KR20170078740A - 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용 - Google Patents
이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20170078740A KR20170078740A KR1020177014411A KR20177014411A KR20170078740A KR 20170078740 A KR20170078740 A KR 20170078740A KR 1020177014411 A KR1020177014411 A KR 1020177014411A KR 20177014411 A KR20177014411 A KR 20177014411A KR 20170078740 A KR20170078740 A KR 20170078740A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- group
- substituted
- general formula
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 515
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 101
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, Isoindolin derivatives Chemical class 0.000 claims description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 62
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 56
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 53
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 52
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 52
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 48
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 47
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 46
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 36
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 30
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 26
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073086 Iris melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008846 Neurocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 claims description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006755 (C2-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229940087430 biaxin Drugs 0.000 claims description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 claims description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 claims description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 claims description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 claims description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 claims description 2
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 229950004593 ublituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010033157 Ovarian enlargement Diseases 0.000 claims 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 claims 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 125000003554 tetrahydropyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 113
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 0 C*C(*)([C@](C)*)*(*)(C(NC(C)=O)O)C(C)(C)C Chemical compound C*C(*)([C@](C)*)*(*)(C(NC(C)=O)O)C(C)(C)C 0.000 description 20
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 20
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 17
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 11
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N [(2r)-3-carboxy-2-hydroxypropyl]-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 8
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 UNWQNFJBBWXFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEOQHLMCDYDCIP-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-fluoro-N-methylaniline hydrochloride Chemical compound Cl.CNc1cccc(CCl)c1F KEOQHLMCDYDCIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- INHVAMVMSWYFSD-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(chloromethyl)-4-fluorophenyl]methyl]morpholine hydrochloride Chemical compound Cl.Fc1ccc(CN2CCOCC2)cc1CCl INHVAMVMSWYFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N carboxyamidotriazole Chemical compound NC1=C(C(=O)N)N=NN1CC(C=C1Cl)=CC(Cl)=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 WNRZHQBJSXRYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIHCOUDNHILORI-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1F LIHCOUDNHILORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKIQXHIAEMGZGO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 DKIQXHIAEMGZGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 GRLUHXSUZYFZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMZCBPLTJBYJHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C=C(F)C=C1[N+]([O-])=O CMZCBPLTJBYJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 3
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 2
- AZYGOIQKPGPBTM-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C(F)=C1 AZYGOIQKPGPBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GLHVGEFEOAJQCI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CCl)=C1 GLHVGEFEOAJQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 2
- DAYKWXUTUQWXRG-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-(morpholin-4-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC=C1CN1CCOCC1 DAYKWXUTUQWXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJYQLMILDVERHH-UHFFFAOYSA-N 4-Ipomeanol Chemical compound CC(O)CCC(=O)C=1C=COC=1 RJYQLMILDVERHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBTAOZPJURTGME-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(chloromethyl)phenyl]methyl]morpholine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(CCl)=CC=C1CN1CCOCC1 QBTAOZPJURTGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 9-amino-5-(2-aminopyrimidin-4-yl)pyrido[3',2':4,5]pyrrolo[1,2-c]pyrimidin-4-ol Chemical compound NC1=NC=CC(C=2C3=C(O)C=CN=C3N3C(N)=NC=CC3=2)=N1 RTHKPHCVZVYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 2
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C3=CC(OC)=C(OC(C)=O)C=C3C=CN2C2=C1C(C=C(OC)C(OC(C)=O)=C1)=C1OC2=O LDZJNMJIPNOYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940124160 Myc inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical class C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N Safingol ( L-threo-sphinganine) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010034265 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N acetic acid-d4 Chemical compound [2H]OC(=O)C([2H])([2H])[2H] QTBSBXVTEAMEQO-GUEYOVJQSA-N 0.000 description 2
- SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N acronycine Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C=CC(C)(C)O1)=C1C=C2OC SMPZPKRDRQOOHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N chembl1834105 Chemical compound O/N=C/C1=C(SC)C(OC)=CC(C=2N=CC=CC=2)=N1 NQGMIPUYCWIEAW-OVCLIPMQSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 230000000925 erythroid effect Effects 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical class ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- QOEAMLSLLJPIRF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1C QOEAMLSLLJPIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGDSIQSMQPTJQF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-3-hydroxy-2-methylbenzoate Chemical compound FC=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)C)O GGDSIQSMQPTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 2
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N rohitukine Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C)=CC2=O MOCVYVBNJQIVOV-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 2
- CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N saintopin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(C(=O)C=3C(=C(O)C=C(C=3)O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O CGFVUVWMYIHGHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229950003647 semaxanib Drugs 0.000 description 2
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M sodium;[(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2r)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)([O-])=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@H]1CC=CC(=O)O1 XBUIKNRVGYFSHL-IAVQPKKASA-M 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 229950006050 spiromustine Drugs 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N tcn-p Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O URLYINUFLXOMHP-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 2
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 2
- NWLREMKEFHDCSV-RGMNGODLSA-N tert-butyl (4s)-4,5-diamino-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(N)=O NWLREMKEFHDCSV-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 2
- TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N topsentin b1 Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CN=C(N3)C(=O)C=3C4=CC=C(C=C4NC=3)O)=CNC2=C1 TVPNFKRGOFJQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N (+)-beta-Elemen Natural products CC(=C)C1CCC(C)(C=C)C(C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N (-)-beta-elemene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N (1s,3s)-1-hydroxy-8-methoxy-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[a]anthracene-7,12-dione Chemical compound C1[C@H](C)C[C@H](O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(4S)-4-amino-4-carboxybutanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoyl]amino]-6-diazo-5-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(=O)N[C@@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O MNHVIVWFCMBFCV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[(2S)-1-[(2S,3S)-1-[(2S)-1-[2-[(2S)-1,3-dihydroxy-1-[(E)-1-hydroxy-1-[(2S,3S)-1-hydroxy-3-methyl-1-[[(2Z,6S,9S,12R)-5,8,11-trihydroxy-9-(2-methylpropyl)-6-propan-2-yl-1-thia-4,7,10-triazacyclotrideca-2,4,7,10-tetraen-12-yl]imino]pentan-2-yl]iminobut-2-en-2-yl]iminopropan-2-yl]imino-2-hydroxyethyl]imino-1,5-dihydroxy-5-iminopentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylpentan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]imino-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[(Z)-2-[[(2S)-2-[[[(2S)-1-[(Z)-2-[[(2S)-2-(dimethylamino)-1-hydroxypropylidene]amino]but-2-enoyl]pyrrolidin-2-yl]-hydroxymethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-phenylpropylidene]amino]-1-hydroxybut-2-enylidene]amino]-1-hydroxy-3-methylbutylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]pentanediimidic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)[C@H](CCC(O)=N)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H](\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](Cc1ccccc1)\N=C(/O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)\N=C(/O)[C@@H]1CCCN1C(=O)\C(=C\C)\N=C(/O)[C@H](C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C(\O)=N\[C@@H](CCC(O)=N)C(\O)=N\C\C(O)=N\[C@@H](CO)C(\O)=N\C(=C\C)\C(\O)=N\[C@@H]([C@@H](C)CC)C(\O)=N\[C@H]1CS\C=C/N=C(O)\[C@@H](\N=C(O)/[C@H](CC(C)C)\N=C1\O)C(C)C MXABZXILAJGOTL-AUYMZICSSA-N 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N (2e,4e,6e)-7-[(1r,5r,6s)-3-[[(2e,4e)-5-cyclohexylpenta-2,4-dienoyl]amino]-5-hydroxy-2-oxo-7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-en-5-yl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical compound C([C@]([C@H]1O[C@H]1C1=O)(O)/C=C/C=C/C=C/C(=O)O)=C1NC(=O)\C=C\C=C\C1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-XYBORKQMSA-N 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N (2e,4e,6z,8e,10e,14e)-13-hydroxy-n-(1-hydroxypropan-2-yl)-2,10,12,14,16-pentamethyl-18-phenyloctadeca-2,4,6,8,10,14-hexaenamide Chemical compound OCC(C)NC(=O)C(\C)=C\C=C\C=C/C=C/C(/C)=C/C(C)C(O)C(\C)=C\C(C)CCC1=CC=CC=C1 LCADVYTXPLBAGB-AUQKUMLUSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N (2r)-n-[(2s)-5-amino-1-[[(2r,3r)-1-[[(3s,6z,9s,12r,15r,18r,19s)-9-benzyl-15-[(2r)-butan-2-yl]-6-ethylidene-19-methyl-2,5,8,11,14,17-hexaoxo-3,12-di(propan-2-yl)-1-oxa-4,7,10,13,16-pentazacyclononadec-18-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopent Chemical compound N([C@@H](CCCN)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(/C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)C(C)C)=C\C)C(C)C)[C@H](C)CC)=O)C(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)CCCC(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(C)C RCGXNDQKCXNWLO-WLEIXIPESA-N 0.000 description 1
- PTLWNCBCBZZBJI-CRCLSJGQSA-N (2r,3s)-piperidine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN[C@H]1C(O)=O PTLWNCBCBZZBJI-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 description 1
- XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N (2s)-2-[(3s,6s)-6-[2-[(1r,2r,4as,8as)-1-hydroxy-2,4a,5,5,8a-pentamethyl-2,3,4,6,7,8-hexahydronaphthalen-1-yl]ethyl]-6-methyldioxan-3-yl]propanoic acid Chemical compound O1O[C@H]([C@H](C)C(O)=O)CC[C@@]1(C)CC[C@]1(O)[C@@]2(C)CCCC(C)(C)[C@]2(C)CC[C@H]1C XDZGQQRZJDKPTG-HBNQUELISA-N 0.000 description 1
- JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-2-[3-hydroxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(CO)C(O)=C1 JRBXPUUAYKCCLQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(2-methyl-1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydr Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=C(C)NC2=CC=CC=C12 HJNZCKLMRAOTMA-BRBGIFQRSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N (2s,4s,5s)-4-[(1e,3e,5e)-7-[(2r,6r)-6-[(2r,3s,4ar,12bs)-2,3,4a,8,12b-pentahydroxy-3-methyl-1,7,12-trioxo-2,4-dihydrobenzo[a]anthracen-9-yl]-2-methyloxan-3-yl]oxy-7-oxohepta-1,3,5-trienyl]-2,5-dimethyl-1,3-dioxolane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@@H]1O[C@](C)(C(O)=O)O[C@H]1\C=C\C=C\C=C\C(=O)OC1[C@@H](C)O[C@@H](C=2C(=C3C(=O)C4=C([C@]5(C(=O)[C@H](O)[C@@](C)(O)C[C@@]5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-QOUANJGESA-N 0.000 description 1
- NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[[6-[4-[bis(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl]-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)C(C(N1)=O)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N(CCO)CCO)C=C1 NAALWFYYHHJEFQ-ZASNTINBSA-N 0.000 description 1
- RDIMTXDFGHNINN-UHFFFAOYSA-N (3R,9R,10R)-1-heptadecen-4,6-diyne-3,9,10-triol Natural products CCCCCCCC(O)C(O)CC#CC#CC(O)C=C RDIMTXDFGHNINN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N (4S,5R)-N-[4-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]butyl]-N-[3-[(2,3-dihydroxybenzoyl)amino]propyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound C[C@H]1OC(=N[C@@H]1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-BCHFMIIMSA-N 0.000 description 1
- GTEXXGIEZVKSLH-YPMHNXCESA-N (4as,12br)-8,10-dihydroxy-2,5,5,9-tetramethyl-3,4,4a,12b-tetrahydronaphtho[2,3-c]isochromene-7,12-dione Chemical compound O=C1C2=CC(O)=C(C)C(O)=C2C(=O)C2=C1[C@@H]1C=C(C)CC[C@@H]1C(C)(C)O2 GTEXXGIEZVKSLH-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N (5'r)-5'-hydroxy-2',5',7'-trimethylspiro[cyclopropane-1,6'-indene]-4'-one Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1C[C@]([C@@H](C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)O)(O)CC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-YAOXHJNESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5r,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-FGBSZODSSA-N 0.000 description 1
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N (7s,9s)-7-[(2s,4r,6s)-4-amino-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-YGCMNLPTSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N (8r,9s,10r,13s,14s,16r)-16-fluoro-10,13-dimethyl-1,2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C([C@H](F)C4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 VHZXNQKVFDBFIK-NBBHSKLNSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N (e)-n-hydroxy-3-[4-[[2-hydroxyethyl-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CCN(CCO)CC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 BWDQBBCUWLSASG-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N (z,5s)-5-acetamido-1-diazonio-6-hydroxy-6-oxohex-1-en-2-olate Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC\C([O-])=C\[N+]#N OJRZEKJECRTBPJ-NGAMADIESA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 1,5-bis[[(2r)-oxiran-2-yl]methyl]-3-[[(2s)-oxiran-2-yl]methyl]-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound O=C1N(C[C@H]2OC2)C(=O)N(C[C@H]2OC2)C(=O)N1C[C@H]1CO1 OUPZKGBUJRBPGC-HLTSFMKQSA-N 0.000 description 1
- UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-(2,2-dimethylpropyl)-1-nitrosourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(=O)N(N=O)CCCl UOAFGUOASVSLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[(2r,3s,4r,6s)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methoxyoxan-4-yl]-1-nitrosourea Chemical compound CO[C@@H]1C[C@@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YQYBWJPESSJLTK-HXFLIBJXSA-N 0.000 description 1
- RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-3-[2-(dimethylsulfamoyl)ethyl]-1-nitrosourea Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)CCNC(=O)N(N=O)CCCl RCLLNBVPCJDIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,3-dihydro-1h-inden-5-ylsulfonyl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCC2)C2=C1 JQJSFAJISYZPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVOKEUYGMDGQSP-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C(F)=C1 KVOKEUYGMDGQSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)-4-[1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]piperidine Chemical compound C1CC(C2CCN(CC3OC3)CC2)CCN1CC1CO1 SNYUHPPZINRDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-phenylmethyl phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZKFNOUUKULVDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUAYOJTHRDUTK-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrole Chemical compound CCN1C=CC=C1 VPUAYOJTHRDUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 2-(chrysen-6-ylmethylamino)-2-methylpropane-1,3-diol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 NJWBUDCAWGTQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZNTOVVELIJGI-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CN1CCOCC1 YPZNTOVVELIJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-iodophenyl)methyl]guanidine Chemical compound NC(=N)NCC1=CC=CC(I)=C1 PDWUPXJEEYOOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-nitrobenzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XXVLKDRPHSFIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 2-[2-[4-[(e)-3,3,3-trifluoro-1,2-diphenylprop-1-enyl]phenoxy]ethylamino]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCNCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(C(F)(F)F)/C1=CC=CC=C1 MHXVDXXARZCVRK-WCWDXBQESA-N 0.000 description 1
- PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 2-[4-[(z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethyl-trimethylazanium;iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCC[N+](C)(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 PXJJOGITBQXZEQ-JTHROIFXSA-M 0.000 description 1
- HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]-methylamino]acetamide Chemical compound NC(=O)CN(C)C(=O)N(CCCl)N=O HYHJFNXFVPGMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]purine-6-sulfinamide Chemical compound C12=NC(N)=NC(S(N)=O)=C2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NIXVOFULDIFBLB-QVRNUERCSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QONCEXMULRJPPY-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)=CC1=CC=CC=C1 QONCEXMULRJPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNILBNSNKISKLU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 SNILBNSNKISKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1F KGGHWIKBOIQEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfinyl-1-pyridin-2-ylethanone Chemical compound CS(=O)CC(=O)C1=CC=CC=N1 DSWLRNLRVBAVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JADFGJZNRMSNKR-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-fluoro-N-methylaniline Chemical compound C1=C(C(=C(C=C1)CCl)F)NC JADFGJZNRMSNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 3-[(e)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 GTJXPMSTODOYNP-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[bis(2-chloroethyl)amino]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CCN(CCCl)CCCl)C(=O)NC11CCCCC1 QNKJFXARIMSDBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- XSCKKKKCZBNKQZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloroquinoxaline-2-sulfonamide Chemical class C1=CC=C2N=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=NC2=C1 XSCKKKKCZBNKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-M 3-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AFPHTEQTJZKQAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 4,6,9-trihydroxy-8-methyl-3,4-dihydro-2h-anthracen-1-one Chemical compound OC1CCC(=O)C2=C1C=C1C=C(O)C=C(C)C1=C2O LIETVYHJBSLSSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAHWHPUXGNVBN-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1CN1CCOCC1 KMAHWHPUXGNVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-[1-(2-phenylethyl)azepan-4-yl]phthalazin-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(C1=CC=CC=C1C1=O)=NN1C1CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CCC1 HQFSNUYUXXPVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 4-[2-[4-[(e)-2-(5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-yl)prop-1-enyl]phenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCOCC1 OUQPTBCOEKUHBH-LSDHQDQOSA-N 0.000 description 1
- SALWNDMWKRWGTJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(chloromethyl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1CN1CCOCC1 SALWNDMWKRWGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 4-hydroxyphenyl retinamide Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-FXILSDISSA-N 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCOC1=CC=CC(O)=C1C=O NSUDGNLOXMLAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PXLPCZJACKUXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 5-[(e)-5-[(1s)-2,2-dimethyl-6-methylidenecyclohexyl]-3-methylpent-2-enyl]phenazin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1C\C=C(/C)CC[C@@H]1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-WEIUTZTHSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- JVBLXLBINTYFPR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(O)=O JVBLXLBINTYFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 5-methyl-6-[(3,4,5-trimethoxyanilino)methyl]quinazoline-2,4-diamine;(2s,3s,4s,5r,6s)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 DQOGWKZQQBYYMW-LQGIGNHCSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dichlorophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)Cl)=N1 ATCGGEJZONJOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 6-[(3-chlorophenyl)-imidazol-1-ylmethyl]-1h-benzimidazole;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 OTSZCHORPMQCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]indeno[1,2-c]isoquinoline-5,11-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CCNCCO)C2=C1C(=O)C1=CC=CC=C12 LRHPCRBOMKRVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 KXBCLNRMQPRVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,5-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.O=C1NC(N)=CC2=C1N=CN2 ZNTIXVYOBQDFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 6-amino-3-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,4-dihydro-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound C1NC(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LJIRBXZDQGQUOO-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(dimethylamino)-5-[(2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl)oxy]-6-methyloxan-2-yl]oxy-9-ethyl-4,6,9,10,11-pentahydroxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C(OC3OC(C)C(OC4OC(C)C5OC6OC(C)C(=O)CC6OC5C4)C(C3)N(C)C)CC(CC)(O)C(O)C1=C2O GOYNNCPGHOBFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 7-bromoisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=CC(Br)=CC=C21 KABRXLINDSPGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 78nz2pmp25 Chemical compound OS(O)(=O)=O.O([C@]12[C@H](OC(C)=O)[C@]3(CC)C=CCN4CC[C@@]5([C@H]34)[C@H]1N(C)C1=C5C=C(C(=C1)OC)[C@]1(C(=O)OC)C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN3C[C@H](C1)C[C@@](C3)(O)CC)C(=O)N(CCCl)C2=O LPDLEICKXUVJHW-QJILNLRNSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYRAFARMCGSSW-UWNPAEFKSA-N 9-dihydrotaxol Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@H](O)[C@@]2(C)[C@@H](O)[C@@H](C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 RIYRAFARMCGSSW-UWNPAEFKSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N Andrographolide Chemical compound C([C@H]1[C@]2(C)CC[C@@H](O)[C@]([C@H]2CCC1=C)(CO)C)\C=C1/[C@H](O)COC1=O BOJKULTULYSRAS-OTESTREVSA-N 0.000 description 1
- 208000008884 Aneurysmal Bone Cysts Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SF 2738 Natural products COc1cc(nc(C=NO)c1SC)-c1ccccn1 NQGMIPUYCWIEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N Arg-Lys-Glu-Val-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DRCNRVYVCHHIJP-AQBORDMYSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108700032558 Aspergillus restrictus MITF Proteins 0.000 description 1
- 241001263178 Auriparus Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000659 Autoimmune lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N Azatyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=N1 YOZSEGPJAXTSFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108091007065 BIRCs Proteins 0.000 description 1
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- NPTGDIHRIHGDPG-UHFFFAOYSA-N BrCC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)F Chemical compound BrCC1=C(C(=O)OC)C=C(C=C1O[Si](C)(C)C(C)(C)C)F NPTGDIHRIHGDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N Bropirimine Chemical compound NC1=NC(O)=C(Br)C(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIUUIPMOFZIWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124204 C-kit inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YEURDWSXFCVJNK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(Nc1ccc(CNc2cccc3c2CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C3=O)c(F)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(Nc1ccc(CNc2cccc3c2CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C3=O)c(F)c1)=O YEURDWSXFCVJNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SELYJABLPLKXOY-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(OC)=O Chemical compound CN(C)C(OC)=O SELYJABLPLKXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYJMKRKOCDDJMI-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCOc(cc1CNc2c(CN(C(CCC(N3)=O)C3=O)C3=O)c3ccc2)ccc1F Chemical compound CN(C)CCOc(cc1CNc2c(CN(C(CCC(N3)=O)C3=O)C3=O)c3ccc2)ccc1F LYJMKRKOCDDJMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKXCMAJRVIVJW-UHFFFAOYSA-N COc(ccc(CNc1c(CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C2=O)c2ccc1)c1)c1Cl Chemical compound COc(ccc(CNc1c(CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C2=O)c2ccc1)c1)c1Cl IYKXCMAJRVIVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122537 Casein kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PPASFTRHCXASPY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.NCCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 Chemical compound Cl.Cl.NCCCNc1ccc2c3c(nn2CCNCCO)c4c(O)ccc(O)c4C(=O)c13 PPASFTRHCXASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N Crambescidin 816 Natural products C1CC=CC(CC)OC11NC(N23)=NC4(OC(C)CCC4)C(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)CC(O)CCN)C3(O)CCC2C1 DFDTZECTHJFPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N Curacin A Natural products C=CCC(OC)CCC(C)=CC=CCCC=CC1CSC(C2C(C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N Curacin A Chemical compound C=CC[C@H](OC)CC\C(C)=C\C=C\CC\C=C/[C@@H]1CSC([C@H]2[C@H](C2)C)=N1 LUEYTMPPCOCKBX-KWYHTCOPSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N Cytostatin Natural products CC=CC=CC=CC(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N D-asperlin Natural products CC1OC1C1C(OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N Didemnin B Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)O KYHUYMLIVQFXRI-SJPGYWQQSA-N 0.000 description 1
- HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N Dioxamycin Natural products CC1OC(C)(C(O)=O)OC1C=CC=CC=CC(=O)OC1C(C)OC(C=2C(=C3C(=O)C4=C(C5(C(=O)C(O)C(C)(O)CC5(O)C=C4)O)C(=O)C3=CC=2)O)CC1 HWMMBHOXHRVLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N Duocarmycin SA Natural products COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C(C64CC6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N Enpromate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#C)(C=1C=CC=CC=1)OC(=O)NC1CCCCC1 NBEALWAVEGMZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N Epristeride Chemical compound C1C=C2C=C(C(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]1(C)CC2 VAPSMQAHNAZRKC-PQWRYPMOSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166124 Eucalyptus globulus Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 102000002254 Glycogen Synthase Kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100356020 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) recA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000582950 Homo sapiens Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N Idarubicin hydrochloride Chemical compound Cl.C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 JVHPTYWUBOQMBP-RVFAQHLVSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 239000012825 JNK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N L-lombricine Chemical compound NC(=[NH2+])NCCOP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O GSDBGCKBBJVPNC-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010043135 L-methionine gamma-lyase Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N Leinamycin Chemical compound N([C@@H](C=1SC=C(N=1)\C=C/C=C/C(=O)[C@H](O)/C=C(C)/CC1)C)C(=O)C[C@@]21S(=O)SC(=O)[C@]2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-FYBAATNNSA-N 0.000 description 1
- ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N Leinamycin Natural products C1CC(C)=CC(O)C(=O)C=CC=CC(N=2)=CSC=2C(C)NC(=O)CC21S(=O)SC(=O)C2(C)O ZHTRILQJTPJGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062867 Lenograstim Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N Leptolstatin Natural products CC(CC=CC(=CC(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CC(=CCO)C)C)C=C(C)/C=C/C1CC=CC(=O)O1 LMVRPBWWHMVLPC-KBPJCXPTSA-N 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 239000012819 MDM2-Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042680 Mus musculus Slc7a1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N Mycaperoxide B Natural products O1OC(C(C)C(O)=O)CCC1(C)CCC1(O)C2(C)CCCC(C)(C)C2CCC1C HFPXYDFQVINJBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N N(6)-(Delta(2)-isopentenyl)adenosine Chemical compound C1=NC=2C(NCC=C(C)C)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O USVMJSALORZVDV-SDBHATRESA-N 0.000 description 1
- WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N N-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-6-chloro-4-methyl-3-oxo-1,4-benzoxazine-8-carboxamide Chemical compound C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)C1=CC(Cl)=CC2=C1OCC(=O)N2C WUKZPHOXUVCQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N N-(6-acetamidohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCCCCCNC(C)=O BNQSTAOJRULKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- LAUXSHZGAQMDLT-UHFFFAOYSA-N NS(c1cccc(CNc2c(CN(C(CCC(N3)=O)C3=O)C3=O)c3ccc2)c1F)(=O)=O Chemical compound NS(c1cccc(CNc2c(CN(C(CCC(N3)=O)C3=O)C3=O)c3ccc2)c1F)(=O)=O LAUXSHZGAQMDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- GTEXXGIEZVKSLH-UHFFFAOYSA-N Naphterpin Natural products O=C1C2=CC(O)=C(C)C(O)=C2C(=O)C2=C1C1C=C(C)CCC1C(C)(C)O2 GTEXXGIEZVKSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHMNZCLABBHONI-UHFFFAOYSA-N Nc1ccc(CNc2cccc3c2CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C3=O)c(F)c1 Chemical compound Nc1ccc(CNc2cccc3c2CN(C(CCC(N2)=O)C2=O)C3=O)c(F)c1 WHMNZCLABBHONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N Nisamycin Natural products O=C1C2OC2C(C=CC=CC=CC(=O)O)(O)C=C1NC(=O)C=CC=CC1CCCCC1 BUSGWUFLNHIBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 1
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJDWMIAVCKZCW-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c(C2)c(NCc(cc(cc3)OCCN4CCCC4)c3F)ccc1)N2C(CCC(N1)=O)[IH]1=O Chemical compound O=C(c1c(C2)c(NCc(cc(cc3)OCCN4CCCC4)c3F)ccc1)N2C(CCC(N1)=O)[IH]1=O OPJDWMIAVCKZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 208000000160 Olfactory Esthesioneuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N Ophiocordin Natural products OC1=CC(C(=O)O)=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC1C(OC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)CCCNC1 VTAZRSXSBIHBMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007571 Ovarian Epithelial Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N Oxaunomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C2C(O)C(CC)(O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 LKBBOPGQDRPCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N Palauamine Natural products C1N2C(=O)C3=CC=CN3C3N=C(N)NC32C2C1C(CN)C(Cl)C12NC(N)=NC1O VYOQBYCIIJYKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N Parabactin Natural products CC1OC(=NC1C(=O)N(CCCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)CCCNC(=O)c1cccc(O)c1O)c1ccccc1O FRCJDPPXHQGEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N Phenazinomycin Natural products C12=CC=CC=C2N=C(C(C=CC=2)=O)C=2N1CC=C(C)CCC1C(=C)CCCC1(C)C APNRZHLOPQFNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102100030304 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 229940123924 Protein kinase C inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N Pseudoaxinellin Natural products N1C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037127 Pseudolymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008183 Pulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N Pyrazofurin Natural products OC1=C(C(=O)N)NN=C1C1C(O)C(O)C(CO)O1 XESARGFCSKSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000019155 Radiation injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003901 Ras GTPase-activating proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000231 Ras GTPase-activating proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009738 Ribosomal Protein S6 Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010034782 Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N Rubiginone B1 Natural products C1C(C)CC(O)C2=C1C=CC1=C2C(=O)C(C=CC=C2OC)=C2C1=O GCPUVEMWOWMALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 101001117144 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N Sarcophytol A Chemical compound CC(C)C/1=C/C=C(C)/CC\C=C(C)\CC\C=C(C)\C[C@@H]\1O YADVRLOQIWILGX-MIWLTHJTSA-N 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 1
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011622 Testicular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N Tetrazomine Natural products C1=CC=2CC(N34)C(N5C)C(CO)CC5C4OCC3C=2C(OC)=C1NC(=O)C1NCCCC1O WXZSUBHBYQYTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N Thiocoraline Chemical compound O=C([C@H]1CSSC[C@@H](N(C(=O)CNC2=O)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(SC[C@@H](C(=O)NCC(=O)N1C)NC(=O)C=1C(=CC3=CC=CC=C3N=1)O)=O)CSC)N(C)[C@H](CSC)C(=O)SC[C@@H]2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-XLTUSUNSSA-N 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019714 Triticale Nutrition 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004156 Wnt signaling pathway Effects 0.000 description 1
- MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N Zanoterone Chemical compound C1C2=NN(S(C)(=O)=O)C=C2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MHDDZDPNIDVLNK-ZGIWMXSJSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 description 1
- SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N [(2r,3s)-2-[(2s,3r)-3-methyloxiran-2-yl]-6-oxo-2,3-dihydropyran-3-yl] acetate Chemical compound C[C@H]1O[C@@H]1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C=CC(=O)O1 SPKNARKFCOPTSY-XWPZMVOTSA-N 0.000 description 1
- ZHHIHQFAUZZMTG-BSVJBJGJSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-3-hydroxy-5-[[(2s,3r)-3-hydroxy-1-oxo-1-[2-[4-[4-[3-[[(1s)-1-phenylethyl] Chemical compound OS(O)(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C ZHHIHQFAUZZMTG-BSVJBJGJSA-N 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-LCHZDSEPSA-N [(4S,6R,9E,11R,12R)-11-[(2R,3R,4R,5R,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyl-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-[(4S)-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl]-5-oxatricyclo[8.3.0.04,6]trideca-1(13),9-dien-2,7-diyn-12-yl] 7-methoxy-2,5-dimethylnaphthalene-1-carboxylate Chemical compound CN[C@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H](OC(=O)c3c(C)ccc4c(C)cc(OC)cc34)C=C3C#C[C@@]4(O[C@@H]4C#C\C=C2/3)[C@@H]2COC(=O)O2)O[C@H](C)[C@H](O)[C@@H]1O FYQZGCBXYVWXSP-LCHZDSEPSA-N 0.000 description 1
- IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N [(7r,8r,9s,10r,13s,14s,17s)-7,13-dimethyl-3-oxo-2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@H](OC(C)=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 IVCRCPJOLWECJU-XQVQQVTHSA-N 0.000 description 1
- PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N [(8e,10e,12e)-7-hydroxy-6-methyl-2-(3-methyl-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl)tetradeca-8,10,12-trien-5-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C\C=C\C=C\C=C\C(O)C(C)C(OP(O)(O)=O)CCC(C)C1OC(=O)C=CC1C PQNNIEWMPIULRS-SUTYWZMXSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L [2-(azanidylmethyl)-3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)propyl]azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].[NH-]CC(C[NH-])(CO)CO.[O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 QPWBZVAOCWJTFK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N [2-(hexadecylsulfanylmethyl)-3-methoxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCSCC(COC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ODEDPKNSRBCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEMKBDBOZNEDHR-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-3-(methylamino)phenyl]methanol Chemical compound FC1=C(C=CC=C1NC)CO PEMKBDBOZNEDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPLSUBYFCZLPE-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]methanol Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)CN1CCOCC1)CO HJPLSUBYFCZLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQUKVJPOSNXBRZ-UHFFFAOYSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC=1C(=C(C(=O)OC)C=C(C=1)F)C Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC=1C(=C(C(=O)OC)C=C(C=1)F)C LQUKVJPOSNXBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N [acetyl(methylcarbamoyl)amino] n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)ON(C(C)=O)C(=O)NC JURAJLFHWXNPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N acetic acid;(4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 RUGAHXUZHWYHNG-NLGNTGLNSA-N 0.000 description 1
- IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4-bis[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]anthracene-9,10-dione Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCC[NH2+]CCO)=CC=C2NCC[NH2+]CCO IGCAUIJHGNYDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N acivicin Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@@H]1CC(Cl)=NO1 QAWIHIJWNYOLBE-OKKQSCSOSA-N 0.000 description 1
- 229950008427 acivicin Drugs 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 229950000616 acronine Drugs 0.000 description 1
- HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N acylfulvene Natural products CC1(O)C(=O)C2=CC(C)=CC2=C(C)C21CC2 HLAKJNQXUARACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002404 acyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- DPGOLRILOKERAV-AAWJQDODSA-N adecypenol Chemical compound OC1C(CO)=CCC1(O)N1C(N=CNC[C@H]2O)C2N=C1 DPGOLRILOKERAV-AAWJQDODSA-N 0.000 description 1
- WJSAFKJWCOMTLH-UHFFFAOYSA-N adecypenol Natural products OC1C(O)C(CO)=CC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 WJSAFKJWCOMTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229950010949 ambamustine Drugs 0.000 description 1
- 229950004821 ambomycin Drugs 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001694 anagrelide Drugs 0.000 description 1
- OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N anagrelide Chemical compound N1=C2NC(=O)CN2CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C21 OTBXOEAOVRKTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N andrographolide Natural products CC1(CO)C(O)CCC2(C)C(CC=C3/C(O)OCC3=O)C(=C)CCC12 ASLUCFFROXVMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N aphig Chemical compound Cl.C1[C@@]23[C@@]4(C)CC[C@@H](O)[C@@](C)(CO)[C@@H]4CC[C@H]3C[C@H]1[C@](COC(=O)CN)(O)CC2 SGPJMFVJKNVPLI-CJXLBUIWSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N asulacrine Chemical compound C12=CC=CC(C)=C2N=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=C1NC1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1OC TWHSQQYCDVSBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011088 asulacrine Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229950006933 atrimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027625 autoimmune inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 108010093161 axinastatin 1 Proteins 0.000 description 1
- PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N axinastatin 1 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PICZCWCKOLHDOJ-GHTSNYPWSA-N 0.000 description 1
- 108010092978 axinastatin 3 Proteins 0.000 description 1
- ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N axinastatin 3 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N1)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 ANLDPEXRVVIABH-WUUSPZRJSA-N 0.000 description 1
- RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N axinastatin 3 Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(Cc4ccccc4)NC1=O)C(C)C RTGMQVUKARGBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L azane;cyclopentanamine;2-hydroxybutanedioate;platinum(2+) Chemical compound N.[Pt+2].NC1CCCC1.[O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O OPWOOOGFNULJAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005951 azasetron Drugs 0.000 description 1
- HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N azatepa Chemical compound C1CN1P(=O)(N1CC1)N(CC)C1=NN=CS1 HRXVDDOKERXBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N azatoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H]3N2C(OC3)=O)=C1 MIXLRUYCYZPSOQ-HXPMCKFVSA-N 0.000 description 1
- 229950004295 azotomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N balanol Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(=O)O[C@H]2[C@H](CNCCC2)NC(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)C=C1O XYUFCXJZFZPEJD-PGRDOPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N batimastat Chemical compound C([C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](CSC=1SC=CC=1)C(=O)NO)C1=CC=CC=C1 XFILPEOLDIKJHX-QYZOEREBSA-N 0.000 description 1
- 229950001858 batimastat Drugs 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940022836 benlysta Drugs 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950005567 benzodepa Drugs 0.000 description 1
- MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-bromo-2,6-dinitro-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C([N+](=O)[O-])=C(Br)C=C1OCC1=CC=CC=C1 MMIMIFULGMZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]carbamate Chemical class C=1C=CC=CC=1COC(=O)NP(=O)(N1CC1)N1CC1 VFIUCBTYGKMLCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N bistratene A Natural products O1C(CC(=O)C=CC)CCC(O2)(O)CC(C)C2CCCNC(=O)C(C)C2OC(CCC(C)C=C(C)C(C)O)CCCCC(C)C1CC(=O)NC2 NPSOIFAWYAHWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019664 bone resorption disease Diseases 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M brequinar sodium Chemical compound [Na+].N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C([O-])=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PZOHOALJQOFNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950009494 bropirimine Drugs 0.000 description 1
- 229950002361 budotitane Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229950009338 caracemide Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025188 carcinoma of pharynx Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N chembl118841 Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC2=C([N+]([O-])=O)C=CC3=C2C1=NN3CCCN(C)C HZCWPKGYTCJSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N chembl2105946 Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)CC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](CCC(=O)C=[N+]=[N-])C(O)=O OWSKEUBOCMEJMI-KPXOXKRLSA-N 0.000 description 1
- UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N chembl2368925 Chemical compound C1=CC=C2C(C(O[C@@H]3C[C@@H]4C[C@H]5C[C@@H](N4CC5=O)C3)=O)=CNC2=C1 UKTAZPQNNNJVKR-KJGYPYNMSA-N 0.000 description 1
- DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N chembl499423 Chemical compound O1[C@@H](CC)CCCC[C@]11NC(N23)=N[C@]4(O[C@H](C)CCC4)[C@@H](C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N(CCCN)C[C@@H](O)CCN)[C@@]3(O)CC[C@H]2C1 DCKFXSZUWVWFEU-JECTWPLRSA-N 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000013507 chronic prostatitis Diseases 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 1
- 229950011359 cirolemycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004814 combretastatins Chemical class 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical class C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene;titanium(2+) Chemical compound [Ti+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 PESYEWKSBIWTAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010041566 cypemycin Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N cytarabine ocfosfate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 description 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N d06307 Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC.C([C@]1([C@@H]2O1)CC)N(CCC=1C3=CC=CC=C3NC=11)C[C@H]2C[C@]1(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC YCWXIQRLONXJLF-PFFGJIDWSA-N 0.000 description 1
- 229960003109 daunorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J dexormaplatin Chemical compound Cl[Pt](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N VPOCYEOOFRNHNL-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- 229950001640 dexormaplatin Drugs 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950005878 dexverapamil Drugs 0.000 description 1
- 229950010621 dezaguanine Drugs 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002389 diaziquone Drugs 0.000 description 1
- KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N didemnin B Natural products CC1OC(=O)C(CC=2C=CC(OC)=CC=2)N(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)C(=O)C(C(C)C)OC(=O)CC(O)C(C(C)CC)NC(=O)C1NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C1CCCN1C(=O)C(C)O KYHUYMLIVQFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061297 didemnins Proteins 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 1
- 229960003413 dolasetron Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950005133 duazomycin Drugs 0.000 description 1
- 229930192837 duazomycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229960005510 duocarmycin SA Drugs 0.000 description 1
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 1
- 229950005678 ecomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950011461 edelfosine Drugs 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001022 enpromate Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229950004926 epipropidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003265 epirubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950009537 epristeride Drugs 0.000 description 1
- 229950001426 erbulozole Drugs 0.000 description 1
- KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N erbulozole Chemical compound C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C=CC(OC)=CC=2)OC1 KLEPCGBEXOCIGS-QPPBQGQZSA-N 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N erythro-nordihydroguaiaretic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229960001766 estramustine phosphate sodium Drugs 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical compound OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006566 etanidazole Drugs 0.000 description 1
- HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N ethanolate;1-phenylbutane-1,3-dione;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CC(=O)[CH-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HYSIJEPDMLSIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical class NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoyl]amino]-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 XPGDODOEEWLHOI-GSDHBNRESA-N 0.000 description 1
- HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N ethyl n-[4-[[(2r,4r)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methylsulfanyl]phenyl]carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NC(=O)OCC)=CC=C1SC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 HZQPPNNARUQMJA-IMIWJGOWSA-N 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- ISVXIZFUEUVXPG-UHFFFAOYSA-N etiopurpurin Chemical compound CC1C2(CC)C(C(=O)OCC)=CC(C3=NC(C(=C3C)CC)=C3)=C2N=C1C=C(N1)C(CC)=C(C)C1=CC1=C(CC)C(C)=C3N1 ISVXIZFUEUVXPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N fazarabine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229950005096 fazarabine Drugs 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 229950006000 flezelastine Drugs 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229950004217 forfenimex Drugs 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N fosquidone Chemical compound C=1N2CC3=CC=CC=C3C(C)C2=C(C(C2=CC=C3)=O)C=1C(=O)C2=C3OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 UXTSQCOOUJTIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005611 fosquidone Drugs 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229950004410 galocitabine Drugs 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-n-[4-[(7-methyl-3h-imidazo[4,5-f]quinolin-9-yl)amino]phenyl]acetamide;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C(C)=O)C)=CC=C1NC1=CC(C)=NC2=CC=C(NC=N3)C3=C12 SOCGJDYHNGLZEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N hypericin Chemical compound C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(C)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 BTXNYTINYBABQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005608 hypericin Drugs 0.000 description 1
- PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N hypericin Natural products Cc1cc(O)c2c3C(=O)C(=Cc4c(O)c5c(O)cc(O)c6c7C(=O)C(=Cc8c(C)c1c2c(c78)c(c34)c56)O)O PHOKTTKFQUYZPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001176 idarubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N idramantone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(O)CC2C3=O TZBDEVBNMSLVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009926 idramantone Drugs 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 229950006905 ilmofosine Drugs 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000028416 insulin-like growth factor binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022911 insulin-like growth factor binding Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229960003795 iobenguane (123i) Drugs 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229950000855 iroplact Drugs 0.000 description 1
- 229950010984 irsogladine Drugs 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N itasetron Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1C(=O)N[C@H](C1)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C RWXRJSRJIITQAK-ZSBIGDGJSA-N 0.000 description 1
- 229950007654 itasetron Drugs 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N jaspamide Chemical compound C1([C@@H]2NC(=O)[C@@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3Br)N(C)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C)C[C@@H](OC(=O)C2)C)=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-DHKPLNAMSA-N 0.000 description 1
- 108010052440 jasplakinolide Proteins 0.000 description 1
- GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N jasplakinolide Natural products C1C(=O)OC(C)CC(C)C=C(C)CC(C)C(=O)NC(C)C(=O)N(C)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2Br)C(=O)NC1C1=CC=C(O)C=C1 GQWYWHOHRVVHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010091711 kahalalide F Proteins 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001739 lanreotide acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002618 lenograstim Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N liarozole Chemical compound ClC1=CC=CC(C(C=2C=C3NC=NC3=CC=2)N2C=NC=C2)=C1 UGFHIPBXIWJXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007056 liarozole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 108010020270 lissoclinamide 7 Proteins 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N lissoclinamide 7 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2C2=N[C@@H]([C@H](O2)C)C(=O)N[C@@H](C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C=2SC[C@H](N=2)C(=O)N1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-SWQMWMPHSA-N 0.000 description 1
- RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N lissoclinamide 7 Natural products N1C(=O)C(N=2)CSC=2C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(N=2)CSC=2C(C(C)C)NC(=O)C(C(O2)C)N=C2C2CCCN2C(=O)C1CC1=CC=CC=C1 RBBBWKUBQVARPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N losoxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO XDMHALQMTPSGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950001474 maitansine Drugs 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229960003951 masoprocol Drugs 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N masoprocol Chemical compound C([C@H](C)[C@H](C)CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-TXEJJXNPSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960003846 melengestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N menogaril Chemical compound O1[C@@]2(C)[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O)[C@@H]1OC1=C3C(=O)C(C=C4C[C@@](C)(O)C[C@H](C4=C4O)OC)=C4C(=O)C3=C(O)C=C12 LWYJUZBXGAFFLP-OCNCTQISSA-N 0.000 description 1
- 229950002676 menogaril Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700025096 meterelin Proteins 0.000 description 1
- KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N methanesulfonic acid;5-nitro-2-[(2r)-1-[2-[[(2r)-2-(5-nitro-1,3-dioxobenzo[de]isoquinolin-2-yl)propyl]amino]ethylamino]propan-2-yl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC(C(N([C@@H](CNCCNC[C@@H](C)N2C(C=3C=C(C=C4C=CC=C(C=34)C2=O)[N+]([O-])=O)=O)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 KPQJSSLKKBKWEW-RKDOVGOJSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M methotrexate monosodium Chemical compound [Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 BKBBTCORRZMASO-ZOWNYOTGSA-M 0.000 description 1
- 229960003058 methotrexate sodium Drugs 0.000 description 1
- FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr FCGIVHSBEKGQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOSCSXREWAFFC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-5-fluoro-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC([N+]([O-])=O)=C1CBr QHOSCSXREWAFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIKUUCOPAYYIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-fluoro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(N)=C1C KKIKUUCOPAYYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N methylmitomycin Chemical compound O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@@]1(OC)[C@H]3N(C)[C@H]3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-VFWICMBZSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N metoprine, methodichlorophen Chemical compound CC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VQJHOPSWBGJHQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N meturedepa Chemical compound C1C(C)(C)N1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1(C)C QTFKTBRIGWJQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009847 meturedepa Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical class CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008541 mirimostim Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N mitindomide Chemical compound C1=C[C@@H]2[C@@H]3[C@H]4C(=O)NC(=O)[C@H]4[C@@H]3[C@H]1[C@@H]1C(=O)NC(=O)[C@H]21 DRCJGCOYHLTVNR-ZUIZSQJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001314 mitindomide Drugs 0.000 description 1
- 229950002137 mitocarcin Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950000911 mitogillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 108010026677 mitomalcin Proteins 0.000 description 1
- 229950007612 mitomalcin Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950001745 mitonafide Drugs 0.000 description 1
- 229950005715 mitosper Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004169 mitoxantrone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005967 mitozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229950008012 mofarotene Drugs 0.000 description 1
- VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J molecular oxygen;tetrachlorite;hydrate Chemical compound O.O=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O.[O-]Cl=O VOWOEBADKMXUBU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960003063 molgramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010032806 molgramostim Proteins 0.000 description 1
- FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N mopidamol Chemical compound C12=NC(N(CCO)CCO)=NC=C2N=C(N(CCO)CCO)N=C1N1CCCCC1 FOYWNSCCNCUEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010718 mopidamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N motexafin gadolinium Chemical compound [Gd].CC(O)=O.CC(O)=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 AARXZCZYLAFQQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L motexafin lutetium hydrate Chemical compound O.[Lu+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=C([N-]2)C(CC)=C(CC)C2=CC(C(=C2C)CCCO)=NC2=CN=C2C=C(OCCOCCOCCOC)C(OCCOCCOCCOC)=CC2=NC=C2C(C)=C(CCCO)C1=N2 WIQKYZYFTAEWBF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PAVKBQLPQCDVNI-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(9-methoxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(NCCCN(CC)CC)C1=C2C PAVKBQLPQCDVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFVHVURXVBHPDA-UHFFFAOYSA-N n-(dichloromethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)C(Cl)Cl UFVHVURXVBHPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N n-[(e)-1-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]ethylideneamino]benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 NKFHKYQGZDAKMX-PPRKPIOESA-N 0.000 description 1
- KINULKKPVJYRON-VCZQZRGZSA-N n-[(z)-[10-[(z)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCN=C1N\N=C/C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N/NC1=NCCN1 KINULKKPVJYRON-VCZQZRGZSA-N 0.000 description 1
- TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N n-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-5-fluoro-2-oxopyrimidin-4-yl]-3,4,5-trimethoxybenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NC=2C(=CN(C(=O)N=2)[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)O2)O)F)=C1 TVYPSLDUBVTDIS-FUOMVGGVSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-[[4-[bis(2-chloroethyl)amino]benzoyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N(CCCl)CCCl)C=2)C)=CN1C ARKYUICTMUZVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-[3-[3-(ethylamino)propylamino]propyl]propane-1,3-diamine Chemical compound CCNCCCNCCCNCCCNCC UMJJGDUYVQCBMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 description 1
- JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N napavin Chemical compound C1C(CC)(O)CC(C2)CN1CCC(C1=CC=CC=C1N1)=C1C2(C(=O)OC)C(C(=C1)OC)=CC2=C1N(C)C1C2(C23)CCN3CC=CC2(CC)C(O)C1(O)C(=O)NCCNC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1[N+]([O-])=O JZGDNMXSOCDEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032539 nartograstim Proteins 0.000 description 1
- 229950010676 nartograstim Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010733 neridronic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-M o-toluate Chemical compound CC1=CC=CC=C1C([O-])=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229950001483 olcorolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000008859 olfactory neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N osaterone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)OC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 ZLLOIFNEEWYATC-XMUHMHRVSA-N 0.000 description 1
- 229950006466 osaterone Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 208000021284 ovarian germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950000370 oxisuran Drugs 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N palau'amine Chemical compound N([C@@]12[C@@H](Cl)[C@@H]([C@@H]3[C@@H]2[C@]24N=C(N)N[C@H]2N2C=CC=C2C(=O)N4C3)CN)C(N)=N[C@H]1O VYOQBYCIIJYKJA-VORKOXQSSA-N 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- ZFYKZAKRJRNXGF-XRZRNGJYSA-N palmitoyl rhizoxin Chemical compound O1C(=O)C2OC2CC(CC(=O)O2)CC2C(C)\C=C\C2OC2(C)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CC1C(C)C(OC)C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 ZFYKZAKRJRNXGF-XRZRNGJYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- RDIMTXDFGHNINN-IKGGRYGDSA-N panaxytriol Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)[C@@H](O)CC#CC#C[C@H](O)C=C RDIMTXDFGHNINN-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 1
- ZCKMUKZQXWHXOF-UHFFFAOYSA-N panaxytriol Natural products CCC(C)C(C)C(C)C(C)C(C)C(O)C(O)CC#CC#CC(O)C=C ZCKMUKZQXWHXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003440 panomifene Drugs 0.000 description 1
- 150000002948 pantothenic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- LPHSYQSMAGVYNT-UHFFFAOYSA-N pazelliptine Chemical compound N1C2=CC=NC=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(NCCCN(CC)CC)C1=C2 LPHSYQSMAGVYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006361 pazelliptine Drugs 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N peldesine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC=C1CC1=CC=CN=C1 DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000039 peldesine Drugs 0.000 description 1
- 229950006960 peliomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960003820 pentosan polysulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N phenalamide A1 Natural products CC(CO)NC(=O)C(=CC=CC=C/C=C/C(=C/C(C)C(O)C(=CC(C)CCc1ccccc1)C)/C)C LCADVYTXPLBAGB-GNCBHIOISA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N pirazofurin Chemical compound OC1=C(C(=O)N)NN=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XESARGFCSKSFID-FLLFQEBCSA-N 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229950008499 plitidepsin Drugs 0.000 description 1
- 108010049948 plitidepsin Proteins 0.000 description 1
- UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N plitidepsin Chemical compound CN([C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@@H]([C@H](CC(=O)O[C@H](C(=O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(OC)=CC=2)C(=O)O[C@@H]1C)C(C)C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C(C)=O UUSZLLQJYRSZIS-LXNNNBEUSA-N 0.000 description 1
- JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N plomestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(CC#C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKPDEYAOCSQBSZ-OEUJLIAZSA-N 0.000 description 1
- 229950004541 plomestane Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 229950004406 porfiromycin Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001586 procarbazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940092597 prolia Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003881 protein kinase C inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003806 protein tyrosine phosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N pseudohypericin Natural products C12=C(O)C=C(O)C(C(C=3C(O)=CC(O)=C4C=33)=O)=C2C3=C2C3=C4C(C)=CC(O)=C3C(=O)C3=C(O)C=C(O)C1=C32 SSKVDVBQSWQEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N puromycin dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO MKSVFGKWZLUTTO-FZFAUISWSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004910 raxibacumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012495 reaction gas Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 229940107685 reopro Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229950002225 retelliptine Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004356 riboprine Drugs 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000003804 salivary gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 1
- YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N sarcophytol N Natural products CC(C)C1=CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CC1O YADVRLOQIWILGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 1
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M sodium;3,4-dimethylbenzenesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1C QUCDWLYKDRVKMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010032486 splenopentin Proteins 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N spongistatin-1 Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](C[C@@]2(C[C@@H](O)C[C@@H](C2)\C=C/CCC[C@@H]2[C@H](C)[C@@H](O)C[C@](O2)(O)[C@H]2O)O1)OC)C(=O)[C@@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)C(=C)C[C@H](O1)C[C@](C)(O)C[C@@]1(O1)C[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]1CC(=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CC(=C)C(C)[C@H](O)\C=C\C(Cl)=C)O[C@@H]2[C@@H]1C HAOCRCFHEPRQOY-JKTUOYIXSA-N 0.000 description 1
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940071598 stelara Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950007841 sulofenur Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940036185 synagis Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N tacedinaline Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1N VAZAPHZUAVEOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950002687 talisomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010021891 tallimustine Proteins 0.000 description 1
- 229950005667 tallimustine Drugs 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical class OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950010168 tauromustine Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N teloxantrone hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.OCCNCCN1NC2=C3C(=O)C=CC(=O)C3=C(O)C3=C2C1=CC=C3NCCNC RNVNXVVEDMSRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229950008703 teroxirone Drugs 0.000 description 1
- NWLREMKEFHDCSV-FYZOBXCZSA-N tert-butyl (4r)-4,5-diamino-5-oxopentanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@@H](N)C(N)=O NWLREMKEFHDCSV-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N tetrazomine Chemical compound C=1([C@@H]2CO[C@@H]3[C@H]4C[C@@H](CO)[C@H](N4C)[C@@H](N23)CC=1C=C1)C(OC)=C1NC(=O)C1NCCC[C@H]1O WXZSUBHBYQYTNM-WMDJANBXSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-UHFFFAOYSA-N thaliblastine Natural products CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2C1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(CC3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N thalicarpine Chemical compound CN1CCC2=CC(OC)=C(OC)C3=C2[C@@H]1CC1=C3C=C(OC)C(OC2=C(C[C@H]3C4=CC(OC)=C(OC)C=C4CCN3C)C=C(C(=C2)OC)OC)=C1 ZCTJIMXXSXQXRI-KYJUHHDHSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 108010062880 thiocoraline Proteins 0.000 description 1
- UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N thiocoraline Natural products CN1C(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C=2C(=CC3=CC=CC=C3N=2)O)CSC(=O)C(CSC)N(C)C(=O)C(N(C(=O)CNC2=O)C)CSSCC1C(=O)N(C)C(CSC)C(=O)SCC2NC(=O)C1=NC2=CC=CC=C2C=C1O UPGGKUQISSWRJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- 229950010183 thymotrinan Drugs 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N topsentin Natural products Oc1ccc2cc([nH]c2c1)C(=O)c3ncc([nH]3)c4c[nH]c5ccccc45 ONYVJPZNVCOAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000538 trimetrexate glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N turosteride Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(C(C)C)C(=O)NC(C)C)[C@@]2(C)CC1 WMPQMBUXZHMEFZ-YJPJVVPASA-N 0.000 description 1
- 229950007816 turosteride Drugs 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940079023 tysabri Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 description 1
- 229950007775 umirolimus Drugs 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 1
- AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N uridine triacetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(=O)C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 AUFUWRKPQLGTGF-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001982 uveitic effect Effects 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008261 velaresol Drugs 0.000 description 1
- XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N veramine Natural products O1C2CC3C4CC=C5CC(O)CCC5(C)C4CC=C3C2(C)C(C)C21CCC(C)CN2 XLQGICHHYYWYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960005212 vindesine sulfate Drugs 0.000 description 1
- BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N vinepidine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@H](C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 BCXOZISMDZTYHW-IFQBWSDRSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002166 vinorelbine tartrate Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N vinorelbinetartrate Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC(C23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IWWDSPBFSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228158 x Triticosecale Species 0.000 description 1
- DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N x1j761618a Chemical compound OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(=O)CN(C)C)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 DVPVGSLIUJPOCJ-XXRQFBABSA-N 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 229950005561 zanoterone Drugs 0.000 description 1
- 229950003017 zeniplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용을 공개한다. 본 발명의 이소인돌린 유도체 및 이의 약물 조성물은 면역세포 인자의 발생과 활성을 조절하여, 암과 염증성 질병을 효과적으로 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 이소인돌린(isoindoline) 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용에 관한 것이다.
본 출원은 출원일이 2014년 10월 30일인 중국특허출원 제CN201410605148.8호의 우선권과 출원일이 2014년 11월 11일인 중국특허출원 제CN201410632870.0호의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국특허출원의 전문을 인용한다.
종양괴사인자-α(TNF-α)는 일종의 염증유발성 세포인자이고, 면역 항상성, 염증과 숙주방어에서 중요한 작용을 한다. 종양괴사인자-α는 염증의 주요 매질 중의 하나인 것이 이미 증명되었다. 종양괴사인자-α는 종양에 의해 발생될 수도 있고, 종양의 형성을 촉진시키는 작용을 할 수 있으며, 종양 세포의 예정된 사멸을 일으킬 수도 있다. 이 외에, 종양괴사인자-α는 세포 사멸, 괴사, 혈관 신생, 면역세포 활성화, 분화와 세포이동 등과 같은 과정에 영향을 줄 수도 있고, 이러한 과정은 종양 발생과 종양 진전에서 중요한 작용을 일으킨다.
무절제 종양괴사인자-α 활성 또는 종양괴사인자-α의 과도한 발생은여러 가지 질병의 병리학과 관련 되고, 상기 질병은 암을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 예를 들면, 결장암, 직장암, 전립선암, 유선암, 뇌암, 장암 및 염증성 질병을 포함하고, 특히 암과 관련되는 염증을 포함한다. 종양괴사인자-α 조절 이상은 자가 면역성 질병, 독성쇼크증후군, 악액질(cachexia), 관절염, 건선, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 후천성 면역 결핍증(AIDS), 신경계통 질병과 중추신경계통 질병, 농독증, 울혈성 심부전, 이식 거부 반응 및 병독 감염을 일으킬 수도 있다. 따라서 종양괴사인자-α 수준을 감소시키거나 또는 종양괴사인자-α 활성을 조절하는 것은 많은 면역학, 염증성과 악성 질병(암과 염증 등)을 치료하는유망한 책략이다. 예를 들면, Sethi et al. Front. Biosci.(2008) 13, 5094-5107과 Results Prob. Cell Differ.(2009) 49, 1-15.
레날리도마이드(Lenalidomide)(3-(4-아미노-1,3-다이히드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)- 피페리딘-2,6-디온)(3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindole-2-yl)-piperidine-2,6-dione)은 일종의 소분자 면역 조절제이고, 이는 종양괴사인자-α와 기타 염증유발성 세포인자의 분비를 억제하고, 항염증성 세포인자 분비를 증가할 수 있는 것이 이미 증명되었다. 레날리도마이드가 다발성 골수종(2006년), 골수이형성증후군(2005년)과 외투세포림프종(2013년)을 치료하는데에 사용되는 것이 승인되었다. 이 외에, 임상 실험에서, 레날리도마이드는 단독으로 또는 기타 치료제와 결합되어 약물로 사용될 수 있고, 비호지킨림프종, 유두성과 여포성갑상선암, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병, 유녹말변성, I형복합부위통증증후군, 악성 흑색종, 신경근병증, 골수 섬유증, 교모세포종, 신경교육종, 악성 뇌교종, 골수성 백혈병, 난치성 형질세포종, 만성 골수성 백혈병, 여포성 림프종, 섬모체와 만성 흑색종, 홍채 흑색종, 재발성 안간 흑색종, 안구 확장 흑색종, 충실성종양, T세포 림프종, 적혈구 림프종, 단아구와 단구성 백혈병; 골수성 백혈병, 뇌종양, 수막종, 척수종양, 갑상선암, 외투세포림프종, 비소세포폐암, 난소암, 신장세포암, 골수 섬유증, 버킷림프종, 호지킨 림프종, 대세포 림프종과 매크로글로불린혈증(WO 2012/ 015986을 참조바람)을 치료할 수 있다.
하지만, 레날리도마이드는 여러 가지 부작용이 있다. 사실 상, 레날리도마이드의 처방 정보에는, 해당 약물은 골수 억제, 심부정맥 혈전 형성, 폐색전과 기형 위험이 있다고 명확하게 표시되었다. 임상 실험 기간에서, 레날리도마이드를 복용한 대다수 환자는 혈액학적 독성에 인해 사용량을 감소해야 되었다. 따라서, 비록 레날리도마이드는 유익한 활성을 구비하지만, 이의 유효량은 현저히 발생하는 부작용의 제한을 받는다. 따라서, 본 기술분야에서는 레날리도마이드의 성능을 최적화하도록 개량한 구조를 구비하는 레날리도마이드 유도체가 급히 필요하다.
본 발명은 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용에 관한 것이다. 본 발명의 이소인돌린 유도체는 세포인자(예를 들면 TNF-α)의 발생 또는 활성을 조절하여 암과 염증성 질병을 효과적으로 치료할 수 있다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그(prodrug)를 제공한다.
일반식(I)에서, n1은 0 또는 1로부터 선택되고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8과 R9는 H 또는 D로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 H, D 또는 할로겐으로부터 선택되고;
L1과 L2는 CD2, CHD 또는 CH2로부터 독립적으로 선택되며;
X는 NH, ND 또는 O로부터 선택되고;
R10은 H, D 또는 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'는 H, D, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, , 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기, 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기, (C2~C20)헤테로사이클로알킬기 또는 중수소화 (C2~C20)헤테로사이클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택되며; Ra와 Rb는 H, (C1-C12)알킬기 또는 (C1-C12)알킬아실기로부터 독립적으로 선택되고; Rc와 Rd는 독립적으로 H 또는 (C1~C12)알킬기이며; Re는 또는 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기이고; Re1과Re2는 독립적으로 H 또는 (C1-C12)알킬기이며;
상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기는 D, 할로겐, 히드록시기, (C1-C12)알콕시기, (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 또는 로부터 선택되는 하나 또는 여러 개의 라디칼이고, Rf와 Rg는 독립적으로 H 또는 (C1-C12)알킬기이며; Rh는 (C2-C20)의 헤테로사이클로알킬기이고;
상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기로부터 선택되는 하나 또는 여러 개의 라디칼이며;
상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 또는 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 여러 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고;
상기 각 라디칼에서, 상기 (C2-C20)의 헤테로사이클로알킬기, 상기 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 상기 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S로부터 선택되는 하나 또는 여러 개이며;
조건은, 일반식(I)에서, n1이 0일 경우, R1, R3과 R10은H 또는 D이고, X는 NH 또는 ND이며, R2는 할로겐이고;
바람직하게는, 일반식(I)에서, 상기 비대칭 중심은 아키랄(achiral) 탄소, (S)배열 탄소, 농축된 (S)배열 탄소, (R)배열 탄소, 농축된 (R)배열 탄소 또는 라세미체를 의미한다.
일반식(I)에서, 상기 Z는
바람직하게는, 상기 각 라디칼에서, 상기 (C2-C20)의 헤테로사이클로알킬기, 상기 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 상기 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는, 헤테로 원자가 N 또는 O이고, 헤테로 원자수가 1~2개인 (C2-C6)헤테로사이클로알킬기를 의미한다. 상기 (C2-C6)헤테로사이클로알킬기는 테트라히드로피롤(예를 들면 ), 모르폴리닐기(예를 들면 ) 또는 피페라지닐기(예를 들면 )인 것이 바람직하다. 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기인 것이 바람직하다. 상기 (C1-C4)알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기인 것이 바람직하다. 상기 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는 인 것이 바람직하다. 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는 , 또는 인 것이 바람직하다. 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는 또는 인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 , 또는 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되며, Ra와 Rb가 독립적으로 (C1-C12)알킬기 또는 (C1-C12)알킬아실기이고, Rc와 Rd가 독립적으로 (C1~C12)알킬기이고, Re는 이며; Re1과 Re2가 독립적으로 (C1-C12)알킬기이고, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 이며, Rf와 Rg가 독립적으로 (C1-C12)알킬기일 경우, 상기 (C1-C12)알킬아실기의 구조는 이고, Ra1은 (C1-C12)알킬기이며; Ra, Rb, Ra1, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf 또는 Rg에서, 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기인 것이 바람직하다. 상기 (C1-C4)알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 (C1-C12)알콕시기로부터 선택될 경우, 상기 (C1-C12)알콕시기는 (C1-C4)알콕시기인 것이 바람직하다. 상기 (C1-C4)알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 로부터 선택될 경우, 상기 는 또는 인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 로부터 선택될 경우, 상기 는 인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기인 것이 바람직하다. 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기는 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기 또는 치환 또는 비치환된 tert-부틸기인 것이 바람직하다. 상기 치환된 (C1-C12)알킬기는 또는 인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 선택될 경우, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알콕시기인 것이 바람직하다. 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알콕시기는 치환 또는 비치환된 메톡시, 치환 또는 비치환된 에톡시, 치환 또는 비치환된 n-프로폭시, 치환 또는 비치환된 n-부톡시, 치환 또는 비치환된 이소부톡시 또는 치환 또는 비치환된 tert-부톡시인 것이 바람직하다. 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기는 또는 인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, n1이 1일 경우, R2는 H 또는 D인 것이 바람직하다.
일반식(I)에서, n1이 1이고, R2가 H 또는 D일 경우, R10은 인 것이 바람직하다. 바람직하게는, R10에서, R5'가 H 또는 D로부터 선택되고, R2', R3'과 R4' 중의 하나가 할로겐, 시아노기, 히드록시기, , 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기, 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기, (C2~C20)헤테로사이클로알킬기 또는 중수소화 (C2~C20)헤테로사이클로알킬기로부터 선택되며; 나머지는 H 또는 D로부터 선택되고; 이런 상황하에서, R2', R4'와 R5'가 H 또는 D로부터 선택될 경우, R3'은 할로겐, 시아노기, , 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기, 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기, (C2~C20)헤테로사이클로알킬기 또는 중수소화 (C2~C20)헤테로사이클로알킬기로부터 선택된다.
일반식(I)에서, n1이 1이고, R2가 H 또는 D이며, X가 NH 또는 ND이고, R10이 일 경우, 바람직하게는, R1', R4'와 R5'는 H이며, R2'는 할로겐 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기로부터 선택되고; R3'은 할로겐, 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기 또는 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 선택된다.
중의 어느 하나의 화합물이다.
중수소(D 또는 2H)은 수소 중의 안정한 형태의 비방사성 동위원소이고, 그 원자량은 2.0144이다. 자연 중의 수소는 H(수소 또는 프로튬), D(2H 또는 중수소)와 T(3H 또는 트리튬)의 동위원소 혼합물의 형식으로 존재하고, 여기서 중수소의 존재비는 0.0156%이다. 본 기술분야의 통상의 기술지식에 따르면, 천연 수소 원자를 함유하는 모든 화합물 구조식에서, 수소 원자가 사실상 표시하는 것은 H, D와 T의 혼합물이다. 따라서, 화합물 중의 임의의 위치(position)의 중수소 존재비가 그 자연의 존재비인 0.0156%보다 클 경우, 이러한 화합물은 응당 모두 비천연적인 또는 중수소 농축된 것으로 여겨져야 하고, 따라서, 이러한 화합물은 그 비농축 대응물에 있어서 새로운 것이다.
본 발명에서, '중수소 농축' 화합물은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그의 화합물 중의 어느 한 관련 사이트의 중수소의 존재비가 그 해당 사이트의 자연적인 존재비보다 큰 것을 의미한다. 따라서, '중수소 농축' 화합물에서, 그 관련 사이트 중의 어느 한 자리의 중수소 존재비가 모두 0.0156% 내지 100%까지의 범위내에서 클 수 있다. 중수소 농축된 사이트는 D로 표시되고, 비중수소 농축된 사이트는 H로 표시된다. 본 기술분야의 통상의 기술 지식에 따르면, 비중수소 농축된 사이트는 부호(H)를 생략할 수도 있다. 중수소 농축 화합물을 획득하는 방법의 구현예는 중수소로 수소를 교환하거나 또는 중수소로 출발 물질을 농축시켜 합성한 화합물이다.
본 발명에서 제공한 중수소 농축 중의 중수소의 백분율 또는 중수소 존재비 중의 중수소 백분율은 모두 몰백분율을 의미한다.
본 발명에서, 비중수소 농축은 자연 중의 수소는 자연 중의 수소, 즉 H(수소 또는 프로튬), D(2H 또는 중수소)와 T(3H 또는 트리튬)의 동위원소 혼합물의 형식으로 존재하는 것을 의미한다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 상술한 바와 같은 이소인돌린 유도체의 제조방법을 더 제공하고, 상기 이소인돌린 유도체는 상업적으로 획득할 수 있는 원료로 기존의 방법을 통하여 합성할 수 있으며, 바람직하게는, 화합물A-06(1)에 대하여 하기와 같은 탈보호 반응을 진행하여 화합물A(06a1)를 제조하는 단계; 및 다시 화합물A(06a1)에 대하여 하기와 같은 아미드화 반응을 진행하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법A을 사용하여 제조한다.
제조방법A에서, 화합물A-06(1), 화합물A-06(a1) 또는 일반식(I)에서, L1, L2, X, Z, *, R1~R10, n1의 정의는 모두 상술한 바와 같고; Ra와 Rb 중의 하나는 이며, 다른 하나는 또는 이고; Ra1과 Rb1 중의 하나는 이며, 다른 하나는 이고; 중의 Ra''와 Rb ''는 독립적으로 H 또는 D이다.
일반식(I)에서, n1이 0일 경우, 바람직하게는, 상기 일반식(I)의 화합물은, 화합물I-RS에 대하여 하기와 같은 환원 반응을 진행하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법B를 더 사용하여 제조할 수 있고;
제조 방법B에서, 화합물I-RS 또는 일반식(I)에서, R2는 할로겐이고, n1은 0이며, X는 NH 또는 ND이고, R10은 H 또는 D이며; L1, Z, R1과 R3의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
일반식(I)에서, n1이 1이고, X가 NH 또는 ND일 경우, 바람직하게는, 상기 일반식(I)의 화합물은, 화합물P-01과 에 대하여 하기와 같은 환원성 아민화 반응을 진행하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법C을 더 사용하여 제조할 수 있으며;
제조방법C에서, , 화합물P-01 또는 일반식(I)에서, X는 NH 또는 ND이고, n1은 1이며, Rp1, Rp2와 Rp3은 독립적으로 H 또는 D이고; L1, L2, Z, R1, R2와 R3의 정의는 모두 상술한 바와 같으며; 에서, R10은 이고; R1', R2', R3', R4'와 R5'의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
제조방법A, 제조 방법B 또는 제조방법에서, 상기 탈보호 반응, 상기 아미드화 반응, 상기 환원 반응 또는 상기환원성 아민화 반응의 방법과 조건은 본 기술분야의 유사한반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다. 화합물A-06(1) 또는 화합물A-06(a1) 및 화합물I-RS, 화합물P-01 또는 일반식(I)의 Z에서, *으로 표시된 탄소가 비대칭 중심일 경우, 화합물A-06(1), 화합물A-06(a1), 화합물I-RS, 화합물P-01 또는 일반식(I)에 대하여 본 기술분야의 통상의 키랄 분리(chiral separation)의 방법을 사용하여 분리하여(R)배열 화합물, 농축된 (R)배열 화합물, (S)배열 화합물 또는 농축된 (S)배열 화합물을 각각 획득한 다음, 다시 상응한반응을 진행하여, 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
제조방법A에서, 일반식(I)에서, n1이 0일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(1)에 대하여 하기와 같은 환원 반응을 진행하여 상기 화합물A-06(1)을 제조하는 단계를 더 사용할 수 있고;
상기 식에서, 화합물A-05(1)과 화합물A-06(1)에서, L1, L2, R1~R8, Ra와 Rb의 정의는 모두 상술한 바와 같으며; 화합물A-06(1)에서, X는 NH 또는 ND이고, n1은 0이며; R10은 H 또는 D이다. 상기 환원 반응의 방법과 조건은 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다.
제조방법A에서, 일반식(I)에서, X가 NH 또는 ND이고, n1이 1일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(2)와 에 대하여 하기와 같은 환원성 아민화 반응을 진행하여 상기 화합물A-06(1)을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있고;
상기 식에서, 화합물A-05(2)와 화합물A-06(1)에서, L1, L2, R1~R8, Ra와 Rb의 정의는 모두 상술한 바와 같고; 화합물A-06(1)에서,X는 NH 또는 ND이며, n1은 1이고; 에서, Rp3은 H 또는 D이며; R10은 이고; R1', R2', R3', R4'와 R5'의 정의는 모두 상술한 바와 같다. 상기환원성 아민화 반응의 방법과 조건은 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다.
제조방법A에서, 일반식(I)의 화합물에서, X가 O이고, n1이 1일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(3)과 에 대하여 하기와 같은 친핵성 치환 반응을 진행하여 상기 화합물A-06(1)을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있고;
상기 식에서, 화합물A-05(3)과 화합물A-06(1)에서,L1, L2, R1~R8, Ra와 Rb의 정의는 모두 상술한 바와 같으며; 화합물A-06(1)에서, X는 O이고, n1은 1이며; 에서, Hal은 할로겐(예를 들면, F, Cl, Br 또는 I)이고; R10은 이며; R10에서, R1', R2', R3', R4'와 R5'의 정의는 상술한 바와 같다. 상기 친핵성 치환 반응의 방법과 조건은 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다.
