de catálogo ACC-70) y células W SU -DLCL-2 (células de linfoma de células B grandes difusas) (DSMZ, número de catálogo A CC-575) se sembraron a razón de (5-15) * 103 por pocillo a una placa de 96 pocillos con fondo transparente y la pared blanca (Corning, número de catálogo CLS3903) que contenía medio específico. La placa se colocó en una incubadora y se incubaron durante 24 horas a 37 °C bajo 5 % de CO 2. Los compuestos se prepararon como soluciones madre 150 mM con DMSO (Sigma, número de catálogo 276855) y se diluyeron con el medio a la concentración deseada (la concentración final de DMSO fue 0,2 % ) y luego se añadieron a cada uno de los pocillos y se incubaron en una incubadora durante 72 - 120 horas a 37 °C bajo 5 % de CO 2. A continuación, se añadieron a cada uno de los pocillos 100 pl de reactivo de ensayo de actividad celular CellTiter-Glo® (Promega, número de catálogo G7570). Se procedió a la mezcladura durante 10 minutos en un agitador para inducir la citolisis. La placa de 96 pocillos se colocó a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminosa. Se pegó una película de base blanca en el fondo de la placa de cultivo. Se utilizó EnSpire para probar la placa. Los datos se procesaron mediante el software XLfit, y se obtuvieron los valores de CI50 y se muestran en la Tabla 3 para más detalles.
Tabla 3
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, un polimorfo, un estereoisómero o un compuesto isotópico del mismo;
Figure imgf000083_0001
en la fórmula general (I), n1 es 1;
Z es
Figure imgf000083_0002
en donde el átomo de carbono marcado con * es un centro asimétrico;
cada uno de R 1 , R3 , R4, R5, R6, R7 , R8 y R9 se selecciona independientemente de H o D;
R2 se selecciona de H o D;
cada uno de L1 y L2 se selecciona independientemente de CD 2 , CHD o CH 2 ;
X se selecciona de NH, ND u O; R 10 es
Figure imgf000083_0003
en donde cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de H, D, un halógeno, un ciano, un hidroxi,
Figure imgf000083_0004
un alquilo (C 1 -C 12 ) sustituido o no sustituido, un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido o no sustituido, un heterocicloalquilo (C2~C 20) o un heterocicloalquilo (C 2~ C 20) deuterado; en donde cada uno de Ra y Rb es independientemente H, un alquilo (C 1 -C 12 ), un alquil (C 1 -C 12 )acilo; cada uno de Rc y Rd es independientemente H o un alquilo (C 1 -C 12 ); Re es
Figure imgf000083_0005
o un heterocicloalquilo (C2~C 20); cada uno de Re1 y Re2 es independientemente H o un alquilo (C 1 -C 12 );
el sustituyente contenido en el alcoxi (C1 -C 12 ) sustituido se selecciona del grupo que consiste en D, un halógeno, un hidroxi, un alcoxi (C 1-C 12 ), un heterocicloalquilo (C2~C 20), un heterocicloalquilo (C2~C 20) sustituido con un alquilo (C1-C 12 ),
Figure imgf000083_0006
en donde cada uno de Rf y Rg es independientemente H o un alquilo (C 1 -C 12 ); Rh es un heterocicloalquilo (C2~ C 2o); el sustituyente contenido en el alquilo (C 1 -C 12 ) sustituido se selecciona del grupo que consiste en D, un heterocicloalquilo (C2X 20), un heterocicloalquilo (C2X 20) deuterado, un heterocicloalquilo (C 2~C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) o un heterocicloalquilo (C2~ C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) deuterado;
cuando más de un sustituyente está contenido en el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido o el alquilo (C 1 -C 12 ) sustituido, los sustituyentes son los mismos o diferentes;
en cada uno de los grupos arriba mencionados, el heteroátomo del heterocicloalquilo (C 2~C 20) contenido en el heterocicloalquilo (C2X 20), el heterocicloalquilo (C2X 20) deuterado, el heterocicloalquilo (C 2~ C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) o el heterocicloalquilo (C2~C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) deuterado se selecciona del grupo que consiste en O, N y S.
2. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde,
en la fórmula general (I), el centro asimétrico se refiere a un carbono aquiral, un carbono de configuración (S), un carbono de configuración (S) enriquecido, un carbono de configuración (R), un carbono de configuración (R) enriquecido o un racemato;
y/o en la fórmula general (I), Z se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en
Figure imgf000084_0001
3. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde,
en la fórmula general (I), el heterocicloalquilo (C2~ C 20) contenido en el heterocicloalquilo (C2X 20), el heterocicloalquilo (C2~C20) deuterado, el heterocicloalquilo (C2~ C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) o el heterocicloalquilo (C2~ C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) deuterado es preferiblemente un heterocicloalquilo (C2-C 6) que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N u O;
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000085_0001
cada uno de R2', R3', R4' y
R5' se selecciona independientemente de
Ra O 11 ,K Rc O
1 O -C -N II
\ N-Rb 'Rd Spp
o un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido, cada uno de Ra y Rb es independientemente un alquilo (C 1 -C 12 ) o un alquil (C 1 -C 12 )acilo, cada uno de Rc y Rd es independientemente un alquilo (C 1 -C 12 ), Re es
Re1
\ N' R e2
cada uno de Re1 y Re2 es independientemente un alquilo (C 1 -C 12 ); el sustituyente contenido en el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido es
Figure imgf000085_0002
y cada uno de Rf y Rg es independientemente un alquilo (C 1 -C 12 ), la estructura del alquil (C1-C12)acilo es
Figure imgf000085_0003
Ra1 es un alquilo (C 1 -C 12 ); en la definición
Figure imgf000085_0004
Rg, el al C4);
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000085_0005
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido, y cuando el sustituyente contenido en el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido se selecciona de un alcoxi (C 1 -C 12 ), el alcoxi (C 1 -C 12 ) es un alcoxi
(C1-C4);
y /o e n la fó rm u la g e n e ra l (I), c u a n d o R 10 e s
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido y cuando el sustituyente en el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido se selecciona de
Figure imgf000086_0001
el
Figure imgf000086_0002
es
Figure imgf000086_0003
o
Figure imgf000086_0004
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000086_0005
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido y cuando el sustituyente en el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido se selecciona de
Figure imgf000086_0006
el
Figure imgf000086_0007
es
Figure imgf000086_0008
4. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, en donde,
el heterocicloalquilo (C2~C 6) es pirrolidina, morfolinilo o piperazinilo; el alquilo (C 1 -C 12 ) contenido en el heterocicloalquilo (C2~ C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) o el heterocicloalquilo (C2~C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) deuterado es un alquilo (C1-C4); el heterocicloalquilo (C2~C 20) deuterado es
Figure imgf000086_0009
el heterocicloalquilo (C2~C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) es
Figure imgf000087_0001
el heterocicloalquilo (C2~C 20) sustituido con un alquilo (C 1 -C 12 ) deuterado es
Figure imgf000087_0002
y/o en cada uno de Ra, Rb, Ral, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf o Rg, el alquilo (C 1 -C 12 ) es un alquilo (C 1 -C 4); el alquilo (C 1 -C 4) es un metilo, un etilo, un n-propilo, un /so-propilo, un n-butilo, un /so-butilo o un terc.-butilo;
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000087_0003
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido, y cuando el sustituyente contenido en el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido se selecciona de un alcoxi (C 1 -C 4), el alcoxi (C 1 -C 4) es un metoxi, un etoxi, un n-propoxi, un isopropoxi, un n-butoxi, un isobutoxi o un terc.-butoxi.
5. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde,
en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000087_0004
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un halógeno, el halógeno es F, Cl, Br o I.;
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000087_0005
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alquilo (C 1 -C 12 ) sustituido o no sustituido, el alquilo (C 1 -C 12 ) sustituido o no sustituido es un alquilo (C 1-C 4) sustituido o no sustituido;
y /o e n la fó rm u la g e n e ra l (I), c u a n d o R 10 e s
Figure imgf000088_0001
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido o no sustituido, el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido o no sustituido es un alcoxi (C 1 -C 4) sustituido o no sustituido;
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000088_0002
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0004
es
Figure imgf000088_0005
y/o en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000088_0006
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de
9 ,RC
O - C - N
' % Rd
el
O c
11 ! F
O -C -N
d
es
[ _ H
* ° y N Jí ° y N'
o o o
y /o e n la fó rm u la g e n e ra l (I), c u a n d o R 10 e s
Figure imgf000089_0001
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de
Figure imgf000089_0002
el
Figure imgf000089_0003
es
Figure imgf000089_0004
6. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde,
en la fórmula general (I), cuando R 10 es
Figure imgf000089_0005
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alquilo (C 1 -C 4) sustituido o no sustituido, el alquilo (C 1 -C 4) sustituido o no sustituido es un metilo sustituido o no sustituido, un etilo sustituido o no sustituido, un propilo sustituido o no sustituido, un isopropilo sustituido o no sustituido, un n-butilo sustituido o no sustituido, un isobutilo sustituido o no sustituido o un terc.-butilo sustituido o no sustituido; el alquilo (C 1 -C 12 ) sustituido es
Figure imgf000089_0006
y /o e n la fó rm u la g e n e ra l (I), c u a n d o R 10 e s
cada uno de R2', R3', R4' y R5' se selecciona independientemente de un alcoxi (C 1 -C 4) sustituido o no sustituido, el alcoxi (C 1 -C 4) sustituido o no sustituido es un metoxi sustituido o no sustituido, un etoxi sustituido o no sustituido, un n-propoxi sustituido o no sustituido, un n-butoxi sustituido o no sustituido, un isobutoxi sustituido o no sustituido o un terc.-butoxi sustituido o no sustituido, el alcoxi (C 1 -C 12 ) sustituido es
Figure imgf000090_0001
7. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde,
en la definición de R 10 , el
Figure imgf000090_0002
es
Ċ
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
8. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000094_0001
Ċ
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Ċ
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0004
9. Un procedimiento para preparar el derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende los siguientes métodos:
el método A comprende llevar a cabo una reacción de desprotección con el compuesto A-06(1) como se muestra más adelante para dar el compuesto A(06a1); seguido de una reacción de amidación con el compuesto A(06a1) como se muestra más adelante para dar el compuesto de fórmula general (I);
Figure imgf000115_0001
en el procedimiento del método A, en la definición de compuesto A-06(1), compuesto A-06(a1) o la fórmula general (I), L1 , L2 , X, Z, *, R 1 -R 10 y n1 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8; uno de Ra y Rb es
Figure imgf000115_0002
, el otro es
Figure imgf000115_0003
Figure imgf000116_0001
uno de Ra1 y R b1 es
Figure imgf000116_0002
el otro es
Figure imgf000116_0003
en la definición de
Figure imgf000116_0004
cada uno de Ra" y Rb" es independientemente H o D;
cuando n1 es 1 y X es NH o ND en la fórmula general (I), el compuesto de fórmula general (I) se prepara adicionalmente de acuerdo con el método C, que comprende llevar a cabo una reacción de aminación reductora con el compuesto P-01 y
O
R io " ^ 'R p3
como más adelante para dar el compuesto de fórmula general (I);
Figure imgf000116_0005
en el procedimiento del método C, en la definición de
O
R 10A RP3
el compuesto P-01 o la fórmula general (I), X es NH o ND, n1 es 1, cada uno de R p1, Rp2 y Rp3 es independientemente H o D; L1 , L2 , Z, R 1 , R2 y R3 se definen como en una cualquiera de las reivindicaciones 1-8; en la definición de
Figure imgf000116_0006
R 10 es
Figure imgf000116_0007
las definiciones de R2', R3', R4' y R5' se refieren a las de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en el procedimiento del método A, cuando X es NH o ND y n1 es 1 en la fórmula general (I), el procedimiento para preparar el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) comprende llevar a cabo una reacción de aminación reductora con el compuesto A-05(2) y