상기 화합물A-06(1)의 제조방법은, 화합물(Q-03)과 화합물(A-04(1))에 대하여 하기와 같은 하기와 같은 커플링반응을 진행하고 다시 보호기를 탈거하여상기 화합물A-05(3)을 제조하는 단계를 더 포함할 수도 있으며;
상기 식에서, 화합물(Q-03) 또는 화합물(A-04(1))에서, L1, *, R1~R8의 정의는 모두 상술한 바와 같고; Hal은 할로겐(예를 들면, Cl, Br 또는 I)이며; Ra와 Rb 중의 하나는 이고, 다른 하나는 또는 이며; 중의 Ra''와 Rb''는 독립적으로 H 또는 D이다.
상기 화합물A-05(3)의 제조방법은, 시중에서 획득하는 원료인 페놀(Q-01)에 대하여 tert-부틸디메틸실란(TBDMS) 보호를 거쳐 화합물(Q-02)를 제조하고, 다시 할로겐화 시약(예를 들면 NBS)과 반응하여 벤질 할라이드(Q-03)(benzyl halides)을 획득하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
상기 식에서, 화합물(Q-01) 중의 R1~R3과 L1의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
제조 방법B에서, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법 중의 화합물I-RS은 본 기술분야의 유사한 화합물을 제조하는 통상의 방법에 따라 제조하고, 바람직하게는 제조방법(D) 또는 제조방법(E)를 사용하여 제조하는 것이며; 상기 제조방법(D)는, 화합물A-03과 화합물A-04(2) 또는 이의 염에 대하여 하기와 같은 커플링반응을 진행하여 상기 화합물I-RS를 제조하는 단계를 포함하는 것이 바람직하고;
상기 식에서, 화합물A-03, 화합물A-04(2) 또는 화합물I-RS에서, L1, Z, *, R1~R8의 정의는 모두 상술한 바와 같으며; 화합물A-03에서, Hal은 할로겐(예를 들면, Cl, Br 또는 I)이다. 상기 커플링반응의 방법과 조건은본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다. 화합물A-04(2)의 염은 일반적으로 화합물A-04(2)와 산이 형성한 염을 의미하고, 바람직하게는 화합물A-04(2)의 염산염이다.
바람직하게는, 상기 제조방법(E)은, 화합물A-05(1)에 대하여 순차적으로 하기와 같은 탈보호를 진행하여 화합물(A-06(a2))를 제조한 후, 다시 화합물(A-06(a2))에 대하여 하기와 같은 아미드화 반응을 진행하여 상기 화합물I-RS를 제조하는 단계를 포함하며;
상기 식에서, 화합물A-05(1), 화합물(A-06(a2)) 또는 화합물I-RS에서,L1, Z, *, R1~R8, Ra와 Rb의 정의는 모두 상술한 바와 같고; Ra2와 Rb2 중의 하나는 이고, 다른 하나는 이며; 중의, Ra''와 Rb ''는 독립적으로 H 또는 D이다. 상기 탈보호 및 아미드화 반응은 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다.
제조방법C에서, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물I-RS에 대하여 하기와 같은 환원 반응을 진행하여 화합물P-01을 제조하는 단계를 더 포함할 수도 있고;
화합물I-RS 또는 화합물P-01에서, R2는 H, D 또는 할로겐이고; Rp1과 Rp2는 독립적으로 H 또는 D이며; L1, L2, Z, R1과 R3의 정의는 모두 상술한 바와 같다. 상기 환원 반응의 방법과 조건은 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다.
바람직하게는, 제조방법A에서, 상기 화합물A-06(1)의 제조방법은, 화합물A-03과 화합물(A-04(1))에 대하여 하기와 같은 커플링반응을 진행하여 상기 화합물A-05(1)을 제조하는 단계를 더 포함할 수도 있고;
상기 식에서, 화합물(A03), 화합물(A-04(1)) 또는 화합물A-05(1)에서, L1, *, R1~R8, Ra와 Rb의 정의는 모두 상술한 바와 같으며, Hal은 할로겐(예를 들면, Cl, Br 또는 I)이다. 상기 커플링반응의 방법과 조건은 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 방법과 조건일 수 있다.
상기 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체의 제조방법은 하기와 같은 단계를 포함하고, 구체적으로 반응 흐름도(A)와반응 흐름도(P)를 참조바람:
반응 흐름도(A): 벤질 할라이드 원료A-03과 아미노산 유도체(A-04(1))을 커플링하여 생성한 산물A-05(1)에 대하여 탈보호를 거쳐 화합물A-05(2)를 얻고, 알데하이드(aldehyde) 와의 환원성 아민화 반응을 통하여 아민A-06(1)로 전환된다. 마지막으로 탈보호 고리화 반응(cyclization reaction)을 진행하여 목표산물(I)를 얻는 바, 구체적으로 하기와 같고:
반응 흐름도 A에서, 각 자모와 라디칼의 정의는 모두 상술한 바와 같다.
원료A-03은 시중에서 획득할 수 있거나 또는 공지의 방법(Sㆆderberg et al. Org. Syn.(2003) 80, 75; US 4, 678, 500;US 2012/0053159 및 US 2007/0255076을 참조바람)에 의하여 합성할 수 있다.
아미노산 유도체(A-04)는 시중에서 획득할 수 있거나 또는 공지의 방법(Chen et al. Biotechnol. Lett.(1992) 14, 269;WO 2012/ 015986;WO 2012/ 068512; US 2012/0053159;Manesis et al. J.Org.Chem.(1987) 52, 5342; Stogniew et al. J. Labelled Compd. RAD.(1981) 18, 897;Blomquist et al. J. Org. Chem.(1966) 31, 4121을 참조바람)에 의하여 합성할 수 있고, 구체적으로 반응 흐름도(F1, F2, G)를 참조바람.
반응 흐름도(F1):
중수에서 Na-Hg로 화합물(F1-01)을 환원시켜 중수소 농축물(F1-02)를 얻는다. 이산(F1-02)에 대하여 염화아세틸로 무수물(F1-03)로 탈수 전환시키고, 다시 무수에탄올, 산화은 및 브롬과 각각 반응시켜 브롬화물(F1-04)를 형성한다. 시제(F1-05)(Blomquist et al. J.Org.Chem.(1966) 31, 4121)로 브롬화물(F1-04)를 처리하여 트리에틸에스테르(Triethyl ester)(F1-06)을 얻는다. D2O-DCl에서 트리에틸에스테르(F1-06)을 가열하면, 중수소 농축 아미노산(F1-07)을 형성하고, 아미노 보호기로 아미노기(예를 들면, Boc, Cbz)를 보호하고, 무수 초산으로 탈수하여 무수물(F1-08)로 전환시킨다. 벤질알코올(benzyl alcohol)로 무수물(F1-08)을 처리한 후, 다시 클로로포름산에틸(Ethyl chloroformate) 및 암모니아수와 각각 반응시키고, 마지막으로 탈보호를 거치면 목표 화합물(F1-11)을 얻을 수 있다. 화합물(F1-08, F1-09, F1-10)에서, W1은 본 기술분야의 통상의 아미노 보호기이다.
반응 흐름도(F2):
시제(F2-05)(Blomquist et al. J.Org.Chem.(1966) 31, 4121)로 화합물(F2-04)(시중에서 획득 가능)를 처리하여 트리에틸에스테르(F2-06)을 얻는다. D2O-DCl에서 트리에틸에스테르(F2-06)을 가열하면 중수소 농축 아미노산(F1-07)을 형성하고, 아미노 보호기로 아미노기(예를 들면, Boc, Cbz)를 보호하고, 무수 초산으로 탈수하여 무수물(F2-08)로 전환시킨다. 벤질알코올로 무수물(F2-08) 을 처리한 후, 다시 클로로포름산에틸 및 암모니아수와 각각 반응시키고, 마지막으로 탈보호를 거치면 목표 화합물(F2-11)을 얻을 수 있다. 화합물(F2-08, F2-09, F2-10) 에서, W1은 본 기술분야의 통상의 아미노 보호기이다.
반응 흐름도(G):
에스테르(G-01)에 대하여 중수소화 초산에서 벤즈알데하이드(benzaldehyde)로 처리하여 중수소 농축 화합물(G-02)를 생성한다. 아미노 보호기로 중수소 농축 화합물(G-02) 중의 아미노기를 보호한 후, 다시 클로로포름산에틸 및 암모니아수와 각각반응시켜 아미드(G-04)를 얻는다. 아미드(G-04) 중의 아미노 보호기는 본 기술분야의 통상의 탈보호 방법으로 탈거(예를 들면, 산분해 또는 환원)할 수 있고, 이로써 목표 화합물(G-05)로 전환시킨다.
원료A-03과 아미노기 화합물(P-03)을반응시켜 화합물(P-02)를 얻는다. 다시 환원 또는 알데하이드 와의 환원성 아민화 반응을 통하여 일반식(I)의 화합물을 얻는다. 아미노기 화합물(P-03)은 시중에서 획득할 수 있거나 또는 공지된 문헌의 방법에 따라 합성할 수 있다(WO 2012/ 015986; WO 2012/ 068512; Muller et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(1999) 9, 1625를 참조바람).
반응 흐름도(P):
반응 흐름도(P)에서 각 자모와 라디칼의 정의는 상술한 바와 같다.
상기 반응 경로에서 언급되는 화학 반응이 사용하는 조건과 단계는 모두 본 기술분야의 유사한 반응의 통상의 조건과 단계를 참조하여 진행할 수 있고, 또한 상기 방법으로 획득한 화합물은 외주 위치에 대한 수식을 통하여 더 수식하여 본 발명의 기타 목표 화합물을 획득할 수 있다.
본 발명은 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체를 제조하기 위한중간체 화합물A-06(1), 화합물A-06(a1), 화합물I-RS 또는 화합물P-01을 더 제공한다.
화합물A-06(1), 화합물A-06(a1), 화합물I-RS 또는 화합물P-01에서, L1, L2, n1, Z, *, R1~R10, Ra, Rb, Ra1, Rb1, Rp1과 Rp2의 정의는 모두 상술한 바와 같고; 화합물A-06(1)에서, Ra와 Rb 중의 하나는 이며, 다른 하나는 또는 이고; 화합물A-06(a1)에서, Ra1과 Rb1 중의 하나는 이며, 다른 하나는 이고; 에서, Ra''와 Rb ''는 독립적으로 H 또는 D이며; 화합물P-01에서, Rp1과 Rp2는 독립적으로 H 또는 D이다.
본 발명은 치료 유효량 및/또는 예방 유효량의 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물과 프로드러그 중의 한가지 또는 여러 가지를 포함하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 상기 약물 조성물은 어떠한 형식의 투여에도 사용할 수 있도록 조제될 수 있는 바, 주사(정맥 내), 점액, 경구(고체와 액체 제제), 흡입, 안부, 직장, 국부 또는 위장 외(주입, 주사, 이식, 피하, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내) 투여를 포함한다. 본 발명의 약물 조성물은 제어 방출 제형 또는 연장 방출 제형일 수도 있다. 고체 경구 제제의 구현예는 분말, 캡슐, 캐플랫(caplet), 소프트 캡슐제와 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 경구 투여 또는 점액 투여의 액체 제제의 구현예는 현탁액, 유액, 엘릭시르제와 용액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 국부용 제제의 구현예는 유제, 겔화제, 연고제, 크림제, 패치제, 풀제, 발포제, 세제, 적제 또는 혈청 제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 위장 외 투여의제제의 구현예는 주사용 용액, 약학적으로 허용 가능한 담체에 용해 또는 현탁될 수 있는 건조 제제, 주사용 현탁액과 주사용 유제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그의 기타 적합한 제제의 구현예는 안과용 액제와 기타 안과 제제; 비강 스프레이 또는 흡입제와 같은 에어로졸; 위장 외 투여에 적합한 액체제형; 좌약 및 정제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약물 조성물은 약물 생산 분야에서 광범위하게 사용하는 일부 부형제들과 같은 약학적으로 허용 가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 주로 안전성, 안정성과 기능성의 약물 조성물을 제공하기 위한 것이고, 피험자가 투여를 접수한 후 활성 성분이 소망하는 속도로 용해되거나, 또는 피험자가 조성물 투여를 접수한 후 활성 성분이 효과적인 흡수를 얻도록 촉진하는 방법을 더 제공할 수 있다. 부형제는 불활성 충진제일 수 있거나, 또는 일부 기능을 제공할 수 있는 바, 예를 들면, 당해 조성물의 전체 pH치를 안정시키거나, 또는 조성물의 활성 성분의 저하를 방지하는 것이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 부형제는 한가지 또는 여러 가지 접착제, 현탄제, 유화제, 희석제, 충전제, 과립화제, 점착제, 붕괴제, 윤활제, 점착 방지제, 활택제, 습윤제, 겔화제, 흡수 지연제, 용해 억제제 또는 증강제, 흡착제, 완충제, 킬레이트제, 방부제, 착색제, 방취제와 감미제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 투여에 필요한 제제 형식에 따라 여러 가지 형식을 사용할 수 있다. 예를 들면, 액체 경구 제제, 적합한 담체와 첨가제는 물, 디올류, 유류, 알콜유, 감미제, 방부제, 착색제 등을 포함한다. 다른 하나의 설명성 예제로서, 고체 경구 제제, 적합한 담체와 첨가제는 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 접착제, 붕괴제 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는 통상적으로 응당 무독하다. 본 발명의 약물 조성물은 가지 또는 열러가지 적합한 담체/부형제를 포함할 수 있다. 부형제의 량과 유형은 수요에 따라 변화한다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는현재의 공개 내용에 따라 추가하고자 하는 본 발명의 약물 조성물 중의 적합한 담체/부형제를 쉽게 확정한다.
본 발명의 약물 조성물, 즉 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본 발명에서 제공하는 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물과 프로드러그 중의 한가지 또는 여러가지를 포함하는 조성물은, 공개된 내용에 따라 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약물 조성물은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물, 또는 프로드러그와 약학적으로 허용 가능한 담체를 혼합하여 통상의 약물 배합 기술에 따라 제조할 수 있고, 이러한 기술은 통상의 혼합, 용해, 조립, 유화, 레비게이팅(levigating), 캡슐화, 임베딩(embedding) 또는 동결 건조 공정을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따르면, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물과 프로드러그 중의 한가지 또는 여러 가지 이외에, 약물 조성물은 한가지 또는 여러 가지 기타 치료제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 약물 조합에 포함할 수 있는 기타 치료제의 더 상세한 내용은 이하 내용에서 제출한다. 기타 치료제의 량과 유형은 치료 또는 예방하고자 하는 질병, 병증 또는 병세; 질병, 병증 또는 병세의 심각성; 연령, 체중, 신체 상황 등과 같은 조성물 투여를 접수한 피험자의 인소; 투여 경로 등에 의존한다.
일부 실시예들에서, 본 발명은 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그의 제어 방출 제형에 관한 것이다. 본문에서 사용하는 '제어 방출 제형'은 조성물의 치료 활성 성분의 방출 속도는 제어 가능하거나, 또는 조성물 투여를 접수하는 피험자에서의 치료 활성 성분의 방출 부위를 제어하도록 특정의 지연성을 구비하는 일종의 제형을 의미한다. 제어 방출 제형은 지속 방출제(지속 방출 또는 지연 방출)과 지연 방출제(지연 방출) 등과 같은제어 방출 제형제를 포함할 수 있다.
본문에서 사용하는 술어 '지속 방출'과 '지연 방출'은 치료 활성 성분이 약물 조성물로부터 방출되는 시간을 연장시키는 것을 의미한다. 본문에서 사용하는 술어 '지연 방출'은 피험자가 투여를 접수한 후 조성물이 피험자 내의 필요한 환경에 도달한 다음, 또는 피험자가 투여를 접수한 후 일정한 시간을 거친 다음, 치료 활성 성분이 약물 조성물로부터 방출하여, 방출이 특정 부위 또는 필요한 환경에서 발생하는 것을 의미한다.
본문에서 사용하는 술어 '지속 방출제'와 '지연 방출제'는 방출이 점차적으로 발생하고 방출하는 시간을 연장시키도록 치료 활성 성분이 조성물로부터 제어 방출하는 화합물 또는 첨가제를 의미한다. 지속 방출제 또는 지연 방출제는 피험자가 조성물 투여를 접수한 후 치료 활성 성분이 특정한 긴 시간 내에서 방출할 수 있도록 한다.
본 발명의 실시예에 따른, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그가 본 발명의 조성물로부터의 제어 방출은 다양한 조건을 통하여 실현할 수 있는 바, 이러한 조건들은 pH치, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리조건 또는 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명의 약물화합물은 장용피를 더 포함할 수 있고, 여기서 장용피는 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그의 방출을 제어하여, 이들이 필요한 일정 시간 내에서 조성물로부터 점진적이고 지속적으로 방출하도록 하여, 상기 화합물이 연장된 시간 기간 내에서 치료 또는 예방 작용을 발휘할 수 있도록 한다.
본 발명의 실시예에 따르면, 제어 방출 제형의 약물 조성물은 하기와 같이 제공된 한가지 또는 여러 가지의 기타 치료제 또는 약제를 더 포함할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 공개된 내용에 따라 적합한 제어 방출제제, 지속과 지연 방출제들을 알 수 있다. 본 발명의 약물 조성물을 병입하여 제어 방출 조성물을 제공할 수 있도록 하는 제어 방출제의 비제한성 구현예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropyl methyl cellulose)와 같은 중합체; 겔; 삼투막; 미립자; 리포솜(liposome); 마이크로스피어 및 이들의 조합을 포함한다. 본문에서 설명한 임의의 조성물은 정제, 캡슐, 소프트 캡슐 및 캐플랫과 같은 제어 방출제제에 적용할 수 있다.
본 발명 중의 일부 실시예들에서, 치료량 또는 예방량의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그, 이들의 임의의 약물 조성물, 제제 등은, 본 발명 중의 방법으로 실정 시간(투여 주기) 내에 피험자에게 제공한 다음, 일정 기간(비투여 주기)에 화합물을 제공하지 않을 수 있다. 필요한 횟수의 투여 주기와 비투여 주기를 반복할 수 있다. 투여 주기 또는 비투여 주기의 필요한 길이와 횟수는 치료 또는 예방하고 있는 질병, 병증 또는 병세의 유형 및/또는 심각성 및 피험자 개체의 성별, 연령, 체중과 기타 매개 변수(예를 들면, 피험자 개체의 생물학, 신체와 생리상황 등)에 의존한다. 본문에서 공개한 내용에 따라 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술수준으로 투여 주기 및/또는 비투여 주기의 적합한 길이와 횟수를 충분히 확정할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그는 다양한 용도에 상요될 수 있는 바, 종양괴사인자-α에 의해 발생하거나 또는 종양괴사인자-α의 활성조절 이상에 의한 관련 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는 용도를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
따라서, 다른 하나의 전체적인 측면에서, 본 발명은 치료 유효량 또는 예방 유효량을 포함하는 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그가 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 응용에 관한 것이다. 다른 한편으로, 본 발명은 종양괴사인자-α에 의해 발생하거나 또는 종양괴사인자-α의 활성조절 이상에 의한 관련 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 피험자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물과 프로드러그 중의 한가지 또는 여러 가지를 제공한다. 본 발명의 방법에 의하면, 치료 또는 예방하고자 하는 이러한 질병, 병증과 병세들의 구현예는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는 바, 충실성종양, 종양괴사인자-α 관련 병증, 바람직하지 않은 혈관 신생 관련 질병과 병증, 통증, 황반변성(MD) 관련 증후군, 피부병, 각화증, 호흡 계통 질병(예를 들면 폐부 질병), 면역 결여증, 중추신경계통(CNS) 질병, 자가 면역성 질병, 아테롬성 동맥경화, 유전, 과민, 병독, 수면 병증 및 관련 증후군, 염증성 질병, PDE-4 과련 질병 또는 IL-2 관련 질병을 포함한다. 본 기술분야의 공지된 이러한 질병, 병증 또는 병세들의 구현예는 PCT공개특허 WO2012015986, WO2006018182 및 미국공개특허 US20100204227에서 설명한 것을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 그 중의 일부를 인용을 통하여 그 전부를 본문에 병입한다.
한 실시예에서, 질병, 병증 또는 병세는, 암원성 또는 암성 질병; 에디슨병, 강직성 척추염, 항인지질항체증후군, 아토피 피부염, 자가 면역성 원형 탈모증, 자가 면역성 용혈성빈혈, 자가 면역성 간염, 자가 면역성 내이질환, 자가 면역성 림프증식증후군(alps), 베체트병, 수포성유사천포창, 심근병, 셀리악병(celiac disease), 만성피로증후군성 면역결핍증후군(CFIDS), 만성염증성 탈수초성 신경병증, 반창성류천포창, 한랭응집소증, 크레스트(CREST) 증후군, 크론병(), 데고스병(Dego's disease), 피부근육염, 소아형 피부근육염, 원반모양홍반루푸스, 습진, 원발성 혼합형 한냉글로불린혈증, 섬유근염-섬유근통, 그레이브즈 병(Grave's disease), 길랭-바레증후군, 하시모토 갑상선염(), 화농성한선염, 특발성 폐섬유화증, 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP), 특발성 혈소판감소성 자반병, IgA신장병, 인슐린 의존성 당뇨병(I형), 연소성 관절염, 홍반성 낭창, 메니에르병(Meniere's disease), 혼합성 결합 조직병, 다발성 경화증, 중증근무력증, 심상성 천포창, 악성 빈혈, 결절성 동맥주위염, 다발 연골염, polyglancular 증후군, 류마티스성 다발근통(polymyalgia rheumatica), 다발근육염과 피부근육염, 원발성 감마글로불린혈증, 원발성담즙성 간경화증, 마른버짐, 레이노현상(Raymaud's phenomenon), 라이테리아증후군(Reiter's syndrome), 류머티즘열(rheumatic fever), 류마티스 관절염, 유육종증, 경피증, 쇼그렌증후군(Sjogren's syndrome), 계통성 홍반성 낭창, 강직인간증후군, 다발성 동맥염, 측두동맥염/거대세포 동맥염, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백전풍, 베게너 육아종증(wegener's granulomatosis) 및 자가 면역성 윌슨병과 같은 자가 면역성 질병; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 페부 질병; 알츠하이머병, 파킨슨병, 우울증, 간증과 양극성 장애과 같은 신경계통 질병; 아테롬성 동맥경화, 심근경색, 골다공증과 같은 심혈관 질병; 비만, 2-형 당뇨병과 같은 대사성 질병; 성인 호흡 장애 증후군; 관절염과 같은 골흡수 질환; 고칼슘혈증; 이식편대숙주반응; 뇌성 말라리아(cerebral malaria); 심상성 여드름, 관절염, 천식, 아테롬성 동맥경화, 셀리악병, 만성 전립선염, 결장염, 크론병, 피부염, 게실염, 사구체신염, 간염, 과민반응, 염증성 장질환, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군(IBS), 홍반성 낭창, 신염, 골반내염, 재관류 손상, 류마티스 관절염, 유육종증, 이식 거부, 궤양성 대장염, 맥관염, 만성 폐염증성 질병, 중풍, 순환성 쇼크와 같은 염증성 질병; 인간 면역 결핍 바이러스감염, 후천성 면역 결핍증 및 후천성 면역 결핍증 기회성 감염; 기타 병증, 예를 들면, 류마티스척추염, 골관절염과 기타 관절염병증, 패혈성 쇼크, 농독증, 내독소성 쇼크, 이식편대숙주병, 여윔, 크론병, 궤양성 대장염, 나병성 결절성 홍반, 패혈성 쇼크, 농독증, 내독소성 쇼크, 혈류역학 쇼크와 농독증증후군과 같은 Camp 관련 병증, 허혈후 재관류 손상, 학질, 마이코박테리아 감염증, 뇌막염, 울혈성 심부전, 섬유화 질병, 악액질, 이식 거부, 방사선 장해, 산소과잉 폐포 손상; 헤르페스바이러스(herpes virus)에 인한 일부 감염등과 같은 병독 감염; 바이러스성 결막염 또는 아토피 피부염로부터 선택된다.
암성 또는 암원성 병증의 구현예는 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 핵형 급성골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 과립구성백혈병, 모양 세포성 백혈병, 골수성 백혈병, 부신피질암종, 버킷림프종, 후천성 면역 결핍증 과련 림프종, 피부T세포림프종, 피부B세포림프종, 미만성 큰B세포 임파종, 저등급 여포성 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨림프종, 다발성 골수종, 무증상 골수종, 골수이형성증후군, 외투세포림프종, 불활성 골수종, 만성 골수증식성 질환, 중추신경계통(CNS) 림프종, 항문암, 성상세포종, 비정형 기형/횡문근양 종양, 기저세포암, 담도암, 방광암, 골종, 유골골종, 골연골종, 골모세포종, 골육종, 내연골종, 동맥류성 골낭종, 골섬유성 이형성증, 연골육종, 유잉육종, 섬유육종, 다형성 미분화 육종, 뇌종양, 뇌간신경교종, 수모세포종, 속질상피종, 송과모세포종, 유선암, 기관종양, 유암종, 자궁경부암, 척삭종, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 배아종, 상의모세포종, 상의세포종, 식도암, 후각 신경모세포종, 두개 외 생식세포 종양, 성선외생식세포종양, 담낭외 담관암, 안구 흑색종 눈암, 망막모세포종 눈암, 담낭암, 위암, 위장관 간질종양, 임신성 융모세포 종양, 신경교종, 두경부암, 간암, 인두암, 안구 흑색종, 도세포종, 카포시육종, 신장암, 랑게르한스 세포 조직구증, 후두암, 입술 및 구강암, 폐암, 메르켈(Merkel) 세포암, 중피종, 다발성 내분비종양증 증후군, 균상식육종, 비강 및 부비동암, 비인두 암종, 신경모세포종, 구강암, 구인두암, 난소암, 난소 상피 암종, 난소생식세포종양, 난소 저악성 잠재암, 췌장암, 도세포종 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부갑상샘암, 음경암, 인두암, 갈색세포종, 형질세포종, 폐모세포종, 호르몬 불응성 전립선암, 안드로겐 독립적 전립선암, 안드로겐 의존성 IV 비전이성 전립선암, 호르몬 불응성 전립선암, 화학요법 비민감 전립선암, 직장암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 연조직육종, 자궁육종, 피부암(흑색종), 편평세포암종, 메르켈 세포(Merkel cell) 피부암, 소장암, 편평 경부암, 고환암, 인두암, 흉선종과 흉선암, 갑상선암, 요도암, 자궁 내막암, 자궁육종, 질암, 외음암, 성상세포종, 간세포암, 발덴스트롬(Waldenstrom) 매크로글로불린혈증, 신모세포종은 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
한 바람직한 실시예에서, 질병, 병증 또는 병세는골수이형성증후군, 다발성 골수종, 외투세포림프종, 미만성 큰B세포 임파종, 중추신경계림프종, 비호지킨림프종; 유두성과 여포성갑상선암; 유선암, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병, 유녹말변성, I형복합부위통증증후군, 악성 흑색종, 신경근병증, 골수 섬유증, 교모세포종, 신경교육종, 악성 뇌교종, 난치성 형질세포종, 만성골수단구성백혈병, 여포성 림프종, 섬모체와 만성 흑색종, 홍채 흑색종, 재발성 안간 흑색종, 안구 확장 흑색종, 충실성종양, T세포 림프종, 적혈구 림프종, 단아구와 단구성 백혈병; 골수성 백혈병, 뇌종양, 수막종, 척수종양, 갑상선암, 비소세포폐암, 난소암, 신장세포암, 골수 섬유증, 버킷림프종, 호지킨 림프종, 대세포 림프종, 성상세포종, 간세포암 또는 원발성마크로글로불린혈증(발덴스트롬매크로글로불린혈증)로부터 선택된다. 한 구체적인 실시예에서, 상기 암은 전이적이다. 다른 실시예에서, 상기 암은 화학요법 또는 방사선 치료 내화물 또는 무효적이다.
본문에 따른 치료 방법은, 주사, 점액 경로, 경구, 흡입, 안부, 직장, 장기 이식, 리포솜, 유제 또는 지속 방출 방법을 포함하는 임의의 적합한 방법을 사용하여 약물 조성물을 피험자에게 제공할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는, 본 발명에서 사용하고자 하는 화합물의 치료 유효량 또는 예방 유효량은 요소의 상이함에 따라 상이할 수 있다는 것을 알 수 있는 바, 즉 연령, 음식, 건강 등에 따른 측정 피험자에 대하여 치료 또는 예방하고자 하는 증상 또는 질병, 병증 또는 병세의 심각성 및 병발증과 유형에 의하여 사용하는 제제 등을 선택할 수 있다. 본 발명에서 공개한 내용에 따라, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는, 피험자에게 원하는 생물학 또는 의학적 반응을 일으키도록 피험자에게 제공하는 화합물의 치료 유효량 또는 예방 유효량을 쉽게 확정할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그는 종양괴사인자-α 또는 IL-2의 활성 또는 생성을 조절하는데에 사용할 수 있다. 한 실시예에서, '조절'을 사용하여 특정 분자의 활성 또는 생성을 설명할 경우, 해당 분자의 활성 또는 생성을 제어하는 것을 의미한다. 다른 실시예에서, '조절'을 사용하여 특정 분자의 활성 또는 생성을 설명할 경우, 해당 분장의 활성 또는 생성을 증가 또는 촉진하는 것을 의미한다. 그러나, 또 다른 실시예에서, '조절'을 사용하여 특정 분자의 활성 또는 생성을 설명할 경우, 해당 분자의 활성 또는 생성을 감소 또는 증가시키는 것을 의미한다.
따라서, 본 발명은 종양괴사인자-α 또는 IL-2의 생성 또는 활성을 조절하는 방법을 더 제공한다. 본 발명의 실시예에 따르면, 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그 또는 이의 조성물을 피험자에게 제공하여 종양괴사인자-α 또는 IL-2의 생성 또는 활성을 조절하여, 종양괴사인자-α 또는 IL-2 조절 이상 관련 또는 종양괴사인자-α 또는 IL-2 조절 이상을 특징으로 하는 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하도록 할 수 있다.
한 바람직한 실시예에서, 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그 또는 이의 조성물을 피험자에게 제공하여, 종양괴사인자-α 또는 IL-2의 생성 또는 활성을 조절하여, 암 또는 염증을 치료 또는 예방하도록 한다.
본문에 따른 임의의 방법에서, 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그는단독으로 사용되거나 또는 방사선 치료 또는 방사선 면역요법 등과 배합하여 사용될 수 있고, 약리학 활성을 구비하는 한가지 또는 여러 가지의 기타 치료제(이하 '기타 치료제'라고 약칭)와 결합하여 사용될 수도 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그를 기타 치료제와 결합하여 사용하고, 본 발명에서 공개한 내용에 따르면, 임의의 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 방면에서 협동작용을 발휘할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 기타 치료제는 천연적으로 존재하거나 또는 반합성 또는 합성적인 화합물일 수 있따. 다른 실시예에서, 기타 치료제는 합성된 유기 또는 무기 분자와 같은 소분자; 및 약리 활성을 구비하는 단백질 또는 핵산과 같은 비교적 큰 분자 또는 생물 분자일 수 있다. 다른 실시예에서, 기타 치료제는 항혈관 신생, 면역 조절, 면역 치료, 화학 치료 또는 호르몬 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용하는 기타 치료제에 적합한 구현예는 오비누투주맙(obinutuzumab)(Gazyva ®), 니볼루맙(nivolumab)(opdivo®), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(keytruda®), 엘로투주맙(elotuzumab), 항Her2/neu 항체(예를 들면, 트라스투주맙(trastuzumab, 상품명: 헤르셉틴®)와 퍼투주맙(pertuzumab, 상품명: Omnitarg™)와 같은 단클론과 다클론 항체; 아브시심아브(abciximab, 상품명: ReoPro®), 리툭시맙(rituximab, 상품명: 리툭시맙®), 바실릭시맙(basiliximab, 상품명: 씨뮬렉트®), 팔리비주맙(palivizumab, 상품명: Synagis®), 인플릭시맙(infliximab, 상품명: 레미케이드®), 트라스투주맙(Trastuzumab, 상품명: 헤르셉틴®), 알렘투주마브(alemtuzumab, 상품명: Campath®), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan, 상품명: Zevalin®), 아달리무맙(adalimumab, 상품명: 휴미라®), 오마리주맙(omalizumab, 상품명: Xolair ®), 토시투모마브-I-131(tositumomab-I-131, 상품명: Bexxar®), 세툭시맙(cetuximab, 상품명: 얼비툭스(Erbitux)®), 나탈리주맵(natalizumab, 상품명: Tysabri®), 토실리주맙(tocilizumab, 상품명: 악템라®), 벡티빅스(panitumumab, 상품명: Vectibix®), 라니비주맙(ranibizumab, 상품명: 루센티스®), 에쿠리주맙(eculizumab, 상품명: Soliris®), 세톨리주맵 페골(certolizumab pegol, 상품명: Cimzia®), 골리무맵(golimumab, 상품명: Simponi®), 카나키누맙(canakinumab, 상품명: Ilaris®), 우스테키누맙(ustekinumab, 상품명: Stelara®), 오파투무맙(ofatumumab, 상품명: Arzerra ®), 데노수맙(denosumab, 상품명: Prolia ®), 모타비주맵(motavizumab, 상품명: Numax®), 에드레콜로마브(edrecolomab, 상품명: Panorex®), 락시바쿠맵(raxibacumab, 상품명: ABThrax ®), 벨리무맙(belimumab, 상품명: Benlysta ®), 이필리무맙(ipilimumab, 상품명: Yervoy ®), 브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin, 상품명: Adcetris ®), 퍼투주맙(pertuzumab, 상품명: Perjeta ® 또는 Omnitar™), 아도-트라스투주맵 엠탄신(ado-Trastuzumab emtansine, 상품명: adcyla ®), 항-CD40단클론 항체, 항종양괴사인자-α 항체와 혈관내피세포증식인자수용체(VEGFR) 항체(예를 들면, 베바시주맵(bevacizumab, 상품명: 아바스틴™); Akt 억제제; ALK 억제제; AMPK 억제제; 안티센스올리고 뉴클레오타이드(antisense oligonucleotide); 니트로겐머스타드류(예를 들면, 시클로포스파미드(), 디클로로메틸디에틸아민(Mechlorethamine), 나이트로젠 머스터드(HN2)(상품명: Mustardgen), 우르무스틴(Uramustine), 우라실머스타드(uracil mustard), 멜파란(), 클로람부실(), 이포스파마이드()와 벤다무스틴(Bendamustine)와 같은 알킬화 화학 치료제; 니트로소우레아(nitrosourea)류(예를 들면, 카무스틴(), 로무스틴()과 스트렙토조신(); 알킬술포네이트(Alkyl sulfonate)(예를 들면, 부슬판(Busulfan)); 티오테파(Thiotepa)와 같은 비닐아민(vinylamine)류; 시스플라틴(), 카보플라틴(), 네다플라틴(), 옥살리플라틴(), 사트라플라틴(Satraplatin)과 트라이플라틴테트라니트레이트(Triplatin tetranitrate), 프로카르바진(), 알트레타민(), 다카바진(), 미토졸로마이드(Mitozolomide)와 테모졸로마이드()와 같은 백금에 유래되는 화학요법제; APC 억제제; 세포사멸 유전자조절제; 세포 사멸조 절제; ATM/ATR 억제제; 오로라 키나아제 억제제; Axl 억제제; Bcl-2 억제제; BCR/ABL 길항제; bFGF 억제제; (BTK) 억제제; 카제인 키나아제 억제제(ICOS); 시스테인 프로테아제(Cysteine protease) 억제제; 팔보시시맙(palbociclib)과 같은 키메라항원수용체-T(CAR-T); CDK 억제제; ChK 억제제; c-Kit 억제제; c-Met 억제제; EGFR 억제제; c-Myc 억제제; C- RET 억제제; CSF- 1R 억제제; 세포인자; DNA-PK 억제제;다이닌(Dynein) 억제제; EGF 리셉터 억제제; EGFR 억제제; EGFR/ERBB 억제제; 에프린(Ephrin) 리셉터 억제제; ERK 억제제; 에스트로겐(estrogen) 작용제; 에스트로겐길항제; FAK 억제제; FGFR 억제제; FLT3 억제제; GF 리셉터 길항제; 글루타티온(Glutathione) 억제제; GSK- 3 억제제; 열충격단백질-90 억제제(예를 들면, 17-AAG); 조혈성장인자; 히스톤디아세틸라제(HDAC) 억제제; 안드로겐 수용체 억제제, 안드로겐 생물합성 억제제, HER2 억제제; HIF 억제제; 히스톤 탈아세틸화 효소억제제(예를 들면, SAHA와 LAQ 824); HSP 억제제; IAP 억제제; IGF-1R 억제제; IkB 키나아제 억제제; 인슐린 유사 성장 인자-1 리셉터 억제제; 인테그린(integrin) 억제제; 인터페론(interferon) 작용제; 인터페론 ; 인터류킨(interleukin); JAK 억제제; JNK 억제제; 백혈병억제인자; 백혈구 α인터페론 ; 리소포스파티데이트 아실트랜스퍼라제(lysophosphatidate acyltransferase) 억제제; 스트로멜리신(stromelysins) 억제제; 기질금속단백질 억제제; Mdm2 억제제; MEK 억제제; MIF 억제제; mTOR 억제제; 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide); P13K 억제제(예를 들면, 보르트만닌(wortmannin)); p38 MAPK 억제제; p53 억제제; PAK 억제제; PARP 억제제; PDGFR 억제제; PDK-1 억제제; 프로그램된 세포사멸 수용체-1(PD-1) 억제제; 프로그램된 세포사멸 리간드-1(PDL-1) 억제제; 포스파타아제(Phosphatase) 억제제; Pim 억제제; PKC 억제제; PLK 억제제; 단백질A에 유래되는 면역 조절제; 단백질 키나아제C 억제제; 단백질 티로신 포스파타제 억제제; 퓨린 뉴클레오사이드 포스포릴라제(purine nucleoside phosphorylase) 억제제; RacGTPase 억제제; Raf 억제제; Ras 파네실 단백질 전이효소(farnesyl protein transferase) 억제제; Ras 억제제; Ras-GAP 억제제; ROCK 억제제; S6 키나아제 억제제; 정보전달 억제제; 탈아세틸화 효소 억제제; Src 억제제; STAT 억제제; 서바이버(survivin) 억제제; Syk 억제제; 텔로머라아제(Telomerase) 억제제; TNF-α 억제제; 토포이소머라아제 억제제; Trk 리셉터 억제제; 티로신(tyrosine) 키나아제 억제제; 우로키나아제(urokinase) 리셉터 길항제; 혈관표피성장인자 리셉터 키나아제 억제제(예를 들면, PTK787); VDA 억제제; 혈관내피세포증식인자수용체 억제제(예를 들면, flk-1 특이성 키나아제 억제제, SU5416과 ptk787/zk222584); Wee1 억제제; 및 Wnt 신호 통로 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 적용되는 기타 구체적인 치료제는 아시바이신(acivicin); 아클라루비신(aclarubicin); 아코다졸 히드로클로라이드(acodazole hydrochloride); 아크로닌(acronine); 아실풀벤(acylfulvene); 아데시페놀(adecypenol); 아데젤레신(adozelesin); 알데스루킨(aldesleukin); 알트레타민(altretamine); 암바무스틴(ambamustine); 암모마이신(ambomycin); 아세테이트아세테이트(ametantrone acetate); 아미독스(amidox); 아미포스틴(amifostine); 아미노레불린산(aminolevulinic acid); 암루비신(amrubicin); 암사크린(amsacrine); 애나그렐라이드(anagrelide); 아나스트로졸(anastrozole); 안드로그라폴라이드(Andrographolide); antarelix; 안트라마이신(anthramycin); 항배방화 형태발생 단백질-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1); 안티네오플라스톤(antineoplaston); 아피디코린글리시네이트(aphidicolin glycinate); 아푸린산(apurinic acid); ara-CDP-DL-PTBA; 아스파라기나아제(asparaginase); 아스페린(asperlin); 아스라크린(asulacrine); 아타메탄(atamestane); 아트리움스톤(atrimustine); 액시나스타틴(axinastatin)1; 액시나스타틴2; 액시나스타틴3; 아자싸이티딘(azacitidine); 아자셋트론(azasetron); 아자토신(azatoxin); 아자티로신(azatyrosine); 아제타파(azetepa); 아조토마이신(azotomycin); 발라놀(balanol); 바티마스타트(batimastat); 벤조클로린(benzochlorins); 벤조데파(benzodepa); 벤조일스타우로스포린(benzoylstaurosPorine); β-락탐 유도체(beta lactam derivatives); β-아레틴(β- alethine); 베타클라마틴 B(betaclamycin B); 베툴린산(betulinic acid); 바이칼루타미드(bicalutamide); 비스안트렌히드로클로라이드(bisantrene hydrochloride); 비스아지리디닐스페르민(bisaziridinylspermine); 비스나파이드디메실레이트(bisnafide dimesylate); 비스스트라텐 A(bistratene A); 비젤레신(bizelesin); 블레오마이신황산염(bleomycin sulfate); 보르테조밉(젬시타빈(gemcitabine); 브리키나나트륨(brequinar sodium); bretlate; 브로피리민(bropirimine); 부다티탄(budotitane); 부술판(busulfan); 부티오네설폭시민(buthionine sulfoximine); 닥티노마이신(cactinomycin); 칼시포리폴(calcipotriol); 칼포스틴C(calphostin C); 칼루스테론(calusterone); 캠토테신 유도체(camptothecin derivatives); 카페시타빈(capecitabine); 카라시미드(caracemide); 카베타이머(carbetimer); 카보플라틴(carboplatin); 카르복사미드-아미노-트리아졸(carboxamide-amino-triazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); 카르복시아미도트리아졸(carboxyamidotriazole); 카무스틴(carmustine); 카루비신히드로클로라이드(carubicin hydrochloride); 카제레신(carzelesin); 캐스터노스퍼민(castanospermine); 세크로핀B(cecropin B); 세페인골(cedefingol); 셀레콕시브(celecoxib); 세트로레릭스(cetrorelix); 클로람부실(chlorambucil); 클로린(chlorins); 클로로퀴녹살린술폰아미드(chloroquinoxaline sulfonamide); 시카프로스트(cicaprost); 시롤마이신(cirolemycin); 시스플라틴(cisplatin); 시스-포르피린(cis-porphyrin); 클라드리빈(cladribine); 클로미핀 유사체(clomifene analogues); 클로트리마졸(clotrimazole); 콜리스마이신A(collismycin A); 콜리스마이신B(collismycin B); 콘브레타스타틴A4(combretastatin A4); 콘브레타스타틴 유도체(combretastatin derivatives); 콘게르닌(conagenin); 크램베시딘816(crambescidin 816); 크리스나톨메실레이트(crisnatol mesylate); 크리스나톨(crisnatol); 크립토필신8(cryptophycin 8); 크립토필신A유사체(cryptophycin A analogues); 쿠라신A(curacin A); 시클로펜탄트라퀴논(cyclopentanthraquinones); 시클로포스파미드(cyclophosphamide); 시클로플라타엠(cycloplatam); 사이클로스포린(cyclosporin); 사이프마이신(cypemycin); 시타라빈옥포스페트(cytarabine ocfosfate); 아자싸이티딘(cytarabine); 사이토스타틴(cytostatin); 다카바진(dacarbazine); 다클리시맙(dacliximab); 닥티노마이신(dactinomycin); 다우노루비신히드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride); 데시타빈(decitabine); 데히드로다이민B(dehydrodidemnin B); 데스로렐린(deslorelin); 덱사메타손(dexamethasone); 덱스이포스파마이드(dexifosfamide); 오마플라틴(ormaplatin); 덱스오마플라틴(dexormaplatin); 덱스트라조옥스(Dextrazoxane); 덱스베라파밀(dexverapamil); 데자구아니린메실레이트(dezaguanine mesylate); 데자구아니인 (dezaguanine); 디지퀴논(diaziquone); 디뎀닌B(didemnin B); 디독스(didox); 디에틸노르스페르민(diethylnorspermine); 디히드로-5-아자시티딘(dihydro-5-azacytidine); 9-디히드로택솔(9-dihydrotaxol); 디옥사마이신(dioxamycin); 디페닐스피로스틴(diphenyl spiromustine); 도세탁셀(docetaxel); 도코사놀(docosanol); 돌라세트론(dolasetron); 독시퓨리딘(doxifluridine); 독소루비신히드로클로라이드(doxorubicin hydrochloride); 독소루비신(doxorubicin); 독시시클린(doxycycline); 시트르산염산염(droloxifene citrate); 드롤록시펜(droloxifene); 프로피온산드로모스타놀론(dromostanolone propionate); 드로나비놀(dronabinol); 듀아조마이신(duazomycin); 듀오카르마이신SA(duocarmycin SA); 엡셀렌(ebselen); 에코뮤스틴(ecomustine); 에드트렉세이트(edatrexate); 에델포신(edelfosine); 에드레콜로마브(edrecolomab); 에플로니틴히드로클로라이드(eflornithine hydrochloride); 에플로르니틴(eflornithine); 엘레멘(elemene); 엘로투주맙; 엘사미트로신(elsamitrucin); 에미테푸르(emitefur); 이노플라틴(enloplatin); 엔프로메이트(enpromate); 에피프로피딘(epipropidine); 에피루비신히드로클로라이드(epirubicin hydrochloride); 에피루비신(epirubicin); 에프리스테리드(epristeride); 얼비툭스(erbitux); 에볼루졸(erbulozole); 에소루비신히드로클로라이드(esorubicin hydrochloride); 에스트라투스틴 유도체(estramustine derivatives); 에스트라투스틴인산나트륨(estramustine phosphate sodium); 에스트라투스틴(estramustine); 에타너셉트(etanercept); 에타니다졸(etanidazole); 에토포시드포스페이트(etoposide phosphate); 에토포시드(etoposide); 에토푸린(etoprine); 엑스메스탄(exemestane); 염산파드로졸(fadrozole hydrochloride); 파들로졸(fadrozole); 파자라빈(fazarabine); 펜레티나이드(fenretinide); 필그라스팀(filgrastim); 프로페시아(finasteride);플라보피리돌(flavopiridol); 플레젤애스틴(flezelastine); 플록슈리딘(floxuridine); 플루아스테론(fluasterone); 플루다라빈인산염(fludarabine phosphate); 플루다라빈(fludarabine); 플루오로시타빈(fluorocitabine);플루오로다노루니신히드로클로라이드(fluorodaunorunicin hydrochloride); 플루오로우라실(fluorouracil); 포르페니멕스(forfenimex); 포르메스테인 (formestane); 포스피돈(fosquidone); 포스트리에신나트륨(fostriecin sodium); 포스트리에신(fostriecin); 포테무슈틴(fotemustine); 가돌리늄테사피린(gadolinium texaphyrin); 질산갈륨(gallium nitrate); 갈로시타빈(galocitabine); 가니렐릭스(ganirelix); 염산젬시타빈(gemcitabine hydrochloride); 젬시타빈(gemcitabine); 헵설팜(hepsulfam); 헤레굴린(heregulin); 헥사메틸렌비스아세트아미드(hexamethylene bisacetamide); 히드록시우레아(hydroxyurea); 하이퍼신(hypericin); 이반드론산(ibandronic acid); 이부르티닙(ibrutinib); 염산이데루비신(idarubicin hydrochloride); 이데루비신(idarubicin); 이독시펜(idoxifene); 이드라만톤(idramantone); 이포스파마이드(ifosfamide); 일모포신(ilmofosine); 일로마스타트(ilomastat); 이마티닙(imatinib, 상품명: Gleevec®); 이미퀴모드(imiquimod); 면역 자극 펩타이드(immunostimulant peptides); 이오빈구아네(iobenguane); 요오도독소루비신(iododoxorubicin); 4-아이포메아놀(4-ipomeanol); 이프로플라틴(iproplatin); 염산이리노테칸(irinotecan hydrochloride); 이리노테칸(irinotecan); 아이로플랫트(iroplact); 이르소글라딘(irsogladine); 이소벤가졸(isobengazole); 이소호모할리콘드린B(isohomohalicondrin B); 이타세트론(itasetron); 재스플라킨리이드(jasplakinolide); 카할랄라이드F(kahalalide F); 라멜라린-N트리아세테이트(lamellarin-N triacetate); 란레디오아세테이트(lanreotide acetate); 란레오티드(lanreotide); 라파티닙(lapatinib, 상품명: Tykerb ®); 라이나마이신(leinamycin);레노그라스팀(lenograstim); 렌티난황산염(lentinan sulfate); 렙톨스타틴(leptolstatin); 레트로졸(letrozole); 류프롤리드아세테이트(leuprolide acetate); 류프롤리드아세테이트+에스트로겐+프로게스테론(leuprolide+estrogen+progesterone); 루프롤린(leuprorelin); 레바미졸(levamisole); 염산리아로졸(liarozole hydrochloride); 리아로졸(liarozole); 친유성 이당류 펩타이드(lipophilic disaccharide peptide); 지용성 백금 유사체(lipophilic platinum analogues); 리소크린아미드7(lissoclinamide 7); 로바플라틴(lobaplatin); 롬브리신(lombricine); 로메톡솔나트륨(lometrexol sodium); 로메르크솔(lometrexol); 로무스틴(lomustine); 로니다민(lonidamine); 염산로독산트론(losoxantrone hydrochloride); 로소크산톤(losoxantrone); 록소리빈(loxoribine); 루터테칸(lurtotecan); 루테튬텍사피린(lutetium texaphyrin); 리소폴린(lysofylline); 용질 펩타이드(lytic peptides);마이탄신(maitansine); 아마노스타틴A(Amannostatin A); 마리마스타트(marimastat); 마소프로콜(masoprocol); 마스핀(maspin); 메이탄신(maytansine); 메콜레타민히드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride); 메게스트롤아세테이트(megestrol acetate); 멜레스트롤아세테이트(melengestrol acetate); 멜파란(melphalan); 메노가릴(menogaril); 메르바로네(merbarone); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메테레인 (meterelin); 메티오니나제(methioninase); 메토트렉세이트나트륨(methotrexate sodium); 메토트렉세이트(methotrexate); 메트로클로프라미드(metoclopramide); 메토프린(metoprine); 메투데파(meturedepa); 미페프리스톤(mifepristone); 밀테오신(miltefosine); 미리모스틴(mirimostim); 미틴도마인 (mitindomide); 미토카르신(mitocarcin); 미토크로민(mitocromin); 미토길린(mitogillin); 미토그아존(mitoguazone); 미토놀톨(mitolactol); 미토말신(mitomalcin); 미토마이신 유도체(mitomycin derivatives); 미토마이신(mitomycin); 미토나파데(mitonafide); 미토스퍼(mitosper); 미토탄(mitotane); 유사분열독소섬유아세포 증식인자-사포린미토톡신(mitotoxin fibroblast growth factor-saporinmitotoxin); 미토산트론히드로클로라이드(mitoxantrone hydrochloride); 미톡산트론(mitoxantrone); 모파로턴(mofarotene); 몰그라몬스팀(molgramostim); 모피다몰(mopidamol); 마이코퍼옥사이드B(mycaperoxide B); 마이코페놀산(mycophenolic acid); 마이리포론(myriaporone); N-아세틸디에닐(N-acetyldinaline); 나파렐린(nafarelin); 나그스테프(nagrestip); 날록손+펜타조신(naloxone+pentazocine); 나파빈(napavin); 나프터핀(naphterpin); 나르토그라스팀(nartograstim); 네다플라틴(nedaplatin); 네모루비신(nemorubicin); 네리돈산(neridronic acid); 니루타미드(nilutamide); 니사마이신(nisamycin); 니트리얀(nitrullyn); 니볼루맙(opdivo®); 노코다졸(nocodazole); 노갈라마이신(nogalamycin); O6-벤질구아닌(O6-benzylguanine); 오브리메르센(oblimersen, 상품명: 제나센스(Genasense)®); 옥트레오타이드(octreotide); 오키세네(okicenone); 오나프리스톤(onapristone); 온단세트론(ondansetron); 오라신(oracin); 오마플라틴(ormaplatin); 오세테론(osaterone); 옥살리플라틴(oxaliplatin); 옥사우노마이신(oxaunomycin); 옥시수란(oxisuran); 파클리탁셀(paclitaxel); 파클리탁셀 유도체(paclitaxel derivatives); 팔라우아민(palauamine); 팔보시시맙; 팔미토일라히독신(palmitoylrhizoxin); 파미든트산(pamidronic acid); 파낙시트리올(panaxytriol); 파노미펜(panomifene); 패노비노스타트(panobinostat); 파라박틴(parabactin); 파젤리틴(pazelliptine); 페그사스카라제(pegaspargase); 펠드신(peldesine); 페리오마이신(peliomycin); 펨브롤리주맙(keytruda®); 펜타모스타인 (pentamustine); 펜토산폴리설페이트나트륨(pentosan polysulfate sodium); 펜토스타틴(pentostatin); 페트로졸(pentrozole); 네오마이신황산염(peplomycin sulfate); 퍼프러버론(perflubron); 퍼스포산(perfosfamide); 페릴리알콜(perillyl alcohol); 페나지노마이신(phenazinomycin); 페닐아세테이트(phenylacetate); 피시바닐(picibanil); 필로카르핀염산염(pilocarpine hydrochloride); 피브로브롬(pipobroman);피루포란(piposulfan); 피라루비신(pirarubicin); 피리트라이심(piritrexim); 피로센트론히드로클로라이드(piroxantrone hydrochloride); 플라세틴A(placetin A); 플라세틴B(placetin B); 백금 착화합물(platinum complex); 플라이카미신(plicamycin); 플로메스탄(plomestane); 포르피머나트륨(porfimer sodium); 포르피로마이신(porfiromycin); 프레데니무스틴(prednimustine); 프레드니손; 프로카바진히드로클로라이드(procarbazine hydrochloride); 프로필비스-아크리돈(propyl bis-acridone); 프로스타글란딘J2(prostaglandin J2); 퓨로마이신히드로클로라이드(puromycin hydrochloride); 푸로마이신(puromycin); 푸르푸린스(purpurins); 피라조후린(pyrazofurin); 피라졸로아크리딘(pyrazoloacridine); 랄리트렉세드(raltitrexed); 라모세트론(ramosetron); 라파마이신(rapamycin); 라파마이신 유도체(rapamycin derivatives)(예를 들면, 에베올리무스(everolimus); 메릴리무스(merilimus); 올코로리무스(olcorolimus); 리다포롤리무스(ridaforolimus); 시롤리무스(sirolimus); 템시롤리무스(temsirolimus); 시롤리무스 지방족 화합물(sirolimus, 상품명: Torisel); 우미로리무스(umirolimus)와 조타롤리무스(zotarolimus); 레티피틸린 탈메틸화(retelliptine demethylated); 레늄 186에티드로네이트(rhenium Re 186 etidronate); 리족신(rhizoxin); 리보플린(riboprine); 리보자임(ribozymes); RII레틴아미드(RII retinamide); 로히투킨(rohitukine); 로뮬티드(romurtide); 로퀴니멕(roquinimex); 루비지논B1(rubiginone B1); 루복실(ruboxyl); 사팔닌염산염(safingol hydrochloride); 사핑골(safingol); 사인토핀(saintopin); SarCNU; 사코피톨A(sarcophytol A); 사그라모스틴(sargramostim); Sdi1 유사체(Sdi 1 mimetics); 세마자니브(semaxanib); 세미스틴(semustine); 심트라젠(simtrazene); 시조프랑(sizofuran); 소부조산(sobuzoxane); 나트륨보로카프테이트(sodium borocaptate); 나트륨페닐아세테이트(sodium phenylacetate); 솔베롤(solverol); 소마토메딘 결합 단백질(somatomedin binding protein); 소너민(sonermin); 스파포세이트 나트륨(sparfosate sodium); 스파포세이트(sparfosate); 스파르소마이신(sparsomycin); 스피카마이신D(spicamycin D); 스피로게르마늄히드로클로라이드(spirogermanium hydrochloride); 스피로무스틴(spiromustine); 스피로플라틴(spiroplatin); 스플노펜틴(splenopentin); 스폰지스타틴1(spongistatin 1); 스쿼라민(squalamine); 스티피아미드(stipiamide); 스트렙토그린(streptonigrin); 스트렙토조신(streptozocin); 술피노신(sulfinosine); 술로페눌(sulofenur); 수라디스타(suradista); 수라민(suramin); (swainsonine); 탈리소마이신(talisomycin); 탈리무스틴(tallimustine); 타목시펜메치오다이드(tamoxifen methiodide); 타우로무스틴(tauromustine); 탁소텔(taxotere); 타자로텐(tazarotene); 테코갈란나트륨(tecogalan sodium); 테가푸르(tegafur); 텔루라필릴륨(tellurapyrylium); 텔록산트론히드로클로라이드(teloxantrone hydrochloride); 테모포핀(temoporfin); 테니포시드(teniposide); 테로시론(teroxirone); 테스토락톤(testolactone); 테트라클로로데카옥시드(tetrachlorodecaoxide); 테트라조민(tetrazomine); 탈리브라스틴(thaliblastine); 티아미프린(thiamiprine); 티오콜린(thiocoraline); 티오구아닌(thioguanine); 티오테파(thiotepa); 트롬보포이에틴 모방체(thrombopoietin mimetics); 트롬보포이에틴(thrombopoietin); 티말파신(thymalfasin); 티모트리닌(thymotrinan); 티아조푸린(tiazofurin); 틴에틸 에티푸푸린(tin ethyl etiopurpurin); 티아 파자 민(tirapazamine); 티타노세 이염화물(titanocene bichloride); 톱센틴(topsentin); 토레미펜시트르산염(toremifene citrate); 토레미펜(toremifene); 트레스트론아세테이트(trestolone acetate); 트레티노인 (tretinoin); 트리아세틸우라리딘(triacetyluridine); 트리시리빈인산염(triciribine phosphate); 트리시리빈(triciribine); 트리메트렉세이트글루쿠로네이트(trimetrexate glucuronate); 트리메트렉세이트(trimetrexate); 트립토렐린(triptorelin); 트로피세트론(tropisetron); 튜블러졸히드로클로라이드(tubulozole hydrochloride); 투로스타이드(turosteride); 티르포스틴(tyrphostins); 우베니멕스(ubenimex); 우라실머스타드(uracil mustard); 우레데파(uredepa); 배블티드(vapreotide); 바몰린B(variolin B); 벨라솔(velaresol); 베라민(veramine); 베르딘스(verdins); 베르테포르핀(verteporfin); 황산빈블라스타인 (vinblastine sulfate); 황산빈크리스턴(vincristine sulfate); 황산빈크리스틴(vindesine sulfate); 빈데신(vindesine); 황산비네피딘(vinepidine sulfate); 황산글리시네이트(vinglycinate sulfate); 황산빈루로신(vinleurosine sulfate); 비노렐빈타트레이트(vinorelbine tartrate); 비노렐빈(vinorelbine); 황산비노시딘(vinrosidine sulfate); 빈셀틴(vinxaltine); 황산빈졸리딘(vinzolidine sulfate); 비타신(vitaxin); 보로졸(vorozole); 자노테론(zanoterone); 제니플라틴(zeniplatin); 지노스타틴(zinostatin); 5-에티닐유라실(5-ethynyluracil)과 조루비신히드로클로라이드(zorubicin hydrochloride)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
한 바람직한 실시방안에서, 기타 치료제는 엘로투주맙, 팔보시시맙, 패노비노스타트, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 퍼메트레세드(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 보르테조밉(bortezomib), 젬시타빈(gemcitabine), 다카바진(dacarbazine), 덱사메타손(dexamethasone), 비악신(biaxin), 빈크리스틴(vincristine), 아자싸이티딘(azacitidine), 키메라항원수용체-T, 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trastuzumab), 프로그램된 세포사멸 수용체-1(PD-1)억제제, 프로그램된 세포사멸 리간드-1(PD-L1)억제제, HDAC억제제, 안드로겐 수용체 억제제, 안드로겐 생물합성 억제제, 프리드니손(prednisone), 도세탁셀(docetaxel), 클로파라빈 주사액, 유블리툭시맙(Ublituximab), 로미뎁신(romidepsin), BTK억제제, 적혈구생성소, 엘트롬보패그(eltrombopag), 미노사이클린과 멜파란(melphalan) 중의 한가지 또는 여러 가지로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시예에서, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 다른 한가지 치료제를 포함하는 조성물을 동시에 피험자에게 제공한다. 다른 실시예에서, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 다른 한가지 치료제를 순서에 따라 순차적으로 투여한다. 또 다른 실시예에서, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 다른 한가지 치료제를 각각 단독적으로 투여한다. 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그를 제공하기 전에 또는 제공하면서 또는 제공한 후에 다른 치료제를 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면, 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 결합 투여할 수 있는 한 가자 또는 여러 가지의 기타 치료제는 여러 가지 인소에 달려 있다, 예를 들면, 예방 또는 치료하고자 하는 질병, 병증 또는 병세 등에 달려 있다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 공개 내용에 따라 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 결합하여 사용하기에 적합한 기타 치료제를 쉽게 확정할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하는 기타 치료제의 치료 유효량은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지 자들이 숙지한 것이고, 투여 지침은 본문에서 인용하는 특허와 공개된 특허출원 및 Wells et al, eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn.(2000);PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif.(2000)와 ??아 의학 문서를 참조할 수 있다. 하지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지 자들의 기술 수준으로기타 치료제의 최적의 유효량 범위를 완전히 확정할 수 있다.
본 발명의 한 실시방식에 따르면, 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 기타 치료제와 결합 투여할 경우, 일반식(I)로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그의 치료 유효량은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 기타 치료제를 결합 투여하지 않을 경우에서 필요하는 치료 유효량보다 작다. 다른 실시예에서, 다른 치료제의 치료 유효량은 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그를 제공하지 않을 경우의 유효량보다 낮다. 이러한 방식으로, 임의의 약물의 과다 사용량과 관련된 부작용은 최저로 감소될 수 있다. 기타 잠재적인 우세, 예를 들면, 투여 방안 개선 및/또는 약물 원가 감소는본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.
본 발명의 실시예에서, 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하도록 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 기타 치료제를 피험자에게 제공할 경우, 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그와 기타 치료제는 동일한 경로를 통하여 투여할 수 있고, 상이한 경로를 통하여 투여할 수도 있다. 기타 치료제는 본문에서 설명한 임의의 경로를 통하여 투여할 수 있는 바, 경구, 흡입, 주사, 안부, 점액, 직장, 유제, 리포솜, 장기 이식 또는 지속적인 느린 방출의 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 기타 치료제의 구체적인 투여 경로는 기타 치료제의 자체 및 제제 또는 예방 및 치료하고자 하는 질병, 병증 또는 병세에 의존한다. 본문에서 공개된 내용에 따르면, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자의 기술수준은 기타 치료제의 투여 경로를 충분히 활정할 수 있다.
본문에서 각종 출판물, 문장과 특허를 인용 또는 설명하였고, 이러한 참조문서들을 인용 또는 설명거하나 또는 이들을 본문에 인입하거나 또는 이들에 대하여 토론하는 것은 본 발명의 배경을 설명하기 위한 것이지, 이들 중의 내용이 본 발명의 현재 기술을 구성하는 일부분인 것이 아니다.
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용하는 기술적 술어와 과학적 술어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들이 통상적으로 이해하는 함의와 같다. 그렇지 않으면, 여기서 사용하는 일부 술어의 함의는 본설명서에서 설정한 함의를 구비한다. 여기서 인용한 모든 특허, 이미 공개된 특허출원과 출반물은 인용을 통해 모두 본문에 병입되는 바, 여기서 전면적으로 설명되는 바와 같다. 주의해야 할 것은, 본문과 첨부된 특허청구범위에서 사용하는 단수 형식은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 모두 복수의 표현을 포함한다.
본문에서 사용되는 바와 같이, 구체적인 염, 조성물, 부형제 등 '약학적으로 허용 가능한'을 제출할 경우, 해당 염, 조성물, 부형제 등은 일반적으로 무독, 안전하고 피험자에 적합한 것을 의미하며, 바람적하게는 포유류 피험자이고, 더 바람직하게는 인간 피험자이다.
본문에서 사용하는 술어 '약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적ㅇ로 허용 가능한 유기 또는 무기염을 의미한다. 예시적인 염은, 황산염, 구연산염, 아세테이트, , 염소화합물, 브로민화물, 요오드화물, 질산염, 황산수소염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 호박산염, 말레산염, 겐티신(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 염, 당산염, , 안식향산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 파모산염(즉, 1-1-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)(1-1-methylene-bis(2-hydroxy-3-naphthoate)))을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본 발명에서 사용하는 화합물은 다양한 아미노산과 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 알칼리염은 알루미늄염, , 리튬염, 마그네슘염, 칼리암염, , 아연염, 비스무트염과 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염의 종합적인 설명은 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)을 참조바람.
본문에서 사용하는 술어 '대사물'은 약물 분자가 체내에서 경험하는 화학구조가 변화한 후에 발생하는 활성 물질을 의미하고, 상기 활성 물질은 일반적으로 상기 약물분자의 유도체이며, 또한 화학적으로 수식될 수도 있다.
별도의 규정이 없는 한, 본문에서 사용되는 술어 '결정체(polymorph)'는 결정될 경우 분자가 격자 공간에서의 배열이 상이하여 형성되는 한가지 또는 여러 가지의 결정 구조를 의미한다.
본문에서 사용하는 술어 '용매화물'은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그의 결정체 형식이고, 이는 결정 구조에 융합되는 한가지 또는 여러 가지의 용매 분자를 더 포함한다. 용매화물은 화학정량 또는 비화학정량의 용매를 포함할 수 있고, 용매 중의 용매 분자는 순차적 또는 비순차적으로 배열되는 형식으로 존재될 수 있다. 비화확정량의 용매 분자를 함유하는 용매화물은 용매화물에서 적어도 하나의(전체가 아님) 용매 분자를 손실하여 얻을 수 있다. 특정의 실시예에서, 용매화물은 한가지 수화물이고, 화합물의 결정 형식은 물분자를 더 포함하며, 물분자를 용매로 사용하는 것을 의미한다.
별도의 규정이 없는 한, 본문에서 사용되는 술어 '프로드러그'는 생물반응 관능기를 포함하는 화합물의 유도체를 의미하고, 생물조건하에서(체외 또는 체내), 생물반응 관능기는 화합물로부터 열분해 또는 기타 방식으로 반응을 진행하여 상기 화합물을 제공하도록 한다. 일반적으로, 프로드러그는 비활성이거나 또는 화합물 자체보다 활성이 낮아, 상기 화합물을 생물반응 관능기로부터 열분해한 후에 비로서 그 활성을 발휘할 수 있다. 생물반응 관능기는 생물조건하에서 가수 분해 또는 산화를 통하여 상기 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들면, 프로드러그는 생물 가수분해 가능한 라디칼을 포함할 수 있다. 생물 가수분해 가능한 라디칼 구현예는 생물 가수분해 가능한 인산염, 생물 가수분해 가능한 에스테르, 생물 가수분해 가능한 아미드, 생물 가수분해 가능한 탄산염, 생물 가수분해 가능한 카르밤산염과 생물 가수분해 가능한 우레이드를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 프로드러그 관련 종합적인 설면은, J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery(2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges 및 Rewards(V. Stella et al. ed., Springer, 2007)와 같은 것을 참조할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그는 하나 또는 여러 개의 비대칭 중심('입체 이성질체')을 포함할 수 있다. 본문에서 사용되는 술어 '입체 이성질체'는 거울상이성질체, 비거울상이성질체, 에피머(epimers), 엔도-엑소 이성질체(endo-exo isomers), 아트로핀 형성 체(atropisomers), 위치 이성질체(regioisomers), 시스??이성질체과 트랜스-이성질체 등을 포함하는 모든 입체 이성질체를 의미한다. 본문의'입체 이성질체'는 상기 여러 가지 입체 이성질체의 '순입체 이성질체' 및 '농축입체 이성질체' 또는 '라세미체'를 포함할 수도 있다. 이러한 입체 이성질체들은 비대칭합성방법 또는 키랄분립법(박층크로마토그래피, 로타리크로마토그래피, 컬럼크로마토그래피, 가스크로마토그래피, 고압액체크로마토그래피등 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 통하여 분리, 정제 및 농축할 수 있고, 기타 키랄 화합물과 결합(화학적 결합 등) 또는 염(물리적 결합 등) 등을 형성하는 방식으로 키랄 분리하여 획득할 수도 있다. 본문의 '순입체 이성질체'는 관련 화합물의 한 입체 이성질체가 해당 화합물의 기타 종류의 입체 이성질체에 대하여 질량함량이 95%보다 낮지 않는 것을 의미한다. 본문의'농축입체 이성질체'는 관련 화합물의 한 입체 이성질체가 해당 화합물의 기타 종류의 입체 이성질체에 대하여 질량함량이 50%보다 낮지 않는 것을 의미한다. 본문의 '라세미체'는 관련 화합물 한 입체 이성질체의 질량함량과 해당 화합물의 기타 종류의 입체 이성질체의 질량함량이 서로 동일한 것을 의미한다.
본문에서 사용하는 술어 '동위 원소 화합물'은 본 발명의 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 대사물 또는 프로드러그에 하나 또는 여러 개의 천연적이거나 비천연적인 존재비의 원자 동위 원소가 함유되는 것을 의미하나다. 비천역적인 존재비의 원자 동위 원소는 듀테륨(2H 또는 D), 트리튬(3H 또는 T), 요오드-125(125I), 린-32(32P), 탄소-13(13C) 또는 탄소-14(14C)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 전술한 동위 원소 화합물은 치료제 또는 진단제(즉, 체내 현상액) 또는 연구도구로 사용될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위 원소 변이체는, 방사성을 구비하는 여부에 관계없이 모두 본 발명의 범위 내에 속한다.
본문에서 사용하는 술어 '동위 원소 농축'은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그에 하나 또는 여러 개의 비천역적인 존재비의 원자 동위 원소를 함유하는 것을 의미한다. '동위 원소 농축'은 일반식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그화합물에 적어도 하나의 비천역적인 존재비의 동위 원소 원자를 함유하는 것을 의미한다.
본문에서 사용하는 술어 '피험자'는 본 발명의 실시예에 따라 상기 화합물 또는 조성물을 곧 투여하거나 또는 이미 투여한 임의의 동물을 의미하고, 포유동물이 바람직하고, 인간이 가장 바람직하다. 본문에서 사용되는 술어 '포유동물'은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 구현예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 원숭이, 사람 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 사람이 가장 바람직하다.
한 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 질병 또는 병증 또는 이들의 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 개선, 예방 또는 역전을 의미하고, 예를 들면, 암 또는 병증 증상을 감소 또는 안정시켜, 암, 바람직하지 않은 혈관 신생 관련 병증 또는 종양괴사인자-α 관련 병증을 치료한다. 다른 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 치료 중의 질병 또는 병증의 적어도 하나의 측정 가능한 신체 매개 변수의 개선, 예방 또는 역전과정은 포유동물에서 상기 질병 또는 병증을 식별하지 못한 것을 의미하고, 예를 들면, 종양괴사인자-α의 생성 또는 조절종양괴사인자-α 활성을 억제하여 암, 바람직하지 않은 혈관 신생 관련 병증 또는 종양괴사인자-α 관련 병증을 치료하는 것을 의미한다. 그러나 또 다른 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'은 질병 또는 병증의 진전 속도를 늦추거나 또는 식별 가능한 병증과 같은 신체적인 안정 또는 신체 매개 변수와 같은 생리학적인 안정을 의미하고, 또는 양자를 모두 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, '치료' 또는 '치료 중'는 질병 또는 병증의 발작을 지연시키는 것을 의미한다.
일부 실시예들에서, 관련 화합물을 예방 조치로 투여한다. 본문에서 사용하는 '예방' 또는 '예방 중'은 특정 질병 또는 병증을 얻는 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 실시예의 바람직한 양식에서, 특정 화합물을 예방 조치로 피험자에게 제공하는 것을 의미하는 바, 암 또는 자가 면역성 질병 가족 역사 또는 경향이 있는 피험자에게 제공한다.
본문에서 사용하는 '치료 유효량'은 조직 계통, 동물 또는 사람이 생물학 또는 의학반응(연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 의사가 현재 탐구 중)을 일으킬 수 있는 화합물 또는 조성물의 량을 의미하고, 이는 치료 중의 질병 또는 병증 증상을 감소키는 것을 포함할 수 있다. 한 바람직한 실시예에서, 치료 유효량은 암, 병증 또는 바람직하지 않은 혈관 관련 병세 또는 종양괴사인자-α 관련 병증을 유효적으로 치료, 개선, 치료 또는 예방하는 량을 의미한다.