O
R i o ^ R p3
como más adelante para dar el compuesto A-06(1);
Figure imgf000117_0001
en donde, en las definiciones de compuesto A-05(2) y compuesto A-06(1), L1 , L2 , R 1 -R 9, Ra y Rb se refieren a las de la reivindicación 9; en la definición del compuesto A-06(1), X es NH o ND y n1 es 1; en
O
R i o ^ R p3
Rp3 es H o D; R 10 es
Figure imgf000117_0002
las definiciones de R2', R3', R4' y R5' se refieren a las de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8;
O en el procedimiento del método A, cuando el X es O y n1 es 1 en el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I), el procedimiento para preparar el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) comprende llevar a cabo una reacción de sustitución nucleófila con el compuesto A-05(3) y
Figure imgf000117_0003
como más adelante para dar el compuesto A-06(1);
Figure imgf000117_0004
en donde, en las definiciones de compuesto A-05(3) y compuesto A-06(1), L1 , L2 , R 1 -R 8, Ra y Rb se refieren a las de la reivindicación 9; en el compuesto A-06(1), X es O, n1 es 1; en
R-10^ 2^H al
R 10 es
Figure imgf000117_0005
las definiciones de R 10, R2', R3', R4' y R5' se refieren a las de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8; o, en el procedimiento del método C, el procedimiento para preparar el compuesto que tiene una estructura de fórmula general (I) comprende llevar a cabo una reacción de reducción con el compuesto I-RS como se muestra más adelante para dar el compuesto P-01;
Figure imgf000118_0001
en el compuesto I-RS o compuesto P-01, R2 es H, D o un halógeno; cada uno de R p1 y Rp2 es independientemente H o D; L1 , L2 , Z, R 1 y R3 se refieren a los de la reivindicación 1 o 2.
11. Un compuesto intermedio A-06(1) o A-06(a1) para preparar el derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I):
Figure imgf000118_0002
en el compuesto A-06(1), A-06(a1), las definiciones de L1 , L2 , n1, Z, *, R 1 -R 10 se refieren a las de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -8; en el compuesto A-06(1), uno de Ra y
Figure imgf000118_0003
el otro es
-^-OtBu
-^ -OBn
o
Figure imgf000118_0004
en el compuesto A-06(a1), uno de Ra1 y Rb1 es
Figure imgf000118_0005
el otro es
Figure imgf000118_0006
en
-|-N R a Rb
cada uno de Ra" y Rb" es independientemente H o D.
12. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz y/o profilácticamente eficaz de la sustancia seleccionada del grupo que consiste en los derivados de isoindolina que tienen una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero y el compuesto isotópico del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la composición comprende otro u otros agentes terapéuticos, el o los otros agentes terapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en elotuzumab, palbociclib, nivolumab, pembrolizumab, panobinostat, inhibidor de PD -1, inhibidor de p D L-1, pemetrexed, topotecan, doxorrubicina, bortezomib, gemcitabina, dacarbazina, dexametasona, biaxina, vincristina, azacitidina, rituximab, trastuzumab, prednisona, docetaxel, inyección de clofarabina, Ublituximab, romidepsina, inhibidor de HDAC, inhibidor del receptor de andrógenos, inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, inhibidor de BTK, eritropoyetina, eltrombopag, minociclina y melfalan.
14. El derivado de isoindolina que tiene una estructura de fórmula general (I), la sal farmacéuticamente aceptable, el solvato, el polimorfo, el estereoisómero o el compuesto isotópico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad, síntoma o trastorno seleccionado del grupo que consiste en síndrome mielodisplásico, mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin, carcinoma papilar y folicular de tiroides, cáncer de mama, cáncer de próstata, leucemia linfocítica crónica, amiloidosis, síndrome de dolor regional complejo tipo I, melanoma maligno, radiculopatía, mielofibrosis, glioblastoma, glioma sarcomatosum, glioma maligno, tumor de células plasmáticas refractario, leucemia mielomonocítica crónica, linfoma folicular, melanoma ciliar y crónico, melanoma de iris, melanoma ocular recurrente, melanoma de extensión extraocular, tumor sólido, linfoma de células T, linfoma eritroide, leucemia monoblástica y monocítica; leucemia mieloide, linfoma del sistema nervioso central, tumores del cerebro, meningiomas, tumor espinal, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de ovario, cáncer de piel, carcinoma de células renales, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de células grandes, linfoma difuso de células B grandes, astrocitoma, carcinoma hepatocelular y macroglobulinemia primaria.
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