술어 '예방 유효량'은 피험자에서의 병증 발작(연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 의사가 탐구 중)을 억제할 수 있는 활성 화합물 또는 약제의 량을 의미한다. 화합물의예방 유효량은 치료제를 단독으로 사용하거나 또는 기타 치료 활성 화합물과 결합하여 사용하는 량을 의미하고, 이는 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 과정에서 치료에 대한 유익한 점을 제공할 수 있다.
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용하는 술어의 단수 형식'하나' 또는 '한가지'는 복수 의미를 더 포함한다.
별도의 설명이 없는 한, 본문에서 사용하는 ' 또는 ' 또는 '와'는 '및/또는 '을 의미한다.
본 기술분야의 상식을벗어나지 않는 기초상에서, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하여, 본 발명의 각 비교적 바람직한 구현예를 획득할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 시제와 원료는 모두 시중에서 획득할 수 있다.
본 발명의 적극적인 진행 효과는 하기와 같다.
본 발명의 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체는 세포인자(예를 들면, TNF-α)의 생성 및/또는 활성을 억제할 수 있어, 암과 염증성 질병을 효과적으로 치료할 수 있다.
실시예1: 화합물(I-28)
단계(A): 5-플루오로-2-메틸벤조산(5-fluoro-2-methylbenzoic acid)(6.0g, 38.9mmol)울 98%의 황산(60mL)에 용해시킨다. -5∼0℃까지 냉각시키고, 65%의 질산(3.3g, 50.7mmol)을 천천히 떨궈 넣으며, 상기 온도를 유지하면서 1시간 교반한다. 반응액을 얼음물(200g)에 넣고, 수상용 메틸 tert-부틸에테르(150mLx3)로 추출하며, 유기상용 포화 식염수로 한번 세척하고(20mL), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 용매를 스핀건조하여, 7.0g의 조품인 황색 고체의 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산(5-fluoro-2-methyl-3-nitro-benzoic acid) 조품을 얻는다. 조품에 대하여 정제를 거치지 않고, 다음 단계에 직접사용한다. 1H NMR(DMSO-d6, 300M Hz), δ 8.05(dd, J = 8.1 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 2.44(s, 3H).
단계(B): 단계(A)에서 획득한 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조산 조품(7.0g)을 메틸알코올(70mL)에 용해시키고, 98%의 황산(2mL)을 넣는다. 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 농축한 후, 물(50mL)과 초산에틸(150mL)을 넣어 분층시키고, 수상 초산에틸로 추출한다(100mLx2). 유기상을 합병하고 포화 식염수로 한번 세척(30mL)하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 용매를 스핀건조하고, 칼럼크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1~3:1)로 담황색 고체의 메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트(methyl 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate)(3.5g, 두 단계 수율은 42%임)를 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 300M Hz), δ 8.10(dd, J = 8.1,3.0 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 8.7, 3.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 2.41(s, 3H).
단계(C): 메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트(3.5g, 16.4mmol), BPO(388mg, 1.6mmol)과 NBS(3.2g, 18.1mmol)를 CCl4(40mL)에 용해시키고, 95℃의 배스( bath) 온도에서 하룻밤 반응시킨다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 여과하고, 여과액을 포화 식염수(20mL)로 한번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하여 농축하며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc = 10:1~5:1)하여 담황색 유상물인 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조에이트(methyl 2-(bromomethyl)-5-fluoro-3-nitrobenzoate)(3.7g, 수율:77%)을 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.21-8.25(dd, J = 8.1,3.0 Hz, 1H), 7.99-8.03(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 4.97(s, 2H), 3.93(s, 3H).
단계(D): 3-아미노피페리딘-2,6-디온히드로클로라이드(3-aminopiperidine-2,6-dione hydrochloride)(2.5g, 15.1mmol)과 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조에이트(4.0g, 13.7mmol)과 KHCO3(3.5g, 34.2mmol)을 CH3CN(80mL)에 넣고, 95℃의 배스 온도에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 농축한 후, 얼음물(100g)을 넣어 0.5h 교반한다. 여과하고, 고체를 물(50mLx3)로 세척하며, 건조한 후 황색 고체인 화합물(I-28A)[3-(6-fluoro-4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione](3.8g, 수율:90%)를 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), δ 11.04(s, 1H), 8.38(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.11(dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.18(dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.88(d, J = 19.2 Hz, 1H), 4.78(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.87-2.96(m, 1H), 2.54-2.63(m, 2H), 2.01-2.05(m, 1H).
단계(E): 화합물(I-28A)(2.8g, 9.1mmol)과 Pd/C(10%, 280mg, 50%의 물)를 DMF(30mL)에 넣고, 50Psi의 수소 기체하에서, 실온에서 6h 반응시킨다. 반응액을 여과하고, 고체를 DMF(50mLx1)로 세척하며, 여과액을 농축하고, 농축물에 물(100mL)을 넣어 0.5h 교반하며, 침출하고, 고체를 물로 세척(50mLx3)한 후, 농축하며 건조하여, 백색 조품(2.1g, 수율: 84%)을 얻는다. 그 중의 200mg를 취하고, HPLC로 정제하여 148.8mg의 백색 고체인 화합물(I-28)[3-(4-amino-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]을 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 11.01(s, 1H), 6.55-6.63(m, 2H), 5.79(s, 2H), 5.10(dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 2.59-2.63(m, 1H), 2.27-2.31(m, 1H), 2.02-2.06(m, 1H). LCMS: 278.1([M+1]+).
화합물(I-01)~화합물(I-27)의 합성방법은 실시예1을 참조바람.
실시예2: 화합물(I-29)과 화합물(I-30)의 합성
800mg의 화합물(I-28)을 28mL의 DMF에 용해하고, HPLC로 키랄 분리(크로마토그래피칼럼:CHIRALPAK IA, 5m, 30x250mm; 이동상 CH3CN; 유속 21mL/min; 온도 26-28℃; 검출 대역 230nM; 단일 주입 체적 350L)하여 300mg의 화합물(I-29)[Rt = 4.81 min; >99% ee; 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), δ 11.01(s, 1H), 6.55-6.63(m, 2H), 5.80(s, 2H), 5.07-5.12(m, 1H), 4.18(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.08(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.87-2.93(m, 1H), 2.59-2.63(m, 1H), 2.27-2.31(m, 1H), 2.02-2.07(m, 1H). LCMS: 278.1([M+1]+)]과 260mg의 화합물(I-30)[Rt = 7.08 min; >97.5% ee; 1H NMR(DMSO-d6, 400MHz), δ 11.01(s, 1H), 6.55-6.63(m, 2H), 5.79(s, 2H), 5.08-5.12(m, 1H), 4.19(d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.08(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.87-2.95(m, 1H), 2.59-2.64(m, 1H), 2.27-2.31(m, 1H), 2.04-2.07(m, 1H). LCMS: 278.1([M+1]+)]을 얻는다.
실시예3: 화합물(I-31)과 화합물(I-32)
단계(A): (S)-2-아미노-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산((S)-2-amino-5-(benzyloxy)-5-oxopentanoic acid)(50.0g, 211mmol)를 함유하는 중수소화 초산 AcOD(150mL)에 벤즈알데하이드(1.34g, 12.6mmol)를 넣고, 65℃까지 가열하며, 18시간 교반한다. 감압 농축하여 용매를 제거한다. 나머지 고체에 메틸알코올(25mL), 아세토니트릴(Acetonitrile)(50mL)과 메틸 tert-부틸에테르(200mL)를 넣고, 비팅(beating)하여 반시간 교반한 후, 겨과하며, 여과케이크를 메틸 tert-부틸에테르(200mL)로 침출한다. 고체를감압 건조한 후, 동일한 방법으로 다시 한번 반응시켜 화합물(I-31A)(32.5g, 수율65%)를 얻는다. 1H NMR [(CD3OD+D2O), 300 MHz]:δ 7.33-7.42(m, 5H), 5.14(s, 2H), 3.70(t, <0.05H), 2.58-2.63(m, 2H), 2.13-2.17(m, 2H).
단계(B): 화합물(I-31A)(32.5g, 137mmol)를 THF(600mL)와 물(600mL)의 혼합용매에 용해하고, 아이스 배스(icebath)하에서 NaHCO3(12.6g, 150mmol)를 넣으며, 10분 후에(Boc)2O(32.7g, 150mmol)를 반응체계에 천천히 넣는다. 실온까지 자연적으로 승온시킨 후, 계속하여 4시간 교반하고, 감압 농축하며, 잔류물에 적합한 량의 포화 NaHCO3용액을 넣어 용해 정화시킨다. 메틸 tert-부틸에테르로 추출하고(200mLx2), 수상 아이스 배스로 냉각한 후, 3N의 HCl용액으로 pH~1까지 산화시킨다. EtOAc로 추출하고(300mLx2), 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과하고, 농축하여 백색 고체의 중간체인 화합물(I-31B)(46.5g, 수율: 100%)를 얻는다. 제품은 더 정제할 필요없이 다음 단계에 직접사용될 수 있다. 1H NMR(CD3OD, 300 MHz): δ 7.29-7.35(m, 5H), 5.12(s, 2H), 4.13(br s, 0.05H), 2.45-2.50(m, 2H), 2.12-2.21(m, 1H), 1.85-1.94(m, 1H), 1.42(s, 9H).
단계(C): 화합물(I-31B)(46.5g, 137mmol)를 THF(300mL)에 용해하고, 반응액을 5℃까지 냉각한 후, 메틸모르폴린(NMM, 16.5g, 164mmol)과 클로로포름산에틸(17.8g, 164mmol)을 넣고, 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 포화된 암모니아수(150mL)를반응액에 넣으며, 실온에서 2시간 격렬하게 교반한다. 초산에틸(200mL)을 넣어 추출하여 액체를 분리하고, 수상에 대하여 초산에틸(200mL)을 다시 사용하여 한번 더 추출한다. 유기상을 합병하고, 포화 탄산수소나트륨용액(200mLx2)과 포화 식염수로 각각 세척하며(200mL), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축을 여과한 후 백색 고체인 제품(I-31C)(41g, 수율: 90%)를 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.30-7.41(m, 5H), 7.24(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.06(s, 2H), 3.90(m, <0.05H), 2.33-2.38(m, 2H), 1.70-1.94(m, 2H), 1.35(s, 9H).
단계(D): 화합물(I-31C)(41.0g, 121mmol)를 1, 4-디옥산(1, 4-dioxane)(200mL)에 용해하고, 6N의 HCl/디옥산 용액(300mL)을 넣으며, 실온에서 2시간 교반한다. 반응액을 농축 증발한 후, 200mL의 메틸 tert-부틸에테르를 넣어 비팅하고, 여과한 후, 건조시켜 백색 고체인 화합물(I-31D)(31.3g, 수율: 95%)를 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37(br s, 3H), 8.04(s, 1H), 7.56(m, 1H), 7.33-7.38(m, 5H), 5.10(s, 2H), 3.77(t, <0.05H), 2.48-2.52(m, 2H), 2.01-2.05(m, 2H).
단계(E): 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로-3-니트로벤조에이트(31.8g, 109mmol)과 화합물(I-31D)(29.7g, 109mmol)를 아세토니트릴(550mL)에 용해시키고, 교반하에서 TEA(22.1g, 218mmol)를 넣는다. 75℃까지 승온시키여 하룻붐 반응시킨다. 건조될 때까지 감압 농축하고, 잔류물에 CH3CN(100mL)를 넣어 비팅하여 담황색 고체인 화합물(I-31E)(34.5g, 수율: 76.2%)를 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.33(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.26-7.36(m, 6H), 4.82-5.05(m, 4H), 2.20-2.39(m, 3H), 2.06-2.15(m, 1H).
단계(F): 화합물(I-31E)에 대하여 HPLC 키랄 분리(크로마토그래피칼럼: DAICEL CHIRALPAK IA, 10μm, 25x250mm; 이동상 MeOH/DCM 80/20(v/v); 유속 30mL/min; 온도 35℃; 검출 대역 254nM)하여 화합물(I-31F1)[1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.31-8.35(m, 1H), 8.03(dd, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.29-7.35(m, 6H), 4.83-5.04(m, 4H), 2.22-2.40(m, 3H), 2.06-2.16(m, 1H)]과 화합물(I-31F2)[1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.33(dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.29-7.36(m, 6H), 4.83-5.05(m, 4H), 2.20-2.42(m, 3H), 2.09-2.16(m, 1H)]를 얻는다.
화합물(I-32): 화합물(I-31F2)(2.2g, 5.3mmol)과 Pd/C(10%, 200mg, 50%의 물)를 무수 메틸알코올(30mL)에 넣고, 50Psi의 수소 기체 압력하에서, 실온에서 4h 반응시킨다. 반응액을 침출하고, 여과액을 건조될 때까지 농축하며, 나머지 고체에 DCE(15mL)를 넣어 5분 교반하고, 건조될 때까지 감압 농축하여 백색 조품(1.4g)을 얻는다. 1.1g(3.7mmol)의 상기 조품을건조된 THF(10mL)와 DCE(40mL)의 혼합용매에 용해하고, -30℃에서 SOCl2(0.74g, 9.3mmol) 를 천천히 떨궈 넣은 후, 교반하여 2h 반응하고, 피리딘(1.1g, 9.3mmol)을 떨궈 넣어 해당 온도를 유지하면서 40분 교반하며, TEA(1.3g, 13mmol)를 넣어, 계속하여 2h 반응시킨다. 물(0.1mL)을 넣고, 반응혼합물을 건조될 때까지 감압 농축한 후, 다시 물(5mL)을 넣으며, EtOAc로 추출하고(70mLx5), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물을 Pre-HPLC거쳐 연녹색 고체인 화합물(I-32)(340mg, 수율: 33%; 99% ee)를 얻는다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 11.00(s, 1H), 6.56-6.61(m, 2H), 5.78(s, 2H), 5.05-5.11(m, 0.05H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.05(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.56-2.62(m, 1H), 2.20-2.32(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H). LCMS: 279.1([M+1]+).
화합물(I-31): 화합물(I-32)과 동일한 합성방법으로, 화합물(I-31F1)을 화합물(I-31F2)로 대체하여 화합물(I-31)(99% ee)을 얻을 수 있다. 1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz), 10.99(s, 1H), 6.52-6.61(m, 2H), 5.71(br s, 2H), 5.08(dd, J =18.0, 7.2 Hz, 0.04H), 4.17(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.06(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.83-2.96(m, 1H), 2.56-2.62(m, 1H), 2.21-2.32(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H). LCMS: 279.1([M+1]+).
실시예4: 화합물(I-01)
실시예3 중의 화합물의 합성방법을 참조하고, 상응한 라세미 혼합물(I-31E)를 기질로 사용하면, 실시예4 중의 화합물(I-01)을 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 10.94(br s, 1H), 6.52-6.61(m, 2H), 5.78(s, 2H), 5.05-5.11(m, 0.05 H), 4.16(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.05(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.21-2.31(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H).LCMS: 279.1([M+1]+).
화합물(I-33)~화합물(I-56)의 합성방법은 실시예2 또는 실시예3을 참조할 수 있다.
실시예5: 화합물A195
3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A195.
합성 경로
실험 부분
화합물(A340D)(40mg, 0.096mmol)를 CH3CN(3mL)에 용해하고, CDI(20mg, 0.13mmol)를 넣으며, 90℃에서 질소 분위기 하에서 하룻밤 교반 반응시킨다. 감압 농축한다. 잔류액을 DCM(30mL)에 용해하고, 0.1N의 HCl(10mL), 표화 NaHCO3 수용액(10mL), 포화 식염수(10mL)를 순차적으로 거쳐 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 감압 농축한다. 잔류액을 박층 크로마토그래피로 2번 정제(DCM/MeOH = 25/1)하여, 백색 고체인 화합물(A195)(46mg, 수율: 81%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(s, 1H), 7.23(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.66(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.57-2.64(m, 1H), 2.24-2.36(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H).LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예5 중의 화합물의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 화합물(A340D)를 대체하면, 하기 실시예6-실시예7 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예6: 화합물(A196)
3-(4-((2-플루오로-3-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A196.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 2H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.62(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1H), 4.40(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 2.26-2.32(m, 1H), 1.99-2.07(m, 1H). LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예7: 화합물(A197)
3-(4-((2-플루오로-3-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A197.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.19-7.31(m, 2H), 6.92(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.24-4.33(m, 3H), 4.14(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.21-2.36(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H).LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예8: 화합물(A318)
3-(6-플루오로-4-((2-플루오로-3-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온(3-(6-fluoro-4-((2-fluoro-3-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)-piperidine-2,6-dione), A318.
합성 경로
실험 부분
단계(A): Pd/C(0.18g, 10%, 50% wet)를 화합물(I-28A)(1.0g, 3.3mmol)의 DMF용액(10mL)에 넣고, 50psi에서 수소 기체로 3번 치환한 후, 25℃에서 5시간 반응시킨다. 여과하고, 여과액을 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물을 PE/EtOAc(5:1, 10mL)로 3번 비팅하여, 녹색 고체인 제품(I-28)(0.9g의 조품)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(s, 1H), 6.52-6.61(m, 2H), 5.77(s, 2H), 5.07(dd, J = 5.4, 13.2 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.06(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.83-2.95(m, 1H), 2.55-2.62(m, 1H), 2.20-2.34(m, 1H), 1.97-2.07(m, 1H).
단계(B): 화합물(I-28)과 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드(2-Fluoro-3-methoxybenzaldehyde)(85mg, 0.551mmol)의HOAc(3mL)용액에 DCE(15mL)를 넣어 1시간 교반한다. NaBH(OAc)3(235mg, 1.09mmol)를 넣어 18시간 반응시킨 후 완전히 반응되지 않으면, NaBH(OAc)3(50mg, 0.236mmol)을 추가로 넣은 후 30℃에서 8시간 반응시킨다. 다시 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드(30mg, 0.195mmol)를 추가로 넣은 후, 40℃에서 16시간 반응시킨다. 용매를 증발 건조하고, Prep-TLC로 조품까지 정제한 후, 1mL의 MeOH로 비팅하여 백색 고체인 제품(A318)(30mg, 수율: 20%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.05-7.07(m, 2H), 6.91-6.94(m, 1H), 6.61-6.65(m, 2H), 6.44(dd, J = 1.8, 12.9 Hz, 1H), 5.06-5.12(m, 1H), 4.39(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.26(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.13(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.86-2.90(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.02-2.06(m, 1H).LCMS: 416.1([M+1]+).
전술한 실시예8 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(B) 중의 2-플루오로-3-메톡시벤즈알데하이드를 대체하면, 하기 실시예9-실시예10 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예9: 화합물(A319)
3-(6-플루오로-4-((2-플루오로-4-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온(3-(6-fluoro-4-((2-fluoro-4-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)-piperidine-2,6-dione), A319.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.30(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.71-6.84(m, 2H), 6.55-6.64(m, 2H), 6.47(dd, J = 2.1, 12.6 Hz, 1H), 5.05-5.11(m, 1H), 4.31(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.24(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.11(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.19-2.34(m, 1H), 2.03-2.06(m, 1H).LCMS: 416.1([M+1]+).
실시예10: 화합물(A320)
3-(6-플루오로-4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온(3-(6-fluoro-4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)-piperidine-2,6-dione), A320.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.12(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.81-6.94(m, 2H), 6.60-6.66(m, 2H), 6.48(dd, J = 2.4, 12.6 Hz, 1H), 5.06-5.12(m, 1H), 4.36(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.14(d, J=17.7 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.83-2.97(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.20-2.35(m, 1H), 2.00-2.08(m, 1H).LCMS: 416.1([M+1]+).
실시예11: 화합물(A327)
3-(6-플루오로-4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온(3-(6-fluoro-4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-piperidine-2,6-dione), A327.
합성 경로
실험 부분
단계(A): (4-(모르폴리노메틸)페닐)메탄올((4-(morpholinomethyl)phenyl)methanol)(1.5g, 7.2mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 0℃까지 온도를 낮추며, 염화 티오닐(thionyl chloride)(2.6g, 21.8mmol)을 천천히 떨궈 넣고, 전부 떨궈 넣은 후, 25℃에서 하룻밤 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 농축한 후, 백색 고체인 4-(4-클로로메틸)벤질)모르폴린 히드로클로라이드(4-(4-(chloromethyl)benzyl)morpholine hydrochloride)(1.9g의 조품)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 M Hz): δ 11.70(br s, 1H), 7.65-7.67(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.32-4.33(m, 2H), 3.81-3.93(m, 4H), 3.16-3.19(m, 2H), 3.02-3.11(m, 2H).
단계(B): 메틸 5-플루오로-2-메틸-3-니트로벤조에이트(methyl 5-fluoro-2-methyl-3-nitrobenzoate)(2.0g, 9.4mmol)와 Pd/C(10%, 200mg, 50%의 물)를 MeOH(20mL)에 용해하고, 50Psi의 수소 기체 하에서 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC와 LCMS로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 침출하고, 고체를 메틸알코올로 세척(50mLx1)하며, 여과액을 농축하여, 무색 액체인메틸 3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(methyl 3-amino-5-fluoro-2-methylbenzoate)(1.3g의 조품)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 M Hz): δ 6.57-6.60(m, 1H), 5.44(s, 2H), 3.77(s, 3H), 2.11(s, 3H).
단계(C): 메틸 3-아미노-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(1.3g의조품)와 10%의 H2SO4(43g, 42.6mmol)를 MeOH(20mL)에 용해시키고, 0℃의 질소 기체 하에서 반응시키면서 아질산 나트륨(750mg, 10.87mmol) 용액을 떨궈 넣으며, 전부 떨궈 넣은 후, 상기 온도 하에서 1시간 반응시킨다. 50%의 H2SO4(42.6g, 213mmol) 용액을 넣고, 100℃ 하에서 1시간 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 농축하고, 농축액을 물(20mL)과 EtOAc(100mL)로 균일하게 흔들어 액체를 분리하며, 수상을 EtOAc로 추출하고(100mLx3), 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc = 5:1)하여 담황색 고체인 메틸 5-플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조에이트(methyl 5-fluoro-3-hydroxy-2-methylbenzoate)(660mg, 두 단계 수율: 38%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.25(s, 1H), 6.93-6.96(m, 1H), 6.78-6.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 2.23(s, 3H).
단계(D): 메틸 5-플루오로-3-히드록시-2-메틸벤조에이트(1.2g, 6.5mmol)와 이미다졸(1.33g, 19.5mmol)을 DCM(20mL)에 용해한 다음, 질소 기체의 보호하에서, 0℃에서 tert-부틸디메틸실란Cl(1.96g, 13mmol)을 단계적으로 넣고, 전부 넣은 후 10분 교반하며, 25℃까지 승온시키여 2시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 측정한다. 반응액에 물(50mL)을 넣어 1번 세척하고, 수상을DCM로 추출하며(150mLx3), 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조 농축하며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc =20:1~10:1)하여 담황색 유상물인 메틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(methyl 3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluoro-2-methylbenzoate)(1.4g, 수율: 72%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.12-7.15(m, 1H), 6.84-6.87(m, 1H), 3.82(s, 3H), 2.26(s, 3H), 0.98(s, 9H), 0.23(s, 6H).
단계(E): 메틸 3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-5-플루오로-2-메틸벤조에이트(1.4g, 4.7mmol)와 NBS(1.0g, 5.6mmol)를 CCl4(20mL)에 용해한 다음, 과산화 벤조일(0.12g, 0.5mmol)을 넣고, 질소 기체 하에서, 80℃에서 하룻밤 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 침출하고, 고체를 DCM(50mL)로 세척한 후, 여과액을 물(50mL)로 세척하며, 수상을DCM로 추출하고(100mLx3), 유기상을 합병하며, 건조 및 농축하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc = 100:1)하여, 백색 고체인 메틸 2-(브로모메틸)-3-((tert-부틸-디메틸실릴)옥시)-5-플루오로벤조에이트(methyl 2-(bromomethyl)-3-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-5-fluorobenzoate)(1.4g, 순도: 90%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.28-7.31(m, 1H), 7.00-7.03(m, 1H), 4.93(s, 2H), 3.91(s, 3H), 1.07(s, 9H), 0.36(s, 6H).
단계(F): 메틸 2-(브로모메틸)-3-((tert-부틸-디메틸실릴)옥시)-5-플루오로벤조에이트(500mg, 1.33mmol)와 (S)-TERT-부틸-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드((S)-tert-butyl-4,5-diamino-5-oxopentanoate hydrochloride)(349mg, 1.46mmol)와 트리에틸아민(Triethylamine)(405mg, 4.0mmol)을 CH3CN(10mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서, 80℃에 하룻밤 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 농축한 후, THF(10mL)에 용해한 다음, TBAF(4mL, 1 M in THF)를 떨궈 넣고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반하며, TLC로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc=5:1~1:1~EA)하여, 담황색 고체인 화합물(A327A)(200mg, 3단계 수율: 34%)를 얻는다.
1H NMR(MeOD, 400 MHz): δ 6.95-6.98(m, 1H), 6.72-6.76(m, 1H), 4.90-4.94(m, 1H), 4.54(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.42(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.25-2.30(m, 3H), 2.16-2.21(m, 1H), 1.39(s, 9H).
단계(G): 화합물(A327A)(200mg, 0.57mmol)과 4-(4-(클로로메틸)벤질)모르폴린 히드로클로라이드(4-(4-(chloromethyl)benzyl)morpholine hydrochloride)(445mg, 조품)를 건조한 DMF(10mL)에 용해시키고, 실온에서 질소 기체하에서 K2CO3(393mg, 2.90mmol)을 넣는다. 전부 넣은 후, 실온에서 교반하고, 하룻밤 반응시킨다. LCMS로 반응이 미완료된 것이 측정되면, 4-(4-클로로메틸-벤질)-모르폴린(4-(4-Chloromethyl-benzyl)-morpholine)(445mg, 조품)을 추가로 넣고, 계속하여 6시간 반응시킨다. 반응액을 농축한 후, 물(10mL)과 EtOAc(30mL)를 넣어 균일하게 흔들어 액체를 분리하고, 수상을 EtOAc로 추출(10mLx3)하며, 유기상을 합병하고, 건조 및 농축하며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc=5:1~1:1~EtOAc)하여 백색 고체인 화합물(A327B)(250mg, 수율: 81%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.57(s, 1H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.34-7.36(m, 2H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.06-7.08(m, 1H), 5.23(s, 2H), 4.68-4.72(m, 1H), 4.50(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.39(d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.56-3.58(m, 4H), 3.47(s, 2H), 2.30-2.38(m, 4H), 2.13-2.17(m, 3H), 2.00-2.05(m, 1H), 1.32(s, 9H).
단계(H): 화합물(A327B)(250mg, 0.46mmol)를 건조한 DCM(10mL)에 용해하고, 0℃에서 질소 기체하에서 TFA(4mL)를 넣고, 전부 넣은 후, 혼합물을 4시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 농축한 후, 담황색 고체인 화합물(A327C)(230mg의 조품)를 얻는다.
단계(I): 화합물(A327C)(230mg의 조품)를 CH3CN(15mL)에 용해하고, 실온에서 질소 기체하에서 CDI(115mg, 0.71mmol)를 넣고, 전부 넣은 후, 혼합물을 95℃에서 하룻밤 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 측정한다. 반응액을 농축한 후, Prep-HPLC로 정제하여 황색 고체인 화합물(A327)(24mg, 두 단계 수율: 11%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.98(s, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.28-7.35(m, 3H), 7.11-7.13(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.08-5.13(m, 1H), 4.39(d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.23(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.55-3.58(m, 4H), 3.47(s, 2H), 2.87-2.91(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 2.42-2.45(m, 1H), 2.35-2.41(m, 4H), 1.97-1.99(m, 1H).LCMS: 468.2([M+1]+).
실시예12: 화합물(A329)
3-(4-((2-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-4-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A329.
합성 경로
단계(A): 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(1.0g, 6.49mmol)를 MeOH(10mL)에 용해하고, NaBH4(370mg, 9.74mmol)를 넣으며, 실온에서 1h 교반하면서 반응시키고, TLC로 반응 종료를 나타낸다. 1N의 HCl을 넣어 반응을 담금질하고 pH(4-5)를 조절하며, DCM(50mL)과 물(40mL)을 넣고, 수상을 DCM로 추출하며(50mLx2), 합병된 유기상을 식염수로 1번 세척하고(50mL), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 모액을 감압 농축하여, 담황색의 유상 제품인 (2-플루오로-4-메톡시페닐)메탄올((2-fluoro-4-methoxyphenyl)methanol)(910mg, 수율: 90%)을 얻으며, 정제할 필요 없이 다음 단계에 직접사용한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.31(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72-6.76(m, 2H), 5.08(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73(m, 3H).
단계(B): (2-플루오로-4-메톡시페닐)메탄올(400mg, 2.56mmol)을 건조한 DCM(10mL)에 용해하고, SOCl2(458mg, 3.85mmol)를 넣으며, 실온에서 3h 교반하면서 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 직접 감압 농축하여, 담황색 유상물인 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메톡시벤젠(1-(chloromethyl)-2-fluoro-4-methoxybenzene)(450mg)를 얻고, 정제할 필요 없이 다음 단계에 직접사용한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.42(t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 12.0, 2.7 Hz, 1H), 6.77(dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 1H), 4.72(s, 2H), 3.76(s, 3H).
단계(C): 화합물(A329B)(200mg, 0.68mmol)를 DMF(15mL)에 용해하고, K2CO3(283mg, 2.05mmol)과 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메톡시벤젠(239mg, 1.37mmol)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. LCMS로 반응에서 원료의 잔여를 나타내고, 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메톡시벤젠(100mg, 0.57mmol)를 넣으며, 계속하여 3시간 교반하면서 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 용매를 감압 농축하고, EtOAc(50mL)과 물(30mL)을 넣어 용해 분층하며, 수상을 EtOAc로 추출(50mLx2)하고, 합병된 유기상을 식염수로 1번 세척하며(50mL), 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 모액을 감압 농축하여 잔류물을 얻고, 잔류물을 TLC로 정제(MeOH/DCM = 1/20)하여 백색 고체산물(A329A)(190mg, 수율: 65%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.57(br s, 1H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.36(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17(br s, 1H), 6.87-6.92(m, 1H), 6.81-6.85(m, 1H), 5.19(s, 2H), 4.69-4.74(m, 1H). 4.47(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.33(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.50(s, 3H), 2.13-2.27(m, 3H), 2.00-2.10(m, 1H),
단계(D): 화합물(A329A)(190mg, 0.44mmol)를 DMF(10mL)에 용해한 후, 반응 플라스크에 K2CO3(183mg, 1.33mmol)을 넣고, 질소 기체의 보호하에서 80℃까지 가열하며 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 감압 침출하고, 모액을 감압 농축하며, 잔류물을 HPLC로 정제하고 동결 건조하여 백색 고체산물인 화합물(A329)(120mg, 수율: 68%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.79(br s, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.33-7.41(m, 2H), 6.89(dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 5.08-5.13(m, 1H), 4.35(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.84-2.94(m, 1H), 2.57-2.61(m, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 1.92-2.00(m, 1H).
LCMS: 399.1([M+1]+).
전술한 실시예12 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(A) 중의 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 대체하면, 하기 실시예13-실시예14 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예13: 화합물(A331)
3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A331.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.65(br s, 1H), 7.51(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.13-7.23(m, 2H), 6.93-6.99(m, 1H), 5.25(s, 2H), 5.10(dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.39(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.23(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.54-2.60(m, 1H), 2.39-2.47(m, 1H), 1.93-2.00(m, 1H).LCMS: 399.1([M+1]+).
실시예14: 화합물(A334)
3-(4-((2-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A334.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 10.96(s, 1H), 7.50(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.38(m, 2H), 7.13-7.20(m, 3H), 5.28(s, 2H), 5.10(dd, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 4.38(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.22(d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.87-2.90(m, 1H), 2.50-2.58(m, 1H), 2.40-2.43(m, 1H), 1.95-1.98(m, 1H).LCMS: 399.1([M+1]+).
실시예15: 화합물(A336)
3-[4-(2-플루오로-벤질옥시)-1-옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일]-피페리딘-2,6-디온(3-[4-(2-Fluoro-benzyloxy)-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl]-piperidine-2,6-dione), A336.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): 10.92(s, 1H), 6.53-6.63(m, 1H), 7.50(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.47(m, 2H), 7.36(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 5.30(s, 2H), 5.11(dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.38(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.23(d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.86-2.95(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 1.97-2.00(m, 1H).LCMS: 369.1([M+1]+).
실시예16: 화합물(A340)
(S)-3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A340.
합성 경로
실험 부분
단계(A): 질소 기체의 보호하에서 (S)-TERT-부틸-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드(1.91g, 8.00mmol)을 메틸 2-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트(methyl 2-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate)(2.00g, 7.30mmol)의 CH3CN 용액(40mL)에 넣은 다음, Et3N(1.63g, 16.1mmol)에 넣고, 반응 혼합물을 75℃까지 가열하여 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 EtOAc(50mL)와 물(50mL)에 용해하며, 분층하고, 수상을 EtOAc로 추출(50mLx2)하며, 유기상을 합병하고, 식염수로 1번 세척(50mL)하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 석유 에테르와 EtOAc의 혼합용액(4/1, v/v)으로 비팅하며, 여과하여 백색 고체의 산물인 화합물(A340A)(2.2g, 수율: 83%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.45(dd, J = 0.9, 8.1 Hz, 1H), 8.16(dd, J = 0.9, 8.1 Hz, 1H), 7.82(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.27(br s, 1H), 5.05(d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.90(d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.75-4.80(m, 1H), 2.14-2.27(m, 3H), 2.00-2.10(m, 1H), 1.33(s, 9H).
단계(B): 화합물(A340A)(1.20g, 3.30mmol)를 메틸알코올에 용해한 후, Pd/C(10%, 200mg, 50%의 물)에 넣고, 수소 기체로 3번 환기하며, 50Psi의 수소 기체 압력하에서, 25℃에서 하룻밤 수소화 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 감압하여 Pd/C를 침출하고, 여과액을 건조될 때까지 감압 농축하여 담황색 고체의 산물인 화합물(A340B)(1.19g, 조품)을 얻으며, 이를 다음 단계에 직접 사용한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.50(br s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 6.85(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.41(br s, 2H), 4.68-4.73(m, 1H), 4.38(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.09-2.19(m, 3H), 1.92-2.01(m, 1H), 1.32(s, 9H).
단계(C): 화합물(A340B)(1.00g, 조품)와 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드(601mg, 3.90mmol)를 메틸알코올에 용해한 후, 반응 플라스크에 HOAc(0.5mL)를 넣고, 25℃에서 3시간 교반한다. Pd/C(10%, 100mg, 50%의 물)를 넣고, 수소 기체로 3번 환기하며, 25℃에서 하룻밤 수소화(수소 풍선) 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 감압 침출하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르/EtOAc =1/4)하여 담황색 고체인 화합물(A340C)(1.15g, 두 단계 수율: 88%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.56(br s, 1H), 7.09-7.24(m, 3H), 6.91-6.96(m, 2H), 6.80-6.85(m, 1H), 6.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.38(m, 1H), 4.74(dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 4.50(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.37(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.12-2.21(m, 3H), 1.91-2.02(m, 1H), 1.33(s, 9H).
단계(D): 화합물(A340C)(1.15g, 2.44mmol)를 DCM(20mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각한 후, 반응 플라스크에 TFA(4mL)를 떨궈 넣으며, 25℃까지 천천히 승온시킨 후 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 C18칼럼크로마토그래피로 정제(40% 아세토니트릴의 수용액)하며, 동결 건조하여 담황색 고체인 화합물(A340D)(800mg, 수율: 79%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.14(br s, 1H), 7.57(br s, 1H), 7.10-7.23(m, 3H), 6.91-6.96(m, 2H), 6.81-6.85(m, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.72-4.76(m, 1H), 4.51(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.37(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31(d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.18-2.23(m, 3H), 1.96-2.02(m, 1H).
단계(E): 화합물(A340D)(700mg, 1.69mmol)를 건조한 DCM(70mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서 -40℃까지 냉각하며, SOCl2(1.00g, 8.40mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 전부 떨궈 넣은 후, DMF(10mg)의 DCM(1mL) 용액을 넣은 다음, 2h 교반 반응시키며, 피리딘(666mg, 8.42mmol)을 떨궈 넣고, 해당 온도를 유지함년 40분 교반하며, Et3N(852mg, 8.42mmol)를 넣고, 전부 넣은 후, 계속하여 2h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. H2O(10mL)를 넣어 반응을 담금질하고, 수상을 DCM로 추출(20mLx2)하며, 식염수로 세척(50mLx1)하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물에 대하여 Prep-HPLC를 거쳐 연녹색 고체인 화합물(A340)(460mg, 수율: 68%, ee: 98%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(br s, 1H), 7.23(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.37(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.85-2.96(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H).LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예17: 화합물(A341)
(R)-3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((R)-3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A341.
합성 경로
실험 부분
단계(A): 메틸 2-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트(1.00g, 3.65mmol)를 CH3CN(50mL)에 용해한 후, 반응 플라스크에(R)-TERT-부틸-4,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 히드로클로라이드(955mg, 4.00mmol)과 Et3N(815mg, 8.05mmol)을 넣으며, 질소 기체의 보호하에서, 75℃까지 가열하고 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. TLC로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 EtOAc(50mL)와 물(50mL)에 용해하며, 분층하고, 수상을 EtOAc로 추출(50mLx2)하며, 유기상을 합병하고, 식염수로 1번 세척(50mL)하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 여과액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르/EtOAc=1/4)하여 백색 고체인 화합물(A341A)(800mg, 수율: 60%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.45(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.82(t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64(br s, 1H), 7.27(br s, 1H), 5.05(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.91(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.76-4.80(m, 1H), 2.15-2.25(m, 3H), 2.02-2.11(m, 1H), 1.33(s, 9H).
단계(B): 화합물(A341A)(800mg, 2.20mmol)를 메틸알코올에 용해한 후, Pd/C(10%, 80mg, 50%의 물)를 넣고, 50Psi의 수소 기체 압력하에서, 25℃에서 하룻밤 수소화 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 감압 침출하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 건조될 때까지 감압 농축하여, 담황색 고체인 화합물(A341C)(680mg, 수율: 93%)을 얻고, 다음 단계에 직접 사용한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.54(br s, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 6.88(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.44(br s, 2H), 4.70-4.75(m, 1H), 4.41(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.09-2.21(m, 3H), 1.92-2.06(m, 1H), 1.34(s, 9H).
단계(C): 화합물(A341C)(680mg, 2.04mmol)와 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드(472mg, 3.06mmol)를MeOH에 용해한 후, 반응 플라스크에 HOAc(0.5mL)를 넣고, 25℃에서 3시간 교반한다. Pd/C(10%, 50mg, 50%의 물)를 넣고, 수소 기체로 3번 환기하며, 25℃에서 하룻밤 수소화 반응시킨다(풍선). LCMS로 반응 종료를 나타내고, 감압 침출하여 Pd/C를 제거하며, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제(석유 에테르/EtOAc=1/4)히야, 담황색 고체인 화합물(A341E)(650mg, 수율: 68%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.56(br s, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.12(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 6.81-6.85(m, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.76(m, 1H), 4.50(d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.37(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.67(s, 3H), 2.14-2.22(m, 3H), 1.94-2.04(m, 1H), 1.33(s, 9H).
단계(D): 화합물(A341E)(650mg, 1.38mmol)를 DCM(20mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각한 후, 반응 플라스크에 TFA(4mL)를 떨궈 넣으며, 25℃까지 천천히 승온시키여 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 C18 칼럼크로마토그래피로 정제(40%의 아세토니트릴의 수용액)하고 동결 건조하여 담황색 고체인 화합물(A341G)(450mg, 수율: 79%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.56(br s, 1H), 7.07-7.22(m, 3H), 6.89-6.94(m, 2H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.61(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34(t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.69-4.73(m, 1H), 4.50(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.35(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.12-2.19(m, 3H), 1.93-1.98(m, 1H).
단계(E): 화합물(A341G)(450mg, 1.08mmol)를 건조한 DCM(50mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서 -40℃까지 냉각하며, SOCl2(644mg, 5.41mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 전부 넣은 후, DMF(10mg)의 DCM(1mL) 용액을 넣으며, 전부 넣은 후 2h 교반하면서 반응시키고, 피리딘(428mg, 5.41mmol)을 떨궈 넣으며, 해당 온도를 유지하면서 40분 교반하고, Et3N(547mg, 5.41mmol)를 넣으며, 전부 넣은 후, 계속하여 2h 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 나타낸다. H2O(10mL)를 넣어 반응을 담금질하고, 수상을 DCM로 추출(30mLx2)하며, 식염수로 세척(50mLx1)하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물에 대하여 Prep-HPLC를 거쳐 연녹색 고체인 화합물(A341)(260mg, 수율: 61%, ee: 96%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(br s, 1H), 7.23(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 2.22-2.35(m, 1H), 2.00-2.07(m, 1H).LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예18: 화합물(A342)
(R)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((R)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A342.
합성 경로
실험 부분:
단계(A): 화합물(A343F)(31.7g, 115.5mmol)를 CH3CN(560mL)에 현탁한 후, 반응 플라스크에 화합물(A343G)(31.5g, 115.5mmol)과 Et3N(23.3g, 231.0mmol)를 넣고, 질소 기체의 보호하에서, 75℃까지 가열하고 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 EtOAc(50mL)과 4M의 HCl 수용액(150mL)에 용해하여 교반하며, 여과하고, 여과케이크를 물로 세척(30mL)한다. 여과액을 EtOAc로 추출(250mLx2)하고, 유기상을 합병하며, 식염수로 세척(30mL)하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 획득한 두 그룹의 고체를 합병하여 CH3CN(40mLx2)로 비팅하고, 여과하여 백색 고체인 화합물(A343E)(37g, 수율:81%)를 얻는다. 키랄 분리를 통하여 백색 고체인 Peak 1 A343E(S)(14.4g, yield(수율): 77.8%, Rt = 7.30 min, 100% ee)과 Peak 2 A342E(R)(14.8g, 수율: 80%, Rt = 11.87 min, 100% ee)를 얻는다.
키랄 분리 제조 조건: 키랄 컬럼: CHIRALPAK IE, 컬럼 입경: 10μm, 컬럼 모델: 50x250mm; 검출 파장: 254nm; 이동상: MeOH/DCM=80/20(V/V); 주입량: 48mL; 유속: 60mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 용매: 이동상 17.1 mg/mL.
A343E(S): 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.43(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.26-7.35(m, 6H), 4.86-5.07(m, 4H), 2.42-2.21-2.43(m, 3H), 2.06-2.16(m, 1H).
A342E(R): 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 8.43(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.35-7.23-7.35(m, 6H), 4.86-5.07(m, 4H), 2.20-2.42(m, 3H), 2.06-2.15(m, 1H).
단계(B): 화합물(A342E(R))(2.5g, 6.3mmol)를 MeOH(150mL)/THF(150mL)에 용해한 후, Pd/C(10%, 500mg, 50%의 물)를 넣고, 수소 기체로 3번 환기하며, 50Psi의 수소 기체 압력하에서 25℃에서 하룻밤 수소화 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 감압 침출하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 건조될 때까지 감압 농축한다. CH3CN/DCE(50mL / 150mL)를 넣어 건조될 때까지 감압 농축하고, 다시 THF(300mL)로 용해하며 건조될 때까지 감압 농축하고, 나머지 메틸알코올을 제거하여 백색 고체인 화합물(A342C)(1.68g, 수율: 97%)를 얻으며, 다음 단계에 직접 사용한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.11(br s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 6.85(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43(br s, 2H), 4.68-4.73(m, 0.02H), 4.41(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.10-2.18(m, 3H), 1.94-1.97(m, 1H).
단계(C): 화합물(A342C)와 2-플루오로-5-메톡시벤즈알데하이드(831mg, 5.39mmol)를 MeOH에 용해한 후, 반응 플라스크에 HOAc(0.5mL)를 넣고, 25℃에서 20시간 교반한다. Pd/C(10%, 100mg, 50%의 물)를 넣고, 수소 기체로 3번 환기하며, 25℃에서 하룻밤 수소화 반응시킨다(수소 풍선). LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 감압 침출하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 C18 칼럼크로마토그래피로 정제(CH3CN: H2O = 5%-35%, 30 min; 35%-45%, 30 min; 45%-55% 20 min)하고 동결 건조하여 담황색 고체인 화합물(A342A)(800mg, 수율: 53%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.10(br s, 1H), 7.56(br s, 1H), 7.07-7.22(m, 3H), 6.89-6.94(m, 2H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.61(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.34(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.70-4.74(m, 0.03H), 4.50(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.35(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.10-2.21(m, 3H), 1.92-2.02(m, 1H).
단계(D): 화합물(A342A)(450mg, 1.10mmol)를 건조한 DCM(50mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서 -40℃까지 냉각하며, SOCl2(572mg, 4.81mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 전부 넣은 후, DMF(10mg)의 DCM(1mL) 용액을 넣으며, 2hr 교반하면서 반응시키고, 피리딘(380mg, 4.80mmol)을 떨궈 넣으며해당온도를 유지하면서 40분 교반하고, Et3N(486mg, 4.80mmol)를 넣으며, 전부 넣은 후, 계속하여 2h 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 나타낸다. H2O(10mL)를 넣어 반응을 담금질하고, 수상을 DCM로 추출(30mLx2)하며, 식염수로 세척하고(50mLx1), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물을 C18 컬럼(CH3CN: H2O = 5%-35%, 30 min; 35%-45%, 30 min; 45%-55% 20 min)을 거쳐 정제하여 담황색 고체인 화합물(A342)(220mg, 수율: 58%, ee: 99%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(br s, 1H), 7.23(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.79-6.84(m, 1H), 6.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.07-5.14(m, 0.01H), 4.36(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.24-2.34(m, 1H), 2.00-2.06(m, 1H).LCMS: 399.1([M+1]+).
전술한 실시예18 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(B) 중의 화합물(A342E(R))을 대체하면, 이하 실시예19 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예19: 화합물(A343)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A343.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(br s, 1H), 7.23(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26(t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 0.02H), 4.36(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.24-2.34(m, 1H), 2.00-2.05(m, 1H).LCMS: 399.1([M+1]+).
실시예20: 화합물(A346)
(S)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A346.
합성 경로
실험 부분
30℃에서 화합물(A346A)(119mg, 0.58mmol)과 화합물(A308A)(100mg, 0.39mmol)를 초산(2.5mL)과 디클로로메탄(2.5mL)의 혼합용액에 용해하여 1시간 교반하고, NaBH(OAc)3(246mg, 1.16mmol)을 넣으며, 질소 기체의 보호하에서 18시간 교반한다. TLC로 반응 종료를 나타낸다. 반응액을 건조될 때까지 감압 농축하고 포화탄산수소나트륨 수용액(5mL)을 넣어 pH를 8까지 조절하며, DCM를 넣어 추출(25mLx5)하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 석유 에테르와 초산에틸의 혼합용액(1/1)(25mLx2)으로 비팅하여 250mg의 조품을 얻고, Prep-HPLC로 제조하여 백색 고체의 산물인 화합물(A346)(140mg, 수율: 80%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), .7.16-7.33(m, 5H), 6.90(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.35(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.53(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.39(s, 2H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.58-2.63(m, 1H), 2.28-2.31(m, 5H), 2.01-2.06(m, 1H).LCMS: 449.2([M+1]+).
전술한 실시예20 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 실시예20 중의 화합물(A346A)를 대체하면, 이하 실시예21-실시예45 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예21: 화합물(A359)
3-(4-((2-플루오로-3-히드록시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-hydroxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A359.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.96(br, 1H), 9.79(br, 1H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.93(m, 4H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.37(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.15(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.22-2.36(m, 1H), 2.01-2.05(m, 1H).LCMS: 384.1([M+1]+).
실시예22: 화합물(A360)
3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조니트릴(3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-2-fluorobenzonitrile), A360.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.03(s, 1H), 7.81-7.86(m, 1H), 7.71-7.76(m, 1H), 7.36(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.13, (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 4.50(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.87-2.95(m 1H), 2.50-2.65(m 1H), 2.29-2.34(m 1H), 2.02-2.07(m 1H).
실시예23: 화합물(A361)
3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤즈아미드(3-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-2-fluorobenzamide), A361.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.16-7.27(m, 2H), 6.96(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35-6.38(m, 1H), 5.13(dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.46(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.33(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.20(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.87-2.98(m, 1H), 2.60-2.65(m, 1H), 2.25-2.39(m, 1H), 2.03-2.07(m, 1H).LCMS: 411.1([M+1]+).
실시예24: 화합물(A362)
3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드(3-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-2-fluoro-N-methylbenzamide), A362.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.01(s, 1H), 8.28(d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15-7.26(m, 2H), 6.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.45(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.32(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.20(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.78(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60-2.65(m, 1H), 2.25-2.39(m, 1H), 1.99-2.11(m, 1H).LCMS: 425.1([M+1]+)
실시예25: 화합물(A363)
3-(4-((5-(2-(디메틸아미노)에톡시)-2-플루오로벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((5-(2-(Dimethylamino)ethoxy)-2-fluorobenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A363.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.24(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.90-6.96(m, 2H), 6.80-6.86(m, 1H), 6.65(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.29(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.29-4.39(m, 3H), 4.19(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.94(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.51-2.65(m, 3H), 2.24-2.38(m, 1H), 2.15(s, 6H), 2.00-2.10(m, 1H).LCMS: 455.2([M+1]+).
실시예26: 화합물(A364)
3-(4-((2-플루오로-5-히드록시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-hydroxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A364.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.01(s, 1H), 9.24(s, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.99(m, 2H), 6.70-6.73(m, 1H), 6.55-6.60(m, 2H), 6.31(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11, (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.27-4.34(m, 3H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.86-2.96(m 1H), 2.57-2.64(m 1H), 2.24-2.33(m 1H), 2.02-2.06(m 1H).
실시예27: 화합물(A367)
3-(4-((2-플루오로-3-메틸벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-methylbenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A367.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.03(s, 1H), 7.14-7.26(m, 3H), 6.93-7.04(m, 2H), 6.64(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.30(br s, 1H), 5.09-5.16(m, 1H), 4.42(s, 2H), 4.31(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.25-2.46(m, 4H), 2.02-2.07(m, 1H).LCMS: 382.2([M+1]+).
실시예28: 화합물(A368)
3-(4-((2-플루오로-5-(2-모르폴리노에톡시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(2-morpholinoethoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A368.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(s, 1H), 7.23(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79-6.95(m, 3H), 6.64(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24(br, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.97(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.51(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.56-2.63(m, 3H), 2.27-2.39(m, 5H), 2.00-2.05(m, 1H).LCMS: 497.2([M+1]+).
실시예29: 화합물(A369)
3-(4-((2-플루오로-5-(3-모르폴리노프로폭시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(3-morpholinopropoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A369.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 6.77-6.83(m, 1H), 6.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.36(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.88(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.52(t, J = 3.9 Hz, 4H), 2.85-2.96(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.22-2.41(m, 7H), 1.99-2.05(m, 1H), 1.73-1.84(m, 2H).LCMS: 511.2([M+1]+).
실시예30: 화합물(A370)
3-(4-((2-플루오로-5-(2-메톡시에톡시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(2-methoxyethoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A370.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.98(s, 1H), 7.23(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 6.90-6.95(m, 2H), 6.79-6.84(m, 1H), 6.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.28-4.38(m, 3H), 4.19(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.96-3.99(m, 2H), 3.55-3.58(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.85-2.95(m 1H), 2.57-2.64(m 1H), 2.24-2.36(m 1H), 1.98-2.09(m 1H).
실시예31: 화합물(A371)
3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로페닐메틸카르바메이트(3-(((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-4-fluorophenyl methylcarbamate), A371.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.15-7.25(m, 2H), 6.93-7.06(m, 3H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28-6.32(m, 1H), 5.10(dd, J = 13.5, 4.5 Hz, 1H), 4.40(d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.84-2.97(m, 1H), 2.59-2.69(m, 4H), 2.23-2.37(m, 1H), 1.99-2.08(m, 1H).LCMS: 441.1([M+1]+).
실시예32: 화합물(A372)
3-(4-((2-플루오로-3-(메틸아미노)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-(methylamino)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A372.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.99(s, 1H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.92(m, 2H), 6.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48-6.55(m, 2H), 6.21(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.48-6.49(m, 1H), 5.09(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.35(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.15(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.69(d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.49-2.63(m, 1H), 2.21-2.35(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H).LCMS = 397.1([M+1]+)
실시예33: 화합물(A375)
3-(4-((2-플루오로-5-(2-히드록시에톡시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(2-hydroxyethoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A375.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.35(br s, 1H), 7.22(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88-6.95(m, 2H), 6.78-6.83(m, 1H), 6.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 4.37(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.17(t, J = 17.1 Hz, 1H), 3.85(t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.62(t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.55-2.65(m, 1H), 2.24-2.36(m, 1H), 2.01-2.05(m, 1H).LCMS: 428.1 [(M+1)+].
실시예34: 화합물(A376)
3-(4-((2-플루오로-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A376.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.02(s, 1H), 7.22(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-7.13(m, 1H), 6.89-6.95(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.11, (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.27-4.37(m, 3H), 4.17(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.94(t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85-2.97(m 1H), 2.57-2.69(m 3H), 2.22-2.42(m 5H), 1.98-2.06(m 1H), 1.56-1.66(m 4H).
실시예35: 화합물(A377)
3-(4-((2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A377.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.03(s, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 6.79-6.89(m, 1H), 6.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11(dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.27-4.37(m, 3H), 4.17(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.94(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.85-2.98(m, 1H), 2.55-2.62(m, 4H), 2.20-2.42(m, 8H), 2.12(s, 3
H), 1.98-2.07(m, 1H).LCMS: 510.2([M+1]+).
실시예36: 화합물(A378)
3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로페닐디메틸카르바메이트(3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-4-fluorophenyl dimethylcarbamate), A378.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00(s, 1H), 7.17-7.26(m, 2H), 7.08-7.11(m, 1H), 6.94-7.04(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.30(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.11, (dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.40(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.31(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.84-2.96(m 7H), 2.57-2.63(m 1H), 2.23-2.37(m 1H), 2.00-2.05(m 1H).
실시예37: 화합물(A382)
3-(4-((2-플루오로-5-(3-모르폴리노프로폭시)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(3-morpholinopropoxy)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A382.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.32(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28(t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.38(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.54(t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.42(s, 2H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.26-2.38(m, 5H), 2.00-2.09(m, 1H).LCMS: 467.2([M+1]+).
실시예38: 화합물(A383)
3-(4-((2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A383.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(br s, 1H), 7.34(d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10-7.32(m, 3H), 6.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27(br s, 1H), 5.12(dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.43(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.21(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.45-3.48(m, 4H), 3.38(s, 2H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.30-2.36(m, 1H), 2.23-2.25(m, 4H), 2.22-2.36(m, 1H), 2.01-2.09(m, 1H).LCMS = 467.2 [(M+1)+].
실시예39: 화합물(A381)
3-(4-((2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A381.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.20-7.31(m, 3H), 7.10(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.31(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12(dd, J1 = 13.8 Hz, J2 = 5.4 Hz, 1H), 4.43(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.31(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.53-3.58(m, 6H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.57-2.66(m, 1H), 2.24-2.39(m, 5H), 2.00-2.10(m, 1H).LCMS = 467.2 [(M+1)+].
실시예40: 화합물(A384)
3-(4-((3-아미노-2-플루오로벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((3-amino-2-fluorobenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A384.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.76(br s, 1H), 7.23(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.77(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61-6.67(m, 2H), 6.49-6.54(m 1H), 6.22(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.09-5.15(m, 3H), 4.35(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.23-2.36(m, 1H), 2.00-2.10(m, 1H).LCMS = 383.1([M+1]+).
실시예41: 화합물(A388)
N-(3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)아세트아미드(N-(3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-2-fluorophenyl)acetamide), A388.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.96(br s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.74(t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-7.13(m, 2H), 6.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.31(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.10(dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 1H), 4.42(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.85-2.95(m, 1H), 2.55-2.64(m, 1H), 2.22-2.36(m, 1H), 1.99-2.07(m, 4H).LCMS= 425.1 [(M+1)+].
실시예42: 화합물(A389)
3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤젠술폰아미드(3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-2-fluorobenzenesulfonamide), A389.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 11.02(s, 1H), 7.85-7.88(m, 1H), 7.73-7.78(m, 1H), 7.39-7.45(m, 3H), 7.24(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.43(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11, (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.46(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.85-2.97(m 1H), 2.58-2.63(m 1H), 2.24-2.36(m 5H), 2.02-2.07(m 1H).
실시예43: 화합물(A387)
3-(4-((2-플루오로-5-(메틸아미노)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(methylamino)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A387.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.22(t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 6.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.50-6.53(m, 1H), 6.31-6.36(m, 1H), 6.25(t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.47-5.52(m, 1H), 5.11(dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.25-4.30(m, 3H), 4.15(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.54-2.63(m, 4H), 2.22-2.37(m, 1H), 1.99-2.06(m, 1H).LCMS: 397.21([M+1]+).
실시예44: 화합물(A396)
3-(4-((2-플루오로-4-히드록시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-4-hydroxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A396.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(br s, 1H), 9.74(br s, 1H), 7.14-7.25(m, 2H), 6.92(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52-6.55(m, 2H), 6.13(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.24-4.29(m, 3H), 4.14(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.87-2.97(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 2.21-2.36(m, 1H), 1.98-2.06(m, 1H).LCMS: 384.1 [(M+1)+]
실시예45: 화합물(A391)
[3-(4-((5-아미노-2-플루오로벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온]
([3-(4-((5-amino-2-fluorobenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]), A391.
단계(A): 전술한 실시예20 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 실시예20 중의 화합물(A346A)를 대체하면, 이하 화합물(A391G)를 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.03(s, 1H), 9.31(s, 1H), 7.37-7.44(m, 2H), 7.24(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09(t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.11-5.16(m, 1H), 4.36(t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.29(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 2.60-2.64(m, 1H), 2.26-2.37(m, 1H), 2.03-2.06(m, 1H), 1.42(s, 9H).
단계(B): 화합물(A391G)(400mg, 0.83mmol)의 DCM(12mL)용액에 TFA(4mL)를 떨궈 넣은 후 35℃에서 0.5시간 교반한다. 반응액을 농축 건조하고 CH3CN(4mL), Et3N(100mg)를 용해한 후 HPLC로 백색 고체의 산물인 화합물(A391)(130mg, 수율: 41%)를 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.83(s, 1H), 9.37(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78-7.86(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 4.64(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.50-4.54(m, 1H), 2.37-2.41(m, 1H), 2.21-2.26(m, 1H), 1.89-1.93(m, 2H).LCMS: 523.1([M+1]+).
실시예46: 화합물(A397)
3-(4-((5-아미노-2-플루오로벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((5-amino-2-fluorobenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A397.
단계(A): 전술한 실시예20 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 실시예20 중의 화합물(A346A)를 대체하면, 이하 화합물(A397A)를 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.04(br s, 1H), 9.54(br s, 1H), 7.38(d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10-5.14(m, 1H), 4.27-4.34(m, 3H), 4.17(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 2.64-2.67(m, 1H), 2.25-2.36(m, 1H), 2.03-2.06(m, 1H), 1.46(s, 9H).
단계(B): 화합물(A397A)(100mg, 0.21mmol)를 디옥산(20mL)에 용해하고, 반응 플라스크에 6N의 HCl 디옥산용액을 떨궈 넣어, 2.5시간 교반하면서 반응시키며, 반응액을 농축하고, DMF(10mL)에 용해하며, 포화 NaHCO3로 pH = 7-8로 조절하고, 여과하며, 모액을 농축하고, 잔류물을Prep-HPLC로 정제하여 담황색 고체의 산물인 화합물(A397)(35mg, 수율: 44%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.02(br s, 1H), 7.24(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02(t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04(t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30(br s, 2H), 5.09-5.14(m, 1H), 4.25(d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.20(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.88-2.97(m, 1H), 2.59-2.64(m, 1H), 2.24-2.35(m, 1H), 2.02-2.08(m, 4H).LCMS: 383.2 [(M+1)+].
실시예47: 화합물(A373)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A373.
단계(A): 화합물(A373C)의 4-(모르폴리노메틸)벤즈알데히드(4-(morpholinomethyl)benzaldehyde)(0.8g, 3.9mmol)와 화합물(A356C)(0.7g, 2.5mmol)의 메틸알코올(100mL) 용액에 1mL의HOAc를 넣는다. N2 보호하에서 40℃에서 하룻밤 반응시킨다. 그 후 Pd/C(50%의 wet, 10%, 150mg)를 넣고, 수소 기체로 치환한 후 1atm의 압력하에서 5h 반응시킨다. 약 90%의 원료가 반응 완료된다. 여과하고, 여과액을 농축 건조하며 역상 HPLC 제조하여 담황색 고체의 제품인 화합물(A373A)(1.0g, 수율: 86%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.96(br, 1H), 7.59(s, 1H), 7.41-7.49(m, 4H), 7.11-7.18(m, 2H), 6.87(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.54(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.55(m, 7H), 3.93(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.58(t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.01-3.24(m, 4H), 2.13-2.21(m, 3H), 1.93-2.00(m, 1H).
단계(B): -40℃에서 화합물(A373A)(200mg, 0.428mmol)의 DCM(12mL)/THF(12mL) 용액에 SOCl2(204mg, 1.71mmol)의 DCM 용액(1.7mL)을 넣는다. N2 보호하에서 -40℃에서 2시간 반응시킨다. 그 후 피리딘(135mg, 1.71mmol)을 넣어 30분 교반하고, 다시 트리에틸아민(173mg, 1.71mmol)을 넣어 실온까지 승온시켜 교반한다. 0.5mL의 물을 넣어 반응을 담금질한다. 용매를 증발 건조한 후 역상 Prep-HPLC로 2번 제조(이동상은 순수/아세토니트릴)하여 백색 고체의 제품인 화합물(A373)(20mg, 수율: 10%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.15-7.34(m, 5H), 6.89(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.61(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38(t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.08-5.14(m, 0.04H), 4.35(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.29(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.55(br s, 4H), 3.42(br.s, 2H), 2.85-2.98(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.24-2.34(m, 5H), 1.99-2.05(m, 1H).
LCMS: 450.2([M+1]+).
실시예48: 화합물(A374)
2-(3-(((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)아미노)메틸)-4-플루오로페녹시)에틸피롤리딘-1-카르복실레이트(2-(3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)amino)methyl)-4-fluorophenoxy)ethyl pyrrolidine-1-carboxylate), A374.
합성 경로
실험 부분
단계(A): 질소 기체의 보호하에서 테트라히드로피롤(3.77g, 53mmol), 2-브로모에탄올(6.25g, 50mmol), K2CO3(6.9g, 50mmol) 의 아세토니트릴 용액(70mL)을 환류까지 가열하여 하룻밤 반응시킨다. 여과하고, 용매를 증발 건조하며, 칼럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:1 to 10:1)로 담황색의 유상 제품인 화합물(A374A)(4g, 수율: 50%)를 얻는다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.25-4.28(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 3.36-3.43(m, 4H), 2.92(t, J = 5.7, 1H), 1.88-1.92(m, 4H).
단계(B): SOCl2(3.6g, 30.0mmol)를 화합물(A374A)(2.3g, 14.4mmol)의 클로로포름 용액(50mL)에 넣고, 전부 넣은 후 1.5h 환류 반응시킨다. 농축하여 백색 고체인 화합물(A374C)(2.0g, 수율: 78%)를 얻는다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 4.21(t, J = 5.7, 2H), 3.77(t, J = 5.7, 2H), 3.21-3.32(m, 4H), 1.75-1.83(m, 4H).
단계(C): 질소 기체의 보호하에서 화합물(A374C)(802mg, 4.52mmol), 2-플루오로-5-히드록시벤즈알데하이드(280mg, 2.0mmol), K2CO3(828mg, 6.0mmol)의 DMF(10mL) 용액을 90℃까지 가열하여 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 얼음물(100mL)에 넣어 교반하고, 여과하며, 여과케이크를 물(20mL)로 세척한 후 EtOAc(50mL)에 용해하고, 건조하며, 증발 건조한 후 백색 고체의 제품인 화합물(A374E)(560mg)를 얻는다. 다음 단계에 직접 사용한다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 10.32(s, 1H), 7.31-7.34(m, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 4.42(t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.20(t, J = 5.1 Hz, 2H) 3.30-3.41(m, 4H), 1.85(br s, 4H).
단계(D): 실온에서 화합물(A374E)(206mg, 0.732mmol)와 화합물(A308A)(150mg, 0.578mmol)를 초산(6mL)과 디클로로메탄(6mL)의 혼합용액에 용해하고 4시간 교반한 후, NaBHCN(109mg, 1.74mmol)를 넣고, 질소 기체의 보호하에서 하룻밤 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고 아세토니트릴로 용해한 후 HPLC제조하여 백색 고체의 산물인 화합물(A374)(105mg, 수율: 35%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.20-7.25(m, 1H), 7.11(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.93-6.95(m, 2H), 6.82-6.87(m, 1H), 6.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.24-6.29(m, 1H), 5.11(dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.33-4.37(m, 2H), 4.20-4.27(m, 4H), 4.08-4.14(m, 2H), 3.12-3.22(m, 4H), 2.86-2.97(m, 1H), 2.62-2.71(m, 1H), 2.24-2.33(m, 1H), 2.01-2.06(m, 1H), 1.69-1.77(m, 4H).LCMS: 525.2([M+1]+).
실시예49: 화합물(A349)
[3-(4-((3, 4-디메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온]([3-(4-((3, 4-dimethoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione]), A349.
N2 보호하에서, 화합물(A349A)(100mg, 0.23mmol)의 DMF(5mL) 용액에 K2CO3(47.0mg, 0.34mmol)을 넣고, 80℃(오일배스)에서 하룻밤 교반한다. TCL로 반응 정료를 나타낸다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물(A349)(40mg, 수율: 43%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.20(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.85-6.92(m, 3H), 6.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.24-6.28(m, 1H), 5.08-5.14(m, 1H), 4.25-4.33(m, 3H), 4.18(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.00-2.08(m, 1H).LCMS: 410.2([M+1]+).
실시예50: 화합물(A350)
3-(4-((3, 4-디메틸벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((3, 4-dimethylbenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A350.
N2 보호하에서, 화합물(A350A)(100mg, 0.25mmol)의 CH3CN(5mL) 용액에 CDI(62.0mg, 0.38mmol)를 넣고, 95℃(오일배스)에서 하룻밤 교반한다. TCL로 반응 종료를 나타낸다. 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물(A350)(61mg, 수율: 65%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.01(s, 1H), 7.15-7.21(m, 2H), 7.04-7.10(m, 2H), 6.91(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27-6.31(m, 1H), 5.11(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.28-4.33(m, 3H), 4.18(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.60-2.65(m, 1H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.19(s, 3H), 2.17(s, 3H), 2.02-2.07(m, 1H).LCMS: 378.2([M+1]+).
전술한 실시예50 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 실시예50 중의 화합물(A350A)를 대체하면, 이하 실시예51-실시예55 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예51: 화합물(A351)
3-(4-((4-플루오로-3-메틸벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((4-fluoro-3-methylbenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A351.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.29(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.06(t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.92(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.28-4.33(m, 3H), 4.18(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.26-2.37(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.01-2.08(m, 1H).LCMS: 382.1([M+1]+).
실시예52: 화합물(A352)
3-(4-((3-클로로-4-메틸벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((3-chloro-4-methylbenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A352.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.01(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.17-7.30(m, 3H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.39(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12(dd, J = 13.2, 5.4 Hz, 1H), 4.29-4.37(m, 3H), 4.18(d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.25-2.39(m, 4H), 2.02-2.07(m, 1H).LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예53: 화합물(A353)
3-(4-((3-플루오로-4-메틸벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((3-fluoro-4-methylbenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A353.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.11-7.24(m, 4H), 6.92(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.61(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36-6.40(m, 1H), 5.12(dd, J = 13.5, 5.1 Hz, 1H), 4.29-4.37(m, 3H), 4.19(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.86-2.99(m, 1H), 2.59-2.65(m, 1H), 2.24-2.39(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.01-2.07(m, 1H).LCMS: 382.1([M+1]+).
실시예54: 화합물(A354)
3-(4-((3-클로로-4-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((3-chloro-4-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A354.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.44(d, J = 1.8Hz, 1H), 7.32(dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.93(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.35(t, J = 5.9 Hz, 1H), 5.09-5.15(m, 1H), 4.28-4.33(m, 3H), 4.18(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.24-2.37(m, 1H), 2.01-2.09(m, 1H).LCMS: 414.1([M+1]+).
실시예55: 화합물(A355)
3-(4-((3, 5-디메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((3, 5-dimethoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A355.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.03(s, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55(d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.31-6.35(m, 2H), 5.12(dd, J = 13.2, 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.34(m, 3H), 4.19(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.33(s, 6H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.26-2.37(m, 1H), 2.02-2.08(m, 1H).LCMS: 410.2([M+1]+).
실시예56: 화합물(A356)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-4-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-4-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A356.
합성 경로:
실험 부분
단계(A): 화합물(A356C)(300mg, 1.08mmol)와 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드(249mg, 1.62mmol)를 메틸알코올(30mL)에 용해한 후, 반응 플라스크에 빙초산(0.5mL)을 넣고, 30℃(외부 온도)까지 가열하여 5시간 교반한다. Pd/C(10%, 100mg, 50%의 물)를 넣고, 30℃(외부 온도)에서 하룻밤 수소화 반응시킨다(수소 풍선). 감압 침출하여 Pd/C를 제거하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 역상 C18(CH3CN: H2O = 5%-35%, 30 min; 35%-45%, 30 min; 45%-55% 20 min)로 동결 건조하여 담황색 고체인 화합물(A356A)(160mg, 수율: 35%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.06(br s, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.29(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 6.88(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 12.6, 2.4 Hz, 1H), 6.71(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.68-4.74(m, 0.01H), 4.48(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.23-4.31(m, 3H), 3.72(s, 3H), 2.10-2.19(m, 3H), 1.93-2.01(m, 1H).
단계(B): 화합물(A356A)(160mg, 0.39mmol)를 건조한 DCM(20mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서 -40℃까지 냉각하며, SOCl2(229mg, 1.92mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 전부 넣은 후, DMF(5mg)의 DCM(1mL) 용액을 넣으며, 전부 넣은 후, 2h 교반하면서 반응시키고, 피리딘(152mg, 1.92mmol)을 떨궈 넣어해당온도를 유지하면서40분 교반하며, Et3N(195mg, 1.92mmol)를 넣고, 전부 넣은 후, 계속하여 2h 반응시키고, LCMS로 반응 종료를 나타낸다. H2O(10mL)를 넣어 반응을 담금질하고, 수상용 DCM로 추출하며(30mLx2), 유기상을 합병하고, 식염수로 세척(50mLx1)하며, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하며, 건조될 때까지 감압 농축하고, 잔류물을 역 C18 제조 컬럼으로 정제(CH3CN: H2O = 5%-35%, 30 min; 35%-45%, 30 min; 45%-55% 20 min)하여 백색 고체인 화합물(A356)(70mg, 수율: 46%, ee: 97%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.99(br s, 1H), 7.31(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 12.3, 2.7 Hz, 1H), 6.71-6.75(m, 1H), 6.68(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.08-5.14(m, 0.04H), 4.26-4.35(m, 3H), 4.17(d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 2.87-2.97(m, 1H), 2.57-2.66(m, 1H), 2.25-2.34(m, 1H), 2.00-2.09(m, 1H).LCMS: 399.1([M+1]+).
전술한 실시예56 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(A) 중의 2-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 대체하면, 이하 실시예57 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예57: 화합물(A357)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-3-메톡시벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-3-methoxybenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A357.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(br s, 1H), 7.21(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.89-6.93(m, 2H), 6.78-6.84(m, 1H), 6.61(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30(t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 0.03H), 4.40(d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.24-2.34(m, 1H), 2.00-2.06(m, 1H).LCMS: 399.1([M+1]+).
실시예58: 화합물(A379)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-5-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-5-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A379.
합성 경로
실험 부분
단계(A): 화합물(A379A1)(10.0g, 27.8mmol)과 화합물(A379A2)(8.01g, 33.4mmol)를 CH3CN(250mL)에 현탁한 후, 반응 플라스크에 DIPEA(7.92g, 61.3mmol)를 넣고, 질소 기체의 보호하에서, 45℃까지 가열하여 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 DCM(300mL)과 물(100mL)에 용해하여 교반하며, 수층을 DCM로 추출하고(200mLx1), 유기상을 합병하며, 식염수(200mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여, 황색 고체의 조품인 화합물(A379A)(12.3 g)을 얻는다.
단계(B): 화합물(A379A)(12.3g, 조품)을 THF(100mL)에 용해하고, 1N의TBAF의 THF 용액(100mL)을 넣고, 25℃에서 하룻밤 수소화 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 반응액에 EtOAc(200mL)와 H2O(200mL)를 넣고, 분층하며, 수상을 EtOAc(200mLx2)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 식염수로 세척(300mL)하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 모액을 여과하고 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물을 EtOAc(20mL)로 비팅하고, EtOAc(10mL)로 여과케이크를 세척하며, 고체를 건조하여 백색 고체의 산물인 화합물(A379B)(5.7g)를 얻는다. 또한 모액을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE/EtOAc=1:4)하여 백색 고체의 산물인 화합물(A379B)(1.5g, 두 단계 수율: 77%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.01(s, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.29(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 6.96(dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 4.66-4.71(m, 0.01H), 4.47(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.29(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.08-2.17(m, 3H), 1.95-2.02(m, 1H), 1.31(s, 9H).
단계(C): 화합물(A379B)(1.18g, 3.52mmol)와 2-플루오로-5-메톡시벤질클로라이드(1.23g, 7.04mmol)를 DMF(20mL)에 용해하고, 반응 플라스크에 K2CO3(972mg, 7.03mmol)을 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. 감압 농축하여 DMF를 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50mL)와H2O(30mL)에 넣어 용해하며, 수상을 EtOAc(50mL)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 식염수로 체척하고(50mL), 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과하고, 모액을 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제(MeOH/DCM = 1/30)하여, 백색 고체의 산물(1.46g, 수율: 87%)을 얻는다. 백색 고체의 산물을 키랄 컬럼으로 분리하여 화합물(A379C)(650mg)와 화합물(A379D)(650mg)를 얻는다.
키랄 분리 제조 조건:
이동상: Hexane/EtOH=40/60(V/V). 샘플 농도: 100mg/ml(이동상에서).키랄 컬럼: IC; 컬럼 모델: 20 mm(I.D)x250mm(L); 컬럼 입경: 5um; 컬럼 온도: 35℃; 주입량: 250μl; 유속: 10mL/min; 검출 파장: 205nm.
A379C:1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.55(br s, 1H), 7.46(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.11-7.21(m, 3H), 6.92-6.97(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.49(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.36(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.05-2.13(m, 3H), 1.96-2.02(m, 1H), 1.30(s, 9H).
단계(D): 화합물(A379C)(650mg, 1.37mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각하며, 반응 플라스크에 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate)(10mL)를 떨궈 넣고, 실온까지 천천히 승온시키여 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 4mL의 CH3CN에 용해하고 역 C18컬럼으로 정제(40% 아세토니트릴의 수용액)하고 동결 건조하여 담황색 고체인 화합물(A379E)(566mg, 수율: 99%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 12.08(br s, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.46(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.11-7.21(m, 3H), 6.92-6.97(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.51(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.37(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 2.08-2.20(m, 3H), 1.96-2.05(m, 1H).
단계(E): 화합물(A379E)(366mg, 0.88mmol)를 건조한 DCM(35mL)와 THF(5mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서 -40℃까지 냉각하며, SOCl2(522mg, 4.39mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 전부 넣은 후, DMF(5mg)의DCM(1mL) 용액에 넣으며, 전부 넣은 후 1h 교반하면서 반응시키고, 피리딘(347mg, 4.39mmol)을 떨궈 넣어 해당온도를 유지하면서 40분 교반하며, Et3N(444mg, 4.39mmol)을 넣고, 전부 넣은 후, 계속하여1h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. H2O(10mL)를 넣어 반응을 담금질하고, 수상을 DCM으로 추출(50mL)하며, 식염수로 세척하고(50mLx1), 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물을 C18 컬럼으로 정제하여 백색 고체인 화합물(A379)(270mg, 수율: 77%, ee: 100%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.96(br s, 1H), 7.49(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.11-7.21(m, 2H), 6.91-6.97(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.06-5.12(m, 0.01H), 4.37(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.21(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.57-2.60(m, 1H), 2.38-2.48(m, 1H), 1.92-1.97(m, 1H).LCMS = 400.1([M+1]+).
전술한 실시예58 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(C) 중의 2-플루오로-5-메톡시벤질클로라이드를 대체하면, 이하 실시예59 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예59: 화합물(A380)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-3-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-3-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A380.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.95(br s, 1H), 7.49(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.07-7.19(m, 3H), 5.26(s, 2H), 5.05-5.11(m, 0.01H), 4.36(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.20(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.51-2.60(m, 1H), 2.37-2.46(m, 1H), 1.92-1.99(m, 1H).LCMS = 400.1([M+1]+).
실시예60: 화합물(A393)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-4-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A393.
단계(A): 화합물(A379B)(2.0g, 6.0mmol)의 DCM(30mL) 용액에 TFA(5mL)를 넣고, 25℃에서 3시간 교반하며, 감압 농축한 후, 조품(1.7g)을 얻는다. 2-트리메틸실릴에탄올(3.55g, 30mmol), EDCI(2.3g, 12.0mmol)와 DMAP(733mg, 6.0mmol)를상기 조품(1.7g)의 DMF(5mL) 용액에 넣고, 35℃에서 하룻밤 교반하며, 반응액을 감압 농축한 후 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(DCM/MeOH = 40/1)하여 제품인 화??물(A393A)(1.6g, 두 단계 수율 70%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.99(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.28(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 6.96(d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.28(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.92-3.99(m, 2H), 2.00-2.25(m, 4H), 0.80-0.85(m, 2H), 0.04(s, 9H).
단계(B): K2CO3(750mg, 5.40mmol)과 1-(클로로메틸)-2-플루오로-4-메톡시벤젠(720mg, 4.10mmol)를 화합물(A393A)(1.02g, 2.70mmol)의 DMF(20mL) 용액에 넣고, 반응액을 30℃까지 가열하며, 17시간 교반한 후 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을 농축한 후 조품을 얻으며, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(DCM/MeOH = 60/1)하여 제품인 화합물(A393C)(1.0g, 72%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.43-7.54(m, 3H), 7.26-7.35(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.80-6.90(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.45(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.30(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.92-3.98(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.01-2.22(m, 4H), 0.79-0.84(m, 2H).
단계(C): 키랄 분리
키랄 분리 제조 조건:
이동상: MeOH/EtOH=50/50(V/V). 샘플 농도: 120mg/mL. 키랄 컬럼: IF; 컬럼 모델: 20mm(I.D)x250mm(L); 컬럼 입경: 5um; 컬럼 온도: 35℃; 주입량: 300μl; 유속: 9mL/min; 검출 파장: 205nm.
A393E
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.59(s, 1H), 7.45-7.54(m, 2H), 7.36(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.80-6.92(m, 2H), 5.18(s, 2H), 4.47(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.92-4.01(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.01-2.20(m, 4H), 0.80-0.85(m, 2H), 0.04(s, 9H).
단계(D): TBAF(1N/THF, 5mL)를 화합물(A393E)(500mg, 0.97mmol)의 THF(5mL) 용액에 넣고, 50℃까지 가열하여 하룻밤 교반하며, 냉각한 후 여과하고, 모액을 농축한 후 C18 제조 컬럼을 거쳐 정제하여 조품(420mg)을 얻으며, 300mg의 조품의 DCM(15mL) 용액을 -40℃까지 냉각한 후 DMF(1mL)와 SOCl2(428mg, 3.60mmol)를 떨궈 넣고, 2시간 교반한 후 피리딘(281mg, 3.60mmol)을 넣으며, 계속하여 30분 교반한 후, Et3N(363mg, 3.60mmol)을 반응액에 넣고, -40℃에서 계속하여 1시간 교반한 후, 반응액을 물(80mL)에 넣어 반응을 담금질하며, DCM(80mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 농축한 후 Prep-HPLC로 제조 분리하여 제품인 화합물(A393)(200mg, 두 단계 수율: 72%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.95(s, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.32-7.40(m, 2H), 6.80-6.91(m, 2H), 5.19(s, 2H), 4.35(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.37-2.59(m, 2H), 1.93-1.99(m, 1H).LCMS: 400.1([M+1]+).
전술한 실시예60 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 화합물(A393E)를 대체하면, 이하 실시예61 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예61: 화합물(A392)
(R)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((R)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-4-methoxybenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A392.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.95(s, 1H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.32-7.40(m, 2H), 6.80-6.91(m, 2H), 5.19(s, 2H), 5.07-5.13(m, 0.05H), 4.35(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 2.84-2.96(s, 1H), 2.36-2.59(m, 2H), 1.93-1.98(m, 1H).LCMS: 400.1([M+1]+).
실시예62: 화합물(A385)
3-(4-((2-플루오로-3-(메틸아미노)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-(methylamino)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A385.
합성 경로
실험 부분
단계(A): 화합물인 (2-플루오로-3-(메틸아미노)페닐)메탄올((2-fluoro-3-(methylamino)phenyl)methanol)을 DCM(10mL)에 용해하고, SOCl2(0.5mL)를 넣으며, 4시간 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 농축하여 황색 고체인 3-(클로로메틸)-2-플루오로-N-메틸아닐린 히드로클로라이드(3-(chloromethyl)-2-fluoro-N-methylaniline hydrochloride)(430mg)을 얻고, 정제를 하지 않고 다음 단계에 직접 사용한다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 9.97(br s, 2H), 7.05(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84-6.92(m, 2H), 4.72(s, 2H), 2.74(s, 3H).
단계(B): 화합물(A329B)(300mg, 1.03mmol)를 DMF(10mL)에 용해하고, 3-(클로로메틸)-2-플루오로-N-메틸아닐린 히드로클로라이드(259mg)과 K2CO3(355mg, 2.57mmol)을 넣으며, 하룻밤 교반하면서 반응시키고, LCMS에 의하여 대량의 원료 잔여가 나타나면, 3-(클로로메틸)-2-플루오로-N-메틸아닐린 히드로클로라이드(150mg)과 K2CO3(100mg, 0.72mmol)를 추가로 넣으며, 하룻밤 교반하면서 반응시키면, 원료는 기본상 전부 반응된다. 감압 농축하여DMF를 제고하고, 잔류물에 EtOAc(20mL)와 물(10mL)을 넣으며, 분층하고, 수상을 EtOAc(20mLx2)로 추출하며, 합병한 유기상을 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하며, 여과하고, 여과액을 감압 농축하며, 잔류물을 Prep-TLC(초산에틸 /석유 에테르=4/1)로 정제하여 백색 고체인 화합물(A385A)(242mg, 수율: 55%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.55(br s, 1H), 7.45(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.33(m, 2H), 7.15(br s, 1H), 6.99(t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.61-6.71(m, 2H), 5.59(br s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.70(dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 4.47(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.33(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 2.71(d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.12-2.25(m, 3H), 1.99-2.09(m, 1H).
단계(C): 화합물(A385A)(242mg, 0.56mmol)를 DMF(10mL)에 용해하고, K2CO3(234mg, 1.69mmol)을 넣으며, 80℃에서 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 HPLC로 정제하며, 동결 건조하여 백색 고체의 산물인 화합물(A385)(100mg, 수율: 45%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.71(br s, 1H), 7.50(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.00(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.63-6.72(m, 2H), 5.61-5.62(m, 1H), 5.23(s, 2H), 5.10(dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.37(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.21(d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.72(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.51-2.60(m, 1H), 2.37-2.47(m, 1H), 1.93-2.00(m, 1H).LCMS = 398.1([M+1]+).
전술한 실시예62 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(B) 중의 3-(클로로메틸)-2-플루오로-N-메틸아닐린 히드로클로라이드을 대체하면, 이하 실시예63-실시예66 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예63: 화합물(A390)
3-(4-((2-플루오로-5-(메틸아미노)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(methylamino)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A390.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.97(s, 1H), 7.48(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33(t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.96(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.63-6.66(m, 1H), 6.46-6.51(m, 1H), 5.58-5.63(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.06-5.12(m, 1H), 4.35(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.83-2.95(m, 1H), 2.54-2.62(m, 4H), 2.34-2.45(m, 1H), 1.91-1.99(m, 1H).LCMS: 398.1([M+1]+).
실시예64: 화합물(A398)
3-(4-((2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-5-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-piperidine-2,6-dione), A398.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.92(br s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.16-7.22(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.05-5.11(m, 1H), 4.35(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.20(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.50-3.53(m, 4H), 3.43(s, 2H), 2.82-2.92(m, 1H), 2.53-2.60(m, 1H), 2.34-2.44(m, 1H), 2.23-2.29(m, 4H), 1.90-2.00(m, 1H). LCMS= 468.2 [(M+1)+].
실시예65: 화합물(A399)
3-(4-((2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-3-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A399.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(s, 1H), 7.49-7.54(m, 2H), 7.34-7.45(m, 3H), 7.19-7.24(m, 1H), 5.29(s, 2H), 5.08-5.14(m, 1H), 4.39(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.22(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.50-3.57(m, 6H), 2.84-2.98(m, 1H), 2.54-2.60(m, 1H), 2.34-2.47(m, 5H), 1.92-2.01(m, 1H).LCMS: 468.2([M+1]+).
실시예66: 화합물(A407)
3-(4-((2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-4-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A407.
합성 경로:
실험 부분
단계(A): 화합물(A327A)(300mg, 0.85mmol)와 4-(4-(클로로메틸)-3-플루오로벤질)모르폴린 히드로클로라이드(4-(4-(chloromethyl)-3-fluorobenzyl)morpholine hydrochloride)(359mg, 1.28mmol)를 DMF(15mL)에 용해하고, 반응 플라스크에 K2CO3(352mg, 2.55mmol)을 넣으며, 40℃에서 하룻밤 교반한다. 여과하고, 농축하여 DMF를 제거하며, 잔류물을 Prep-TLC(MeOH/DCM = 1/15)로 정제하여, 백색 고체의 산물인 화합물(A407B)(430mg, 수율: 90%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.51-7.56(m, 2H), 7.33(dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.21(m, 3H), 7.07(dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.66-4.69(m, 1H), 4.44(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.32(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.55-3.58(m, 4H), 3.48(s, 2H), 2.29-2.39(m, 4H), 2.05-2.18(m, 3H), 1.95-2.01(m, 1H), 1.29(s, 9H).
단계(B): 화합물(A407B)(430mg, 0.77mmol)를 DCM(20mL)에 용해하고, 실온에서 반응 플라스크에 TFA(5mL)를 떨궈 넣으며, 25℃에서 3h 교반하면서 반응시킨다. LCMS로 원료 소실을 나타낸다. 반응액을 감압 농축하여 황색 고체인 화합물(A407C)(387mg, 수율: 100%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 10.33(br s, 1H), 7.71(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.33-7.47(m, 3H), 7.19(s, 1H), 7.09-7.11(m, 1H), 5.31(s, 2H), 4.69-4.72(m, 1 H), 4.48(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.38(s, 2H), 4.35(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.89-3.99(m, 2H), 3.57-3.67(m, 2H), 3.14-3.34(m, 4H), 3.10-2.17(m, 3H), 1.95-2.01(m, 1H).
단계(C): 화합물(A407C)(215mg, 0.39mmol)를 CH3CN(15mL)에 용해하고, CDI(190mg, 1.17mmol)를 넣으며, 질소 기체의 보호하에서 가열하여 하룻밤 환류시킨다. LCMS로 원료 소실을 나타낸다. 건조될 때까지 감압 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 화합물(A407)(80mg, 수율: 43%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 10.96(br s, 1H), 7.51-7.56(m, 1H), 7.34-7.39(m, 1H), 7.11-7.21(m, 3H), 5.25(s, 2H), 5.05-5.11(m, 1H), 4.33(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.16(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.54-3.57(m, 4H), 3.48(s, 2H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.49-2.56(m, 1H), 2.30-2.44(m, 5H), 1.91-1.99(m, 1H).LCMS: 486.2([M+1]+).
실시예67: 화합물(A403)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-5-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A403.
단계(A): 화합물(A379B)(1.0g, 3.59mmol)와 4-(3-(클로로메틸)-4-플루오로벤질)모르폴린 히드로클로라이드(4-(3-(chloromethyl)-4-fluorobenzyl)morpholine hydrochloride)(1.23g, 7.05mmol)를 DMF(20mL)에 용해하고, 반응 플라스크에 K2CO3(972mg, 7.04mmol)을 넣으며, 25℃에서 하룻밤 교반한다. 여과하고, 농축하여 DMF를 제거하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여, 백색 고체의 산물인 화합물(A403A)(1.3g, 수율: 80%)를 얻는다.
[A403A] 1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.54(br s, 1H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.14-7.22(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.67-4.72(m, 0.05H), 4.50(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.49-3.56(m, 4H), 3.44(s, 2H), 2.25-2.34(m, 4H), 2.09-2.15(m, 3H), 1.94-2.03(m, 1H), 1.29(s, 9H).
단계(B): 키랄 분리.
화합물(A403A)를 키랄 실리카겔 컬럼으로 분리하여 화합물(A403C)(500mg)와 화합물(A403E)(500mg)를 얻는다.
키랄 분리 제조 조건: 이동상: Hexane/IPA=70/30(V/V). 샘플 농도: 100mg/mL; 키랄 컬럼: IA; 컬럼 모델: 30mm(I.D)x250mm(L); 컬럼 입경: 5um; 컬럼 온도: 35℃; 주입량: 250μL; 검출 파장: 205nm; 유속: 50mL/min.
A403C:
(S)-tert-부틸5-아미노-4-(4-((2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트((S)-tert-butyl 5-amino-4-(4-((2-fluoro-5-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)-5-oxopentanoate)
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.55(br s, 1H), 7.43-7.49(m, 2H), 7.28-7.34(m, 3H), 7.16-7.22(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.66-4.71(m, 1H), 4.49(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.51-3.53(m, 4H), 3.43(s, 23H), 2.26-2.33(m, 4H), 2.02-2.16(m, 3H), 1.94-1.99(m, 1H), 1.29(s, 9H).
단계(C): 화합물(A403C)(500mg, 1.0mmol)를 디클로로메탄(12mL)에 용해하고, 0℃까지 냉각하며, 반응 플라스크에 트리플루오로아세테이트(3mL)를 떨궈 넣고, 25℃까지 천천히 승온시키여 하룻밤 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(20mL)에 용해하고, 포화 NaHCO3을 넣어 pH = 8-9로 조절하며, 농축하고, 잔류물을 역 C18컬럼으로 정제(CH3CN: H2O = 5-40%, 40 min)하며 동결 건조하여 담황색 고체인 화합물(A403D)(400mg, 수율: 82%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.93(br s, 1H), 7.41-7.49(m, 2H), 7.26-7.32(m, 3H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.06(br s, 1H), 5.25(s, 2H), 5.05-5.13(m, 0.00H), 4.60(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.30(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.50-3.52(m, 4H), 3.42(s, 2H), 2.22-2.32(m, 4H), 2.03-2.10(m, 1H), 1.81-1.94(m, 3H).
단계(D): 화합물(A403D)(400mg, 0.82mmol)를 건조한 DMF(1mL), DCM(40mL)와 THF(20mL)에 용해하고, 질소 기체의 보호하에서 -40℃까지 냉각하며, SOCl2(488mg, 4.1mmol)를 천천히 떨궈 넣고, 전부 넣은 후, 1h 교반하면서 반응시키며, 피리딘(324mg, 4.1mmol)을 떨궈 넣어 해당온도를 유지하면서 40분 교반하고, Et3N(415mg, 4.1mmol)를 넣으며, 전부 넣은 후, 계속하여 1h 반응시킨다. LCMS로 반응 종료를 나타낸다. DCM(50mL)와 H2O(2mL)를 넣어 반응을 담금질하고, 수상을 DCM로 추출(50mLx2)하며, 식염수로 세척(50mLx1)하고, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과하고, 건조될 때까지 감압 농축하며, 잔류물을 C18 컬럼을 거쳐 정제(CH3CN: H2O=5%-45%, 40 min)하여 백색 고체인 화합물(A403)(300mg, 수율: 78%, ee: 99%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz):δ 10.96(br s, 1H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.31-7.37(m, 3H), 7.16-7.22(m, 1H), 5.27(s, 2H), 5.05-5.13(m, 0.04H), 4.35(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.5.-3.53(m, 4H), 3.43(s, 2H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.49-2.58(m, 1H), 2.36-2.41(m, 1H), 2.26-2.32(m, 4H), 1.91-1.98(m, 1H). LCMS: 469.2([M+1]+).
전술한 실시예67 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 4-(3-(클로로메틸)-4-플루오로벤질)모르폴린 히드로클로라이드를 대체하면, 이하 실시예68-실시예69 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예68: 화합물(A404)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-3-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A404.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.94(s, 1H), 7.45-7.53(m, 2H), 7.31-7.42(m, 3H), 7.17-7.21(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.37(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.21(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.51-3.62(m, 6H), 2.82-2.95(m, 1H), 2.57-2.62(m, 1H), 2.28-2.42(m, 5H), 1.91-2.01(m, 1H).LCMS: 469.2([M+1]+).
실시예69: 화합물(A406)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A406.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.98(s, 1H), 7.47-7.55(m, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.16-7.20(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.06-5.12(m, 0.04H), 4.35(d, J = 18.0 Hz, 1H), 4.19(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.55(br, 4H), 3.47(s, 2H), 2.82-2.94(m, 1H), 2.48-2.57(m, 1H), 2.33-2.42(m, 5H), 1.91-1.96(m, 1H).LCMS: 469.2([M+1]+).
실시예70: 화합물(A400)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-3-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A400.
합성 경로:
실험 부분
단계(A): 화합물(A356C)(400mg, 1.44mmol)의 MeOH 용액(30mL)에 2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤즈알데히드(2-fluoro-3-(morpholinomethyl)benzaldehyde)(481mg, 2.16mmol)와 HOAc(0.5mL)를 넣고, 30℃에서 하룻밤 교반하며, Pd/C(150mg, 10%, 50%의 물)을 반응액에 넣고, 수소 기체 환경에서 3시간 격렬히 교반하며, 여과하여 고체를 제거하고, 여과액을감압 농축한 후 제품인 화합물(A400A)(580mg)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.57(br s, 1H), 7.06-7.31(m, 5H), 6.88-6.90(m, 1H), 6.58-6.60(m, 1H), 6.37(s, 1H), 4.26-4.54(m, 4H), 3.47-3.66(m, 6H), 2.23-2.37(m, 4H), 2.07-2.15(m, 3H), 1.85-1.97(m, 1H).
단계(B): 화합물(A400A)(480mg, 0.99mmol)의 DCM(20mL) 용액을 -40℃까지 냉각한 후, DMF(1mL)와 SOCl2(589mg, 4.95mmol)를 떨궈 넣고, 2시간 교반한 후 피리딘(383mg, 4.95mmol)을 넣으며, 다시 30분 교반한 후, Et3N(501mg, 4.95mmol)을 반응액에 넣고, -40℃에서 계속하여 1시간 교반한 후반응액을 물(80mL)에 넣어 반응을 담금질하며, DCM(80mLx3)로 추출하고, 유기상을 합병한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하며, 여과 및 감압 농축한 후 칼럼크로마토그래피를 거쳐 정제(DCM/MeOH=40/1)하여 제품인 화합물(A400)(251mg, 54%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.20-7.31(m, 3H), 7.10(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.29-6.32(m, 1H), 5.09-5.15(m, 0.05H), 4.43(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.31(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.19(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.49-3.64(m, 6H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.58-2.65(m, 1H), 2.25-2.44(m, 5H), 2.01-2.06(m, 1H).LCMS: 468.2([M+1]+).
전술한 실시예70 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(A) 중의 2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤즈알데히드를 대체하면, 이하 실시예71-실시예72 중의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예71: 화합물(A401)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-5-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A401.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.03(br s, 1H), 7.32(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12-7.23(m, 3H), 6.94(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.34(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.11-5.16(m, 0.4H), 4.42(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31(d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.20(d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.42-3.49(m, 4H), 3.37(s, 2H), 2.89-2.98(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.28-2.35(m, 1H), 2.18-2.26(m, 4H), 2.02-2.06(m, 1H).LCMS: 468.2 [(M+1)+].
실시예72: 화합물(A402)
(S)-3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온((S)-3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-4-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A402.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.01(s, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.92(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27-6.31(m, 1H), 5.08-5.14(m, 0.05H), 4.38(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.54(br s, 4H), 3.42(s, 2H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.56-2.62(m, 1H), 2.24-2.31(m, 5H), 1.98-2.06(m, 1H).LCMS: 468.2([M+1]+).
실시예73: 화합물(A405)
3-(6-플루오로-4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(6-fluoro-4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A405.
합성 경로:
단계(A): -70℃의 질소 기체의 보호하에서(COCl)2(152mg, 1.2mmol)를 DMSO(156mg, 2.0mmol)의 DCM 용액(10mL)에 넣고, -70℃의 온도를 유지하면서 계속하여 30분 교반한 후, (4-(모르폴리노메틸)페닐)메탄올((4-(morpholinomethyl)phenyl) methanol)(207mg, 1.0mmol)의 3mL의 DCM 용액을 넣어 계속하여 1시간 교반한다. Et3N(405mg, 4.0mmol)를 떨궈 넣고, -70℃의 온도를 유지하만셔 계속하여 1시간 교반한 후, 25℃까지 승온시키며, 물(10mL)을 떨궈 넣어 반응을 담금질하고, NaHCO3 용액(5mL)을 넣는다. 액체를 분리하고, 수상을 10mL의 DCM로 추출하며, 유기상을 합병하여 농축한 후 칼럼크로마토그래피(PE:EtOAc=2:1)를 거쳐 담황색 유상 제품인 화합물(A405A)(180mg, 수율: 88%)를 얻는다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 9.99(s, 1H), 7.84(d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51(d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.70-3.73(m, 4H), 3.57(s, 2H), 2.46(t, J = 4.2 Hz, 4H).
단계(B): 25℃에서 화합물(A405A)(111mg, 0.54mmol)과 화합물(I-28)(100mg, 0.36mmol)을 HOAc(6mL)와 DCM(6mL)의 혼합용액에 넣어 3시간 교반한 후 NaBH3CN(45mg, 0.72mmol)를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 화합물(A405A)(40mg, 0.14mmol)를 추가로 넣고, 40℃에서 6시간 반응시킨다. 감압 농축하여 용매를 제거하고, NaHCO3(10mL)과 DCM(25mL)를 넣고, 액체를 분리하며, 수상을 DCM로 추출(20mLx2)하고, 유기상을 합병한다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 Prep-HPLC로 정제(0.5%의 TFA를 함유)한 후, 동결 건조하여 얻은 고체를 5mL의 NaHCO3 포화 용액에 넣어 pH치를 8로 조절하며, DCM로 추출(5mLx5)하고 증발 건조하여 백색 고체의 산물인 화합물(A405)(50mg, 수율: 30%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.01(s, 1H), 7.23-7.33(m, 4H), 6.72(br s, 1H), 6.60(dd, J = 1.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 6.42(dd, J = 2.1 Hz, 12.6 Hz, 1H), 5.09(dd, J = 5.1 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.35(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27(d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.14(d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.53(br s, 4H), 3.41(s, 2H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.21-2.31(m, 5H), 2.01-2.05(m, 1H).LCMS: 467.2([M+1]+).
실시예74: 화합물(A386)
3-(4-((2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-(4-((2-fluoro-4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A386.
합성 경로:
실험 부분:
단계(A): (2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)페닐)메탄올((2-fluoro-4-(morpholinomethyl)phenyl)methanol)(1.0g, 4.4mmol)의 클로로포름 용액(25mL)에 SOCl2(1.1g, 9.2mmol)를 넣는다. 가열 환류시켜 2시간 반응시킨 후 용매를 증발 건조하고, 25mL의 클로로포름으로 2번 증발하여 백색 고체의 제품인 화합물(A386A)(1.2g, 수율: 97%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.98(br s, 1H), 7.70(d, J =10.8 Hz, 1H), 7.63(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70(d, J =7.6 Hz, 1H), 4.82(s, 2H), 4.37(d, J =4.8 Hz, 2H), 3.86-3.93(m, 4H), 3.07-3.21(m, 4H).
단계(B): 화합물(A386A), 화합물(A386B)(0.8g, 2.4mmol), K2CO3(1.3g, 9.6mmol)의 DMF(20mL) 용액을 질소 기체로 치환한 후 40℃까지 가열하여 18시간 반응시킨다. 반응액을 100mL의 얼음물에 넣고 EtOAc로 추출(20mLx5)하며, 유기상용 물(20mL)을 합병하고, 식염수(20mL)로 세척하며, 건조한 후 농축하고, 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제(PE: EtOAc = 2:1 내지 1:1)하여 백색 고체의 제품인 화합물(A386C)(1.2g, 수율: 92%)를 얻는다.
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ 7.37-7.47(m, 3H), 7.10-7.16(m, 3H), 6.30(br s, 1H), 5.33(br s, 1H), 5.18(s, 2H), 4.86-4.91(m, 1H), 4.36-4.51(m, 2H), 3.71-3.74(m, 4H), 3.51(s, 2H), 2.45-2.48(m, 4H), 2.09-2.40(m, 4H), 1.42(s, 9H).
단계(C): 화합물(A386C)(1.2g, 2.2mmol)의 DCM(30mL) 용액에 TFA(15mL)를 넣고, 35℃에서 2시간 교반하면서 반응시킨다. 반응액을 건조될 때까지 감압 농축하고, 잔류물을 Prep-HPLC를 거쳐 정제하여 담황색 고체의 제품인 화합물(A386E)(1.4g, 수율: 64%)를 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 12.05(br s, 1H), 7.56(br s, 2H), 7.47(t, J =8.1 Hz, 1H), 7.29-7.36(m, 4H), 7.15-7.22(m, 1H), 5.25(s, 2H), 4.68-4.73(m, 1H), 4.50(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.36(d, J =17.7 Hz, 1H), 3.56-3.60(m, 6H), 2.26-2.45(m, 2H), 1.94-2.16(m, 4H), 1.72-1.77(m, 2H).
단계(D): 화합물(A386E)(421mg, 0.867mmol)를 DCM/THF(50mL/5mL)에 용해한 후 -40℃까지 냉각하여 SOCl2(516mg, 4.33mmol)의 DCM(10mL) 용액을 넣는다. -40℃내지 -20℃에서 2시간 반응시킨 후 피리딘(339mg, 4.33mmol)를 넣고, -40℃에서 반시간 교반한 후 Et3N(438mg, 4.33mmol)를 넣는다. 25℃까지 천천히 승온하고, 0.5mL의 물을 넣어 반응을 담금질한다. 여과하고, 여과케이크를 5mL의 CH3CN로 용해하고, 불용물을 역과하며 증발 건조하여 조품을 얻고; DCM를 물(25mLx2)로 세척하며, 식염수(25mL)로 세척하고, 증발 건조한다. 조품을 합병하고 prep-HPLC로 2번 정제하여 백색 고체의 산물인 화합물(A386)(105mg, 수율: 26%)을 얻는다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.95(s, 1H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.17-7.21(m, 2H), 5.26(s, 2H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.38(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.22(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.58(br s, 4H), 3.49(br s, 2H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.56-2.60(m, 1H), 2.30-2.43(m, 5H), 1.92-2.02(m, 1H).
실시예75: 화합물(A425)
3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-5-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-5-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A425.
전술한 실시예67 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 라세미 혼합물(A403A)를 기질로 사용하면, 실시예75 중의 화합물(A425)를 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.95(s, 1H), 7.49-7.57(m, 2H), 7.33-7.40(m, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.37(d, J = 17.7 Hz, 2H), 4.21(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.58-3.62(m, 4H), 3.49(s, 2H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.27-2.58(m, 6H), 1.93-1.99(m, 1H).LCMS = 469.2([M+1]+).
실시예76: 화합물(A427)
3-듀테륨-3-(4-((4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-2-플루오로벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-deuterium-3-(4-((4-((2,6-dimethylmorpholino)methyl)-2-fluorobenzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A427.
전술한 실시예67 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 4-(3-(클로로메틸)-4-플루오로벤질)모르폴린 히드로클로라이드 [4-(3-(chloromethyl)-4-fluorobenzyl)morpholine hydrochloride]를 대체하면, 실시예76 중의 화합물(A427)을 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 10.97(s, 1H), 7.49-7.58(m, 2H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.17-7.21(m, 2H), 5.26(s, 2H), 4.38(d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.21(d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.54-3.61(m, 2H), 3.47(s, 2H), 2.84-2.96(m, 1H), 2.53-2.68(m, 3H), 2.38-2.44(m, 1H), 1.93-1.99(m, 1H), 1.66(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.02(d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: 497.2([M+1]+).
실시예77: 화합물(A426)
3-듀테륨-3-(4-((2-플루오로-4-(모르폴리노메틸)벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-deuterium-3-(4-((2-fluoro-4-(morpholinomethyl)benzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A426.
전술한 실시예70 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 라세미 혼합물(A400A)를 기질로 사용하면, 실시예77 중의 화합물(A426)을 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.00(s, 1H), 7.32(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.93(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.27(t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 0.01H), 4.38(d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.28(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.16(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.52-3.55(m, 4H), 3.42(s, 2H), 2.85-2.97(m, 1H), 2.56-2.65(m, 1H), 2.23-2.35(m, 5H), 1.99-2.06(m, 1H).LCMS: 468.2([M+1]+).
실시예78: 화합물(A428)
3-듀테륨-3-(4-((4-((2,6-디메틸모르폴리노)메틸)-2-플루오로벤질)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온(3-deuterium-3-(4-((4-((2,6-dimethylmorpholino)methyl)-2-fluorobenzyl)amino)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione), A428.
전술한 실시예70 중의 합성방법을 참조하고, 상응한 기질로 단계(A) 중의 2-플루오로-3-(모르폴리노메틸)벤즈알데히드를 데체하면, 실시예78 중의 화합물(A428)을 합성할 수 있다.
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 11.02(s, 1H), 7.34(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24(t, J = 7.8 Hz, 1H) 7.06-7.13(m, 2H), 6.95(d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.67(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40(d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.30(d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.18(d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.52-3.61(m, 2H), 3.42(s, 2H), 2.87-2.99(m, 1H), 2.59-2.65(m, 3H), 2.35-2.25(m, 1H), 2.01-2.06(m, 1H), 1.63(t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.01(d, J = 6.0 Hz, 6H).LCMS: 496.2([M+1]+).
효과 실시예
종양괴사인자-α의 활성 억제 실험 방법
건강한 지원자의 말초혈액을 채집하고 EDTA항응고 튜브로 수집한다. 혈액용 1640배양기(Gibco, 카탈로그 번호11875-093, USA)를 5배 희석한 후, 96웰 세포 배양 플레이트(Costar, 카탈로그 번호 3599, USA)에 넣은 다음, 10μL의 본 발명의 일반식(I)의 화합물의 DMSO(Sigma, 카탈로그 번호D2650, USA) 용액으로 처리하고, 화합물의 최종 농도는 100nM이며, DMSO의 최종 농도는0.2%이다. 37℃에서, 5%의 CO2 인큐베이터에 60분 배양한 후, 반응체계에 10μL의 LPS(Sigma, 카탈로그 번호L-2880, USA)를 넣고, 최종 농도는 10 ng/mL이며, 다시 37℃에서, 5%의 CO2 조건하에서 계속하여 6시간 배양한 후, 상청액을 수집하고, 종양괴사인자-α의 함량을 ELISA 방법(BD Biosciences, 카탈로그 번호555212, USA)로 측정한다. 플레이트 리더로 흡수광 강도를 측정하고, OD450 nm값을 측정하며, OD650 nm값을 참조하고, 0.2%의 DMSO배양기를 함유하는 용액 대조군을 0%의 억제로 사용한다. 원시 데이터와 표준곡선을 기록한다. XL-fit 소프트웨어를 통하여, 4 개의 매개 변수의 약물 억제 그래프를 제작하고 매개 화합물의 억제율을 계산하고, 구체적으로 표1을 참조바람.
화합물 | TNF-α억제율(%) | 화합물 | TNF-α억제율(%) | 화합물 | TNF-α억제율(%) |
I-01 | >50 | I-28 | >50 | I-29 | >50 |
I-31 | >50 | I-32 | >50 | A386 | ≥50 |
A196 | ≥50 | A360 | <50 | A387 | ≥50 |
A197 | ≥50 | A361 | ≥50 | A388 | ≥50 |
A318 | <50 | A362 | <50 | A389 | <50 |
A319 | <50 | A363 | <50 | A390 | ≥50 |
A320 | <50 | A364 | <50 | A391 | ≥50 |
A327 | <50 | A367 | ≥50 | A392 | ≥50 |
A329 | ≥50 | A368 | ≥50 | A393 | <50 |
A331 | ≥50 | A369 | ≥50 | A396 | <50 |
A334 | ≥50 | A370 | <50 | A397 | <50 |
A340 | <50 | A371 | ≥50 | A398 | ≥50 |
A341 | <50 | A372 | ≥50 | A399 | ≥50 |
A342 | <50 | A373 | ≥50 | A400 | ≥50 |
A343 | ≥50 | A374 | ≥50 | A401 | ≥50 |
A346 | ≥50 | A375 | <50 | A402 | ≥50 |
A349 | <50 | A376 | ≥50 | A403 | ≥50 |
A350 | <50 | A377 | <50 | A404 | ≥50 |
A351 | <50 | A378 | <50 | A405 | <50 |
A352 | <50 | A379 | <50 | A406 | ≥50 |
A353 | <50 | A380 | <50 | A407 | <50 |
A354 | <50 | A381 | ≥50 | A425 | ≥50 |
A355 | <50 | A382 | ≥50 | A426 | ≥50 |
A356 | ≥50 | A383 | ≥50 | A427 | ≥50 |
A357 | ≥50 | A384 | ≥50 | A428 | ≥50 |
A359 | ≥50 | A385 | ≥50 | 레날리도마이드 | <50 |
세포 증식 실험 방법
MM.1S세포(골수종세포)(ATCC, 카탈로그 번호CRL-2974)를 매개 웰에 1.8x103개로 RPMI-1964배양기(Gibco, 카탈로그 번호A10491-01)를 함유하는 96-웰 배양 블레이트에 접종하고, 37℃에서 방치하며, 5%의 CO2 인큐베이터 내에서 24시간 배양한다. 화합물을 DMSO(Sigma, 카탈로그 번호D2650)를 통하여 20 mM의 저장 용액으로 조제하고, 배양기로 필요한 농도(DMSO 최종 농도는 0.5%임)까지 희석한 후 각 웰에 넣으며, 37℃에서, 5%의CO2 인큐베이터 내에서 72시간 배양한다. 그 다음, 매개 웰에 20μl의 MTS(Promega, 카탈로그 번호G3581)를 넣고, 37℃에서, 5%의 CO2 인큐베이터 내에서 다시 1-4시간 배양한다. OD490 nm값을 측정하고, OD650 nm값을 참조하며, 0.5%의DMSO 배양기를 함유하는 용액 대조군을 0%의 억제로 사용한다. GraphPad Prism 5 소프트웨어를 사용하여, 허용 가변경사율에 따라 용량영향 그래프를 제작하고 IC50값을 계산하며, 구체적으로 표2를 참조바람.
화합물 | 억제 MM1S IC50값 | 화합물 | 억제 MM1S IC50값 | 화합물 | 억제 MM1S IC50값 |
I-28 | A | I-30 | A | I-29 | A |
I-31 | A | I-32 | B | A386 | A |
A195 | A | A359 | A | A387 | A |
A196 | A | A360 | A | A388 | A |
A197 | A | A361 | A | A389 | A |
A318 | B | A362 | B | A390 | B |
A319 | B | A363 | B | A391 | B |
A320 | B | A364 | A | A392 | A |
A327 | A | A367 | A | A393 | A |
A329 | A | A368 | A | A396 | B |
A331 | A | A369 | A | A397 | A |
A334 | A | A370 | B | A398 | A |
A336 | A | A371 | A | A399 | A |
A340 | A | A372 | A | A400 | A |
A341 | A | A373 | A | A401 | A |
A342 | B | A374 | A | A402 | A |
A343 | A | A375 | B | A403 | A |
A346 | A | A376 | A | A404 | A |
A349 | B | A377 | B | A405 | B |
A350 | A | A378 | B | A406 | A |
A351 | A | A379 | A | A407 | A |
A352 | A | A380 | A | A425 | A |
A353 | A | A381 | A | A426 | A |
A354 | A | A382 | A | A427 | A |
A355 | B | A383 | A | A428 | A |
A356 | A | A384 | A | 레날리도마이드 | B |
A357 | A | A385 | A | / | / |
주의: A: <300 nM; B: : ≥300 nM.
CTG 세포 증식 실험 방법
Rec-1 세포(외투세포림프종 세포)(ATCC, 카탈로그 번호 CRL-3004), Namalwa.CSN/70 세포(버킷림프종 세포)(DSMZ, 카탈로그 번호 ACC-70), WSU-DLCL-2 세포(미만성 큰B세포 임파종 세포)(DSMZ, 카탈로그 번호 ACC-575)를 매 웰에(5-15)x103개로 바닥이 투명하고 벽면이 하얀, 특정 배양기를 함유하는 96-웰 배양 블레이트(Corning, 카탈로그 번호 CLS3903)에 접종하고, 37℃에 방치하며, 5%의CO2인큐베이터 내에서 24시간 배양한다. 화합물을 DMSO(Sigma, 카탈로그 번호 276855)를 통하여 150mM의 저장 용액으로 조제하고, 배양기로 필요한 농도(DMSO의최종 농도는 0.2%임)까지 희석한 후 각 웰에 넣으며, 37℃에서, 5%의CO2 인큐베이터 내에서 72시간 배양한다. 그 다음, 매개 웰에 100μl의 CellTiter-Glo® 세포 활성 측정 시제(Promega, 카탈로그 번호 G7570)를 넣고, 진동 플레이트 기기 위에서 10분 균일하게 혼합하면서, 세포가 용해되도록 유도한다. 96웰 플레이트를 실온에서 10분 방치하여, 이의 발광 신호가 안정되도록 한다. 흰색의 기저막을 배양 플레이트의 밑부분에 접착하고, EnSpire를 사용하여 플레이트를 측정한다. XLfit 소프트웨어를 통하여 데이터를 처리하여, IC50값을 획득하고, 구체적으로 표3을 참조바람.
화합물 | 억제 WSU-DLCL2 IC50값 | 억제 Rec-1 IC50값 | 억제 Namalwa.CSN/70 IC50값 |
레날리도마이드 | D | B | D |
I-28 | D | A | D |
I-29 | D | A | D |
I-30 | D | A | D |
I-31 | C | A | D |
I-32 | D | B | D |
A195 | D | A | D |
A324 | B | B | D |
A329 | D | A | C |
A334 | D | A | D |
A356 | C | A | B |
A357 | C | A | B |
A381 | C | A | D |
A382 | A | A | D |
A383 | C | B | D |
A386 | A | A | D |
A399 | C | A | D |
A400 | C | B | D |
A402 | A | A | D |
A403 | C | A | D |
A404 | C | A | D |
A406 | A | A | D |
A407 | C | A | D |
A427 | C | A | D |
A428 | D | A | C |
주의: A: < 100 nM; B: 100 - 400 nM; C: 401nM - 300 μM; D: >300μM.
비록 본 발명의 구체적인 실시형태를 상술한 바와 같이 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는, 이러한 실시형태들은 단지 예를 들어 설명할 뿐이지, 본 발명의 원리와 실질을 벗어나지 않는 전제하에서, 이러한 실시혜대들에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있다는 것으로 이해해야 된다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 한정된다.
Claims (16)
- 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린(isoindoline) 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그(prodrug)에 있어서,
일반식(I)에서, n1은 0 또는 1로부터 선택되고;
Z는 이며, *로 표시하는 탄소는 비대칭 중심이고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8과 R9는 H 또는 D로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 H, D 또는 할로겐으로부터 선택되고;
L1과 L2는 CD2, CHD 또는 CH2로부터 독립적으로 선택되며;
X는 NH, ND 또는 O로부터 선택되고;
R10은 H, D 또는 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'는 H, D, 할로겐, 시아노기, 히드록시기, , 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기, 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기, (C2~C20)헤테로사이클로알킬기 또는 중수소화 (C2~C20)헤테로사이클로알킬기로부터 각각 독립적으로 선택되며; Ra와 Rb는 H, (C1-C12)알킬기 또는 (C1-C12)알킬아실기로부터 독립적으로 선택되고; Rc와 Rd는 독립적으로 H 또는 (C1~C12)알킬기이며; Re는 또는 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기이고; Re1과 Re2는 독립적으로 H 또는 (C1-C12)알킬기이며;
상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기는 D, 할로겐, 히드록시기, (C1-C12)알콕시기, (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 또는 로부터 선택되는 하나 또는 여러 개의 라디칼이고, Rf와 Rg는 독립적으로 H 또는 (C1-C12)알킬기이며; Rh는 (C2-C20)의 헤테로사이클로알킬기이고;
상기 치환된 (C1-C12)알킬기 중의 치환기는 D, (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기로부터 선택되는 하나 또는 여러 개의 라디칼이며;
상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 또는 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 여러 개일 경우, 상기 치환기는 동일하거나 상이하고;
상기 각 라디칼에서, 상기 (C2-C20)의 헤테로사이클로알킬기, 상기 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 상기 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 헤테로 원자는 O, N과 S로부터 선택되는 하나 또는 여러 개이며;
조건은, 일반식(I)에서, n1이 0일 경우, R1, R3과 R10은 H 또는 D이고, X는 NH 또는 ND이며, R2는 할로겐이고;
조건은, 일반식(I)에서, n1이 1이며, X가 O이고, R2가 H 또는 D일 경우, R10은 또는 이며, R10이 일 경우, Re는 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기이고;
조건은, 일반식(I)에서, n1이 1이며, X가 NH일 경우, R10은 이고;
조건은, 일반식(I)과 Z에서, n1이 1이며, X가 NH이고, R1~R9가 모두 H이며, L1과 L2가 모두 CH2일 경우, R10은 또는 이 아닌 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서,
일반식(I)에서, 상기 (C2-C20)의 헤테로사이클로알킬기, 상기 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기, 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 상기 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는, 헤테로 원자가 N 또는 O이고, 헤테로 원자수가 1~2개인 (C2-C6)헤테로사이클로알킬기를 의미하고; 및/또는, 일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 , 또는 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되며, Ra와 Rb가 독립적으로 (C1-C12)알킬기 또는 (C1-C12)알킬아실기이고, Rc와 Rd는 독립적으로 (C1~C12)알킬기이며, Re가 이고; Re1과Re2가 독립적으로 (C1-C12)알킬기이며, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 이고, Rf와Rg가 독립적으로 (C1-C12)알킬기일 경우, 상기 (C1-C12)알킬아실기의 구조는 이고, Ra1은 (C1-C12)알킬기이며; Ra, Rb, Ra1, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf 또는 Rg에서, 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기이고; 및/또는, 일반식(I)에서, R10이 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 (C1-C12)알콕시기로부터 선택될 경우, 상기 (C1-C12)알콕시기는 (C1-C4)알콕시기이며; 및/또는, 일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 로부터 선택될 경우, 상기 또는 는 이고;
일반식(I)에서, R10이 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 로부터 선택될 경우, 상기 는 인 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그. - 제3항에 있어서,
상기 (C2-C6)헤테로사이클로알킬기는 테트라히드로피롤, 모르폴리닐기 또는 피페라지닐기이고; 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 또는 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기 중의 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기이며; 상기 중수소화 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는 이고; 상기 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는 또는 이며; 상기 중수소화 (C1-C12)알킬기 치환된 (C2-C20)헤테로사이클로알킬기는 또는 이고; 및/또는
Ra, Rb, Ra1, Rc, Rd, Re1, Re2, Rf 또는 Rg에서, 상기 (C1-C12)알킬기는 (C1-C4)알킬기이며; 상기 (C1-C4)알킬기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 또는 tert-부틸기이고; 및/또는
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택되며, 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기 중의 치환기가 (C1-C4)알콕시기로부터 선택될 경우, 상기 (C1-C4)알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시인 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그. - 제1항에 있어서,
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 할로겐는 F, Cl, Br 또는 I이고; 및/또는,
일반식(I)에서, R10이 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알킬기는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기이고; 및/또는,
일반식(I)에서, R10이 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C12)알콕시기는 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알콕시기이며; 및/또는, 일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 는 또는 이며; 및/또는,
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 는 또는 이며; 및/또는,
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 는 또는 인 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그. - 제5항에 있어서,
일반식(I)에서, R10이 이고, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬기는 치환 또는 비치환된 메틸기, 치환 또는 비치환된 에틸기, 치환 또는 비치환된 n-프로필기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 이소부틸기 또는 치환 또는 비치환된 tert-부틸기이며; 상기 치환된 (C1-C12)알킬기는 또는 이고; 및/또는,
일반식(I)에서, R10이 이며, R1', R2', R3', R4'와 R5'가 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알콕시기로부터 각각 독립적으로 선택될 경우, 상기 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알콕시기는 치환 또는 비치환된 메톡시, 치환 또는 비치환된 에톡시, 치환 또는 비치환된 n-프로폭시, 치환 또는 비치환된 n-부톡시, 치환 또는 비치환된 이소부톡시 또는 치환 또는 비치환된 tert-부톡시이며; 상기 치환된 (C1-C12)알콕시기는 또는 인 것을 특징으로 하는 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그. - 화합물A-06(1)에 대하여 하기와 같은 탈보호 반응을 진행하여 화합물A(06a1)를 제조하는 단계; 및
다시 화합물A(06a1)에 대하여 하기와 같은 아미드화 반응을 진행하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하는 제조방법A을 사용하고,
제조방법A에서, 화합물A-06(1), 화합물A-06(a1) 또는 일반식(I)에서, L1, L2, X, Z, *, R1~R10, n1은 모두 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며; Ra와 Rb 중의 하나는 이고, 다른 하나는 또는 이며; Ra1과 Rb1 중의 하나는 이고, 다른 하나는 이며; 에서, Ra''와 Rb ''는 독립적으로 H 또는 D이고;
일반식(I)에서, n1이 0일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물은, 화합물I-RS에 대하여 하기와 같은 환원 반응을 진행하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법B를 더 사용하여 제조할 수 있으며,
제조 방법B에서, 화합물I-RS 또는 일반식(I)에서, R2는 할로겐이고, n1은 0이며, X는 NH 또는 ND이고, R10은 H 또는 D이며; L1, Z, R1과 R3은 모두 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고;
일반식(I)에서, n1이 1이며, X가 NH 또는 ND일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물은, 화합물P-01과 에 대하여 하기와 같은 환원성 아민화 반응을 진행하여 일반식(I)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법C를 더 사용하여 제조할 수 있으며;
제조방법C에서, , 화합물P-01 또는 일반식(I)에서, X는 NH 또는 ND이고, n1은 1이며, Rp1, Rp2와 Rp3은 독립적으로 H 또는 D이고; L1, L2, Z, R1, R2와 R3은 모두 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같으며; 에서, R10은 이고; R1', R2', R3', R4'와 R5'는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체의 제조방법. - 제9항에 있어서,
제조방법A에서, 일반식(I)에서, n1이 0일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(1)에 대하여 하기와 같은 환원 반응을 진행하여 상기 화합물A-06(1)을 제조하는 단계를 더 포함하고;
화합물A-05(1)과 화합물A-06(1)에서, L1, L2, R1~R8, R10, Ra와 Rb는 모두 제9항에서 정의한 바와 같으며; 화합물A-06(1)에서, X는 NH 또는 ND이고, n1은 0이며; R10은 H 또는 D이고; 또는
제조방법A에서, 일반식(I)에서, X가 NH 또는 ND이며, n1이 1일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(2)와 에 대하여 하기와 같은 환원성 아민화 반응을 진행하여 상기 화합물A-06(1)을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있으며;
화합물A-05(2)와 화합물A-06(1)에서, L1, L2, R1~R9, Ra와 Rb는 모두 제9항에서 정의한 바와 같고; 화합물A-06(1)에서, X는 NH 또는 ND이며, n1은 1이고; 에서, Rp3은 H 또는 D이며; R10은 이고; R1', R2', R3', R4'와 R5'는 모두 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같으며; 또는
제조방법A에서, 일반식(I)에서, X가 O이고, n1이 1일 경우, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(3)과 에 대하여 하기와 같은 친핵성 치환 반응을 진행하여 상기 화합물A-06(1)을 제조하는 단계를 더 포함하며;
화합물A-05(3)과 화합물A-06(1)에서, L1, L2, R1~R8, Ra와 Rb는 모두 제9항에서 정의한 바와 같고; 화합물A-06(1)에서, X는 O이며, n1은 1이고; 에서, R10은 이며; R1', R2', R3', R4'와 R5'의는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고; 또는
제조 방법B에서, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-03과 화합물A-04(2) 또는 이의 염에 대하여 하기와 같은 커플링 반응을 진행하여 상기 화합물I-RS을 제조하는 단계를 더 포함하며;
화합물A-03, 화합물A-04(2) 또는 화합물I-RS에서, L1, Z, *, R1~R9는 제9항에서 정의한 바와 같고; 화합물A-03에서, Hal은 할로겐이며; 또는
제조 방법B에서, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물A-05(1)에 대하여 탈보호 및 아미드화 반응을 순차적으로 진행하여 상기 화합물I-RS을 제조하는 단계를 더 포함하고;
화합물A-05(1), 화합물(A-06(a2)) 또는 화합물I-RS에서, L1, Z, *, R1~R8, Ra와 Rb는 모두 제9항에서 정의한 바와 같으며; Ra2와 Rb2 중의 하나는 이고, 다른 하나는 이며; 에서, Ra''와 Rb ''는 독립적으로 H 또는 D이며; 또는
제조방법C에서, 상기 일반식(I)의 화합물의 제조방법은, 화합물I-RS에 대하여 환원 반응을 진행하여 화합물P-01을 제조하는 단계를 더 포함하고;
화합물I-RS 또는 화합물P-01에서, R2는 H, D 또는 할로겐이며; Rp1과 Rp2는 독립적으로 H 또는 D이고; L1, L2, Z, R1과 R3는 모두 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같은 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 상기 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체의 제조방법. - 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물A-06(1), 화합물A-06(a1), 화합물I-RS 또는 화합물P-01에 있어서,
화합물A-06(1), 화합물A-06(a1), 화합물I-RS 또는 화합물P-01에서, L1, L2, n1, Z, *, R1~R10는 모두 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같고; 화합물A-06(1)에서, Ra와 Rb 중의 하나는 이며, 다른 하나는 또는 이고; 화합물A-06(a1) 에서, Ra1과 Rb1 중의 하나는 이며, 다른 하나는 이고; 에서, Ra''와 Rb ''는 독립적으로 H 또는 D이며; 화합물P-01에서, Rp1과 Rp2는 독립적으로 H 또는 D인 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체를 제조하기 위한 중간체 화합물A-06(1), 화합물A-06(a1), 화합물I-RS 또는 화합물P-01. - 치료 유효량 및/또는 예방 유효량의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물과 프로드러그 중의 한가지 또는 여러 가지를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
- 제12항에 있어서,
엘로투주맙(elotuzumab), 팔보시시맙(palbociclib), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 패노비노스타트(panobinostat), 프로그램된 세포사멸 수용체-1(PD-1) 억제제, 프로그램된 세포사멸 리간드-1(PDL-1) 억제제, 퍼메트레세드(pemetrexed), 토포테칸(topotecan), 독소루비신(doxorubicin), 보르테조밉(bortezomib), 젬시타빈(gemcitabine), 다카바진(dacarbazine), 덱사메타손(dexamethasone), 비악신(biaxin), 빈크리스틴(vincristine), 아자싸이티딘(azacitidine), 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trastuzumab), 프리드니손(prednisone), 도세탁셀(docetaxel), 클로파라빈(clofarabine) 주사액, 유블리툭시맙(Ublituximab), 로미뎁신(romidepsin), 히스톤디아세틸라제(HDAC) 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, 안드로겐 생물합성 억제제, (BTK) 억제제, 적혈구생성소, 엘트롬보패그(eltrombopag), 미노사이클린(Minocycline), 키메라항원수용체-T(CAR-T)와 멜파란(melphalan) 중의 한가지 또는 여러 가지인 기타 치료제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그가 종양괴사인자-α(TNF-α)에 의해 발생하거나 또는 종양괴사인자-α의 활성조절 이상에 의한 관련 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 응용.
- 제14항에 있어서,
상기 질병, 병증 또는 병세는 골수이형성증후군, 다발성 골수종, 외투세포림프종, 비호지킨림프종, 유두성과 여포성갑상선암, 유선암, 전립선암, 만성 림프구성 백혈병, 유녹말변성, I형복합부위통증증후군, 악성 흑색종, 신경근병증, 골수 섬유증, 교모세포종, 신경교육종, 악성 뇌교종, 난치성 형질세포종, 만성골수단구성백혈병, 여포성 림프종, 섬모체와 만성 흑색종, 홍채 흑색종, 재발성 안간 흑색종, 안구 확장 흑색종, 충실성종양, T세포 림프종, 적혈구 림프종, 단아구와 단구성 백혈병, 골수성 백혈병, 중추신경계림프종, 뇌종양, 수막종, 척수종양, 갑상선암, 비소세포폐암, 난소암, 피부암, 신장세포암, 골수 섬유증, 버킷림프종, 호지킨 림프종, 대세포 림프종, 미만성 큰B세포 임파종, 성상세포종, 간세포암 또는 원발성마크로글로불린혈증을 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물 또는 프로드러그가 종양괴사인자-α에 의해 발생하거나 또는 종양괴사인자-α의 활성조절 이상에 의한 관련 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는데 있어서의 응용. - 피험자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)로 표시되는 이소인돌린 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 결정체, 입체 이성질체, 동위 원소 화합물, 대사물과 프로드러그 중의 한가지 또는 여러 가지를 제공하는 것을 특징으로 하는 종양괴사인자-α에 의해 발생하거나 또는 종양괴사인자-α의 활성조절 이상에 의한 관련 질병, 병증 또는 병세를 치료 또는 예방하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410605148.8 | 2014-10-30 | ||
CN201410605148 | 2014-10-30 | ||
CN201410632870.0 | 2014-11-11 | ||
CN201410632870 | 2014-11-11 | ||
PCT/CN2015/088312 WO2016065980A1 (zh) | 2014-10-30 | 2015-08-27 | 异吲哚啉衍生物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20170078740A true KR20170078740A (ko) | 2017-07-07 |
KR102191256B1 KR102191256B1 (ko) | 2020-12-15 |
Family
ID=55856570
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020177014411A KR102191256B1 (ko) | 2014-10-30 | 2015-08-27 | 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10017492B2 (ko) |
EP (2) | EP3643709B1 (ko) |
JP (1) | JP6546997B2 (ko) |
KR (1) | KR102191256B1 (ko) |
CN (2) | CN111205268B (ko) |
AU (1) | AU2015341301B2 (ko) |
CA (1) | CA2966038C (ko) |
CY (1) | CY1123361T1 (ko) |
DK (2) | DK3214081T3 (ko) |
ES (2) | ES2812877T3 (ko) |
NZ (1) | NZ731789A (ko) |
PL (2) | PL3643709T3 (ko) |
PT (2) | PT3214081T (ko) |
RU (1) | RU2695521C9 (ko) |
WO (1) | WO2016065980A1 (ko) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA114856C2 (uk) | 2010-02-11 | 2017-08-10 | Селджин Корпорейшн | Способи лікування із застосуванням похідних арилметоксіізоіндоліну |
US9695145B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-04 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof |
DK3214081T3 (da) | 2014-10-30 | 2020-09-28 | Kangpu Biopharmaceuticals Inc | Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf |
WO2017054739A1 (zh) * | 2015-09-29 | 2017-04-06 | 康朴生物医药技术(上海)有限公司 | 一种药物组合物及其应用 |
EP3440082A1 (en) * | 2016-04-06 | 2019-02-13 | The Regents of The University of Michigan | Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
CN105968133B (zh) * | 2016-05-18 | 2018-09-21 | 大连和田科技有限公司 | 一种磷酸酯季铵盐杀菌剂的制备方法 |
WO2018001270A1 (en) * | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Noratech Pharmaceuticals, Inc. | Palbociclib prodrugs and composition thereof |
WO2018010142A1 (en) * | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Shanghai Meton Pharmaceutical Co., Ltd | Iso-citrate dehydrogenase (idh) inhibitor |
JP7048106B2 (ja) * | 2016-12-16 | 2022-04-05 | カンプ・バイオファーマスーティカルズ、リミテッド | 組み合わせ、その用途及び処置方法 |
PL3581182T3 (pl) * | 2017-02-13 | 2022-01-17 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Kombinacja lecząca nowotwór złośliwy gruczołu krokowego, kompozycja farmaceutyczna i sposób leczenia |
CN108929307A (zh) | 2017-05-22 | 2018-12-04 | 苏州偶领生物医药有限公司 | 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途 |
JP6737967B1 (ja) * | 2017-07-18 | 2020-08-12 | ロンザ リミテッドLonza Limited | 5−フルオロ−2−メチル−3−ニトロ安息香酸およびそのメチルエステルを製造する方法 |
WO2019040109A1 (en) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | Celgene Corporation | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (S) -TERT-BUTYL 4,5-DIAMINO-5-OXOPENTANOATE |
US10513515B2 (en) * | 2017-08-25 | 2019-12-24 | Biotheryx, Inc. | Ether compounds and uses thereof |
SI3784663T1 (sl) * | 2018-04-23 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Spojine substituiranega 4-aminoizoindolin-1,3-diona in njihova uporaba za zdravljenje limfoma |
AR116109A1 (es) * | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
ES2963694T3 (es) | 2018-07-10 | 2024-04-01 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia ikaros (ikzf2) |
US11236103B2 (en) | 2018-07-27 | 2022-02-01 | Biotheryx, Inc. | Bifunctional compounds |
CN114085212B (zh) | 2018-09-30 | 2023-05-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 |
JP2022507267A (ja) * | 2018-11-13 | 2022-01-18 | バイオセリックス, インコーポレイテッド | 置換イソインドリノン |
CN111285850B (zh) | 2018-12-06 | 2022-04-22 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类异吲哚啉类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用 |
CN109776377B (zh) * | 2019-02-01 | 2021-08-24 | 沈阳药科大学 | 吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 |
AR119715A1 (es) * | 2019-04-12 | 2022-01-05 | Celgene Corp | Métodos para tratar linfoma no hodgkin con el uso de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolin-1,3-diona |
ES2967929T3 (es) * | 2019-10-21 | 2024-05-06 | Celgene Corp | Métodos de tratamiento de neoplasias hematológicas mediante 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((2-fluoro-4-((3-morfolinoazetidin-1-il)metil)bencil)amino)isoindolina-1,3-diona |
WO2021136461A1 (zh) * | 2019-12-31 | 2021-07-08 | 成都百裕制药股份有限公司 | 嘌呤衍生物及其在医药上的应用 |
EP4095132A1 (en) * | 2020-01-20 | 2022-11-30 | Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. | Isoindoline derivative, and pharmaceutical composition and use thereof |
EP4112614A4 (en) * | 2020-02-25 | 2023-09-06 | Shanghaitech University | GLUTARIMIDE BACKGROUND-BASED COMPOUNDS AND USE THEREOF |
WO2021222150A2 (en) | 2020-04-28 | 2021-11-04 | Anwita Biosciences, Inc. | Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications |
EP4144728A4 (en) * | 2020-04-30 | 2023-08-23 | Shanghaitech University | HETEROCYCLIC COMPOUND BASED ON A GLUTARIMIDE SKELETON AND USES THEREOF |
WO2022152821A1 (en) | 2021-01-13 | 2022-07-21 | Monte Rosa Therapeutics Ag | Isoindolinone compounds |
WO2024027694A1 (zh) * | 2022-08-01 | 2024-02-08 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种蛋白降解剂 |
WO2024051766A1 (zh) * | 2022-09-08 | 2024-03-14 | 标新生物医药科技(上海)有限公司 | 基于cereblon蛋白设计的分子胶化合物及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998003502A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
WO2011100380A1 (en) * | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Celgene Corporation | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
WO2012015986A2 (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phtalimide derivatives |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4678500A (en) | 1984-06-29 | 1987-07-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal 2,6-disubstituted benzylsulfonamides and benzenesulfamates |
US5629327A (en) | 1993-03-01 | 1997-05-13 | Childrens Hospital Medical Center Corp. | Methods and compositions for inhibition of angiogenesis |
HU228769B1 (en) | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US5955476A (en) * | 1997-11-18 | 1999-09-21 | Celgene Corporation | Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels |
US6458810B1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-10-01 | George Muller | Pharmaceutically active isoindoline derivatives |
US20030045552A1 (en) * | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
DE60231989D1 (de) | 2001-08-06 | 2009-05-28 | Childrens Medical Center | Antiangiogenese wirkung von stickstoffsubstituierten thalidomid-analoga |
TW200404054A (en) | 2002-07-26 | 2004-03-16 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Method for deuteration of aromatic ring |
US7973057B2 (en) | 2003-09-17 | 2011-07-05 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Thalidomide analogs |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
KR20070057907A (ko) | 2004-09-03 | 2007-06-07 | 셀진 코포레이션 | 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법 |
UA91560C2 (ru) * | 2005-08-31 | 2010-08-10 | Селджин Корпорэйшн | Соединения ряда изоиндолимидов, их композиция и применение |
CA2663376C (en) * | 2006-09-15 | 2015-01-06 | Celgene Corporation | N-methylaminomethyl isoindole compounds and compositions comprising and methods of using the same |
AR065810A1 (es) * | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Celgene Corp | Derivados de isoindolina 4'-o-sustituidos,composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos en el tratamiento del cancer y en otros trastornos donde es necesario el control de la angiogenesis o la inhibicion de citoquinas, incluyendo tnf-alfa. |
US8288414B2 (en) | 2007-09-12 | 2012-10-16 | Deuteria Pharmaceuticals, Inc. | Deuterium-enriched lenalidomide |
KR101696938B1 (ko) * | 2008-10-29 | 2017-01-16 | 셀진 코포레이션 | 암의 치료에 사용하기 위한 이소인돌린 화합물 |
MX2011005112A (es) | 2008-11-14 | 2011-06-16 | Concert Pharmaceuticals Inc | Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituida. |
EP2396312A1 (en) | 2009-02-11 | 2011-12-21 | Celgene Corporation | Isotopologues of lenalidomide |
CN101580501B (zh) | 2009-06-01 | 2011-03-09 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体 |
BRPI1012313B1 (pt) * | 2009-06-18 | 2020-03-24 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Compostos derivados de isoindolina-1,3-diona substituída, uso dos mesmos e composição farmacêutica |
CA2780998C (en) * | 2009-11-24 | 2016-07-12 | Celgene Corporation | Immunomodulatory compounds for the restoration of vitamin d sensitivity in vitamin d resistant tumor cells |
EP2582836B1 (en) | 2010-06-18 | 2018-03-07 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prpk-tprkb modulators and uses thereof |
CA2818361A1 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Deuteria Pharmaceuticals, Inc. | 3'-deutero-pomalidomide |
WO2012079022A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives |
US8927725B2 (en) | 2011-12-02 | 2015-01-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Thio compounds |
US9695145B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-07-04 | Celgene Corporation | Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4- morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2014180882A2 (en) | 2013-05-07 | 2014-11-13 | Universitat De Barcelona | Treatment of brain metastasis from cancer |
DK3214081T3 (da) | 2014-10-30 | 2020-09-28 | Kangpu Biopharmaceuticals Inc | Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf |
-
2015
- 2015-08-27 DK DK15855986.4T patent/DK3214081T3/da active
- 2015-08-27 PL PL19214472T patent/PL3643709T3/pl unknown
- 2015-08-27 AU AU2015341301A patent/AU2015341301B2/en active Active
- 2015-08-27 ES ES15855986T patent/ES2812877T3/es active Active
- 2015-08-27 JP JP2017542243A patent/JP6546997B2/ja active Active
- 2015-08-27 RU RU2017118453A patent/RU2695521C9/ru active
- 2015-08-27 ES ES19214472T patent/ES2901509T3/es active Active
- 2015-08-27 WO PCT/CN2015/088312 patent/WO2016065980A1/zh active Application Filing
- 2015-08-27 CN CN201910389995.8A patent/CN111205268B/zh active Active
- 2015-08-27 DK DK19214472.3T patent/DK3643709T3/da active
- 2015-08-27 PT PT158559864T patent/PT3214081T/pt unknown
- 2015-08-27 NZ NZ731789A patent/NZ731789A/en unknown
- 2015-08-27 CN CN201510536922.9A patent/CN105566290B/zh active Active
- 2015-08-27 EP EP19214472.3A patent/EP3643709B1/en active Active
- 2015-08-27 US US15/523,651 patent/US10017492B2/en active Active
- 2015-08-27 CA CA2966038A patent/CA2966038C/en active Active
- 2015-08-27 KR KR1020177014411A patent/KR102191256B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-27 EP EP15855986.4A patent/EP3214081B1/en active Active
- 2015-08-27 PT PT192144723T patent/PT3643709T/pt unknown
- 2015-08-27 PL PL15855986T patent/PL3214081T3/pl unknown
-
2020
- 2020-09-23 CY CY20201100896T patent/CY1123361T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998003502A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
WO2011100380A1 (en) * | 2010-02-11 | 2011-08-18 | Celgene Corporation | Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
WO2012015986A2 (en) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Substituted dioxopiperidinyl phtalimide derivatives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK3643709T3 (da) | 2021-12-20 |
DK3214081T3 (da) | 2020-09-28 |
US10017492B2 (en) | 2018-07-10 |
WO2016065980A1 (zh) | 2016-05-06 |
EP3214081B1 (en) | 2020-07-08 |
RU2017118453A (ru) | 2018-12-04 |
ES2901509T3 (es) | 2022-03-22 |
CA2966038C (en) | 2020-04-21 |
CY1123361T1 (el) | 2021-12-31 |
AU2015341301B2 (en) | 2019-05-16 |
PL3214081T3 (pl) | 2021-04-06 |
JP6546997B2 (ja) | 2019-07-17 |
RU2695521C2 (ru) | 2019-07-23 |
AU2015341301A1 (en) | 2017-06-01 |
PL3643709T3 (pl) | 2022-02-21 |
PT3643709T (pt) | 2021-12-20 |
EP3214081A4 (en) | 2018-08-15 |
CN105566290A (zh) | 2016-05-11 |
EP3214081A1 (en) | 2017-09-06 |
RU2017118453A3 (ko) | 2019-01-17 |
NZ731789A (en) | 2019-04-26 |
EP3643709B1 (en) | 2021-10-20 |
KR102191256B1 (ko) | 2020-12-15 |
CN105566290B (zh) | 2020-05-22 |
CN111205268A (zh) | 2020-05-29 |
ES2812877T3 (es) | 2021-03-18 |
RU2695521C9 (ru) | 2019-08-19 |
JP2017533955A (ja) | 2017-11-16 |
PT3214081T (pt) | 2020-08-31 |
CA2966038A1 (en) | 2016-05-06 |
CN111205268B (zh) | 2021-01-26 |
US20170313676A1 (en) | 2017-11-02 |
EP3643709A1 (en) | 2020-04-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102191256B1 (ko) | 이소인돌린 유도체, 이의 중간체, 제조방법, 약물 조성물 및 응용 | |
AU2021258089B2 (en) | Inhibitors of the menin-MLL Interaction | |
AU2022200946A1 (en) | Modulators of the integrated stress pathway | |
CA2889919C (en) | Pyrazolopyrimidine compounds | |
US9682952B2 (en) | Isotopologues of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl) piperidine-2-6-dione and methods of preparation thereof | |
CA3131894A1 (en) | Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof | |
CA3080971A1 (en) | Modulators of the integrated stress pathway | |
CA3023164A1 (en) | Modulators of the integrated stress pathway | |
EP3133075B1 (en) | Fused heterocyclic compound | |
CA2637245A1 (en) | Inhibitors of tnf.alpha., pde4 and b-raf, compositions thereof and methods of use therewith | |
CN104703978A (zh) | (s)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮的盐和固体形式及包含所述盐和固体形式的组合物及其使用方法 | |
WO2014116573A1 (en) | Processes for the preparation of isotopologues of 3-(4-((4-(morpholinomethyl)benzyl)oxy)-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
TW202311262A (zh) | Menin-mll交互作用之抑制劑 | |
EP3849664B1 (en) | Phenoxy-pyridyl-pyrimidine compounds and methods of use | |
US20240083904A1 (en) | Antagonists of the adenosine a2a receptor | |
WO2018052066A1 (ja) | 複素環アミド化合物 | |
NZ787908A (en) | Modulators of the integrated stress pathway |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |