ES2963694T3 - Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia ikaros (ikzf2) - Google Patents

Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia ikaros (ikzf2) Download PDF

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Simone Bonazzi
Artiom Cernijenko
Philip Lam
Kathryn Taylor Linkens
Hasnain Ahmed Malik
Noel Marie-France Thomsen
Michael Scott Visser
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Abstract

La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (I'): o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Rx, X1, X2 y R1 son como se definen en el presente documento, y su uso en la Tratamiento de enfermedades dependientes de IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y su uso en el tratamiento de enfermedades dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia ikaros (ikzf2)
Campo de la invención
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de las Solicitudes provisionales de los EE.UU. N.° 62/695.920, presentada el 10 de julio de 2018, y 62/835.543, presentada el 18 de abril de 2019.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones de 3-(5-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y a su uso para el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de la proteína con dedos de cinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2) o donde la reducción de los niveles de la proteína IKZF2 o IKZF4 puede mejorar una enfermedad o trastorno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dedo de cinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2) (que también se conoce como Helios) es uno de los cinco miembros de la familia Ikaros de factores de transcripción que se encuentran en los mamíferos. IKZF2 contiene cuatro dominios con dedos de cinc cerca del extremo N que están involucrados en la unión al ADN y dos dominios con dedos de cinc en el extremo C que están involucrados en la dimerización de proteínas. IKZF2 es aproximadamente un 50 % idéntico a los miembros de la familia Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) y Eos (IKZF4) con la homología más alta en las regiones con dedos de cinc (más del 80 % de identidad). Estos cuatro factores de transcripción de la familia Ikaros se unen al mismo sitio de consenso de ADN y pueden heterodimerizarse entre sí cuando se expresan conjuntamente en las células. La quinta proteína de la familia Ikaros, Pegasus (IKZF5), es solo un 25 % idéntica a IKZF2, se une a un sitio de ADN diferente al de otros miembros de la familia Ikaros y no se heterodimeriza fácilmente con las otras proteínas de la familia Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 se expresan principalmente en las células hematopoyéticas, mientras que IKZF4 e IKZF5 se expresan en una amplia diversidad de tejidos. (John, L.B.,et al.,(2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J.,et al.,(2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.)
Se cree que IKZF2 tiene un papel importante en la función y estabilidad de los linfocitos T reguladores (Treg). IKZF2 está altamente expresado a nivel de ARNm y proteína por poblaciones de linfocitos T reguladores. Se ha demostrado que la atenuación de IKZF2 por el ARNip da como resultado una regulación negativa de FoxP3 y afecta a la capacidad de los Treg CD4+ CD25+ humanos aislados para bloquear la activación de linfocitos Tin vitro.Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de IKZF2 en linfocitos Treg murinos aislados aumenta la expresión de marcadores relacionados con Treg, tales como CD 103 y GITR, y las células que sobreexpresan IKZF2 mostraron una mayor supresión de los linfocitos T respondedores. También se ha descubierto que IKZF2 se une al promotor FoxP3, el factor de transcripción que define el linaje de los linfocitos T reguladores, y que afecta a la expresión de FoxP3.
Se ha demostrado que la desactivación de IKZF2 dentro de Treg que expresan FoxP3 en ratones provoca que los Treg activados pierdan sus propiedades inhibidoras, expresen citocinas efectoras T y asuman funciones de efectores T. Los ratones mutados con desactivación de IKZF2 desarrollan una enfermedad autoinmunitaria a los 6-8 meses de edad, con un mayor número de linfocitos T CD4 y CD8 activados, linfocitos T auxiliares foliculares y linfocitos B del centro germinal. Se cree que este efecto observado es intrínseco a la célula, ya que los ratones Rag2-/- que reciben médula ósea de ratones con desactivación de IKZF2, pero no médula ósea de iKz f 2+/+, desarrollan una enfermedad autoinmunitaria. Se ha demostrado evidencia directa de que IKZF2 afecta a la función de los linfocitos T reguladores en el análisis de ratones en los que se eliminó IKZF2 solo en células que expresaban FoxP3 (FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl). Los resultados mostraron que los ratones también desarrollan una enfermedad autoinmunitaria con características similares a las observadas en la desactivación de IKZF2 del animal completo. Además, el análisis de la vía de un experimento CHIP-SEQ también ha sugerido que IKZF2 está afectando a la expresión de genes en la vía STAT5/IL-2Ra en los linfocitos T reguladores. Se demostró que este efecto de la pérdida de lKZF2 es más evidente después de una exposición inmunitaria (infección vírica o inyección de sangre de oveja), y se observó que después de la estimulación inmunitaria, los linfocitos T reguladores negativos para IKZF2 comenzaron a adoptar características de los linfocitos T efectores. (Getnet, D.,et al.,Mol. Immunol. (2010), 47: 1595-1600; Bin Dhuban, K.,et al.,(2015), J. Immunol. 194:3687-96; Kim, H-J.,et al.,(2015), Science 350:334-339; Nakawaga, H.,et al.,(2016) PNAS, 113: 6248-6253)
Se ha demostrado que la sobreexpresión de isoformas de Ikaros que carecen de las regiones de unión al ADN está asociada a múltiples neoplasias malignas hemáticas humanas. Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen IKZF2, que conducen a variantes de corte y empalme anormales, en leucemias de linfocitos T adultas y leucemia linfoblástica aguda de baja hipodiploidía. Se ha propuesto que estas isoformas, que son capaces de dimerizarse, tienen un efecto negativo dominante sobre los factores de transcripción de la familia Ikaros, lo que favorece el desarrollo de linfomas. Los mutantes con IKZF2 desactivado que sobreviven hasta la edad adulta no desarrollan linfomas, lo que respalda esta hipótesis (Asanuma, S.,etal.,(2013), Cancer Sci. 104: 1097-1106; Zhang, Z.,etal.,(2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D.,et al.,(2015), Nature Genetics 47: 1304-1315.)
Actualmente, se usan anticuerpos anti CTLA4 en la clínica para dirigirse a los Treg en tumores. Sin embargo, el direccionamiento a CTLA4 a menudo provoca la activación sistémica de los linfocitos T efectores, lo que da como resultado una toxicidad excesiva y limita la utilidad terapéutica. Hasta 3/4 de los pacientes tratados con una combinación de anti-PD1 y anti-CTLA4 han manifestado eventos adversos de grado 3 o superior (Instituto Nacional del Cáncer, División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer, Terminología Común para los Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés), https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm). Por lo tanto, existe una gran necesidad de proporcionar compuestos que se dirijan a los Treg en los tumores sin provocar la activación sistémica de los linfocitos T efectores.
Un degradador específico de IKZF2 tiene el potencial de centrar la respuesta inmunitaria potenciada en áreas dentro o cerca de los tumores proporcionando un agente terapéutico potencialmente más tolerable y menos tóxico para el tratamiento del cáncer.
El documento WO 2014/039960 A1 desvela 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos para el tratamiento del cáncer de mama.
El documento WO 2017/176958 A1 desvela derivados de ftamilida útiles en el tratamiento del cáncer.
El documento EP 3202461 A1 desvela derivados de arilmetoxi isoindolina para el tratamiento del cáncer.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención tienen uso como agentes terapéuticos, particularmente para cánceres y enfermedades relacionadas. En un aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante para IKZF2, preferentemente teniendo dicha actividad en o por debajo del nivel de 50 ^M, y más preferentemente teniendo dicha actividad en o por debajo del nivel de 10 ^M. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante para IKZF2 que es selectiva sobre uno o más de IKZF1, IKZF3, IKZF4 y/o IKZF5. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante tanto para IKZF2 como para IKZF4. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades para las que dicha actividad degradante sería beneficiosa para el paciente. Por ejemplo, aunque sin pretender limitarse a ninguna teoría, los inventores creen que la reducción de los niveles de IKZF2 en los Treg en un tumor puede permitir que el sistema inmunitario del paciente ataque la enfermedad de forma más eficaz. En resumen, la presente invención proporciona degradadores de IKZF2 novedosos útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
Un primer aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I')
X<1>y X<2>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C6), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, -CN, -OH o -NH<2>;
Rx es H o D;
R<1>es
cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH o -NH2;
R4 es -OR5 o -NR<6>R<6>';
R5 es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R<6>y R<6>' son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12; o
R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro Rs; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R7 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R9;
cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -O-arilo (C6-C10) u -O-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres R10 y el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R11; o
dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos con dos R15; o dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R<8>junto con el mismo átomo al que están unidos forman un =(O);
cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, cicloalquilo (C3-C6), -OH, -CN, -NH2 o -NR13R14; o
dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2; o dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R10 se selecciona independientemente en cada aparición de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R11 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C<6>), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4;
o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I') que tienen la estructura de Fórmula (I):
cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN y -NH<2>;
cada R<3>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>;
R<4>es -OR<5>o -NR6R6';
R<5>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R6 y Re son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o
R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8; o
R<2>y R6 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN y -NH<2>;
cada R<7>es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<9>;
cada R8 es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -CN, -OH o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
dos R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R<9>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN o -NH<2>; o
dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN o -NH<2>;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1, 2 o 3, en donde s n es < 4;
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), en la que:
Rx es H o D;
R<1>es
cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca), haloalquilo (Ci -Ce), haloalcoxi (Ci -Ce), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
R2 y Re junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci-Ca), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R3 es alquilo (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca), haloalquilo (Ci -Ca), haloalcoxi (Ci -Ca), halógeno, -OH o -NH2;
R4 es -OR5 o -NRaRa';
R5 es H, alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci -Ca), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o a miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 o a miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (Ca-Cio) y heteroarilo de 5 o a miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
Ra y Ra son cada uno independientemente H, alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci -Ca), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o a miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 o a miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o
Ra y Ra' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente i-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>; o
R2 y Ra junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o a miembros que comprende opcionalmente i-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci-Ca), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R7 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 o a miembros que comprende i-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R9;
cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci-Ca), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende i-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci -Ca), halógeno, -OH, -CN o -NH2; o
dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende i-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (Ci -Ca), haloalquilo (Ci -Ca), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
m y m i son cada uno independientemente 0, i o 2;
ni es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1, 2 o 3, en donde s n es < 4;
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización de la invención, los hidrógenos en el compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) están presentes en sus abundancias isotópicas normales. En una realización preferida de la invención, los hidrógenos están enriquecidos isotópicamente en deuterio (D) y, en una realización particularmente preferida de la invención, el hidrógeno en la posición
Rx está enriquecido en D, como se analiza en más detalle con respecto a los isótopos y el enriquecimiento isotópico a continuación.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisó tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica es útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente farmacéutico adicional.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisó tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a una combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos.
Las reivindicaciones definen realizaciones adicionales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los detalles de la invención se exponen en la descripción adjunta a continuación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento a la hora de poner en práctica o evaluar la presente invención, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
Definición de términos y convenciones usados
A los términos no definidos específicamente en el presente documento se les deben otorgar los significados que les daría un experto en la materia teniendo en cuenta la invención y el contexto. Sin embargo, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique de otro modo, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
A. Nomenclatura química, términos y convenciones
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo antes del grupo, por ejemplo, alquilo (C<1>-C<10>) significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de fórmula alquil-aril-, mientras que "arilalquilo" significa un radical monovalente de fórmula aril-alquil-. Además, el uso de un término que designe un radical monovalente cuando sea apropiado un radical divalente se interpretará para designar el radical divalente respectivo y viceversa. A menos que se especifique de otro modo, las definiciones convencionales de los términos control y valencias atómicas estables convencionales se presuponen y se logran en todas las fórmulas y grupos. Los artículos "un" y "una" se refieren a uno o
más de uno (por ejemplo, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "y/o" significa "y" u "o" a menos que se indique de otro modo.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado (por ejemplo, un grupo alquilo) puede estar unido (pero no es necesario) a otros sustituyentes (por ejemplo, heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena alquilo totalmente saturada (por ejemplo, un hidrocarburo puro). Como alternativa, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, puede estar unido, en cualquier punto a lo largo de la cadena, a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Por lo tanto, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene más grupos funcionales. Los sustituyentes adecuados usados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH<2>CN, -O-alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -O-alquenilo (C<2>-C<6>), -O-alquinilo (C<2>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), -o H, -OP(O)(OH)<2>, -OC(O)alquilo (C<1>-C<6>), -C(O)alquilo (C<1>-C<6>), -OC(O)Oalquilo (C<1>-C<6>), -NH<2>, -NH(alquilo (C<1>-C<6>)), -N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, -NHC(O)alquilo (C<1>-C<6>), -C(O)NH-alquilo (C<1>-C<6>), -S(O)<2>-alquilo (C<1>-C<6>), -S(O)NH-alquilo (C<1>-C<6>) y S(O)N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. Como se usa en el presente documento, "opcionalmente sustituido" también se refiere a sustituido o sin sustituir, cuyo significado se describe a continuación.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado contiene uno o más sustituyentes adecuados en donde los sustituyentes pueden conectarse al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o condensándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
La expresión "sin sustituir" significa que el grupo especificado no contiene sustituyentes.
A menos que se defina específicamente de otro modo, "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático cíclico que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos, incluyendo grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo se unen opcionalmente en un solo punto (por ejemplo, bifenilo) o se condensa (por ejemplo, naftilo). El grupo arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, sin carácter limitante, -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<6>), -O-alquenilo (C<2>-C<6>), -O-alquinilo (C<2>-C<6>), alquenilo (C<2>-C<6>), alquinilo (C<2>-C<6>), -OH, -OP(O)(OH)<2>, -OC(o)-alquilo (C<1>-C<6>), -C(O)-alquilo (C<1>-C<6>), -OC(O)O-alquilo (C<1>-C6), NH<2>, NH(alquilo (C<1>-C<6>)), N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>, -S(O)<2>-alquilo (C<1>-C<6>), -S(O)NH-alquilo (C<1>-C<6>) y S(O)N(alquilo (C<1>-C<6>))<2>. Los sustituyentes están a su vez opcionalmente sustituidos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo tienen opcionalmente un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas anulares de ejemplo de estos grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo y similares.
A menos que se defina específicamente de otro modo, "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos en el anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O o S, siendo los átomos restantes del anillo C. Como se define en el presente documento, heteroarilo también significa un grupo heteroaromático bicíclico en donde el heteroátomo se selecciona de N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente por uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazol, indazol, bencimidazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a] piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b] piridinilo, imidazo[5,4-b]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidropi rrolo[1,2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-1A2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 1 H-pi rido[3,4-b][1,4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridinilo, benzo[1,2,3]triazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4 d]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y derivados de los mismos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas anulares de ejemplo de estos grupos heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazin,3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinilo, indolilo y dihidrobenzoxanilo.
Halógeno o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo (C<1>-C<6>) incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
"Alcoxi" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono que contiene un "O" terminal en la cadena, por ejemplo, -O(alquilo). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
"Alquenilo" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar conjugado o sin conjugar con otro grupo insaturado. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, nbutenilo, isobutenilo, pentenilo o hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir y puede ser lineal o ramificado.
"Alquinilo" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, isobutinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir.
"Cicloalquilo" o "carbociclilo" significa un anillo de carbono saturado monocíclico o policíclico que contiene 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo y derivados de los mismos. Un cicloalquilo (C<3>-C<8>) es un grupo cicloalquilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar condensado (por ejemplo, decalina) o puede contener un puente (por ejemplo, norbornano).
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un anillo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente saturado que contiene carbono y al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno o azufre (O, N o S) y en donde no hay n electrones deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono del anillo o los heteroátomos. La estructura anular de heterocicloalquilo puede estar sustituida por uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, pero sin limitación, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidinonilo, 1,4-dioxanilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, ditiolanilo y homotropanilo.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
"Haloalcoxi" significa un grupo alcoxi sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
"Ciano" significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace, por ejemplo, CeN.
"Amino" significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, -NH<2>).
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos -OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH<2>-, HO-CHzCHz- y CH<2>-CH(OH)-.
"Espirocicloalquilo" o "espirociclilo" significa sistemas anulares bicíclicos carbogénicos con ambos anillos conectados a través de un solo átomo. Los anillos pueden ser de diferente tamaño y naturaleza, o de tamaño y naturaleza idénticos. Los ejemplos incluyen espiropentano, espriohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano o espirodecano. Uno o ambos anillos en un espirociclo pueden condensarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático. Un espirocicloalquilo (C<3>-C<12>) es un espirociclo que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono.
"Espiroheterocicloalquilo" o "espiroheterociclilo" significa un espirociclo en donde al menos uno de los anillos es un heterociclo, uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos por un heteroátomo (por ejemplo, uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos por un heteroátomo en al menos uno de los anillos). Uno o ambos anillos en un espiroheterociclo pueden condensarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático.
B. Términos y convenciones de sales, derivados y solvatos
"Sal" significa una forma iónica del compuesto precursor o el producto de la reacción entre el compuesto precursor con un ácido o una base adecuados para obtener la sal de ácidos o la sal de bases del compuesto precursor. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos precursores que contienen un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto precursor en forma de ácido o base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánico o inorgánico formador de sales adecuado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la invención que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente solubles o dispersables en agua o aceite, y eficaz para su uso previsto. La expresión incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Ya que los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre como de sal, en la práctica, el uso de la forma de sal equivale al uso de la forma de base. Se encuentran listas de sales adecuadas, por ejemplo, en S.M. Birgeet al.,J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con bases inorgánicas tales como amoniaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Son bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Solvato" significa un complejo de estequiometría variable formado por un soluto, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física puede implicar diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. En general, dichos disolventes seleccionados para los fines de la invención no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos abarcan tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.
"Hidrato" significa un solvato en donde la una o más moléculas de disolvente son agua.
Los compuestos de la presente invención, como se analizan a continuación, incluyen la base o ácido libre de los mismos, sus sales y solvatos, y pueden incluir átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura, aunque no se indique o muestre explícitamente, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichas formas, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables, pretenden abarcarse por las reivindicaciones adjuntas.
C. Términos y convenciones de los isómeros
"Isómeros" significa compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término incluye estereoisómeros e isómeros geométricos.
"Estereoisómero" o "isómero óptico" significa un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o una rotación restringida que da lugar a planos asimétricos perpendiculares (por ejemplo, determinados bifenilos, alenos y compuestos espiro) y puede girar el plano de luz polarizada. Debido a que existen centros asimétricos y otras estructuras químicas en los compuestos de la invención, que pueden dar lugar a estereoisomería, la invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Típicamente, dichos compuestos se prepararán como una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Como se analiza con más detalle a continuación, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de separación o resolución, tal como la conversión en una mezcla de diastereómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución quiral, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles en el mercado o se preparan mediante los métodos descritos a continuación y se resuelven mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
"Enantiómeros" significa un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
"Diastereoisómeros" o "diastereómeros" significa isómeros ópticos que no son imágenes especulares entre sí.
"Mezcla racémica" o "racemato" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales.
"Mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales.
"Isómero geométrico" significa un isómero estable que es resultado de la libertad de rotación restringida en torno a los dobles enlaces (por ejemplo, cis-2-buteno y trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (por ejemplo, cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que los dobles enlaces (olefínicos) carbono-carbono, los enlaces dobles C=N, las estructuras cíclicas y similares pueden estar presentes en los compuestos de la invención, la invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de sustituyentes en torno a estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan usando la convención cis/trans o usando el sistemaEoZ,en donde el término "£ ' significa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace, y el término "Z' significa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace. Se proporciona una discusión detallada de la isomeríaEyZen J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a ed., John Wiley & Sons, 1992. Varios de los siguientes ejemplos representan isómerosEindividuales, isómerosZindividuales y mezclas de isómerosE/Z.La determinación de los isómeros E y Z se puede realizar mediante métodos analíticos tales como cristalografía de rayos X, 1H RMN, y 13C RMN.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención incluyen todos estos tautómeros.
Es bien sabido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros a menudo muestran una actividad biológica sorprendentemente diferente, incluidas diferencias en las propiedades farmacocinéticas, incluyendo el metabolismo, la unión a proteínas y similares, y las propiedades farmacológicas, incluyendo el tipo de actividad mostrada, el grado de actividad, la toxicidad y similares. Por lo tanto, un experto en la materia apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro enantiómero o cuando está separado del otro enantiómero. Adicionalmente, un experto en la materia sabría cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la invención a partir de esta divulgación y el conocimiento de la técnica anterior.
Por lo tanto, aunque se puede usar la forma racémica del fármaco, a menudo es menos eficaz que administrar una cantidad equivalente de fármaco enantioméricamente puro; de hecho, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y serviría simplemente como un simple diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno se ha administrado previamente como un racemato, se ha demostrado que solo el isómero S del ibuprofeno es eficaz como agente antiinflamatorio (en el caso del ibuprofeno, sin embargo, aunque el isómeroRes inactivo, se conviertein vivoen el isómero S, por lo que la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero S puro). Además, las actividades farmacológicas de los enantiómeros pueden tener una actividad biológica distinta. Por ejemplo, la penicilamina S es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la penicilaminaR estóxica. De hecho, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre los racematos, ya que se ha informado que los isómeros individuales purificados tienen tasas de penetración transdérmica más rápidas en comparación con la mezcla racémica. Véanse las Pat. de los EE.UU. N.° 5.114.946 y 4.818.541.
Por lo tanto, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo que el otro enantiómero, sería terapéuticamente más beneficioso administrar ese enantiómero preferentemente. De esta manera, el paciente en tratamiento estaría expuesto a una menor dosis total del fármaco y a una menor dosis de un enantiómero posiblemente tóxico o inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas con exceso enantiomérico (e.e.) o pureza enantiomérica deseados se logra mediante uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la materia, o una combinación de los mismos. Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía que usa fases estacionarias quirales, complejación huésped-hospedador enantioselectiva, resolución o síntesis que usa auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos métodos se analizan generalmente en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Además, existen métodos igualmente conocidos para la cuantificación del exceso o la pureza enantiomérica, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y para la asignación de la conformación y configuración absoluta, por ejemplo, c D ORD, cristalografía de rayos X o RMN.
En general, se pretende incluir todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, ya sean isómeros o estereoisómeros geométricos individuales o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura química o compuesto, a menos que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente en el nombre o estructura del compuesto.
D. Términos y convenciones de la administración farmacéutica y el tratamiento
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, un chimpancé, un babuino o un macaco Rhesus. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular que se describe en el presente documento.
Las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de patologías, afecciones o trastornos para los que los compuestos tienen utilidad. Una cantidad de este tipo sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente que se busca por un investigador o médico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición usada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de patología o trastorno que se está tratando y su gravedad, los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con los compuestos de la invención, y la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de este tipo se puede determinar de forma rutinaria por un experto en la materia teniendo en cuenta su propio conocimiento, la técnica anterior y la presente invención.
Como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de la invención, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración oral o parenteral.
"Portador" abarca portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrado en portar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo de un sujeto.
Un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficia biológica, médicamente o en la calidad de vida de tal tratamiento (preferentemente, un ser humano).
Como se usa en el presente documento, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado a la enfermedad o trastorno, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles para el paciente.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir", "que previene" o "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que se trata con la misma.
"Trastorno" significa, y se usa indistintamente con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique de otro modo.
"Administrar", "que se administra" o "administración" significa administrar directamente un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto desvelado o una composición a un sujeto, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
"Compuestos de la presente invención", "Compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)", "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes (a menos que se identifique específicamente de otro modo) se refieren a compuestos de las Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), (Ij), (Ik), (Il), (1m) (In), (Io), (Ip), (Iq), (Ir), (Is) y (It), como se describe en el presente documento, incluyendo los tautómeros, las sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de los mismos, donde el contexto lo permite, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos isotópicamente marcados (incluyendo sustituciones de deuterio), así como restos formados inherentemente (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos). Para los fines de la presente divulgación, los solvatos e hidratos se consideran, generalmente, composiciones. En general y preferentemente, se entiende que los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención solo incluyen los compuestos estables de los mismos y excluyen los compuestos inestables, incluso si se puede considerar que un compuesto inestable está literalmente incluido en la fórmula del compuesto. De manera similar, se pretende que la referencia a los intermedios, tanto si estos se reivindican como si no, englobe sus sales y solvatos, en donde lo permita el contexto. En aras de la claridad, en ocasiones se indican en el texto casos particulares cuando el contexto lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos cuando el contexto lo permita.
"Compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto, que tuviera una "valencia incompleta" o que fuera un carbanión no estaría contemplado por la invención.
En una realización específica, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 20 %, preferentemente dentro del 10 % y más preferentemente dentro del 5 % de un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en el presente documento se expresa como porcentaje del rendimiento teórico. "Cáncer" significa cualquier cáncer causado por la proliferación de células neoplásicas malignas, tales como tumores, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. Por ejemplo, los cánceres incluyen, pero sin limitación, mesotelioma, leucemias y linfomas tales como linfomas cutáneos de linfocitos T (CTCL), linfomas periféricos no cutáneos de linfocitos T, linfomas asociados al virus linfotrófico de linfocitos T humanos (HTLV), tales como leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATLL), linfoma de linfocitos B, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, linfomas, y mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crónica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML) o carcinoma hepatocelular. Otros ejemplos incluyen síndrome mielodisplásico, tumores sólidos infantiles tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos y sarcomas de tejidos blandos, tumores sólidos comunes de adultos, tales como cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, de laringe, nasofaríngeo y de esófago), cánceres genitourinarios (por ejemplo, de próstata, vejiga, renal, útero, ovario, testicular), cáncer de pulmón (por ejemplo, microcítico y no microcítico), cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo (TNBC)), cáncer de páncreas, melanoma y otros cánceres cutáneos, cáncer de estómago, tumores cerebrales, tumores relacionados con el síndrome de Gorlin (por ejemplo, meduloblastoma, meningioma, etc.) y cáncer de hígado. Las formas de ejemplo adicionales de cáncer que pueden tratarse con los compuestos en cuestión incluyen, pero sin limitación, cáncer de músculo esquelético o liso, cáncer de estómago, cáncer del intestino delgado, carcinoma de recto, cáncer de la glándula salival, cáncer de endometrio, cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer rectal, cáncer de paratiroides y cáncer de hipófisis.
Los cánceres adicionales en los que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para prevenir, tratar y estudiar son, por ejemplo, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o melanoma. Además, los cánceres incluyen, pero sin limitación, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de las glándulas salivales, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, cáncer de tiroides (carcinoma de tiroides medular y papilar), carcinoma renal, carcinoma parenquimal de riñón, carcinoma de cuello del útero, carcinoma de cuerpo del útero, carcinoma de endometrio, carcinoma coriónico, carcinoma de testículo, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing, plasmocitoma, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
"Simultáneamente" o "simultáneo", cuando se refiere a un método de tratamiento o a un uso terapéutico, significa con una combinación de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes secundarios, siendo la administración del compuesto y el uno o más agentes secundarios mediante la misma vía y al mismo tiempo.
"De forma separada" o "por separado", cuando se refiere a un método de tratamiento o a un uso terapéutico, significa con una combinación de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes secundarios, siendo la administración del compuesto y el uno o más agentes secundarios mediante vías diferentes aproximadamente al mismo tiempo.
Una administración terapéutica "a lo largo de un período de tiempo" significa, cuando se refiere a un método de tratamiento o a un uso terapéutico, con una combinación de un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes secundarios, siendo la administración del compuesto y el uno o más agentes secundarios mediante la misma vía o vías diferentes y en momentos diferentes. En algunas realizaciones, la administración del compuesto o el uno o más agentes secundarios se produce antes de que comience la administración del otro. De esta manera, es posible administrar uno de los principios activos (es decir, un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o uno o más agentes secundarios) durante varios meses antes de administrar el (los) otro(s) principio(s) activo(s). En este caso, no se produce ninguna administración simultánea. Otra administración terapéutica a lo largo de un período de tiempo consiste en la administración a lo largo del tiempo de los dos o más principios activos de la combinación usando diferentes frecuencias de administración para cada uno de los principios activos, con lo que en determinados momentos tiene lugar una administración simultánea de todos los principios activos, mientras que en otros momentos solo se puede administrar una parte de los principios activos de la combinación (por ejemplo, a modo de ejemplo, para un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y el uno o más agentes secundarios, la administración terapéutica a lo largo de un período de tiempo podría ser tal que un compuesto de Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, se administre una vez al día y el uno o más agentes secundarios se administren una vez cada cuatro semanas).
Los compuestos se pueden administrar simultáneamente (como un solo preparado o un preparado por separado), secuencialmente, por separado, o durante un período de tiempo respecto a la otra modalidad de tratamiento o terapia farmacológica. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.
"Enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2" significa cualquier enfermedad o trastorno que se ve afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de proteína IKZF2.
"Enfermedad o trastorno dependiente de IKZF4" significa cualquier enfermedad o trastorno que se ve afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de proteína IKZF4.
D. Realizaciones y métodos específicos para evaluar los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
La presente invención se refiere a compuestos o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, capaces de modular los niveles de proteína IKZF2, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a la modulación de los niveles de proteína IKZF2. La invención se refiere además a compuestos, o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para reducir o disminuir los niveles de proteína IKZF2.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ia):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ib):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (lc):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Id):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ie):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (If):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ig):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ih):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ii):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ij):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ik):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Il):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Im):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (In):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Io):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ip):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Iq):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ir):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Is):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (It):
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores (por ejemplo, las Fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (I), (Ij), (Ik), (Il), (Im), (In), (Io), (p), (Iq), (Ir), (Is) e (It)), R<1>es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, X1 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización más, X1 es H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o halógeno. En otra realización, X1 es H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o halógeno. En otra realización más, X1 es H, halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, X1 es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización más, X1 es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, X1 es H, alquilo (C1-C4), halógeno, -OH o -NH2. En otra realización más, X1 es H, halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, X1 es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X2 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, X2 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización más, X2 es H, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C7) o halógeno. En otra realización, X2 es H, alquilo (C1C4), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4) o halógeno. En otra realización más, X2 es H, halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, X2 es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización más, X2 es H, alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, X2 es H, alquilo (C1-C4), halógeno, -OH o -NH2. En otra realización más, X2 es H, halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, X2 es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es H y X2 es alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, X1 es alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C<6>), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), halógeno, -CN, -OH o -NH2 y X2 es H. En otra realización más, X1 es H y X2 es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Rx es D. En otra realización, Rx es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o halógeno. En otra realización, R2 es independientemente en cada aparición halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3). En otra realización más, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), halógeno o -CN. En otra realización más, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), halógeno o -CN. En otra realización, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3). En otra realización más, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3) o -CN. En otra realización, R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3). En otra realización más, R2 es independientemente en cada aparición metilo, etilo n-propilo o isopropilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7). En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7). En otra realización más, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7). En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización más, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7), o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización más, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7), o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7), o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7), o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo.
En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno.
En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3) o halógeno. En otra realización, R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o haloalcoxi (C1-C3). En otra realización, R3 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización, R3 es halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, R3 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), halógeno, -OH o -NH2. En otra realización, R3 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), halógeno u -OH. En otra realización, R3 es alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C3). En otra realización, R<3>es alquilo (C1-C6).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R4 es -OR5. En otra realización, R4 es -NR<6>R<6>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R5 es H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R5 es alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R5 es H, alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R5 es alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R5 es H, alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R5 es alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C3), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R5 es cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R5 es H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R5 es H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R5 es H, alquilo (C1-C3), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R5 es H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C<6>-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R5 es H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10). En otra realización más, R5 es H, alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R5 es H, alquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más, R<6>es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12.
En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7.
En otra realización, R<6>es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más, R<6>es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12.
En otra realización, R<6>es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7.
En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el heterocicloalquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más, R<6>es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12.
En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>es H, alquilo (C1-C<6>), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más,
R<6>' es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalq heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12.
En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o
6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de
5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7.
En otra realización, R<6>' es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12.
En otra realización, R<6>' es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización,
R<6>' es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>.
En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el heterocicloalquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C3), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12. En otra realización más, R<6>' is H o alquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' is H o alquilo (C1-C6), en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>' es H o alquilo (C1-C6).
En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>' es H, alquilo (C1-C<6>), haloalquilo (C1-C3), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' es H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>' is H o alquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<6>' is H o alquilo (C1-C6), en donde el alquilo está sustituido con de uno a tres R7. En otra realización más, R<6>' es H o alquilo (C1-C6).
En algunas de las fórmulas anteriores, R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro Rs . En otra realización, R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro Rs. R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro Rs. R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R<6>y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>. En otra realización, R<6>y Re' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización, R<6>y Re' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización, R<6>y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización más, R<6>y Re' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>.
En otra realización, R<6>y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización más, R<6>y R<6>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización, R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente 1 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización más, R<6>y R<6>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>. En otra realización, R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R<8>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, OH, -CN y -NH2. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, OH, -CN y -NH2. En otra realización más, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización más, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo
(C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7) o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9. En otra realización más, cada R7 es arilo (C<6>-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9.
En otra realización, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el heterocicloalquilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9. En otra realización más, cada R7 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende
1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o arilo (C6-C10), en donde el heterocicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9.
En otra realización, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con de uno a tres R9. En otra realización más, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7) sustituido con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es cicloalquilo (C3-C7). En otra realización más, cada R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es arilo (C6-C10) sustituido con de uno a tres R9. En otra realización más, cada R7 es arilo (C6-C10).
En otra realización, cada R7 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R9. En otra realización más, cada R7 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R7 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a tres R9. En otra realización, cada R7 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, sustituido con de uno a tres R9. En otra realización más, cada R7 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo
(C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -CN, -Oh , -NR13R14, -NH2, -O-cicloalquilo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -O-arilo (C6-C10) u -O-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres R10 y el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R11. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo
(C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -CN, -Oh , -NR13R14 y -NH2. En otra realización, cada R<8>es independiente en cada aparición -NR13R14, -NH2, -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -O-arilo (C6-C10) u -O-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -CN, -OH, -NR13R14, -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -O-arilo (C6-C10) u -O-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o dos R10 y el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R11.
En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -CN, -OH o -NH2, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y arilo (C6-C10).
En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7), arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7) y anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), halógeno, -CN u -OH, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7) y arilo (C6-C10).
En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno u -OH. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno o -NH2. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, -CN, -OH o -NH2. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R<8>es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), halógeno o -CN. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno o -CN. En otra realización más, cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C6) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C5) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C6) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C5) o un anillo de heterocicloalquilo de 6 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C5) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R<15>.
En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7). En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C6). En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7). En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5). En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<6>). En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C7).
En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C6) opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7) opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>) opcionalmente sustituido con dos R<15>. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<6>) opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C7) opcionalmente sustituido con dos R15.
En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15. En otra realización más, dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R<15>.
En otra realización, dos R<8>cuando en el mismo átomo de carbono junto con los átomos a los que están unidos forman un espirocicloalquilo (C4-C7) o un anillo de espiroheterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R<15>. En otra realización, dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con dos R15.
En otra realización, dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10). En otra realización, dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo.
En otra realización, dos R<8>junto con el mismo átomo al que están unidos forman un =(O).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, cicloalquilo (C3-C6), -OH, -CN, -NH2 o -NR13R14. En otra realización, R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, cicloalquilo (C3-C<6>), -OH, -CN o NR13R14. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno o -CN. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C<6>), halógeno o -CN. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), halógeno o -CN. En otra realización más, cada R9 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización más, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o -CN. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3). En otra realización más, cada R9 es independientemente en cada aparición halógeno o -CN. En otra realización, cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización más, cada R9 es independientemente en cada aparición haloalquilo (C1-C3).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno y -CN. En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con de uno a tres halógenos. En otra realización más, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7). En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7). En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C6). En otra realización más, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7). En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4). En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5). En otra realización más, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<6>). En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<7>).
En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos Rg junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo o heteroarilo de 5 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo o heteroarilo de 6 miembros que comprende de 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un fenilo. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 5 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heteroarilo de 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R10 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R10 es cicloalquilo (C3-C7) o anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R10 es arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S
En otra realización, cada R10 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10). En otra realización más, cada R10 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R10 es cicloalquilo (C3-C7) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R10 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S o arilo (C6-C10). En otra realización más, cada R10 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R10 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R10 es cicloalquilo (C3-C7). En otra realización más, cada R10 es arilo (C6-C10).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno o -CN. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), halógeno o -CN. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), halógeno o -CN. En otra realización más, cada R11 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización más, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o -CN. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3). En otra realización más, cada R11 es independientemente en cada aparición halógeno o -CN. En otra realización, cada R11 es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o halógeno.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno o -CN. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), halógeno o -CN. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), halógeno o -CN. En otra realización más, cada R12 es independientemente en cada aparición halógeno, -OH, -CN o -NH2. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C6) o halógeno. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización más, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o -CN. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C3) o haloalquilo (C1-C3). En otra realización más, cada R12 es independientemente en cada aparición halógeno o -CN. En otra realización, cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<3>) o halógeno.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C6) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C5) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7). En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7). En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7). En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C6). En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C5).
En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R13 se selecciona de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R13 se selecciona de alquilo (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6). En otra realización, R13 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R13 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7) y un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R13 se selecciona de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S
En otra realización, R13 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7) y arilo (C6-C10). En otra realización más, R13 se selecciona de un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R13 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R13 se selecciona de un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y arilo (C6-C10). En otra realización más, R13 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R13 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R13 es cicloalquilo (C3-C7). En otra realización más, cada R13 es arilo (C6-C10).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R14 se selecciona de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R14 se selecciona de alquilo (C1-C6) y haloalquilo (C1-C6). En otra realización, R14 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R14 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7) y un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R14 se selecciona de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, R14 se selecciona de cicloalquilo (C3-C7) y arilo (C6-C10). En otra realización más, R14 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R14 se selecciona de cicloalquilo (C<3>-C<7>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, R14 se selecciona de un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y arilo (C6-C10). En otra realización más, R14 es un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R14 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R14 es cicloalquilo (C3-C7). En otra realización más, R14 es arilo (C6-C10).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C6) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C5) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7). En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7). En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C6-C7). En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C6). En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<4>-C<5>).
En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 o 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 o 5 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0, 1 o 2. En otra realización, m es 0 o 1. En otra realización más, m es 1 o 2. En otra realización, m es 0. En otra realización más, m es 1. En otra realización, m es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m1 es 0, 1 o 2. En otra realización, m1 es 0 o 1. En otra realización más, m1 es 1 o 2. En otra realización, m1 es 0. En otra realización más, m1 es 1. En otra realización, m1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, n1 es 1, 2 o 3. En otra realización, n1 es 0 o 1. En otra realización, n1 es 1 o 2. En otra realización, n1 es 2 o 3. En otra realización, n1 es 0. En otra realización, n1 es 1. En otra realización, n1 es 2. En otra realización, n1 es 3.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4. En otra realización, cada s y n es independientemente 1 o 2, en donde s n es < 4. En otra realización, cada s y n es independientemente 2 o 3, en donde s n es < 4. En otra realización, s es 1 y n es 1. En otra realización, s es 2 y n es 2. En otra realización, s es 1 y n es 2. En otra realización, s es 2 y n es 1. En otra realización, s es 3 y n es 1. En otra realización, s es 1 y n es 3.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
y R4 es -NR<6>R<6>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
y n1 es 1 o 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
n1 es 1 o 2, y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
n1 es 1 o 2, y R4 es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 1 o 2 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 1 o 2 y R4 es -NR<6>R<6>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
ni es 1 o 2, y m i es 0.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n i es 1 o 2, m i es 0 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
ni es i o 2, m i es 0 y R4 es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m i es 0 y R4 es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m i es 0 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
y mi es 0.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
, m i es 0 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
m i es 0 y R<4>es -NR6R&.
En a lg u n a s re a liza c io n e s de las fó rm u la s a n te rio res , n i es i o 2 y m i es 0.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2, m i es 0 y R4 es -OR5. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, ni es 1 o 2, m i es 0 y R4 es -NR<6>Re . En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n i es i o 2, y m i es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n i es i o 2, m i es 2 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n i es i o 2, m i es 2 y R<4>es -NR6R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
y mi es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
m i es 2 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
, m i es<2>y R<4>es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n i es 1 o 2 y m i es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n i es 1 o 2, m i es 2 y R4 es -OR5. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n i es 1 o 2, m i es 2 y R4 es -NR<6>R&. En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m i es 2 y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m i es 2 y R4 es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
n es 2, s es i o 2, y m es 0 o i.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
En a lg u n a s re a liza c io n e s de las fó rm u la s an te rio res , R i es
, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, y R<4>es -NR6R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, y R4 es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
y m es 0 o 1.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
m es 0 o 1, y R4 es -NR<6>R&.
En a lg u n a s re a liza c io n e s de las fó rm u la s an te rio res , R 1 es
, m es 0 o 1, y R4 es -OR5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
m es<0>o<1>, y R<4>es -NR<6>R<6>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y m es 0 o 1.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, y R<4>es -OR<5>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2, m es 0 o 1, y R<4>es -NR6R6'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y R<4>es -OR<5>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 2, s es 1 o 2 y R<4>es -NR<6>R&.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1, y R<4>es -OR<5>.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, m es 0 o 1, y R<4>es -NR<6>R<6>'.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m1 es 0, R4 es -OR5 y R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R1 es
, m1 es 0, R4 es -OR5 y R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10). En otra realización, R1 es
m1 es 0, R 4 es -O R 5, R5 es H, a rilo (C 6-C 10) o a lqu ilo (C 1-C 6) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres sus titu ye n te s ca d a uno s e le cc io n a d o in d e p e n d ie n te m e n te de a rilo (C 6-C 10) y he te ro a rilo de 5 o 6 m ie m b ro s que co m p re n d e 1-3 h e te ro á to m o s se le cc io n a d o s de O, N y S, y n1 es 0, 1 o 2. En o tra re a liza c ió n , R 1 es
m i es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C<6>-Cio) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 0. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 1. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 2.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -O R 5, R5 es H, a rilo (C 6-C 10) o a lqu ilo (C 1-C 6) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres a rilo (C 6-C 10) y n1 es 1 o 2. En o tra rea lizac ión , R 1 es
, m i es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y n i es 0. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y n1 es 1. En otra realización, R1 es
alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres a n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5 y R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R1 es
, m1 es 0, R4 es -OR5 y R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10).
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, R1 es
m i es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 0. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 1. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, y n1 es 2.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -O R 5, R5 es H o a lqu ilo (C 1-C 6) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres a rilo (C 6-C 10) y n1 es 1 o 2. En o tra rea liza c ió n , R 1 es
m i es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y ni es 0. En otra realización, Ri es
m i es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y ni es 1. En otra realización, R1 es
m i es 0, R4 es -OR5, R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10) y ni es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
m i es<0>, R4 es -NR<6>R&, y R<6>y R<6>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R1 es
m i es<0>, R<4>es -NR<6>R<6>', R<6>y R<6>', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente<1 -2>heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, y ni es 0, 1 o 2. En otra realización, Ri es
m i es 0, R<4>es -NR6R6', R6 y R6', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, y ni es 1 o 2. En otra realización, Ri es
m i es<0>, R<4>es -NR<6>R&, R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, y n1 es 0. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, y n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, y R6 y P& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR<6>R<6>', R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, y R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>.
En otra realización, R<1>es
m i es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>y R<6>' son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R9 y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>y P& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R9 y n1 es 0.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
m i es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R<6>' son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, y R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 0, 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 0.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 1. En otra realización, R1 es
m i es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>y R<6>' son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 2.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, y R<7>es arilo (C<6>-C<10>).
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 0, 1 o 2.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR6R6', R6 y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 0.
En otra realización, R1 es
m i es 0, R<4>es -NR6R&, R6 y R6' son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR6R6', R6 y R& son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>) o haloalquilo (C<1>-C<6>), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
, m1 es 0, R4 es -NR<6>R& y R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R<6>', R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R& es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
m i es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo
(C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 0, 1 o 2.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo
(C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo
(C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 0.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo
(C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 1. En otra realización,
R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 2.
En otra realización, R1 es
m i es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
, m<1>es 0, R<4>es -NR6R6', R6 es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 0, 1 o 2.
En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R6' es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n<1>es<0>.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
m i es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C1-C6) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o dos R9 y n1 es 2.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, P6' es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H, haloalquilo (C<1>-C<6>) o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R& y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>. En otra realización, R<1>es
mi es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n1 es 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9, y n 1 es 1. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R<9>, y n1 es 2.
En otra realización, R1 es
, m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R& es H o alquilo (C<1>-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>.
En otra realización, R<1>es
m i es 0, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o dos R9 y ni es 1 o 2. En otra realización, R1 es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R6' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR<6>R<6>', R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) opcionalmente sustituido con uno o dos R<9>y n1 es 2.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R6' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>). En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR6R&, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R6' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1 o 2. En otra realización, R<1>es
m1 es 0, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R6' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R<7>es arilo (C<6>-C<10>) y n1 es 1. En otra realización, R<1>es
, m1 es 0, R<4>es -NR6R6', R6 es H o a lqu ilo (C<1>-C<6>) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres R<7>, R& es H o a lqu ilo (C<1>-C6) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres R<7>, R<7>es a rilo (C<6>-C<10>) y n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
, m es 0, n es 1, s es 1, R4 es -OR5 y R5 es H, arilo (C6-C10) o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10). En otra realización, R1 es
, m es 0, n es 1, s es 1, R4 es -OR5 y R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10). En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
m es 0, n es 1, s es 1, R4 es -NR<6>R<6>' y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R1 es
m es 0, n es 1, s es 1, R<4>es -NR6R&, R6 es H o a lqu ilo (C<1>-C<6>) o p c io n a lm e n te s u s titu id o con de uno a tre s R<7>y R& es H o a lqu ilo (C<1>-C<6>) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres R<7>. En o tra rea liza c ió n , R<1>es
, m es 0, n es 1, s es 1, R4 es -NR<6>Re , R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Re es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
, m es 0, n es 1, s es 1, R4 es -NR<6>Re , R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Re es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más R9.
En otra realización, R1 es
m es 0, n es 1, s es 1, R<4>es -NR6Re, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R6' es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0, n es 2 y s es 1. En otra realización, R1 es
m es 0, n es 2, s es 1, R4 es -OR5 y R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10). En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
, m es 0, n es 2, s es 1, R<4>es -NR<6>R& y R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>. En otra realización, Ri es
, m es 0, n es 2, s es 1, R<4>es -NReRe, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R& es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>. En otra realización, R<1>es
, m es 0, n es 2, s es 1, R4 es -NR<6>R<6>', R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Re es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
m es 0, n es 2, s es 1, R4 es -NReRe , R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más R9.
En otra realización, R1 es
, m es 0, n es 2, s es 1, R<4>es -NR6R6', R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, Re es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
m es 0, n es 2 y s es 2. En otra realización, Ri es
s -OR5. En otra realización, Ri es
m es 0, n es 2, s es 2, R4 es -OR5 y R5 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10). En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Ri es
es 2 y R<4>es -NR6R&. En otra realización, Ri es
m es 0, n es 2, s es 2, R<4>es -NR6R& y R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>. En otra realización, Ri es
, m es 0, n es 2, s es 2, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R& es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>. En otra realización, R<1>es
m es 0, n es 2, s es 2, R4 es -N R6R6', R6es H o a lqu ilo (C 1-C 6) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tres R 7, R6' es H o a lq u ilo (C 1-C 6) o p c io n a lm e n te su s titu id o con de uno a tre s R7 y R 7 es c ic lo a lq u ilo (C 3-C 7) o a rilo (C 6-C 10), en do nd e el c ic lo a lq u ilo y el a rilo es tán o p c io n a lm e n te su s titu id o s con uno o dos R9.
En otra realización, Ri es
m es 0, n es 2, s es 2, R4 es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más R9.
En otra realización, R1 es
, m es 0, n es 2, s es 2, R<4>es -NR<6>R&, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, R& es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R<1>es
pcionalmente sustituido con de uno a tres arilo (C6-C10).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 es
m es 0, n es 2, s es 1 o 2 y R<4>es -NR<6>R&. En otra realización, R<1>es
m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R4 es -NR<6>R<6>' y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7. En otra realización, R1 es
m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R<4>es -NR6Re, R6 es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y Re es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>. En otra realización, R<1>es
, m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R4 es -NR<6>R<6>', R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Re es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), en donde el cicloalquilo y el arilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos R9.
En otra realización, R1 es
, m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R4 es -NR<6>R<6>', R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Re es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y R7 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más R9.
En otra realización, R1 es
m es 0, n es 2, s es 1 o 2, R<4>es -NR<6>Re, R<6>es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>, Re es H o alquilo (C<1>-C<6>) opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y R<7>es arilo (C<6>-C<10>).
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, n1 es 1,2 o 3, R4 es -NR<6>R<6>y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, Re es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, o R<6>y Re junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>. En otra realización, R1 es
mi es 0, n i es 2 o 3, R4 es -NR<6>R<6>y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, o R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, n1 es 1 o 2, R4 es -NR<6>R<6>y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, n1 es 1, R4 es -NR<6>R&y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R1 es
m1 es 0, n1 es 2, R4 es -NR<6>R&y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R& es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R1 es
, m1 es 0, n1 es 3, R4 es -NR<6>R<6>y R<6>es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, R<6>' es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con de uno a tres R7, o R<6>y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>.
En otra realización, R1 es
m i es 0, n i es 1,2 o 3, R<4>es -NR<6>R&, y R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>. En otra realización más, R<1>es
m1 es 0, n1 es 2 o 3, R<4>es -NR6R6', y R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8.
En otra realización, R<1>es
m1 es 0, n1 es 1 o 2, R<4>es -NR6R6', y R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8. En otra realización más, R<1>es
m<1>es<0>, n<1>es<1>, R<4>es -NR6R&, y R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8.
En otra realización, R<1>es
m<1>es<0>, n<1>es<2>, R<4>es -NR6R&, y R6 y R& junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8. En otra realización más, R<1>es
m i es 0, n i es 3, R<4>es -NR6R6', y R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, y opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8.
Realización 1: Un compuesto de Fórmula (I'), en donde:
X<1>y X<2>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (Ci-Ce), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, -CN, -OH o -NH<2>;
Rx es H o D;
R<1>es
cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH o -NH2;
R4 es -OR5 o -NR<6>R<6>';
R5 es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R<6>y R<6>' son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7 y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R12; o
R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R7 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R9;
cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -CN, -OH, -NR13R14, -NH2, -O-cicloalquilo (C3-C7), -O-anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -O-arilo (Ca-Cio) u -O-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres Rio y el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres Ri i ; o
dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos con dos R15; o dos R<8>cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R<8>junto con el mismo átomo al que están unidos forman un =(O);
cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca), haloalcoxi (C1-Ca), halógeno, -OH, -CN o -NH2; o
dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), halógeno, -OH, -CN y -NH2; o dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (Ca-C1o) o heteroarilo de 5 o a miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R10 se selecciona independientemente en cada aparición de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (Ca-C1o) y heteroarilo de 5 o a miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R11 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca), haloalcoxi (C1-Ca), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), alcoxi (C1-Ca), haloalcoxi (C1-Ca), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-Ca), cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (Ca-C1o) y heteroarilo de 5 o a miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
m y m1 son cada uno independientemente o, 1 o 2;
n1 es o, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1, 2 o 3, en donde s n es < 4;
o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero y tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Realización 2. El compuesto de la Realización 1, que tiene una Fórmula (I), en donde:
Rx es H o D;
R1 es
a<2>
cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, OH o -NH2;
R4 es -OR5 o -NR<6>R<6>';
R5 es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R<6>y Re son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o
R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R7 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R9;
cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -CN, -OH o -NH2, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2; o
dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1, 2 o 3, en donde s n es < 4;
o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero y tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Realización 2A. El compuesto de la Realización 1, que tiene una Fórmula (I), en donde:
Rx es H o D;
R<1>es
cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), alcoxi (C-i-Ca), haloalquilo (C-i-Ca), haloalcoxi (C-i-Ca), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH o -NH2;
R4 es -OR5 o -NR<6>R<6>';
R5 es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R<6>y Re son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R7; o
R<6>y R<6>' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R<8>; o
R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2;
cada R7 es cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R9;
cada R<8>es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o
dos R<8>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2; o
dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2;
m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2;
n1 es 0, 1, 2 o 3; y
cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4;
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realización 3. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1,2 y 2A, en donde R<1>es
Realización 5. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 3 y 2A, en donde m1 es 0.
Realización 6. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 3 y 2A, en donde m1 es 2.
Realización 7. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1,2 y 2A, en donde R1 es
Realización 8. El compuesto de la Realización 7, en donde n es 2 y s es 1 o 2.
Realización 9. El compuesto de la Realización 7 u 8, en donde m es 0 o 1.
Realización 10. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1,2 y 2A, que tiene una Fórmula (la) o Fórmula (Ib), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero y tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 11. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1,2 y 2A, que tiene una Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li) o Fórmula (Ij), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero y tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 12. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1,2 y 2A, que tiene una Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io) o Fórmula (Ip), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero y tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 13. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 12 y 2A, en donde R4 es -OR5.
Realización 14. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1 a 12 y 2A, en donde R4 es -NR<6>R&. Realización 15. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1,2 y 2A, que tiene una Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is) o Fórmula (It), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero y tautómero del mismo.
Realización 16. El compuesto de la Realización 1 seleccionado de:
Estructura del compuesto/Nombre del compuesto
3-(5-(((1S,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-odahidro-2H-4,7-epoxiisoindol-2-il)ddopentN)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il piperidin-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-odahidro-2H-4,7-epoxiisoindol-2-N)ddopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il piperidin-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxiisoindol-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
3-(5-((2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxiisoindol-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
Estructura del compuesto/Nombre del compuesto
3-(5-(((1S,2S)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pipendin-2,6-diona;
3-(5-(((1S,2R)-2-((3-hidroxi-3-metilbutN)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2R)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)ddohexN)oxi)-1-oxoisoindoNn-2-il)piperidin-2,6-diona;
3-(5-(((1R,2S)-2-((3-hidroxi-3-metilbutN)amino)ddohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pipendin-2,6-diona
3-(5-((2-((3-hidroxi-3-metNbutil)amino)ddohexN)oxi)-1-oxoisoindolin-2-N)piperidin-2,6-diona;
o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Realización 17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1-16 a 2A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Realización 18. La composición farmacéutica de la Reivindicación 17, que comprende además al menos un agente farmacéutico adicional.
Realización 19. La composición farmacéutica de la Realización 17 o la Realización 18 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se ve afectado por la reducción de los niveles de proteína IKZF2.
Realización 28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-16 y 2A, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se ve afectado por la reducción de los niveles de proteína IKZF2.
Realización 29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Realizaciones 1-16 y 2A, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno asociado a la reducción de los niveles de proteína IKZF2.
Realización 30. El compuesto de la Realización 29, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer nasofaríngeo, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados de rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides y sarcoma de Ewing.
Realización 31. El compuesto de la Realización 29, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC, por sus siglas en inglés), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés), cáncer de nasofaringe (NPC, por sus siglas en inglés), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC, por sus siglas en inglés), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés).
En algunas realizaciones, los compuestos son el enantiómero (S). En otras realizaciones, los compuestos son el enantiómero (R). En otras realizaciones más, los compuestos de la presente invención pueden ser enantiómeros (+) o (-). Debe entenderse que todas las formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente del cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Los compuestos de la invención y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, así como las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Cada compuesto desvelado en el presente documento incluye todos los enantiómeros que conforman la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados del ensayo pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente divulgación. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención y las estructuras y nombres químicos. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales, solvatos, de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoméricas, se contemplan dentro del alcance de la presente invención ya que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención. Por ejemplo, los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se mezclan, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados.
Los centros quirales de los compuestos de la invención pueden tener la configuración S oRcomo se define en las Recomendaciones IUPAC 1974. En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico, o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis-(Z) o trans-(£).
Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato" y similares se aplique igualmente a la sal, solvato, de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula en el presente documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos y los intermedios se pueden aislar y usar como el compuestoper se.Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F, 11C o marcado puede ser particularmente deseable para los estudios PET o SPECT.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semividain vivo,requisitos de dosificación reducidos, inhibición reducida de CYP450 (competitiva o dependiente del tiempo) o una mejora en el índice terapéutico. Por ejemplo, la sustitución con deuterio puede modular los efectos secundarios no deseados del compuesto no deuterado, tal como la inhibición competitiva de CYP450, la inactivación de CYP450 dependiente del tiempo, etc. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en los compuestos de la presente invención. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. Como se usa en el presente documento, la expresión "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o realizando los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado isotópicamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D<2>O, cfe-acetona, cfe-DMSO.
Se puede identificar un "modulador selectivo de IKZF2", "degradador selectivo de IKZF2" o "compuesto selectivo de IKZF2", por ejemplo, comparando la capacidad de un compuesto para modular los niveles de proteína IKZF2 con su capacidad para modular los niveles de otros miembros de la familia de proteínas Ikaros u otras proteínas. Por ejemplo, se puede someter a ensayo una sustancia para determinar su capacidad para modular los niveles de proteína IKZF<2>, así como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 y otras proteínas. En algunas realizaciones, la selectividad puede identificarse midiendo la CE<50>de los compuestos. En algunas realizaciones, un degradador selectivo de IKZF2 se identifica comparando la capacidad de un compuesto para degradar IKZF2 con su capacidad para degradar otros miembros de la familia de proteínas Ikaros u otras proteínas.
E. Métodos de síntesis de compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una diversidad de métodos, incluyendo la química convencional. Las vías de síntesis adecuadas se representan en los Esquemas que se proporcionan a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis. En los esquemas que se describen a continuación, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán concordar con la preparación de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I).
Los expertos en la materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la presente invención. En consecuencia, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye, no sólo compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea obtener un compuesto como un enantiómero o diastereómero individual, este se puede obtener mediante una síntesis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede realizar mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de los compuestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los métodos descritos a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar siguiendo las etapas descritas en los Esquemas Generales. I, II, III, IV y V que comprenden diferentes secuencias de los intermedios de ensamblaje I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f, II-a, II-b, II-c, III-a, III-b, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d1, IV-d2, IV-e1, IV-e2, IV-f, V-a, V-b, V-c1, V-c2, V-d1 y V-d2. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la bibliografía descrita o tal como se ilustra.
E s q u e m a g e n e r a l I
en donde R6 es alquilo sustituido con R7 e Y es Hl o alquilo
en donde Rx, R2, R&, R7, X 1, X2, m1 y n1 son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde R1 es
, R4 es -NR<6>R<6>' y R<6>es alquilo sustituido con R7 o alquilo opcionalmente sustituido usando los intermedios I-a, I-b, I-c, I d, I-e e I-f se esboza en el Esquema General I. El acoplamiento de I-a con 1,2-aminoalcohol Ib usando un catalizador (por ejemplo, Ni(glima)Cl2 con 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (dtbbpy)) y fotocatalizador (por ejemplo, hexafluorofosfato de 4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridio(NI) (Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>)), una base (por ejemplo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP), quinuclidina o carbonato de potasio (K2CO3)), y en un disolvente (por ejemplo, acetonitrilo (MeCN)), con irradiación de luz LED azul produce I-c. Cuando P es un grupo protector (por ejemplo terc-butiloxicarbonilo (Boc) o 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM)), el intermedio I-c se desprotege usando un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanosulfónico (MsOH) o ácido clorhídrico (HCl) en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), MeCN o diclorometano (DCM)) opcionalmente a temperatura elevada para proporcionarI-d.La aminación reductora deI-dcon aldehído o cetonaI-fproporciona compuestos de Fórmula (I') donde R<6>es un alquilo sustituido. Como alternativa, se pueden obtener los compuestos de Fórmula (I') en donde R<6>es un alquilo opcionalmente sustituido mediante la alquilación deI-dcon haluro, tosilato o mesilato de alquiloI-een presencia de una base (por ejemplo, trietilamina (Et3N), N,N-diisopropiletilamina (/-Pr2NEt), carbonato de cesio (Cs<2>CÜ<3>), etc.), en un disolvente (por ejemplo, MeCN, N,N-dimetilformamida (DMF), etc.) y opcionalmente a temperatura elevada.
en donde Rx, R3, R&, R7, X i , X2, m, n y s son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde Ri es
R4 es -NR<6>R& y R<6>es alquilo sustituido con R7 o alquilo opcionalmente sustituido usando los intermediosI-a,II-a,II-b,II-c,I-eeI-fse esboza en el Esquema General II. El acoplamiento deI acon 1,2-aminoalcoholII-ausando un catalizador (por ejemplo, Ni(glima)Cl2 con 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (dtbbpy)) y un fotocatalizador (por ejemplo, hexafluorofosfato de 4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1 ,N1 ']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Iridio(111) (Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>)), una base (por ejemplo, TMP, quinuclidina o K2CO3) y en un disolvente (por ejemplo, MeCN), con irradiación de luz LED azul produceII-b. Cuando P es un grupo protector (por ejemplo, Boc o SEM), el intermedioII-bse desprotege usando un ácido fuerte tal como TFA, MsÜH o HCl en un disolvente (por ejemplo, THF, MeCN o DCM) opcionalmente a temperatura elevada para proporcionarII-c. La aminación reductora deII-ccon aldehído o cetonaI-fproporciona compuestos de Fórmula (I') donde R<6>es un alquilo sustituido. Como alternativa, se pueden obtener los compuestos de Fórmula (I') en donde R<6>es un alquilo opcionalmente sustituido mediante la alquilación deII-ccon haluro, tosilato o mesilato de alquilo I-e en presencia de una base (por ejemplo, Et<3>N, /-Pr2NEt, Cs<2>CÜ<3>, etc.), en un disolvente (por ejemplo, MeCN, DMF, etc.) y opcionalmente a temperatura elevada.
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde Ri es
y R4 es -OR5' usando los intermediosI a,IlI-a, yIlI-bse esboza en el Esquema General III. El acoplamiento deI acon 1,2 dioles o 1,2-eteralcoholesIII-ausando un catalizador (por ejemplo, Ni(glima)Ch con 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (dtbbpy)) y un fotocatalizador (por ejemplo, hexafluorofosfato de 4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Iridio(MI) (Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>)), una base (por ejemplo, TMP, quinuclidina o K2CO3) y en un disolvente (por ejemplo, MeCN), con irradiación de luz LED azul produce III-b. Cuando P es un grupo protector (por ejemplo, SEM), el intermedioIII-bse desprotege usando un ácido fuerte tal como TFA, MsOH o HCl en un disolvente (por ejemplo, THF, MeCN o DCM) opcionalmente a temperatura elevada para proporcionar los compuestos deseados de Fórmula (I') en donde R5 es H o
alquilo sustituido.
Esquema General IV
X es halógeno u otro girupo salienteR7 e Y son H o alqu ilo
en donde Rx, R3, R&, R7, X i , X2, m, n y s son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde R1 es
R4 es -NR<6>R<6>' y R<6>es alquilo sustituido con R7 o alquilo opcionalmente sustituido usando los intermediosIV-a,IV-b,IV-c,IV-d1,IV-d2,IV-e1,IV-e2,IV-f,I-eyI-fse esboza en el Esquema General IV. El acoplamiento deIV-acon 1,2-aminoalcoholII-ausando un catalizador (por ejemplo, Ni(glima)Cl2 con 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (dtbbpy)) y un fotocatalizador (por ejemplo, hexafluorofosfato de 4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridio(III)(Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>)), una base (por ejemplo, TMP, quinuclidina o K2CO3) y en un disolvente (por ejemplo, MeCN), con irradiación de luz LED azul produceIV-b. Cuando P es un grupo protector (por ejemplo, Boc), el intermedioIV-bse desprotege usando un ácido fuerte tal como TFA o HCl en un disolvente (por ejemplo, THF o DCM) opcionalmente a temperaturas elevada y produceIV-c. La aminación reductora deIV-ccon aldehído o cetonaI-fproporcionaIV-d. Como alternativa, los compuestosIV-dse pueden obtener mediante la alquilación deIV-ccon un haluro, tosilato o mesilato de alquiloI-een presencia de una base (por ejemplo, Et3N, /-Pr2NEt, Cs<2>CO<3>, etc.), en un disolvente (por ejemplo, MeCN, DMF, etc.) y opcionalmente a temperatura elevada. Después, el intermedioIV-dse puede convertir en el correspondiente intermedio de haloésterIV-eusando SOCl2 en un disolvente (por ejemplo, EtOH) a temperaturas elevadas. La ciclación deIV-econ 3-aminopiperidin-2,6-dionaIV-f(o su sal de HCl o CF3CO2H) con base (por ejemplo, /-Pr2NEt) en un disolvente (por ejemplo, DMF) a temperatura elevada proporciona compuestos de Fórmula (I') en donde R<6>es un alquilo sustituido.
E s q u e m a g e n e r a l v
en donde Rx, R3, R&, R7, X i , X2, m, n y s son como se definen en la Fórmula (I').
La forma general para preparar los compuestos de Fórmula (I') en donde R1 es
R4 es -NR<6>R<6>' y R<6>es alquilo sustituido con R7 o alquilo opcionalmente sustituido usando los intermediosIV-a,IV-f,V-a,V-b,V-c1,V-c2,V-d1,V-d2,I-b,I-eyI-fse esboza en el Esquema General V. El acoplamiento deIV-acon 1,2-aminoalcoholIbusando un catalizador (por ejemplo, Ni(glima)Cl2 con 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (dtbbpy)) y un fotocatalizador (por ejemplo, hexafluorofosfato de 4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]iridio(III)(Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>)), una base (por ejemplo, TMP, quinuclidina o K2CO3) y en un disolvente (por ejemplo, MeCN), con irradiación de luz LED azul, produceV-a.Cuando P es un grupo protector (por ejemplo, Boc), el intermedioV-ase desprotege usando un ácido fuerte tal como TFA o HCl en un disolvente (por ejemplo, THF o DCM) opcionalmente a temperatura elevada y produceV-b.La aminación reductora deV-bcon aldehído o cetonaI-fproporcionaV-c2.V-c1se puede obtener mediante la alquilación deV-bcon un haluro, tosilato o mesilato de alquiloI-een presencia de una base (por ejemplo, Et<3>N, /-Pr2NEt, Cs<2>CO<3>, etc.), en un disolvente (por ejemplo, MeCN, DMF, etc.) y opcionalmente a temperatura elevada. Después, los intermediosV-c1yV-c2se pueden convertir en el correspondiente intermedio de haloésterV-d1yVd2usando SOCl2 en un disolvente (por ejemplo, EtOH) y opcionalmente a temperaturas elevadas. La ciclación deV-d1oVd2con 3-aminopiperidin-2,6-dionaIV-f(o su sal de HCl o CF3CO2H) usando una base (por ejemplo, /-Pr2NEt) en un disolvente (por ejemplo, DMF) y opcionalmente a temperatura elevada proporciona compuestos de Fórmula (I') en donde R<6>es un alquilo sustituido o un alquilo opcionalmente sustituido. Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis/trans resultante del proceso descrito anteriormente se puede separar en sus componentes individuales mediante la técnica de sal quiral, cromatografía que usa fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.
Cualquier racemato resultante de los compuestos de la presente invención o de los intermedios se puede resolver en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus enantiómeros ópticos, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-ptoluoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los compuestos racémicos de la presente invención o los intermedios racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Cualquier mezcla resultante de estereoisómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Debe entenderse que en la descripción y las fórmulas mostradas anteriormente, los diversos grupos Rx, R2, R3, R5, R<6>, R7, X1, X2, m, m1, n, n1 y s y otras variables son como se han definido anteriormente, excepto que se indique de otro modo. Además, para fines de síntesis, los compuestos de los Esquemas GeneralesI,II,III,IVyVson meramente representativos con radicales elegidos para ilustrar la metodología de síntesis general de los compuestos de Fórmula (I') como se define en el presente documento.
F. Métodos de uso de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada a la modulación de los niveles de proteína IKZF2.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
En una realización, el cáncer es un cáncer dependiente de IKZF2.
En otra realización, el cáncer se ve afectado por la modulación, la reducción o una disminución de los niveles de proteína IKZF2.
En una realización, el cáncer es una enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2 y dependiente de IKZF4.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de cánceres que incluyen, pero sin limitación, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer adrenocortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, de orofaringe, de pene, de ano, de tiroides o de vagina asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo, cáncer gástrico, cáncer de recto, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de células B grandes asociados al virus de Epstein-Barr. En una realización, el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico, y sarcomas de tejidos blandos seleccionados de rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2 es una enfermedad o trastorno que incluye, pero sin limitación, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer adrenocortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, de orofaringe, de pene, de ano, de tiroides o de vagina asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo, cáncer gástrico, cáncer de recto, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de células B grandes asociados al virus de Epstein-Barr. En una realización, el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico y sarcomas de tejidos blandos seleccionados de rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno afectado por la modulación, reducción o disminución de los niveles de proteína IKZF2 y/o IKZF4 es una enfermedad o trastorno que incluye, pero sin limitación, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer adrenocortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, de orofaringe, de pene, de ano, de tiroides o de vagina asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo, cáncer gástrico, cáncer de recto, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de células B grandes asociados al virus de Epstein-Barr. En una realización, el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico, y sarcomas de tejidos blandos seleccionados de rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
En algunas realizaciones, el cáncer dependiente de IKZF2 y el cáncer dependiente de IKZF2 y dependiente de IKZF4 es un cáncer seleccionado de liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer adrenocortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de cuello uterino, de orofaringe, de pene, de ano, de tiroides o de vagina asociado al virus del papiloma humano o carcinoma nasofaríngeo, cáncer gástrico, cáncer de recto, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de células B grandes asociados al virus de Epstein-Barr. En una realización, el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico, y sarcomas de tejidos blandos seleccionados de rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico, sarcoma de Ewing, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
Un uso terapéutico de los compuestos o composiciones de la presente invención, que modulan los niveles de proteína IKZF2 y/o IKZF4 mediante la degradación de IKZF2 y/o IKZF4, es proporcionar tratamiento a pacientes o sujetos que padecen cáncer y metástasis.
Los compuestos desvelados de la invención se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en los sujetos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, por ejemplo, terapias no farmacológicas. Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias antiproliferativas, anticancerosas, inmunomoduladoras o antiinflamatorias. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, etc.
La terapia combinada incluye la administración de los compuestos en cuestión en combinación adicional con otros principios biológicamente activos (tales como, pero sin limitación, un segundo y diferente agente antineoplásico o un segundo agente que se dirige a Helios u otra diana del cáncer) y terapias no farmacológicas (tales como, pero sin limitación, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que pueden potenciar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como preparación única o preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia farmacológica o modalidad de tratamiento. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.
G. Administración, composiciones farmacéuticas y dosificación de los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I)
La administración de los compuestos desvelados se puede lograr a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local tales como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones desveladas pueden estar en una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, en ocasiones en dosis unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también pueden administrarse en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todo ello usando formas bien conocidas por los expertos en la materia farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tal como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y/o polietilenglicol; también para comprimidos; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras, y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un disgregante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, aromatizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproílo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto desvelado se disuelve o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar de este modo una solución o suspensión isotónica inyectable. Pueden usarse proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas de suero para solubilizar los compuestos desvelados.
Los compuestos desvelados también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como portador.
Los compuestos desvelados también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la Pat. de los EE.UU. N.° 5.262.564.
Los compuestos desvelados también pueden suministrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos desvelados. Los compuestos desvelados también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigidos. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida por residuos de palmitoílo. Además, los compuestos desvelados pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos. En una realización, los compuestos desvelados no están unidos covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
La administración parenteral inyectable se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 %, o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % del compuesto desvelado en peso o volumen.
En una realización, la divulgación proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la presente invención. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se usa típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la divulgación puede usarse para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la divulgación típicamente comprende instrucciones para su administración.
La pauta de dosificación que utiliza el compuesto desvelado se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección que ha de tratarse; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto desvelado particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección.
Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos desvelados, cuando se usan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto desvelado según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para su usoin vivooin vitropueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto desvelado o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que se puede ranurar.
H. Terapia de combinación
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, por ejemplo, terapias no farmacológicas. Por ejemplo, se pueden producir efectos sinérgicos con otros agentes contra el cáncer. Cuando los compuestos de la solicitud se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, etc.
Los compuestos se pueden administrar simultáneamente (como un solo preparado o un preparado por separado), secuencialmente, por separado, o durante un período de tiempo respecto a la otra modalidad de tratamiento o terapia farmacológica. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia. Un agente terapéutico es, por ejemplo, un compuesto químico, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo o ácido nucleico, que es terapéuticamente activo o potencia la actividad terapéutica cuando se administra a un paciente en combinación con un compuesto de la presente invención.
En un aspecto, un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, de la presente invención se puede combinar con otros agentes terapéuticos, tales como otros agentes antineoplásicos, agentes antialérgicos, agentes contra las náuseas (o antieméticos), analgésicos, agentes citoprotectores y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos de la presente invención se administran en combinación con uno o más segundos agentes seleccionados de un inhibidor de PD-1, un inhibidor de PD-L1, un inhibidor de LAG-3, una citocina, un antagonista de A2A, un agonista de GITR, un inhibidor de TIM-3, un agonista de STING y un agonista de TLR7, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer.
En otra realización, se usan uno o más agentes quimioterápicos en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer, en donde dichos agentes quimioterápicos incluyen, pero sin limitación, anastrozol (Arimidex®), bicalutamida (Casodex®), sulfato de bleomicina (Blenoxane®), busulfán (Myleran®), inyección de busulfán (Busulfex®), capecitabina (Xeloda®), N4-pentoxicarbonil-5-desoxi-5-fluorocitidina, carboplatino (Paraplatin®), carmustina (BiCNU®), clorambucilo (Leukeran®), cisplatino (Platinol®), cladribina (Leustatina®), ciclofosfamida (Cytoxan® o Neosar®), citarabina, arabinósido de citosina (Cytosar-U®), inyección de liposomas de citarabina (DepoCyt®), dacarbazina (DTIC-Dome®), dactinomicina (Actinomycin D, Cosmegan), clorhidrato de daunorrubicina (Cerubidine®), inyección de liposomas de citrato de daunorrubicina (DaunoXome®), dexametasona, docetaxel (Taxotere®), clorhidrato de doxorrubicina (Adriamycin®, Rubex®), etopósido (Vepesid®), fosfato de fludarabina (Fludara®), 5-fluorouracilo (Adrucil®, Efudex®), flutamida (Eulexin®), tezacitibina, gemcitabina (difluorodesoxicitidina), hidroxiurea (Hydrea®), idarrubicina (Idamycin®), ifosfamida (IFEX®), irinotecán (Camptosar®), L-asparaginasa (ELSPAR®), leucovorina de calcio, melfalán (Alkeran®), 6-mercaptopurina (Purinethol®), metotrexato (Folex®), mitoxantrona (Novantrona®), mylotarg, paclitaxel (Taxol®), phoenix (Yttrium90/MX-DTPA), pentostatina, polifeprosan 20 con implante de carmustina (Gliadel®), citrato de tamoxifeno (Nolvadex®), tenipósido (Vumon®), 6-tioguanina, tiotepa, tirapazamina (Tirazone®), clorhidrato de topotecán inyectable (Hycamptin®), vinblastina (Velban®), vincristina (Oncovin®), vinorelbina (Navelbine®), epirrubicina (Ellence®), oxaliplatino (Eloxatin®), exemestano (Aromasin®), letrozol (Femara®) y fulvestrant (Faslodex®).
En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más de otros anticuerpos anti-HER2, por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, margetuximab o HT-19 descritos anteriormente, o con otros conjugados anti-HER2, por ejemplo, ado-trastuzumab emtansina (que también se conoce como Kadcyla® o T-DM1).
En otras realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más inhibidores de tirosina cinasa, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de EGFR, inhibidores de Her3, inhibidores de IGFR e inhibidores de Met, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer.
Por ejemplo, los inhibidores de torosina cinasas incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de erlotinib (Tarceva®); linifanib (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-W-(2-fluoro-5-metilfenil)urea, que también se conoce como ABT 869, que se puede adquirir de Genentech); malato de sunitinib (Sutent®); bosutinib (4-[(2,4-dicloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]quinolin-3-carbonitrilo, que también se conoce como SKI-606, y descrito en la Pante de EE. UU. N.° 6780996); dasatinib (Sprycel®); pazopanib (Votrient®); sorafenib (Nexavar®); zactima (ZD6474); e imatinib o mesilato de imatinib (Gilvec® y Gleevec®).
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de erlotinib (Tarceva®), Gefitinib (Iressa®); N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3"S")-tetrahidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4(dimetilamino)-2-butenamida, tovok®); Vandetanib (Caprelsa®); Lapatinib (Tykerb®); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-fJ[1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); diclorhidrato de canertinib (C i-1033); 6-[4-[(4-etil-1-piperazinil)metil]fenil]-N-[(1R)-1-feniletil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (AEE788, CAS 497839 62-0); Mubritinib (TAK165); Pelitinib (EKB569); Afatinib (Gilotrif®); Neratinib (HKI-272); éster (3S)-3-morfolinilmetílico del ácido N-[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico (BMS599626); N-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[[(3aa,5p,6aa)-octahidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]-4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); y 4-[4-[[(1R)-1-feniletil]amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-il]-fenol (PKI166, CAS187724-61-4).
Los anticuerpos contra EGFR incluyen, pero sin limitación, Cetuximab (Erbitux®); Panitumumab (Vectibix®); Matuzumab (EMD-72000); Nimotuzumab (hR3); Zalutumumab; TheraCIM h-R3; MDX0447 (CAS 339151-96-1); y ch806 (mAb-806, CAS 946414-09-1).
Otros inhibidores de HER2 incluyen, pero sin limitación Neratinib (HKI-272, (2E)-N-[4-[[3-cloro-4-[(piridin-2-il)metoxi]fenil]amino]-3-ciano-7-etoxiquinolin-6-il]-4-(dimetilamino)but-2-enamida, y descrita en la Publicación PCT N.° WO 05/028443); Lapatinib o ditosilato de Lapatinib (Tykerb®); (3R,4R)-4-amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); (2E)-N-[4-[(3-Cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetrahidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4-(dimetiamino)-2-butenamida (BIBW-2992, Ca s 850140-72-6); éster (3S)-3-morfolinilmetílico del ácido N-[4-[[1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indazol-5-il]amino]-5-metilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbámico (BMS 599626, CAS 714971-09-2); diclorhidrato de Canertinib (PD183805 o Cl-1033); y N-(3,4-dicloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[[(3aa,5p,6aa)-octahidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]-4-quinazolinamina (X<l>647, CAS 781613-23-8).
Los inhibidores de HER3 incluyen, pero sin limitación, LJM716, MM-121, AMG-888, RG7116, REGN-1400, AV-203, MP-RM-1, MM-111 y MEHD-7945A.
Los inhibidores de MET incluyen, pero sin limitación, Cabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); Foretinib (GSK1363089, anteriormente XL880, CAS 849217-64-7); Tivantinib (ARQ197, CAS 1000873-98-2); 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-N-(5-(7-metoxiquinolin-4-iloxi)piridin-2-il)-5-metil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazolo-4-carboxamida (AMG 458); Cryzotinib (Xalkori®, PF-02341066); (3Z)-5-(2,3-dihidro-1H-indol-1-ilsulfonil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (SU11271); (3Z)-N-(3-clorofenil)-3-({3,5-dimetil-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11274); (3Z)-N-(3-clorofenil)-3-{[3,5-dimetil-4-(3-morfolin-4-ilpropil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-N-metil-2-oxoindolina-5-sulfonamida (SU11606); 6-[difluoro[6-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin-3-il]metil]-quinolina (JNJ38877605, CAS 943540-75-8); 2-[4-[1-(quinolin-6-ilmetil)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazin-6-il]-1 H-pirazol-1-il]etanol (PF04217903, CAS 956905-27-4); N-((2R)-1,4-dioxan-2-ilmetil)-N-metil-N'-[3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-oxo-5H-benzo[4,5']ciclohepta[1,2-b]piridin-7-il]sulfamida (MK2461, CAS 917879-39-1); 6-[[6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1,2,4-triazolo[4,3-¿>]piridazin 3-il]tio]-quinolina (SGX523, CAS 1022150-57-7); y (3Z)-5-[[(2,6-diclorofenil)metil]sulfonil]-3-[[3,5-dimetil-4-[[(2R)-2-(1-pirrolidinilmetil)-1-pirrolidinil]carbonil]-1H-pirrol-2-il]metileno]-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (PHA665752, CAS 477575-56-7).
Los inhibidores de IGFR incluyen, pero sin limitación, BMS-754807, XL-228, OSI-906, GSK0904529A, A-928605, AXL1717, KW-2450, MK0646, AMG479, IMCA12, MEDI-573 y BI836845. Véase, por ejemplo, Yee, JNCI, 104; 975 (2012) para consultar una revisión.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) de la presente invención se usan en combinación con uno o más inhibidores de la vía de señalización de proliferación, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de MEK, inhibidores de BRAF, inhibidores de PI3K/Akt, inhibidores de SHP2, así como inhibidores de mTOR e inhibidores de CDK, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer.
Por ejemplo, inhibidores de la proteína cinasa activada por mitógenos (MEK) incluyen, pero sin limitación, XL-518 (que también se conoce como GDC-0973, CAS N.° 1029872-29-4, disponible de a Cc Corp.); 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluoro-benzamida (que también se conoce comos CI-1040 o PD184352 y descrita en la Publicación PCT N.° WO2000035436); N-[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzamida (que también se conoce como PD032590l y descrita en la Publicación P<c>T N.° WO2002006213); 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrilo (que también se conoce como U0126 y descrito en la Patente de EE.UU. N.° 2.779.780); N-[3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6-metoxifenil]-1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-ciclopropanosulfonamida (que también se conoce como RDEA119 o BAY869766 y descrita en la Publicación PCT N.° WO2007014011); (3S,4R,SZ,8S,9S,11E)-14-(etilamino)-8,9,16-trihidroxi-3,4-dimetil-3,4,9, 19-tetrahidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (que también se conoce como E6201 y descrita en la Publicación PCT N.° WO2003076424); 2'-amino-3'-metoxiflavona (que también se conoce como PD98059 disponible de Biaffin GmbH & Co., KG, Alemania); Vemurafenib (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, Ca s 1035555-63-5); Pimasertib (AS-703026, CAS 1204531-26-9); y Trametinib dimetilsulfóxido (GSK-1120212, CAS 1204531-25-80).
Los inhibidores de BRAF incluyen, pero sin limitación, Vemurafenib (o Zelboraf®), GDC-0879, PLX-4720 (disponible en Symansis), Dabrafenib (o GSK2118436), LGX 818, CEP-32496, UI-152, RAF 265, Regorafenib (BAY 73-4506), CCT239065 o Sorafenib (o Tosilato de Sorafenib o Nexavar®) o Ipilimumab (o MDX-010, MDX-101 o Yervoy).
Los inhibidores de la fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K) incluyen, pero sin limitación, 4-[2-(1H-Indazol-4-il)-6-[[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]metil]tieno[3,2-d]pirimidin-4-il]morfolina (que también se conoce como GDC0941, RG7321, GNE0941, Pictrelisib o Pictilisib; y descrita en las Publicaciones PCT N.° WO 09/036082 y WO 09/055730); Tozasertib (VX680 o MK-0457, CAS 639089-54-6); (5Z)-5-[[4-(4-Piridinil)-6-quinolinil]metilen]-2,4-tiazolidinadiona (GSK1059615, CAS 958852-01-2); (1E,4S,4aR,5R,6aS,9aR)-5-(Acetiloxi)-1-[(di-2-propenilamino)metilen]-4,4a,5,6,6a,8,9,9a-octahidro -11-hidroxi-4-(metoximetil)-4a,6a-dimetilciclopenta[5,6]nafto[1,2-c]piran-2,7,10(1H)-triona (PX866, CAS 502632-66-8 ); 8-Fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona (LY294002, CAS 154447-36-6); (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2 -dicarboxamida (que también se conoce como BYL719 o Alpelisib); 2-(4-(2-(1-isopropil-3-metil-1 H-1,2,4-triazol-5-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-il)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida (que también se conoce como GDC0032, RG7604 o Taselisib).
Los inhibidores de mTOR incluyen, pero sin limitación, Temsirolimus (Torisel®); Ridaforolimus (anteriormente conocido como deferolimus, dimetilfosfinato de (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-dihidroxi-19,30-dimetoxi-15,17,21,23, 29,35-hexametil-2,3,10,14,20-pentaoxo-11,36-dioxa-4-azatriciclo[30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-12-il]propil]-2-metoxiciclohexilo, que también se conoce como AP23573 y MK8669, y descrito en la Publicación PCT N.° WO 03/064383); Everolimus (Afinitor® o RAD001); Rapamicina (AY22989, Sirolimus®); Simapimod (CAS 164301-51-3); (5-{2,4-bis[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-metoxifenil)metanol (AZD8055); 2-amino-8-[trans-4-(2-hidroxietoxi)ciclohexil]-6-(6-metoxi-3-piridinil)-4-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona (PF04691502, CAS 1013101-36-4); y N2-[1,4-dioxo-4-[[4-(4-oxo-8-fenil-4É-1-benzopiran-2-il)morfolinio-4-il]metoxi]butil]-L-arginilglicil-L-^-aspartil-L-serina, sal interna (SF1126, CAS 936487-67-1).
Los inhibidores de CDK incluyen, pero sin limitación, Palbociclib (que también se conoce como PD-0332991, Ibrance®, 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona).
En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más agentes proapoptóticos, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de IAP, inhibidores de BCL2, inhibidores de MCL1, agentes TRAIL, inhibidores de CHK, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer.
Por ejemplo, los inhibidores de IAP incluyen, pero sin limitación, LCL161, GDC-0917, AEG-35156, AT406 y TL32711. Otros ejemplos de inhibidores de IAP incluyen, pero sin limitación, los desvelados en los documentos WO04/005284, WO 04/007529, WO05/097791, WO 05/069894, WO 05/069888, WO 05/094818, US2006/0014700, US2006/0025347. WO 06/069063, WO 06/010118, WO 06/017295 y WO08/134679.
Los inhibidores de BCL-2 incluyen, pero sin limitación, 4-[4-[[2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohexen-1-il]metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-morfolinil)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3-[(trifluorometil)sulfonil]fenil]sulfonil]benzamida (que también se conoce como ABT-263 y descrita en la Publicación p Ct N.° WO 09/155386); Tetrocarcin A; Antimicina; Gossypol ((-)BL-193); Obatoclax; 2-amino-6-ciclopentil-4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4H-cromona-3-carboxilato de etilo (HA14 -1); Oblimersen (G3139, Genasense®); Bak BH3 péptido; ácido acético (-)-gosipol (AT-101); 4-[4-[(4'-cloro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-1-piperazinil]-N-[[4-[[(1R)-3-(dimetilamino)-1-[(feniltio)metil]propil]amino]-3-nitrofenil]sulfonil]-benzamida (ABT-737, CAS 852808-04-9); y Navitoclax (ABT-263, CAS 923564-51-6).
Los agonistas del receptor proapoptótico (PARA) incluyen, pero sin limitación, DR4 (TRAILR1) y DR5 (TRAILR2), incluyendo Dulanermin (A<m>G-951, RhApo2L/TRAIL); Mapatumumab (HRS-ETR1, CAS 658052-09-6); Lexatumumab (HGS-ETR2, CAS 845816-02-6); Apomab (Apomab®); Conatumumab (AMG655, CAS 896731-82-1); y Tigatuzumab(CS1008, CAS 946415-34-5, disponible de Daiichi Sankyo).
Los inhibidores de la cinasa de punto de control (CHK, por sus siglas en inglés) incluyen 7-hidroxiestaurosporina (UCN-01); 6-bromo-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(3R)-3-piperidinilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-amina (SCH900776, C<a s>891494 63-6); N-[(S)-piperidin-3-il]amida del ácido 5-(3-fluorofenil)-3-ureidotiofeno-2-carboxn¡co (AZD7762, CAS 860352-01-8); 4-[((3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amino]-3-(1H-bencimidazol-2-il)-6-cloroquinolin-2(1H)-ona (CHIR 124, CAS 405168-58-3); 7-aminodactinomicina (7-AAD), Isogranulatimida, debromohimenialdisina; N-[5-bromo-4-metil-2-[(2S)-2-morfolinilmetoxi]-fenil]-N'-(5-metil-2-pirazinil)urea (LY2603618, CAS 911222-45-2); Sulforafano (CAS 4478-93-7, isotiocianato de 4-metilsulfinilbutilo); 9,10,11,12-tetrahidro-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,30-fg:3',2',1'-M]pirrolo[3,4-/][1,6]benzodiazocina-1,3(2H)-diona (SB-218078, CAS 135897-06-2); y TAT-S216A (YGRKKRRQRRRLYRSPAMPENL (SEQ ID NO: 33)) y CBP501 ((d-Bpa)sws(d-Phe-F5)(d-Cha)rrrqrr).
En una realización adicional, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más inmunomoduladores (por ejemplo, uno o más de un activador de una molécula coestimuladora o un inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario), para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer.
En determinadas realizaciones, el inmunomodulador es un activador de una molécula coestimuladora. En una realización, el agonista de la molécula coestimuladora se selecciona de un agonista (por ejemplo, un anticuerpo agonista o un fragmento de unión a antígeno del mismo, o una fusión soluble) de ligando OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 o CD83.
Agonistas de GITR
En algunas realizaciones, un agonista de GITR se usa en combinación con un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el agonista de GITR es GWN323 (Novartis), BMS-986156, MK-4166 o MK-1248 (Merck), TRX518 (Leap Therapeutics), INCAGN1876 (Incyte/Agenus), AMG 228 (Amgen) o INBRX-110 (Inhibrx).
Agonistas de GITR de ejemplo
En una realización, el agonista de GITR es una molécula de anticuerpo anti-GITR. En una realización, el agonista de GITR es una molécula de anticuerpo anti-GITR como se describe en el documento WO 2016/057846, publicado el 14 de abril de 2016, titulado "Compositions and Methods of Use for Augmented Immune Response and Cancer Therapy".
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 (por ejemplo, de las secuencias de la región variable de cadena pesada y ligera de MAB7 desveladas en la Tabla 1) o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1. En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Kabat (por ejemplo, como se expone en la Tabla 1). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 1). En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o eliminaciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones de aminoácidos conservadoras), con respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 1 o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 1.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una región variable de cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de VHCDR1 de la SEQ ID NO: 9, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la s Eq ID NO: 11 y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 13; y una región variable de cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 14, una secuencia de aminoácidos VlCd R2 de la SEQ ID NO: 16 y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 18, cada una desvelada en la Tabla 1.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 1. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 2. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 5 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 5. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 6 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 6. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 5 y una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 6.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 3. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 4. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 3 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 4.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 7 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 7. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 8 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 8. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 7 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 8.
Las moléculas de anticuerpos que se describen en el presente documento se pueden fabricar mediante vectores, células hospedadoras y métodos descritos en el documento WO 2016/057846.
Tabla 1:Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de una molécula de anticuerpo anti-GITR de ejemplo
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR es BMS-986156 (Bristol-Myers Squibb), que también se conoce como BMS 986156 o BMS986156. BMS-986156 y otros anticuerpos anti-GITR se desvelan, por ejemplo, en los documentos US 9.228.016 y WO 2016/196792. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada BMS-986156, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 2.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR es MK-4166 o MK-1248 (Merck). Se desvelan MK-4166, MK-1248 y otros anticuerpos anti-GITR, por ejemplo, en los documentos US 8.709.424, WO 2011/028683, WO 2015/026684 y Mahneet al.Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una o más de las secuencias de C<d>R (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de MK-4166 o MK-1248. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR es TRX518 (Leap Therapeutics). Se desvelan TRX518 y otros anticuerpos anti-GITR, por ejemplo, en los documentos US 7.812.135, US 8.388.967, US 9.028.823, WO 2006/105021 y Ponte Jet al.(2010) Clinical Immunology, 135:S96. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de TRX518.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR es INCAGN1876 (Incyte/Agenus). INCAGN1876 y otros anticuerpos anti-GITR se desvelan, por ejemplo, en los documentos US 2015/0368349 y WO 2015/184099. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de INCAGN1876.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR es AMG 228 (Amgen). Se desvelan AMG 228 y otros anticuerpos anti-GITR, por ejemplo, en los documentos US 9.464.139 y WO 2015/031667. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de AMG 228.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-GITR es INBRX-110 (Inhibrx). INBRX-110 y otros anticuerpos anti-GITR se desvelan, por ejemplo, en los documentos US 2017/0022284 y w O 2017/015623. En una realización, el agonista de GITR comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de INBRX-110.
En una realización, el agonista de GITR (por ejemplo, una proteína de fusión) es MEDI 1873 (MedImmune), que también se conoce como MEDI1873. Se desvelan MEDI 1873 y otros agonistas de GITR, por ejemplo, en los documentos US 2017/0073386, WO 2017/025610 y Rosset al. Cancer Res2016; 76(14 Suplemento): Resumen n.° 561. En una realización, el agonista de GITR comprende uno o más de un dominio Fc de IgG, un dominio de multimerización funcional y un dominio de unión al receptor de un ligando del receptor de TNF inducido por glucocorticoides (GITRL) de MEDI 1873. Otros agonistas de GITR conocidos (por ejemplo, anticuerpos anti-GITR) incluyen los descritos, por ejemplo, en el documento WO 2016/054638.
En una realización, el anticuerpo anti-GITR es un anticuerpo que compite por la unión con, y/o se une al mismo epítopo en, GITR en comparación con uno de los anticuerpos anti-GITR que se describen en el presente documento.
En una realización, el agonista de GITR es un péptido que activa la vía de señalización de GITR. En una realización, el agonista de GITR es un fragmento de unión a inmunoadhesina (por ejemplo, un fragmento de unión a inmunoadhesina que comprende una porción extracelular o de unión a GITR de GITRL) fusionado a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina).
Tabla 2: Secuencia de aminoácidos de otras moléculas de anticuerpos anti-GITR de ejemplo
En determinadas realizaciones, el inmunomodulador es un inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario. En una realización, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD 160, 2B4 y/o TGFRbeta. En una realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario inhibe PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 o CTLA4, o cualquier combinación de los mismos. El término "inhibición" o "inhibidor" incluye una reducción en un determinado parámetro, por ejemplo, una actividad, de una molécula dada, por ejemplo, un inhibidor del punto de control inmunitario. Por ejemplo, la inhibición de una actividad, por ejemplo, una actividad de PD-1 o PD-L1, de al menos el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % o más está incluida en este término. Por lo tanto, no es necesario que la inhibición sea del 100 %.
La inhibición de una molécula inhibidora se puede realizar a nivel de ADN, ARN o proteína. En algunas realizaciones, se puede usar un ácido nucleico inhibidor (por ejemplo, un ARNbc, ARNip o ARNhp), para inhibir la expresión de una molécula inhibidora. En otras realizaciones, el inhibidor de una señal inhibidora es un polipéptido, por ejemplo, un ligando soluble (por ejemplo, PD-1-Ig o Ig contra CTLA-4), o un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a la molécula inhibidora; por ejemplo, un anticuerpo o fragmento del mismo (también denominado en el presente documento "una molécula de anticuerpo") que se une a PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTlA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGFR beta, o una combinación de los mismos.
En una realización, la molécula de anticuerpo es un anticuerpo completo o fragmento del mismo (por ejemplo, un fragmento Fab, F(ab')2, Fv o un fragmento Fv monocatenario (scFv)). En otra realización más, la molécula de anticuerpo tiene una región constante de cadena pesada (Fc) seleccionada, por ejemplo, de las regiones constantes de cadena pesada de IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD e IgE; en particular, seleccionada, por ejemplo, de las regiones constantes de cadena pesada de IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4, más particularmente, la región constante de cadena pesada de IgG1 o IgG4 (por ejemplo, IgG 1 o IgG4 humana). En una realización, la región constante de la cadena pesada es IgG1 humana o IgG4 humana. En una realización, la región constante se altera, por ejemplo, muta, para modificar las propiedades de la molécula de anticuerpo (por ejemplo, para aumentar o disminuir uno o más de entre la unión al receptor Fc, la glucosilación del anticuerpo, el número de residuos cisteína, la función de la célula efectora o la función del complemento).
En determinadas realizaciones, la molécula de anticuerpo está en forma de una molécula de anticuerpo biespecífico o multiespecífico. En una realización, la molécula de anticuerpo biespecífico tiene una primera especificidad de unión a PD-1 o PD-L1 y una segunda especificidad de unión, por ejemplo, una segunda especificidad de unión a TIM-3, LAG-3 o PD-L2. En una realización, la molécula de anticuerpo biespecífico se une a PD-1 o PD-L1 y TIM-3. En otra realización, la molécula de anticuerpo biespecífico se une a PD-1 o PD-L1 y LAG-3. En otra realización, la molécula de anticuerpo biespecífico se une a PD-1 y PD-L1. En otra realización más, la molécula de anticuerpo biespecífico se une a PD-1 y PD-L2. En otra realización, la molécula de anticuerpo biespecífico se une a TIM-3 y<l>A<g>-3. Cualquier combinación de las moléculas mencionadas anteriormente puede hacerse en una molécula de anticuerpo multiespecífico, por ejemplo, un anticuerpo triespecífico que incluye una primera especificidad de unión a PD-1 o PD-1, y una segunda y una tercera especificidades de unión a dos o más f TIM-3, LAG-3 o PD-L2.
En determinadas realizaciones, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-1, por ejemplo, PD-1 humana. En otra realización, el inmunomodulador es un inhibidor de PD-L1, por ejemplo, PD-L1 humana. En una realización, el inhibidor de PD-1 o PD-L1 es una molécula de anticuerpo para PD-1 o PD-L1. El inhibidor de PD-1 o PD-L1 puede administrarse solo o en combinación con otros inmunomoduladores, por ejemplo, en combinación con un inhibidor de LAG-3, TIM-3 o CTLA4. En una realización de ejemplo, el inhibidor de PD-1 o PD-L1, por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1, se administra en combinación con un inhibidor de LAG-3, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-LAG-3. En otra realización, el inhibidor de PD-1 o PD-L1, por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 o PD-L1, se administra en combinación con un inhibidor de TIM-3, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-TIM-3. En otras realizaciones más, el inhibidor de PD-1 o PD-L1, por ejemplo, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 se administra en combinación con un inhibidor de LAG-3, por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-LAG -3, y un inhibidor de TIM-3, por ejemplo,una molécula de anticuerpo anti-TIM-3.
Otras combinaciones de inmunomoduladores con un inhibidor de PD-1 (por ejemplo, uno o más de PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 y/o TGFR) también están dentro de la presente divulgación. Se puede usar cualquiera de las moléculas de anticuerpo conocidas en la técnica o desveladas en el presente documento en las combinaciones de inhibidores de molécula de punto de control mencionadas anteriormente.
Inhibidores de PD-1
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con un inhibidor de PD-1 para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 se selecciona de PDR001 (Novartis), Nivolumab (Bristol-Myers Squibb), Pembrolizumab (Merck & Co), Pidilizumab (CureTech), MEDI0680 (Medimmune), REGN2810 (Regeneron) y TSR-042 (Tesaro), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (Beigene), BGB-108 (Beigene), INCSHR1210 (Incyte) o AMP-224 (Amplimmune).
Inhibidores de PD-1 de ejemplo
En una realización, el inhibidor de PD-1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-1. En una realización, el inhibidor de PD-1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-1 como se describe en el documento US 2015/0210769, publicado el 30 de julio de 2015, titulado "Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof".
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 3 (por ejemplo, de las secuencias de la región variable de cadena pesada y ligera de BAP049-Clon-E o BAP049-Clon-B desveladas en la Tabla 3) o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 3. En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Kabat (por ejemplo, como se expone en la Tabla 3). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 3). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con las definiciones de<c>D<r>combinadas de tanto Kabat como Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 3). En una realización, la combinación de CDR de Kabat y Chothia de VHCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos GYTFTTYWMH (SEQ ID NO: 213). En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o eliminaciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones de aminoácidos conservadoras), con respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 3 o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 3.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una región variable de cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de VHCDR1 de la SEQ ID NO: 22, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 23 y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 24; y una región variable de cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 31, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 32 y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 286, cada una desvelada en la Tabla 3.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH que comprende una VHCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 45, una VHCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 46 y una VHCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 47; y una VL que comprende una VLCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 50, una VLCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 51 y una VLCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 52, cada una desvelada en la Tabla 3.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 27 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 27. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 41 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 41. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 37 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 37. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 27 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 41. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 27 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 37.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 28 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 28. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 42 o 38, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 42 o 38. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 28 y una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 42 o 38.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 29 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 9o %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 29. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 43 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 43. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 39 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 39. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 29 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 43. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 29 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 39.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 30 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 30. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 44 o 40, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 44 o 40. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 30 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 44 o 40.
Las moléculas de anticuerpos que se describen en el presente documento se pueden producir mediante vectores, células hospedadoras y métodos descritos en el documento US 2015/0210769.
Tabla 3.Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de moléculas de anticuerpos anti-PD-1 de ejemplo
Otros inhibidores de PD-1 de ejemplo
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab (Número de registro de CAS: 946414-94-4). Los nombres alternativos de Nivolumab incluyen MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 u OPDIVO®. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 totalmente humano que bloquea específicamente PD1. Se desvela nivolumab (clon 5C4) y otros anticuerpos monoclonales humanos que se unen específicamente a PD1 en la Patente de los EE.UU. N.° 8.008.449 y la Publicación PCT N.° WO2006/121168. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada Nivolumab, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 4.
En otras realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Pembrolizumab. Pembrolizumab (nombre comercial KEYTRUDA anteriormente Lambrolizumab, que también se conoce como Merck 3745, MK-3475 o SCH-900475) es un anticuerpo monoclonal IgG4 humanizado que se une a PD1. Se desvela Pembrolizumab, por ejemplo, en Hamid, O.et al.(2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44, Publicación PCT N.° WO2009/114335 y Patente de los EE.UU. N.° 8.354.509. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada Pembrolizumab, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 4.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Pidilizumab. Pidilizumab (CT-011; Cure Tech) es un anticuerpo monoclonal IgGlk humanizado que se une a PD1. Pidilizumab y otros anticuerpos monoclonales anti-PD-1 humanizados se desvelan en la publicación PCT N.° WO2009/101611. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada Pidilizumab, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 4.
Otros anticuerpos anti-PD1 se desvelan en la Patente de los EE.UU. N.° 8.609.089, la Publicación de los EE.UU. N.° 2010028330 y/o la Publicación de los EE.UU. N.° 20120114649. Otros anticuerpos anti-PD1 incluyen AMP 514 (Amplimmune).
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es MEDI0680 (Medimmune), que también se conoce como AMP-514. MEDI0680 y otros anticuerpos anti-PD-1 se desvelan en los documentos US 9.205.148 y WO 2012/145493. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de MEDI0680.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es REGN2810 (Regeneron). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de REGN2810.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es PF-06801591 (Pfizer). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de PF-06801591.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es BGB-A317 o BGB-108 (Beigene). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de BGB-A317 o BGB-108.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es INCSHR1210 (Incyte), que también se conoce como INCSHR01210 o SHR-1210. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de INCSHR1210.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 es TSR-042 (Tesaro), que también se conoce como ANB011. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de TSR-042.
Otros anticuerpos anti-PD-1 conocidos incluyen los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8 735 553, US 7488802, US 8927697, US 8993731 y US 9102727.
En una realización, el anticuerpo anti-PD-1 es un anticuerpo que compite por la unión con, y/o se une al mismo epítopo en, PD-1 en comparación con uno de los anticuerpos anti-PD-1 que se describen en el presente documento.
En una realización, el inhibidor de PD-1 es un péptido que inhibe la vía de señalización de PD-1, por ejemplo, como se describe en el documento US 8.907.053. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es una inmunoadhesina (por ejemplo, una inmunoadhesina que comprende una porción de unión a PD-1 o extracelular de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante (por ejemplo, una región Fc de una secuencia de inmunoglobulina). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es AMP-224 (B7-DCIg (Amplimmune), por ejemplo, desvelado en los documentos WO 2010/027827 y WO 2011/066342.
Tabla 4. Secuencias de aminoácidos de otras moléculas de anticuerpos anti-PD-1 de ejemplo
Inhibidores de PD-L1
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con un inhibidor de PD-L1 para el tratamiento de una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 se selecciona de FAZ053 (Novartis), Atezolizumab (Genentech/Roche), Avelumab (Merck Serono y Pfizer), Durvalumab (MedImmune/AstraZeneca) o BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb).
Inhibidores de PD-L1 de ejemplo
En una realización, el inhibidor de PD-L1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-LI. En una realización, el inhibidor de PD-L1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-L1 como se desvela en el documento US 2016/0108123, publicado el 21 de abril de 2016, titulado "Antibody Molecules to PD-L1 and Uses Thereof".
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 5 (por ejemplo, de las secuencias de la región variable de cadena pesada y ligera de BAP058-Clon O o BAP058-Clon N desveladas en la Tabla 5) o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 5. En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Kabat (por ejemplo, como se expone en la Tabla 5). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 5). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con las definiciones de c Dr combinadas de tanto Kabat como Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 5). En una realización, la combinación de CDR de Kabat y Chothia de VHCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos GYTFTSYWMY (SEQ ID NO: 214). En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o eliminaciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones de aminoácidos conservadoras), con respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 5 o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 5.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una región variable de cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de VHCDR1 de la SEQ ID NO: 62, una secuencia de aminoácidos VHCDR2 de la SEQ ID NO: 63 y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 64; y una región variable de cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 70, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 71 y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 72, cada una desvelada en la Tabla 5.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una VH que comprende una VHCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 89, una VHCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ Id NO: 90 y una VHCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 91; y una VL que comprende una VLCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 94, una VLCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 95 y una VLCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la s Eq ID NO: 96, cada una desvelada en la Tabla 5.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 67 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 67. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 77 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 77. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD L 1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 81 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 81. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 85 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 85. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 67 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 77. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 81 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 85.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 68 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 68. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 78 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 78. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 82 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 82. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 86 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 86. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 68 y una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 78. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 82 y una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 86.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 69 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 69. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 79 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 79. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 83 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 83. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 87 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 87. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 69 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 79. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 83 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 87.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 76 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 76. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 80 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 80. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 84 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 84. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 88 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 88. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 76 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 80. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 84 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 88.
Las moléculas de anticuerpos que se describen en el presente documento se pueden producir mediante vectores, células hospedadoras y métodos descritos en el documento US 2016/0108123.
Tabla 5. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de moléculas de anticuerpos anti-PD-L1 de ejemplo
Otros inhibidores de PD-L1 de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-LI. En algunas realizaciones, el inhibidor anti-PD-L1 se selecciona de YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736 o MDX-1105MSB-0010718C (que también se denomina A09-246-2) desvelados en, por ejemplo, el documento WO 2013/0179174, y que tiene una secuencia desvelada en el presente documento (o una secuencia sustancialmente idéntica o similar a la misma, por ejemplo, una secuencia al menos un 85 %, 90 %, 95 %, o superior, idéntica a la secuencia especificada).
En una realización, el inhibidor de PD-L1 es MDX-1105. MDX-1105, que también se conoce como BMS-936559, es un anticuerpo anti-PD-LI descrito en la Publicación PCT N.° WO 2007/005874.
En una realización, el inhibidor de PD-L1 es YW243.55.S70. El anticuerpo YW243.55.S70 es un anti-PD-LI descrito en la Publicación PCT N.° WO 2010/077634.
En una realización, el inhibidor de PD-L1 es MDPL3280A (Genentech/Roche) que también se conoce como Atezolizumabm, RG7446, RO5541267, YW243.55.S70 o TECENTRIQ™. MDPL3280A es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 con Fc optimizado que se une a PD-L1. MDPL3280A y otros anticuerpos monoclonales humanos contra PD-L1 se desvelan en la Patente de los EE.UU. N.°: 7943743 y la Publicación de los EE.UU. N.°: 20120039906. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada Atezolizumab, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 6.
En otras realizaciones, el inhibidor de PD-L2 es AMP-224. AMP-224 es un receptor soluble de fusión PD-L2 Fc que bloquea la interacción entre PD1 y B7-H1 (B7-DCIg; Amplimmune; por ejemplo, desvelado en las Publicaciones PCT N.° WO2010/027827 y WO2011/066342).
En una realización, el inhibidor de PD-L1 es una molécula de anticuerpo anti-PD-L1. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 es Avelumab (Merck Serono y Pfizer), que también se conoce como MSB0010718C. Avelumab y otros anticuerpos anti-PD-L1 se desvelan en el documento WO 2013/079174. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada Avelumab, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 6.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 es Durvalumab (MedImmune/AstraZeneca), que también se conoce como MEDI4736. Durvalumab y otros anticuerpos anti-PD-L1 se desvelan en el documento US 8.779.108. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada Durvalumab, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 6.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 es BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), que también se conoce como MDX-1105 o 12A4. BMS-936559 y otros anticuerpos anti-PD-L1 se desvelan en los documentos US 7.943.743 y WO 2015/081158. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-PD-L1 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada BMS-936559, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 6.
Otros anticuerpos anti-PD-LI conocidos incluyen los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2015/181342, WO 2014/100079, WO 2016/000619, WO 2014/022758, WO 2014/055897, WO 2015/061668, WO 2013/079174. WO 2012/145493, WO 2015/112805, WO 2015/109124, WO 2015/195163, US 8.168.179, US 8.552.154, US 8.460.927 y US 9.175.082.
En una realización, el anticuerpo anti-PD-L1 es un anticuerpo que compite por la unión con, y/o se une al mismo epítopo en, PD-L1 en comparación con uno de los anticuerpos anti-PD-L1 que se describen en el presente documento.
Tabla 6. Secuencias de aminoácidos de otras moléculas de anticuerpos anti-PD-L1 de ejemplo
Inhibidores de LAG-3
En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con un inhibidor de LAG-3 para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de LAG-3 se selecciona de LAG525 (Novartis), BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb) o TSR-033 (Tesaro).
Inhibidores de LAG-3 de ejemplo
En una realización, el inhibidor de LAG-3 es una molécula de anticuerpo anti-LAG-3. En una realización, el inhibidor de LAG-3 es una molécula de anticuerpo anti-LAG-3 como se desvela en el documento US 2015/0259420, publicado el 17 de septiembre de 2015, titulado "Antibody Molecules to LAG-3 and Uses Thereof".
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 7 (por ejemplo, de las secuencias de la región variable de cadena pesada y ligera de BAP050-Clon I o BAP050-Clon J desveladas en la Tabla 7) o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 7. En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Kabat (por ejemplo, como se expone en la Tabla 7). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 7). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con las definiciones de CDR combinadas de tanto Kabat como Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 7). En una realización, la combinación de CDR de Kabat y Chothia de VHCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos GFTLTNYGMN (SEQ ID NO: 173). En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las CDR) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o eliminaciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones de aminoácidos conservadoras), con respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 7 o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 7.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una región variable de cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de VHCDR1 de la SEQ ID NO: 108, una secuencia de aminoácidos V<h>C<d>R2 de la SEQ ID NO: 109 y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 110; y una región variable de cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 117, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 118 y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ iD NO: 119, cada una desvelada en la Tabla 7.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VH que comprende una VHCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ iD NO: 143 o 144, una VHCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 145 o 146, y una VHCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 147 o 148; y una VL que comprende una VLCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 153 o 154, una VLCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 155 o 156, y una VLCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 157 o 158, cada una desvelada en la Tabla 7. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VH que comprende una VHCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 165 o 144, una VHCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 166 o 146, y una VHCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 167 o 148; y una VL que comprende una VLCDR1 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 153 o 154, una VLCDR2 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 155 o 156, y una VLCDR3 codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 157 o 158, cada una desvelada en la Tabla 7.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 113 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 113. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 125 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 125. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 131 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 131. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 137 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95%o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 137. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 113 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 125. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 131 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 137.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 114 o 115, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 114 o 115. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 126 o 127, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 126 o 127. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 132 o 133, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 132 o 133. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 138 o 139, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 138 o 139. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 114 o 115 y una VL codificado por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 126 o 127. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 132 o 133 y una VL codificado por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 138 o 139.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 116 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 116. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 128 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 128. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 134 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 134. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 140 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 140. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 116 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 128. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 134 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 140.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 123 o 124, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 123 o 124. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 129 o 130, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 129 o 130. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 135 o 136, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 135 o 136. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 141 o 142, o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 141 o 142. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 123 o 124 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 129 o 130. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 135 o 136 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 141 o 142.
Las moléculas de anticuerpos que se describen en el presente documento se pueden producir mediante vectores, células hospedadoras y métodos descritos en el documento US 2015/0259420.
Tabla 7. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de moléculas de anticuerpos anti-LAG-3 de ejemplo
Otros inhibidores de LAG-3 de ejemplo
En una realización, el inhibidor de LAG-3 es una molécula de anticuerpo anti-LAG-3. En una realización, el inhibidor de LAG-3 es BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), que también se conoce como BMS986016. BMS-986016 y otros anticuerpos anti-LAG-3 se desvelan en los documentos WO 2015/116539 y US 9.505.839. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada BMS-986016, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 8.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 es TSR-033 (Tesaro). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de TSR-033.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 es IMP731 o GSK2831781 (GSK y Prima BioMed). IMP731 y otros anticuerpos anti-LAG-3 se desvelan en los documentos WO 2008/132601 y US 9.244.059. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada IMP731, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 8. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de GSK2831781.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 es IMP761 (Prima BioMed). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-LAG-3 comprende una o más de las secuencias de<c>D<r>(o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de IMP761.
Otros anticuerpos anti-LAG-3 conocidos incluyen los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9.244.059, US 9.505.839.
En una realización, el anticuerpo anti-LAG-3 es un anticuerpo que compite por la unión con, y/o se une al mismo epítopo en, LAG-3 en comparación con uno de los anticuerpos anti-LAG-3 que se describen en el presente documento.
En una realización, el inhibidor anti-LAG-3 es una proteína LAG-3 soluble, por ejemplo, IMP321 (Prima BioMed), por ejemplo, como se desvela en el documento WO 2009/044273.
Tabla 8. Secuencias de aminoácidos de otras moléculas de anticuerpos anti-LAG-3 de ejemplo
Inhibidores de TIM-3
En determinadas realizaciones, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de TIM-3. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con un inhibidor de TIM-3 para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de TIM-3 es MGB453 (Novartis) o TSR-022 (Tesaro).
Inhibidores de TIM-3 de ejemplo
En una realización, el inhibidor de TIM-3 es una molécula de anticuerpo anti-TIM-3. En una realización, el inhibidor de TIM-3 es una molécula de anticuerpo anti-TIM-3 como se desvela en el documento US 2015/0218274, publicado el 6 de agosto de 2015, titulado "Antibody Molecules to TIM-3 and Uses Thereof".
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende al menos una, dos, tres, cuatro, cinco o seis regiones determinantes de la complementariedad (CDR) (o de manera colectiva todas las CDR) de una región variable de cadena pesada y ligera que comprende una secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 9 (por ejemplo, de las secuencias de la región variable de cadena pesada y ligera de ABTIM3-hum11 o ABTIM3-hum03 desveladas en la Tabla 9) o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 9. En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Kabat (por ejemplo, como se expone en la Tabla 9). En algunas realizaciones, las CDR están de acuerdo con la definición de Chothia (por ejemplo, como se expone en la Tabla 9). En una realización, una o más de las CDR (o de manera colectiva todas las<c>D<r>) tienen uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más cambios, por ejemplo, sustituciones o eliminaciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones de aminoácidos conservadoras), con respecto a la secuencia de aminoácidos mostrada en la Tabla 9 o codificada por una secuencia de nucleótidos mostrada en la Tabla 9.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una región variable de cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de VHCDR1 de la SEQ ID NO: 174, una secuencia de aminoácidos V<h>C<d>R2 de la SEQ ID NO: 175 y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 176; y una región variable de cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO: 183, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 184 y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ<i>D NO: 185, cada una desvelada en la Tabla 9. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una región variable de cadena pesada (VH) que comprende una secuencia de aminoácidos de VHCDR1 de la SEQ ID NO: 174, una secuencia de aminoácidos V<h>C<d>R2 de la SEQ ID NO: 193 y una secuencia de aminoácidos VHCDR3 de la SEQ ID NO: 176; y una región variable de cadena ligera (VL) que comprende una secuencia de aminoácidos VLCDR1 de la SEQ ID NO:<183>, una secuencia de aminoácidos VLCDR2 de la SEQ ID NO: 184 y una secuencia de aminoácidos VLCDR3 de la SEQ ID NO: 185, cada una desvelada en la Tabla 9.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 179 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 179. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 189 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 189. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 195 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 195. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 199 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 199. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 179 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 189. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una VH que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 195 y una VL que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 199.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 180 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 180. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 190 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 190. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 196 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 196. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 200 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 200. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 180 y una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 190. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una VH codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 196 y una VL codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 200.
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 181 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 181. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 191 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 191. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 197 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 197. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 201 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 201. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 181 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 191. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 197 y una cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 201.
En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 182 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 182. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 192 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 192. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 198 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 198. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 202 o una secuencia de nucleótidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 202. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 182 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 192. En una realización, la molécula de anticuerpo comprende una cadena pesada codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 198 y una cadena ligera codificada por la secuencia de nucleótidos de la SEQ ID NO: 202.
Las moléculas de anticuerpos que se describen en el presente documento se pueden producir mediante vectores, células hospedadoras y métodos descritos en el documento US 2015/0218274.
Tabla 9. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de moléculas de anticuerpos anti-TIM-3 de ejemplo
Otros inhibidores de TIM-3 de ejemplo
En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 es TSR-022 (AnaptysBio/Tesaro). En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de TSR-022. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada APE5137 o APE5121, por ejemplo, como se desvela en la Tabla 10. APE5137, APE5121 y otros anticuerpos anti-TIM-3 se desvelan en el documento WO 2016/161270. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 es el clon de anticuerpo F38-2E2. En una realización, la molécula de anticuerpo anti-TIM-3 comprende una o más de las secuencias de CDR (o de manera colectiva todas las secuencias de CDR), la secuencia de la región variable de cadena ligera o cadena pesada o la secuencia de cadena ligera o cadena pesada de F38-2E2.
Otros anticuerpos anti-TIM-3 conocidos incluyen los descritos, por ejemplo, en los documentos WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8.552.156, US 8.841.418 y US 9.163.087.
En una realización, el anticuerpo anti-TIM-3 es un anticuerpo que compite por la unión con, y/o se une al mismo epítopo en, TIM-3 en comparación con uno de los anticuerpos anti-TIM-3 que se describen en el presente documento.
Tabla 10. Secuencias de aminoácidos de otras moléculas de anticuerpos anti-TIM-3 de ejemplo
Citocinas
En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con una o más citocinas incluyendo, pero sin limitación, interferón, IL-2, IL-15, IL-7 o IL21. En determinadas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran en combinación con un complejo IL-15/IL-15Ra. En algunas realizaciones, el complejo IL-15/IL-15Ra se selecciona de NIZ985 (Novartis), ATL-803 (Altor) o CYP0150 (Cytune).
Complejos IL-15/IL-15Ra de ejemplo
En una realización, la citocina forma un complejo de IL-15 con una forma soluble del receptor alfa de IL-15 (IL-15Ra). El complejo IL-15/IL-15Ra puede comprender IL-15 unida covalente o no covalentemente a una forma soluble de IL-15 Ra. En una realización particular, la IL-15 humana está unida no covalentemente a una forma soluble de IL-15Ra. En una realización particular, la IL-15 humana de la formulación comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 207 de la Tabla 11 o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 207, y la forma soluble de IL-15Ra humano comprende una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 208 de la Tabla 11, o una secuencia de aminoácidos al menos un 85 %, 90 %, 95 % o 99 %, o superior, idéntica a la SEQ ID NO: 208, como se describe en el documento WO 2014/066527. Las moléculas que se describen en el presente documento se pueden fabricar mediante vectores, células hospedadoras y métodos descritos en el documento W<o>2007084342.
Tabla 11. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de complejos IL-15/IL-15Ra de ejemplo
Otros complejos IL-15/IL-15Ra de ejemplo
En una realización, el complejo IL-15/IL-15Ra es ALT-803, una proteína de fusión IL-15/IL-15Ra Fc (complejo IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc soluble). ALT-803 se describe en el documento WO 2008/143794. En una realización, la proteína de fusión IL-15/IL-15Ra Fc comprende las secuencias desveladas en la Tabla 12.
En una realización, el complejo IL-15/IL-15Ra comprende IL-15 fusionada al dominio sushi de IL-15Ra (CYP0150, Cytune). El dominio sushi de IL-15Ra se refiere a un dominio que comienza en el primer residuo de cisteína después del péptido señal de IL-15Ra y termina en el cuarto residuo de cisteína después de dicho péptido señal. El complejo de IL-15 fusionado al dominio sushi de IL-15Ra se describe en los documentos Wo 2007/04606 y WO 2012/175222. En una realización, la fusión IL-15/dominio sushi de IL-15Ra comprende las secuencias como se desvela en la Tabla 12.
Tabla 12. Secuencias de aminoácidos de otros complejos IL-15/IL-15Ra de ejemplo
En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más agonistas de receptores similares a toll (TLR, por ejemplo, TLR7, TLR8, TLR9) para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, se puede usar un compuesto de la presente invención en combinación con un agonista de TLR7 o un conjugado de agonista de TLR7.
En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 comprende un compuesto desvelado en la publicación de solicitud internacional N.° WO2011/049677. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 comprende ácido 3-(5-amino-2-(4-(2-(3,3-difluoro-3-fosfonopropoxi)etoxi)-2-metilfenetil)benzo[f][1,7]naftiridin-8-il)propanoico. En algunas realizaciones, el agonista de TLR7 comprende un compuesto de fórmula:
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más inhibidores de la angiogénesis para tratar el cáncer, por ejemplo, Bevacizumab (Avastin®), axitinib (Inlyta®); Alaninato de brivanib (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-Fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo[2,1-/][1,2,4]triazin-6-iloxi)propan-2-il)2-aminopropanoato); Sorafenib (Nexavar®); Pazopanib (Votrient®); Malato de sunitinib (Sutent®); Cediranib (AZD2171, c As 288383-20-1); Vargatef (BIBF1120, CAS 928326-83-4); Foretinib (GSK1363089); Telatinib (BAY57-9352, CAS 332012 40-5); Apatinib (YN968D1, CAS 811803-05-1); Imatinib (Gleevec®); Ponatinib (AP24534, CAS 943319-70-8); Tivozanib (AV951, CAS 475108-18-0); Regorafenib (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); diclorhidrato de Vatalanib (PTK787, CAS 212141-51-0); Brivanib (BMS-540215, CAS 649735-46-6); Vandetanib (Caprelsa® o AZD6474); Difosfato de motesanib (AMG706, C<a s>857876-30-3, N-(2,3-dihidro-3,3-dimetil-1 H-indol-6-il)-2-[(4-piridinilmetil)amino]-3-piridinacarboxamida, descrita en la publicación PCT N.° Wo 02/066470); ácido diláctico de Dovitinib (TKI258, CAS 852433-84-2); Linfanib (ABT869, CAS 796967-16-3); Cabozantinib (XL184, CAS 849217-68-1); Lestaurtinib (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinacarboxamida (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-Amino-1-((4-((3-metoxifenil)amino)pirrolo[2,1-fJ[1,2,4]triazin-5-il)metil)piperidin-3-ol (BMS690514); no/fe-(3,4-Dicloro-2-fluorofenil)-6-metoxi-7-[[(3aa,5p,6aa)-octahidro-2-metilciclopenta[c]pirrol-5-il]metoxi]-4-quinazolinamina (XL647, CAS 781613-23-8); 4-Metil-3-[[1-metil-6-(3-piridinil)-1H-pirazolo[3,4-cf]pirimidin-4-il]amino]-N-[3-(trifluorometil)fenil]-benzamida (BHG712, CAS 940310-85-0); o Aflibercept (Eylea®).
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más inhibidores de proteínas de choque térmico para tratar el cáncer, por ejemplo, T anespimicina (17-alilamino-17-demetoxigeldanamicina, que también se conoce como KOS-953 y 17-AAG, disponible en SIGMA y descrita en la Patente de los EE.UU. N.° 4.261.989); Retaspimicina (IPI504), Ganetespib (STA-9090); [6-Cloro-9-(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-ilmetil)-9H-purin-2-il]amina (BIIB021 o -CNF2024,<c>A<s>848695-25-0); éster de frans-4-[[2-(Aminocarbonil)-5-[4,5,6,7-tetrahidro-6,6-dimetil-4-oxo-3-(trifluorometil)-1H-indazol-1-il]fenil]amino]ciclohexilglicina (SNX5422 o PF04929113, CAS 908115-27-5); 5-[2,4-Dihidroxi-5-(1-metiletil)fenil]-N-etil-4-[4-(4-morfolinilmetil)fenil]-3-isoxazolcarboxamida (AUY922, CAS 747412-49-3); o 17-Dimetilaminoetilamino-17-demetoxigeldanamicina (17-DM<a>G).
En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más inhibidores de HDAC u otros modificadores epigenéticos. Los inhibidores de HDAC de ejemplo incluyen Voninostat (Zolinza®); Romidepsina (Istodax®); Treicostatina A (TSA); Oxamflatina; Vorinostat (Zolinza®, Ácido suberoilanilida hidroxámico; Piroxamida (ácido siberoil-3-aminopiridinamida hidroxámico); Trapoxina A (RF-1023A); Trapoxina B (RF10238); Ciclo[(aS,2S)-a-amino-r|-oxo-2-oxiranoctanoil-0-metil-D-tirosil-L-isoleucil-L-prolil] (Cyl-1); Ciclo[(aS,2S)-a-aminon-oxo-2-oxiranoctanoil-0-metil-D-tirosil-L-isoleucil-(2S)-2-piperidinacarbonilo] (Cyl-2); [L-alanil-D-alanil-(2S)-r|-oxo-L-aaminooxiranoctanoil-D-prolilo] cíclico (toxina de HC); Ciclo[(aS,2S)-a-amino-r|-oxo-2-oxiranoctanoil-D-fenilalanil-L-leucil-(2S)-2-piperidinacarbonilo] (WF-3161); Clamidocina ((S)-(2-metilalanil-L-fenilalanil-D-prolil-r|-oxo-L-aaminooxiranoctanoílo) cíclico; Apicidina (Ciclo(8-oxo-L-2-aminodecanoil-1-metoxi-L-triptofil-L-isoleucil-D-2-piperidinacarbonilo); Romidepsina (Istodax®, FR-901228); 4-Fenilbutirato; Espirucostatina A; Milproína (Ácido valproico); Entinostat (MS-275, N-(2-Aminofenil)-4-[N-(piridina-3-il-metoxicarbonil)-amino-metil]-benzamida); Depudecina (4,5:8,9-dianhidro-1,2,6,7,11-pentadesoxi-D-treo-D-ido-undeca-1,6-dienitol); 4-(Acetilamino)-N-(2-aminofenil)-benzamida (que también se conoce como CI-994); N1-(2-aminofenil)-N8-fenil-octanodiamida (que también se conoce como BML-210); 4-(Dimetilamino)-N-(7-(hidroximino)-7-oxoheptil)benzamida (que también se conoce como M344); (E)-3-(4-(((2-(1H-indol-3-il)etil)(2-hidroxietil)amino)-metil)fenil)-N-hidroxiacrilamida; Panobinostat (Farydak®); Mocetinostat y Belinostat (que también se conoce como PXD101, Beleodaq® o (2£)-N-hidroxi-3-[3-(fenilsulfamoil)fenil]prop-2-enamida) o quidamida (que también se conoce como CS055 o HBI-8000, (E)-N-(2-amino-5-fluorofenil)-4-((3-(piridin-3-il)acrilamido)metil)benzamida). Otros modificadores epigenéticos incluyen, pero sin limitación, inhibidores de EZH2 (potenciador del homólogo 2 de zeste), EED (desarrollo del ectodermo embrionario) o LSD1 (histona desmetilasa 1A específica de lisina o KDM1A).
En otra realización más, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más inhibidores de indoleamina-pirrol 2,3-dioxigenasa (IDO), por ejemplo, Indoximod (que también se conoce como NLG-8189), a-Ciclohexil-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (que también se conoce como NLG919), o (4E)-4-[(3-cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometiliden]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (que también se conoce como INCB024360), para tratar un cáncer.
Receptores de antígeno quiméricos
La presente divulgación proporciona los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en combinación con métodos y reactivos de inmunoterapia adoptiva tales como células efectoras inmunitorias receptoras de antígeno quimérico (CAR), por ejemplo, linfocitos T, o células efectoras inmunitarias transducidas con TCR quimérico, por ejemplo, linfocitos T. Esta sección describe la tecnología CAR en general que es útil en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, y describe reactivos de CAR, por ejemplo, células. y composiciones, y métodos.
En general, aspectos de la presente divulgación se refieren a o incluyen una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpo o fragmento de anticuerpo, TCR o fragmento de TCR) que se une a un antígeno tumoral como se describe en el presente documento, un dominio transmembrana (por ejemplo, un dominio transmembrana descrito en el presente documento) y un dominio de señalización intracelular (por ejemplo, un dominio de señalización intracelular descrito en el presente documento) (por ejemplo, un dominio de señalización intracelular que comprende un dominio coestimulador (por ejemplo, un dominio coestimulador descrito en el presente documento) y/o un dominio de señalización primaria (por ejemplo, un dominio de señalización primaria descrito en el presente documento). En otros aspectos, la presente divulgación incluye: células hospedadoras que contienen los ácidos nucleicos anteriores y proteínas aisladas codificadas por dichas moléculas de ácido nucleico. Se desvelan en detalle construcciones de ácido nucleico de CAR, proteínas codificadas, vectores que las contienen, células hospedadoras, composiciones farmacéuticas y métodos de administración y tratamiento relacionados con la presente divulgación en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional N.° WO2015142675.
En un aspecto, la divulgación se refiere a una molécula de ácido nucleico aislada que codifica un receptor de antígeno quimérico (CAR), en donde el CAR comprende un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpo o fragmento de anticuerpo, TCR o fragmento de TCR) que se une a un antígeno de sustento tumoral (por ejemplo, un antígeno de sustento tumoral descrito en el presente documento), un dominio transmembrana (por ejemplo, un dominio transmembrana descrito en el presente documento) y un dominio de señalización intracelular (por ejemplo, un dominio de señalización intracelular descrito en el presente documento) (por ejemplo, un dominio de señalización intracelular que comprende un dominio coestimulador (por ejemplo, un dominio coestimulador descrito en el presente documento) y/o un dominio de señalización primario (por ejemplo, un dominio de señalización primario descrito en el presente documento). En algunas realizaciones, el antígeno que sustenta el tumor es un antígeno presente en una célula del estroma o una célula supresora de origen mieloide (MDSC). En otros aspectos, la divulgación presenta polipéptidos codificados por dichos ácidos nucleicos y células hospedadoras que contienen dichos ácidos nucleicos y/o polipéptidos.
Como alternativa, aspectos de la divulgación se refieren a un ácido nucleico aislado que codifica un receptor de linfocitos T quimérico (TCR) que comprende un dominio variable de TCR alfa y/o TCR beta con especificidad para un antígeno de cáncer descrito en el presente documento. Véase, por ejemplo, Dembicet al.,Nature, 320, 232-238 (1986), Schumacher, Nat. Rev. Immunol., 2, 512-519 (2002), Kershawet al.,Nat. Rev. Immunol., 5, 928-940 (2005), Xueet al.,Clin. Exp. Immunol., 139, 167-172 (2005), Rossiget al.,Mol. Ther., 10, 5-18 (2004) y Murphyet al.,Immunity, 22, 403-414 (2005); (Morganet al.J. Immunol., 171, 3287-3295 (2003), Hugheset al.,Hum. Gene Ther., 16, 1-16 (2005), Zhaoet al.,J.
Immunol., 174, 4415-4423 (2005), Roszkowskietal.,Cáncer Res., 65, 1570-1576 (2005) y Engelsetal.,Hum. Gene Ther., 16, 799-810 (2005); documento US2009/03046557. Dichos TCR quiméricos pueden reconocer, por ejemplo, antígenos cancerosos tales como MART-1, gp-100, p53 y NY-ESO-1, MAGE A3/A6, MAGEA3, SSX2, HPV-16 E6 o HPV-16 E7. En otros aspectos, la divulgación presenta polipéptidos codificados por dichos ácidos nucleicos y células hospedadoras que contienen dichos ácidos nucleicos y/o polipéptidos. Se enumeran secuencias de ejemplos no limitantes de diversos componentes que pueden formar parte de una molécula de CAR en la Tabla 11a, donde "aa" representa aminoácidos y "na" representa ácidos nucleicos que codifican el péptido correspondiente.
Tabla 11a. Secuencias de diversos componentes de CAR (aa - secuencia de aminoácidos, na - secuencia de ácidos nucleicos).
Dianas
La presente divulgación proporciona células, por ejemplo, células efectoras inmunitarias (por ejemplo, linfocitos T, linfocitos NK), que comprenden o en cualquier momento comprendieron una molécula de ARNg o un sistema CRISPR como se describe en el presente documento, que además pueden modificarase por ingeniería genética para contener uno 0 más CAR que dirigen las células efectoras inmunitarias a células no deseadas (por ejemplo, células cancerosas). Esto se logra mediante un dominio de unión a antígeno en el CAR que es específico para un antígeno asociado al cáncer. Existen dos clases de antígenos asociados al cáncer (antígenos tumorales) que pueden ser diana de los CAR de la presente divulgación: (1) antígenos asociados al cáncer que se expresan en la superficie de las células cancerosas; y (2) antígenos asociados al cáncer que en sí mismos son intracelulares, sin embargo, un fragmento de dicho antígeno (péptido) se presenta en la superficie de las células cancerosas por el MHC (complejo mayor de histocompatibilidad).
En algunas realizaciones, el antígeno tumoral se selecciona de uno o más de: CD19; CD123; CD22; CD30; CD171; CS-1 (también denominado subconjunto 1 de CD2, CRACC, SLAMF7, CD319 y 19A24); molécula 1 similar a lectina de tipo C (CLL-1 o CLECL1); CD33; variante III del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRvIII); gangliósido G2 (GD2); gangliósido Gd 3 (aNeuSAc(2-8)aNeuSAc(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); maduración de linfocitos B de miembros de la familia de receptores de TNF (BCMA); antígeno Tn ((Tn Ag) o (GalNAca-Ser/Thr)); antígeno de membrana específico de próstata (PSMA); Receptor huérfano de tipo tirosinacinasa 1 (ROR1); Tirosinacinasa 3 de tipo Fms (FLT3); glucoproteína 72 asociada a tumores (TAG72); CD38; CD44v6; antígeno carcinoembrionario (CEA); molécula de adhesión de células epiteliales (EPCAM); B7H3 (CD276); KIT (CD117); subunidad alfa-2 del receptor de interleucina-13 (IL-13Ra2 0 CD213A2); mesotelina; receptor alfa de interleucina 11 (IL-11 Ra); antígeno de células madre prostáticas (PSCA); proteasa serina 21 (testisina o PRSS21); receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2); antígeno de Lewis(Y); CD24; receptor beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-beta); antígeno embrionario 4 específico de etapa (SSEA-4); CD20; receptor de folato alfa; proteína tirosinacinasa receptora ERBB2 (Her2/neu); Mucina 1, asociada a la superficie celular (MUC1); receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); molécula de adhesión de células neurales (NCAM); prostasa; fosfatasa ácida prostática (PAP); factor de elongación 2 mutado (ELF2M); efrina B2; proteína alfa de activación de fibroblastos (FAP); receptor del factor insulínico de crecimiento 1 (receptor de IGF-I), anhidrasa carbónica IX (CAIX); subunidad de proteasoma (prosoma, macropaína), tipo beta, 9 (LMP2); glucoproteína 100 (gp100); proteína de fusión de oncogén que consiste en la región de agrupamiento de puntos de rotura (BCR) y el homólogo 1 del oncogén vírico de la leucemia murina de Abelson (Abl) (bcr-abl); tirosinasa; receptor 2 de efrina de tipo A (EphA2); Fucosil GM1; molécula de adhesión de sialilo de Lewis (sLe); gangliósido GM3 (aNeu5Ac(2-3)bDGalp(1-4)bDGlcp(1-1)Cer); transglutaminasa 5 (TGS5); antígeno asociado a melanoma de alto peso molecular (H<m>WM<a>A); gangliósido o-acetil-GD2 (OAcGD2); receptor de folato beta; marcador endotelial tumoral 1 (TEM1/CD248); relacionado con el marcador endotelial tumoral 7 (TEM7R); claudina 6 (CLDN6); receptor de la hormona estimulante del tiroides (TSHR); receptor acoplado a proteína G clase C grupo 5, miembro D (GPRC5D); marco de lectura abierto 61 del cromosoma X (CXORF61); Cd 97; CD179a; cinasa de linfoma anaplásico (Al K); ácido polisiálico; específico de placenta 1 (PLAC1); porción de hexasacárido de glucoceramida globoH (GloboH); antígeno de diferenciación de glándula mamaria (NY-BR-1); uroplaquina 2 (UPK2); receptor celular 1 del virus de la hepatitis A (HAVCR1); adrenoceptor beta 3 (ADRB3); panexina 3 (PANX3); receptor acoplado a proteína G 20 (GPR20); complejo de antígeno de linfocitos 6, locus K 9 (LY6K); receptor olfativo 51E2 (OR51E2); Proteína de Marco de Lectura Alternativa TCR Gamma (TARP); proteína del tumor de Wilms (WT1); antígeno de cáncer/testículo 1 (NY-ESO-1); antígeno de cáncer/testículo 2 (LAGE-1a); antígeno 1 asociado al melanoma (MAGE-A1); gen 6 variante de translocación de ETS, ubicado en el cromosoma 12p (ETV6-AML); proteína de espermatozoide 17 (SPA17); familia de antígenos X, miembro 1A (XAGE1); receptor de superficie celular de unión a angiopoyetina 2 (Tie 2); antígeno de testículo y cáncer de melanoma 1 (M<a>D-CT-1); antígeno de testículo y cáncer de melanoma 2 (MAD-CT-2); antígeno 1 relacionado con Fos; proteína tumoral p53 (p53); p53 mutante; prosteína; survivina; telomerasa; antígeno tumoral de carcinoma de próstata-1 (pCTA-1 o Galectina 8), antígeno de melanoma reconocido por linfocitos T 1 (MelanA o MART1); mutante de sarcoma de rata (Ras); transcriptasa inversa de telomerasa humana (hTERT); puntos de rotura de translocación de sarcoma; inhibidor de melanoma de la apoptosis (ML-IAP); ERG (proteasa transmembrana, gen de fusión de ETS y serina 2 (TMPRSS2)); N-acetilglucosaminiltransferasa V (NA17); proteína de caja emparejada Pax-3 (PAX3); receptor de andrógenos; ciclina B1; homólogo derivado del neuroblastoma del oncogén vírico de la mielocitomatosis aviar v-myc (MYCN); miembro C de la familia de homólogos de Ras (RhoC); proteína 2 relacionada con la tirosinasa (TRP-2); citocromo P450 1B1 (CYP1B1); similar al factor de unión a c Cc TC (proteína de dedos de cinc) (BORIS o hermano del regulador de sitios impresos), antígeno de carcinoma de células escamosas reconocido por linfocitos T 3 (SART3); proteína de caja emparejada Pax-5 (PAX5); proteína de unión a proacrosina sp32 (OY-TES1); proteína tirosinacinasa específica de linfocitos (LCK); proteína de anclaje de A cinasa 4 (AKAP-4); sarcoma sinovial, punto de rotura 2 de X (SSX2); Receptor para productos finales de glucación avanzada (RAGE-1); renal ubicua 1 (RU1); renal ubicua 2 (RU2); legumaína; virus del papiloma humano E6 (HPV E6); virus del papiloma humano E7 (HPV E7); carboxilesterasa intestinal; proteína de choque térmico 70-2 mutada (mut hsp70-2); CD79a; CD79b; CD72; receptor 1 de tipo inmunoglobulina asociado a leucocitos (LAIR1); fragmento Fc del receptor de IgA (FCAR o CD89); miembro 2 de la subfamilia A del receptor de tipo inmunoglobulina leucocitario (LILRA2); miembro f de la familia de tipo molécula CD300 (CD300LF); miembro A de la familia 12 de dominios de lectina de tipo C (CLEC12A); antígeno 2 de células estromales de la médula ósea (BST2); similar a receptor de hormona de tipo mucina que contiene módulo de tipo EGF 2 (EMR2); antígeno de linfocitos 75 (LY75); Glipicano-3 (GPC3); similar a receptor de Fc 5 (FCRL5); y el polipéptido 1 de tipo lambda de inmunoglobulina (IGLL1).
Un CAR descrito en el presente documento puede comprender un dominio de unión a antígeno (por ejemplo, anticuerpo o fragmento de anticuerpo, TCR o fragmento de TCR) que se une a un antígeno de sustento tumoral (por ejemplo, un antígeno de sustento tumoral como se describe en el presente documento). En algunas realizaciones, el antígeno que sustenta el tumor es un antígeno presente en una célula del estroma o una célula supresora de origen mieloide (MDSC). Las células del estroma pueden secretar factores de crecimiento para promover la división celular en el microentorno. Las células MDSC pueden inhibir la proliferación y activación de linfocitos T. Sin desear quedar ligados por la teoría, en algunas realizaciones, las células que expresan CAR destruyen las células que sustentan el tumor, inhibiendo de este modo indirectamente el crecimiento o la supervivencia del tumor.
En algunas realizaciones, el antígeno de células estromales se selecciona de uno o más de: antígeno 2 de células estromales de la médula ósea (BST2), proteína de activación de fibroblastos (FAP) y tenascina. En una realización, el anticuerpo específico de FAP compite por la unión con, o tiene las mismas CDR que, sibrotuzumab. En algunas realizaciones, el antígeno de MDSC se selecciona de uno o más de: CD33, CD11b, C14, CD15 y CD66b. En consecuencia, en algunas realizaciones, el antígeno que sustenta el tumor se selecciona de uno o más de: antígeno 2 de células estromales de la médula ósea (BST2), proteína de activación de fibroblastos (FAP) o tenascina, CD33, CD11b, C14, CD15, y CD66b.
Estructuras de dominio de unión a antígeno
En algunas realizaciones, el dominio de unión a antígeno de la molécula de CAR codificada comprende un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un scFv, un Fv, un Fab, un (Fab')2, un anticuerpo de dominio único (SDAB), un dominio VH o VL, un dominio VHH de camélido o un anticuerpo híbrido bifuncional (por ejemplo, biespecífico) (por ejemplo, Lanzavecchiaet al.,Eur. J. Immunol. 17, 105 (1987)).
En algunos casos, los scFv se pueden preparar de acuerdo con un método conocido en la técnica (véase, por ejemplo, Birdet al.,(1988) Science 242: 423-426 y Houstonet al.,(1988) Proc. Natl Acad. Sci. USA 85:5879-5883). Se pueden producir moléculas de ScFv uniendo las regiones VH y VL entre sí usando enlazadores polipeptídicos flexibles. Las moléculas de scFv comprenden un enlazador (por ejemplo, un enlazador de Ser-Gly) con una longitud y/o composición de aminoácidos optimizadas. La longitud del enlazador puede afectar en gran medida a la forma en que las regiones variables de un scFv se pliegan e interactúan. De hecho, si se emplea un enlazador polipeptídico corto (por ejemplo, de entre 5-10 aminoácidos) se evita el plegamiento intracatenario. También se requiere plegamiento intercatenario para unir las dos regiones variables con el fin de formar un sitio de unión al epítopo funcional. Para consultar ejemplos de orientación del enlazador y tamaño, véase, por ejemplo, Hollingeret al.1993 Proc Natl Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448, Publicaciones de Solicitud de Patente de los EE.UU. N.° 2005/0100543, 2005/0175606, 2007/0014794, y Publicaciones PCT N.° WO2006/020258 y WO2007/024715.
Un scFv puede comprender un enlazador de al menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 o más residuos de aminoácidos entre sus regiones VL y VH. La secuencia enlazadora puede comprender cualquier aminoácido de origen natural. En algunas realizaciones, la secuencia enlazadora comprende los aminoácidos glicina y serina. En otra realización, la secuencia enlazadora comprende conjuntos de repeticiones de glicina y serina, tales como (Gly4Ser)n, en donde n es un número entero positivo igual a o mayor de 1 (SEQ iD NO: 217). En una realización, el enlazador puede ser (Gly4Ser)4 (SEQ ID NO: 215) o (Gly4Ser)3(SEQ ID NO: 216). La variación en la longitud del enlazador puede retener o potenciar la actividad, lo que da lugar a una eficacia superior en estudios de actividad.
En otro aspecto, el dominio de unión a antígeno es un receptor de linfocitos T ("TCR"), o un fragmento del mismo, por ejemplo, un TCR monocatenario (scTCR). En la técnica se conocen métodos para fabricar dichos TCR. Véanse, por ejemplo, Willemsen R. A.et al.,Gene Therapy 7: 1369-1377 (2000); Zhang T.et al.,Cancer Gene Ther 11: 487-496 (2004); Aggenet al.,Gene Ther. 19 (4): 365-74 (2012). Por ejemplo, se puede modificar por ingeniería genética un scTCR que contenga los genes Va y Vp a partir de un clon de linfocitos T unido por un enlazador (por ejemplo, un péptido flexible). Este enfoque es muy útil para la diana asociada al cáncer que en sí misma es intracelular, sin embargo, el MHC presenta un fragmento de dicho antígeno (péptido) en la superficie de las células cancerosas.
En determinadas realizaciones, el dominio de unión a antígeno codificado tiene una KD de afinidad de unión de 10-4 M a 10-8 M.
En una realización, la molécula de CAR codificada comprende un dominio de unión a antígeno que tiene una KD de afinidad de unión de 10-4 M a 10-8 M, por ejemplo, de 10-5 M a 10-7 M, por ejemplo, 10-6 M o 10-7 M, para el antígeno diana. En una realización, el dominio de unión a antígeno tiene una afinidad de unión que es al menos cinco veces, 10 veces, 20 veces, 30 veces, 50 veces, 100 veces o 1000 veces inferior a un anticuerpo de referencia, por ejemplo, un anticuerpo descrito en el presente documento. En una realización, el dominio de unión a antígeno codificado tiene una afinidad de unión al menos 5 veces menor que un anticuerpo de referencia (por ejemplo, un anticuerpo del que procede el dominio de unión a antígeno). En un aspecto, dichos fragmentos de anticuerpos son funcionales porque proporcionan una respuesta biológica que puede incluir, pero sin limitación, la activación de una respuesta inmunitaria, la inhibición del origen de la transducción de señales a partir de su antígeno diana, la inhibición de la actividad cinasa y similares, como entenderá un experto en la materia. En un aspecto, el dominio de unión a antígeno del CAR es un fragmento de anticuerpo scFv que se humaniza en comparación con la secuencia murina del scFv del que procede.
En un aspecto, el dominio de unión a antígeno de un CAR de la divulgación (por ejemplo, un scFv) está codificado por una molécula de ácido nucleico cuya secuencia se ha optimizado con codones para la expresión en una célula de mamífero. En un aspecto, la construcción de CAR completa de la invención está codificada por una molécula de ácido nucleico cuya secuencia completa se ha optimizado con codones para la expresión en una célula de mamífero. La optimización con codones se refiere al descubrimiento de que la frecuencia de aparición de codones sinónimos (es decir, codones que codifican el mismo aminoácido) en el ADN codificante presenta un sesgo en diferentes especies. Dicha degeneración de codones permite que un polipéptido idéntico sea codificado por una diversidad de secuencias de nucleótidos. Se conocen diversos métodos de optimización de codones en la técnica y éstos incluyen, por ejemplo, métodos desvelados en al menos las Patentes de los EE.UU. número 5.786.464 y 6.114.148.
Dominios de unión a antígeno (y los antígenos diana)
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD19 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un CAR, anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito, por ejemplo, en la publicación PCT WO2012/079000; publicación PCT WO2014/153270; Kochenderfer, J.N.et al.,J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N.,et al.,Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicación PCT WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; o la Patente de los EE.UU. N.° 7.446.190.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra mesotelina es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito, por ejemplo, en la publicación PCT WO2015/090230. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra la mesotelina es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito, por ejemplo, en la publicación PCT WO1997/025068, WO1999/028471, WO2005/014652, WO2006/099141, WO2009/045957, WO2009/068204, WO2013/142034, WO2013/040557 o WO2013/063419. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra mesotelina es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito en el documento WO/2015/090230.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD123 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito, por ejemplo, en la publicación PCT WO2014/130635. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD123 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito, por ejemplo, en la publicación PCT WO2014/138805, WO2014/138819, WO2013/173820, WO2014/144622, WO2001/66139, WO2010/126066, WO2014/144622 o US2009/0252742. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD 123 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito en el documento WO/2016/028896.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra EGFRvlII es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito, por ejemplo, en el documento WO/2014/130657.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD22 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Hasoet al.,Blood, 121 (7): 1165-1174 (2013); Wayneet al.,Clin Cancer Res 16 (6): 1894-1903 (2010); Katoet al.,Leuk Res 37(1):83-88 (2013); Creative BioMart (creativebiomart.net): MOM-18047-S(P).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CS-1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de Elotuzumab (BMS), véase, por ejemplo, Taiet al.,2008, Blood 112 (4): 1329-37; Taiet al.,2007, Blood. 110 (5): 1656 63.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CLL-1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo disponible de R&D, ebiosciences, Abcam, por ejemplo, PE-CLL1-hu n.° de cat. 353604 (BioLegend); y PE-CLL1 (CLEC12A) n.° de cat. 562566 (BD). En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CLL-1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito en el documento WO/2016/014535.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD33 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Brosset al.,Clin Cancer Res 7 (6): 1490-1496 (2001) (Gemtuzumab Ozogamicin, hP67.6), Caronet al.,Cancer Res 52 (24): 6761-6767 (1992) (Lintuzumab, HuM195), Lapusanet al.,Invest New Drugs 30 (3): 1121-1131 (2012) (AVE9633), Aigneret al.,Leukemia 27 (5): 1107-1115 (2013) (AMG330, CD33 BiTE), Dutouret al.,Adv hematol 2012:683065 (2012) y Pizzitolaet al.,Leukemia doi:10.1038/Lue.2014.62 (2014). En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD33 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito en el documento WO/2016/014576.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GD2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Mujooet al.,Cancer Res. 47 (4): 1098-1104 (1987); Cheunget al.,Cancer Res 45 (6): 2642-2649 (1985), Cheunget al.,J Clin Oncol 5 (9): 1430-1440 (1987), Cheunget al.,J Clin Oncol 16 (9): 3053 3060 (1998), Handgretingeret al.,Cancer Immunol Immunother 35 (3): 199-204 (1992). En algunas realizaciones, un dominio de unión a antígeno contra GD2 es una porción de unión a antígeno de un anticuerpo seleccionado de mAb 14.18, 14G2a, ch14.18, hu14.18, 3F8, hu3F8, 3G6, 8B6, 60C3, 10B8, ME36.1 y 8H9, véanse, por ejemplo, documentos WO2012033885, WO2013040371, WO2013192294, WO2013061273, WO2013123061, WO2013074916 y WO201385552. En algunas realizaciones, un dominio de unión a antígeno contra GD2 es una porción de unión a antígeno de un anticuerpo descrito en la publicación de los EE.UU. N.°: 20100150910 o la Publicación PCT N.°: WO 2011160119.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra BCMA es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos WO2012163805, WO200112812 y WO2003062401. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra BCMA es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo, fragmento de unión a antígeno o CAR descrito en el documento WO/2016/014565.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra el antígeno Tn es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en el documento US8.440.798; Brookset al.,PNAS 107 (22): 10056-10061 (2010) y Stoneet al.,Oncolmmunology 1 (6): 863-873 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra PSMA es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Parkeret al.,Protein Expr Purif 89 (2): 136-145 (2013), US 20110268656 (J591 ScFv); Frigerioet al.,European J Cancer 49 (9): 2223-2232 (2013) (scFvD2B); documento WO 2006125481 (mAb 3/A12, 3/E7 y 3/F11) y fragmentos de anticuerpos monocatenarios (scFv A5 y D7).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra ROR1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Hudeceket al.,Clin Cancer Res 19 (12): 3153-3164 (2013); documentos WO 2011159847;y US20130101607.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra FLT3 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos WO2011076922, US5777084, EP0754230, US20090297529 y varios anticuerpos de catálogos comerciales (R&D, ebiosciences, Abcam).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra TAG72 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Hombachet al.,Gastroenterology 113 (4): 1163-1170 (1997); y Abcam ab691.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra FAP es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Ostermannet al.,Clinical Cancer Research 14: 4584-4592 (2008) (FAP5), Publicación de Pat. de los EE.U<u>. N.° 2009/0304718; sibrotuzumab (véase, por ejemplo, Hofheinzet al.,Oncology Research and Treatment 26(1), 2003 ); y Tranet al.,J Exp Med 210(6):1125-1135 (2013).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD38 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de daratumumab (véase, por ejemplo, Groenet al.,Blood 116(21):1261-1262 (2010); MOR202 (véase, por ejemplo, el documento US 8.263746); o los anticuerpos descritos en el documento US 8.362.211.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD44v6 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Casucciet al.,Blood 122(20):3461-3472 (2013).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CEA es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Chmielewskiet al., Gastoenterology143(4):1095-1107 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra EPCAM es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDRS, de un anticuerpo seleccionado de MT110, Ab biespecífico de EpCAM-CD3 (véase, por ejemplo, clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00635596); Edrecolomab; 3622W94; ING-1; y adecatumumab (M<t>201).
En una rea lizac ión , un do m in io de un ión a an tíg e n o co n tra PR S S 21 es una po rc ión de un ión a an tígeno , po r e jem p lo , C D R , de un an ticu e rp o de sc rito en la P a te n te de los E E .U U . N.°: 8.080.650.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra B7H3 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo MGA271 (Macrogenics).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra KIT es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US7915391, US20120288506 y varios anticuerpos de catálogos comerciales.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra IL-13Ra2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos WO2008/146911, WO2004087758, varios anticuerpos de catálogos comerciales y el documento WO2004087758.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD30 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US7090843 B1 y EP0805871.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GD3 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US7253263; US 8,207,308; US 20120276046; EP1013761; WO2005035577; y US6437098.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD171 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Honget al.,J Immunother 37 (2): 93-104 (2014).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra IL-11 Ra es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo disponible de Abcam (n.° de cat ab55262) o Novus Biologicals (n.° de cat EPR5446). En otra realización, un dominio de unión a antígeno contra IL-11 Ra es un péptido, véase, por ejemplo, Huanget al.,Cancer Res 72 (1): 271 281 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra PSCA es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Morgenrothet al.,Prostate 67 (10): 1121-1131 (2007) (scFv 7f 5); Nejatollahiet al.,J of Oncology 2013 (2013), artículo ID 839831 (scFv C5-II); y Publicación de Pat de los EE.UU. N.° 20090311181. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra VEGFR2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Chinnasamyet al.,J Clin Invest 120 (11): 3953-3968 (2010).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra LewisY es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Kellyet al.,Cancer Biother Radiopharm 23 (4): 411-423 (2008) (Ab hu3S193 (scFv)); Dolezalet al.,Protein Engineering 16 (1): 47-56 (2003) (scFv NC10).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD24 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Maliaret al.,Gastroenterology 143 (5): 1375-1384 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra PDGFR-beta es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo Abcam ab32570.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra SSEA-4 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo MC813 (Cell Signaling), u otros anticuerpos disponibles en el mercado.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD20 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab, Veltuzumab o GA101.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra el receptor de folato alfa es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo IMGN853, o un anticuerpo descrito en los documentos US20120009181; US4851332, LK26: US5952484.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra ERBB2 (Her2/neu) es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo trastuzumab o pertuzumab.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra MUC1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo SAR566658.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra EGFR es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab o matuzumab.
En una rea lizac ión , un d o m in io de un ión a a n tíg e n o con tra N C A M es una po rc ión de un ión a an tígeno , po r e jem p lo , CD R, del c lon de an ticu e rp o 2 -2B : M A B 5324 (E M D MiNipore).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra Efrina B2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Abengozaret al.,Blood 119 (19): 4565-4576 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra el receptor de IGF-I es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US8344112 B2; EP2322550 A1; WO 2006/138315 o PCT/US2006/022995.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CAIX es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del clon de anticuerpo 303123 (R&D Systems).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra LMP2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US7.410.640 o US20050129701.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra gp100 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo HMB45, NKIbetaB o un anticuerpo descrito en los documentos WO2013165940 o US20130295007 En una realización, un dominio de unión a antígeno contra tirosinasa es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US5843674; o US 19950504048.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra EphA2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Yuet al.,Mol Ther 22 (1): 102-111 (2014).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GD3 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US7253263; US 8,207,308; US 20120276046;<e>P1013761 A3; 20120276046; WO2005035577; o US6437098.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra fucosil GM1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US20100297138; o WO2007/067992.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra sLe es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo G193 (para Lewis Y.), véase Scott A. M.et al.,Cancer Res 60: 3254-61 (2000), también como se describe en Neesonet al.,J Immunol, mayo de 2013, 190 (Meeting Abstract Supplement) 177.10.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GM3 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo CA 2523449 (mAb 14F7).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra HMWMAA es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Kmieciket al.,Oncoimmunology 3 (1): e27185 (2014) (PMID: 24575382) (mAb9.2.27); documentos US6528481; WO2010033866; o US 20140004124.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra o-acetil-GD2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo 8B6.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra TEM1/CD248 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Martyet al.,Cancer Lett 235 (2): 298-308 (2006); Zhaoet al.,J Immunol Methods 363 (2): 221-232 (2011).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CLDN6 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo IMAB027 (Ganymed Pharmaceuticals), véase, por ejemplo, clinicaltrial.gov/show/NCT02054351.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra TSHR es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en los documentos US8.603.466; US8.501.415; o US8.309.693.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GPRC5D es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo FAB6300A (R&D Systems); o LS-A4180 (Lifespan Biosciences).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD97 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en el documento US6.846.911; de Grootet al.,J Immunol 183(6):4127-4134 (2009); o un anticuerpo de R&D:MAB3734.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra ALK es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Mino-Kenudsonet al.,Clin Cancer Res 16(5):1561-1571 (2010).
E n u n a re a liz a c ió n , un d o m in io d e u n ió n a a n tíg e n o c o n tra á c id o p o lis iá lic o e s u n a p o rc ió n d e u n ió n a a n tíg e n o , p o r e je m p lo , C D R , d e un a n t ic u e rp o d e s c r ito , p o r e je m p lo , e n N a g a eet al.,J B io l C h e m 288 (47 ): 33784 -33796 (2013 ). En una realización, un dominio de unión a antígeno contra PLAC1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Ghodset al.,Biotechnol Appl Biochem 2013 doi:10.1002/bab.1177.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GloboH es una porción de unión a antígeno del anticuerpo VK9; o un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Kudryashov Vet al.,Glycoconj J.15 (3): 243-9 (1998), Louet al.,Proc Natl Acad Sci USA 111 (7): 2482-2487 (2014); MBr1: Bremer E-Get al.,J Biol Chem 259: 14773-14777 (1984).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra NY-BR-1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Jageret al.,Appl Immunohistochem Mol Morphol 15 (1): 77-83 (2007). En una realización, un dominio de unión a antígeno contra WT-1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Daoet al.,Sci Transl Med 5 (176): 176ra33 (2013); o documento WO2012/135854.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra MAGE-A1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Willemsenet al.,J Immunol 174 (12): 7853-7858 (2005) (scFv de tipo TCR).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra la proteína de espermatozoide 17 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Songet al.,Target Oncol 14 de agosto de 2013 (PMID: 23943313); Songet al.,Med Oncol. 29 (4): 2923-2931 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra Tie 2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo AB33 (Cell Signaling Technology).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra MAD-CT-2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en PMID: Documento 2450952; documento US7635753.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra antígeno 1 relacionado con Fos es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo 12F9 (Novus Biologicals).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra MelanA/MART1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito en el documento EP2514766 A2; o el documento US 7.749.719.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra puntos de rotura de traslocación de sarcoma es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Luoet al.,EMBO Mol. Med. 4 (6): 453 461 (2012).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra TRP-2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Wanget al.,J Exp Med. 184 (6): 2207-16 (1996).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CYP1B1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un anticuerpo descrito, por ejemplo, en Maeckeret al.,Blood 102 (9): 3287-3294 (2003).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra RAGE-1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo MAB5328 (EMD Millipore).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra la transcriptasa inversa de telomerasa humana es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo con n.° de cat: LS-B95-100 (Lifespan Biosciences)
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra carboxil esterasa intestinal es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo 4F12: n.° de cat: LS-B6190-50 (Lifespan Biosciences).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra hsp70-2 mut es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo Lifespan Biosciences: monoclonal: n.° de cat: LS-C133261-100 (Lifespan Biosciences).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD79a es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo anti-CD79a [HM47/A9] (ab3121), disponible de Abcam; anticuerpo CD79A n.° 3351 disponible de Cell Signaling Technology; o anticuerpo HPA017748 - Anticuerpo anti-CD79A producido en conejo, disponible de Sigma Aldrich.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD79b es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo polatuzumab vedotina, anti-CD79b descrito en Dornanet al.,"Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma" Blood. 24 de septiembre de 2009; 114 (13): 2721-9. doi: 10.1182/blood-2009-02-205500. Epub 24 de julio de 2009, o el anticuerpo biespecífico anti-CD79b/CD3 descrito en "4507 Pre-Clinical Characterization of T Cell-Dependent Bispecific Antibody Anti-CD79b/CD3 As a Potential Therapy for B Cell Malignancies" Abstracts of 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA 6 9 de diciembre de 2014.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD72 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo J3-109 descrito en Myers y Uckun, "An anti-CD72 immunotoxin against therapy-refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia". Leuk Lymphoma. junio de 1995; 18(1 -2):119-22, o anti-CD72 (10D6.8.1, mIgG1) descrito en Polsonet al.,"Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Non-Hodgkin's Lymphoma: Target and Linker-Drug Selection" Cancer Res 15 de marzo de 200969; 2358. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra LAIR1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo ANT-301 LAIR1, disponible de ProSpec; o anticuerpo anti-CD305 humano (LAIR1), disponible de BioLegend.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra FCAR es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo Cd89/anticuerpo FCAR (n.° de catálogo 10414-H08H), disponible de Sino Biological Inc.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra LILRA2 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo monoclonal LILRA2 (M17), clon 3C7 disponible de Abnova o anticuerpo de ratón anti-LILRA2, monoclonal (2D7), disponible de Lifespan Biosciences.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD300LF es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo de ratón anti molécula 1 de tipo CMRF35, monoclonal [UP-D2], disponible de BioLegend, o anticuerpo de rata anti-molécula 1 de tipo CMRF35, monoclonal [234903], disponible de R&D Systems.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CLEC12A es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo scFv de interacción con linfocitos T biespecífico (BiTE) y ADC descrito en Noordhuiset al.,"Targeting of CLEC12A In Acute Myeloid Leukemia by Antibody-Drug-Conjugates and Bispecific CLL-1xCD3 BiTE Antibody" 53rd ASH Annual Meeting and Exposition, 10-13 de diciembre de 2011, y MCLA-117 (Merus).
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra BST2 (también denominado CD317) es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo de ratón anti-CD317, monoclonal [3H4], disponible de Antibodies-Online o anticuerpo de ratón anti-CD317, monoclonal [696739], disponible de R&D Systems.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra EMR2 (también denominado CD312) es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo de ratón anti-CD312, monoclonal [LS-B8033], disponible de Lifespan Biosciences, o anticuerpo de ratón anti-CD312, monoclonal [494025], disponible de R&D Systems.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra LY75 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo de ratón anti-antígeno 75 de linfocitos, monoclonal [HD30], disponible de EMD Millipore o anticuerpo de ratón anti-antígeno 75 de linfocitos, monoclonal [A15797], disponible de Life Technologies.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra GPC3 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo hGC33 descrito en Nakano K, Ishiguro T, Konishi H,et al."Generation of a humanized anti-glypican 3 antibody by CDR grafting and stability optimization". Anticancer Drugs. Noviembre de 2010; 21(10):907-916, o MDX-1414, HN3 o Y<p>7, los tres descritos en Fenget al.,"Glypican-3 antibodies: a new therapeutic target for liver cancer". FEBS Lett.
21 de enero de 2014; 588 (2): 377-82.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra FCRL5 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo anti-FcRL5 descrito en Elkinset al.,"FcRL5 as a target of antibody-drug conjugates for the treatment of multiple myeloma" Mol Cancer Ther. Octubre de 2012; 11(10):2222-32. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra FCRL5 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo anti-FcRL5 descrito, por ejemplo, en los documentos WO2001/038490, WO/2005/117986, WO2006/039238, WO2006/076691. WO2010/114940, WO2010/120561 o WO2014/210064.
En una realización, un dominio de unión a antígeno contra IGLL1 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, del anticuerpo de ratón anti-polipéptido 1 de tipo inmunoglobulina lambda, monoclonal [AT1G4], disponible de Lifespan Biosciences, anticuerpo de ratón anti-polipéptido 1 de tipo inmunoglobulina lambda, monoclonal [HSL11], disponible de BioLegend.
En una realización, el dominio de unión a antígeno comprende una, dos, tres (por ejemplo, las tres) CDR de la cadena pesada, HC CDR1, HC CDR2 y HC CDR3, de un anticuerpo enumerado anteriormente, y/o una, dos, tres (por ejemplo, las tres) CDR de la cadena ligera, LC CDR1, LC CDR2 y LC CDR3, de un anticuerpo enumerado anteriormente. En una realización, el dominio de unión a antígeno comprende una región variable de cadena pesada y/o una región variable de cadena ligera de un anticuerpo enumerado anteriormente.
En otro aspecto, el dominio de unión a antígeno comprende un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo humanizado. En algunos aspectos, se humaniza un anticuerpo no humano, donde las secuencias o regiones específicas del anticuerpo se modifican para aumentar la similitud con un anticuerpo producido de forma natural en un ser humano o un fragmento del mismo. En un aspecto, el dominio de unión a antígeno está humanizado.
En una realización, el dominio de unión a antígeno de un CAR, por ejemplo, un CAR expresado por una célula de la divulgación, se une a CD19. CD19 se encuentra en los linfocitos B a lo largo de la diferenciación del linaje desde la etapa de linfocitos pro/pre-B hasta la etapa de células plasmáticas diferenciadas terminalmente. En una realización, el dominio de unión a antígeno es un dominio scFv murino que se une a CD19 humano, por ejemplo, el dominio de unión a antígeno CTL019 (por ejemplo, SEQ ID NO: 218). En una realización, el dominio de unión a antígeno es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humanizado, por ejemplo, un dominio scFv, procedente del CTL019 scFv murino. En una realización, el dominio de unión a antígeno es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humano que se une a CD19 humano. Se proporcionan dominios scFv de ejemplo (y sus secuencias, por ejemplo, secuencias de CDR, VL y VH) que se unen a CD19 en la Tabla 12a. Las secuencias del dominio scFv proporcionadas en la Tabla 12a incluyen una región variable de cadena ligera (VL) y una región variable de cadena pesada (VH). La VL y la VH están unidas por un enlazador que comprende la secuencia GGGGSGGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 216), por ejemplo, en la siguiente orientación: V<l>-enlazador-VH.
Tabla 12a. Dominios de unión a antígeno que se unen a CD19
Las secuencias de las secuencias de CDR de los dominios scFv de los dominios de unión a antígeno contra CD19 proporcionados en la Tabla 12a se muestran en la Tabla 12b para los dominios variables de cadena pesada y en la Tabla 12c para los dominios variables de cadena ligera. "ID" representa la SEQ ID NO respectiva para cada CDR.
Tabla 12b. CDR del dominio variable de cadena pesada
Tabla 12c. CDR del dominio variable de cadena ligera
En una realización, el dominio de unión a antígeno comprende un anticuerpo anti-CD 19, o fragmento del mismo, por ejemplo, un scFv. Por ejemplo, el dominio de unión a antígeno comprende una cadena pesada variable y una cadena ligera variable enumeradas en la Tabla 12d. La secuencia enlazadora que une las cadenas variable pesada y variable ligera puede ser cualquiera de las secuencias enlazadoras descritas en el presente documento o, como alternativa, puede ser GSTSGSGKPGSGEGSTKG (SEQ ID NO: 233). La región variable de cadena ligera y la región variable de cadena pesada de un scFv pueden estar, por ejemplo, en cualquiera de las siguientes orientaciones: región variable de cadena ligera-enlazador-región variable de cadena pesada o región variable de cadena pesada-enlazador-región variable de cadena ligera.
Tabla 12d. Dominios de unión de anticuerpos anti-CD 19 adicionales
En una realización, el dominio de unión a CD19 comprende una o más (por ejemplo, las tres) de entre la región determinante de la complementariedad de cadena ligera 1 (LC CDR1), la región determinante de la complementariedad de cadena ligera 2 (LC CDR2) y la región determinante de la complementariedad de cadena ligera 3 (LC CDR3) de un dominio de unión a CD19 descrito en el presente documento, por ejemplo, proporcionado en la Tabla 12a o 15, y/o una o más (por ejemplo, las tres) de entre la región determinante de la complementariedad de cadena pesada 1 (HC CDR1), la región determinante de la complementariedad de cadena pesada 2 (HC CDR2) y la región determinante de la complementariedad de cadena pesada 3 (HC CDR3) de un dominio de unión a CD19 descrito en el presente documento, por ejemplo, proporcionado en la Tabla 12a o 16. En una realización, el dominio de unión a CD19 comprende una, dos o cada una de entre LC CDR1, LC CDR2 y la LC CDR3 de cualquier secuencia de aminoácidos proporcionada en la Tabla 12c; y una, dos o cada una de entre HC CDR1, HC CDR2 y HC CDR3 de cualquier secuencia de aminoácidos proporcionada en la Tabla 12b.
En la técnica se puede usar cualquier CAR de CD 19 conocido, por ejemplo, el dominio de unión a antígeno contra CD 19 de cualquier CAR de CD 19 conocido, de acuerdo con la presente divulgación para construir un CAR. Por ejemplo, LG-740; el CAR CD19 descrito en la Pat. de los EE.UU. N.° 8.399.645, Pat. de los EE.UU. N.° 7.446.190; Xuet al.,Leuk Lymphoma. 2013 54(2):255-260(2012); Cruzet al.,Blood 122(17):2965-2973 (2013); Brentjenset al.,Blood, 118(18):4817-4828 (2011); Kochenderferet al.,Blood 116(20):4099-102 (2010); Kochenderferet al.,Blood 122 (25):412939(2013); y 16th Annu Meet Am Soc Gen Cell Ther (ASGCT) (15-18 de mayo, Salt Lake City) 2013, sum. 10. En una realización, un dominio de unión a antígeno contra CD19 es una porción de unión a antígeno, por ejemplo, CDR, de un CAR, anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo descrito, por ejemplo, en la publicación<p>C<t>W02012/079000; publicación p Ct WO2014/153270; Kochenderfer, J.N.et al.,J. Immunother. 32 (7), 689-702 (2009); Kochenderfer, J.N.,et al.,Blood, 116 (20), 4099-4102 (2010); publicación PCT WO2014/031687; Bejcek, Cancer Research, 55, 2346-2351, 1995; o la Patente de los EE.UU. N.° 7.446.190.
En una realización, el dominio de unión a antígeno de CAR, por ejemplo, un CAR expresado por una célula de la divulgación, se une a BCMA. El BCMA se encuentra preferentemente expresado en linfocitos B maduros. En una realización, el dominio de unión a antígeno es un dominio scFv murino que se une a BCMA humano. En una realización, el dominio de unión a antígeno es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humanizado, por ejemplo, un dominio scFv que se une a BCMA humano. En una realización, el dominio de unión a antígeno es un anticuerpo o fragmento de anticuerpo humano que se une a BCMA humano. En las realizaciones, se generan construcciones de CAR de BCMA de ejemplo usando las secuencias VH y VL de la Publicación PCT WO2012/0163805. En las realizaciones, se generan construcciones de CAR de BCMA de ejemplo adicionales usando las secuencias VH y VL de la Publicación PCT WO2016/014565. En las realizaciones, se generan construcciones de CAR de BCMA de ejemplo adicionales usando las secuencias VH y VL de la Publicación PCT WO2014/122144. En las realizaciones, se generan construcciones de CAR de BCMA de ejemplo adicionales usando las moléculas de CAR y/o las secuencias VH y VL de la Publicación PCT WO2016/014789. En las realizaciones, se generan construcciones de CAR de BCMA de ejemplo adicionales usando las moléculas de CAR y/o las secuencias VH y VL de la Publicación PCT WO2014/089335. En las realizaciones, se generan construcciones de CAR de BCMA de ejemplo adicionales usando las moléculas de CAR y/o las secuencias VH y VL de la Publicación PCT WO2014/140248.
En la técnica se puede usar cualquier CAR de BCMA conocido, por ejemplo, el dominio de unión a antígeno contra BCMA de cualquier CAR de BCMA conocido, de acuerdo con la presente divulgación. Por ejemplo, los descritos en el presente documento.
Moléculas de CAR de ejemplo
En un aspecto, un CAR, por ejemplo, un CAR expresado por la célula de la divulgación, comprende una molécula de CAR que comprende un dominio de unión a antígeno que se une a un antígeno de célula B, por ejemplo, como se describe en el presente documento, tal como CD19 o BCMA.
En una realización, el CAR comprende una molécula de CAR que comprende un dominio de unión a antígeno contra DC19 (por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo murino, humano o humanizado que se une específicamente a CD 19), un dominio transmembrana, y un dominio de señalización intracelular (por ejemplo, un dominio de señalización intracelular que comprende un dominio coestimulador y/o un dominio de señalización primario).
En la Tabla 12e se proporcionan moléculas CAR de ejemplo descritas en el presente documento. Las moléculas de CAR de la Tabla 12e comprenden un dominio de unión a antígeno contra CD19, por ejemplo, una secuencia de aminoácidos de cualquier dominio de unión a antígeno de CD19 proporcionado en la Tabla 12a.
Tabla 12e. Moléculas de CAR CD19 de ejemplo
En un aspecto, un CAR, por ejemplo, un CAR expresado por la célula de la divulgación, comprende una molécula de CAR que comprende un dominio de unión a antígeno que se une a BCMA, por ejemplo, comprende un dominio de unión a antígeno de BCMA (por ejemplo, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo murino, humano o humanizado) que se une específicamente a BCMA, por ejemplo, BCMA humano), un dominio transmembrana y un dominio de señalización intracelular (por ejemplo, un dominio de señalización intracelular que comprende un dominio coestimulador y/o un dominio de señalización primario).
En la Tabla 1 del documento WO2016/014565 se proporcionan moléculas de CAR de ejemplo de un CAR descrito en el presente documento.
Dominios transmembrana
Con respecto al dominio transmembrana, en diversas realizaciones, un CAR puede diseñarse para comprender un dominio transmembrana que está unido al dominio extracelular del CAR. Un dominio transmembrana puede incluir uno o más aminoácidos adicionales adyacentes a la región de transmembrana, por ejemplo, uno o más aminoácidos asociado a la región extracelular de la proteína de la que derivó el dominio transmembrana (por ejemplo, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 hasta 15 aminoácidos de la región extracelular) y/o uno o más aminoácidos adicionales asociado a la región intracelular de la proteína de la que deriva la proteína transmembrana (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 hasta 15 aminoácidos de la región intracelular). En un aspecto, el dominio transmembrana es uno que está asociado a uno de los otros dominios del CAR, por ejemplo, en una realización, el dominio transmembrana puede ser de la misma proteína de la que deriva el dominio de señalización, el dominio coestimulador o el dominio bisagra. En otro aspecto, el dominio transmembrana no deriva de la misma proteína de la que deriva cualquier otro dominio del CAR. En algunos casos, el dominio transmembrana se puede seleccionar o modificar por sustitución de aminoácidos para evitar la unión de dichos dominios a los dominios transmembrana de las mismas o diferentes proteínas de la membrana superficial, por ejemplo, para minimizar las interacciones con otros miembros del complejo receptor. En un aspecto, el dominio transmembrana tiene capacidad de homodimerización con otro CAR en la superficie celular de una célula que expresa CAR. En un aspecto diferente, la secuencia de aminoácidos del dominio transmembrana se puede modificar o sustituir con el fin de minimizar las interacciones con los dominios de unión del compañero de unión nativo presente en la misma célula que expresa el CAR.
El dominio transmembrana puede derivar de una fuente natural o recombinante. Cuando la fuente es natural, el dominio puede derivar de cualquier proteína unida a la membrana o transmembrana. En un aspecto, el dominio transmembrana es capaz de señalizar al dominio o los dominios intracelulares cada vez que el CAR se ha unido a una diana. Un dominio transmembrana de uso particular en esta divulgación puede incluir al menos la región o regiones transmembrana de, por ejemplo, la cadena alfa, beta o zeta del receptor de linfocitos T, CD28, CD27, CD3 épsilon, CD45, CD4, CD5, CD8, c D9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154. En algunas realizaciones, un dominio transmembrana puede incluir al menos la una región o regiones transmembrana de, por ejemplo, KIRDS2, OX40, CD2, CD27, LFA-1 (CD11a, CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD40, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD160, CD19, IL2R beta, IL2R gamma, IL7R a, ITGA1, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Táctil), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, PAG/Cbp, NKG2D, NKG2C.
En algunos casos, el dominio transmembrana se puede unir a la región extracelular del CAR, por ejemplo, el dominio de unión a antígeno del CAR, a través de una bisagra, por ejemplo, una bisagra de una proteína humana. Por ejemplo, en una realización, la bisagra puede ser una bisagra de Ig (inmunoglobulina) humana (por ejemplo, una bisagra de IgG4, una bisagra de IgD), un enlazador GS (por ejemplo, un enlazador GS descrito en el presente documento), una bisagra KIR2DS2 o una bisagra CD8a. En una realización, la bisagra o el espaciador comprende (por ejemplo, consiste en) la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 250. En un aspecto, el dominio transmembrana comprende (por ejemplo, consiste en) un dominio transmembrana de la SEQ ID NO: 25l.
En algunas realizaciones, el dominio transmembrana codificado comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio transmembrana CD8 que tiene al menos una, dos o tres modificaciones, pero no más de 20, 10 o 5 modificaciones de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 251, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 251. En una realización, el dominio transmembrana codificado comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 251.
En otras realizaciones, la molécula de ácido nucleico que codifica el CAR comprende una secuencia de nucleótidos de un dominio transmembrana CD8, por ejemplo, que comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 252 o la SEQ ID NO: 289, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la misma.
En determinadas realizaciones, el dominio de unión a antígeno codificado está conectado al dominio transmembrana mediante una región de bisagra. En una realización, la región de bisagra codificada comprende la secuencia de aminoácidos de una bisagra de CD8, por ejemplo, la SEQ ID NO: 250; o la secuencia de aminoácidos de una bisagra de IgG4, por ejemplo, la SEQ ID NO: 253 o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la SEQ ID NO: 250 o la SEQ ID NO: 253. En otras realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que codifica la región bisagra comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 254 o la SEQ ID NO: 255, correspondiente a una bisagra de CD8 o una bisagra de IgG4, respectivamente, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la SEQ ID NO: 254 o 255.
En un aspecto, la bisagra o el espaciador comprende una bisagra de IgG4. Por ejemplo, en una realización, la bisagra o espaciador comprende una bisagra de la secuencia de aminoácidos ESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVE VHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTV DKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKM (SEQ ID NO: 253). En algunas realizaciones, la bisagra o espaciador comprende una bisagra codificada por una secuencia de nucleótidos de
GAGAGCAAGTACGGCCCTCCCTG CCCCCCTTG CCCTGCCCCCG A G TTCCTG G GCGG A CCCA G CGTGTTCCTGTTCCCCCCCAAGCCCAA G G A CA CCCTGA TG A TCA GCCG G ACCCCCG A G G TG A CCTGTGTGGTGGTGGACGTG TCCCAG G A G GA CCCCGA G G TCCA G TTCA ACTGG TA CG TG GA C GGCGTGGAGGTGCACAA CG CCA A GA CCA AG CCCCGG G A G GA G CA G TTCA ATA G CA CCTACC GGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTG CTG CACCA G GA CTG G CTG A A CG GCA AG G A ATA CA A G TG TAAGGTGTCCAACAAGGGCCTGCCCA G CA G CA TCG A G AA A A CCA TCA G CA A G GCCA A G GG C CAGCCTCGGGAGCCCCAGGTGTA CA CCCTG CCCCCTAG CCA AG A G G AG A TGA CCA A GA A CC AGGTGTCCCTGACCTGCCTG G TGA A G G GCTTCTACCCCA GCG ACA TCG CCG TG GA G TG GG A G AGCAACGGCCAGCCCGAGAA CA A CTA CA A GA CCA CCCCCCCTG TG CTG GA CAG CG A CG G CA GCTTCTTCCTGTACAGCCGG CTG A CCGTG G A CA A GA G CCGG TG G CA GG A G G GCAA CGTCTTT AGCTGCTCCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGAGCCTGAGCCTGTC CCTGG G CA A G ATG (SEQ ID NO: 255).
En un aspecto, la bisagra o el espaciador comprende una bisagra de IgD. Por ejemplo, en una realización, la bisagra o espaciador comprende una bisagra de la secuencia de aminoácidos RWPESPKAQASSVPTAQPQAEGSLAKATTAPATTRNTGRGGEEKKKEKEKEEQEERETKTPECP SHTQPLGVYLLTPAVQDLWLRDKATFTCFVVGSDLKDAHLTWEVAGKVPTGGVEEGLLERHSN GSQSQHSRLTLPRSLWNAGTSVTCTLNHPSLPPQRLMALREPAAQAPVKLSLNLLASSDPPEAAS WLLCEVSGFSPPNILLMWLEDQREVNTSGFAPARPPPQPGSTTFWAWSVLRVPAPPSPQPATYTC VVSHEDSRTLLNASRSLEVSYVTDH (SEQ ID NO: 256). En algunas realizaciones, la bisagra o espaciador comprende una bisagra codificada por una secuencia de nucleótidos de
A G G TG G CCC G A A A G TCCC A A G G CCCA GG CATCTA G TG TTCCTA CTG CA CA G CCCCA G G CA G A A G G CA G CC TA G C CA A A G CTA CTA CTG CA CCTG CCA CTA CG CGCA ATA CTG G CCG TG G CG G G G A G G A G A A G A A A A A GG A G AA A G AG A A A GA A G AA CAG G A AG A G AG G G A GA CCA AG A CCC CTGAATGTCCATCCCATACCCAGCCGCTGGGCGTCTATCTCTTGACTCCCGCAGTACAGGAC TTG TG G CTTA G A G A TAA G G CCA CCTTTACATG TTTCG TCG TGG G CTCTG A CCTGA A G GA TG C CC A TTTG A CTTG G G A G GTTG CCGG A A AG G TA CCCACA GG G G GG G TTGA G G A AG G G TTG CTG G A G C G C CA TTCCA A TG G C TCTCA G A GCCA G CA CTCA A G ACTCA CCCTTCCG A G A TCCCTG TG GAACGCCGGGACCTCTG TCA CA TG TACTCTA AA TCA TCCTAG CCTGCCCCCA CAG CG TCTG A TGGCCCTTAGAGAGCCAGCCGCCCAGGCACCAGTTAAGCTTAGCCTGAATCTGCTCGCCAGT AGTGATCCCCCAG A G G CCG CCA GCTGG CTCTTA TG CG A A GTG TCCGG CTTTA G CCCGCCCAA CATCTTGCTCATGTGGCTGGA G GA CCA GCG AG A A GTG A A CA CCA G CG G CTTCG CTCCA G CCC GGCCCCCACCCCAGCCG G GTTCTA CCA CA TTCTGG G CCTGG A G TGTCTTA A G GG TCCCA G CA CCACCTAGCCCCCAGCCAGCCACATACACCTGTGTTGTGTCCCATGAAGATAGCAGGACCCT GCTAAATG CTTCTA G G AG TCTG G AG G TTTCCTA CG TG ACTGA CCA TT (SEQ ID NO: 257).
En un aspecto, el dominio transmembrana puede ser recombinante, en cuyo caso comprenderá predominantemente residuos hidrófobos, tales como leucina y valina. En un aspecto, se puede encontrar un triplete de fenilalanina, triptófano y valina en cada extremo de un dominio transmembrana recombinante.
Opcionalmente, un enlazador de oligo o polipéptido corto, de entre 2 y 10 aminoácidos de longitud, puede formar la unión entre el dominio transmembrana y la región citoplasmática del CAR. Un doblete glicina-serina proporciona un enlazador particularmente adecuado. Por ejemplo, en un aspecto, el enlazador comprende la secuencia de aminoácidos de GGGGSGGGGS (SEQ ID NO: 258). En algunas realizaciones, el enlazador está codificado por la secuencia de nucleótidos de GGTGGCGGAGGTTCTGGAGGTGGAGGTTCC (SEQ ID NO: 259).
En un aspecto, la bisagra o el espaciador comprende una bisagra de KIR2DS2.
Dominios de señalización
En las realizaciones de la divulgación que tienen un dominio de señalización intracelular, dicho dominio puede contener, por ejemplo, uno o más de entre un dominio de señalización primario y/o un dominio de señalización coestimulador. En algunas realizaciones, el dominio de señalización intracelular comprende una secuencia que codifica un dominio de señalización primario. En algunas realizaciones, el dominio de señalización intracelular comprende un dominio de señalización coestimulador. En algunas realizaciones, el dominio de señalización intracelular comprende un dominio de señalización primario y un dominio de señalización coestimulador.
Las secuencias de señalización intracelular dentro de la porción citoplasmática del CAR de la divulgación pueden unirse entre sí en un orden aleatorio o especificado. Opcionalmente, un enlazador oligopeptídico o polipeptídico corto, por ejemplo, de entre 2 y 10 aminoácidos de longitud (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 aminoácidos) puede formar la unión entre secuencias de señalización intracelulares. En una realización, se puede usar un doblete glicina-serina como enlazador adecuado. En una realización, se puede usar un único aminoácido, por ejemplo, una alanina, una glicina, como enlazador adecuado.
En un aspecto, el dominio de señalización intracelular está diseñado para comprender dos o más, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más, dominios de señalización coestimuladores. En una realización, los dos o más, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o más, dominios de señalización coestimuladores, están separados por una molécula enlazadora, por ejemplo, una molécula enlazadora descrita en el presente documento. En una realización, el dominio de señalización intracelular comprende dos dominios de señalización coestimuladores. En algunas realizaciones, la molécula enlazadora es un residuo de glicina. En algunas realizaciones, el enlazador es un residuo de alanina.
Dominios de señalización primarios
Un dominio de señalización primario regula la activación primaria del complejo de TCR ya sea de una manera estimuladora o de una manera inhibidora. Los dominios de señalización intracelular primarios que actúan de una manera estimuladora pueden contener motivos de señalización que se conocen como motivos de activación de inmunorreceptores basados en tirosina o ITAM.
Los ejemplos de dominios de señalización intracelular primarios que contienen ITAM que son de uso particular en la invención incluyen los de CD3 zeta, FcR gamma común (FCER1G), Fc gamma RIIa, FcR beta (Fc Épsilon R1b), CD3 gamma, CD3 delta, CD3 épsilon, CD79a, CD79b, DAP10 y DAP12. En una realización, un C<a r>de la divulgación comprende un dominio de señalización intracelular, por ejemplo, un dominio de señalización primario de CD3-zeta.
En una realización, el dominio de señalización primario codificado comprende un dominio de señalización funcional de CD3 zeta. El dominio de señalización primario de CD3 zeta codificado puede comprender una secuencia de aminoácidos que tiene al menos una, dos o tres modificaciones, pero no más de 20, 10 o 5 modificaciones de una secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 260 o la SEQ ID NO: 261, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 260 o la SEQ ID NO: 261. En algunas realizaciones, el dominio de señalización primario codificado comprende la secuencia de SEQ ID NO: 260 o la SEQ ID NO: 261. En otras realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que codifica el dominio de señalización primario comprende una secuencia de la SEQ ID NO: 262, la SEQ ID NO: 291 o la SEQ ID NO: 263, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la misma.
Dominios de señalización coestimuladores
En algunas realizaciones, el dominio de señalización intracelular codificado comprende un dominio de señalización coestimulador. Por ejemplo, el dominio de señalización intracelular puede comprender un dominio de señalización primario y un dominio de señalización coestimulador. En algunas realizaciones, el dominio de señalización coestimulador codificado comprende un dominio de señalización funcional de una proteína elegida de una o más de CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, antígeno 1 asociado a la función linfocitaria (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, un ligando que se une específicamente a CD83, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM (LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD160, CD19, CD4, CD8alfa, CD8beta, IL2R beta, IL2R gamma, IL7R alfa, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46 o NKG2D.
En determinadas realizaciones, el dominio de señalización coestimulador codificado comprende una secuencia de aminoácidos que tiene al menos una, dos o tres modificaciones pero no más de 20, 10 o 5 modificaciones de la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 264 o la SEQ ID NO: 265, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 264 o la SEQ ID NO: 265. En una realización, el dominio de señalización coestimulador codificado comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 264 o la SEQ ID NO: 265. En otras realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que codifica el dominio de señalización coestimulador comprende una secuencia de la SEQ ID NO: 266, la SEQ ID NO: 290 o la SEQ ID NO: 267, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la misma.
En otras realizaciones, el dominio intracelular codificado comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 264 o la SEQ ID NO: 265 y la secuencia de la SEQ ID NO: 260 o la SEQ ID NO: 261, en donde las secuencias que comprenden el dominio de señalización intracelular se expresan en el mismo marco y como una única cadena polipeptídica.
En determinadas realizaciones, la secuencia de ácido nucleico que codifica el dominio de señalización intracelular comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 266, la SEQ ID NO: 290 o la SEQ ID NO: 267, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la misma, y la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 262, la SEQ ID NO: 291 o la SEQ ID NO: 263, o una secuencia con al menos un 95 % de identidad con la misma.
En algunas realizaciones, la molécula de ácido nucleico codifica además una secuencia líder. En una realización, la secuencia líder comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 268.
En un aspecto, el dominio de señalización intracelular está diseñado para que comprenda el dominio de señalización de CD3-zeta y el dominio de señalización de CD28. En un aspecto, el dominio de señalización intracelular está diseñado para que comprenda el dominio de señalización de CD3-zeta y el dominio de señalización de 4-1BB. En un aspecto, el dominio de señalización de 4-1BB es un dominio de señalización de la SEQ ID NO: 264. En un aspecto, el dominio de señalización de CD3-zeta es un dominio de señalización de la SEQ ID NO: 260.
En un aspecto, el dominio de señalización intracelular está diseñado para que comprenda el dominio de señalización de CD3-zeta y el dominio de señalización de CD27. En un aspecto, el dominio de señalización de CD27 comprende la secuencia de aminoácidos de QRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (SEQ ID NO: 265). En un aspecto, el dominio de señalización de CD27 está codificado por la secuencia de ácido nucleico de Caacgaaggaaatatagatcaaacaaaggagaaagtcctgtggagcctgcagagccttgtcgttacagctgccccagggaggaggagggcagcacc atccccatccaggaggattaccgaaaaccggagcctgcctgctccccc (SEQ ID NO: 267).
Vectores
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un vector que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica un CAR descrito en el presente documento. En una realización, el vector se elige de un vector de ADN o un vector de ARN, un plásmido, un vector lentivírico, un vector adenovírico o un vector retrovírico. En una realización, el vector es un vector lentivírico. Estos vectores o porciones de los mismos se pueden usar, entre otras cosas, para crear ácidos nucleicos molde, como se describe en el presente documento para su uso con los sistemas CRISPR como se describe en el presente documento. Como alternativa, los vectores se pueden usar para suministrar ácido nucleico directamente a la célula, por ejemplo, la célula efectora inmunitaria, por ejemplo, el linfocito T, por ejemplo, el linfocito T alógeno, independientemente del sistema CRISPR.
La presente divulgación también proporciona vectores en los que se inserta un ADN de la presente divulgación. Los vectores derivados de retrovirus tales como el lentivirus son herramientas adecuadas para lograr la transferencia de genes a largo plazo, ya que permiten la integración estable a largo plazo de un transgén y su propagación en células hijas. Los vectores lentivíricos tienen la ventaja añadida frente a los vectores derivados de oncorretrovirus, tales como los virus de la leucemia murina, de que pueden transducir células no proliferantes, tales como los hepatocitos. También tienen la ventaja añadida de una baja inmunogenicidad. Un vector retrovírico también puede ser, por ejemplo, un vector gammaretrovírico. Un vector gammarretrovírico puede incluir, por ejemplo, un promotor, una señal de empaquetamiento (Y), un sitio de unión del cebador (PBS), una o más (por ejemplo, dos) repeticiones terminales largas (LTR) y un transgén de interés, por ejemplo, un gen que codifica un CAR. Un vector gammarretrovírico puede carecer de genes estructurales víricos tales como gag, pol y env. Los vectores gammaretrovíricos de ejemplo incluyen el virus de la leucemia murina (MLV, por sus siglas en inglés), el virus formador de focos del bazo (SFFV, por sus siglas en inglés) y el virus del sarcoma mieloproliferativo (MPSV, por sus siglas en inglés) y vectores derivados de los mismos. Otros vectores gammarretrovíricos se describen, por ejemplo, en Tobias Maetzigetal., "Gammaretroviral Vectors: Biology, Technology and Application" Viruses. junio de 2011; 3(6): 677-713.
En otra realización, el vector que comprende el ácido nucleico que codifica el CAR deseado de la divulgación es un vector adenovírico (A5/35). En otra realización, la expresión de ácidos nucleicos que codifican CAR se puede lograr usando transposones tales como nucleasas de dedos de cinc, CAS9, crisper y bella durmiente. Véase, a continuación, Juneet al.
2009 Nature Reviews Immunology 9.10: 704-716.
El ácido nucleico se puede clonar en varios tipos de vectores. Por ejemplo, el ácido nucleico se puede clonar en un vector que incluye, pero sin limitación, un plásmido, un fagémido, un derivado de fago, un virus animal y un cósmido. Los vectores de particular interés incluyen vectores de expresión, vectores de replicación, vectores de generación de sondas y vectores de secuenciación.
En el presente documento se desvelan métodos para producir un CAR de ARN transcritoin vitro.La presente divulgación también incluye un ARN que codifica un CAR que se puede transfectar directamente en una célula. Un método para generar ARNm para su uso en la transfección puede involucrar la transcripciónin vitro(IVT) de un molde con cebadores especialmente diseñados, seguido de la adición de poliA, para producir una construcción que contiene la secuencia no traducida ("UTR") 3' y 5', una caperuza 5' y/o un sitio interno de entrada al ribosoma (IRES), el ácido nucleico que se ha de expresar y una cola de poliA, típicamente de 50-2000 bases de longitud (SEQ ID NO: 269). El ARN producido de este modo puede transfectar eficazmente diferentes tipos de células. En un aspecto, el molde incluye secuencias para el CAR.
Métodos de suministro no víricos
En algunos aspectos, se pueden usar métodos no víricos para suministrar un ácido nucleico que codifica un CAR descrito en el presente documento en una célula, o tejido o un sujeto.
En algunas realizaciones, el método no vírico incluye el uso de un transposón (también denominado elemento transponible). En algunas realizaciones, un transposón es un trozo de ADN que puede insertarse por sí mismo en una ubicación de un genoma, por ejemplo, un trozo de ADN que es capaz de autorreplicarse e insertar su copia en un genoma o un trozo de ADN que se puede cortar de un ácido nucleico más largo e insertarse en otro lugar de un genoma. Por ejemplo, un transposón comprende una secuencia de ADN formada por repeticiones invertidas que flanquean genes para la transposición.
En algunas realizaciones, se generan células, por ejemplo, linfocitos T o NK, que expresan un CAR descrito en el presente documento usando una combinación de inserción de genes usando el SBTS y edición genética usando una nucleasa (por ejemplo, nucleasas con dedos de cinc (ZFN), nucleasas efectoras de tipo activador de la transcripción (TALEN), el sistema CRISPR/Cas o endonucleasas de asentamiento modificadas de nuevo con meganucleasas modificadas).
En algunas realizaciones, las células de la divulgación, por ejemplo, linfocitos T o NK, por ejemplo, linfocitos T alógenos, por ejemplo, descritos en el presente documento (por ejemplo, que expresan un CAR descrito en el presente documento) se generan poniendo en contacto las células con (a) una composición que comprende una o más moléculas de ARNg, por ejemplo, como se describe en el presente documento, y una o más moléculas de Cas, por ejemplo, una molécula de Cas9, por ejemplo, como se describe en el presente documento, y (b) ácido nucleico que comprende una secuencia que codifica un CAR, por ejemplo, descrito en el presente documento (tal como una molécula de ácido nucleico molde como se describe en el presente documento). Sin estar ligado a ninguna teoría, dicha composición de (a), anterior, inducirá una rotura en o cerca del ADN genómico diana del dominio de direccionamiento de la molécula o moléculas de ARNg, y el ácido nucleico de (b) incorporará, por ejemplo, parcial o totalmente, en el genoma en o cerca de dicha rotura, de manera que tras la integración, se expresa la molécula de CAR codificada. En las realizaciones, la expresión del CAR estará controlada por promotores u otros elementos reguladores endógenos del genoma (por ejemplo, el promotor que controla la expresión del gen en el que se insertó el ácido nucleico de (b)). En otras realizaciones, el ácido nucleico de (b) comprende además un promotor y/u otros elementos reguladores, por ejemplo, como se describe en el presente documento, por ejemplo, un promotor EF1-alfa, unido operativamente a la secuencia que codifica el CAR, de manera que tras la integración, la expresión del CAR está controlada por ese promotor y/u otros elementos reguladores. En otra parte de esta solicitud se describen características adicionales de la divulgación relacionadas con el uso de sistemas CRISPR/Cas9, por ejemplo, como se describe en el presente documento, para dirigir la incorporación de una secuencia de ácido nucleico que codifica un CAR, por ejemplo, como se describe en el presente documento, por ejemplo, en la sección relacionada con la inserción de genes y la recombinación homóloga. En las realizaciones, la composición de a) anterior es una composición que comprende r Np que comprenden una o más moléculas de ARNg. En las realizaciones, las RNP que comprenden ARNg que se dirigen a secuencias diana únicas se introducen en la célula simultáneamente, por ejemplo, en forma de una mezcla de RNP que comprende uno o más ARNg. En las realizaciones, las RNP que comprenden ARNg dirigidos a secuencias diana únicas se introducen en la célula secuencialmente.
En algunas realizaciones, el uso de un método no vírico de suministro permite la reprogramación de células, por ejemplo, linfocitos T o NK, e infusión directa de las células en un sujeto. Las ventajas de los vectores no víricos incluyen, pero sin limitación, la facilidad y el coste relativamente bajo de producción de cantidades suficientes necesarias para cubrir las necesidades de una población de pacientes, la estabilidad durante el almacenamiento y la ausencia de inmunogenicidad.
Promotores
En una realización, el vector comprende, además, un promotor. En algunas realizaciones, el promotor se selecciona de un promotor EF-1, un promotor del gen IE del CMV, un promotor EF-1a, un promotor de ubiquitina C o un promotor de fosfoglicerato cinasa (PGK). En una realización, el promotor es un promotor EF-1. En una realización, el promotor EF-1 comprende la secuencia de la SEQ ID NO: 270.
Células hospedadoras para la expresión de CAR
Como se ha indicado anteriormente, en algunos aspectos la divulgación se refiere a una célula, por ejemplo, una célula efectora inmunitaria, (por ejemplo, una población de células, por ejemplo, una población de células efectoras inmunitarias) que comprende una molécula de ácido nucleico, una molécula polipeptídica de CAR o un vector como se describe en el presente documento.
En determinados aspectos de la presente divulgación, las células efectoras inmunitarias, por ejemplo, linfocitos T, pueden obtenerse de una unidad de sangre recogida de un sujeto usando cualquiera de varias técnicas conocidas por el experto en la materia, tales como la separación con Ficoll™. En un aspecto preferido, se obtienen células de la sangre circulante de un individuo por aféresis. El producto de aféresis típicamente contiene células, incluyendo linfocitos T, monocitos, granulocitos, linfocitos B, otros glóbulos blancos nucleados, glóbulos rojos y plaquetas. En un aspecto, las células recogidas por aféresis pueden lavarse para eliminar la fracción de plasma y, opcionalmente, colocar las células en un tampón o medio apropiado para las etapas de procesamiento posteriores. En una realización, las células se lavan con solución salina tamponada con fosfato (PBS). En una realización alternativa, la solución de lavado está exenta de calcio y puede estar exenta de magnesio o puede estar exenta de muchos, si no todos, cationes divalentes.
Las etapas de activación iniciales en ausencia de calcio pueden conducir a una activación ampliada. Como los expertos habituales en la materia apreciarían fácilmente, una etapa de lavado se puede lograr mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, tal como usando una centrífuga semiautomática de "flujo continuo" (por ejemplo, el procesador de células Cobe 2991, el Baxter CytoMate o el Haemonetics Cell Saver 5) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después del lavado, las células se pueden resuspender en diversos tampones biocompatibles, tales como, por ejemplo, PBS exento de Ca, exento de Mg, PlasmaLyte A u otra solución salina con o sin tampón. Como alternativa, los componentes indeseables de la muestra de aféresis se pueden separar y las células se pueden resuspender directamente en medios de cultivo.
Se reconoce que los métodos de la solicitud pueden utilizar condiciones de medios de cultivo que comprenden un 5 % o menos, por ejemplo, un 2 %, de suero AB humano, y emplear composiciones y condiciones de medios de cultivo conocidas, por ejemplo, las descritas en Smithet al.,"Ex vivo expansion of human T cells for adoptive immunotherapy using the novel Xeno-free CTS Immune Cell Serum Replacement" Clinical & Translational Immunology (2015) 4, e31; doi:10.1038/cti2014.31.
En un aspecto, los linfocitos T se aíslan de células de la sangre periférica lisando los eritrocitos y agotando los monocitos, por ejemplo, mediante centrifugación a través de un gradiente p Er COLL™ o mediante elutriación centrífuga en contraflujo.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir, por ejemplo, la selección de una subpoblación específica de células efectoras inmunitarias, por ejemplo, linfocitos T, que son una población con agotamiento de linfocitos T reguladores, células con agotamiento de CD25+, usando, por ejemplo, una técnica de selección negativa, por ejemplo, descrita en el presente documento. Preferentemente, la población de linfocitos T reguladores agotados contiene menos de un 30 %, 25 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 % de células CD25+.
En una realización, los linfocitos T reguladores, por ejemplo, linfocitos T CD25+, se eliminan de la población usando un anticuerpo anti CD25, o un fragmento del mismo, o un ligando de unión a CD25, IL-2. En una realización, el anticuerpo anti CD25, o un fragmento del mismo, o ligando de unión a CD25 se conjuga con un sustrato, por ejemplo, una perla, o se usa de otro modo para recubrir un sustrato, por ejemplo, una perla. En una realización, el anticuerpo anti CD25, o fragmento del mismo, se conjuga con un sustrato como se describe en el presente documento.
En una realización, los linfocitos T reguladores, por ejemplo, linfocitos T CD25+, se eliminan de la población usando reactivo de agotamiento de CD25 de Miltenyi™. En una realización, la relación de células con respecto a reactivo de agotamiento de CD25 es de 1e7 células con respecto a 20 ul, o 1e7 células con respecto a 15 ul, o 1e7 células con respecto a 10 ul, o 1e7 células con respecto a 5 ul, o 1e7 células con respecto a 2,5 ul o 1e7 células con respecto a 1,25 ul. En una realización, por ejemplo, para linfocitos T reguladores, por ejemplo, el agotamiento de CD25+, se usan más de 500 millones de células/ml. En un aspecto adicional, se usa una concentración de células de 600, 700, 800 o 900 millones de células/ml.
En una realización, la población de células efectoras inmunitarias que se ha de agotar incluye aproximadamente 6 x 109 linfocitos T CD25+. En otros aspectos, la población de células efectoras inmunitarias que se ha de agotar incluye aproximadamente de 1 * 109 a 1 * 1010 linfocitos T CD25+ y cualquier valor entero intermedio. En una realización, la población resultante de células con agotamiento de linfocitos T tiene 2 x 109 linfocitos T reguladores, por ejemplo, células CD25+, o menos (por ejemplo, 1 * 109, 5 * 108, 1 * 108, 5 * 107, 1 * 107 o menos células CD25+).
En una realización, los linfocitos T reguladores, por ejemplo, células CD25+, se eliminan de la población usando el sistema CliniMAC con un conjunto de tubos de agotamiento tales como, por ejemplo, tubos 162-01. En una realización, el sistema CliniMAC se ejecuta en una configuración de agotamiento tal como, por ejemplo, DEPLETION2.1.
Sin desear quedar ligados a una teoría en particular, la disminución del nivel de reguladores negativos de las células inmunitarias (por ejemplo, disminución del número de células inmunitarias no deseadas, por ejemplo, linfocitos T<reg>) en un sujeto antes de la aféresis o durante la fabricación de un producto celular que expresa CAR puede reducir el riesgo de recaídas del sujeto. Por ejemplo, en la técnica se conocen métodos para agotar los linfocitos T<reg>. Los métodos de disminución de linfocitos T<reg>incluyen, pero sin limitación, ciclofosfamida, anticuerpo anti-GITR (un anticuerpo anti-GITR descrito en el presente documento), agotamiento de CD25 y combinaciones de los mismos.
En algunas realizaciones, los métodos de fabricación comprenden reducir el número de (por ejemplo, agotamiento de) linfocitos T<reg>antes de la fabricación de la célula que expresa CAR. Por ejemplo, los métodos de fabricación comprenden poner en contacto la muestra, por ejemplo, la muestra de aféresis, con un anticuerpo anti-GITR y/o un anticuerpo anti-CD25 (o un fragmento del mismo, o un ligando de unión a CD25), por ejemplo, para conseguir el agotamiento de los linfocitos T<reg>antes de fabricar el producto celular que expresa CAR (por ejemplo, linfocito T, linfocito NK).
En una realización, se pretrata a un sujeto con una o más terapias que reducen los linfocitos T<reg>antes de la recogida de células para la fabricación del producto celular que expresa CAR, y de esta manera se reduce el riesgo de que el sujeto experimente recaídas con el tratamiento con células que expresan CAR. En una realización, los métodos para disminuir los linfocitos TREG incluyen, pero sin limitación, la administración al sujeto de uno o más de: ciclofosfamida, anticuerpo anti-GITR, agotamiento de CD25 o una combinación de los mismos. La administración de uno o más de entre ciclofosfamida, anticuerpo anti-GITR, agotamiento de CD25 o una combinación de los mismos, puede producirse antes, durante o después de una infusión del producto celular que expresa CAR.
En una realización, se pretrata a un sujeto con ciclofosfamida antes de la recogida de células para la fabricación del producto celular que expresa CAR, y de esta manera se reduce el riesgo de que el sujeto experimente recaídas con el tratamiento con células que expresan CAR. En una realización, se pretrata a un sujeto con un anticuerpo anti-GITR antes de la recogida de células para la fabricación del producto celular que expresa CAR, y de esta manera se reduce el riesgo de que el sujeto experimente recaídas con el tratamiento con células que expresan CAR.
En una realización, la población de células que se ha de eliminar no son linfocitos T reguladores ni células tumorales, sino células que afectan negativamente de otra manera a la expansión y/o función de los linfocitos CART, por ejemplo, células que expresan CD14, CD11b, CD33, CD15 u otros marcadores expresados por células potencialmente inmunosupresoras. En una realización, se contempla que dichas células se eliminen a la vez que los linfocitos T reguladores y/o células tumorales, o tras dicha agotamiento, o en otro orden.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir más de una etapa de selección, por ejemplo, más de una etapa de agotamiento. El enriquecimiento de una población de linfocitos T por selección negativa se puede lograr, por ejemplo, con una combinación de anticuerpos dirigidos a marcadores de superficie exclusivos de las células seleccionadas negativamente. Un método es la clasificación y/o selección celular mediante inmunoadherencia magnética negativa o citometría de flujo que usa un cóctel de anticuerpos monoclonales dirigidos a marcadores de la superficie celular presentes en las células seleccionadas negativamente. Por ejemplo, para enriquecer células CD4+ mediante selección negativa, un cóctel de anticuerpos monoclonales puede incluir anticuerpos contra CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR y CD8.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir además la eliminación de células de la población que expresan un antígeno tumoral, por ejemplo, un antígeno tumoral que no comprende CD25, por ejemplo, CD19, CD30,<c>D38, CD123, CD20, CD14 o CD11b, para proporcionar de esta manera una población de células con agotamiento de linfocitos T reguladores, por ejemplo, agotamiento de CD25+, y agotamiento de antígenos tumorales que son adecuadas para la expresión de un CAR, por ejemplo, un CAR descrito en el presente documento. En una realización, las células que expresan un antígeno tumoral se eliminan simultáneamente que los linfocitos T reguladores, por ejemplo, CD25+. Por ejemplo, un anticuerpo anti-CD25, o fragmento del mismo, y un anticuerpo anti-antígeno tumoral, o fragmento del mismo, se pueden unir al mismo sustrato, por ejemplo, perla, que se puede usar para eliminar las células o un anticuerpo anti-CD25, o fragmento del mismo, o el anticuerpo anti-antígeno tumoral, o fragmento del mismo, se puede unir a perlas separadas, y una mezcla de estas se puede usar para eliminar las células. En otras realizaciones, la eliminación de linfocitos T reguladores, por ejemplo, células CD25+, y la eliminación de las células que expresan un antígeno tumoral es secuencial y puede ocurrir, por ejemplo, en cualquier orden.
También se proporcionan métodos que incluyen eliminar células de la población que expresan un inhibidor de puntos de control, por ejemplo, un inhibidor de puntos de control descrito en el presente documento, por ejemplo, una o más células PD1+, células LAG3+ y células TIM3+, para proporcionar de esta manera una población de células con agotamiento de linfocitos T reguladores, por ejemplo, células con agotamiento de CD25+, y células con agotamiento de inhibidores de puntos de control, por ejemplo, células con agotamiento de PD1+, LAG3+ y/o TIM3+. Los inhibidores de puntos de control de ejemplo incluyen B7-H1, B7-1, CD160, P1H, 2B4, PD1, TIM3, CEACAM (por ejemplo, CEACAM-1, CEACAM-3 y/o CEACAM-5), La G3, TIGIT, CTLA-4, BTLA y LAIR1. En una realización, las células que expresan inhibidores de puntos de control se eliminan simultáneamente con los linfocitos T reguladores, por ejemplo, células CD25+. Por ejemplo, un anticuerpo anti CD25, o fragmento del mismo, y un anticuerpo anti inhibidor de puntos de control, o fragmento del mismo, se pueden unir a la misma perla, que se puede usar para eliminar las células o un anticuerpo anti CD25, o fragmento del mismo, y el anticuerpo anti inhibidor de puntos de control, o fragmento del mismo, se pueden unir a perlas separadas, y cuya mezcla se puede usar para eliminar las células. En otras realizaciones, la eliminación de linfocitos T reguladores, por ejemplo, células CD25+, y la eliminación de las células que expresan inhibidores de puntos de control es secuencial y puede ocurrir, por ejemplo, en cualquier orden.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir una etapa de selección positiva. Por ejemplo, los linfocitos T pueden aislarse mediante incubación con perlas conjugadas anti CD3/anti CD28 (por ejemplo, 3 x 28), tales como DYNABEADS® M-450 CD3/CD28 T, durante un período de tiempo suficiente para la selección positiva de los linfocitos T deseados. En una realización, el período de tiempo es de aproximadamente 30 minutos. En una realización adicional, el período de tiempo varía de 30 minutos a 36 horas o más y todos los valores enteros intermedios. En una realización adicional, el período de tiempo es de al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 horas. En otra realización más, el período de tiempo es de 10 a 24 horas, por ejemplo, 24 horas. Se pueden usar tiempos de incubación más largos para aislar linfocitos T en cualquier situación en la que haya pocos linfocitos T en comparación con otros tipos de células, tal como en el aislamiento de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL, por sus siglas en inglés) del tejido tumoral o de individuos inmunocomprometidos. Además, el uso de tiempos de incubación más prolongados puede aumentar la eficiencia de captura de los linfocitos T CD8+. Por lo tanto, simplemente acortando o alargando el tiempo en que se permite que los linfocitos T se unan a las perlas de CD3/CD28 y/o aumentando o disminuyendo la relación de perlas respecto a linfocitos T (tal como se describe más adelante en el presente documento), se puede seleccionar preferentemente a favor o en contra de subpoblaciones de linfocitos T en el inicio del cultivo o en otros puntos temporales durante el proceso. Adicionalmente, al aumentar o disminuir la relación de anticuerpos anti-CD3 y/o anti-CD28 en las perlas u otra superficie, se puede seleccionar preferentemente a favor o en contra de las subpoblaciones de linfocitos T en el inicio del cultivo o en otros puntos temporales deseados.
En una realización, se puede seleccionar una población de linfocitos T que exprese uno o más de IFN-<y>, TNFa, IL-17A, IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, IL-10, IL-13, granzima B y perforina u otras moléculas apropiadas, por ejemplo, otras citocinas. Se pueden determinar métodos para el cribado de la expresión celular, por ejemplo, mediante los métodos descritos en la Publicación PCT N.°: WO 2013/126712.
Para el aislamiento de una población de células deseada mediante selección positiva o negativa, se puede variar la concentración de células y superficie (por ejemplo, partículas tales como perlas). En determinados aspectos, puede ser deseable disminuir significativamente el volumen en el que se mezclan las perlas y las células entre sí (por ejemplo, aumentar la concentración de células), para garantizar el máximo contacto de las células y las perlas. Por ejemplo, en un aspecto, se usa una concentración de 10 mil millones de células/ml, 9 mil millones/ml, 8 mil millones/ml, 7 mil millones/ml, 6 mil millones/ml o 5 mil millones/ml. En un aspecto, se usa una concentración de mil millones de células/ml. Incluso en un aspecto más, se usa una concentración de células de 75, 80, 85, 90, 95 o 100 millones de células/ml. En aspectos adicionales, pueden usarse concentraciones de 125 o 150 millones de células/ml.
El uso de concentraciones altas puede dar como resultado un mayor rendimiento celular, activación celular y expansión celular. Además, el uso de concentraciones altas de células permite una captura más eficaz de las células que puedan expresar débilmente antígenos diana de interés, tales como linfocitos T negativos para CD28, o de muestras en las que hay muchas células tumorales presentes (por ejemplo, sangre leucémica, tejido tumoral, etc.). Dichas poblaciones de células pueden tener un valor terapéutico y sería deseable obtenerlas. Por ejemplo, el uso de una concentración elevada de células permite una selección más eficaz de linfocitos T CD8+ que normalmente tienen una expresión de CD28 más débil.
En un aspecto relacionado, puede ser deseable usar concentraciones más bajas de células. Al diluir significativamente la mezcla de linfocitos T y la superficie (por ejemplo, partículas tales como perlas), se minimizan las interacciones entre las partículas y las células. Esto selecciona las células que expresan grandes cantidades de antígenos deseados para unirse a las partículas. Por ejemplo, los linfocitos T CD4+ expresan niveles más altos de CD28 y se capturan de manera más eficiente que los linfocitos T CD8+ en concentraciones diluidas. En un aspecto, la concentración de células usada es de 5 x 106/ml. En otros aspectos, la concentración usada puede ser de aproximadamente 1 * 105/ml a 1 * 106/ml y cualquier valor entero intermedio.
En otros aspectos, las células se pueden incubar en un dispositivo rotatorio durante períodos de tiempo variables a velocidades variables a 2-10 °C o a temperatura ambiente.
Los linfocitos T para estimulación también se pueden congelar después de una etapa de lavado. Sin desear quedar ligados a una teoría, la etapa de congelación y descongelación posterior proporciona un producto más uniforme al separar granulocitos y, en cierta medida, monocitos en la población celular. Después de la etapa de lavado que separa el plasma y las plaquetas, las células se pueden suspender en una solución de congelación. Si bien se conocen en la técnica muchas soluciones y parámetros de congelación y serán útiles en este contexto, un método implica el uso de PBS que contiene DMSO al 20 % y seroalbúmina humana al 8 %, o medios de cultivo que contienen dextrano 40 al 10 % y dextrosa al 5 %, seroalbúmina humana al 20 % y DMSO al 7,5 % o Plasmalyte-A al 31,25 %, dextrosa del 5 % al 31,25 %, NaCl al 0,45 %, dextrano 40 al 10 % y dextrosa al 5 %, seroalbúmina humana al 20 % y DMSO al 7,5 % u otro medio de congelación celular adecuado que contiene, por ejemplo, Hespan y PlasmaLyte A, las células se congelan después a -80 °C a una velocidad de 1 ° por minuto y se almacenan en la fase de vapor de un tanque de almacenamiento de nitrógeno líquido. Pueden usarse otros métodos de congelación controlada, así como la congelación no controlada inmediatamente a -20 °C o en nitrógeno líquido.
En determinados aspectos, las células crioconservadas se descongelan y lavan como se describe en el presente documento y se dejan reposar durante una hora a temperatura ambiente antes de la activación usando los métodos de la presente divulgación.
También se contempla en el contexto de la divulgación la recogida de muestras de sangre o producto de aféresis de un sujeto en un período de tiempo anterior a cuando las células expandidas como se describen en el presente documento podrían ser necesarias. Como tal, la fuente de las células que se va a expandir se puede recoger en cualquier momento necesario y las células deseadas, tales como linfocitos T, se pueden aislar y congelar para su uso posterior en la terapia con células efectoras inmunitarias para cualquiera de varias enfermedades o afecciones que se beneficiarían de la terapia con células efectoras inmunitarias, tales como las descritas en el presente documento. En un aspecto, se toma una muestra de sangre o una aféresis de un sujeto generalmente sano. En determinados aspectos, se toma una muestra de sangre o una aféresis de un sujeto generalmente sano que está en riesgo de desarrollar una enfermedad, pero que aún no ha desarrollado una enfermedad, y las células de interés se aíslan y congelan para su uso posterior. En determinados aspectos, los linfocitos T pueden expandirse, congelarse y usarse en un momento posterior. En determinados aspectos, las muestras se recogen de un paciente poco después del diagnóstico de una enfermedad particular, como se describe en el presente documento, pero antes de cualquier tratamiento. En un aspecto adicional, las células se aíslan de una muestra de sangre o una aféresis de un sujeto antes de cualquiera de varias modalidades de tratamiento relevantes, que incluyen, pero sin limitación, el tratamiento con agentes tales como natalizumab, efalizumab, agentes antivíricos, quimioterapia, radiación, agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina, azatioprina, metotrexato, micofenolato y FK506, anticuerpos u otros agentes inmunoablativos, tales como CAMPATH, anticuerpos anti-CD3, citoxano, fludarabina, ciclosporina, FK506, rapamicina, ácido micofenólico, esteroides, FR901228 e irradiación.
En un aspecto adicional de la presente divulgación, los linfocitos T se obtienen de un paciente directamente después del tratamiento que deja al sujeto con linfocitos T funcionales. En este sentido, se ha observado que después de determinados tratamientos oncológicos, en particular tratamientos con fármacos que dañan el sistema inmunitario, poco después del tratamiento durante el período en el que los pacientes normalmente se estarían recuperando del tratamiento, la calidad de los linfocitos T obtenidos puede ser óptima o mejorada con respecto a su capacidad de expandirseex vivo.Asimismo, después de la manipulaciónex vivousando los métodos descritos en el presente documento, estas células pueden estar en un estado preferido para un injerto y una expansiónin vivopotenciados. Por tanto, se contempla dentro del contexto de la presente divulgación recoger células de la sangre, incluidos linfocitos T, células dendríticas u otras células del linaje hematopoyético, durante esta fase de recuperación. Además, en determinados aspectos, la movilización (por ejemplo, la movilización con GM-CSF) y las pautas de acondicionamiento se pueden usar para crear una condición en un sujeto en donde se favorezca la repoblación, recirculación, regeneración y/o expansión de tipos celulares particulares, especialmente durante una ventana de tiempo definida después de la terapia. Los tipos ilustrativos de células incluyen linfocitos T, linfocitos B, células dendríticas y otras células del sistema inmunitario.
En una realización, las células efectoras inmunitarias que expresan una molécula CAR, por ejemplo, una molécula CAR descrita en el presente documento, se obtienen de un sujeto que ha recibido una dosis baja, de potenciación inmunitaria, de un inhibidor de mTOR. En una realización, la población de células efectoras inmunitarias, por ejemplo, linfocitos T, que se va a modificar por ingeniería genética para expresar un CAR, se recoge después de un tiempo suficiente, o después de una dosificación suficiente con la dosis baja, de potenciación inmunitaria, de un inhibidor de mTOR, de manera que el nivel de células efectoras inmunitarias negativas para PD1, por ejemplo, linfocitos T, o la relación de células efectoras inmunitarias negativas para PD1, por ejemplo, linfocitos T/células efectoras inmunitarias positivas para PD1, por ejemplo, linfocitos T, en el sujeto o recogidas del sujeto haya aumentado, al menos transitoriamente.
En otras realizaciones, la población de células efectoras inmunitarias, por ejemplo, linfocitos T, que tienen, o se modificarán para expresar un CAR, se pueden tratarex vivopor contacto con una cantidad de un inhibidor de mTOR que aumenta el número de células efectoras inmunitarias negativas para PD1, por ejemplo, linfocitos T, o aumenta la relación de células efectoras inmunitarias negativas para PD1, por ejemplo, linfocitos T/células efectoras inmunitarias positivas para PD1, por ejemplo, linfocitos T.
En una realización, una población de linfocitos T es deficiente en diaglicerolcinasa (DGK, por sus siglas en inglés). Las células deficientes en<d>G<k>incluyen células que no expresan ARN o proteína de DGK, o tienen una reducción o inhibición de la actividad de DGK. Las células deficientes en DGK se pueden generar mediante estrategias genéticas, por ejemplo, administración de agentes de interferencia de ARN, por ejemplo, ARNip, ARNhc, miARN, para reducir o evitar la expresión de DGK. Como alternativa, las células deficientes en<d>G<k>se pueden generar mediante tratamiento con los inhibidores de DGK descritos en el presente documento.
En una realización, una población de linfocitos T es deficiente en Ikaros. Las células deficientes en Ikaros incluyen células que no expresan ARN o proteína de Ikaros, o tienen una reducción o inhibición de la actividad de Ikaros, las células deficientes en Ikaros se pueden generar mediante estrategias genéticas, por ejemplo, administrando agentes de interferencia por ARN, por ejemplo, ARNip, ARNhc, miARN, para reducir o evitar la expresión de Ikaros. Como alternativa, las células deficientes en Ikaros se pueden generar mediante tratamiento con inhibidores de Ikaros, por ejemplo, lenalidomida.
En las realizaciones, una población de linfocitos T es deficiente en DGK y deficiente en Ikaros, por ejemplo, no expresa DGK ni Ikaros, o tiene una reducción o inhibición de la actividad de DGK e Ikaros. Dichas células deficientes en DGK e Ikaros se pueden generar mediante cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.
En una realización, los linfocitos NK se obtienen del sujeto. En otra realización, los linfocitos NK son una línea de linfocitos NK, por ejemplo, línea celular NK-92 (Conkewest).
En algunos aspectos, las células de la divulgación (por ejemplo, las células efectoras inmunitarias de la divulgación, por ejemplo, las células que expresan CAR de la divulgación) son células madre pluripotentes inducidas ("iPSC", por sus siglas en inglés) o células madre embrionarias (ESC, por sus siglas en inglés), o son linfocitos T generados a partir de (por ejemplo, diferenciados a partir de) dichas iPSC y/o ESC. Las iPSC se pueden generar, por ejemplo, mediante métodos conocidos en la técnica, a partir de linfocitos T de sangre periférica, por ejemplo, linfocitos T de sangre periférica aislados de un voluntario sano. Además, dichas células pueden diferenciarse en linfocitos T mediante métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Themeli M.et al.,Nat. Biotechnol., 31, págs. 928-933 (2013); doi: 10.1038/nbt.2678; documento WO2014/165707.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, de la presente invención, se usan en combinación con uno o más de los agentes terapéuticos. enumerados en la Tabla 13 o enumerados en las patentes y solicitudes de patente citadas en la Tabla 13, para tratar un cáncer.
Tabla 13.
Antagonistas de los receptores de estrógeno
En algunas realizaciones, se usa un antagonista de los receptores de estrógenos (RE) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el antagonista de los receptores de estrógenos es un degradador selectivo de los receptores de estrógenos (SERD). Los SERD son antagonistas de los receptores de estrógenos que se unen al receptor y provocan, por ejemplo, degradación o regulación negativa del receptor (Boer K.et al.,(2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER es un factor de transcripción activado por hormonas importante para, por ejemplo, el crecimiento, el desarrollo y la fisiología del sistema reproductor humano. El RE se activa, por ejemplo, mediante la hormona estrógeno (17beta estradiol). La expresión y señalización de ER están implicadas en cánceres (por ejemplo, cáncer de mama), por ejemplo, cáncer de mama e R positivo (ER+). En algunas realizaciones, el SERD se elige de LSZ102, fulvestrant, brilanestrant o elacestrant.
Antagonistas de los receptores de estrógenos de ejemplo
En algunas realizaciones, el SERD comprende un compuesto desvelado en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2014/130310. En algunas realizaciones, el SERD comprende LSZ102. LSZ102 tiene el nombre químico: Ácido (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-difluoroetil)-4-fluorofenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofen-3-il)oxi)fenil)acrílico.
Otros antagonistas de los receptores de estrógenos de ejemplo
En algunas realizaciones, el SERD comprende fulvestrant (Número de registro de CAS: 129453-61-8), o un compuesto desvelado en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2001/051056. El fulvestrant también se conoce como ICI 182780, ZM 182780, FASLODEX® o (7a,17p)-7-{9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol. El fulvestrant es un antagonista de los receptores de estrógenos de alta afinidad con una CI50 de 0,29 nM.
En algunas realizaciones, el SERD comprende elacestrant (Número de registro de CAS: 722533-56-4) o un compuesto desvelado en la Patente de los EE.UU. N.° 7.612.114. El elacestrant también se conoce como RAD1901, ER-306323 o (6R)-6-{2-[Etil({4-[2-(etilamino)etil]fenil}metil)amino]-4-metoxifenil}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol. El elacestrant es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos (SERM) combinado no esteroideo, biodisponible por vía oral y un SERD. El elacestrant también se desvela, por ejemplo, en Garner Fet al.,(2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56.
En algunas realizaciones, el SERD es brilanestrant (Número de registro de CAS: 1365888-06-7), o un compuesto desvelado en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2015/136017. El brilanestrant también se conoce como GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 o ácido (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-(1H-indazol-5-il)but-1-en-1-il]fenil}prop-2-enoico. El brilanestrant es un SERD selectivo biodisponible por vía oral de próxima generación con una CI50 de 0,7 nM. El brilanestrant también se desvela, por ejemplo, en Lai A.et al.(2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904.
En algunas realizaciones, el SERD se elige de RU 58668, GW7604, AZD9496, bazedoxifeno, pipendoxifeno, arzoxifeno, OP-1074 o acolbifeno, por ejemplo, como se desvela en McDonellet al.(2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887. Otros antagonistas de los receptores de estrógenos de ejemplo se desvelan, por ejemplo, en los documentos WO 2011/156518, WO 2011/159769, WO 2012/037410, WO 2012/037411 y US 2012/0071535.
Inhibidores de CDK4/6
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de las cinasas 4 o 6 dependientes de ciclina (CDK4/6) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 se elige de ribociclib, abemaciclib (Eli Lilly) o palbociclib.
Inhibidores de CDK4/6 de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 comprende ribociclib (Número de registro de CAS: 1211441-98-3) o un compuesto desvelado en las Patentes de los EE.UU. N.° 8.415.355 y 8.685.980.
En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 comprende un compuesto desvelado en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2010/020675 y las Patentes de los EE.UU. N.° 8.415.355 y 8.685.980.
En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 comprende ribociclib (Número de registro de CAS: 1211441-98-3). El ribociclib también se conoce como LEE011, KISQALI® o 7-ciclopentil-N, N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)pi ridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida.
Otros inhibidores de CDK4/6 de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 comprende abemaciclib (Número de registro de CAS: 1231929-97-7). El abemaciclib también se conoce como LY835219 o N-[5-[(4-etil-1-piperazinil)metil]-2-piridinil]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-metil-1-(1-metiletil)-1H-bencimidazol-6-il]-2-pirimidinamina. El abemaciclib es un inhibidor de CDK selectivo para CDK4 y CDK6 y se desvela, por ejemplo, en Torres-Guzmán Ret al.(2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget. 17778.
En algunas realizaciones, el inhibidor de CDK4/6 comprende palbociclib (Número de registro de CAS: 571190-30-2). El palbociclib también se conoce como PD-0332991, IBRANCE® o 6-Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido[2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona. El palbociclib inhibe CDK4 con una CI50 de 11 nM e inhibe CDK6 con una CI50 de 16 nM, y se desvela, por ejemplo, en Finnet al.(2009) Breast Cancer Research 11(5):R77.
Inhibidores de CXCR2
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor del receptor 2 de quimiocina (motivo C-X-C) (CXCR2) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 se elige de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metilbencenosulfonamida, danirixina, reparixina o navarixina.
Inhibidores de CXCR2 de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 comprende un compuesto desvelado en las Patentes de los EE.UU. N.° 7989497, 8288588, 8329754, 8722925, 9115087, las Publicaciones de solicitud de patente de los EE.UU. N.° US 2010/0152205, US 2011/0251205 y US 2011/0251206. y las Publicaciones de solicitud internacional N.° WO 2008/061740, WO 2008/061741, WO 2008/062026, WO 2009/106539, WO2010/063802, WO 2012/062713, WO 2013/168108, WO 2010/015613 y WO 2013/03 0803. En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 comprende 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metilbencenosulfonamida o una sal de colina de la misma. En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 comprende sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metilbencenosulfonamida. En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 es 3-cloro-6-({3,4-dioxo-2-[(pentan-3-il)amino]ciclobut-1-en-1-il}amino)-2-(N-metoxi-N-metilsulfamoil)fenolato de 2-hidroxi-N,N,N-trimetiletan-1-aminio (es decir, sal de colina de 6-cloro-3-((3,4-dioxo-2-(pentan-3-ilamino)ciclobut-1-en-1-il)amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metilbencenosulfonamida) y tiene la siguiente estructura química:
Otros inhibidores de CXCR2 de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 comprende danirixina (Número de registro de CAS: 954126-98-8). La danirixina también se conoce como GSK1325756 o 1-(4-cloro-2-hidroxi-3-piperidin-3-ilsulfonilfenil)-3-(3-fluoro-2-metilfenil)urea. La danirixina se desvela, por ejemplo, en Milleret al.Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181; y Milleret al.BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18.
En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 comprende reparixina (Número de registro de CAS: 266359-83-5). La reparixina también se conoce como repertaxina o (2R)-2-[4-(2-metilpropil)fenil]-N-metilsulfonilpropanamida. La reparixina es un inhibidor alostérico no competitivo de CXCR1/2. La repaxirina se desvela, por ejemplo, en Zarbocket al.Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64.
En algunas realizaciones, el inhibidor de CXCR2 comprende navarixina. La navarixina también se conoce como MK-7123, SCH 527123, PS291822 o 2-hidroxi-N,N-dimetil-3-[[2-[[(1R)-1-(5-metilfuran-2-il)propil]amino]-3,4-dioxociclobuten-1-il]amino]benzamida. Se desvela navarixina, por ejemplo, en Ninget al.Mol Cancer Ther. 2012; 11 (6):1353-64.
Agentes de unión a CSF-1/1R
En algunas realizaciones, se usa un agente de unión a CSF-1/1R en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R se elige de un inhibidor del factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF), por ejemplo, un anticuerpo monoclonal o Fab contra M-CSF (por ejemplo, MCS110), un CSF-1R inhibidor de tirosinas cinasas (por ejemplo, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-N-metilpicolinamida o BLZ945), un inhibidor de tirosinas cinasas receptoras (RTK) (por ejemplo, pexidartinib) o un anticuerpo dirigido a CSF-1R (por ejemplo, emactuzumab o FPA008). En algunas realizaciones, el inhibidor de CSF-1/1R es BLZ945. En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R es MCS110. En otras realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1 R es pexidartinib.
Agentes de unión a CSF-1 de ejemplo
En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R comprende un inhibidor del factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF). El M-CSF también se conoce en ocasiones como CSF-1. En determinadas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R es un anticuerpo contra CSF-1 (por ejemplo, MCS110). En otras realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R es un inhibidor de CSF-1 R (por ejemplo, BLZ945).
En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1 R comprende un anticuerpo monoclonal o Fab contra M-CSF (por ejemplo, MCS110/H-RX1), o un agente de unión a CSF-1 desvelado en las Publicaciones de solicitud internacional N.° WO 2004/045532 y WO 2005/068503, que incluyen H-RX1 o 5H4 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo o fragmento Fab contra M-CSF) y US9079956.
Tabla 13a. Secuencias de aminoácidos y nucleótidos de una molécula de anticuerpo anti-M-CSF de ejemplo (MCS110)
En otra realización, el agente de unión a CSF-1/1R comprende un inhibidor de tirosina cinasas CSF-1R, 4-((2-(((1R,2R)-2-hidroxicidohexil)amino)benzo[d]tiazol-6-il)oxi)-N-metilpicolinamida (BLZ945), o un compuesto desvelado en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2007/121484 y las Patentes de los EE.UU. N.° 7.553.854, 8.173.689 y 8.710.048.
Otros agentes de unión a CSF-1/1R de ejemplo
En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R comprende pexidartinib (Número de registro de CAS 1029044 16-3). El pexidrtinib también se conoce como PLX3397 o 5-((5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-amina. El pexidartinib es un inhibidor de tirosina cinasas receptoras (RTK) de molécula pequeña de KIT, CSF1R y FLT3. FLT3, CSF1R y FLT3 están sobreexpresadas o mutadas en muchos tipos de células cancerosas y desempeñan funciones importantes en la proliferación y metástasis de células tumorales. PLX3397 puede unirse e inhibir la fosforilación del receptor del factor de células madre (KIT), el receptor del factor estimulador de colonias 1 (CSF1R) y la tirosina cinasa 3 similar a FMS (FLT3), lo que puede dar como resultado la inhibición de la proliferación de células tumorales y la modulación negativa de macrófagos, osteoclastos y mastocitos implicados en la enfermedad metastásica osteolítica.
En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R es emactuzumab. El emactuzumab también se conoce como RG7155 o RO5509554. El emactuzumab es un mAb IgG1 humanizado dirigido a CSF1R. En algunas realizaciones, el agente de unión a CSF-1/1R es FPA008. FPA008 es un mAb humanizado que inhibe CSF1R.
Antagonistas de A2aR
En algunas realizaciones, se usa un antagonista del receptor de adenosina A2a (A2aR) (por ejemplo, un inhibidor de la vía de A2aR, por ejemplo, un inhibidor de adenosina, por ejemplo, un inhibidor de A2aR o CD-73) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR se selecciona de PBF509 (NIR178) (Palobiofarma/Novartis), CPI444/V81444 (Corvus/Genentech), AZD4635/HTL-1071 (AstraZeneca/Heptares), Vipadenant (Redox/Juno), GBV-2034 (Globavir), AB928 (Arcus Biosciences), Teofilina, Istradefilina (Kyowa Hakko Kogyo), Tozadenant/SYN-115 (Acorda), KW-6356 (Kyowa Hakko Kogyo), ST-4206 (Leadiant Biosciences) y Preladenant/SCH 420814 (Merck/Schering).
Antagonistas de A2aR de ejemplo
En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR comprende PBF509 (NIR178) o un compuesto desvelado en la Patente de los EE.UU. n.° 8.796.284 o en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2017/025918. PBF509 (NIR178) también se conoce como NIR178.
Otros antagonistas de A2aR de ejemplo
En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR comprende CPI444/V81444. CPI-444 y otros antagonistas de A2aR se desvelan en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2009/156737. En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es (S)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetrahidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es (R)-7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetrahidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina, o un racemato de la misma. En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es 7-(5-metilfuran-2-il)-3-((6-(((tetrahidrofuran-3-il)oxi)metil)piridin-2-il)metil)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina.
En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es AZD4635/HTL-1071. Se desvelan antagonistas de A2aR en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2011/095625. En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es 6-(2-cloro-6-metilpi ridin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazi n-3-amina.
En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es ST-4206 (Leadiant Biosciences). En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es un antagonista de A2aR descrito en la Patente de los EE.UU. N.° 9.133.197.
En determinadas realizaciones, el antagonista de A2aR es un antagonista de A2aR descrito en las Patentes de los EE.UU. N.° 8.114.845 y 9.029.393, las Publicaciones de solicitud de los EE.UU. N.° 2017/0015758 y 2016/0129108.
En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR es istradefilina (Número de registro de CAS: 155270-99-8). La istradefilina también se conoce como KW-6002 u 8-[(E)-2-(3,4-dimetoxifenil)vinil]-1,3-dietil-7-metil-3,7-dihidro-1H-purina-2,6-diona. Se desvela istradefilina, por ejemplo, en LeWittet al.(2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302).
En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR es tozadenant (Biotie). El tozadenant también se conoce como SYN115 o 4-hidroxi-N-(4-metoxi-7-morfolin-4-il-1,3-benzotiazol-2-il)-4-metilpiperidin-1-carboxamida. El tozadenant bloquea el efecto de la adenosina endógena en los receptores A2a, dando como resultado la potenciación del efecto de la dopamina en el receptor D2 y la inhibición del efecto del glutamato en el receptor mGluR5. En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR es preladenant (Número de registro de CAS: 377727-87-2). El preladenant también se conoce como SCH 420814 o 2-(2-Furanil)-7-[2-[4-[4-(2-metoxietoxi)fenil]-1-piperazinil]etil]7H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-5-amina. El preladenant se desarrolló como un fármaco que actuaba como un antagonista potente y selectivo en el receptor de adenosina A2A.
En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR es vipadenano. El vipadenano también se conoce como BIIB014, V2006 o 3-[(4-amino-3-metilfenil)metil]-7-(furan-2-il)triazolo[4,5-d]pirimidin-5-amina. Otros antagonistas de A2aR de ejemplo incluyen, por ejemplo, ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412.348, SCH-442.416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943 y ZM-241.385.
En algunas realizaciones, el antagonista de A2aR es un antagonista de la vía de A2aR (por ejemplo, un inhibidor de CD-73, por ejemplo, un anticuerpo anti-CD73) es MEDI9447. MEDI9447 es un anticuerpo monoclonal específico para CD73. El direccionamiento a la producción extracelular de adenosina por CD73 puede reducir los efectos inmunosupresores de la adenosina. Se publicó que MEDI9447 tenía una gama de actividades, por ejemplo, inhibición de la actividad de la ectonucleotidasa CD73, el alivio de la supresión de linfocitos mediada por AMP y la inhibición del crecimiento tumoral singénico. MEDI9447 puede impulsar cambios en las poblaciones de leucocitos infiltrantes tanto mieloides como linfoides dentro del microambiente tumoral. Estos cambios incluyen, por ejemplo, aumentos de células efectoras CD8 y macrófagos activados, así como una reducción en las proporciones de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y linfocitos T reguladores.
Inhibidores de IDO
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y/o la triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o un fármaco farmacéuticamente sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero aceptable del mismo, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de IDO se elige de (4E)-4-[(3-cloro-4-fluoroanilino)-nitrosometiliden]-1,2,5-oxadiazol-3-amina (que también se conoce como epacadostat o INCB24360), indoximod (), (1-metil-D-triptófano), a-ciclohexil-5H-imidazo[5,1-a]isoindol-5-etanol (que también se conoce como NLG919), indoximod y BMS-986205 (anteriormente F001287).
Inhibidores de IDO de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de IDO/TDO es indoximod (New Link Genetics). El indoximod, el isómero D del 1-metil-triptófano, es un inhibidor de la vía de la indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) de molécula pequeña administrado por vía oral que altera los mecanismos por los cuales los tumores evaden la destrucción mediada por el sistema inmunitario.
En algunas realizaciones, el inhibidor de IDO/TDO es NLG919 (New Link Genetics). NLG919 es un inhibidor potente de la vía de IDO (indoleamina-(2,3)-dioxigenasa) con Ki/CE50 de 7 nM/75 nM en ensayos sin células.
En algunas realizaciones, el inhibidor de IDO/TDO es epacadostat (Número de registro de CAS: 1204669-58-8). El epacadostat también se conoce como INCB24360 o INCB024360 (Incyte). El epacadostat es un inhibidor potente y selectivo de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO1) con CI50 de 10 nM, altamente selectivo sobre otras enzimas relacionadas tales como IDO2 o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO).
En algunas realizaciones, el inhibidor de IDO/TDO es F001287 (Flexus/BMS). F001287 es un inhibidor de molécula pequeña de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1).
Agonistas de STING
En algunas realizaciones, se usa un agonista de STING en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el agonista de STING es un dinucleótido cíclico, por ejemplo, un dinucleótido cíclico que comprende nucleobases de purina o pirimidina (por ejemplo, nucleobases de adenosina, guanina, uracilo, timina o citosina). En algunas realizaciones, las nucleobases del dinucleótido cíclico comprenden la misma nucleobase o diferentes nucleobases.
En algunas realizaciones, el agonista de STING comprende una nucleobase de adenosina o guanosina. En algunas realizaciones, el agonista de STING comprende una nucleobase de adenosina y una nucleobase de guanosina. En algunas realizaciones, el agonista de STING comprende dos nucleobases de adenosina o dos nucleobases de guanosina.
En algunas realizaciones, el agonista de STING comprende un dinucleótido cíclico modificado, por ejemplo, que comprende una nucleobase modificada, una ribosa modificada o una unión fosfato modificada. En algunas realizaciones, el dinucleótido cíclico modificado comprende una unión fosfato modificada, por ejemplo, un tiofosfato.
En algunas realizaciones, el agonista de STING comprende un dinucleótido cíclico (por ejemplo, un dinucleótido cíclico modificado) con uniones fosfato 2',5' o 3',5'. En algunas realizaciones, el agonista de STINg comprende un dinucleótido cíclico (por ejemplo, un dinucleótido cíclico modificado) con estereoquímica Rp o Sp alrededor de las uniones fosfato.
En algunas realizaciones, el agonista de STING es MK-1454 (Merck). MK-1454 es un agonista del estimulador de dinucleótidos cíclicos de genes de interferón (STING) que activa la vía STING. Se desvelan agonistas de STING de ejemplo, por ejemplo, en la Publicación PCT N.° WO 2017/027645.
Inhibidores de galectina
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de galectina, por ejemplo, el inhibidor de Galectina-1 o Galectina-3, en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, la combinación comprende un inhibidor de Galectina-1 y un inhibidor de Galectina-3. En algunas realizaciones, la combinación comprende un inhibidor biespecífico (por ejemplo, una molécula de anticuerpo biespecífico) dirigido tanto a Galectina-1 como a Galectina-3. En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina se elige de una molécula de anticuerpo anti-galectina, GR-MD-02 (Galectin Therapeutics), Galectin-3C (Mandal Med), Anginex u OTX-008 (OncoEthix, Merck). Las galectinas son una familia de proteínas que se unen a los azúcares beta galactosidasa.
La familia de proteínas Galectina comprende al menos Galectina-1, Galectina-2, Galectina-3, Galectina-4, Galectina-7 y Galectina-8. Las galectinas también se denominan lectinas de tipo S y son proteínas solubles con funciones, por ejemplo, intracelulares y extracelulares.
La Galectina-1 y la Galectina-3 se expresan altamente en diversos tipos de tumores. La Galectina-1 y la Galectina-3 pueden promover la angiogénesis y/o reprogramar las células mieloides hacia un fenotipo protumoral, por ejemplo, potenciar la inmunosupresión a partir de células mieloides. La Galectina-3 soluble también puede unirse a y/o inactivar linfocitos T infiltrantes.
Inhibidores de Galectina de ejemplo
En algunas realizaciones, un inhibidor de Galectina es una molécula de anticuerpo. En una realización, una molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo monoespecífico y se une a un único epítopo. Por ejemplo, una molécula de anticuerpo monoespecífico que tiene una pluralidad de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina, cada una de las cuales se une al mismo epítopo. En una realización, el inhibidor de galectina es una molécula de anticuerpo anti-Galectina, por ejemplo, anti-Galectina-1 o anti-Galectina-3. En algunas realizaciones, el inhibidor de galectina es una molécula de anticuerpo anti-Galectina-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de galectina es una molécula de anticuerpo anti-Galectina-3.
En una realización, una molécula de anticuerpo es una molécula de anticuerpo multiespecífico, por ejemplo, comprende una pluralidad de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina, en donde una primera secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de la pluralidad tiene especificidad de unión por un primer epítopo y una segunda secuencia de dominio variable de inmunoglobulina de la pluralidad tiene especificidad de unión por un segundo epítopo. En una realización, el primer y el segundo epítopos están en el mismo antígeno, por ejemplo, la misma proteína (o subunidad de una proteína multimérica). En una realización, el primer y el segundo epítopos se solapan. En una realización, el primer y el segundo epítopos no se solapan. En una realización, el primer y el segundo epítopos están en antígenos diferentes, por ejemplo, las diferentes proteínas (o subunidades diferentes de una proteína multimérica). En una realización, una molécula de anticuerpo multiespecífico comprende un tercer, cuarto o quinto dominio variable de inmunoglobulina. En una realización, una molécula de anticuerpo multiespecífico es una molécula de anticuerpo biespecífico, una molécula de anticuerpo triespecífico o una molécula de anticuerpo tetraespecífico.
En una realización, el inhibidor de Galectina es una molécula de anticuerpo multiespecífico. En una realización, una molécula de anticuerpo multiespecífico es una molécula de anticuerpo biespecífico. Un anticuerpo biespecífico tiene especificidad por no más de dos antígenos. Una molécula de anticuerpo biespecífico se caracteriza por una primera secuencia de dominio variable de inmunoglobulina que tiene especificidad de unión por un primer epítopo y una segunda secuencia de dominio variable de inmunoglobulina que tiene especificidad de unión por un segundo epítopo. En una realización, el primer y el segundo epítopos están en el mismo antígeno, por ejemplo, la misma proteína (o subunidad de una proteína multimérica). En una realización, el primer y el segundo epítopos se solapan. En una realización, el primer y el segundo epítopos no se solapan. En una realización, el primer y el segundo epítopos están en antígenos diferentes, por ejemplo, las diferentes proteínas (o subunidades diferentes de una proteína multimérica). En una realización, una molécula de anticuerpo biespecífico comprende una secuencia de dominio variable de cadena pesada y una secuencia de dominio variable de cadena ligera que tienen especificidad de unión por un primer epítopo y una secuencia de dominio variable de cadena pesada y una secuencia de dominio variable de cadena ligera que tienen especificidad de unión por un segundo epítopo. En una realización, una molécula de anticuerpo biespecífico comprende un medio anticuerpo que tiene especificidad de unión por un primer epítopo y un medio anticuerpo que tiene especificidad de unión por un segundo epítopo. En una realización, una molécula de anticuerpo biespecífico comprende un medio anticuerpo, o fragmento del mismo, que tiene especificidad de unión por un primer epítopo y un medio anticuerpo, o fragmento del mismo, que tiene especificidad de unión por un segundo epítopo. En una realización, una molécula de anticuerpo biespecífico comprende un scFv, o un fragmento del mismo, que tiene especificidad de unión por un primer epítopo y un scFv, o fragmento del mismo, que tiene especificidad de unión por un segundo epítopo. En una realización, el inhibidor de Galectina es una molécula de anticuerpo biespecífico. En una realización, el primer epítopo está ubicado en Galectina-1 y el segundo epítopo está ubicado en Galectina-3.
Se conocen en la técnica protocolos para generar moléculas de anticuerpos biespecíficos o heterodiméricos; incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, el enfoque de "pomo en un agujero" descrito en, por ejemplo, el documento US 5731168; el emparejamiento de Fc de dirección electrostática como se describe en, por ejemplo, los documentos WO 09/089004, WO 06/106905 y WO 2010/129304; formación de heterodímeros de dominios modificados por ingeniería genética de intercambio de cadenas (SEED) como se describe en, por ejemplo, el documento WO 07/110205; intercambio de brazo Fab como se describe en, por ejemplo, los documentos WO 08/119353, WO 2011/131746 y WO 2013/060867; conjugado de doble anticuerpo, por ejemplo, por reticulamiento de anticuerpos para generar una estructura biespecífica usando un reactivo heterobifuncional que tiene un grupo reactivo con amina y un grupo reactivo con sulfhidrilo como se describe en, por ejemplo, el documento US 4433059; determinantes de anticuerpos biespecíficos generados mediante la recombinación de semianticuerpos (pares de cadenas ligeras y pesadas o Fab) de diferentes anticuerpos a través del ciclo de reducción y oxidación de enlaces disulfuro entre las dos cadenas pesadas, como se describe en, por ejemplo, el documento US 4444878; anticuerpos trifuncionales, por ejemplo, tres fragmentos Fab' reticulados a través de grupos reactivos de sulfhidrilo, como se describe en, por ejemplo, el documento US5273743; proteínas de unión biosintéticas, por ejemplo, un par de scFv reticulados a través de colas C-terminales, preferentemente a través de disulfuro o reticulación química reactiva con amina, como se describe en, por ejemplo, el documento US5534254; anticuerpos bifuncionales, por ejemplo, fragmentos Fab con diferentes especificidades de unión dimerizados a través de cremalleras de leucina (por ejemplo, c-fos y c-jun) que han reemplazado el dominio constante, como se describe en, por ejemplo, el documento US5582996; receptores mono y oligovalentes biespecíficos y oligoespecíficos, por ejemplo, regiones VH-CH1 de dos anticuerpos (dos fragmentos Fab) unidos a través de un espaciador polipeptídico entre la región CH1 de un anticuerpo y la región VH del otro anticuerpo típicamente con cadenas ligeras asociadas, como se describe en, por ejemplo, el documento US5591828; conjugados biespecíficos de ADN-anticuerpo, por ejemplo, reticulamiento de anticuerpos o fragmentos Fab a través de un trozo de ADN de doble cadena, como se describe en, por ejemplo, el documento US5635602; proteínas de fusión biespecíficas, por ejemplo, una construcción de expresión que contiene dos scFv con un enlazador peptídico helicoidal hidrófilo entre ellos y una región constante completa, como se describe en, por ejemplo, el documento US5637481; proteínas de unión multivalentes y multiespecíficas, por ejemplo, dímero de polipéptidos que tienen un primer dominio con una región de unión de la región variable de cadena pesada de Ig y un segundo dominio con una región de unión de la región variable de cadena ligera de Ig, generalmente denominados diacuerpos (también se incluyen estructuras de orden superior creadas para moléculas biespecíficas, triespecíficas o tetraespecíficas, como se describe, por ejemplo, el documento US5837242; construcciones de minicuerpos con cadenas VL y VH unidas conectadas además con espaciadores peptídicos a una región de bisagra de anticuerpo y una región CH3, que pueden dimerizarse para formar moléculas biespecíficas/multivalentes, como se describe en, por ejemplo, el documento US5837821; dominios VH y VL unidos con un enlazador peptídico corto (por ejemplo, 5 o 10 aminoácidos) o ningún enlazador en ninguna orientación, que puede formar dímeros para formar diacuerpos biespecíficos; trímeros y tetrámeros, como se describe en, por ejemplo, el documento US5844094; cadena de dominios VH (o dominios VL en miembros de la familia) conectados por uniones peptídicas con grupos reticulables en el extremo C asociados además a dominios VL para formar una serie de FV (o scFv), como se describe en, por ejemplo, el documento US5864019; y los polipéptidos de unión de cadena simple con dominios VH y VL unidos a través de un enlazador peptídico se combinan en estructuras multivalentes mediante reticulamiento no covalente o químico para formar, por ejemplo, estructuras homobivalentes, heterobivalentes, trivalentes y tetravalentes usando tanto formato scFV como de tipo diacuerpo, como se describe en, por ejemplo, el documento US5869620. Se encuentran moléculas multiespecíficas y biespecíficas de ejemplo adicionales y métodos de fabricación de las mismas, por ejemplo, en los documentos US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1.
En otras realizaciones, la molécula de anticuerpo anti-Galectina, por ejemplo, anti-Galectina-1 o anti-Galectina-3 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo monoespecífico, biespecífico o multiespecífico) está unida covalentemente, por ejemplo, fusionada, a otro compañero, por ejemplo, una proteína, por ejemplo, en forma de una molécula de fusión, por ejemplo una proteína de fusión. En una realización, una molécula de anticuerpo biespecífico tiene una primera especificidad de unión a una primera diana, (por ejemplo, a Galectina-1), una segunda especificidad de unión a una segunda diana (por ejemplo, Galectina-3).
Esta invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que codifica la molécula de anticuerpo anterior, vectores y células hospedadoras de la misma. La molécula de ácido nucleico incluye, pero sin limitación, ARN, ADN genómico y ADNc.
En algunas realizaciones, un inhibidor de Galectina es un péptido, por ejemplo, proteína, que puede unirse e inhibir la función de la Galectina, por ejemplo, Galectina-1 o Galectina-3. En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina es un péptido que puede unirse e inhibir la función de Galectina-3. En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina es el péptido Galectina-3C. En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina es un inhibidor de Galectina-3 desvelado en la Patente de los EE.UU. 6.770.622.
La Galectina-3C es una proteína truncada N-terminal de Galectina-3 y actúa, por ejemplo, como inhibidor competitivo de Galectina-3. La Galectina-3C evita la unión de la Galectina-3 endógena a, por ejemplo, laminina en la superficie de, por ejemplo, células cancerosas y otros glucoconjugados de beta-galactosidasa en la matriz extracelular (ECM). La Galectina-3C y otros péptidos inhibidores de Galectina de ejemplo se desvelan en la Patente de los EE.UU. 6.770.622.
En algunas realizaciones, la Galectina-3C comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 279, o un aminoácido sustancialmente idéntico (por ejemplo, un 90, 95 o 99 %) idéntico a la misma.
GAPAGPLIVPYNLPLPGGYVPRMLITILGTVKPNANRIALDFQRGNDVAFHFNPRFNENNRRVIVC NTKLDNNWGREERQSVFPFESGKPFKIQVLVEPDHFKVAVNDAHLLQYNHRYKKLNEISKLGIS GDIDITSASYTMI (SEQ ID NO: 279).
En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina es un péptido, que puede unirse e inhibir la función de Galectina-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina es el péptido Anginex: Anginex es un péptido antiangiongénico que se une a Galectina-1 (Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804). La unión de Anginex a Galectina-1 puede interferir con, por ejemplo, los efectos proangiongénicos de la Galectina-1.
En algunas realizaciones, la inhibidor de Galectina, por ejemplo, Galectina-1 o Galectina-3, es una molécula topomimética no peptídica. En algunas realizaciones, el inhibidor topomimético de Galectina no peptídico es OTX-008 (OncoEthix). En algunas realizaciones, el topomimético no peptídico es un topomimético no peptídico desvelado en la Patente de los EE.UU. 8.207.228. OTX-008, que también se conoce como PTX-008 o Calixarene 0118, es un inhibidor alostérico selectivo de Galectina-1. O<t>X-008 tiene el nombre químico: N-[2-(dimetilamino)etil]-2-{[26,27,28-tris({[2-(dimetilamino)etil]carbamoil}metoxi)pentaciclo[19.3.1.1,7.1,.15,]octacosa-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-dodecaen-25-il]oxi}acetamida.
En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina, por ejemplo, Galectina-1 o Galectina-3, es un compuesto a base de hidratos de carbono. En algunas realizaciones, el inhibidor de Galectina es GR-MD-02 (Galectin Therapeutics).
En algunas realizaciones, GR-MD-02 es un inhibidor de Galectina-3. GR-MD-02 es un polisacárido con galactosa también denominado, por ejemplo, un galactoarabino-ramnogalaturonato. GR-MD-02 y otros polímeros con galactosa, por ejemplo, galactoarabino-ramnogalaturonatos, se desvelan en la Patente de los EE.UU. 8.236.780 y la Publicación de los EE.UU.
2014/0086932.
Inhibidores de MEK
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de MEK en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de<m>E<k>se elige de Trametinib, selumetinib, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 o G02443714. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es Trametinib.
Inhibidores de MEK de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es trametinib. El trametinib también se conoce como JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-ciclopropil-5-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-6,8-dimetil-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahidropi rido[4,3-d]pirimidin-1(2H)-il}fenil)acetamida o Mekinist (Número de CAS 871700-17-3).
Otros inhibidores de MEK de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende selumetinib que tiene el nombre químico: (5-[(4-bromo-2-clorofenil)amino]-4-fluoro-N-(2-hidroxietoxi)-1-metil-1H-bencimidazol-6-carboxamida. Selumetinib también se conoce como AZD6244 o ARRY 142886, por ejemplo, como se describe en la Publicación PCT N.° WO2003077914.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende AS703026, BIX 02189 o BIX 02188.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-N-(ciclopropilmetoxi)-3,4-difluoro-benzamida (que también se conoce como CI-1040 o PD184352), por ejemplo, como se describe en la publicación PCT número WO2000035436).
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropoxi]-3,4-difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-benzamida (que también se conoce como PD0325901), por ejemplo, como se describe en la publicación PCT número WO2002006213).
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende 2'-amino-3'-metoxiflavona (que también se conoce como PD98059) que está disponible en Biaffin GmbH & Co., KG, Alemania.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrilo (que también se conoce como U0126), por ejemplo, como se describe en la Patente de los EE.UU. N.° 2.779.780).
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende XL-518 (que también se conoce como GDC-0973) que tiene un N.° de CAS 1029872-29-4 y está disponible en ACC Corp.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende G-38963.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK comprende G02443714 (que también se conoce como AS703206).
Se desvelan ejemplos adicionales de inhibidores de MEK en los documentos WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 y WO 2009/085983. Otros ejemplos de inhibidores de MEK incluyen, pero sin limitación, 2,3-bis[amino[(2-aminofenil)tio]metileno]-butanodinitrilo (que también se conoce como U0126 y se describe en la Patente de los EE.UU. N.° 2.779.780); (3S,4R5Z,8S,9S,11E)-14-(Etilamino)-8,9,16-trihidroxi-3,4-dimetil-3,4,9,19-tetrahidro-1H-2-benzoxaciclotetradecina-1,7(8H)-diona] (que también se conoce como E6201, descrita en la Publicación PCT N.° WO2003076424); vemurafenib (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-Dihidroxipropil)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-8-metilpirido[2,3-d]pirimidina-4,7(3H,8H)-diona (TAK-733, CAS 1035555-63-5); pimasertib (<a>S-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)-N-(2-hidroxietoxi)-1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxamida (AZD 8330); y 3,4-Difluoro-2-[(2-fluoro-4-yodofenil)amino]-N-(2-hidroxietoxi)-5-[(3-oxo-[1,2]oxazinan-2-il)metil]benzamida (CH 4987655 o Ro 4987655).
Inhibidores de c-MET
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de c-MET en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. c-MET, una tirosina cinasa receptora sobreexpresada o mutada en muchos tipos de células tumorales, desempeña funciones clave en la proliferación, supervivencia, invasión, metástasis y angiogénesis de las células tumorales. La inhibición de c-MET puede inducir la muerte celular en células tumorales que sobreexpresan la proteína c-MET o que expresan la proteína c-MET activada constitutivamente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET se elige de capmatinib (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, crizotinib, tivantinib o golvatinib.
Inhibidores de c-MET de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET comprende capmatinib (INC280) o un compuesto descrito en las Patentes de los EE.UU. N.° 7.767.675 y 8.461.330.
Otros inhibidores de c-MET de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET comprende JNJ-38877605. JNJ-38877605 es un inhibidor de c-Met de molécula pequeña disponible por vía oral. JNJ-38877605 se une selectivamente a c-MET, inhibiendo de este modo la fosforilación de c-MET e interrumpiendo las vías de transducción de señales de c-Met.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-Met es AMG 208. AMG 208 es un inhibidor selectivo de molécula pequeña de c-MET. AMG 208 inhibe la activación de c-MET dependiente e independiente de ligando, inhibiendo su actividad tirosina cinasa, lo que puede dar como resultado la inhibición del crecimiento celular en tumores que sobreexpresan c-Met.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-Met comprende AMG 337. AMG 337 es un inhibidor biodisponible por vía oral de c-Met. AMG 337 se une selectivamente a c-MET, interrumpiendo de este modo las vías de transducción de señales de c-MET.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-Met comprende LY2801653. LY2801653 es un inhibidor de c-Met de molécula pequeña disponible por vía oral. LY2801653 se une selectivamente a c-MET, inhibiendo de este modo la fosforilación de c-MET e interrumpiendo las vías de transducción de señales de c-Met.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-Met comprende MSC2156119J. MSC2156119J es un inhibidor biodisponible por vía oral de c-Met. MSC2156119J se une selectivamente a c-MET, lo que inhibe la fosforilación de c-MET e interrumpe las vías de transducción de señales mediadas por c-Met.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET es capmatinib. El capmatinib también se conoce como INCB028060. El capmatinib es un inhibidor biodisponible por vía oral de c-MET. El capmatinib se une selectivamente a c-Met, inhibiendo de este modo la fosforilación de c-Met e interrumpiendo las vías de transducción de señales de c-Met.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET comprende crizotinib. El crizotinib también se conoce como PF-02341066. El crizotinib es un inhibidor a base de aminopiridina disponible por vía oral de la tirosina cinasa receptora cinasa del linfoma anaplásico (ALK) y del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos/c-Met (HGFR). El crizotinib, de manera competitiva con ATP, se une e inhibe la cinasa ALK y las proteínas de fusión de ALK. Además, el crizotinib inhibe la cinasa c-Met e interrumpe la vía de señalización de c-Met. En conjunto, este agente inhibe el crecimiento de las células tumorales.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET comprende golvatinib. El golvatinib es un inhibidor de cinasas dual biodisponible por vía oral de c-MET y VEGFR-2 con posible actividad antineoplásica. Golvatinib se une e inhibe las actividades de c-MET y VEGFR-2, lo que puede inhibir el crecimiento de las células tumorales y la supervivencia de las células tumorales que sobreexpresan estas tirosina cinasas receptoras.
En algunas realizaciones, el inhibidor de c-MET es tivantinib. El tivantinib también se conoce como ARQ 197. El tivantinib es un inhibidor de molécula pequeña biodisponible por vía oral de c-MET. El tivantinib se une a la proteína c-MET e interrumpe las vías de transducción de señales de c-Met, lo que puede inducir la muerte celular en células tumorales que sobreexpresan la proteína c-MET o que expresan la proteína c-Met activada constitutivamente.
Inhibidores de TGF-p
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor del factor de crecimiento transformante beta (que también se conoce como TGF-p, TGFp, TGFb o TGF-beta, usados indistintamente en el presente documento) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En determinadas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento comprende un inhibidor del factor de crecimiento transformante beta (que también se conoce como TGF-p, TGFp, TGFb o TGF-beta, usados indistintamente en el presente documento).
TGF-p pertenece a una gran familia de citocinas relacionadas estructuralmente que incluyen, por ejemplo, proteínas morfogenéticas óseas (BMP), factores de crecimiento y diferenciación, activinas e inhibinas. En algunas realizaciones, los inhibidores de TGF-p descritos en el presente documento pueden unirse y/o inhibir una o más isoformas de TGF-p. (por ejemplo, uno, dos o todos los TGF-p1, TGF-p2 o TGF-p3).
En condiciones normales, el TGF-p mantiene la homeostasis y limita el crecimiento de linajes de células epiteliales, endoteliales, neuronales y hematopoyéticas, por ejemplo, mediante la inducción de respuestas antiproliferativas y apoptóticas. Hay involucradas vías de señalización canónicas y no canónicas en las respuestas celulares al TGF-p. La activación de la vía canónica TGF-p/Smad puede mediar los efectos antiproliferativos del TGF-p. La vía no canónica del TGF-p puede activar vías intracelulares adicionales, por ejemplo, proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK), fosfatidilinositol 3 cinasa/proteína cinasa B, GTPasas de tipo Rho (Tianet al.Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobeet al.N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), modulando de este modo la transición de epitelial a mesenquimática (EMT) y/o la motilidad celular.
Las alteraciones de la vía de señalización del TGF-p se asocian a enfermedades humanas, por ejemplo, cánceres, enfermedades cardiovasculares, fibrosis, trastornos reproductivos y cicatrización de heridas. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría, se cree que en algunas realizaciones, el papel del TGF-p en el cáncer depende del entorno de la enfermedad (por ejemplo, estadio tumoral y alteración genética) y/o del contexto celular. Por ejemplo, en los últimos estadios del cáncer, el TGF-p puede modular un proceso relacionado con el cáncer, por ejemplo, promoviendo el crecimiento tumoral (por ejemplo, induciendo EMT), bloqueando las respuestas inmunitarias antitumorales, aumentando la fibrosis asociada a tumores o potenciando la angiogénesis (Wakefield y Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). En determinadas realizaciones, una combinación que comprende un inhibidor de TGF-p descrito en el presente documento se usa para tratar un cáncer en estadio tardío, un cáncer metastásico o un cáncer avanzado.
La evidencia preclínica indica que el TGF-p desempeña un papel importante en la regulación inmunitaria (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yanget al.Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-p puede regular negativamente la respuesta inmunitaria del hospedador a través de varios mecanismos, por ejemplo, cambio del equilibrio de T-auxiliar hacia el fenotipo inmunitario Th2; inhibición de la respuesta antitumoral de tipo Th1 y macrófagos de tipo M1; supresión de linfocitos T c D8+ citotóxicos (CTL), linfocitos NK y funciones de células dendríticas, generación de linfocitos T reguladores CD4+CD25+; o promoción de macrófagos de tipo M2 con actividad protumoral mediada por la secreción de citocinas inmunosupresoras (por ejemplo, IL10 o VEGF), citocinas proinflamatorias (por ejemplo, IL6, TNFa o IL1) y generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) con actividad genotóxica (Yanget al.Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyutet alGastroenterology. 2011; 141(4): 1167-78). Inhibidores de TGF-p de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de TGF-p comprende XOMA 089, o un compuesto desvelado en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2012/167143.
XOMA 089 también se conoce como XPA.42.089. XOMA 089 es un anticuerpo monoclonal totalmente humano que se une y neutraliza específicamente los ligandos de TGF-beta 1 y 2.
La región variable de cadena pesada de XOMA 089 tiene la secuencia de aminoácidos de: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKF QGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 284) (desvelada como la SEQ ID NO: 6 en el documento WO 2012/167143). La región variable de cadena ligera de XOMA 089 tiene la secuencia de aminoácidos de: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSG NTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (SEQ ID NO: 285) (desvelada como la SEQ ID NO: 8 en el documento WO 2012/167143).
XOMA 089 se une con alta afinidad a las isoformas de TGF-p humano. Generalmente, XOMA 089 se une con alta afinidad a TGF-P1 y TGF-p2, y en menor medida a TGF-p3. En los ensayos de Biacore, la K<d>de XOMA 089 en TGF-p humano es 14,6 pM para TGF-p1,67,3 pM para TGF-p2 y 948 pM para TGF-P3. Dada la alta afinidad de unión a las tres isoformas de TGF-p, en determinadas realizaciones, se espera que XOMA 089 se una a TGF-P1,2 y 3 a una dosis de XOMA 089 como se describe en el presente documento. XOMA 089 tiene reacción cruzada con TGF-p de roedores y macacos cangrejeros y muestra actividad funcionalin vitroein vivo,haciendo que los roedores y los macacos cangrejeros sean especies relevantes para estudios de toxicología.
Otros inhibidores de TGF-P de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de TGF-p comprende fresolimumab (Número de registro de CAS: 948564-73-6). El fresolimumab también se conoce como GC1008. El fresolimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une e inhibe las isoformas 1,2 y 3 de TGF-beta.
La cadena pesada de fresolimumab tiene la secuencia de aminoácidos de:
Q V QLVQSGAEVKKPGS S VKV SCKASGYTFS SNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRF KGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSV FPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSS SLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVT CVYVDVSQEDPEV QFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVV S VLTVLHQDWLNGKEYKCK VSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ
ID NO: 280).
La cadena ligera de fresolimumab tiene la secuencia de aminoácidos de:
ETVLTQ SPG TLSLSPG ERA TLSCR A SQ SLG SSY LA W Y Q Q K PG Q A PR LLIY G A SSR A PG IPD RFSG S
G SG TD FTLTISRLEPED FA V Y Y CQ Q Y A D SPITFG Q G TR LEIK RTV A A PSV FIFPPSD EQ LK SG TA SV
V CLLN NFY PREA K V Q W K V D N A LQ SG N SQ ESV TEQ D SK D STY SLSSTLTLSK A D Y EK H K V Y A C E
V THQ G LSSPV TK SFN RG EC (SEQ ID NO: 281).
Se desvela fresolimumab, por ejemplo, en la Publicación de solicitud internacional N.° WO 2006/086469 y las Patentes de los EE.UU. N.° 8.383.780 y 8.591.901.
Inhibidores de IL-1P
La familia de citocinas interleucina-1 (IL-1) es un grupo de citocinas pleotrópicas secretadas con una función fundamental en la inflamación y la respuesta inmunitaria. Se observan aumentos de IL-1 en múltiples entornos clínicos, incluyendo el cáncer (Apteet al.(2006) Cancer Metastasis Rev. págs. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. págs. 599-606). La familia IL-1 comprende, entre otros, IL-1 beta (IL-1 b) e IL-1alfa (IL-1 a). La IL-1b está elevada en el cáncer de pulmón, mama y colorrectal (Voronovet al.(2014) Front Physiol. pág. 114) y se asocia a un mal pronóstico (Apteet al.(2000) Adv. Exp. Med. Biol. págs. 277-88). Sin desear quedar ligados por la teoría, se cree que en algunas realizaciones, la IL-1b secretada, derivada del microambiente tumoral y de células malignas, promueve la proliferación de células tumorales, aumenta la invasividad y amortigua la respuesta inmunitaria antitumoral, en parte reclutando neutrófilos inhibidores (Apteet al.(2006) Cancer Metastasis Rev. págs. 387-408; Milleret al.(2007) J. Immunol. pág. 6933-42). Los datos experimentales indican que la inhibición de IL-1b da como resultado una disminución de la carga tumoral y la metástasis (Voronovet al.(2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. págs. 2645-50).
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor de interleucina-1 beta (IL-1 p) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. En algunas realizaciones, el inhibidor de IL-1p se elige de canakinumab, gevokizumab, Anakinra o Rilonacept. En algunas realizaciones, el inhibidor deIL-1fies canakinumab.
Inhibidores de IL-1P de ejemplo
En algunas realizaciones, el inhibidor de IL-1p es canakinumab. El canakinumab también se conoce como ACZ885 o ILARIS®. El canakinumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1/K que neutraliza la bioactividad de la IL-1p humana.
El canakinumab se desvela, por ejemplo, en los documentos WO 2002/16436, US 7.446.175 y EP 1313769. La región variable de cadena pesada de canakinumab tiene la secuencia de aminoácidos de: MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGK GLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFD YWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO: 282) (desvelada como la SEQ ID NO: 1 en el documento US 7.446.175). La región variable de cadena ligera de canakinumab tiene la secuencia de aminoácidos de: MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLI KYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (SEQ ID NO: 283) (desvelada como la SEQ ID NO: 2 en el documento US 7.446.175).
El canakinumab se ha usado, por ejemplo, para el tratamiento de los Síndromes periódicos asociados a la criopirina (CAPS), en adultos y niños, para el tratamiento de la Artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA), para el tratamiento sintomático de los ataques agudos de artritis gotosa en adultos y para otras enfermedades inflamatorias impulsadas por IL-1 p. Sin desear quedar ligados por la teoría, se cree que en algunas realizaciones, los inhibidores de IL-1 p, por ejemplo, el canakinumab, pueden aumentar la respuesta inmunitaria antitumoral, por ejemplo, bloqueando una o más funciones de IL-1b que incluyen, por ejemplo, el reclutamiento de neutrófilos inmunosupresores al microambiente tumoral, la estimulación de la angiogénesis tumoral y/o la promoción de metástasis (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. págs. 599-606).
En algunas realizaciones, la combinación descrita en el presente documento incluye un inhibidor de IL-1p, canakinumab o un compuesto descrito en el documento WO 2002/16436, y un inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario, por ejemplo, un inhibidor de PD-1 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1). IL-1 es una citocina pleotrópica secretada con una función fundamental en la inflamación y la respuesta inmunitaria. Se observan aumentos de IL-1 en múltiples entornos clínicos, incluyendo el cáncer (Apteet al.(2006) Cancer Metastasis Rev. págs. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. págs. 599-606). La IL-1b está elevada en el cáncer de pulmón, mama y colorrectal (Voronovet al.(2014) Front Physiol. pág. 114) y se asocia a un mal pronóstico (Apteet al.(2000) Adv. Exp. Med. Biol. págs. 277-88). Sin desear quedar ligados por la teoría, se cree que en algunas realizaciones, la IL-1b secretada, derivada del microambiente tumoral y de células malignas, promueve la proliferación de células tumorales, aumenta la invasividad y amortigua la respuesta inmunitaria antitumoral, en parte reclutando neutrófilos inhibidores (Apteet al.(2006) Cancer Metastasis Rev. págs. 387-408; Milleret al.(2007) J. Immunol. págs. 6933-42). Los datos experimentales indican que la inhibición de IL-1b da como resultado una disminución de la carga tumoral y la metástasis (Voronovet al.(2003) Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., págs. 2645-50). El canakinumab puede unirse a IL-1b e inhibir la señalización mediada por IL-1. En consecuencia, en determinadas realizaciones, un inhibidor de IL-1p, por ejemplo, el canakinumab, potencia o se usa para potenciar un efecto antitumoral mediado por inmunidad de un inhibidor de PD-1 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1).
En algunas realizaciones, el inhibidor de IL-1p, canakinumab, o un compuesto desvelado en el documento WO 2002/16436, y el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario, por ejemplo, un inhibidor de PD-1 (por ejemplo, una molécula de anticuerpo anti-PD-1), se administra cada uno en una dosis y/o en un cronograma que, en combinación, logra una actividad antitumoral deseada.
Inhibidores de MDM2
En algunas realizaciones, se usa un inhibidor del homólogo doble minuto 2 de ratón (MDM2) en combinación con los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, para tratar una enfermedad, por ejemplo, un cáncer. El homólogo humano de MDM2 también se conoce como HDM2. En algunas realizaciones, un inhibidor de MDM2 descrito en el presente documento también se conoce como inhibidor de HDM2. En algunas realizaciones, el inhibidor de MDM2 se elige de HDM201 o CGM097.
PAT058178-EP-EPT En una realización, el inhibidor de MDM2 comprende (S)-1-(4-clorofenil)-7-isopropoxi-6-metoxi-2-(4-(metil(((1r,4S)-4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)ciclohexil)metil)amino)fenil)-1,2-dihidroisoquinolin-3(4H)-ona (que también se conoce como CGM097) o un compuesto descrito en la Publicación PCT N.° WO 2011/076786 para tratar un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento). En una realización, se usa un agente terapéutico desvelado en el presente documento en combinación con CGM097.
En una realización, un inhibidor de MDM2 comprende un inhibidor de p53 y/o una interacción p53/Mdm2. En una realización, el inhibidor de MDM2 comprende (S)-5-(5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-6-(4-clorofenil)-2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-1-isopropil-5,6-dihidropirrolo[3,4-d]imidazol-4(1H)-ona (que también se conoce como HDM201), o un compuesto descrito en la Publicación PCT N.° WO2013/111105 para tratar un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en el presente documento. En una realización, se usa un agente terapéutico desvelado en el presente documento en combinación con HDM201. En algunas realizaciones, HDM201 se administra por vía oral.
En una realización, la combinación desvelada en el presente documento es adecuada para el tratamiento de un cánceriin vivo.Por ejemplo, la combinación se puede usar para inhibir el crecimiento de tumores cancerosos. La combinación también se puede usar en combinación con uno o más de: un tratamiento convencional (por ejemplo, para cánceres o enfermedades infecciosas), una vacuna (por ejemplo, una vacuna terapéutica contra el cáncer), una terapia celular, una radioterapia, cirugía o cualquier otro agente o modalidad terapéutica, para tratar un trastorno del presente documento. Por ejemplo, para lograr una potenciación de la inmunidad específica de antígeno, la combinación se puede administrar junto con un antígeno de interés.
EJEMPLOS
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis. Se ha de sobreentender que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones y que mediante ellos no se pretende limitar el alcance de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. En todos los métodos, se sobreentiende que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica (T. W. Green y P. G. M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se usaron según se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance o un espectrómetro Varian Oxford de 400 MHz, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se proporcionan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento,J,se indican en Hercios. Se usó tetrametilsilano ((CH3)4Si) utilizó como patrón interno. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto al sulfóxido de dimetilo (52,50), metanol (5 3,31), cloroformo (57,26) u otro disolvente según se indica en los datos de los espectros de RMN. Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (1 ml). Los nombres químicos se generaron usando ChemBioDraw Ultra v14 de Cambridge Soft.
Los espectros de masas (ESI-MS) se recopilaron usando un sistema Waters (Acquity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ) o Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas las masas se indican como la m/z de los iones precursores protonados a menos que se registre de otro modo. La muestra se disolvió en un disolvente adecuado, tal como MeCN, DMSO o MeOH, y se inyectó directamente en la columna usando un manipulador de muestras automatizado. Las abreviaturas usadas en los siguientes ejemplos y en otras partes del presente documento son:
AgOTf
trifluorometanosulfonato de plata
AIBN
azobisisobutironitrilo
ac.
acuoso
Boc
ferc-butiloxicarbonilo
Bu
butilo
Bu4NI o TBAI
yoduro de tetrabutilamonio
a
ancho
DAST
trifluoruro de dietilaminoazufre
DBAD
azodicarboxilato de di-terc-butilo
DBU
1,8-Diazabiciclo [5.40]undec-7-eno
DCM
diclorometano o cloruro de metileno
d
doblete
dd
doblete de dobletes
ddd
doblete de doblete de dobletes
dddd
doblete de doblete de dobletes de dobletes
DHP
dihidropirano
DIAD
azodicarboxilato de diisopropilo
DMA
N,N-dimetilacetamida
DMAP
4-Dimetilaminopiridina
DME
1,2-dimetoxietano (glima)
DMF
N,N-dimetilformamida
DMP
Peryodinano de Dess-Martin
DMSO
dimetilsulfóxido
dc
doblete de cuadrupletes
dt
doblete de tripletes
dtd
doblete de triplete de dobletes
dtbbpy
4,4'-di-terc-butil-2,2'-bi piridina
CE50
concentración eficaz semimáxima (calificada)
Et
etilo
Et<2>O
dietil éter
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol
EtsSiH
trietilsilano
g
gramo
h
hora
hept
heptuplete
heptd
heptuplete de dobletes
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
HRMS
espectrometría de masas de alta resonancia
i-Pr
isopropilo
i-Pr<2>NEt o DIPEA
N,N-diisopropiletilamina
IPA
Isopropanol
Ir[(dF(CFa)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>
Hexafluorofosfato de 4,4'-bis(1,1-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-N1,N1']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]Iridio(IM)
LCMS
cromatografía líquida-espectrometría de masas
LDA
diisopropilamiduro de litio
LED
diodo emisor de luz
M
molar
m
multiplete
Me
metilo
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
mg
miligramo
MHz
megahercios
min
minutos
ml
mililitros
mmol
milimol
Ms
metanosulfonilo
MsOH
ácido metanosulfónico
MS
espectrometría de masas
MTBE
metil ferc-butil éter
MO
microondas
NaBH(OAc)3
triacetoxiborohidruro de sodio
NaHCOs
carbonato de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NMP
1 -metil-2-pi rrolidinona
RMN
Resonancia magnética nuclear
D/N
durante la noche
Ph
fenilo
PhMe
tolueno
Pir
piridina
c
cuadruplete
cd
cuadruplete de dobletes
quint
quintuplete
quintd
quintuplete de dobletes
ta
temperatura ambiente
Tr
tiempo de retención
RuPhos
2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo
s
singulete
sat.
saturado
SFC
cromatografía de fluidos supercríticos
SPA
ensayo de proximidad de centelleo
SOCI2
cloruro de tionilo
SEM
2-(trimetilsilil)etoximetilo
t
triplete
f-Bu o fBu
terc-butilo
TBAB
bromuro de tetrabutilamonio
TBAF
fluoruro de tetrabutilamonio
TBS
terc-butildimetilsililo
f-BuONa
triplete de dobletes de terc-butóxido de sodio
tdd
triplete de doblete de dobletes
TEA o EtaN o NEta
trietilamina
Tf
trifluorometanosulfonato o triflato
THF
tetrahidrofurano
TFA o CFaCO2H
ácido trifluoroacético
TFE
2,2,2-trifluoroetanol
Ti(/-OPr)4
isopropóxido de titanio (IV)
TLC
cromatografía de capa fina
TMP
2,2,6,6-tetrametilpi peridina
TMS
trimetilsililo
Ts
tosilo
ttd
triplete de triplete de dobletes
UPLC Cromatografía líquida de ultra rendimiento
Ejemplo 1: sal de HCl o CF<3>CO<2>H de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12)
Una suspensión agitada de 5-bromoftalida (1-1a, 1200 g, 5,633 mol) en EtOH (12 l) a 68-72 °C. Después se añadió SOCh gota a gota (2,40 l, 33,0 mol) durante un período de 7 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a aproximadamente 4 l y después se añadieron agua (5 l) y MTBE (5 l). La mezcla resultante se agitó durante 40 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con MTBE (1 x 5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCOs ac. al 5 % (5 l), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 1-1b (1450 g, 5,25 mol, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+Na]+ = 298,9. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,85 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,52 (dd,J= 8,3, 2,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,38 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 1,40 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2.3-(5-bromo-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (1-1d)
A una suspensión agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 596,3 g, 3,623 mol) e /-Pr2NE (2,50 l, 14,3 mol) en DMF (5,0 l) se le añadió 1-1b (1000 g, 3,623 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 85-90 °C durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (20 l) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h. El precipitado formado se filtró y se lavó con agua (5 l) y MeOH (2 l). El sólido en bruto se suspendió en MeOH (5 l) durante 1 h, se filtró y se lavó con MeOH (2 l). Después, el sólido resultante se recogió en EtOAc (10 l) y se agitó durante 1 h. Después, la suspensión obtenida se filtró, se lavó con EtOAc (5 l) y se secó a presión reducida a 45-50 °C para proporcionar 1-1d (740 g, 2,29 mol, rendimiento de 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+1]+ = 323,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,99 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd,J=8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d,J=8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd,J=13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d,J=17,7 Hz, 1H), 4,34 (d,J=17,7 Hz, 1H), 2,98 2,83 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd,J=12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H).
Etapa 3.((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdoMn-5-M)oxi)ciclopentM)carbamato de terc-butilo (1-1f)
A una suspensión agitada de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-1d, 2,65 g, 8,20 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (1-1e, 1,50 g, 7,45 mmol), NiCl2(glima) (0,082 g, 0,37 mmol), dtbbpy (0,100 g, 0,373 mmol) e Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(0,083 g, 0,075 mmol) en MeCN (25 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 1,90 ml, 11,2 mmol). Después, la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 70 h con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH del 0 % al 12 %:EtOAc (v/v = 1:3) en DCM para proporcionar 1-1f (1,03 g, 2,11 mmol, rendimiento del 28 %) en forma de un polvo de color blanco. MS [M-fBu+H]+ = 388,1.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 58,02 (s, 1H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,11 (ddd,J= 13,1, 5,1, 2,8 Hz, 1H), 4,68-4,61 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40 4,25 (m, 2H), 4,04-3,97 (m, 1H), 2,95-2,71 (m, 2H), 2,41-2,24 (m, 1H), 2,21-1,98 (m, 3H), 1,89-1,70 (m, 3H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 4. Método A.Clorhidrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12)
A una solución agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de tercbutilo (1-1f, 1,50 g, 2,99 mmol) en THF (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (2,0 ml, 8,0 mmol). La mezcla de reacción obtenida se agitó durante 2 h a 60 °C. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. Después, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (15 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con Et2O (4x) y después se secó a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato de I-12 (1,01 g, 2,66 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 344,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 8,36 (s, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,34-7,18 (m, 1H), 7,08 (dt,J=8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,08 (dd,J=13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,95-4,82 (m, 1H), 4,41 (dd,J=17,3, 3,5 Hz, 1H), 4,28 (dd,J=17,3, 2,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 2,99-2,83 (m, 1H), 2,69-2,54 (m, 1H), 2,47-2,31 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,18 2,06 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,89-1,62 (m, 4H).
Etapa 5. Método B.sal de CF<3>CO<2>H de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12)
A una solución agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de tercbutilo (1-1f, 573 mg, 1,29 mmol) en DCM (4,3 ml) se le añadió CF3CO2H (1,1 ml, 13 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La solución se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con PhMe para proporcionar el producto en bruto deseado (sal del TFA de I-12) en forma de una espuma de color amarillo claro (se supone rendimiento cuantitativo). El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ =<34 4>,<4>.<1>H RMN (400 MHz, Metanol-d<4>) 57,74 (dd,J=8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 0,7 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 5,12 (ddd,J= 13,4, 5,2, 2,7 Hz, 1H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,50-4,37 (m, 2H), 3,77 (td,J= 8,1, 5,3 Hz, 1H), 2,90 (ddd,J= 17,6, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,78 (ddd,J= 17,6, 4,7, 2,4 Hz, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 2,42-2,23 (m, 2H), 2,16 (dtd,J=12,9, 5,3, 2,4 Hz, 1H), 1,99-1,87 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H).
Como alternativa, la conversión de 1-1d en I-12 también se logró a través del siguiente procedim iento de síntesis:
A una solución agitada de 1-1d (10,0 g, 30,9 mmol) y DBU (6,9 ml, 46 mmol) en DMF (95 ml) se le añadió SEMCl (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 h. Se añadió una porción adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) y SEMCl (3,3 ml, 19 mmol) y se continuó agitando durante 2 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. sat. (250 ml) y se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc (~50 ml) y se añadió Et2O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml). La solución turbia resultante se dejó reposar a -5 °C durante la noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con heptano (x3) y se secó al vacío para proporcionar 31-3a (11,53 g, 25,4 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 453,4.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,75 (d,J=8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37-5,09 (m, 3H), 4,48 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd,J=13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2.((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (1-1 g)
A una solución agitada de 31-3a (2,00 g, 4,41 mmol), 1-1e (0,888 g, 4,41 mmol), NiCl2(glima) (0,048 g, 0,22 mmol), dtbbpy (0,059 g, 0,22 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(0,049 g, 0,044 mmol) en MeCN desgasificado (16 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,75 ml, 4,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 24 h con irradiación de luces LED azules a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 1-1g (2,19 g, 3,82 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M-H]- = 572,5.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 7,05 (m, 1H), 5,29-5,16 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 2H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,50-4,36 (m, 1H), 4,24 (dd,J=17,0, 9,1 Hz, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,64-3,47 (m, 2H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,87-2,74 (m, 1H), 2,49-2,31 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 3H), 1,86 1,60 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,90-0,83 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12)
A una solución de 1-1g (6,85 g, 9,55 mmol) en DCM (53 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido metanosulfónico (2,5 ml, 38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron trietilamina (10,7 ml, 76 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (1,23 ml, 11,5 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,51 ml, 4,8 mmol) adicional y se continuó agitando a ta durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:isopropanol (v/v = 4:1, x4). Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El material se suspendió en DCM mínimo y se añadió dietil éter en exceso. La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos durante 1 h, se filtró y se aclaró con dietil éter (x3). El sólido se recogió y se secó en un horno de alto vacío a 50 °C durante la noche para proporcionar I-12 (3,02 g, 8,80 mmol, rendimiento de 92 %) en forma de un sólido de color crema. MS [M+H]+ = 344,1.<1>H r Mn (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,03 (dd,J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 4,25 (d,J=17,1 Hz, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 3H), 2,91 (ddd,J=17,5, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,64 - 2,54 (m, 1H), 2,37 (qd,J=13,1,4,1 Hz, 1H), 2,26 - 2,11 (m, 1H), 2,03 - 1,84 (m, 2H), 1,82 - 1,58 (m, 3H), 1,42 - 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 2: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietMammo)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-13)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-12 (500 mg, 1,24 mmol) y NaBH(OAc)<3>(787 mg, 3,71 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió acetaldehído (2-1, 0,21 ml, 3,7 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et<3>N del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-13 (342 mg, 0,85 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 400,0.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 58,66 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,14-6,97 (m, 2H), 5,10 (ddd,J=13,3, 5,2, 3,5 Hz, 1H), 4,71-4,52 (m, 1H), 4,39-4,18 (m, 2H), 3,40 3,23 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,66-2,47 (m, 4H), 2,41-2,19 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,83-1,62 (m, 3H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,05-0,94 (m, 6H).
Ejemplo 3: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-32)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-12 (400 mg, 1,05 mmol) y NaBH(OAc)<3>(670 mg, 3,16 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió glutaraldehído al 25 % en H<2>O (0,42 ml, 1,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et<3>N del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-32 (298 mg, 0,717 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 412,1.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2)59,23 (s a, 1H), 7,84-7,52 (m, 1H), 7,08-6,81 (m, 2H), 5,18-4,94 (m, 1H), 4,81-4,60 (m, 1H), 4,32 (d,J= 3,8 Hz, 1H), 4,14 (c,J= 16,0 Hz, 1H), 3,10-2,71 (m, 3H), 2,57-2,25 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 3H), 1,60-1,46 (m, 5H), 1,45-1,34 (m, 2H).
Ejemplo 4: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29)
A una solución de la sal de TFA de I-12 (19 mg, 0,055 mmol) en DCM-d<2>(0,5 ml) se le añadieron acetaldehído (2-1, 0,02 ml, 0,3 mmol) y MgSO<4>(100 mg, 0,831 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material resultante se recogió en DCM (0,5 ml) y se añadió NaBH(OAc)<3>(22 mg, 0,10 mmol). Después de 30 min, la reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NaHCO<3>ac. sat. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con NH4OH 10 mM) y se recogieron en tubos que contenían ácido fórmico (3 gotas). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-29 (8 mg, 0,018 mmol, 33 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 372,4.<1>H Rm N (400 MHz, DCMd2)57,61 (d,J =8,3 Hz, 1H), 6,93 (d,J =2,1 Hz, 1H), 6,91 (dd,J =8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,02 (dt,J =13,3, 5,5 Hz, 1H), 4,76 4,70 (m, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,33 (td,J= 7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,83-2,66 (m, 5H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,14-2,01 (m, 3H), 1,79-1,63 (m, 3H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,11 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 5: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-M)cidopentM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidin-2,6-diona (I-5)
A una solución agitada de la sal de TFA de I-12 (55 mg, 0,12 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió /-Pr<2>NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) y epidorhidrina (5-1a, 11 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 60 °C. Después de 5 h, la temperatura se aumentó a 70 °C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió otra porción de epiclorhidrina (5-1a, 11 mg, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con NH<4>OH 10 mM) y se recogieron en tubos que contenían ácido fórmico (3 gotas). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-5 (11 mg, 0,023 mmol, 19,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 400,4. 1H RMN (400 MHz, MeCN-ds) 58,28 (s, 1H), 7,64 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,09-7,06 (m, 1H), 7,01 (dd,J =8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (ddd,J=13,4, 5,2, 2,0 Hz, 1H), 4,67 (dt,J =6,9, 4,0 Hz, 1H), 4,40-4,24 (m, 3H), 3,90 (dt,J=15,2, 7,6 Hz, 2H), 3,47-3,27 (m, 3H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,71 (ddd,J=17,6, 4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,11 (dtd,J= 13,0, 5,3, 2,6 Hz, 1H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,57-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 6: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-17)
Etapa 1.(1,3-dioxolano-2,2-dMl)bis(etano-2,1-dnl)bis(4-metilbencenosulfonato) (6-2a)
A una solución agitada de 2,2'-(1,3-dioxolano-2,2-diil)dietanol (6-1a, 300 mg, 1,85 mmol) y Et<3>N (0,65 ml, 4,6 mmol) en THF<(6>ml) a -10 °C se le añadió a una solución de TsCl (882 mg, 4,62 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante<6>días. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0%al 60%en heptano para proporcionar 6-2a (426 mg, 0,905 mmol, 49 % de rendimiento) en forma de un aceite de color blanco turbio que cristalizó tras reposar. MS [M+H]+ = 471,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,77 (d,J=8,3 Hz, 4H), 7,39 7,32 (m, 4H), 4,07 (t,J=6,9 Hz, 4H), 3,84 (s, 4H), 2,45 (s,<6>H), 1,95 (t,J= 6,9 Hz, 4H).
apa .sa e e - - , - - , - oxa- -azaespro . ecan- - ccopen ox - -oxo som om-2-M)piperidm-2,6-diona (I-17)
A una solución agitada de la sal de TFA de I-12 (25 mg, 0,055 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato de (1,3-dioxolano-2,2-dMl)bis(etano-2,1-diilo) (6-2a, 25 mg, 0,053 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió /-Pr<2>NEt (0,05 ml, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante dos días. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se destiló azeotrópicamente con PhMe. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con NH<4>OH 10 mM) y se recogieron en tubos que contenían ácido fórmico (3 gotas). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-17 (4 mg, 0,007 mmol, 13,5 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. Ms [M+H]+= 470,5. 1H RMN (400 m Hz , MeCN-cb) 58,22 (d,J= 1,0 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13-7,09 (m, 1H), 7,01 (dd,J=8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,03 (ddd,J=13,4, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 4,70 (ddd,J=7,6, 4,6, 2,7 Hz, 1H), 4,36 (dd,J=16,8, 5,5 Hz, 1H), 4,28 (dd,J=16,8, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 4H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,71 (ddd,J= 17,7, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 4H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 3H), 1,65 (t,J= 5,7 Hz, 4H), 1,54 (dtd,J= 12,0, 9,4, 7,1 Hz, 1H).
Ejemplo 7: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-18)
A una solución agitada de cis-2,5-bishidroximetil-tetrahidrofurano (7-1a, 263 mg, 1,99 mmol) y DMAP (24 mg, 0,20 mmol) en THF (7 ml) se le añadió Et3N (1,3 ml, 9,3 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de tosilo (835 mg, 4,38 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se añadió EtOAc (150 ml). Después, la capa orgánica se lavó con agua (25 ml), NaHCO3 ac. sat. (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 60 % en heptano para proporcionar el 7-2a en forma de un sólido de color blanco (488,6 mg, 1,098 mmol, 55 % de rendimiento). MS [M+H<2>O]+ = 458,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,87-7,73 (m, 4H), 7,48-7,37 (m, 4H), 4,10 (dddd,J= 11,1,6,4, 4,3, 1,9 Hz, 2H), 4,02-3,85 (m, 4H), 2,49 (s, 6H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 2H).
Etapa 2.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-18)
A una solución agitada de la sal TFA de I-12 (54,9 mg, 0,120 mmol) y (c/s-tetrahidrofuran-2,5-diil)bis(metilen)bis(4-metilbencenosulfonato) (7-2a, 68,3 mg, 0,155 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió /-Pr<2>NEt (0,10 ml, 0,57 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. sat. (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-18 en forma de un sólido de color blanco (2,3 mg, 4,5 |jmol, rendimiento del 4 %). MS [M+H]+ = 440,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,60 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,21 (t,J= 2,7 Hz, 1H), 7,05 (dt,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,15-5,01 (m, 1H), 4,69 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 4,48 4,10 (m, 4H), 2,97-2,75 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,38 (dd,J=13,0, 4,3 Hz, 1H), 2,35-2,24 (m, 3H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,81 (d,J= 7,4 Hz, 3H), 1,74-1,57 (m, 5H), 1,49 (d,J= 12,2 Hz, 1H).
Ejemplo 8: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(isopropM)ammo)ddopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-25)
A una suspensión agitada de la sal de HCl de I-12 (50 mg, 0,13 mmol), acetona (0,03 ml, 0,4 mmol) y MgSO4 (32 mg, 0,26 mmol) en DMA (1,0 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,40 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se añadió acetaldehído (2-1, 0,04 ml, 0,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con DMSO (0,5 ml) y se filtró a través de una jeringa porosa. La solución resultante se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-25 (6,1 mg, 0,013 mmol, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.<m>S [M+H]+ = 414,2. 1H RMN (400 MHz, MecN-tá) 58,79 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,54 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (dd,J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 4,95 (ddd,J=13,3, 5,2, 2,4 Hz, 1H), 4,91 4,84 (m, 1H), 4,27 (dd,J= 16,7, 4,1 Hz, 1H), 4,19 (dd,J=16,7, 4,9 Hz, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 2,85 2,57 (m, 4H), 2,31 (qd,J=13,2, 4,8 Hz, 1H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 1H), 1,74-1,55 (m, 4H), 1,14-0,96 (m, 9H).
Ejemplo 9: 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis(ddopropilmetM)ammo)ddopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-31)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-12 (26 mg, 0,068 mmol) y NaBH(OAc)3 (43,5 mg, 0,205 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (9-1a, 0,02 ml, 0,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et3N del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-31 (12,6 mg, 0,0272 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 452,3. 1H RMN (400 m Hz , DCM-d2)58,24 (s, 1H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10-7,00 (m, 1H), 5,22-5,02 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,41-4,21 (m, 2H), 3,70-3,46 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,66-2,23 (m, 5H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,92 (s, 2H), 1,84-1,63 (m, 3H), 1,54 (s, 1H), 0,97-0,82 (m, 2H), 0,45 (s, 4H), 0,23-0,01 (m, 4H).
Ejemplo 10: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-difluoropiperidm-1-M)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-8)
Se preparó dimetanosulfonato de 3,3-difluoropentano-1,5-diilo 10-1a como se describe en la Patente de los EE.UU. US2017/145026 A1.
A una solución agitada de la sal HCl de I-12 (26 mg, 0,068 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,05 ml, 0,3 mmol) en DMF (0,7 ml) se le añadió 10-1a (30,4 mg, 0,103 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 72 h. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et<3>N del 0%al 10%en EtOAc para proporcionar I-8 (2,4 mg, 5,3 |jmol,<8>%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 448,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 58,03 (s, 1H), 7,68-7,57 (m, 1H), 6,99-6,84 (m, 2H), 5,04 (ddd,J= 13,4, 5,3, 2,0 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,03-2,89 (m, 1H), 2,84 2,68 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 4H), 2,34-2,18 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,03-1,79 (m, 5H), 1,75-1,62 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 11: 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)-4-metilpiperidin-4-carbonitrilo (I-38)
Etapa 1.4-hidroxi-2-(2-hidroxietil)-2-metilbutanonitrilo (11-3a)
A una solución agitada de propiononitrilo (11-1a, 1,30 ml, 182 mmol) y BU<4>NI (0,67 g, 1,8 mmol) en THF (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota LDA (12,1 ml, 18,2 mmol, 1,5 M en ciclohexano) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C, se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió (2-cloroetoxi)trimetilsilano (11-2a, 2,9 ml, 18 mmol) gota a gota y después la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota otra porción de LDA (12,1 ml, 18,2 mmol, 1,5 M en ciclohexano). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a -78 °C y después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota un segundo equivalente de (2-cloroetoxi)trimetilsilano (11-2a, 2,9 ml, 18 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. sat. y se extrajo con Et<2>O (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El producto en bruto se disolvió en THF (10 ml) y se añadió HCl 0,5 M (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>ac. sat. y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 11-3a (250 mg, 1,75 mmol, 10 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 53,95-3,84 (m, 4H), 2,23 (s, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
Etapa 2.dimetanosulfonato de 3-ciano-3-metilpentano-1,5-diilo (11-4a)
A una solución agitada de 11-3a (260 mg, 1,83 mmol) e /-Pr<2>NEt (1,3 ml, 7,3 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,28 ml, 3,6 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 0 °C y después a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (2 ml) y se extrajo con DCM (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 11-4a en bruto en forma de un aceite de color amarillo. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DCM-c2) 54,36 (t,J =6,4 Hz, 4H), 3,01 (s,<6>H), 2,12 (dt,J= 14,7, 6,5 Hz, 2H), 1,99 (dt,J= 14,7, 6,4 Hz, 2H), 1,41 (s, 3H).
Etapa 3.1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-M)oxi)cidopentM)-4-metNpiperidm-4-carbonitrilo (I-38)
A una solución agitada de sal de HCl de I-12 (500 mg, 1,32 mmol), BU<4>NI (49 mg, 0,13 mmol) e /-Pr<2>NEt (1,1 ml,<6 , 6>mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 11-4a (433 mg, 1,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 días a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 %:EtOH (v/v = 3:1) en DCM para proporcionar I-38 (104,7 mg, 0,232 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beige claro. MS [M+H]+ = 451,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 8,23 (s, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,09 - 6,90 (m, 2H), 5,10 (ddd,J=13,3, 5,2, 3,1 Hz, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,41 - 4,19 (m, 2H), 3,10 - 2,75 (m, 4H), 2,48 - 2,22 (m, 3H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 3H), 1,63 - 1,40 (m, 4H), 1,34 (s, 3H).
Ejemplo 12: 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-20)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-12 (50 mg, 0,13 mmol) y benzaldehído (0,02 ml, 0,2 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol anhidro (<1 ,2>ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(/-OPr<)4>(0,04 ml,<0 ,1>mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió NaBH<4>(7,5 mg, 0,20 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 3 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con ácido fórmico 1 M ac. (0,2 ml) y se filtró. La solución resultante se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-20 (30,2 mg, 0,062 mmol, 47 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 434,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,97 (s, 1H), 7,58 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,13 (dd,J=<6>,<6>, 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dt,J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (ddd,J=13,2, 5,1, 3,2 Hz, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,43-4,16 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,91 (ddd,J=17,4, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,20 2,08 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,81-1,59 (m, 3H), 1,57-1,45 (m, 1H).
Ejemplo 13: clorhidrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15)
Etapa 1.((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (13-2a)
A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-1d, 1600 mg, 4,95 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (13-1a, 1066 mg, 4,95 mmol), NiCl2(glima) (54 mg, 0,25 mmol), dtbbpy<( 66>mg, 0,25 mmol), Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(56 mg, 0,050 mmol), quinuclidina (55 mg, 0,50 mmol) y K2CO3 (684 mg, 4,95 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeCN (30 ml) y la mezcla resultante después se agitó vigorosamente durante 70 h con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 3 % en DCM para proporcionar 13-2a (282 mg, 0,616 mmol, 12 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M-fBu+H]+ = 402,3.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,97 (s, 1H), 7,82-7,70 (m, 1H), 7,13-6,92 (m, 2H), 5,19 (dd,J=13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 4,42 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 4,27 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 4,23 4,16 (m, 1H), 3,78-3,66 (m, 1H), 2,95-2,74 (m, 2H), 2,33 (qd,J=13,0, 5,0 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 2.clorhidrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-ammociclohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-15)
A una solución agitada de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)carbamato de tercbutilo (13-2a, 282 mg, 0,616 mmol) en THF (2 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. Después, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (10 ml) y se filtró. El precipitado se lavó con Et2O (x4) y después se secó a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato de I-15 (242 mg, 0,614 mmol, 100 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 358,1.<1>H RMN (400 MHz, D2O) 57,75 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,17 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,12 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (dd,J= 17,7, 1,8 Hz, 1H), 4,51-4,38 (m, 2H), 3,45 (ddd,J= 12,1, 9,8, 4,3 Hz, 1H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,51 (qd,J= 13,0, 5,4 Hz, 1H), 2,39-2,14 (m, 3H), 1,84 (t,J=10,1 Hz, 2H), 1,60 (qd,J=12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,49-1,29 (m, 3H).
Como alternativa, la conversión de 1-1d en I-15 también se logró a través del siguiente procedim iento de síntesis:
Etapa 3
Etapa 1.3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (31-3a)
A una solución agitada de 1-1d (10,0 g, 30,9 mmol) y DBU (6,9 ml, 46 mmol) en DMF (95 ml) se le añadió SEMCl (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 h. Se añadió una porción adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) y SEMCl (3,3 ml, 19 mmol) y se continuó agitando durante 2 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. sat. (250 ml) y se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc (~50 ml) y se añadió Et2O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml). La solución turbia resultante se dejó reposar a -5 °C durante la noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con heptano (x3) y se secó al vacío para proporcionar 31-3a (11,53 g, 25,4 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 453,4.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,75 (d,J=8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37-5,09 (m, 3H), 4,48 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd,J=13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2.((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (13-3a)
A una solución agitada de 31-3a (5,00 g, 11,0 mmol), 13-1a (2,37 g, 11,0 mmol), NiCl2(glima) (0,121 g, 0,551 mmol), dtbbpy (0,148 g, 0,551 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(0,124 g, 0,110 mmol) en MeCN desgasificado (24 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 1,9 ml, 11 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 18 h con irradiación de luces LED azules a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con<E tO A c d e l 0>%<a l 100>%<e n h e p ta n o p a ra p ro p o rc io n a r>13-3a<(5 ,50 g, 9 ,36 m m o l, 85>%<d e re n d im ie n to ) e n fo rm a d e u n a>e s p u m a d e c o lo r a m a r il lo . M S [M -H ]- = 586 ,7.
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-ammociclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-15)
A una solución de 13-3a (4,88 g, 8,30 mmol) en DCM (60 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió ácido metanosulfónico (2,2 ml, 33 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron trietilamina (9,3 ml, 66 mmol) y N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (1,1 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, se inactivó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado al 50 % y se extrajo con DCM:isopropanol (v/v = 5:1, x4). Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se suspendió en una cantidad mínima de MeCN, se sometió a ultrasonidos y se filtró. El sólido resultante se lavó con dietil éter (x3) y se secó al vacío para proporcionar I-12 (1,92 g, 5,37, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 358,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 1H), 2,90 (ddd,J= 17,3, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,59 (ddd,J=17,3, 4,4, 2,3 Hz, 1H), 2,46-2,30 (m, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,88-1,80 (m, 1H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,44-1,14 (m, 4H).
Ejemplo 14: 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencNammo)cidohexM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona (I-22) y 3-(5-(((1S,2S)-2-(dibencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-34)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-15 (30,2 mg, 0,073 mmol) en DMF (2 ml) y trifluoroetanol (1 ml) se le añadió benzaldehído (7 pl, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después se añadió NaBH(oAc)<3>(46 mg, 0,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una gota de ácido fórmico y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et<3>N del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-22 y I-34 con aproximadamente un 90 % de pureza. Ambos compuestos se repurificaron mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-22 (6,1 mg, 0,012 mmol, 17 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y I-34 (7,1 mg, 0,012 mmol, 17 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS de I-22 [M+H]+ = 448,2.<1>H RMN de I-22 (400 MHz, MeCN-d3) 57,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,03 (ddd,J=13,4, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,42-4,16 (m, 3H), 3,88 (d,J=13,5 Hz, 1H), 3,77 (d,J=13,5 Hz, 1H), 2,88-2,64 (m, 3H), 2,42-2,32 (m, 2H), 2,18-2,02 (m, 3H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,46-1,21 (m, 4H). MS de I-34 [M+H]+ = 538,4.<1>H RMN de I-34 (400 MHz, MeCN-d3) 58,82 (s, 1H), 7,66 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,33-7,06 (m, 12H), 5,05 (dt,J= 13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,54 (tt,J= 9,6, 4,4 Hz, 1H), 4,41-4,16 (m, 2H), 3,75 (d,J= 13,7 Hz, 2H), 3,62 (dd,J= 14,1,4,4 Hz, 2H), 2,90-2,62 (m, 3H), 2,53-2,29 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 2H), 2,06-1,97 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,70-1,61 (m, 1H), 1,46 (qt,J= 12,8, 3,3 Hz, 1H), 1,39-1,25 (m, 1H), 1,24-1,06 (m, 2H).
Procedimiento alternativo para la síntesis de 3-(5-(((1S,2S)-2-(bendlammo)ddohexM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-22)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-15 (59 mg, 0,150 mmol) y benzaldehído (0,08 ml, 0,8 mmol) en TFE (1 ml) se le añadió NaBH(OAc)<3>(159 mg, 0,749 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en DCM para proporcionar I-22 (43 mg, 0,096 mmol, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 15: 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-36)
Etapa 1.3-(5-(((1S,2S)-2-(bencil(metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-39)
A una solución agitada de I-22 (43 mg, 0,096 mmol) y NaBH(OAc)3 (30,5 mg, 0,144 mmol) en TFE (1 ml) se le añadió formaldehído al 37 % en H2O (0,014 ml, 0,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (5 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar I-39 (44 mg, 0,094 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 462,1.
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-36)
A una solución agitada de I-39 (44 mg, 0,095 mmol) en DMF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió Pd/C (10 % en peso, 10 mg, 9,5 |jmol), seguido de trietilsilano (0,05 ml, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 1 %) en DCM para proporcionar I-36 (14,7 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 372,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,67 (dd,J =8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,09-6,94 (m, 2H), 5,07 (dt,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,35-4,06 (m, 3H), 2,87-2,68 (m, 2H), 2,62 (dddd,J= 10,8, 8,7, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 2,38 (d,J= 1,7 Hz, 3H), 2,32-2,18 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 3H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,42-1,10 (m, 5H).
Ejemplo 16: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-14)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-15 (80 mg, 0,18 mmol) y NaBH(OAc)<3>(115 mg, 0,542 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió acetaldehído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et<3>N del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-14 (30,1 mg, 0,073 mmol, 29 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 414,0.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 58,78-8,37 (m, 1H), 7,73 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,16-6,93 (m, 2H), 5,18 (dd,J=13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,46-4,24 (m, 3H), 2,94-2,77 (m, 3H), 2,70-2,51 (m, 4H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 3H), 1,48-1,23 (m, 4H), 0,97 (t,J=7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 17: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutMammo)ciclohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-7)
A una solución agitada de la sal de HCl de I-15 (50 mg, 0,13 mmol) y NaBH(OAc)3 (40,4 mg, 0,190 mmol) en DMF (1,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió isobutiraldehído (17-1a, 0,014 ml, 0,15 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con NH<4>OH 5 mM) y se recogieron en tubos que contenían ácido fórmico (2 gotas). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-7 (17,3 mg, 0,037 mmol, 29 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 414,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 8,32 (s, 1H), 7,97-7,39 (s a, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,12-6,97 (m, 2H), 5,02 (dt,J=13,2, 5,6 Hz, 1H), 4,56 (dtd,J= 13,9, 9,8, 4,1 Hz, 1H), 4,34-4,21 (m, 2H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,81-2,62 (m, 4H), 2,32-2,03 (m, 4H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 1H), 1,43-1,21 (m, 3H), 0,96-0,89 (m, 6H).
Ejemplo 18: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((3S,4S)-3-(bencMammo)tetrahidro-2H-piran-4-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona (I-21)
Etapa 1.((3S,4S)-4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)tetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de tercbutilo (18-2a)
A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-1d, 550 mg, 1,70 mmol), ((3S,4S)-4-hidroxitetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (18-1a, 499 mg, 2,30 mmol), NiCl2(glima) (19 mg,<0 ,085>mmol), dtbbpy (23 mg, 0,085 mmol), Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(19 mg, 0,017 mmol), quinuclidina (18,9 mg, 0,170 mmol) y K2CO3 (235 mg, 1,70 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeCN (15 ml) y la mezcla resultante se desgasificó burbujeando nitrógeno durante el tratamiento con ultrasonidos durante 40 min. Después, la mezcla de reacción se agitó durante la noche con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente durante 120 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 3 % en DCM para proporcionar 18-2a (143 mg, 0,305 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M-fBu+H]+= 404,2.
Etapa 2.clorhidrato de 3-(5-(((3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-40)
A una solución agitada de 18-2a (143 mg, 0,311 mmol) en THF (2 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 h a 60 °C. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. Después, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se filtró. El precipitado obtenido se lavó con Et2O (4x) y se secó a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato de I-40 (127 mg, 0,305 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional MS [M+H]+ = 360,2.
Etapa 3. sal de HC(O)OH de 3-(5-(((3S,4S)-3-(bencMammo)tetrahidro-2H-piran-4-N)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-21)
A una solución agitada de I-40 (40 mg, 0,10 mmol) y benzaldehído (0,015 ml, 0,15 mmol) en TFE anhidro (1,2 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió Ti(/-OPr)4 (0,03 ml, 0,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió NaBH4 (6 mg, 0,2 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con H<2>O (0,1 ml), se agitó durante 10 minutos, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-21 (4,4 mg, 0,0087 mmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 450,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,97 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,25-7,18 (m, 2H), 7,09 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,53-4,45 (m, 1H), 4,36 (dd,J= 17,2, 12,2 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 8,5 Hz, 1H), 3,88 (dd,J= 11,8, 4,5 Hz, 1H), 3,84-3,76 (m, 3H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,22 (dd,J= 11,4, 8,1 Hz, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,67 (td,J= 7,8, 4,1 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,52 (dtd,J= 13,2, 9,2, 4,1 Hz, 1H).
Ejemplo 19: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((1-(trifluorometM)ciclopropM)metM)ammo)ciclohexN)oxi)isomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-11)
Ni
Etapa 1.((1S,2S)-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (19-2a)
A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 500 mg, 2,35 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (13-1a, 505 mg, 2,35 mmol), NiCl2(glima) (26 mg, 0,12 mmol), dtbbpy (32 mg, 0,12 mmol), Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(26 mg, 0,023 mmol), quinuclidina (26 mg, 0,24 mmol) y K2CO3 (324 mg, 2,35 mmol) se le añadió MeCN (30 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 22 h con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 19-2a (732 mg, 1,93 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M-fBu+H]+= 292,1.
Etapa 2.sal de CF<3>CO<2>H de 5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (19-3a)
A una solución agitada 19-2a (700 mg, 1,85 mmol) en DCM (0,6 ml) se le añadió CF3CO2H (0,6 ml, 7,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con heptano (3x) para proporcionar la sal trifluoroacetato de 19-3a (710 mg, 1,83 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo viscoso. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 247,9.
Etapa 3.5-(((1S,2S)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (19-5a)
A una solución agitada de 19-3a (300 mg, 0,830 mmol) y /-Pr2NEt (0,43 ml, 2,5 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadió 1-(bromometil)-1-(trifluorometil)ciclopropano (19-4a, 0,2 ml, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 5 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % (con NEt<3>al 1 %) en heptano para proporcionar 19-5a (53 mg, 0,14 mmol, rendimiento del 17 %) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 370,2.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,73 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,02 (dd,J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,10 (ddd,J=10,0, 8,4, 4,2 Hz, 1H), 2,84 (c,J=13,1 H z, 2 H ), 2 ,71 (d d d ,J=10 ,6 , 8 ,6 , 4 ,1 H z, 1 H ), 2 ,19 -2 ,06 (m , 1 H ), 2 ,04 -1 ,95 (m , 1H ), 1 ,82 -1 ,59 (m , 3 H ), 1 ,42 -1 ,23 (m , 3 H ), 1 ,21 -1 ,09 (m , 1H ), 0 ,92 -0 ,85 (m , 2 H ), 0 ,69 -0 ,61 (m , 2 H ).
Etapa 4.2-(ClorometM)-4-(((1S,2S)-2-(((1-(trifluorometM)ciclopropM)metM)ammo)ciclohexM)oxi)benzoato de etilo (19-6a)
A una solución agitada de 19-5a (53 mg, 0,14 mmol) en EtOH (0,5 ml), se le añadió SOCh (0,06 ml, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 70 °C. Se añadió una porción adicional de SOCh (0,02 ml, 0,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante otras 7 h a 70 °C. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con heptano (2 x) para proporcionar 19-6a en bruto en forma de un aceite de color pardo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 435,7.
Etapa 5.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((1-(trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-11)
A una solución agitada de (19-6a) en bruto (~0,14 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,10 ml, 0,57 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 47 mg, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtsN del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-11 (8,3 mg, 0,017 mmol, 12%de rendimiento en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+= 480,0. 1H<r>M<n>(400 MHz, DCM-cfe) 58,29 (s, 1H), 7,79-7,55 (m, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 5,11 (ddd,J= 13,3, 5,2, 2,9 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,09 (td,J= 9,2, 4,3 Hz, 1H), 2,91-2,77 (m, 4H), 2,77-2,65 (m, 1H), 2,32 (qd,J= 12,8, 5,8 Hz, 1H), 2,22-2,07 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 1H), 1,81-1,63 (m, 3H), 1,44-1,13 (m, 4H), 0,94-0,86 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
Ejemplo 20: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-23)
Etapa 1.5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (20-2a)
Se preparó metanosulfonato de (S)-1-feniletilo 20-1a a partir de (S)-1-feniletanol como se publica en la Patente de los EE.UU. US2018/9796 A1, 2018 (véase también el Ejemplo 19, Etapas 1 y 2).
A una solución agitada de 19-3a (170 mg, 0,471 mmol) y /-Pr<2>NEt (0,41 ml, 2,35 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió una solución de metanosulfonato de (S)-1-feniletilo 20-1a (451 mg, 2,25 mmol) en MeCN (1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % (con Et3N al 1 %) en heptano para proporcionar 20-2a (60 mg, 0,17 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 352,0.
1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,72 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 6,98 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,17 (d,J= 2,1 Hz, 2H), 4,13 (ddd,J= 9,3, 7,8, 4,0 Hz, 1H), 3,91 (c,J= 6,6 Hz, 1H), 2,54 (ddd,J= 9,2, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 2,11 2,00 (m, 2H), 1,86 (s, 1H), 1,75-1,59 (m, 2H), 1,41-1,12 (m, 4H) 1,27 (d,J= 6,7 Hz, 3H).
Etapa 2.2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)ciclohexil)oxi)benzoato de etilo (20-3a)
<A u n a s o lu c ió n a g ita d a d e>20-2a<(60 m g, 0 ,17 m m o l) e n E tO H (1 ,0 m l) s e le a ñ a d ió S O C h (0 ,074 m l, 1 ,0 m m o l) y la m e z c la>re s u lta n te s e a g itó a 70 °C d u ra n te la n o c h e . D e s p u é s , la m e z c la d e re a c c ió n s e e n fr ió a te m p e ra tu ra a m b ie n te y s e c o n c e n tró a s e q u e d a d m e d ia n te d e s t ila c ió n a z e o tró p ic a co n P h M e (x 3 ) p a ra p ro d u c ir 20 -3 a e n b ru to e n fo rm a d e un<s ó lid o d e c o lo r p a rd o p á lid o , q u e p a s ó a la s ig u ie n te e ta p a s in p u r if ic a c ió n a d ic io n a l. M S [M H ]+ = 416 ,1.>Etapa 3. 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-femletil)ammo)ciclohexM)oxi)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-23)
A una solución agitada de 20-3a en bruto (—0,17 mmol) e /-Pr<2>NEt (0,149 ml, 0,855 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 37,2 mg, 0,291 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche y después a 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et3N del 0 % al 10 % en EtOAc para proporcionar I-23 (33,3 mg, 0,071 mmol, 42 % de rendimiento en 2 etapas) en forma de un polvo de color blanquecino. MS [M+H]+ = 462,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,19 (m, 5H), 6,98-6,90 (m, 2H), 5,09 (ddd,J= 13,4, 5,2, 2,6 Hz, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H), 4,15-4,04 (m, 1H), 3,94-3,84 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,37-2,22 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,36-1,09 (m, 4H), 1,25 (d,J= 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 21: 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-27)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l, purgado y mantenido en atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó 4-yodo-2-metilbenzoato de metilo (21-1a, 170 g, 616 mmol), MeCN (1,0 l), AIBN (10,1 g, 61,5 mmol) y NBS (131,6 g, 739,2 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 80 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se separaron por filtración y la mezcla resultante se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 10 %/éter de petróleo. Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para proporcionar 21-2a (50,0 g, 141 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 8,04-8,01 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Etapa 2.3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (21-3a)
Se cargó un matraz de fondo redondo de tres bocas de 1 l con 21-2a (50 g, 141 mmol), sal de CF3CO2H de 3 aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 34,18 g, 141,2 mmol), DMF (500 ml) y Et<3>N (42,4 g, 419 mmol) y la solución resultante se agitó durante 48 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de 500 ml de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a pH = 5 con HCl ac. 1 M. Los sólidos se recogieron mediante filtración, se lavaron con 3 x 500 ml de EtOAc y se secaron al vacío para proporcionar 21-3a (13 g, 35 mmol, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color gris. [M+H]+ = 371,0.<1>H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d,J= 7,8Hz, 1H), 7,52 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,73-2,01 (m, 2H), 1,98-1,20 (m, 1H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxicidohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-27)
A una suspensión agitada de 3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (21-3a, 30 mg, 0,081 mmol), quinuclidina (1 mg, 8 |jmol), Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(1 mg, 0,8 |jmol) y K2CO3 (11,2 mg, 0,09 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadió (1S,2S)-ciclohexano-1,2-diol (21-4a, 24 mg, 0,20 mmol), seguido de una alícuota de solución de catalizador de Ni (0,025 M, 0,16 ml, 4 |jmol), preparada disolviendo NiCl2(glima) (22 mg, 0,1 mmol) y dtbbpy (27 mg, 0,1 mmol) en MeCN (4 ml). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando nitrógeno en la solución con ultrasonidos durante 30 min y después se agitó vigorosamente durante 5 días con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeCN (4 ml), se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/-hO con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-27 (3,2 mg, 0,0089 mmol, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 359,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,31-7,14 (m, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,37 (dd,J =17,1, 4,9 Hz, 1H), 4,24 (dd,J =17,1, 4,4 Hz, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 2,90 (ddd,J= 17,4, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,37 (qd,J= 13,2, 4,3 Hz, 1H), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 1H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,42-1,18 (m, 4H).
Ejemplo 22: 3-(5-(((1R*, 2S*)-2-hidroxiciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-37)
A una suspensión agitada de 3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (21-3a, 30 mg, 0,081 mmol), Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(1 mg, 0,8 jmol), quinuclidina (1 mg, 8 jmol), K2CO3 (11,2 mg, 0,09 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadió cis-ciclohexano-1,2-diol (22-1a, 24 mg, 0,20 mmol), seguido de una alícuota de solución de catalizador de Ni (0,025 M, 0,16 ml, 4 jmol), preparada disolviendo NiCl2(glima) (22 mg, 0,1 mmol) y dtbbpy (27 mg, 0,1 mmol) en MeCN (4 ml). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla con ultrasonidos durante 30 minutos y después se agitó vigorosamente durante 4 días con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml), se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para proporcionar I-37 (2,1 mg, 0,0056 mmol, 7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 359,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,95 (s, 1H), 7,80 (d,J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (dd,J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,00 (d,J=2,1 Hz, 1H), 5,20 (dd,J= 13,1, 5,2 Hz, 1H), 4,50 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 4,44 (d,J=15,8 Hz, 1H), 4,29 (d,J= 15,8 Hz, 1H), 3,96 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 2,98-2,75 (m, 2H), 2,34 (qd,J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,07 1,85 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,68-1,62 (m, 2H), 1,46-1,32 (m, 3H).
Ejemplo 23: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietMammo)ciclohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I-35)
Etapa 1.((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (23-2a)
A 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-1d, 800 mg, 2,48 mmol), NiCl2(glima) (27 mg, 0,12 mmol), dtbbpy (33 mg, 0,12 mmol), quinuclidina (28 mg, 0,25 mmol), ((1S,2R)-2-hidroxiciclohexil)carbamato de terc-butilo (23-1a, 533 mg, 2,48 mmol) y K<2>CO<3>(342 mg, 2,48 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeCN (15 ml). La mezcla resultante se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de la mezcla con ultrasonidos durante 30 minutos y después se agitó vigorosamente durante 100 horas con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de un lecho de Celite®y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 3 % en DCM para proporcionar 23-2a (121 mg, 0,16 mmol, 6,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco con una pureza de aproximadamente el 60 %. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M-fBu+H]+ = 402,3.
Etapa 2.clorhidrato de 3-(5-(((1R,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-41)
A una solución agitada de 23-2a (121 mg, 0,161 mmol, -60 % pura) en THF (2 ml), se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 60 °C. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. Después, la mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O y se filtró. El precipitado de color blanco se lavó con Et<2>O (4x) y se secó al vacío para proporcionar la sal clorhidrato de I-41 (64 mg, 0,16 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 358,1.
Etapa 3.3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-35)
A una solución agitada de I-41 (50 mg, 0,13 mmol) y acetaldehído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) en TFE anhidro (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaBH(OAc)3 (103 mg, 0,487 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se redisolvió en DMF (2 ml) y se añadiero NaBH(OAc)3 (103 mg, 0,487 mmol) y acetaldehído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) adicionales. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2,5 h y después se inactivó con HCOOH 1 M (0,2 ml). La mezcla se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-35 (10,9 mg, 0,023 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. m S [M+H]+ = 414,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-cb) 58,37 (s, 1H), 7,66 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12 (dt,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,37 (dd,J= 16,8, 2,9 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 16,8, 3,8 Hz, 1H), 3,18 (d,J= 12,5 Hz, 1H), 3,08-2,90 (m, 4H), 2,88-2,65 (m, 2H), 2,40 (qd,J= 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,18-1,99 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,63-1,37 (m, 4H), 1,14 (t,J= 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 24: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietMammo)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-43)
A una suspensión agitada de 1-1d (263 mg, 0,813 mmol), ((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (24-1a, 149 mg, 0,740 mmol), NiCl<2>(glima) (9 mg, 0,04 mmol), dtbbpy (11 mg, 0,042 mmol) e Ir[(dF(CF)3)ppy)2dtbbpy]PF6 (10 mg, 9,1 |jmol) en MeCN (2,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,13 ml, 0,77 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 24-2a en forma de un sólido de color blanco (30,8 mg, 0,067 mmol, 9 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 444,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 2H), 5,07 (ddd,J= 13,4,5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,72-4,56 (m, 1H), 4,52-4,16 (m, 2H), 3,88 (s, 1H), 2,90 (ddd,J=18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (dd,J=3,8, 1,8 Hz, 1H), 2,38 (dd,J=13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,14-1,83 (m, 3H), 1,83-1,58 (m, 3H), 1,50 (dq,J=13,5, 7,1,6,5 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
Etapa 2.clorhidrato de 3-(5-(((1R,2R)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-42)
A una solución agitada de 24-2a (30 mg, 0,068 mmol) en THF (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,1 ml, 0,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y el precipitado de color blanco obtenido se lavó con EtOAc varias veces. Después, el sólido se recogió para proporcionar la sal clorhidrato de I-42 en forma de un sólido de color amarillo (10 mg, 0,025 mmol, 37 % de rendimiento). MS [M+H]+ =<34 4>,<4>.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,97 (s, 1H), 8,31 (s, 3H), 7,66 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd,J= 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dt,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,14-5,02 (m, 1H), 4,85 (dt,J= 7,3, 4,2 Hz, 1H), 4,47-4,23 (m, 2H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,90-1,62 (m, 4H).
Etapa 3.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-43)
A una solución agitada de I-42 (10 mg, 0,026 mmol) y acetaldehído (2-1, 4 pl, 0,08 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg, 0,079 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<8>horas. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-43 (7,8 mg, 0,017 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 Mh z , DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (t,J= 1,9 Hz, 1H), 7,05 (dt,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,12-5,00 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,47-4,19 (m, 2H), 2,90 (ddd,J= 18,3, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 2,38 (dd,J= 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,89 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 1,76-1,58 (m, 3H), 1,55-1,44 (m, 1H), 0,96 (t,J= 7,1 Hz,<6>H).
Ejemplo 25: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-10)
A una suspensión agitada de 1-1d (280 mg, 0,868 mmol), ((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (25-1a, 167 mg, 0,828 mmol), NiCl2(glima) (9,5 mg, 0,043 mmol), dtbbpy (11,5 mg, 0,043 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(10 mg,<8 ,8>pmol) en MeCN (2,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,15 ml, 0,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 25-2a en forma de un sólido de color blanco (78,1 mg, 0,174 mmol, 21 % de rendimiento). MS [M-H]- = 442,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,02 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,81 (t,J= 7,1 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,45-4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 2,90 (ddd,J=18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (s, 1H), 2,38 (dd,J=13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,91-1,80 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,62-1,45 (m, 1H), 1,30 (d,J= 2,8 Hz, 9H).
Etapa 2.clorhidrato de 3-(5-(((1S,2R)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-28)
A una solución agitada de 25-2a (78,1 mg, 0,176 mmol) en THF (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,15 ml, 0,60 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con EtOAc varias veces y se secó al vacío para proporcionar la sal clorhidrato de I-28 en forma de un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 344,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,97 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,68 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,23 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 7,13 (dt,J= 8,5, 1,9 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50-4,22 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,7, 13,4, 5,3 Hz, 1H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,38 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,16-1,92 (m, 3H), 1,88-1,73 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 1H).
Etapa 3.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-10)
A una solución agitada de I-28 (50 mg, 0,13 mmol) y acetaldehído (2-1, 0,02 ml, 0,4 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (85 mg, 0,40 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-10 (23,1 mg, 0,049 mmol, 37% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,95 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50-4,16 (m, 2H), 3,09 (s, 1H), 2,96-2,80 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 5H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,39 (dd,J =13,2, 8,7 Hz, 1H), 2,03-1,67 (m, 5H), 1,67-1,57 (m, 1H), 0,95 (t,J= 7,0 Hz,<6>H).
Ejemplo 26: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-24)
A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 1,12 g, 5,26 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (1-1e, 1,06 g, 5,26 mmol), NiCl2(glima) (55 mg, 0,25 mmol), dtbbpy<( 67>mg, 0,25 mmol), Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(56 mg, 0,050 mmol), quinuclidina (55 mg, 0,50 mmol) y K2CO3<( 688>mg, 4,98 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeCN (25 ml) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 horas con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 26-1a (1,38 g, 3,89 mmol, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido de color blanco. MS [M-fBu+H]+ = 278,1.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,75 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,24-7,03 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 2,22-2,02 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 3H), 1,59-1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2.sal de CF<3>CO<2>H de 5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (26-2a)
A una solución agitada de 26-1a (1,9 g, 5,70 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (2,18 ml, 28,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe (x 2) para proporcionar la sal trifluoroacetato de 26-2a (1,97 g, 5,45 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 234,3.
Etapa 3.5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (26-3a)
A una solución agitada de 26-2a (155,6 mg, 0,448 mmol) y acetaldehído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió NaBH(OAc)<3>(199 mg, 0,939 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se basificó con NaHCO<3>ac. sat. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 10 % en DCM (con modificador de Et<3>N al 0,1 %) para proporcionar 26-3a (79,5 mg, 0,283 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de una goma de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 262,3.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 57,79 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,57 (dt,J= 6,4, 3,4 Hz, 1H), 3,31 (td,J=6,7, 3,7 Hz, 1H), 2,82-2,61 (m, 2H), 2,25-2,06 (m, 2H), 1,86-1,73 (m, 3H), 1,54-1,45 (m, 2H), 1,13 (t,J=7,1 Hz, 3H).
Etapa 4.5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (26-4a)
A una solución agitada de 26-3a (79,5 mg, 0,304 mmol) y 1-fluoro-2-yodoetano (140 mg, 0,805 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió /-Pr2NEt (0,15 ml, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con solución de LiCl ac. 0,5 M (10 ml), NaHCO ac. sat. (10 ml) y salmuera (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 5 % en DCM (con modificador de Et<3>N al 0,1 %) para proporcionar 26-4a en forma de una goma incolora (39,8 mg, 0,128 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 308,3.
<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,79 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22-7,05 (m, 2H), 5,26 (s, 2H), 4,75-4,30 (m, 2H), 3,41 (s, 1H), 2,93-2,74 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,85 (dd,J= 25,5, 11,3 Hz, 3H), 1,55 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 1,08 (s, 3H).
Etapa 5.2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)oxi)benzoato de etilo (26-5a)
A una solución agitada de 26-4a (39,8 mg, 0,129 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió SOCl2 (0,05 ml, 0,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se neutralizó con NaHCOs ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO ac. al 5 % (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el 26-5a en bruto en forma de una goma de color pardo rojizo (45,9 mg, 0,114 mmol, 88 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 372,2.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 58,00 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,99 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,64 (d,J= 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,42 (t,J= 5,5 Hz, 1H), 4,36 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,40 (td,J= 8,4, 4,1 Hz, 1H), 2,84 (dt,J= 24,5, 5,3 Hz, 2H), 2,68 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,57 (d,J= 16,7 Hz, 2H), 1,41 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,08 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 6.3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-24)
A una solución agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 26 mg, 0,16 mmol) e /-Pr2NEt (0,07 ml, 0,38 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió a una solución de 26-5a (45,9 mg, 0,123 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C hasta que se observó el consumo completo del material de partida mediante análisis por LC-MS. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaHCOs ac. sat. (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-24 en forma de un sólido de color blanco (6,5 mg, 0,015 mmol, 12 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 418,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dt,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,48 (t,J= 5,3 Hz, 1H), 4,44-4,19 (m, 3H), 2,98-2,71 (m, 3H), 2,64-2,56 (m, 3H), 2,38 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,11-1,85 (m, 4H), 1,79-1,56 (m, 3H), 1,54-1,42 (m, 1H), 0,98 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 27: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetM)(etM)ammo)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-1)
Etapa 1.5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (27-2a)
A una solución agitada de 27-1a (47,1 mg, 0,180 mmol) y 1,1-difluoro-2-yodoetano (32 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió /-Pr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó hasta que se observó el consumo completo del material de partida mediante análisis por LC-MS. La solución se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con solución de LiCl ac. 0,5 M (10 ml), solución de NaHCOs ac. sat. (10 ml) y salmuera (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 5 % en DCM (modificador de Et<3>N al 0,1 %) para proporcionar el 27-2a en forma de una goma incolora (28,2 mg, 0,077 mmol, rendimiento del 43 %). MS [M+H]+ = 326,3.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,79 (d,J=8,2 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 2H), 5,79 (tt,J=56,4, 4,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,72-4,56 (m, 1H), 3,42 (dt,J=13,5, 9,0 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 3H), 2,78-2,64 (m, 1H), 2,23-1,97 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,55 (d,J=11,9 Hz, 2H), 1,09 (t,J= 7,1 Hz, 2H).
Etapa 2.2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)-ciclopentil)oxi)benzoato de etilo (27-3a)
A una solución agitada de 27-2a (28,2 mg, 0,087 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió SOCl2 (0,04 ml, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se neutralizó con NaHCOs ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO ac. al 5 % (10 ml), salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el 27-3a en bruto en forma de una goma de color negro que pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional (29,7 mg, 0,061 mmol, 70 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 390,4.<1>H RMN (400 MHz, DCM-c2) 5 8,00 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 5,80 (tt,J= 56,4, 4,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,63 (dt,J= 7,6, 3,5 Hz, 1H), 4,36 (c,J =7,1 Hz, 2H), 3,42 (ddd,J= 9,6, 7,5, 4,5 Hz, 1H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,81-2,64 (m, 2H), 2,04 (dddd,J= 12,4, 10,8, 6,8, 2,5 Hz, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,41 (t,J= 7,1 Hz, 3H), 1,10 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-1)
A una solución agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 17 mg, 0,10 mmol) e /-Pr2NEt (0,04 ml, 0,24 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió una solución de 27-3a (29,7 mg, 0,076 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaHCOs ac. sat. (3 x 10 ml), salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron. El producto se repurificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Et<3>N al 10 % en EtOAc para proporcionar el I-1 en forma de un sólido de color blanco (1,7 mg, 3,79 |jmol, 5 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 436,4.<1>H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,16-5,78 (m, 1H), 5,07 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,48-4,16 (m, 2H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 3H), 2,01-1,89 (m, 3H), 1,74-1,56 (m, 3H), 1,48 (d,J= 10,6 Hz, 1H), 0,99 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 28: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-16)
Etapa 1.5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)eclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (28-2a)
Se preparó ciclopentano-1,3-dicarbaldehído 28-1a como se publica enEuropean Journal o f Organic Chemistry,2007, 1, 53-61
A una solución agitada de 26-2a (186 mg, 0,537 mmol) y NaBH(OAc)s (243 mg, 1,15 mmol) en DMF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de cidopentano-1,3-dicarbaldehído. 28-1a (79 mg, 0,63 mmol) en DMF (2,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se basificó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con LiCl ac. 0,5 M, NaHCO ac. sat. y salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 20 % en DCM (con modificador de Et<3>N al 0,1 %) para proporcionar el 28-2a en forma de una goma incolora (76,1 mg, 0,181 mmol, 34 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 328,6.
Etapa 2.4-(((1S,2S)-2-(3-Azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)oxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo (28-3a)
A una solución agitada de 28-2a (76,1 mg, 0,232 mmol) en EtOH (2,5 ml) se le añadió SOCh (0,085 ml, 1,16 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se neutralizó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCOs al 5 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 15 % en DCM (con modificador de Et3N al 0,1 %) para proporcionar 28-3a en forma de una goma de color amarillo (56,2 mg, 0,122 mmol, 52 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 392,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 58,00 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,09 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 7,02 (dd,J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,72-4,63 (m, 1H), 4,36 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,93 (td,J= 8,0, 3,7 Hz, 1H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,31-1,96 (m, 6H), 1,96-1,85 (m, 1H), 1,85-1,46 (m, 9H), 1,41 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-16)
A una solución agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 29 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,7 ml) e /-Pr<2>NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) se le añadió una solución de 28-3a (56,2 mg, 0,122 mmol) en DMF (0,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc para proporcionar una mezcla de materiales de partida y producto. Después, la mezcla se disolvió en DMF (1 ml) y se calentó a 120 °C hasta que se observó el consumo completo de los materiales de partida mediante LC-MS. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar I-16 en forma de un sólido de color blanco (7,3 mg, 0,016 mmol, 11 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 438,5. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,88 (s, 1H), 7,80 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,8 Hz, 1H), 7,09 (dt,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,23 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,62 (dd,J= 7,1, 3,4 Hz, 1H), 4,54-4,25 (m, 2H), 3,01-2,77 (m, 4H), 2,62 (dd,J= 18,5, 10,9 Hz, 2H), 2.37 (qd,J= 13,1, 5,1 Hz, 1H), 2,30-2,14 (m, 4H), 2,11 (s, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,93-1,58 (m, 8H), 1,52-1,44 (m, 1H), 1.37 (d,J= 10,9 Hz, 1H).
Ejemplo 29: 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolmociclopentM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-33)
Etapa 1.5-(((1S,2S)-2-morfolmociclopentM)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (29-1a)
A una solución agitada de 26-2a (145 mg, 0,42 mmol) y 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (29-1, 111 mg, 0,479 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió /-Pr2NEt (0,30 ml, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con solución de LiCl ac. 0,5 M (20 ml), NaHCOs ac. sat. (20 ml) y salmuera (20 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 20 % en DCM (con modificador de Et3N al 0,1 %) para proporcionar el 29-1a en forma de un sólido de color pardo (35,7 mg, 0,113 mmol, 27% de rendimiento). MS [M+H]+ = 304,3.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,80 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd,J=8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,68 (s, 4H), 3,03-2,88 (m, 1H), 2,63-2,39 (m, 4H), 2,22-2,00 (m, 2H), 1,81 (d,J=9,7 Hz, 2H), 1,55 (d,J=11,9 Hz, 2H).
Etapa 2.2-(Clorometil)-4-(((1S,2S)-2-morfolinociclopentil)oxi)benzoato de etilo (29-2a)
A una solución agitada de 29-1a (35,7 mg, 0,113 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió SOCh (0,04 ml, 0,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml), se neutralizó con NaHCOs ac. sat. y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO<3>ac. al 5 % (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 29-2a en forma de una goma de color ámbar (25,6 mg, 0,068 mmol, 58 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 368,3.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 58,00 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 7,10 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd,J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,08 (d,J= 2,5 Hz, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,36 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,68 (s, 4H), 2,93 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 3H), 1,64 1,49 (m, 2H), 1,41 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-33)
A una solución agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 14 mg, 0,086 mmol) e /-Pr2NEt (0,030 ml, 0,17 mmol) en DMF (0,7 ml) se le añadió una solución de 29-2a (25,6 mg, 0,068 mmol) en DMF (0,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml), se lavó con NaHCOs ac. sat. (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-33 en forma de un sólido de color blanco (3,5 mg, 8,3 |jmol, 12 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 414,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J=2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,74 (d,J= 2,9 Hz, 1H), 4,46-4,16 (m, 2H), 3,55 (t,J= 4,6 Hz, 4H), 2,99-2,78 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,04-1,83 (m, 4H), 1,77-1,53 (m, 3H), 1,53-1,41 (m, 1H).
Ejemplo 30: Enantiómero 1 - sal de HC(O)OH de 3-(5-((1S,2S)-2-(bencMammo)ciclobutoxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-44) y Enantiómero 2 - 3-(5-((1R,2R)-2-(bencilammo)ciclobutoxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-45)
Etapa 1.2-Hidroxiciclobutil)carbamato de trans-terc-butilo racémico (30-2a)
A una suspensión agitada de clorhidrato de frans-2-aminociclobutanol racémico (30-1a, 500 mg, 4,05 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (971 mg, 4,45 mmol) en THF (15 ml) se le añadió K2CO3 (615 mg, 4,45 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (5 ml) y se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron para proporcionar 30-2a (440 mg, 2,35 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 54,82 (s, 1H), 3,95 3,81 (m, 1H), 3,73-3,53 (m, 1H), 2,13-1,90 (m, 2H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,40 (s, 10H), 1,33-1,19 (m, 1H).
Etapa 2.(trans-2-((1-Oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclobutil)carbamato de terc-butilo racémico (30-3a)
A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 300 mg, 1,41 mmol), frans-terc-butil-3-hidroxiciclopentil)carbamato racémico (30-2a, 440 mg, 2,35 mmol), NiCl2(glima) (15,5 mg, 0,070 mmol), dtbbpy (18,9 mg, 0,070 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(15,8 mg, 0,014 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeCN (4,7 ml) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 286 pl, 1,69 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16 horas con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % (con modificador de Et<3>N al 1 %) en heptano para proporcionar 30-3a (445 mg, 1,39 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M-tBu H]+= 320,3.
Etapa 3.sal de CF<3>CO<2>H de 5-(trans-2-aminociclobutoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona racémica (30-4a)
A una solución agitada de 30-3a (660 mg, 2,67 mmol) en DCM (7 ml) se le añadió TFA (1,59 ml, 20,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe (x 3) para proporcionar la sal trifluoroacetato de 30-4a (1,97 g, 5,45 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 220,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,77 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,5, 2,3 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,89-4,81 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,48-1,36 (m, 1H).
Etapa 4.5-((1S,2S)-2-(bencMamino)ciclobutoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30-5a) y 5-((1R,2R)-2-(bencilamino)ciclobutoxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (30-5b)
A una solución de 30-4a racémico (85 mg, 0,388 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió benzaldehído (0,039 ml, 0,39 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, se añadió NaBH(OAc)3 (82 mg, 0,39 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 10 % en DCM para proporcionar el producto trans racémico deseado (48 mg, 0,155 mmol, 40 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. Los enantiómeros se separaron usando SFC quiral (Columna: Chiralpak AD-H de 2,1 x 25,0 cm; cosolvente de CO<2>: MeOH/MeCN (v/v = 1:3) con isopropilamina al 0,25 %; Método isocrático: 25 % de cosolvente a 80 g/min; Presión del sistema: 12,5 MPa (125 bar); Temperatura de la columna: 25 °C; Diluyente de muestra: MeOH) para proporcionar enantiómero 1 (primer pico, tR = 2,70 min, 16,9 mg, 0,055 mmol) y enantiómero 2 (segundo pico, tR = 3,39 min, 14,9 mg, 0,048 mmol). Se desconoce la estereoquímica absoluta de los dos enantiómeros correspondientes a los dos picos de producto y se asignó arbitrariamente. MS [M+H]+ = 310,3.
Etapa 5 y 6.Enantiómero 1- sal de HC(O)OH de 3-(5-((1S,2S)-2-(bencMamino)ciclobutoxi)-1-oxoisoindoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-44)
A una solución agitada de enantiómero 1 (30-5a, 16,9 mg, 0,055 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió SOCl<2>(0,04 ml, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe (x 3) para proporcionar el 30-6a en bruto en forma de una goma de color pardo rojizo. MS [M+H]+ = 374,4.
A una solución agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 9,0 mg, 0,055 mmol) e /-Pr<2>NEt (0,05 ml, 0,3 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió una solución de 30-6a en bruto (~0,055 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche y después a 110 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe y el material en bruto resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con NH<4>OH 10 mM). El material purificado se recogió en tubos que contenían varias gotas de ácido fórmico. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron mediante un liofilizador para proporcionar la sal formiato de I-44 (enantiómero 1, 3 mg, 6,1 |jmol, 11 % de rendimiento) en forma de un polvo de color pardo claro. Se desconoce la estereoquímica absoluta y se asignó arbitrariamente. MS [M+H]+ = 420.4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,06 (dd,J= 8,4, 1,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,07 (ddd,J= 13,3, 5,1, 1,5 Hz, 1H), 4,50 (c,J= 7,3 Hz, 1H), 4,38 (dd,J=17,2, 10,5 Hz, 1H), 4,25 (dd,J=17,2, 6,4 Hz, 1H), 3,76-3,66 (m, 2H), 2,91 (ddd,J= 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,50 (quint,J= 9,9 Hz, 1H), 1,36 (quint,J= 9,5 Hz, 1H).
Etapa 7 y 8.Enantiómero 2- 3-(5-((1R,2R)-2-(bencilamino)ciclobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-45)
A una solución agitada de enantiómero 2 (30-5b, 14,9 mg, 0,048 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió SOCh (0,07 ml, 0,96 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe (x 3) para proporcionar el 30-6b en bruto en forma de una goma de color pardo rojizo. MS [M+H]+ = 374,4.
A una solución agitada de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 7,9 mg, 0,048 mmol) e /-Pr<2>NEt (0,04 ml, 0,2 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió una solución de 30-6b en bruto (~0,048 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche y después a 110 °C durante 5 h. La reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe y el material en bruto resultante se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con NH<4>OH 10 mM). El material purificado se recogió en tubos que contenían varias gotas de ácido fórmico. Las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron mediante un liofilizador para proporcionar I-45 (enantiómero 2, 3 mg, 6 jmol, 13 % de rendimiento) en forma de un polvo de color pardo claro. Se desconoce la estereoquímica absoluta y se asignó arbitrariamente. MS [M+H]+ = 420,4. 1H RMN (400 m Hz , MeCN-d¿) 5 7,52 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,12-7,05 (m, 2H), 6,98 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (ddd,J=13,3, 5,2, 1,2 Hz, 1H), 4,43 (c,J= 6,8 Hz, 1H), 4,36-4,23 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,31-3,22 (m, 1H), 2,64 (ddd,J= 17,5, 4,5, 2,4 Hz, 1H), 2,47-2,33 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,49 (tdd,J= 10,8, 9,4, 7,9 Hz, 1H), 1,37 1,27 (m, 1H).
Ejemplo 31: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((3aR*,6S*,6aS*)-1-metiloctahidrociclopenta[b]pirrol-6-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-3)
Etapa1. (3aR*,6S*,6aS*)-6-Hidroxihexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo racémico (31-2a)
A una solución agitada de clorhidrato de (3aR*,6S*,6aS*)-octahidrocidopenta[b]pirrol-6-ol racémico (31-1a, 1,00 g, 6,11 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,60 g, 7,33 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Na<2>CO<3>(0,777 g, 7,33 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con salmuera (25 ml) y se extrajo con DCM (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 31-2a (1,32 g, 5,81 mmol, 95 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo viscoso. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 3,95 (dt,J= 9,0, 4,9 Hz, 1H), 3,74 (dd,J= 9,1, 4,3 Hz, 1H), 3,42-3,28 (m, 2H), 2,87-2,73 (m, 1H), 1,98-1,87 (m, 3H), 1,64-1,48 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37-1,27 (m, 1H).
Etapa 2.3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (31-3a)
A una solución agitada de 1-1d (10,0 g, 30,9 mmol) y DBU (6,9 ml, 46 mmol) en DMF (95 ml) se le añadió SEMCl (6,6 ml, 37 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 5 h. Se añadió una porción adicional de DBU (3,5 ml, 23 mmol) y SEMCl (3,3 ml, 19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl ac. sat. (250 ml) y se extrajo con EtOAc (x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc (~50 ml) y se añadió Et2O:heptano (v/v = 1:2, 400 ml). La solución turbia resultante se dejó reposar a -5 °C durante la noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con heptano (x3) y se secó al vacío para proporcionar 31-3a (11,53 g, 25,4 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 453,4.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,75 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 5,37 5,09 (m, 3H), 4,48 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 4,32 (d,J= 16,2 Hz, 1H), 3,74-3,50 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 1H), 2,94-2,83 (m, 1H), 2,33 (qd,J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 3.(3aR*,6S*,6aS*)-6-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)-metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)hexahidrociclopenta[b]pirrol-1(2H)-carboxilato de terc-butilo racémico (31-4a)
A una solución agitada de 31-3a (1396 mg, 3,08 mmol), 31-2a (700 mg, 3,08 mmol), NiCl2(glima) (34 mg, 0,15 mmol), dtbbpy (41 mg, 0,15 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(34,5 mg, 0,031 mmol) en MeCN (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,52 ml, 3,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche con irradiación de luz l Ed azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 31-4a (840 mg, 1,40 mmol, 45,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M-H]- = 598,6.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 6,91 (m, 2H), 5,23-5,06 (m, 3H), 5,00-4,76 (m, 1H), 4,37-4,22 (m, 2H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,65-3,49 (m, 3H), 3,17 (s a, 1H), 3,01-2,79 (m, 3H), 2,37-2,01 (m, 3H), 2,00-1,68 (m, 3H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 10H), 0,93-0,85 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Etapa 4 y 5. sal de HC(O)OH de 3-(5-(((3aR*,6S*,6aS*)-1-metMoctahidrociclopenta[b]pirrol-6-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona racémica (I-3)
A una solución agitada de 31-4a (210 mg, 0,350 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (1 ml, 13,07 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con PhMe (x 3) para proporcionar una mezcla de 31-5a y 31-5b basándose en un análisis por RMN de 1H en bruto. La mezcla en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
A una mezcla en bruto de 31-5a y 31-5b (~0,35 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió acetaldehído (2-1, 0,06 ml, 1,1 mmol), seguido de NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,700 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. El análisis por LC-MS indicó la formación de I-3 (MS [M+H]+ = 384,1, formado a través de aminación reductora con formaldehído que fue liberado por 31-5b y 31-6b (MS [M+H]+ = 398,3) en una relación 2:1, respectivamente. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con NH<4>OH 5 mM) y se recogieron en tubos que contenían ácido fórmico (2 gotas). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-3 racémico (10,1 mg, 0,023 mmol, 7 % de rendimiento). MS de I-3 [M+H]+ = 384,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 5 8,26 (s, 1H), 7,80-7,62 (m, 1H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,11 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,38-4,23 (m, 2H), 3,00-2,70 (m, 5H), 2,53 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,38-2,12 (m, 3H), 2,04-1,93 (m, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,53-1,35 (m, 2H).
Ejemplo 32: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((3R,4S)-4-(dietilammo)tetrahidrofuran-3-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-47)
A una solución agitada de (3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol (32-1a, 482 mg, 4,67 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1122 mg, 5,14 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Et<3>N (1,6 ml, 11,48 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del material de partida. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se trató con agua (6 ml) y después el sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado 32-2a (838,1 mg, 4,08 mmol, 87 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M-fBu+H]+ = 148,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,71 (s, 1H), 4,32 (dq,J=5,7, 2,9 Hz, 1H), 4,10 (ddd,J=16,0, 9,7, 5,6 Hz, 2H), 3,97 (dt,J=6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,71 (dd,J=10,0, 3,3 Hz, 1H), 3,63 (dd,J=9,5, 3,4 Hz, 1H), 2,82 (s, 1H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 2.((3S,4R)-4-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)tetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (32-3a)
A una solución agitada de (31-3a, 934,6 mg, 2,061 mmol), ((3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)carbamato de terc-butilo (32-2a, 395,4 mg, 1,946 mmol), NiCl2(glima) (25 mg, 0,11 mmol), dtbbpy (30 mg, 0,11 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(20 mg, 0,018 mmol) en MeCN (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6tetrametilpiperidina (40-2, 0,35 ml, 2,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de Celite®. Después, el filtrado se diluyó con EtOAc (150 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 32-3a en forma de un sólido de color blanco (1,02 g, 1,59 mmol, 82 % de rendimiento). MS [M+18]+ = 593,6.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,66 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d,J= 6,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,30-5,00 (m, 3H), 4,88 (d,J=4,2 Hz, 1H), 4,52-4,20 (m, 2H), 4,05 (qd,J= 6,2, 5,2, 3,4 Hz, 4H), 3,84 (d,J= 10,3 Hz, 1H), 3,64-3,50 (m, 3H), 3,08 (ddd,J= 18,4, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,82 (d,J= 4,3 Hz, 1H), 2,46-2,36 (m, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (t,J=7,1 Hz, 1H), 0,94-0,75 (m, 2H). Nota: El pico de TMS del grupo de SEM se superpone con Me<4>Si de referencia.
Etapa 3.3-(5-(((3R,4S)-4-ammotetrahidrofuran-3-N)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-46)
A una solución agitada de 32-3a (102 mg, 0,177 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió HCl 1 M en ácido acético (0,9 ml, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo de los materiales de partida. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con DCM para proporcionar el producto en bruto. I-46 en forma de una espuma de color blanco que pasó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 346,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,96 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,70 (dd,J= 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,27 (dd,J= 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 5,30-4,94 (m, 2H), 4,54-4,20 (m, 2H), 4,08 (dd,J =10,2, 5,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 1H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,05 (ddd,J= 18,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,88-2,71 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,07-2,00 (m, 1H).
Etapa 4.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((3R,4S)-4-(dietNammo)tetrahidrofuran-3-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-47)
A una solución de I-46 en bruto (65 mg, -0,17 mmol) y acetaldehído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió NaBH(OAc)<3>(108 mg, 0,511 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente al aire libre durante 4 horas. Después se añadió una porción adicional de acetaldehído (2-1, 0,03 ml, 0,5 mmol) y de NaBH(OAc)<3>(69 mg, 0,32 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se observó el consumo completo del material de partida. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con NH4OH 5 mM) y se recogieron en tubos que contenían ácido fórmico (2 gotas). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-47 (39,7 mg, 0,087 mmol, 51 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Ms [M+H]+ = 402,5.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,09 (ddd,J= 8,5, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,90 (t,J= 3,7 Hz, 1H), 4,48-4,19 (m, 2H), 4,08 (dd,J= 10,5, 5,4 Hz, 1H), 3,99 (dd,J= 9,2, 7,0 Hz, 1H), 3,72 (dt,J= 10,4, 2,0 Hz, 1H), 3,60 (dd,J= 9,2, 6,5 Hz, 1H), 3,47 (td,J= 6,8, 2,5 Hz, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,3, 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,56 (t,J =7,0 Hz, 4H), 2,39 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 0,97 (t,J= 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 33: 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-4)
A una suspensión de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) y (1S,2S)-2-metoxiciclohexan-1-ol (33-1a, 121 mg, 0,928 mmol) en MeCN (5 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió Ir[dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy)]PF<6>(7 mg, 6 |jmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y se agitó vigorosamente con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc en exceso y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc (x 3). El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH del 0 % a 25 %:EtOAc (v/v = 1:3) en DCM, evaporando las fracciones apropiadas a sequedad. El material aislado se purificó mediante HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron mediante un liofilizador para proporcionar I-4 (7,0 mg, 0,018 mmol, 3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 373,3.<1>H r Mn (400MHz, DMSO-de): 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 4,414,21 (m, 3H), hombro en señal de H<2>O a 3,30 (3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 3H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,69-1,57 (m, 2H), 1,45-1,22 (m, 4H)
Ejemplo 34: 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-26)
A una suspensión de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) y (1S,2S)-2-metoxiciclopentan-1-ol (34-1a, 108 mg, 0,928 mmol) en MeCN (5 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió Ir[dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy)]PF<6>(7 mg, 6 |jmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y se agitó vigorosamente con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc en exceso y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc (x 3). El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron mediante un liofilizador para proporcionar I-26 (38 mg, 0,10 mmol, 16 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 359,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,05 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 4,39 (dd,J= 17,2, 4,5 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,3, 3,3 Hz, 1H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 2H), 1,74-1,58 (m, 4H).
Ejemplo 35: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-fenoxicidohexM)oxi)isomdolm-2-M)pipendm-2,6-diona y 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-fenoxiciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-19)
Etapa 1.(1S,2S)-2-fenoxiciclohexan-1-ol y (1R,2R)-2-fenoxiciclohexan-1-ol (35-2a)
Se agitaron óxido de ciclohexeno (35-1a, 1,96 g, 20 mmol), fenol (0,94 g, 10 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0,37 g, 1 mmol) a 80 °C durante 70 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con NaHCO<3>ac. al 10 % (3 x 20 ml) y agua (2 x 15 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con PhMe:EtOAc (v/v = 10:1) para proporcionar 35-2a (1,76 g, 8,98 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+Na]+ = 215,1.
<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,27-7,22 (m, 2H), 6,98-6,91 (m, 3H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 2,54 (s a, 1H), 2,20-2,06 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,43-1,22 (m, 4H).
Etapa 2.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-fenoxiciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-fenoxiciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-19)
A una suspensión de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) y 2-fenoxiciclohexan-1-ol (35-2a, mezcla de isómeros trans) (178 mg, 0,928 mmol) en MeCN (5 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió Ir[dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy)]PF<6>(7 mg, 6 jmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y después se agitó vigorosamente con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc en exceso y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc (3x). El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H<2>O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron mediante un liofilizador para proporcionar I-19 (6,0 mg, 0,013 mmol, 2% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 435,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,24 (t,J= 7,4 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 3H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62-4,55 (m, 1H), 4,51-4,42 (m, 1H), 4,42-4,18 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 2H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,19 2,10 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,58-1,38 (m, 4H).
Ejemplo 36: 3-(5-(((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-9)
1 - l dq u m u c l id in a , K2C 03
MeCN, LED azul, ta
A una suspensión de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) y (1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentan-1-ol (36-1a, 268 mg, 1,39 mmol) en MeCN (5 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió Ir[dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy)]PF<6>(7 mg, 6 pmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y después se agitó vigorosamente con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc en exceso y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc (x 3). El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con THF del 0 % al 20 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron y se purificaron adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O que contenía ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron mediante un liofilizador para proporcionar I-9 (21 mg, 0,046 mmol, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 435,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,31-7,25 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,54 (qd,J= 12,0, 1,6 Hz, 2H), 4,43-4,30 (m, 1H), 4,25 (dd,J =17,2, 8,7 Hz, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,78-1,64 (m, 4H).
Ejemplo 37: 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-6)
,
MeCN, LED a z u l , ta
A una suspensión de 1-1d (200 mg, 0,619 mmol) y ((1R,2R)-ciclopentano-1,2-diol (37-1a, 95 mg, 0,93 mmol) en MeCN (5 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió Ir[dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy)]PF<6>(7 mg, 6 pmol), NiCl2(glima) (7 mg, 0,03 mmol), dtbbpy (8 mg, 0,03 mmol), quinuclidina (7 mg, 0,06 mmol) y K2CO3 (128 mg, 0,928 mmol). La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y después se agitó vigorosamente con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc en exceso y el sólido resultante se filtró y se lavó con EtOAc (x 3). El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron mediante un liofilizador para proporcionar I-6 (17 mg, 0,047 mmol, 8% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 345,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,3, 2,01 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,5, 5,1 Hz, 1H), 5,01 (t,J= 4,0 Hz, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,39 (dd,J =17,2, 5,1 Hz, 1H), 4,26 (dd,J =17,0, 3,9 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,64-2,51 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 38. 3-(5-(((1S,2R)-2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-2)
A una suspensión de 1-1d (432 mg, 1,34 mmol)), ((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)carbamato de terc-butilo (38-1a, 1066 mg, 4,95 mmol), NiCl2(glima) (54 mg, 0,25 mmol), dtbbpy (66 mg, 0,2548 mmol), Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(15 mg, 0,013 mmol) en MeCN (4,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 226 pl, 1,34 mmol) y después la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 16 h con irradiación de luz LED azul a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptanos para proporcionar 38-2a (115 mg, 0,251 mmol, 19 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 458,3.
Etapa 2.sal de CF<3>CO<2>H de 3-(5-(((1S,2R)-2-ammocidohexM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona (I-30)
A una solución agitada de 38-2a (115 mg, 0,251 mmol) en DCM (2,5 ml) se le añadió TFA (194 pl, 2,51 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %) para proporcionar la sal trifluoroacetato de I-30 (54 mg, 0,152 mmol, 60 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 358,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,97 (s, 1H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dt,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,41 (dd,J= 17,4, 2,4 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 17,3, 4,2 Hz, 1H), 3,42 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 2,91 (ddd,J= 18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,75 (d,J= 23,0 Hz, 3H), 1,64-1,49 (m, 1H), 1,40 (s, 3H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2R)-2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-2)
Una solución de I-30 (54,2 mg, 0,152 mmol) y benzaldehído (15 pl, 0,15 mmol) en DMF (0,7 ml) se agitó durante 3 h. Después se añadió NaBH(OAc)<3>en una porción (31 mg, 0,15 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó vigorosamente durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto resultante obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-2 (13,2 mg, 0,029 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 448,4.<1>H Rm N (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 4H), 7,10 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,37 (dd,J= 17,1, 6,7 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,5, 4,8 Hz, 1H), 3,72 (c,J= 13,1 Hz, 2H), 2,97 2,85 (m, 1H), 2,76 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 2H), 1,42-1,21 (m, 1H).
Ejemplo 39: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidm-1-M)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-48)
Método A : Etapa 1.1,3-dibromo-2-etoxipropano (39-2)
A una solución agitada de N1,N1,N8,N8-tetrametilnaftaleno-1,8-diamina (80,0 g, 372 mmol) y 1,3-dibromopropan-2-ol (39 1, 20,0 ml, 196 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota tetrafluoroborato de trietiloxonio (63,3 g, 333 mmol), disuelto en DCM (50 ml) a 0 °C con presión positiva de nitrógeno. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con DCM (5 x 350 ml). Cada fracción se recogió por separado y las fracciones que contenían producto se combinaron y se concentraron. El aceite de color amarillo se purificó mediante filtración a través de un segundo lecho de gel de sílice eluyendo con DCM al 20 % en pentano para proporcionar 39-2 (43,4 g, 159 mmol, 81 % de rendimiento) que se obtuvo en forma de un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 53,72 - 3,66 (m, 1H), 3,62 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 3,55 (d,J= 5,2 Hz, 4H), 1,21 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-48)
A una suspensión agitada de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 7,10 g, 17,9 mmol) y DIPEA (12,5 ml, 71,5 mmol) en DMA (100 ml) se le añadió 39-2 (8,31 g, 30,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 39-1 (4,0 g, 15 mmol) y DlpEA (6,0 ml, 34 mmol) adicionales y se continuó agitando a 85 °C durante 24 h adicionales. Se añadieron más 39-2 (0,80 g, 2,9 mmol) y DIPEA (1,2 ml, 6,9 mmol) y se continuó agitando a 85 °C durante 24 h adicionales. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-48 (3,37 g, 7,63 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 442,5. 1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 58,39-8,20 (m, 1H), 7,67 (dd,J =8,7, 1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,93 (m, 2H), 5,09 (ddd,J= 13,3, 6,7, 5,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,14 (m, 3H), 4,06 - 3,87 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,34 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 1H), 3,03 -2,71 (m, 3H), 2,50 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 2H), 1,45 -1,14 (m, 4H), 1,10 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Método B:
El intermedio 54-1 se preparó de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía descrito enBioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2003, 13, 1729-1732.
A una suspensión de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,28 mmol) en MeCN (3 ml), se le añadió bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-etoxipropano-1,3-diilo (54-1, 180 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (0,36 ml, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH del 6 % en DCM para proporcionar I-48 (20 mg, 0,045 mmol, 16 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Los datos analíticos fueron idénticos a los publicados en el presente documento anteriormente para el Ejemplo 39, Etapa 2.
Ejemplo 40: 3-(5-(((1S,2S)-2-ammocicloheptM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (Int-40-5)
azu , uran e a noc e
Etapa 1
Etapa1. ((1S,2S)-2-((2-(2,6-Dioxo-1-((2-(trimetNsilM)etoxi)metM)piperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-il)oxi)cicloheptil)carbamato de terc-butilo (40-3)
A una suspensión de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-M)-1 -((2-trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (31-3a) (5,00 g, 11,0 mmol) en MeCN (35 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió ((1S,2S)-2-hidroxicidoheptil)carbamato de terc-butilo (40-1, 2,66 g, 11,6 mmol), 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 1,95 ml, 11,6 mmol), NiCl2(glima) (0,121 g, 0,551 mmol), dtbbpy (0,148 g, 0,551 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(0,124 g, 0,110 mmol). La suspensión se sometió a ultrasonidos y después se agitó a ta en atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó con luces LED azules durante 48 horas. Después se añadió hidrogenocarbonato de sodio saturado al 50 % en agua y la mezcla resultante se extrajo con i-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases, se concentraron a presión reducida y después se secaron a alto vacío para proporcionar 40-3 en bruto, en forma de un sólido de color rojo oscuro, que pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M-H]- = 600,5.
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5)
A una solución de ((1 S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)pi peridi n-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)cicloheptil)carbamato de terc-butilo en bruto (40-3, 6,64 g, 11,0 mmol) en DCM (80 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió ácido metanosulfónico (2,9 ml, 44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadió ácido metanosulfónico (2,9 ml, 44 mmol) adicional y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 horas y después se enfrió usando un baño de hielo. Se añadió gota a gota trietilamina (18,5 ml, 132 mmol), en atmósfera de nitrógeno, seguido de N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (40-4, 1,4 ml, 13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturado al 50 % en agua (250 ml). La fase acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x4). Los compuestos orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se trató con MeCN para proporcionar una suspensión, que se sometió a ultrasonidos y se filtró. El sólido recogido se lavó con MeCN (x3) y después se secó al vacío para proporcionar INT-40-5 (2,17 g, 5,84 mmol, 53 % de rendimiento) en forma de un sólido de color crema. MS [M+H]+ = 372,3. Como alternativa, el material en bruto se trató con dietil éter en exceso para proporcionar una suspensión, que se sometió a ultrasonidos y se filtró. El sólido recogido se lavó con dietil éter (x3) y después se secó al vacío para proporcionar INT-40-5 (1,42 g, 3,82 mmol, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [<m>+H]+ = 372,3.
Ejemplo 41: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-57)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 92 mg, 0,25 mmol) en TFE (3 ml) se le añadió acetaldehído (2-1, 0,02 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se añadió piridina (157 g, 0,743 mmol). Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %), para proporcionar I-57 (64 mg, 0,15 mmol, 61 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,44-2,29 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,84-1,73 (m, 3H), 1,72 -1,39 (m, 8H), 0,99 (t,J=7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 42: 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-58)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 46 mg, 0,12 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) y bromuro de bencilo (42-1, 0,015 ml, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante la noche. Se continuó agitando y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %). El material resultante se disolvió en una cantidad mínima de<d>C<m>al que se añadió dietil éter en exceso. La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos, se filtró y se aclaró con dietil éter (x3). El filtrado obtenido se recogió y se concentró. El material en bruto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-20 % (con NEts al 0,1 %) en d Cm (con NEts al 0,1 %) para proporcionar I-58 (11 mg, 0,02 mmol, 18 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 462,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm); 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,23-1,17 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,48-4,20 (m, 3H), 3,85-3,63 (m, 2H), 2,96 2,82 (m, 2H), 2,59 (d,J= 17,3 Hz, 1H), 2,38 (td,J= 13,1,4,5 Hz, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,88-1,37 (m, 10H).
Ejemplo 43: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-59)
A un vial se le añadió 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,27 mmol), acetaldehído (2-1, 76 pl, 1,4 mmol) y d Mf (2,7 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 min en una atmósfera de N<2>y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (285 mg, 1,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h, se añadió a una solución acuosa saturada de bicarbonato y se extrajo con EtOAc (x3). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó a través de HPLC de fase inversa (Columna: X-bridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; eluyendo con agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 %; 75 ml/min, inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30%durante 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-59 (11 mg, 0,023 mmol, 36 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,96 (s, 1H), 7,59 (dd,J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,02 (dt,J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,11-5,01 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 3H), 2,02-1,79 (m, 3H), 1,76 1,64 (m, 3H), 1,61-1,23 (m, 6H), 0,91 (t,J= 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 44: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metNpipendm-1-N)cicloheptM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I -60)
Etapa1. bis(4-Metilbencenosulfonato) de 3-hidroxi-3-metMpentano-1,5-diMo (44-2)
Se añadieron DMAP (60 mg, 0,49 mmol) y TEA (2,4 ml, 17 mmol) a una solución de 3-metilpentano-1,3,5-triol. (44-1, 580 mg, 4,32 mmol) en MeCN (20 ml) y la solución resultante se colocó en atmósfera inerte y se enfrió a 0 °C. Después se añadió una solución de TsCl (1813 mg, 9,51 mmol) en MeCN (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se calentó a ta y se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en heptano para proporcionar 44-2 (1,40 mg, 3,16 mmol, 73 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro. MS [M+H<2>O]+ = 460,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,80-7,75 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,16 (t,J= 6,5 Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,17 (s, 3H).
Etapa 2.Bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metoxi-3-metilpentano-1,5-diilo (44-3)
Se añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (334 mg, 2,26 mmol) a una solución de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-hidroxi-3-metilpentano-1,5-diilo (44-2, 500 mg, 1,13 mmol) y esponja Proton® (484 mg, 2,26 mmol) en DCM y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en heptano para proporcionar 44-3 (300 mg, 0,657 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H<2>O]+ = 474,5. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,80-7,75 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 4H), 4,11-4,00 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 1,87-1,75 (m, 4H), 1,08 (s, 3H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-60)
Se añadió DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol) a una solución de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metoxi-3-metilpentano-1,5-diilo (44-3, 184 mg, 0,404 mmol) y 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 75 mg, 0,20 mmol) en MeCN (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo en bruto se recogió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-80 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en D<c>M (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-60 (39 mg, 0,073 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 484,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,04 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,37 (dd,J= 17,1, 6,8 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,1, 5,3 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,48-2,31 (m, 4H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 4H), 1,60-1,39 (m, 5H), 1,39-1,20 (m, 4H), 0,98 (s, 3H).
Ejemplo 45: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-61)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) en TFE (2 ml) se le añadió isobutiraldehído (17-1a, 0,03 ml, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (171 mg, 0,808 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La fase acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y el disolvente orgánico se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para producir un sólido de color amarillo. El sólido obtenido se repurificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %) para proporcionar un sólido de color amarillo que se repurificó nuevamente a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con Et3N al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %) para proporcionar I-61 (24 mg, 0,053 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 428,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 5,06 (dd,J =13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,44-4,19 (m, 3H), 2,90 (ddd,J =18,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,87-1,38 (multipletes anchos, 11H), 0,83 (dd,J= 6,6, 2,3 Hz, 6H).
Ejemplo 46: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)cicloheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-62)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT 40-5, 100 mg, 0,269 mmol) se le añadió propionaldehído en TFE (3 ml) (46-1, 0,02 ml, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 h y después se añadió cianoborohidruro de sodio (171 mg, 0,808 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 horas y después se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La fase acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %) para proporcionar I-62 (49 mg, 0,11 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,06-6,99 (m, 1H), 5,06 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 2,89 (ddd,J= 27,1, 14,0, 7,1 Hz, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,48 2,28 (m, 2H), 2,04 -1,92 (m, 1H), 1,86-1,43 (m, 10H), 1,42-1,31 (m, 2H), 0,83 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 47: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-63)
En un vial de MO se disolvieron 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 101,8 mg, 0,274 mmol) y 3,3-bis(bromometil)oxetano (47-1,<85>mg, 0,35 mmol) en MeCN (1 ml) y DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol). La mezcla resultante se agitó en un reactor de MO a 120 °C durante 6 h, se transfirió a un vial de reacción con MeCN y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %: EtOH (v/v = 3:1, con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %) para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido obtenido después se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con 0,1 % de ácido fórmico; 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-63 (38 mg, 0,075 mmol, 27 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 454,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 5,14-5,01 (m, 1H), 4,53 (s, 4H), 4,47-4,14 (m, 3H), 3,35 (d,J= 7,24 Hz, 2H), 3,18 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 2,91 (ddd,J= 17,7, 13,4, 5,2 Hz, 1H), 2,71-2,56 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,87-1,31 (m, 11H).
Ejemplo 48: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxiciclohexN)metN)ammo)cicloheptM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-64)
Etapa 1.((1R,4R)-4-Metoxiciclohexil)metanol (48-2)
A una solución de ácido frans-4-metoxiciclohexano-1-carboxílico (48-1, 1,00 g, 6,32 mmol) en THF seco (10 ml), en atmósfera de nitrógeno y enfriado usando un baño de hielo, se le añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (9,5 ml, 9,5 mmol). La mezcla resultante se agitó usando un baño de hielo durante 2 h, después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después se añadió con agitación una solución de tartrato de potasio y sodio acuoso saturado (sal de Rochelle) (150 ml). La mezcla de reacción se extrajo con DCM (x4) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 48-2 (903 mg, 6,26 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 54,36 (s, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,19 (d,J= 6,3 Hz, 2H), 3,02 (tt,J =10,7, 4,1 Hz, 1H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,36-1,21 (m, 1H), 1,11-0,96 (m, 2H), 0,87 (tdd,J= 13,2, 11,6, 3,1 Hz, 2H).
Etapa 2.(1R,4R)-4-Metoxiciclohexano-1-carbaldehído (48-3)
Se disolvió ((1R,4R)-4-metoxiciclohexil)metanol (48-2, 100 mg, 0,693 mmol) en DCM (3 ml) y se enfrió usando un baño de hielo. Después, se añadió DMP (412 mg, 0,971 mmol) seguido de H2O (0,02 ml, 0,9 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una mezcla 1:1 de una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (10 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido de color blanco. El material en bruto se suspendió en dietil éter en exceso, se sometió a ultrasonidos y se filtró. El sólido obtenido se lavó con dietil éter (x2). Después, el filtrado se recogió y se concentró a sequedad para proporcionar 48-3 (104 mg, 0,585 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 9,57 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 1H), 2,05 1,81 (m, 4H), 1,33-1,09 (m, 4H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxiciclohexM)metM)ammo)cicloheptM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2.6- diona (I-64)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, (100 mg, 0,269 mmol) en TFE (2 ml) se le añadió (1r,4r)-4-metoxicidohexano-1-carbaldehído (48-3, 42,1 mg, 0,296 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 h y después se añadió cianoborohidruro de sodio (171 mg, 0,808 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-64 (50 mg, 0,095 mmol, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 498,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dt,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,43-4,21 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,83-2,74 (m, 1H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,45-2,27 (m, 3H), 2,02-1,90 (m, 3H), 1,85-1,58 (m, 7H), 1,58-1,38 (m, 5H), 1,33 1,21 (s, 1H), 1,02 (c,J= 12,2 Hz, 2H), 0,93-0,76 (m, 2H).
Ejemplo 49: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cicloheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2.6- diona (I-65)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) en DCE (2 ml) se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (49-1, 34 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 h y después se añadió cianoborohidruro de sodio (171 mg, 0,808 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y los extractos orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con 0,1 % de ácido fórmico; 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-65 (43 mg, 0,075 mmol, 28 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 7,02 (dt,J= 8,4, 1,8 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,4, 4,9 Hz, 1H), 4,42-4,19 (m, 3H), 3,79 (dd,J= 11,5, 4,0 Hz, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,85-1,38 (m, 13H), 1,16-0,99 (m, 2H).
Ejemplo 50: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-66)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) en DCE (3 ml) se le añadió 3-metiloxetano-3-carbaldehído (50-1, 32 mg, 0,32 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 h y después se añadió cianoborohidruro de sodio (171 mg, 0,808 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y los extractos orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con 0,1 % de ácido fórmico; 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-66 (18 mg, 0,034 mmol, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 456,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09-6,98 (m, 1H), 5,06 (dd,J =13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,45-4,20 (m, 5H), 4,13 (dd,J= 5,5, 2,9 Hz, 2H), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,84-2,54 (m, 5H), 2,37 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,86-1,40 (m, 9H), 1,18 (s, 3H).
Ejemplo 51: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-N)metN)ammo)cidoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-67)
Etapa 1.3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-il)metanol (51-2)
A una solución de ácido 3-fluorobicido[1.1.1]pentano-1-carboxílico (51-1, 1000 mg, 7,69 mmol) en THF (3 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0 °C se le añadió BH<3>1 M en THF (9,2 ml, 9,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Después, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (2 ml) y se concentró a sequedad para proporcionar 51-2 (890 mg, 7,66 mmol,<100>% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro que pasó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 53,84 (s, 2H), 2,02 (d,J= 2,7 Hz,<6>H).
Etapa 2.3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído (51-3)
A una solución de (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol (51-2, 890 mg, 7,66 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DMP (4,87 g, 11,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante<6>h. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 51-3, que pasó a la siguiente etapa sin purificación (se asumió un rendimiento cuantitativo). 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 59,29 (d,J= 6,4 Hz, 1H), 1,91 (d,J= 2,7 Hz,<6>H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiddo[1.1.1]pentan-1-M)metN)ammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (51-4)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 102 mg, 0,275 mmol) en DCE (0,9 ml) se le añadió 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído prefiltrado. (51-3, 38 mg, 0,33 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 h y después se añadió cianoborohidruro de sodio (87 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y después se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las capas orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en heptano para proporcionar I-67 (52,4 mg, 0,107 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,5.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (ddd,J=13,2,5,2, 1,8 Hz, 1H), 4,50-4,18 (m, 3H), 2,99-2,72 (m, 4H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,04 1,93 (m, 1H), 1,89 (d,J= 2,6 Hz,<6>H), 1,82-1,39 (m, 10H).
Ejemplo 52: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-68)
Etapa 1.2-metoxipropano-1,3-diol (52-2)
A una solución de 2-metoximalonato de dimetilo (52-1, 1,7 ml, 12 mmol) en THF seco (70 ml), en atmósfera de nitrógeno y enfriado en un baño de hielo, se le añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (14,8 ml, 14,8 mmol). La mezcla resultante se agitó en un baño de hielo y después se calentó a ta y se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió usando un baño de hielo y se añadió en porciones decahidrato de sulfato de sodio (4,77 g, 14,8 mmol) en una corriente de nitrógeno con agitación vigorosa para proporcionar una suspensión granular. La suspensión se filtró y el sólido resultante se lavó con THF (x3). El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 52-2 (629 mg, 12,3 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,47 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 3,50-3,33 (m, 4H), 3,31 (s, 3H), 3,12 (quint,J =5,1 Hz, 1H).
Etapa 2.bis(4-Metilbencenosulfonato) de 2-metoxipropano-1,3-diilo (52-3)
Se añadieron DMAP (77 mg, 0,63 mmol) y TEA (1,05 ml, 7,54 mmol) a una solución de 2-metoxipropano-1,3-diol (52-2, 200 mg, 1,89 mmol) en MeCN (5 ml). Se añadió TsCl (898 mg, 4,71 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo obtenido se trató con dietil éter. La suspensión obtenida se filtró y el sólido se lavó con dietil éter (x3). El filtrado se recogió y se concentró a sequedad para proporcionar 52-3 (771 mg, 1,86 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 415.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,78-7,74 (m, 4H), 7,35 (dd,J= 8,7, 0,7 Hz, 4H), 4,07 3,97 (m, 4H), 3,59 (,J =5,0 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,46 (s, 6H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-68)
A una solución turbia de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona. (INT-40-5, 100 mg, 0,269 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadieron bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-metoxipropano-1,3-diilo (52-3, 167 mg, 0,404 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 1,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 horas y después a 140 °C durante 1 hora en el MO. Después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con solución de /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Los extractos orgánicos combinados se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %) para proporcionar I-68 (40 mg, 0,09 mmol, 32 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 442,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 5,13-4,99 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 3,84 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,46-2,28 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,88-1,34 (m, 10H).
Ejemplo 53: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-69)
Etapa 1.4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (53-2)
A una solución de (3,3-difluorocidobutil)metanol (53-1, 100 mg, 0,82 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió DIPEA (0,29 ml, 1,6 mmol), 1-metiMH-imidazol (0,13 ml, 1,6 mmol), seguido de TsCl (234 mg, 1,23 mmol) gota a gota en una corriente de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y después se diluyó con DCM (30 ml en total). La fase orgánica se separó y se lavó con HCl 1 M (ac.) (x2), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (x2) y salmuera (x1). La fase orgánica se hizo pasar a través de una columna de separación de fases y se concentró a sequedad para proporcionar 53-2 en bruto (236 mg) en forma de un sólido de color blanco. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H2O]+ = 294,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,83-7,77 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 4,09 (dt,J=<6>,<6>, 0,9 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 2H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,37-2,21 (m, 2H).
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-69)
A una suspensión de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (INT-40-5, 112 mg, 0,302 mmol) en MeCN (2 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió 4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (53-2, 92 mg, 0,33 mmol) en bruto y DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 horas y después a 140 °C durante 9 horas en MO. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (15 ml). La mezcla acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % en DCM usando NEts al 0,1 % como modificador, para producir I-69 (39 mg, 0,078 mmol,<26>% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 476,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,20 (m, 3H), 2,90 (ddd,J= 18,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,71-2,52 (m, 5H), 2,44-2,30 (m, 1H), 2,27-2,12 (m, 3H), 2,02 1,93 (m, 1H), 1,84-1,39 (m, 10H).
Ejemplo 54: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-55)
Se añadió TsCl (1368 mg, 7,18 mmol) a una solución de 2-etoxipropano-1,3-diol (54-2, 392 mg, 3,26 mmol), DMAP (40 mg, 0,33 mmol) y TEA (1,8 ml, 13 mmol) en MeCN (10 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante la noche y después se filtró. El filtrado se recogió y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100% en heptano para proporcionar 54-1 (220 mg, 0,513 mmol, 16% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H<2>O]+ = 446.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,78-7,72 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,05-3,96 (m, 4H), 3,68 (quint,J= 5,1 Hz, 1H), 3,46 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 2,46 (s,<6>H), 1,07 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidm-1-N)cicloheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-55)
Se añadió DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminoddoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona. (INT-40-5, 60 mg, 0,16 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-etoxipropano-1,3-diilo (54-1, 220 mg, 0,51 mmol) en MeCN (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 3 h y después se concentró a sequedad. El residuo en bruto se trituró con dietil éter (3x). El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts 0,1 %). El material obtenido se trató con agua/Na2CO3 acuoso sat. 1:1 y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y el disolvente se concentró a sequedad para proporcionar I-55 (17 mg, 0,035 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 456.4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,00 (dd,J= 8,7, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,39 (dd,J= 17,1, 7,4 Hz, 2H), 4,25 (dd,J= 17,2, 5,5 Hz, 1H), 3,91 (quint,J= 5,9 Hz, 1H), 3,54 3,46 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,30-3,26 (m, 2H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,75 (t,J =6,4 Hz, 1H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,44 2,35 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,76-1,55 (m, 4H), 1,56-1,34 (m, 5H), 1,05 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 55: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-71)
Se disolvieron 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 121,8 mg, 0,34 mmol) y propionaldehído (46-1, 0,04 ml, 0,6 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml). Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 0,511 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; fracciones recogidas en tubos que contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-71 (36 mg, 0,078 mmol, 23 % de rendimiento), en forma de un sólido. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (ddd,J= 8,5, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46-4,15 (m, 3H), 2,90 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,64-2,56 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,12 2,04 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,48-1,14 (m, 6H), 0,84 (t,J= 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 56: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dipropilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-72)
Se disolvieron 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 121,8 mg, 0,341 mmol) y propionaldehído (46-1, 0,04 ml, 0,6 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml). Se añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (108 mg, 0,511 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 |jm 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; fracciones recogidas en tubos que contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico) para producir material en bruto. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 1 %) en DCM (con Et<3>N al 1 %) para proporcionar I-72 (26 mg, 0,060 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido. MS [M+H]+ = 442,6 m/z.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,58 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (dd,J =8,5, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,06 (ddd,J= 13,2, 5,1, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (c,J= 5,0 Hz, 1H), 4,41-4,19 (m, 2H), 2,90 (ddd,J=17,3, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 5H), 2,14 (d,J =11,0 Hz, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,83-1,57 (m, 3H), 1,44-1,20 (m, 8H), 0,76 (t,J= 7,3 Hz, 6H).
Ejemplo 57: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-4-ilmetil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-73)
Se disolvieron 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 109,1 mg, 0,305 mmol) e isonicotinaldehído ifluoroetanol (1 ml) y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (83,2 mg, 0,393 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-70 %:EtOH ((v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %). El material obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-73 (21 mg, 0,042 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 449,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 1H), 7,07 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (ddd,J =13,1, 5,0, 1,5 Hz, 1H), 4,47-4,19 (m, 3H), 3,91-3,75 (m, 2H), 2,91 (ddd,J =17,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,03-1,89 (m, 2H), 1,64 (s, 2H), 1,45-1,13 (m, 4H).
Ejemplo 58: 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-74)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 90,3 mg, 0,253 mmol) disuelta en DMF (2 ml) se le añadió DIPEA (0,11 ml, 0,63 mmol) seguido de una solución de 3,3-bis(bromometil)oxetano. (47-1, 73,6 mg, 0,302 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 40 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %) para proporcionar el I-74 (10 mg, 0,022 mmol, 9 % de rendimiento), en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 440,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,96 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,08-6,97 (m, 1H), 5,07 (dd,J=13,0, 5,0 Hz, 1H), 4,54 (t,J= 4,9 Hz, 4H), 4,45-4,32 (m, 1H), 4,25 (dd,J= 25,4, 8,3 Hz, 2H), 3,37 (d,J =7,5 Hz, 2H), 3,25 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 2,91 (ddd,J =18,5, 13,6, 5,3 Hz, 1H), 2,59 (d,J =16,7 Hz, 1H), 2,43-2,34 (m, 1H), 2,25 (s, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,61 (d,J= 9,9 Hz, 2H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,19 (s, 1H), 1,07-0,99 (m, 1H).
Ejemplo 59: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-3-ilmetil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-75)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 96,6 mg, 0,270 mmol) y bromhidrato de 3-(bromometil)piridina (59-1, 79,8 mg, 0,315 mmol) disueltos en MeCN (2 ml), se les añadió DIPEA (0,15 ml, 0,87 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; los tubos de recogida contienen ~ 3 gotas de ácido fórmico). El material obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 1 %) en DCM (con Et<3>N al 1 %) para proporcionar I-75 (17 mg, 0,039 mmol, 14 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 449,5. 1H<r>M<n>(400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,41 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,31 (dd,J= 7,7, 4,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,13-5,01 (m, 1H), 4,44-4,18 (m, 3H), 3,82 (c,J= 14,2 Hz, 2H), 2,90 (ddd,J= 17,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,46-2,29 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,74-1,57 (m, 2H), 1,46-1,17 (m, 4H).
Ejemplo 60: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-etiMH-pirazol-4-M)metM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-76)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 118,3 mg, 0,331 mmol) y 1 -etil-1 H-pirazol-4-carbaldehído (60-1, 46,1 mg, 0,371 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml) se les añadió triacetoxiborohidruro de sodio (98 mg, 0,46 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y después se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por HPL<c>de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-76 (54 mg,<0 , 10>mmol, 32 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. m S [M+H]+ = 466,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,68-7,53 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (dd,J =8,5, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (dd,J =13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,47-4,19 (m, 3H), 4,06 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 3,80-3,62 (m, 2H), 2,90 (ddd,J =18,2, 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,59 (d,J= 17,4 Hz, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,46 1,17 (m, 7H).
Ejemplo 61: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-77)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 113,3 mg, 0,317 mmol) y 1 -isopropil-1H-pirazol-4-carbaldehído (61-1, 47,2 mg, 0,342 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml) se les añadió triacetoxiborohidruro de sodio (85,7 mg, 0,404 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 1 %) en DCM (con Et<3>N al 1 %) seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-77 (57 mg, 0,104 mmol, 33% de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. Ms [m H]+ = 480,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,66-7,54 (m, 2H), 7,32 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,50-4,17 (m, 4H), 3,79-3,60 (m, 2H), 2,90 (ddd,J =17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,78 (d,J =5,8 Hz, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,10-2,06 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,67 (s, 2H), 1,43-1,15 (m, 10H).
Ejemplo 62: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etN(metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I-78)
Se añadieron secuencialmente paraformaldehído (6,23 mg, 0,207 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (44,5 mg, 0,210 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-79, 54 mg, 0,14 mmol) en DCM (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta. Después se añadió ácido acético (2 pl, 0,03 mmol) seguido de una porción adicional de triacetoxiborohidruro de sodio (44,5 mg, 0,210 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h y después se añadió NaHCOs saturado (ac.) (2 ml). La mezcla se extrajo con DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con i-PrOH al 0-20 % en d Cm usando TEA al 0,1 % como modificador, para producir I-78 (38 mg, 0,090 mmol, 64%de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 400,5. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6)5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,55 4,44 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,0, 10,1 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,0, 9,4 Hz, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,63 2,52 (m, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 3H), 1,43-1,20 (m, 4H), 0,91 (t,J= 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 63: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dimetilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-80)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 75 mg, 0,18 mmol) en DCE (1 ml) se le añadió paraformaldehído (14 mg, 0,47 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (111 mg, 0,524 mmol) y se añadió ácido acético (2 pl, 0,04 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCOs sat. (ac.) (2 ml) y se extrajo con DCM (x4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con i-PrOH al 0-20 % en DCM usando EfeN al 0,1 % como modificador. El material obtenido se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-10 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %) para proporcionar I-80 (32 mg, 0,079 mmol, 43 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 386,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11-6,99 (m, 1H), 5,06 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,55-4,44 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,1, 8,8 Hz, 1H), 4,25 (dd,J =17,1, 8,2 Hz, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,14-2,06 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 1H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,43-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 64: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-((oxetan-3-NmetN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-81)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 102,7 mg, 0,287 mmol) y 3-(bromometil)oxetano (64-1, 55 mg, 0,36 mmol) en DMF (1 ml) se les añadió DIPEA (0,13 ml, 0,72 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 46 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y salmuera (15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 5 al 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con EfeN al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-81 (32 mg, 0,066 mmol, 23% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,57 (dd,J= 7,4, 5,9 Hz, 2H), 4,38 (dd,J= 17,2, 7,4 Hz, 1H), 4,31-4,14 (m, 4H), 3,04-2,82 (m, 4H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,59 (d,J =16,9 Hz, 1H), 2,38 (dd,J =13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,71-1,62 (s, 2H), 1,40-1,17 (m, 4H).
Ejemplo 65: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidroxietM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-82)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 103 mg, 0,287 mmol) y 2-yodoetanol (65-1, 26 |jl, 0,33 mmol) en DMF (1 ml), se les añadió DI<p>E<a>(125 jl, 0,718 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 44 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con salmuera (2 x 15 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18<o>B<d>5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min: Los tubos de recogida contienen ~ 3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-82 (18 mg, 0,038 mmol, 13 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 402,5.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (dd,J =8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J =17,2, 6,8 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,2, 5,7 Hz, 2H), 3,47 (dt,J =10,5, 5,2 Hz, 2H), 2,90 (ddd,J =18,1, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,38 (dd,J =13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,26 (ddt,J= 53,3, 21,2, 11,1 Hz, 4H).
Ejemplo 66: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirroMdm-1-M)ciclohexM)oxi)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-83)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 101 mg, 0,282 mmol) en DMF (2 ml) y DiPeA (0,12 ml, 0,69 mmol) se le añadió una solución de 1,4-dibromobutano (66-1, 67,2 mg, 0,311 mmol) en DMF<(1>ml) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 69 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-80 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM (con Et3N al 1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-83 (23 mg, 0,049 mmol, 18% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 412,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,60 (td,J= 6,9, 3,4 Hz, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 2,90 (ddd,J =18,5, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,76-2,54 (m, 6H), 2,42-2,33 (m, 1H), 1,98 (td,J =7,2, 6,5, 2,7 Hz, 2H), 1,93-1,84 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 6H), 1,56-1,44 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 2H).
Ejemplo 67: 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolmocidohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-84)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 75 mg, 0,183 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol) seguido de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (29-1, 127 mg, 0,548 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se filtró, se diluyó con varias gotas de agua y se purificó inyectándola directamente en HPLC preparativa de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20%, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-84 (23 mg, 0,046 mmol, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,J =13,4, 4,9 Hz, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,39 (dd,J= 17,0, 10,8 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 11,2 Hz, 1H), 3,46-3,34 (m, 4H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,70-2,54 (m, 4H), 2,43-2,35 (m, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,82 1,74 (m, 1H), 1,72-1,58 (m, 2H), 1,46-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 68: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridin-2-ilmetil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-85)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 63,5 mg, 0,18 mmol) y picolinaldehído (68-1, 20 mg, 0,18 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (53 mg, 0,25 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) y después se purificó adicionalmente mediante HpLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-85 (35 mg, 0,070 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido. MS [M+H]+ = 449,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 8,48 (ddd,J= 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,72 (td,J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,40(d, J =7,8 Hz, 1H), 7,26-7,17 (m, 2H), 7,08 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,45-4,19 (m, 3H), 4,01-3,79 (m, 2H), 2,91 (ddd,J= 18,1, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,59 (d,J=17,1 Hz, 1H), 2,40 (td,J= 13,1, 4,4 Hz, 1H), 2,11-2,07 (m, 1H), 2,04-1,96 (m, 2H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,42-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 69: 3-(5-(((1S,2S)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-86)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 80 mg, 0,22 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (69-1, 37,4 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,67 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 16 h, a 100 °C durante 30 minutos en MO, a 120 °C durante 30 minutos en MO y a 140 °C durante 2 h y 30 minutos en MO. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y después se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa en columna C-18, eluyendo con MeCN al 0-100 % en agua (con ácido fórmico al 0,1 % como modificador). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-86 (16 mg, 0,031 mmol, 14% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 444,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 10,95 (s, 1H), 7,62 (d,J =8,5 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,08 (d,J=8,5Hz, 1H), 5,07 (dd,J=13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,44-4,20 (m, 3H), 2,96-2,69 (m, 4H), 2,66-2,53 (m, 1H), 2,39 (td,J =13,2, 4,4 Hz, 1H), 2,10 (d,J =10,9 Hz, 1H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,52 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 1,42-1,19 (m, 4H), 1,07 (s,<6>H).
Ejemplo 70: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metNoxetan-3-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-87)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,280 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 3-metiloxetano-3-carbaldehído (50-1, 34 mg, 0,34 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 10 minutos. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (71 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con DCM y se añadió Celite®. La suspensión resultante se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano seguido de EtOAc del 0 al 100 %/EtOH (v/v = 3:1, con NEts al 1 %) en DCM y se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 ^m 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; los tubos de recogida contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-87 (40 mg, 0,080 mmol, 29 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 442,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,24 (s, 2H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,37 (dd,J =17,1,<8 , 6>Hz, 1H), 4,30-4,17 (m, 4H), 4,11 (dd,J= 5,4, 2,7 Hz, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,68-2,53 (m, 2H), 2,35 (dd,J=15,9, 11,3 Hz, 1H), 2,11-2,04 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,41-1,19 (m, 4H), 1,15 (s, 3H).
Ejemplo 71: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metNpiperídm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperídm-2,6-diona (I-88)
A una solución de 3-(5-(((1 S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 29,7 mg, 0,083 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol) seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metoxi-3metilpentano-1,5-diilo (44-3, 38 mg, 0,083 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 2 h, después a 130 °C durante 1 h en MO. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se disolvió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-88 (15 mg, 0,029 mmol, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,59 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 1H), 4,37 (dd,J= 17,2, 3,7 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,1, 3,8 Hz, 1H), 3,33-3,31 (m, 2H, hombro en señal de H<2>O), 2,97-2,93 (m, 3H), 2,93-2,85 (m, 1H), 2,63-2,55 (m, 3H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 3H), 1,53-1,42 (m, 2H), 1,40-1,04 (m, 6H), 0,92 (s, 3H)
Ejemplo 72: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidm-1-M)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-89)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadió DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol), seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-metoxipropano-1,3-diilo (52-3, 174 mg, 0,42 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, el residuo obtenido se disolvió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-89 (32 mg, 0,067 mmol, 48% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,02 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 3,90-3,76 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,02-2,79 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 2H), 1,98 (d,J= 10,3 Hz, 2H), 1,83-1,73 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,35 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 1,31-1,21 (m, 1H), 1,13-1,03 (m, 1H).
Ejemplo 73: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metMpiridm-2-M)metM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-90)
Etapa1. 2-(bromometil)-6-metilpiridina (73-2)
A 2,6-lutidina (73-1, 23 ml, 0,20 mol) en tetracloruro de carbono (250 ml) se le añadieron NBS (35,6 g, 0,20 mol) y AIBN (0,5 g) para proporcionar una suspensión de color amarillo. La suspensión resultante se agitó a reflujo durante 8 h para proporcionar una solución y después se enfrió a ta. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se aclaró con tetracloruro de carbono. El filtrado se recogió y se concentró a sequedad para proporcionar 73-2 (33,7 g, 0,18 mol, 91 % de rendimiento) en forma de un aceite de color violeta que pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 185,6.
Etapa 2.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metMpiridm-2-M)metM)ammo)cidohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidin-2,6-diona (I-90)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 88,7 mg, 0,25 mmol) y 2-(bromometil)-6-metilpiridina (73-2, 50 mg, 0,269 mmol) en DMF (1 ml) se les añadió DIPEA (0,12 ml, 0,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %). El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-90 (4,0 mg, 7,47 |jmol, 3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS [m H]+ = 463,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,11-7,04 (m, 2H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47-4,18 (m, 3H), 3,90-3,74 (m, 2H), 2,90 (ddd,J =17,8, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,59 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 2,45-2,34 (m, 4H), 2,11-2,04 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,45-1,15 (m, 4H).
Ejemplo 74: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-91)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 106 mg, 0,30 mmol) y 2-formil-5-metoxipiridina (74-1, 43 mg, 0,32 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1,5 ml) se les añadió triacetoxiborohidruro de sodio (88 mg, 0,42 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 min y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %) para proporcionar I-91 (54,5 mg, 0,112 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 479,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,96 (s, 1H), 8,19 (t,J =1,8 Hz, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 1,8 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dt,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,48-4,16 (m, 3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,83-3,75 (m, 4H), 2,91 (ddd,J =17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,59 (d,J= 17,4 Hz, 1H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,11-1,95 (m, 3H), 1,74-1,59 (m, 2H), 1,45-1,21 (m, 4H).
Ejemplo 75: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-92)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 75 mg, 0,210 mmol) y 6-metoxi-3-piridinacarboxaldehído (75-1, 30,5 mg, 0,222 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml) se les añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0,27 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 jm 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar una sal formiato de I-92 (34 mg, 0,063 mmol, 30 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 479,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10-8,04 (m, 1H), 7,68-7,58 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (dd,J= 8,4, 0,7 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,1, 5,1 Hz, 1H), 4,49-4,17 (m, 3H), 3,83-3,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,91 (ddd,J= 18,2, 13,7, 5,5 Hz, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,46 2,28 (m, 2H), 2,09-2,03 (m, 1H), 1,98 (t,J= 5,1 Hz, 2H), 1,65 (d,J= 9,9 Hz, 2H), 1,29 (dt,J =37,1, 9,2 Hz, 4H).
Ejemplo 76: sal de HC(O)OH de (3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-93)
Se añadieron 2,2-dimetiloxirano (76-1, 0 ,015 ml, 0,17 mmol) y DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) en EtOH (1,5 ml) y la solución resultante se agitó a 140 °C con irradiación de MO durante 1 h. Se añadió 2,2-dimetiloxirano adicional (50 |jl) y se continuó agitando en MO a 140 °C durante 21 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; los tubos de recogida contenían varias gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-93 (12 mg, 0,023 mmol, 17 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 430,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 5 10,94 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd,J =17,2, 8,7 Hz, 1H), 4,30-4,19 (m, 3H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,66-2,54 (m, 1H), 2,47-2,35 (m, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 2,03 1,91 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,42-1,12 (m, 4H), 1,03 (d,J= 5,4 Hz,<6>H).
Ejemplo 77: (1S,3r)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-m etilciclobutano-1-carbonitrilo y (1R,3s)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)am ino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo (I-94 e I-95)
A una suspensión agitada de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (77-2, 1828 mg, 5,33 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió n-BuLi (2,3 ml, 6,1 mmol, solución 2,7 M en heptano) y la solución de color rojo intenso resultante se agitó a 0 °C durante 40 minutos. Después se añadió una solución de 1-metil-3-oxociclobutano-1-carbonitrilo (77-1, 582 mg, 5,33 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche, dejando que la reacción se calentase lentamente a ta. La mezcla se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en dietil éter para proporcionar 77-3 (459 mg, 3,35 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo anaranjado pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 56,10-5,94 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,19-2,97 (m, 2H), 2,81-2,57 (m, 2H), 1,47 (s, 3H).
Etapa 2.3-Form il-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo (77-4)
A 3-(metoximetileno)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo (77-3, 118 mg, 0,860 mmol) en DCM (2 ml) a ta se le añadieron ácido trifluoroacético (0,70 ml, 9,1 mmol) y agua (100 jl, 5,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 40 min y después bicarbonato de sodio saturado. La mezcla acuosa se extrajo con DCM, las fases se separaron y la fase orgánica se hizo pasar a través de una columna de separación de fases. El disolvente orgánico se evaporó a sequedad para proporcionar 77-4 en forma de un aceite, que pasó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 9,66 (dd,J= 10,5, 1,3 Hz, 1H), 3,45-3,30 (m, 1H), 2,75-2,56 (m, 2H), 2,39-2,11 (m, 2H), 1,53 (s, 3H).
Etapa 3.3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-M)oxi)ciclohexN)ammo)metN)-1-m etilciclobutano-1-carbonitrilo (I-94)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 300 mg, 0,336 mmol) en TFE (1 ml) se le añadió una solución de 3-formil-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo
mezcla resultante se agitó a ta durante 5 h y después se añadió cianoborohidruro de sodio (213 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 días y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 0,1 % como modificador) en DCM para proporcionar una mezcla de I-94 y I-95 (40 mg, 0,082 mmol) en forma de una mezcla 66:34 de diastereoisómeros.<m>S [M+H]+ = 465,2.
La mezcla diastereomérica de I-94 y I-95 (30 mg) se separó usando SFC quiral (Columna: Chiralpak IH 21x250 mm; Caudal: 80 g por minuto; Cosolvente: IPA al 30 % con NH<3>10 mM) para aislar los dos diastereómeros. Pico 1: diastereómero 1 (I-94, 13 mg, 0,026 mmol,<8>% de rendimiento). tR de SFC quiral = 2,39 min. MS [M+H]+ = 465,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,71 (d,J=8,9 Hz, 1H), 7,11-6,89 (m, 2H), 5,11 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,21 4,05 (m, 1H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,74-2,47 (m, 4H), 2,32 (qd,J=12,8, 6,0 Hz, 1H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,17-2,04 (m, 4H), 1,79-1,71 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,38-1,22 (m, 5H), 1,20 (s, 1H). Pico 2: diastereómero 2 (I-95, 14 mg, 0,028 mmol,<8>% de rendimiento). tR de SFC quiral = 2,70 min. MS [M+H]+ = 465,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-c2) 57,70 (d,J=8,3 Hz, 1H), 7,17-6,92 (m, 2H), 5,11 (dd,J=13,5, 5,2 Hz, 1H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,24-4,16 (m, 1H), 2,88-2,65 (m, 5H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,41-2,03 (m, 7H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,49 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,37-1,24 (m, 5H), 1,21 (s, 1H). La estereoquímica relativa de los sustituyentes de ciclobutano no se determinó y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 78: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidm-1-N)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96)
Etapa 1.1,5-dicloropentan-3-ol (78-2)
A una solución de 1,5-dicloropentan-3-ona (78-1, 260 mg, 1,68 mmol) en MeOH (2 ml) y se enfrió a -10 °C, se le añadió borohidruro de sodio (64 mg, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un baño de hielo durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y se extrajo con DCM (x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 78 2 (267 mg, 1,55 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,14 (quint,J= 6,2 Hz, 1H), 3,77-3,63 (m, 4H), 1,97-1,87 (m, 4H).
Etapa 2.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipipendm-1-N)cidopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-96)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 52 mg, 0,11 mmol) disuelta en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol), seguido de una solución de 1,5-dicloropentan-3-ol (78-2, 19 mg, 0,11 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió 1,5-dicloropentan-3-ol adicional (78-2, 19 mg, 0,11 mmol) y se continuó agitando a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se destiló azeotrópicamente con tolueno (x2) y se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna de método: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; fracciones recogidas en tubos que contenían varias gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-96 (9 mg, 0,018 mmol) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+H]+ = 428,5.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,07-6,98 (m, 1H), 5,07 (dd,J= 13,0, 4,9 Hz, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 9,8 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 8,3 Hz, 1H), 3,46-3,38 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 2H), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,04-1,84 (m, 3H), 1,75 1,56 (m, 5H), 1,53-1,42 (m, 1H), 1,41-1,29 (m, 2H).
Ejemplo 79: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidm-1-M)cidohexM)oxi)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-97)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 80 mg, 0,22 mmol) en DMF (3 ml), se le añadió DIPEA (0,098 ml, 0,56 mmol) y 1,5-dibromopentano. (79-1, 0,03 ml, 0,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH 3:1 (v/v = 3:1, con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEts al 0,1 %) para proporcionar I-97 (25 mg, 0,056 mmol, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 426,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (s a, 1H), 4,42-4,18 (m, 2H), 2,90 (ddd,J= 17,8, 13,2, 5,3 Hz, 1H), 2,69-2,44 (m, 6H), 2,39 (td,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,81-1,56 (m, 3H), 1,47-1,12 (m, 10H).
Ejemplo 80: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-98)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,15 g, 0,17 mmol) en DMF (1 ml), se le añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (49-1, 0,021 ml, 0,21 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg, 0,26 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. Se añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído adicional (49-1, (0,01 ml, 0,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (36 mg, 0,17 mmol) con agitación a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró sobre Celite®. El material obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 1 %) en heptano para proporcionar I-98 (72,8 mg, 0,160 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS [M+H]+ = 456,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (t,J= 2,5 Hz, 1H), 7,06 (dt,J= 8,5, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J =17,2, 8,2 Hz, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,29 3,18 (m, 2H), 2,91 (ddd,J =17,5, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,69-2,55 (m, 2H), 2,48-2,31 (m, 3H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,69-1,48 (m, 5H), 1,38-0,99 (m, 6H).
Ejemplo 81: 3- 5- 1 ,2 -2- 1R,3 -3-metoxiciclobutM metM ammo ciclohexM oxi -1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3R)-3-metoxiciclobutM)metM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-99 y I-100)
A una solución de ácido 3-metoxiddobutano-1-carboxíNco (81-1, 444 mg, 3,41 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió BH3 en THF (10,2 ml, 10,2 mmol, 1 M) y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a ta y después se agitó a ta durante 18 h. Se añadió lentamente MeOH, seguido de la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato. La mezcla acuosa se extrajo con DCM y la fase orgánica se hizo pasar a través de un recolector de fases y se concentró a sequedad para proporcionar 81-2. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.4-Metilbencenosulfonato de (3-metoxiciclobutil)metilo (81-3)
A una solución de (3-metoxiciclobutil)metanol (81-2, 411 mg, 3,54 mmol) en piridina (8 ml) se le añadió TsCl (1012 mg, 5,31 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h y después se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato. La fase orgánica se hizo pasar a través de una columna de separación de fases y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 100 % en heptanos para proporcionar 81-3 (300 mg, 1,11 mmol, rendimiento del 31 %), en forma de una mezcla 2:1 de diastereómeros.<1>H RMN (400 MHz, D M S O d diastereómero principal d) 57,81-7,76 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 3,97 (d,J= 6,1 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,50 (quint,J= 1,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,22-2,15 (m, 2H), 1,48 (m, 2H).
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>, iastereómero secundario) 57,81-7,76 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,87 3,79 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 3H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2.6- diona y 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,3R)-3-metoxiciclobutM)metM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2.6- diona (I-99) y (I-100)
A un vial que contenía 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 322 mg, 0,369 mmol), se le añadió una solución de 4-metilbencenosulfonato de (3-metoxiciclobutil)metilo (81-3, 300 mg, 1,11 mmol) en DMF (3 ml), seguido de la adición de DIPEA (0,32 ml, 1,85 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 16 h, después a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetona, se absorbió sobre Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos y después EtOAc al 0-100 %/EtOH (v/v = 3:1) en DCM. El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min X-Bridge C18 OBD 30 x 50 mm, columna de 5 um de MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %, 75 ml/min, inyección de 1,5 ml) para proporcionar la sal formiato de una mezcla de diastereómeros I-99 y I-100 (87 mg, 0,17 mmol, 3 % de rendimiento) en forma de un aceite. MS [M+H]+ = 456,5
La mezcla de I-99 y I-100 (81 mg) se separó usando SFC quiral (Columna: Chiralpak AD 21 x 250 mm; Caudal: 80 g por minuto; Cosolvente: EtOH al 25 % con NH310 mM) para proporcionar I-99 y I-100 como Pico 1 y Pico 2. Pico 1 (I-99): El material del Pico 1 de SFC se repurificó mediante HPLC de fase inversa (Método: eluyendo con MeCN al 5-20 % durante 3.5 min; Condiciones: MeCN/H2O Ácido fórmico al 0,1 % a 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Columna: XBridge C18 OBD 30 x 50 mm) y se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3.5 min; los tubos de recogida contenían varias gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato del Pico 1 (I-99, 9 mg, 0,028 mmol). tR de SFC quiral = 1,67 min. MS [M+H]+ = 456,5.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d?) 57,70 (d,J= 9,1 Hz, 1H), 7,06-6,95 (m, 2H), 5,12 (dd,J=13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,43-4,25 (m, 2H), 4,21-4,09 (m, 1H), 3,87 (quint,J= 6,6 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,76-2,68 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,23-2,03 (m, 5H), 2,01-1,87 (m, 5H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 2H). La estereoquímica relativa de los sustituyentes de ciclobutano no se determinó y se asignó arbitrariamente.
Pico 2 (I-100): El material del Pico 2 de SFC se purificó mediante HPLC de fase inversa (Método: eluyendo con MeCN al 5-20 % durante 3,5 min. Condiciones: MeCN/H2O Ácido fórmico al 0,1 % a 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Columna: XBridge C18 OBD 30 x 50 mm) para proporcionar la sal formiato del Pico 2 (I-100, 14 mg, 0,027 mmol). tR de SFC quiral = 2,52 min. MS [M+H]+ = 456,6.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 57,70 (d,J=9,0 Hz, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,23-5,01 (m, 1H), 4,36-4,24 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,86-2,69 (m, 3H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 3H), 2,09-2,02 (m, 1H), 2,00-1,85 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,38 1,31 (m, 2H), 1,31-1,22 (m, 3H). La estereoquímica relativa de los sustituyentes de ciclobutano no se determinó y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 83: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-101)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-15, 0,16 g, 0,18 mmol) en DMF (1,1 ml) se le añadió (1r,4r)-4-metoxiciclohexano-1-carbaldehído (48-3, 37 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0,28 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. Se añadió (1r,4r)-4-metoxiciclohexano-1-carbaldehído adicional (48-3, 7,3 mg, 0,051) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (25 mg, 0,12 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso sat. y se extrajo con isopropanol al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 % como modificador) en heptano y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar 1-101 (57 mg, 0,10 mmol, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 484,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dt,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,3, 7,9 Hz, 1H), 4,31-4,14 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,05-2,84 (m, 2H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,46-2,29 (m, 3H), 2,13-1,88 (m, 5H), 1,82-1,59 (m, 4H), 1,40-1,10 (m, 5H), 1,07-0,95 (m, 2H), 0,91-0,75 (m, 2H).
Ejemplo 84: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-102)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,16 g, 0,45 mmol) en DMF (0,92 ml) se le añadió 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (84-1, 28 mg, 0,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0,28 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. Se añadió 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído adicional (4,7 mg, 0,037 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (19 mg, 0,092 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se concentró sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 % como modificador) en heptano para proporcionar I-102 (99 mg, 0,21 mmol, 47 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,96 (s, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dt,J= 8,7, 1,7 Hz, 1H), 5,07 (dd,J =13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 9,0 Hz, 1H), 4,31 4,16 (m, 2H), 3,53 (dt,J =11,9, 4,7 Hz, 2H), 3,44 (ddd,J =11,8, 9,0, 3,2 Hz, 2H), 2,90 (ddd,J= 17,2, 13,6, 5,5 Hz, 1H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,48-2,29 (m, 3H), 2,15-2,02 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H), 1,48-1,08 (m, 8H), 0,87 (s, 3H).
Ejemplo 85: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pirim idin-5-ilmetil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-103)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,16 g, 0,184 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió pirimidina-5-carbaldehído (85-1, 0,02 ml, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0,28 mmol) y se continuó agitando a ta durante 24 h. Se añadió pirimidina-5-carbaldehído adicional (85-1, 12 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (25 mg, 0,12 mmol) y la agitación continuó a ta durante 1 h. Se añadió pirimidina-5-carbaldehído adicional (85-1, 12 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió nuevamente triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg, 0,12 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 % como modificador) en heptano para proporcionar I-103 (67 mg, 0,14 mmol, 79% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 450,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,96 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,08 (d,J =8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,18 (m, 3H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 17,9, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,13-1,93 (m, 3H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,42-1,13 (m, 4H).
Ejemplo 86: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-104)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,16 g, 0,18 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió tetrahidropiranil-4-acetaldehído (86-1, 0,034 ml, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (58 mg, 0,275 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. Se añadió tetrahidropiranil-4-acetaldehído adicional (86-1, 8 pl, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (25 mg, 0,12 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 % como modificador) en heptano para proporcionar I-104 (87 mg, 0,18 mmol, 99 %) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 7,1 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,0, 6,1 Hz, 2H), 3,77 (dd,J= 11,3, 4,2 Hz, 2H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 1H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,38 (qd,J= 13,2, 3,9 Hz, 1H), 2,11-2,03 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H), 1,54-1,44 (m, 3H), 1,40 0,98 (m, 8H).
Ejemplo 87: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-M)ciclohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-105)
Una suspensión de hidruro de sodio al 60%en aceite mineral (4,21 g, 105 mmol) en THF (70 ml), en atmósfera de nitrógeno, se enfrió a 0 °C y se añadió malonato de dietilo (87-2, 18,5 ml, 122 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 20 minutos. Después se añadió TBAI (5,17 g, 14,0 mmol), seguido de una solución de 2-(oxetan-3-iliden)acetato de etilo (87-1, 4,96 g, 34,9 mmol) en THF (8,5 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche, se enfrió a 0 °C, se inactivó con ácido acético (7,5 ml), se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a ta durante 30 min. La solución se diluyó con dietil éter (250 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40 % en heptano para proporcionar 87-3 (7,98 g, 25,1 mmol, 72 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H]+ = 303,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 54,71 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 4,52 (d,J =6,8 Hz, 2H), 4,20 (c,J= 7,1 Hz, 4H), 4,11 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 2,94 (s, 2H), 1,30-1,24 (m, 9H).
Etapa 2.2,2'-(Oxetano-3,3-diil)diacetato de dietilo (87-4)
A una solución de 2-(3-(2-etoxi-2-oxoetil)oxetan-3-il)malonato de dietilo (87-3, 7,98 g, 26,4 mmol) en DMSO (100 ml) y agua (1,5 ml, 83 mmol) se le añadió cloruro de sodio (3,09 g, 52,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 160 °C durante 2 h, se enfrió a ta y se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con dietil éter (300 ml) y se lavó con salmuera (2 x 80 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se diluyó con DMSO (50 ml) y agua (1,5 ml, 83 mmol) y se añadió cloruro de sodio (3,09 g, 52,8 mmol). Después, la solución se agitó a 160 °C durante 2 días. La solución se diluyó con dietil éter (300 ml) y se lavó con salmuera (80 ml). Después, la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50% en heptano para proporcionar 87-4 (4,28 g, 18,6 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H]+ = 231,3. 1H Rm N (400 MHz, DCM-c2) 54,54 4,48 (m, 2H), 4,28-4,16 (m, 2H), 4,16-4,06 (m, 4H), 2,87 (s, 4H), 1,33-1,21 (m, 6H).
Etapa 3.2,2'-(oxetano-3,3-diil)bis(etano-1-ol) (87-5)
A LiAlH<4>(2,15 g, 56,6 mmol) disuelto en THF (75 ml) en atmósfera de nitrógeno y enfriado a 0 °C, se le añadió una solución de 2,2'-(oxetano-3,3-diil)diacetato de dietilo (87-4, 4,28 g, 18,6 mmol) en THF (10 ml). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a ta y se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadieron agua (4,2 ml) y NaOH (ac.) 1 M (8,4 ml). La solución se filtró a través de Celite® y el lecho de Celite® se lavó con EtOAc. La solución se concentró, se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 87-5 (434 mg, 2,97 mmol, 16 % de rendimiento) un sólido de color amarillo, que pasó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4.bis(4-Metilbencenosulfonato) de oxetano-3,3-diilbis(etano-2,1-dMlo)(87-6)
A 2,2'-(oxetano-3,3-diil)bis(etano-1-ol) (87-5, 434 mg, 2,97 mmol) y cloruro de tosilo (1,43 g, 7,52 mmol) disueltos en MeCN (15 ml), se les añadió TEA (1,5 ml, 12 mmol) y DMAP (36 mg, 0,30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la solución se diluyó con EtOAc (250 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (40 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar 87-6 (170 mg, 026 mmol, 9 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 455,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,83-7,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 4H), 4,39-4,33 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,05 (t,J= 6,4 Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 2,04-1,96 (m, 4H).
Etapa 5.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-N)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-105)
Se disolvieron 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 101,8 mg, 0,29 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato) de oxetano-3,3-diilbis(etano-2,1-diilo) (87-6, 169,7 mg, 0,37 mmol) en MeCN (2 ml) y DIPEA (0,15 ml, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C en un reactor de MO durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 0,1 %) en D<c>M (con Et3N al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30%, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-105 (18 mg, 0,035 mmol, 12% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 468,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (dd,J= 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,02 (dt,J= 8,4, 2,9 Hz, 1H), 5,06 (dd,J =13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,50-4,19 (m, 3H), 4,19-4,04 (m, 4H), 2,90 (ddd,J= 18,0, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,63-2,53 (m, 3H), 2,46-2,34 (m, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 2,05-1,91 (m, 1H), 1,78-1,45 (m, 7H), 1,42-1,12 (m, 5H).
Ejemplo 88: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-106)
Etapa1. 4-Metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehido (88-2)
A (4-metoxioxan-4-il)metanol (88-1, 0,200 g, 1,37 mmol) disuelto en DCM (6,8 ml) y enfriado a 0 °C, se le añadió DMP (812 mg, 1,92 mmol) seguido de 2 gotas de agua. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y después a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado: tiosulfato de sodio acuoso saturado: dietil éter 1:1:2 y se agitó hasta que la mezcla turbia se volvió transparente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (x2). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para proporcionar 88-2 en forma de un aceite incoloro, que se llevó a la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-106)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,10 g, 0,12 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (88-2, 31 mg, 0,16 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (36 mg, 0,17 mmol) y se continuó agitando a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se añadió sulfato de magnesio (14 mg, 0,12 mmol) y se continuó agitando a 45 °C durante 16 h. Se añadió 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído adicional (88-2, 22 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (29 mg, 0,14 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1 h. Se añadió 4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído adicional (88-2, 22 mg, 0,12 mmol) y se continuó agitando a ta durante 15 minutos. Después se añadió nuevamente triacetoxiborohidruro de sodio (29 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en heptano para proporcionar I-106 (57 mg, 0,11 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 486,3.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (dd,J= 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 11,5 Hz, 1H), 4,32-4,15 (m, 2H), 3,55-3,42 (m, 4H), 3,04 (s, 3H), 2,91 (ddd,J= 17,1, 13,5, 5,3 Hz, 1H), 2,69-2,53 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,75-1,11 (m, 10H), .
Ejemplo 89: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((2,2-dimetMtetrahidro-2H-piran-4-M)metM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-107)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,280 mmol) en DCE (2 ml) se le añadió 2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (89-1, 42 mg, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (178 mg, 0,839 mmol) y se continuó agitando a ta durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La fase acuosa se extrajo con i-PrOH al 20 %/DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con Et3N al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-107 (42 mg, 0,083 mmol, 30 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 484,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm) 10,95 (s, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,20(d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd,J= 8,4, 2,1 Hz, 1H), 5,06 (dd,J=13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,18 (m, 3H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,51-3,42 (m, 1H), 2,90 (ddd,J=17,2, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,68-2,54 (m, 2H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,10-2,01 (m, 1H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,59-1,11 (m, 6H), 1,11-1,01 (m, 6H), 1,01-0,78 (m, 2H).
Ejemplo 90: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(bencMoxi)azetidm-1-M)cidohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-54)
Una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol), (((1,3-dibromopropan-2-il)oxi)metil)benceno (120-1, 129 mg, 0,42 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) en MeCN (1 ml) se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad, se trató con DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 0,1 %) en DCM (con Et3N al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-54 (7 mg, 0,012 mmol, 9% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 504,5. 1H R<m>N (400 MHz, DCM-d<2>) 58,21 (s a, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 5H), 6,93 (s, 1H), 6,91-6,85 (m, 1H), 5,10-4,94 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,29 4,16 (m, 3H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,31-2,93 (m, 2H), 2,84-2,65 (m, 2H), 2,58-2,34 (m, 1H), 2,33-2,17 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,81 (s, 1H), 1,64 (s, 2H), 1,36-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 91: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridazm-3-Moxi)azetidm-1-M)ciclohexN)oxi)isomdolm-2-
A una solución de 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilaundecan-6-ol (116-2, 2,00 g, 6,25 mmol) en THF (50 ml) se le añadió en porciones NaH (0,370 g, 9,37 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió 3,6-dicloropiridazina (182-1, 0,920 g, 6,25 mmol) y después se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos para proporcionar 182-2 (2,20 g, 5,08 mmol, 81%de rendimiento) en forma de líquido incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 7,35 (d,J= 9,2 z, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 3,94-3,91 (m, 4H), 3,65-3,64 (m, 1H), 0,86 (s, 18H), 0,02 (s, 12H).
Etapa 2.3-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilundecan-6-il)oxi)piridazina (182-3)
A un matraz que contenía una solución desoxigenada de 182-2 (2,20 g, 5,03 mmol) en EtOAc-THF (1:1) (40 ml) en atmósfera inerte se le añadió Et3N (2,2 ml, 15 mmol) y Pd-C al 10 % (0,55 g, 25 % peso/peso) y el matraz se purgó con hidrógeno y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno usando un globo a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, el lecho se lavó con EtOAc y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 182-3 en bruto (2,0 g), en forma de un líquido de color amarillo pálido. El material en bruto se pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 399,3.
Etapa 3.2-(piridazin-3-iloxi)propano-1,3-diol (182-5)
A una solución agitada de 182-3 (2,00 g, 5,02 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió gota a gota HCl concentrado (4,0 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se diluyó con agua enfriada, se basificó con NaHCOs y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se agitó con MeOH al 10 % en DCM, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 182-4 en bruto (0,60 g), en forma de un líquido de color pardo pálido. El material en bruto se pasó a la siguiente etapa sin purificación.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,38 (d,J=4,2 Hz, 1H), 7,73-7,39 (m, 1H), 7,06 (d,J=4,2 Hz, 1H), 4,68-4,63 (m, 2H), 4,16 4,13 (m, 1H), 3,81-3,68 (m, 2H).
Etapa 4.bis(4-Metilbencenosulfonato) de 2-(piridazin-3-iloxi)propano-1,3-diilo (182-5)
A una solución de 182-4 (0,60 g, 3,50 mmol) en DCM (30 ml) se le añadieron Et3N (2,02 ml, 14,10 mmol), DMAP (0,017 g, 0,14 mmol) y TsCl (1,40 g, 7,70 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada y se extrajo con d Cm (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 % en hexanos para proporcionar 182-5 (0,80 g, 1,67 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de líquido incoloro. MS [M+H]+ = 479,1.
Etapa 5.sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridazin-3-iloxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (i-2ü4)
A una solución de I-15 (200 mg, 0,56 mmol) en MeCN (5 ml) se le añadieron 182-5 (168 mg, 0,66 mmol) y DIPEA (0,72 ml, 3,36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con solución sat. de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: LUNA C18 (250 mm x 21,2 mm), 5,0 |j, Fase móvil A: HCOOH al 0,01 % (ac.), Fase móvil B: MeCN, Método: MeCN al 0-75 % durante<6>minutos. Caudal: 20 ml/min) para proporcionar la sal formiato de I-204 (12 mg, 0,02 mmol, 5%de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 492,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 8,01-7,99 (m, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,57 (d,J=8,4 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,35-6,34 (m, 1H), 5,31-5,26 (m, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 4H), 3,85-3,75 (m, 1H), 2,91-2,89 (m, 2H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 4H).
Ejemplo 92: 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-M)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-110)
Se añadió TsCl (174 mg, 0,914 mmol) a una solución de 7-oxaespiro[3.5]nonan-2-ol (92-1, 100 mg, 0,703 mmol), DMAP (9 mg, 0,07 mmol) y TEA (0,20 ml, 1,4 mmol) en MeCN (3 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h y después se concentró a sequedad. El material en bruto se trató con dietil éter y el sólido obtenido se aclaró con dietil éter varias veces. El filtrado se recogió y se concentró a sequedad para proporcionar 92-2 en bruto (240 mg) en forma de un aceite de color dorado.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,80-7,75 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 4,88-4,77 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,58-1,55 (m, 2H), 1,53-1,49 (m, 2H).
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-il)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-110)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,280 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 7-oxaespiro[3.5]nonan-2-ilo en bruto (92-2, 134 mg, 0,420 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a<160>°C con irradiación de MO durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en DCM (10 ml) y se extrajo con HCl 1 M (ac.) (3 x 10 ml). Las fases acuosas combinadas se lavaron con DCM (3 x 10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se enfrió y se basificó a un pH de 9-10 usando NaHCO<3>sólido. La capa básica se extrajo con DCM (4 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; los tubos de recogida contenían varias gotas de ácido fórmico) y después se trató con DCM y se lavó con NaHCOs acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró a sequedad para proporcionar 1-110<( 6>mg, 0,01 mmol, 4 % de rendimiento), en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 482.4.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,62 (dd,J= 8,1, 0,9 Hz, 1H), 6,96-6,91 (m, 2H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,32 4,17 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,52-3,35 (m, 4H), 3,28 (quint,J= 7,7 Hz, 1H), 2,78-2,57 (m, 3H), 2,32-2,16 (m, 1H), 2,16-1,99 (m, 4H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,50-0,99 (m, 11H)
Ejemplo 93: 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrilo (I-111)
Etapa1. 1-(HidroximetN)ciclobutano-1-carbomtrMo (93-2)
A una solución de ácido 1-cianocidobutano-1-carboxílico (93-1, 450 mg, 3,6 mmol) en THF (18 ml) a 0 °C se le añadió BH31 M en THF (11 ml, 11 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a ta y después se agitó a ta durante 18 h. Después se añadió lentamente MeOH, seguido de una solución acuosa saturada de bicarbonato hasta que se neutralizó. La solución acuosa se extrajo con DCM, las fases se separaron y la fase orgánica se hizo pasar a través de una columna de separación de fases y se concentró para proporcionar 93-2 (540 mg, 3,55 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite en bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 54,31 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 1,54-1,47 (m, 2H), 1,45-1,24 (m, 4H).
Etapa 2.1-Formilciclobutano-1-carbonitrilo (93-3)
A una solución de 1-(hidroximetil)ciclobutano-1-carbonitrilo (93-2, 360 mg, 2,34 mmol) en DCM (6 ml) se le añadió DMP (1,50 g, 3,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Se añadió DMP adicional (280 mg, 0,66 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con tiosulfato de sodio al 20 % (ac.) y se extrajo con EtOAc (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar 93-3 (272 mg, 2,34 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite en bruto de color amarillo anaranjado que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3.1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)ciclobutano-1-carbonitrilo (I-111)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 200 mg, 0,560 mmol) en TFE (3 ml) se le añadió 1-formilciclobutano-1-carbonitrilo (93-3, 183 mg, 1,68 mmol, en DCM (3 ml) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (356 mg, 1,68 mmol). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (225 mg, 1,06 mmol) y se continuó agitando a 40 °C y después a ta. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® eluyendo con DCM y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa C-18 eluyendo con MeCN al 10-100 %/agua con ácido fórmico al 0,1 % y se purificó adicionalmente usando HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 * 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; los tubos de recogida contenían varias gotas de ácido fórmico). La fracción que contenía el producto deseado se combinó y liofilizó para proporcionar I-111 (0,7 mg, 1 |jmol, 0,2 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 451,2.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 7,95 (s, 1H), 7,71 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (d,J= 5,7 Hz, 2H), 5,13 (dt,J= 13,5, 4,3 Hz, 1H), 4,48-4,23 (m, 2H), 4,17 4,10 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,89-2,73 (m, 3H), 2,47-2,31 (m, 2H), 2,24-1,91 (m, 7H), 1,77 (m, 4H), 1,44-1,22 (m, 4H).
Ejemplo 94: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-112)
Etapa 1.2-(2-clorofenoxi)propano-1,3-diol (94-2)
Se añadió borohidruro de sodio (189 mg, 5,00 mmol) a una solución de 2-(2-clorofenoxi)malonato de dimetilo (94-1, 259 mg, 1,0 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (1,0 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 90 minutos y, después, se inactivó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na 2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar .94-2 (105 mg, 0,518 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,20-7,15 (m, 2H), 6,89-6,81 (m, 2H), 4,31 (quint,J= 4,8 Hz, 1H), 3,89-3,76 (m, 4H).
Etapa 2.bis(4-Metilbencenosulfonato) de 2-(2-clorofenoxi)propano-1,3-diilo (94-3)
Se añadió TsCl (350 mg, 1,84 mmol) a una solución de 2-(2-clorofenoxi)propano-1,3-diol (94-2, 105 mg, 0,52 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol) y TEA (0,3 ml, 2 mmol) en MeCN (2 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h y después se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 60 % en heptano para proporcionar 94-3 (160 mg, 0,313 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M+H2O]+ = 528.2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,75-7,70 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,17-7,13 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2H), 4,52 (quint,J =5,0 Hz, 1H), 4,22-4,12 (m, 4H), 2,45 (s, 6H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenoxi)azetidm-1-N)ciclohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-112)
Se añadió DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (l-15, 50 mg, 0,14 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(2-dorofenoxi)propano-1,3-diilo (94-3, 71,5 mg, 0,14 mmol) en MeCN (0,75 ml). La mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 4 h y después se concentró. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 0,1 %) en DCM (con Et3N al 0,1 %) para proporcionar I-112 (30 mg, 0,054 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 524.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,88-6,80 (m, 2H), 5,06 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,70 (quint,J= 5,6 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 7,0 Hz, 1H), 4,32-4,21 (m, 2H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,31-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 95: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-113)
Etapa1. 2-(2-metoxifenoxi)propano-1,3-diol (95-2)
Se añadió borohidruro de sodio (189 mg, 5,00 mmol) a una solución de 2-(2-metoxifenoxi)malonato de dimetilo (95-1, 254 mg, 1 mmol) en THF (4 ml) y MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 90 minutos y, después, se inactivó con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 95-2 (103 mg, 0,520 mmol, 52 % de rendimiento), que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(2-metoxifenoxi)propano-1,3-diilo (95-3)
Se añadió TsCl (248 mg, 1,30 mmol) a una solución de 2-(2-metoxifenoxi)propano-1,3-diol (95-2, 103 mg, 0,520 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol) y TEA (0,3 ml, 2 mmol) en MeCN (2 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h y después se concentró. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en heptano para proporcionar 95-3 (100 mg, 0,20 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo claro. MS [M+H]+ = 507.2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,78-7,72 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,01 (ddd,J =8,2, 6,6, 2,5 Hz, 1H), 6,85 (dd,J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 6,81-6,74 (m, 2H), 4,44 (quint,J= 5,0 Hz, 1H), 4,26-4,15 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 2,45 (s, 6H)
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-113)
Se añadió DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 35,3 mg, 0,1 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(2-metoxifenoxi)propano-1,3-diilo (95 3, 50 mg, 0,1 mmol) en MeCN (0,75 ml). La mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 8 h y después se concentró. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-65%:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 0,1 %) en DCM (con Et3N al 0,1 %) para proporcionar I-113 (20 mg, 0,037 mmol, 37% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 520,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,95 (s, 1H), 7,61(d, J =8,4 Hz, 1H), 7,18(d, J =2,2 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,95 (dd,J= 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,88 (td,J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 6,81 (td,J =7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,70 (dd,J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 6,4 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 5,2 Hz, 2H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,25-3,17 (m, 1H), 3,05 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 2,97- 2,84 (m, 1H), 2,64- 2,55 (m, 1H), 2,45-2,33 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,42-1,05 (m, 4H).
Ejemplo 96: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pirazolo[1,5-a]pirimidm-6-MmetM)ammo)ciclohexM)oxi)isomdolm-2-
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,10 g, 0,28 mmol) en DMF (0,93 ml), se le añadió pirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carbaldehído (96-1, 49 mg, 0,34 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (89 mg, 0,42 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y después se diluyó con DCM (1 ml) y MeCN (2 ml). Se añadió pirazolo[1,5-a]pirimidina-6-carbaldehído adicional (96-1, 20 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a ultrasonidos durante 30 minutos a ta. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (50 mg, 0,24 mmol) y la mezcla resultante se sometió a ultrasonidos durante otros 30 minutos a ta. La mezcla de reacción se concentró sobre Celite® y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 0,1 %) en heptano y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de 1-114 (9 mg, 0,02 mmol, 6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 489,41H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,96 (s, 1H), 9,00-8,95 (m, 1H), 8,53 (t,J =2,2 Hz, 1H), 8,14(d, J =2,1 Hz, 1H), 7,58 (dd,J =8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd,J =4,3, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (ddd,J= 8,4, 3,6, 2,2 Hz, 1H), 6,66 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,15 (m, 3H), 3,89 (c,J= 14,3 Hz, 2H), 2,91 (ddd,J= 17,1, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,65 (d,J= 10,1 Hz, 2H), 1,42-1,23 (m, 4H).
Ejemplo 97: 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorociclohexil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-115)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol), 4,4-difluorociclohexan-1-ona (97-1, 375 mg, 2,8 mmol) y MgSO4 (51 mg, 0,42 mmol) en DMF (0,5 ml) se les añadió NaBH(OAc)s (59 mg, 0,28 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h y después se diluyó con DCM (2 ml), se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con EfeN al 1 %) en<d>C<m>para proporcionar I-115 (36 mg, 0,08 mmol, 55 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 476,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 57,69 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,10-6,86 (m, 2H), 5,10 (ddd,J= 13,3, 5,2, 2,4 Hz, 1H), 4,43-4,21 (m, 2H), 4,13-3,96 (m, 1H), 2,93-2,70 (m, 4H), 2,31 (qd,J= 12,9, 5,9 Hz, 1H), 2,21-2,09 (m, 2H), 2,07-1,89 (m, 5H), 1,88-1,64 (m, 6H), 1,42-1,24 (m, 5H).
Ejemplo 98: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,4-difluorobencil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-116)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 100 mg, 0,28 mmol) en DMF (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,4-difluorobenzaldehído (98-1, 0,03 ml, 0,31 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 minutos. Después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (178 mg, 0,839 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml). La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y se filtró y el sólido se aclaró con agua (x3). El filtrado se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron. El sólido aislado y el producto de la extracción se combinaron y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEts al 0,1 %) en DCM (con NEta al 0,1 %) para proporcionar I-116 (22 mg, 0,04 mmol, 15 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ 484,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,48 (td,J= 8,7, 6,8 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,19 (m, 3H), 3,87-3,73 (m, 2H), 2,90 (ddd,J =18,0, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,39 (td,J= 13,0, 4,3 Hz, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,70-1,61 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 4H).
Ejemplo 99: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-53)
Etapa 1.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (99-2)
Se añadieron epiclorhidrina (99-1, 0,12 ml, 1,5 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,70 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) en MeCN (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 1 h, después se agitó a 130 °C con irradiación de MO durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se recogió en DCM y se extrajo con HCl 1 M (ac.) (x3). Las fases acuosas combinadas se lavaron con DCM. Las fases se separaron y la fase acuosa se enfrió y se basificó a un pH de 9-10 con NaHCO<3>sólido. La fase acuosa básica se extrajo con DCM (x4) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar 99-2 en bruto (80 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 414,3, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-53)
Se añadió 2-bromopropano (165-1, 0,16 ml, 1,7 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (99-2, 70 mg, 0,17 mmol) y AgOTf (217 mg, 0,85 mmol) en DCM (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró. El filtrado se lavó con NaHCOs saturado (ac.) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<3>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEts al 0,1 %) en Dc M (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-53 (9 mg, 0,02 mmol, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 456,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 510,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 5,8 Hz, 1H), 4,28-4,18 (m, 2H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 3H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,77 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,31-2,24 (m, 1H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,78 (d,J= 12,3 Hz, 1H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,40-1,19 (m 4H), 1,02 (d,J =6,1 Hz, 6H).
Ejemplo 100: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-
A (1S,2S)-2-metoxiciclopentan-1-ol (100-1, 110 mg, 0,95 mmol) y 1-metil-1H-imidazol (0,38 ml, 4,7 mmol) en DCM (10 ml) se les añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (100-2, 210 mg, 0,95 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta y después se inactivó con NaHCOs acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar 100-3 (128 mg, 0,43 mmol, 45 % de rendimiento). El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxiciclopentM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona o 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxiciclopentM)ammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-118 e I-119)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 50 mg, 0,14 mmol) en DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmol) y MeCN (0,5 ml) se le añadió 4-nitrobencenosulfonato de (1S,2S)-2-metoxiciclopentilo (100-3, 105 mg, 0,35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar un diastereómero (1-118, 4,5 mg,<8 , 6>|jmol,<6>% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 456,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-db) 57,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,10 (m, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (ddd,J= 13,4, 5,2, 2,5 Hz, 1H), 4,34 (d,J= 16,7 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 16,7, 3,8 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,51-3,33 (m, 1H), 3,22 (d,J= 2,2 Hz, 3H), 3,14-3,05 (m, 1H), 2,89-2,66 (m, 3H), 2,39 (qd,J=13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,12 2,04 (m, 4H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,64-1,46 (m, 3H), 1,42-1,35 (m, 2H), 1,32-1,26 (m, 2H). La estereoquímica relativa de los sustituyentes en el anillo de ciclopentano no se determinó y se asignó arbitrariamente.
Se aisló un segundo producto impuro que se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato del segundo diastereómero (I-119, 4,4 mg, 8,8 jmol, 6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 456.3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-cb D<2>O) 58,29 (s, 1H), 7,60 (dd,J= 8,4, 2,9 Hz, 1H), 7,07 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,94 (m, 1H), 4,96 (ddd,J= 13,4, 5,2, 1,4 Hz, 1H), 4,35-4,17 (m, 3H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,25 3,17 (m, 1H), 3,10 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 2,91-2,81 (m, 1H), 2,80-2,72 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,32 (qd,J= 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,17-2,00 (m, 3H), 1,82-1,44 (m, 7H), 1,42-1,16 (m, 5H). La estereoquímica relativa de los sustituyentes en el anillo de ciclopentano no se determinó y se asignó arbitrariamente.
Nn-5-
Se disolvió 3-(hidroximetil)bicido[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo (101-1, 124 mg, 1,01 mmol) en DCM (5,0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió DMP (540 mg, 1,27 mmol) seguido de 2 gotas de agua. La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h, se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado:tiosulfato de sodio acuoso saturado:dietil éter (v/v/v = 1:1:2) y después se agitó hasta que la mezcla turbia se volvió transparente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (x2). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron. El material en bruto se disolvió en DCM (5,0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió DMP (780 mg, 1,84 mmol) seguido de 3 gotas de agua. La mezcla resultante se agitó a ta durante 18 h, se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, tiosulfato de sodio acuoso saturado:dietil éter (v/v/v = 1: 1:2) y después se agitó hasta que la mezcla turbia se volvió transparente. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con dietil éter (x2). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para proporcionar 101-2 en bruto en forma de un aceite de color crema. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdoMn-5-M)oxi)ciclohexM)ammo)metM)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbomtrMo (I-120)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,15 g, 0,42 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 3-formilbiciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo (101-2, 61 mg, 0,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (133 mg, 0,630 mmol) y se continuó agitando a ta durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en heptano para proporcionar I-120 (67,7 mg, 0,14 mmol, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color crema. MS [M+H]+ = 463,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,2, 2,3 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J =17,1, 8,5 Hz, 1H), 4,32-4,14 (m, 2H), 2,91 (ddd,J =17,1, 13,6, 5,3 Hz, 1H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,40 (td,J= 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,11-2,02 (s a, 6H), 2,02-1,94 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H), 1,70-1,59 (m, 2H), 1,39-1,08 (m, 5H).
Ejemplo 102: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-121)
A una solución de (E)-diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butilo (16,7 mg, 0,073 mmol) en THF (0,25 ml) se le añadió una solución de 3-(5-((( 1 S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (99-2, 20 mg, 0,048 mmol), trifenilfosfina (19 mg, 0,073 mmol), DIPEA (0,013 ml, 0,073 mmol) y 3-fluorofenol (102-1, 4 pl, 0,05 mmol) en THF (0,25 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h y después se diluyó con DCM y se lavó con Na2CO3 (ac.) saturado al 50 %. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: XBridge C18 OBD 30 x 50 mm; MeCN al 15-40%en H<2>O ácido fórmico al 0,1%durante 3,5 min a 75 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-121 (8 mg, 0,01 mmol, 27 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 508,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,28 (c,J= 8,2 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,04 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,79-6,72 (m, 1H), 6,71 6,63 (m, 2H), 6,62-6,53 (m, 2H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,78-4,71 (m, 1H), 4,38 (dd,J =17,2, 6,8 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 5,5 Hz, 2H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,22-3,12 (m, 1H), 3,05 (t,J=6,5 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,88-1,77 (m, 1H), 1,69-1,54 (m, 2H), 1,45-1,22 (m, 4H).
Ejemplo 103: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-122)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 200 mg, 0,56 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió 4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (53-2, 262 mg, 0,95 mmol) y DIP<e>A (0,49 ml, 2,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de MO. Después, la mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtoAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-122 (80 mg, 0,17 mmol, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 462,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,97 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,197 (s, 1H), 7,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 4H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 3H), 2,56-2,33 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 3H), 2,08-1,92 (m, 3H), 1,75-1,64 (m, 3H), 1,35-1,14 (m, 5H).
Ejemplo 104: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-123)
A una solución de ácido c/s-4-hidroxiciclohexano-1-carboxílico (104-1, 2,00 g, 13,9 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (1,38 g, 34,7 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió yoduro de metilo (2,6 ml, 42 mmol) y se continuó agitando a ta durante 4 h. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en heptanos para proporcionar el compuesto 104-2 (1,20 g, 6,97 mmol, 52 % de rendimiento) en forma de un aceite. 1H RMN (600 m Hz , cDcb): 53,65 (s, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,36-2,32 (m, 1H), 1,88-1,79 (m, 4H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 2H).
Etapa 2.c/s-4-Metoxiciclohexano-1-carbaldehído (104-3)
A una solución de 4-metoxicidohexano-1-carboxilato de cis-metilo (104-2, 1,2 g, 6,97 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LÍAIH<4>(387 mg, 10,46 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se calentó a ta y se agitó durante 4 h. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. Este material se recogió en DCM (10 ml), se añadió DMP (1,30 g, 6,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró a través de un pequeño lecho de Celite® y se lavó con DCM (10 ml). El filtrado combinado se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos para proporcionar 104-3 (450 mg, 3,17 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de líquido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 59,61 (s, 1H), 3,37-3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 1H), 1,82-1,57 (m,<8>H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-123)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 0,20 g, 0,56 mmol) y cis-4-metoxiciclohexano-1-carbaldehído (104-3, 0,12 g, 0,84 mmol) en DCE-Dm F (9:1) (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)s (0,18 g, 0,84 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-123 (50 mg, 0,10 mmol, 18 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 484,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,197 (s, 1H), 7,06 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,41-4,22 (m, 4H), 3,16 (s, 3H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,61-2,33 (m, 5H), 2,08-1,98 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 4H), 1,45-1,29 (m, 7H), 1,27-1,14 (m, 4H).
Ejemplo 105: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(ciclopropilmetoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-51)
Se añadió (bromometil)ciclopropano (105-1, 123 pl, 1,27 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (99-2, 70 mg, 0,10 mmol) y AgOTf (163 mg, 0,63 mmol) (mezclado con Celite® 1:1) en DCM (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se recogió en HCl 1 M (ac.) y se lavó con EtOAc (x3). La capa ácida se basificó usando NaHCO<3>y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 0,1 %) en DCM (con Et<3>N al 0,1 %) para proporcionar I-51 (13 mg, 0,026 mmol, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 468,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd,J=13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,38 (dd,J=17,2, 5,5 Hz, 1H), 4,25 (dd,J=17,3, 5,0 Hz, 2H), 3,98-3,84 (m, 1H), 3,51-3,38 (s, 2H), 3,11 (d,J=<6 , 8>Hz, 1H), 3,04-2,77 (m, 2H), 2,59 (d,J=16,6 Hz, 1H), 2,43- 2,34 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,86-1,70 (m, 2H), 1,67-1,50 (m, 2H), 1,48-1,00 (m,<6>H), 0,49-0,38 (m, 1H), 0,15- 0,08 (m, 1H).
Ejemplo 106: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidm-1-N)ciclohexM)oxi)isomdoNn-2-N)piperidm-2,6-
A una solución de 4-acetamidobencenosulfonil azida (106-2, 6,47 g, 26,1 mmol), TEA (5,8 ml, 42 mmol) y MeCN (80 ml) se le añadió malonato de dimetilo (106-1, 2,0 ml, 17 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (200 ml) y se filtró. El filtrado se concentró, el material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de DCM y se añadió un exceso de heptano hasta que se produjo la precipitación de un sólido de color blanco. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró. Esta secuencia se repitió tres veces más para proporcionar 106-3 (1,92 g, 12,1 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido.<1>H R<m>N (400 MHz, Cloroformo-d) 53,86 (s, 6H).
Etapa 2.2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)malonato de dim etilo (106-5)
A una solución de 2-diazomalonato de dimetilo (106-3, 500 mg, 3,16 mmol), TFE (106-4, 1,04 ml, 15,8 mmol) y DCM (4 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió acetato de rodio (II) (12,5 mg, 0,032 mmol) en una única porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM al 100 % para proporcionar 106-5 (640 mg, 2,80 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,73 (s, 1H), 4,11 (c,J= 8,5 Hz, 2H), 3,84 (s, 6H).
Etapa 3.2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano-1,3-diol (106-6)
A una solución de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)malonato de dimetilo (106-5, 640 mg, 2,8 mmol) en THF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió LiAlH42 M en THF (2,8 ml, 5,7 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y después a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con THF (20 ml) y se añadió Na<2>SO<4>^10H<2>O (900 mg) lentamente en porciones. Después de agitar durante 10 min, se añadió Na<2>SO<4>(aprox.
300 mg) agitando vigorosamente durante 10 min y después se añadió el resto de Na<2>SO<4>^10H<2>O (444 mg) en porciones. Se añadió Na<2>SO<4>adicional (aprox. 300 mg) y se continuó agitando durante 3 horas a ta. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® (lavado con una cantidad mínima de EtOAc). El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 106-6 (273 mg, 1,57 mmol, 56 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, que pasó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 54,04 (c,J= 8,8 Hz, 2H), 3,77-3,66 (m, 4H), 3,65-3,58 (m, 1H).
Etapa 4.dimetanosulfonato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano-1,3-diilo (106-7)
A una solución de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano-1,3-diol (106-6, 273 mg, 1,57 mmol), DIPEA (0,68 ml, 3,9 mmol), DMAP (19 mg, 0,16 mmol) en DCM (5 ml), se le añadió MsCl (0,27 ml, 3,5 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado a 0 °C y se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para proporcionar 106-7. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 5.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-49)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 380 mg, 1,06 mmol) y DIPEA (1,1 ml, 6,3 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió una solución de dimetanosulfonato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano-1,3-diilo (106-7, 527 mg, 1,60 mmol) en MeCN (1 ml). La mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 14 h en MO y después se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 a 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM para proporcionar I-49 (41,6 mg, 0,081 mmol, 8 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 496.2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 58,75 (s, 1H), 7,70 (dd,J= 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,03-6,86 (m, 2H), 5,11 (ddd,J= 13,5, 8,5, 5,2 Hz, 1H), 4,39-4,18 (m, 3H), 4,13 (quint,J= 5,9 Hz, 1H), 3,75 (c,J= 8,8 Hz, 2H), 3,62 (dq,J= 14,7, 6,6 Hz, 2H), 3,24 (c,J= 7,2 Hz, 1H), 3,04 (t,J= 6,7 Hz, 1H), 2,91-2,74 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 2,09-2,01 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,79 1,66 (m, 2H), 1,45-1,10 (m, 4H).
Ejemplo 107: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidm-1-N)ciclohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-50)
Etapa1. 2-(2,2-Difluoroetoxi)malonato de dim etilo (107-2)
A 2-diazomalonato de dimetilo (106-3, 500 mg, 3,16 mmol), 2,2-difluoroetano-1-ol (107-1, 1297 mg, 15,8 mmol) y DCM (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se les añadió acetato de rodio (II) (12,5 mg, 0,032 mmol) en una única porción. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM al 100 % para proporcionar 107-2 (470 mg, 2,22 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 56,00 (tt,J= 55,2, 4,2 Hz, 1H), 4,76 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,85 (s, 6H).
Etapa 2.2-(2,2-difluoroetoxi)propano-1,3-diol (107-3)
A 2-(2,2-difluoroetoxi)malonato de dimetilo (107-2, 470 mg, 2,22 mmol) en THF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió LiAlH42 M en THF (2,2 ml, 4,4 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con THF (20 ml) y se añadió Na2SO4^10H2O (1071 mg) lentamente en porciones. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1 hora. Se añadió Celite® a la mezcla de reacción hasta que los sólidos fluyeron libremente y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min a ta. La suspensión se filtró, se lavó con THF (mínimo) y se concentró a sequedad para proporcionar 107-3 (147 mg, 0,942 mmol, 43 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DCM-ab) 56,17-5,78 (m, 1H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,81-3,57 (m, 5H).
Etapa 3.dimetanosulfonato de 2-(2,2-difluoroetoxi)propano-1,3-diilo (107-4)
A 2-(2,2-difluoroetoxi)propano-1,3-diol (107-3, 147 mg, 0,942 mmol), DIPEA (0,41 ml, 2,4 mmol) y DMAP (11,5 mg, 0,094 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió MsCl (0,16 ml, 2,07 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado a 0 °C y después se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 107-4, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-50)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 220 mg, 0,62 mmol), DIPEA (0,64 ml, 3,7 mmol) y MeCN (1 ml) se les añadió a una solución de dimetanosulfonato de 2-(2,2-difluoroetoxi)propano-1,3-diilo (107 4, 288 mg, 0,92 mmol) en MeCN (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 14 horas a 140 °C en MO. Después, la mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM para proporcionar I-50 (20 mg, 0,04 mmol, 7 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 478.5. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 58,31 (s, 1H), 7,867,46 (m, 1H), 7,08-6,81 (m, 2H), 5,81 (tt,J =55,3, 3,9 Hz, 1H), 5,22-5,01 (m, 1H), 4,39-4,14 (m, 3H), 4,06 (quint,J =5,8 Hz, 1H), 3,68-3,45 (m, 4H), 3,33-3,09 (m, 1H), 3,06-2,93 (m, 1H), 2,89-2,72 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,92-1,81 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,45-1,22 (m, 3H), 1,19-1,07 (m, 1H).
Ejemplo 108: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-difluorociclobutoxi)azetidm-1-N)ciclohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-56)
A 2-diazomalonato de dimetilo (106-3, 500 mg, 3,16 mmol), 3,3-difluorociclobutan-1-ol (108-1, 513 mg, 4,74 mmol) y DCM (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se les añadió acetato de rodio (II) (12,5 mg, 0,032 mmol) en una única porción. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con DCM al 100 % para proporcionar 108-2 (649 mg, 2,72 mmol, 86 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,47 (s, 1H), 4,19-4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 6H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 2H).
Etapa 2.2-(3,3-difluorociclobutoxi)propano-1,3-diol (108-3)
A 2-(3,3-difluorociclobutoxi)malonato de dimetilo (108-2, 744 mg, 3,10 mmol) en THF (6 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió LiAlH42 M en THF (3,1 ml, 6,3 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y después a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con THF (20 ml), y se añadió Na2SO4^10H2O (1071 mg) lentamente en porciones. La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora y se añadió Celite® hasta que los sólidos fluyeron libremente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 min a ta. La suspensión se filtró, se lavó con THF (mínimo) y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 108-3 (499 mg, 2,74 mmol, 88 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 54,35-4,12 (m, 1H), 3,86 3,75 (m, 1H), 3,71-3,59 (m, 4H), 3,48-3,39 (m, 1H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,60-2,46 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 1H).
Etapa 3.dimetanosulfonato de 2-(3,3-difluorociclobutoxi)propano-1,3-diilo (108-4)
A 2-(3,3-difluorociclobutoxi)propano-1,3-diol (108-3, 483 mg, 2,65 mmol), DIPEA (1,2 ml, 6,6 mmol) y DMAP (32 mg, 0,27 mmol) en DCM (5 ml) se les añadió MsCl (0,45 ml, 5,8 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h y después se inactivó con NaHCO acuoso saturado a 0 °C y se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 108-4, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 4.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-difluorociclobutoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-56)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 450 mg, 1,26 mmol), DIPEA (1,3 ml, 7,5 mmol) y MeCN (2,5 ml) se les añadió a una solución de dimetanosulfonato de 2-(3,3-difluorociclobutoxi)propano-1,3-diilo (108-4, 852 mg, 2,52 mmol) en MeCN (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 14 horas a 140 °C en MO y después se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 a 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM para proporcionar I-56 (30 mg, 0,058 mmol, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 504,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 8,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,186,69 (m, 2H), 5,11 (ddd,J=13,5,<8>,<6>, 5,1 Hz, 1H), 4,39-4,16 (m, 3H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,92-3,81 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,29-3,13 (m, 1H), 3,07-2,91 (m, 1H), 2,91-2,72 (m, 4H), 2,57-2,39 (m, 3H), 2,39-2,24 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,10 2,00 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,77-1,68 (m, 2H), 1,48-1,12 (m, 4H).
Ejemplo 109: sal de HC(O)OH 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-M)oxi)ciclohexN)ammo)metN)benzomtrNo (I-l29) y sal de Hc(O)OH de 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopipeNdm-3-M)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)am ino)metil)benzonitrilo (I-130)
A una solución agitada de ((1 S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilM)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindoMn-5-N)oxi)ddohexM)carbamato de terc-butilo (109-1, 860 mg, 1,46 mmol) en THF (4 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (8,0 ml, 32 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante<8>horas a 60 °C. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con Et<2>O (x3) y se secó al vacío durante la noche para proporcionar la sal clorhidrato en bruto de 109-2 (525 mg, 1,08 mmol, 74 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+2H]+ = 389,3.
Etapa 2.sal de HC(O)OH 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-il)oxi)ciclohexil)am ino)metil)benzonitrilo (I-129) y sal de Hc (O)OH de 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopipeNdm-3-M)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)am ino)metil)benzonitrilo (I-130)
A una solución agitada de 109-2 en bruto (180 mg, 0,425 mmol), NaBH(OAc<)3>(135 mg, 0,637 mmol) y DMF (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió 4-formilbenzonitrilo (109-3, 58,5 mg, 0,446 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se concentró. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~ 2 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-129 (31 mg, 0,060 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco y la sal formiato de I-130 (25 mg, 0,048 mmol, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. Datos para I-129: MS [M+H]+ = 473,1. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 5<8 , 88>(s a, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,71-7,58 (m, 3H), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 5,04 (ddd,J= 13,4, 5,2, 2,1 Hz, 1H), 4,37-4,18 (m, 3H), 3,94 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 3,87 (d,J= 14,7 Hz, 1H), 2,88-2,67 (m, 3H), 2,18-1,98 (m, 3H), 1,77-1,66 (m, 2H), 1,48 1,16 (m, 4H). Datos para I-130: MS [M+H]+ = 487,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 58,28 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,53 (dd,J= 8,3, 2,5 Hz, 2H), 7,39 (t,J= 8,3 Hz, 2H), 7,08-6,92 (m, 2H), 5,19-5,05 (m, 1H), 4,42-4,23 (m, 3H), 3,86 (d,J= 14,6 Hz, 1H), 3,77 (dd,J= 14,6, 3,8 Hz, 1H), 2,97-2,72 (m, 3H), 2,41-2,25 (m, 1H), 2,22 (d,J= 2,3 Hz, 3H), 2,25-2,14 (m, 2H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,53-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 110: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidm-1-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-
Etapa 1.2-isopropoxipropano-1,3-diol y 3-isopropoxipropano-1,2-diol (183-2 y 183-3)
A una solución de (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanol (183-1, 3,00 g, 22,7 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron trietilsilano (4,39 g, 27,2 mmol) y dicloruro de etilaluminio (al 25 % en tolueno (25,4 ml, 49,9 mmol) a -30 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con solución de NaHCO<3>ac. y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una mezcla de 183-2 y 183-3 en bruto (1,3 g, en bruto) en forma de un líquido incoloro. El material en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-isopropoxipropano-1,3-diilo y bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-isopropoxipropano-1,2-diilo (183-4 y 183-5)
A una solución de una mezcla de 183-2 y 183-3 (1,3 g, 9,6 mmol) en CH3CN (30 ml) se le añadieron Et<3>N (5,3 ml, 38 mmol), DMAP (0,04 g, 0,3 mmol) y TsCl (4,00 g, 21,1 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos para proporcionar una mezcla de 183-4 y 183-5 (3,1 g, 7,0 mmol, 73%de rendimiento) en forma de un líquido de color pardo pálido. MS [M+H+18]+ = 460,1.
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-205)
A una solución de I-12 (400 mg, 1,2 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió una mezcla de 183-4 y 183-5 (670 mg, 1,5 mmol) y DIPEA (0,62 ml, 3,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de microondas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con solución sat. de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante TLC preparativa en MeOH al 3 % en DCM como eluyente para proporcionar el compuesto I-205 (20 mg, 0,05 mmol, 4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 442,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,80-4,69 (m, 1H), 4,40-4,22 (m, 2H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,15-2,85 (m, 2H), 2,60 2,31 (m, 3H), 2,25-1,98 (m, 3H), 1,95-1,66 (m, 5H), 1,50-1,49 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 7H).
Ejemplo 111: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-79)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 103 mg, 0,25 mmol), acetaldehído (2 1, 0,021 ml, 0,37 mmol) y trifluoroetanol (1 ml) en atmósfera de nitrógeno se les añadió NaBH(OAc)<3>(78 mg, 0,37 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y después se diluyó con DCM y se concentró sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con EtO<3>N al 0,1 %) en DCM y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50%, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal formiato de I-79 (30 mg, 0,067 mmol, 30 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 386,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 58,29 (s, 2H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,21(d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,30-4,19 (m, 2H), 2,97 2,84 (m, 1H), 2,70 (ddd,J= 18,2, 7,7, 3,3 Hz, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,42-2,26 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,41-1,15 (m, 4H), 1,00 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 112: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-131)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 90 mg, 0,25 mmol), acetona (0,09 ml, 1 mmol) y MgSO4 (61 mg, 0,50 mmol) en DMF (1,0 ml) se les añadió NaBH(oAc)3 (107 mg, 0,50 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH del 0 al 100 %:EtOAc (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM para proporcionar I-131 (95 mg, 0,24 mmol, 94 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 400,1. 1H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,67 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,07 6,87 (m, 2H), 5,30 (s a, 1H), 5,04 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,15 (tt,J= 9,3, 4,6 Hz, 1H), 2,98 (heptd,J= 6,3, 1,8 Hz, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 2H), 2,30-2,14 (m, 1H), 2,13-1,99 (m, 3H), 1,91 (s, 1H), 1,76-1,62 (m, 2H), 1,41-1,16 (m, 4H), 1,11-0,99 (m, 6H).
Ejemplo 113: 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo (I-132)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 30 mg, 0,074 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió 3-formilbenzonitrilo (113-1, 10 mg, 0,076) y triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Se añadió 3-formilbenzonitrilo adicional (113-1, 5 mg) y se continuó agitando a ta durante 4 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (40 mg) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio adicional (30 mg) y se continuó agitando a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reacción en bruto se diluyó con DMSO (1 ml) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-132 (9,0 mg, 0,017 mmol, 23 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 473,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 58,83 (s, 1H), 7,68 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,53 (m, 3H), 7,44 (t,J= 7,7 Hz, 1H), 7,11-7,08 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,04 (ddd,J= 13,4, 5,2, 2,7 Hz, 1H), 4,40-4,27 (m, 2H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,90 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 3,83 (d,J= 14,5 Hz, 1H), 2,88-2,64 (m, 3H), 2,40 (qd,J= 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,47-1,17 (m, 4H).
Ejemplo 114: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-M)metM)ammo)cidohexM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-il
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 80 mg, 0,22 mmol) y 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído (51-3, 38,3 mg, 0,34 mmol) en TFE (1,0 ml) se les añadió NaBH(OAc)<3>(316 mg, 0,45 mmol) en una porción. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH del 0 al 100 %:EtOAc (v/v = 1:3, con NEt<3>al 1 %) en DCM para proporcionar I-133 (72 mg, 0,16 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 456,2.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d?) 57,68 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,37-4,20 (m, 2H), 4,18-4,06 (m, 1H), 2,97 (d,J= 12,6 Hz, 1H), 2,83 (d,J= 12,7 Hz, 1H), 2,79-2,59 (m, 3H), 2,36-2,17 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,89 (d,J= 2,7, Hz, 6H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,36-1,13 (m, 4H).
Ejemplo 115: 3-(5-((2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-134)
Etapa 1.5-((2-oxociclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-3)
Se trataron 5-hidroxiisobenzofuran-1(3H)-ona (115-2, 415 mg, 2,76 mmol), 2-bromociclohexanona (115-1, 508 mg, 2,87 mmol) y carbonato de potasio (807 mg, 5,84 mmol) con DMF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con LiCl (ac.) 0,5 M (2 x 20 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (25 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en hexano para proporcionar 115-3 (471 mg, 1,72 mmol, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beige. MS [M+H]+ = 247,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 57,84 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,29 (d,J= 3,5 Hz, 2H), 4,87 (dd,J= 10,7, 5,7 Hz, 1H), 2,64 (d,J= 13,3 Hz, 1H), 2,52 (t,J= 13,7 Hz, 2H), 2,26-2,00 (m, 3H), 1,87 (c,J= 12,5 Hz, 2H).
Etapa 2.5-(((1R,2R)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona o 5-(((1S,2S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-5)
Se disolvieron 5-((2-oxociclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-3, 151 mg, 0,613 mmol), clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (115-4, 101 mg, 0,704 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (194 mg, 0,915 mmol) en DMF (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (80 ml) y agua (20 ml). La mezcla se basificó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con solución de cloruro de litio 0,5 M (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % (con NEt3 al 0,1 %) en heptano (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar una mezcla de productos trans (58 mg, 0,17 mmol, 28%de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. Los productos trans aislados se separaron mediante SFC quiral (Método 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD-H, CO<2>Cosolvente: MeOH//-PrOH (1:1); Método isocrático: 10 % de cosolvente a 80 g/min; 10 MPa (100 bar), 25 °C). Se aisló el Pico 1 para proporcionar un único enantiómero 115-5 (20 mg, 0,059 mmol, 10 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 338,5. 1H RMN (400 MHz, DCM-d<2>) 57,81 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,52-4,31 (m, 1H), 3,10 (dq,J= 37,3, 12,1 Hz, 2H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,79-2,62 (m, 1H), 2,30-2,09 (m, 3H), 2,09-1,94 (m, 1H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,51-1,30 (m, 4H). Pico 1 de SFC quiral: 1: Rt = 1,91 min. Estereoquímica absoluta no determinada.
Etapa 3.Enantiómero único de 2-(clorometil)-4-((-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)benzoato de etilo (115 6)
Al enantiómero único de 5-((-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (115-5, Pico 1, 20 mg, 0,060 mmol) disuelto en EtOH (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (30 pl, 0,41 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h. Se añadió cloruro de tionilo adicional (50 pl, 0,69 mmol) y se continuó agitando a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se neutralizó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 115-6 (20 mg, 43 pmol, 71 % de rendimiento) en forma de una goma de color ámbar. MS [M+H]+ = 402,5.
Etapa 4.Enantiómero único de 3-(5-((-2-(3,3-difluoropirroNdm-1-N)ciclohexN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-134)
Una mezcla de enantiómero único de 2-(clorometil)-4-((-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)benzoato de etilo (115<6>, 20,4 mg, 0,051 mmol) en DMF ( 0,5 ml) y DIPEA (40 pl, 0,23 mmol) se purgó con nitrógeno tres veces. Después se añadió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 14 mg, 0,083 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se purgó nuevamente con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante 2 horas y después a 110 °C durante 27 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50%, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-134 (6,0 mg, 0,014 mmol, 27% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 448,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,58-4,50 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 2H), 3,20-3,06 (m, 1H), 3,06-2,88 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,38 (dd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,24-2,08 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,93-1,82 (m, 1H), 1,63 (s, 2H), 1,52-1,18 (m, 4H).
Ejemplo 116: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridin-3-iloxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-135)
A una solución de propano-1,2,3-triol (116-1, 5,00 g, 54,3 mmol) en THF (120 ml), se le añadieron imidazol (8,13 g, 119 mmol) y cloruro de TBS (16,4 g, 109 mmol) a 0 °C y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua fría y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15%en hexano para proporcionar 116-2 (14,0 g, 43,7 mmol, 80 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 54,59-4,61 (m, 1H), 3,52-3,32 (m, 5H), 0,86 (s, 18H), 0,03 (s, 12H).
Etapa 2 :3-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametM-4,8-dioxa-3,9-disMundecan-6-M)oxi)pindma (116-4)
A una solución agitada de 2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilundecan-6-ol (116-2, 4,05 g, 12,6 mmol), piridin-3-ol (116-3, 1,00 g, 10,5 mmol) y PPha (3,30 g, 12,6 mmol) en THF (50 ml), a 0 °C se le añadió DIAD (2,55 g, 12,6 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-40 % en Hexano para proporcionar 116-4 (1,60 g, 4,02 mmol, 38 %) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,35-8,31 (m, 1H), 8,21-8,18 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,87-3,76 (m, 4H), 0,88 (s, 18H), 0,02 (s, 12H).
Etapa 3:2-(piridin-3-iloxi)propano-1,3-diol (116-5)
A una solución agitada de 3-((2,2,3,3,9,9,10,10-octametil-4,8-dioxa-3,9-disilundecan-6-il)oxi)piridina (116-4, 1,60 g, 4,02 mmol) en MeOH (30 ml) a 0 °C se le añadió HCl concentrado (3,20 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se diluyó con agua fría, se basificó con NaHCOs y la mezcla acuosa se concentró a sequedad. El residuo obtenido se agitó con MeOH al 10 % en DCM, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 116-5 (0,800 g, en bruto) en forma de un aceite de color pardo pálido. El producto se pasó a la siguiente etapa sin purificación. [M+H]+ =170,20.
Etapa 4:bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(piridin-3-iloxi)propano-1,3-diilo (116-6)
A una solución de 2-(piridin-3-iloxi)propano-1,3-diol (116-5, 0,80 g, 4,73 mmol) en DCM (40 ml), Et3N (1,91 g, 18,9 mmol) a 0 °C se le añadieron DMAP (0,190 g, 1,56 mmol) y cloruro de tosilo (2,25 g, 11,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50 % en hexano para proporcionar 116-6 (1,30 g, 2,72 mmol, 58 %) en forma de un aceite incoloro. Ms [M+H]+ = 478,10.
Etapa 5.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridin-3-iloxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-135)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-15, 200 mg, 0,56 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(piridin-3-iloxi)propano-1,3-diilo (116-6, 401 mg, 0,84 mmol) y DIPEA (0,43 g, 3,36 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: LUNA C18 (250 mm x 21,2 mm), 5,0 |j, Fase móvil A: HCOOH al 0,01 % (ac.), Fase móvil B: acetonitrilo; Método: 0/10, 2/10, 8/50. Caudal: 20 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-135 (25 mg, 0,05 mmol, 9 %) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+= 491,20. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,96 (s, 1H), 8,18-8,13 (m, 2H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 3H), 3,78-3,73 (m, 2H), 3,24-3,21 (m, 2H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,94-2,87 (m, 1H), 2,85-2,32 (m, 4H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 1H), 1,66-1,64 (m, 2H), 1,36 1,23 (m, 2H).
Ejemplo 117: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-136)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29, 12 mg, 0,032 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió 3-fluorobiddo[1.1.1]pentano-1-carbaldehído (51-3, 7,4 mg, 0,065 mmol). Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (21 mg, 0,097 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna de método: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 35-60 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían varias gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-136 (6,0 mg, 11 ^mol, 34 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,2. 1H RMN (400 MHz,<d>CM-<c>Í<2>) 58,01 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,01 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 6,97 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,04 (ddd,J= 13,3, 5,1,2,2 Hz, 1H), 4,60-4,48 (s, 1H), 4,32-4,17 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 4H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,34-2,19 (m, 1H), 2,15 2,04 (m, 1H), 1,97-1,83 (m,<8>H), 1,75-1,59 (m, 3H), 1,55-1,41 (m, 1H), 0,94 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 118: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(4-oxopiperidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-137)
Se disolvió 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 99 mg, 0,14 mmol) en DMA (1 ml) y se añadió DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol), seguido de una solución de 1,5-dicloropentan-3-ona (78-1, 21 mg, 0,14 mmol) en DMA (1 ml). La solución resultante se agitó a 85 °C durante 2 h y después a ta durante la noche. Se añadió 1,5-dicloropentan-3-ona adicional (78-1, 21 mg, 0,14 mmol) en DMA (200 ul) y se continuó agitando a 85 °C durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se añadió DlpEA (0,07 ml, 0,4 mmol) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en NaHCOs acuoso saturado y se extrajo con DCM: /-PrOH (4:1). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-10 % en DCM para proporcionar I-137 (11 mg, 0,024 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 426,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 5,07 (dd,J =13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,33-4,22 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 1H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,78 (t,J= 6,1 Hz, 4H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,44-2,29 (m, 5H), 2,18-2,04 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,77-1,61 (m, 3H), 1,61-1,49 (m, 1H).
Ejemplo 119: sal de HC(O)OH de (3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxi-4-metMpiperidm-1-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-138)
Se disolvió 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 70,0 mg, 0,153 mmol) en MeCN (1 ml) y se añadió DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol), seguido de una solución de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-hidroxi-3-metilpentano-1,5-diilo (44-2, 203 mg, 0,459 mmol) en MeCN (1 ml) y la solución resultante se agitó a 75 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se concentró y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna de método: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NE4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-138 (11,0 mg, 22,0 ^mol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 442,6.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 10,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,1,9,3 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 7,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,97-2,84 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,48-2,34 (m, 5H), 2,11-1,87 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,54-1,37 (m, 5H), 1,07 (s, 3H).
Ejemplo 120: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxipirroMdm-1-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 56,0 mg, 0,163 mmol) disuelta en MeCN (1 ml) se le añadió DIPEA (0,17 ml, 0,98 mmol) seguido de una solución de 1,4-diclorobutan-2-ol (139-1, 70,0 mg, 0,489 mmol) en MeCN (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a 75 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadieron DIPEA (0,17 ml, 0,98 mmol) y 1,4-diclorobutan-2-ol (139-1,70,0 mg, 0,489 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante la noche y después se concentró. El material en bruto se purificó por h PlC de fase inversa (Columna de método: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-139 (13 mg, 25 ^mol, 16 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 414,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 10,95 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17-7,13 (m, 1H), 7,02 (dd,J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,73-4,59 (m, 2H), 4,39 (dd,J= 17,2, 8,1 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,1,6,7 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,80-2,71 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,73-1,45 (m, 5H).
Ejemplo 120: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-52)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 65,0 mg, 0,142 mmol) disuelta en MeCN (1 ml) se le añadió DI<p>E<a>(0,10 ml, 0,57 mmol), seguido de una solución de (((1,3-dibromopropan-2-il)oxi)metil)benceno (120-1, 109 mg, 0,354 mmol) en MeCN<(1>ml). La solución resultante se agitó a 75 °C. Tras el consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se destiló azeotrópicamente con tolueno (2x) y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-52 (4,70 mg, 8,60 ^mol,<6>% de rendimiento) en forma de un sólido vitreo. MS [M+H]+ = 490,6. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,11-8,03 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 2H), 5,25-5,14 (m, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 4,55-4,40 (m, 5H), 4,40-4,26 (m, 2H), 3,83 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 2H), 2,97-2,77 (m, 2H), 2,43-2,27 (m, 2H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,18-2,08 (m, 1H), 1,99-1,87 (m, 1H), 1,87-1,68 (m, 3H).
Ejemplo 121: sal de HCl de 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-141)
Se añadió 2-(clorometil)-2-metiloxirano (121-1, 20,0 mg, 0,188 mmol) a una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 56,0 mg, 0,163 mmol) en TFE (0,75 ml). La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días, después se calentó a 50 °C y se agitó a 50 °C durante<6>h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante la noche con agitación, se enfrió a ta y se concentró a sequedad. El material en bruto se trituró con acetona (x3) y el sólido resultante se secó al vacío para proporcionar la sal de HCl de I-141 (28,0 mg, 57,0 ^mol, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. M<s>[M+H]+ = 414,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5 10,96 (s, 1H), 7,67 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,14-5,01 (m, 1H), 4,94-4,75 (m, 1H), 4,47-4,36 (m, 1H), 4,34-4,18 (m, 1H), 4,17-3,81 (m, 4H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,21 2,10 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,87-1,53 (m, 5H), 1,51-1,30 (m, 3H).
Ejemplo 122: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutMammo)ciclohexM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-142)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 80,0 mg, 0,175 mmol) disuelta en TFE (1,5 ml) se le añadió isobutiraldehído (17-1a, 16 pl, 0,18 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg, 0,35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadieron isobutiraldehído (17-1a, 16 pl, 0,18 mmol), TFE (1 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (74 mg, 0,35 mmol) adicionales hasta que se observó el consumo completo de I-12. Después, la mezcla de reacción se vertió en NaHCOs saturado (ac.) (2 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-10 % (con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-142 (45,0 mg, 0,107 mmol, 61 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 400,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,04 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,1, 4,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,38 (dd,J= 17,1, 9,5 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 8,3 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,97-2,84 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 1H), 2,02-1,87 (m, 2H), 1,79-1,54 (m, 5H), 1,53-1,38 (m, 1H), 0,87 (d,J= 6,5 Hz, 6H).
Ejemplo 123: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-143)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29, 30,0 mg, 81,0 pmol) en DCE (1 ml) se le añadió paraformaldehído (13,0 mg, 0,433 mmol) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (20,0 mg, 94,0 pmol) y ácido acético (1 pl, 17,0 pmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO<3>saturado (ac.) (2 ml) y se extrajo con /-PrOH:DCM (1:9) (x4). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-20 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-143 (16,0 mg, 39,0 pmol, 49 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 386,5.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,39 (dd,J= 17,1, 10,3 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 8,5 Hz, 1H), 3,12-2,97 (m, 1H), 2,97 2,84 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,93-1,81 (m, 1H), 1,74-1,57 (m, 3H), 1,50 (s, 1H), 0,97 (s, 3H).
Ejemplo 124: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-144)
Etapa 1.((3R,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diM)dimetanol (124-2)
A ácido c/s-tetrahidrofuran-3,4-dicarboxílico (124-1, 690 mg, 4,31 mmol) en THF<( 8>ml) a 0 °C y en atmósfera de nitrógeno se le añadió BH<3>(17,2 ml, 17,2 mmol) (1 M en THF) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se inactivó con MeOH (2 ml) a 0 °C y se concentró a sequedad para proporcionar 124-2 en forma de un aceite incoloro. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 4,28-4,12 (m, 2H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,82-3,65 (m, 2H), 3,59-3,44 (m, 2H), 1,64-1,48 (m, 2H), 1,48-1,32 (m, 2H).
Etapa 2.dimetanosulfonato de ((3R,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diil)bis(metileno) (124-3)
Al ((3R,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diil)dimetanol en bruto (124-2, 569 mg, 4,31 mmol) en DIPEA (3,15 ml, 18,1 mmol) y DCM (10 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,733 ml, 9,47 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h, después se diluyó con H<2>O y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar 124-3 (1,21 g, 4,19 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,41-4,34 (m, 2H), 4,32-4,25 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,08 (s,<6>H), 2,92-2,80 (m, 2H).
Etapa 3.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)ciclopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-144)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 500 mg, 1,46 mmol), DIPEA (1,3 ml, 7,3 mmol) y TBAI (27 mg, 0,073 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió dimetanosulfonato de ((3R,4S)-tetrahidrofuran-3,4-diil)bis(metileno) (124-3, 1,05 g, 3,64 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 55 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y el material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-144 (30,4 mg, 68,0 |jmol, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color beige claro. MS [M+H]+ = 440,3. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 57,66 (dd,J=<8>,<6>, 4,2 Hz, 1H), 7,00-6,88 (m, 2H), 5,19-4,96 (m, 1H), 4,74-4,57 (m, 1H), 4,38-4,14 (m, 2H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,55-3,41 (m, 2H), 2,89-2,60 (m, 7H), 2,49-2,31 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,16-2,03 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H).
Ejemplo 125: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridm-2-MmetM)ammo)ciclopentM)oxi)isomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-145)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 71,6 mg, 0,184 mmol) y picolinaldehído (68-1, 22,9 mg, 0,214 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (55,3 mg, 0,261 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron picolinaldehído (68 1, 20 mg, 0,19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio adicionales (39 mg, 0,18 mmol) hasta que se observó la desaparición completa de I-12. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-145 (49,8 mg, 0,103 mmol, 56% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 435,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,96 (s, 1H), 8,53-8,45 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,74 (tt,J= 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,63-7,57 (m, 1H), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,14 (dd,J= 4,1, 2,2 Hz, 1H), 7,06-6,92 (m, 1H), 5,07 (ddd,J= 13,3, 5,1, 2,4 Hz, 1H), 4,72-4,64 (m, 1H), 4,45-4,19 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 2,91 (ddd,J= 18,2, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,21 2,11 (m, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,59-1,47 (m, 1H).
Ejemplo 126: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-il)ciclopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-146)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió 1,4-dibromobutano (66-1, 0,035 ml, 0,29 mmol) y DIP<e>A (0,11 ml, 0,64 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y después se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y el disolvente orgánico se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-146 (47 mg, 12 ^mol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 398,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-tá) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 12,8, 5,2 Hz, 1H), 4,79 4,68 (m, 1H), 4,44-4,20 (m, 2H), 2,90 (ddd,J= 18,0, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,83-2,70 (s, 1H), 2,65-2,50 (m, 4H, oscurecido por la señal de DMSO), 2,39 (td,J= 13,2, 4,4 Hz, 2H), 2,21-2,10 (s, 1H), 2,02-1,88 (d,J= 14,4 Hz, 2H), 1,75-1,51 (m, 8H).
Ejemplo 127: 3-(5-(((1 S,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)ciclopentil)oxi)-1 -oxoisoindoNn-2-N)piperidin-2,6-diona (I-147)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 30 mg, 0,087 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió DIPEA (0,076 ml, 0,44 mmol) seguido de 3,3-bis(bromometil)oxetano (47-1, 64 mg, 0,26 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadieron 3,3-bis(bromometil)oxetano (47-1, 64 mg, 0,26 mmol) y DIPeA adicionales (0,076 ml, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 días y después se concentró a sequedad, se recogió en DCM y se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %). El producto obtenido se recogió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar I-147 (13 mg, 0,027 mmol, 32 % de rendimiento) un sólido de color pardo claro. MS [M+H]+ = 426,5.<1>H Rm N (400 MHz, DMSO-CÍ<6>) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dt,J= 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,60-4,54 (m, 4H), 4,50 (dd,J= 6,1,2,2 Hz, 1H), 4,39 (dd,J= 17,2, 2,9 Hz, 1H), 4,26 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 3,30-3,26 (m, 4H, hombro en señal de H2O), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 2,03 1,90 (m, 1H), 1,79-1,52 (m, 4H), 1,40-1,30 (m, 1H).
Ejemplo 128: 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-148)
A una suspensión de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 146 mg, 0,130 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 3-metiloxetano-3-carbaldehído (50-1, 40 mg, 0,39 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (83 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadieron 3-metiloxetano-3-carbaldehído (50-1, 50 mg, 0,49 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio adicionales (60 mg, 0,28 mmol) y se continuó agitando a ta durante 16 h. Se añadieron 3-metiloxetano-3-carbaldehído (50-1, 50 mg, 0,490 mmol) y triacetoxihidroborato de sodio adicionales (60 mg, 0,28 mmol) y se continuó agitando a ta durante 8 h. Después, la mezcla de reacción se concentró sobre Celite®, destilando azeotrópicamente con heptanos (x2). El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar I-148 (98,0 mg, 0,186 mmol, 91 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H]+ = 512,2. 1H R<m>N (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,02 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 14,0, 4,4 Hz, 1H), 4,68 (s,<1>H), 4,46-4,19 (m, 6H), 4,12 (d,J= 5,6 Hz, 4H), 2,88 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 2,72 (d,J= 3,4 Hz, 1H), 2,59 (d,J= 13,2 Hz, 4H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,81 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 1,73-1,39 (m, 4H), 1,27 (s, 6H).
Ejemplo 129: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metMpiperidm-1-M)ddopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-149)
Etapa 1.bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metilpentano-1,5-diilo (129-2)
A una solución de 3-metilpentano-1,5-diol (129-1, 650 mg, 5,50 mmol) en MeCN (15 ml), se le añadió DMAP (100 mg, 0,819 mmol) y TEA (3,1 ml, 22 mmol), seguido de TsCl (3,00 g, 15,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 % en heptano para proporcionar 129-2 (2,27 g, 5,32 mmol, 97 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS [M+H<2>O]+ = 444,5. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,80-7,76 (m, 4H), 7,35 (dd,J= 8,7, 0,7 Hz, 4H), 4,05-3,97 (m, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,70-1,58 (m, 3H), 1,49-1,36 (m, 2H), 0,78(d, J= 6,5 Hz, 3H).
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metMpiperidm-1-M)ddopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-149)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 75,0 mg, 0,218 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol), seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metilpentano-1,5-diilo (129-2, 466 mg, 1,09 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-10 % (con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %). El material obtenido se recogió en DCM y se lavó con NaHCO3 saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar I-149 (36,0 mg, 0,080 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+h ]+ = 426,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 2,97-2,76 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,10-1,83 (m, 5H), 1,75-1,42 (m, 5H), 1,37-1,19 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 2H), 0,99-0,92 (m, 1H), 0,86(d, J =6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 130: sal de HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridm-3-MmetM)ammo)ddopentM)oxi)isomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-150)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en MeCN (3 ml) se le añadió HBr de 3-(bromometil)piridina (130-1, 73,7 mg, 0,291 mmol) y DIPEA (0,11 ml, 0,64 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y después se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y el disolvente orgánico se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %). El material obtenido se trató con MeCN/dietil éter 1:1. La suspensión resultante se sometió a ultrasonidos y se filtró y el sólido obtenido se lavó con dietil éter. El filtrado se recogió y se concentró a sequedad. El material se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-150 (8,0 mg, 0,016 mmol, 5 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 435,6.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,96 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,43 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd,J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,42-4,21 (m, 2H), 3,87-3,75 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 2H), 2,91 (ddd,J= 17,7, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (d,J= 17,7 Hz, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,20-2,09 (m, 1H), 2,02-1,88 (m, 2H), 1,80-1,60 (multipletes, 3H), 1,58-1,48 (m, 1H).
Ejemplo 131: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((piridm-4-MmetM)ammo)ciclopentM)oxi)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-151)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en TFE (3 ml) se le añadió isonicotinaldehído (57-1, 31 mg, 0,29 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (93 mg, 0,44 mmol) y se continuó agitando a ta durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y el disolvente orgánico se evaporó y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar material en bruto. Después, el material obtenido se purificó nuevamente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-20 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-151 (10,0 mg, 0,022 mmol, 8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 435,5.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 (ppm); 10,96 (s, 1H), 8,56-8,43 (m, 2H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 7,15 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 5,12-5,02 (m, 1H), 4,72-4,57 (a m, 1H), 4,43-4,20 (m, 2H), 3,78 (s a, 2H), 3,14-3,04 (m, 1H), 2,99-2,82 (m, 1H), 2,60 (d,J= 17,6 Hz, 2H), 2,39 (a d,J= 12,3 Hz, 1H), 2,23-2,10 (a m, 1H), 2,04-1,86 (m, 2H), 1,84-1,45 (a m, 4H).
Ejemplo 132: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-152)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadió DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol), seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metoxi-3-metilpentano-1,5-diilo (44-3, 165 mg, 0,361 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo en bruto se recogió en DCM y se lavó con NaHCO<3>saturado (ac.) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-10 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-152 (22,0 mg, 0,046 mmol, 32 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 456,6.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd,J =13,4, 5,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,47-4,17 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,59 (d,J =16,9 Hz, 1H), 2,45-2,28 (m, 5H), 2,11-1,85 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 5H), 1,43 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
Ejemplo 133: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-dimetMpiperidm-1-M)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)pipendm-2,6-diona (I-153)
Etapa 1.3,3-dimetilpentano-1,5-diol (133-2)
A una solución de ácido 3,3-dimetilpentanodioico (133-1, 600 mg, 3,75 mmol) en THF (15 ml) enfriada a -20 °C se le añadió lentamente BH3 (1 M en THF) (9,4 ml, 9,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -20 °C, después se calentó a ta y se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con agua (8 ml). Se añadió K2CO3 y la mezcla acuosa se extrajo con Et2O (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar 133-2 en bruto (516 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 53,75 (t,J= 7,0 Hz, 4H), 1,58 (t,J= 7,0 Hz, 4H), 0,95 (s, 6H).
Etapa 2.bis(4-metilbencenosulfonato) de 3,3-dimetilpentano-1,5-diilo (133-3)
A una solución de 3,3-dimetilpentano-1,5-diol (133-2, 516 mg, 3,90 mmol) en MeCN (20 ml), se le añadió DMAP (238 mg, 1,95 mmol) y TEA (2,2 ml, 16 mmol), seguido de TsCl (1,86 g, 9,76 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo EtOAc al 0-50 % en heptano para proporcionar 133-3 (860 mg, 1,95 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 441,5.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,80-7,75 (m, 4H), 7,38-7,33 (m, 4H), 4,03 (t,J= 7,1 Hz, 4H), 2,46 (s, 6H), 1,56 (t,J= 7,1 Hz, 4H), 0,85 (s, 6H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-153)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió DIPEA (0,13 ml, 0,73 mmol), seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3,3-dimetilpentano-1,5-diilo (133-3, 96,0 mg, 0,218 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se recogió en DCM y se lavó con NaHCOs acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-10 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-153 (26 mg, 0,056 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 440,6.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,39 (dd,J= 17,1, 9,9 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 8,1 Hz, 1H), 2,96 2,81 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 5H), 2,12-1,86 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,56-1,41 (m, 1H), 1,37-1,23 (m, 4H), 0,88 (s, 6H).
Ejemplo 134: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxipiperidm-1-N)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-M)piperidm-2,6-diona (I-154)
Etapa 1.3-Metoxipentanodioato de dietilo (134-2)
A una mezcla de 3-hidroxigluturato de dietilo (134-1, 0,455 ml, 2,45 mmol) y óxido de plata (1,42 g, 6,12 mmol) en DMF (5 ml), se le añadió yoduro de metilo (0,77 ml, 12 mmol) gota a gota durante lo cual la temperatura de reacción se mantuvo a 25-30 °C con un baño de agua. Después, la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró y el precipitado formado se lavó con dietil éter. El filtrado se lavó con NaHSOs (ac.) al 5 % y salmuera y la fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 134-2 (440 mg, 2,02 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,25-4,13 (m, 4H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,71-2,51 (m, 4H), 1,36-1,21 (m, 6H).
Etapa 2.3-metoxipentano-1,5-diol (134-3)
A una solución de 3-metoxipentanodioato de dietilo (134-2, 250 mg, 1,15 mmol) en THF (20 ml) enfriado a 0 °C, se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (3,44 ml, 3,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C y después se calentó a ta y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con Na2SO4 saturado (ac.) y se filtró. El precipitado obtenido se lavó con dietil éter. El filtrado se lavó con NaHSO3 al 5 % (ac.) y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 134-3 que se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 3.bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metoxipentano-1,5-diilo (134-4)
A una solución de 3-metoxipentano-1,5-diol (134-3, 92,0 mg, 0,686 mmol) en MeCN (5 ml) se le añadió DMAP (42 mg, 0,34 mmol) y TEA (0,38 ml, 2,7 mmol), seguido de TsCl (327 mg, 1,71 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se trató con dietil éter y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en heptano para proporcionar 134-4 (40,0 mg, 0,090 mmol, 13 % de rendimiento) un aceite de color amarillo claro. MS [M+H<2>O]+ = 460,5. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,81-7,76 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 4H), 4,13-4,01 (m, 4H), 3,42-3,32 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,45 (s, 6H), 1,84-1,68 (m, 4H).
Etapa 4.3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-154)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 31 mg, 0,090 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió DIPEA (0,047 ml, 0,27 mmol), seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-metoxipentano-1,5-diilo (134-4, 40 mg, 0,090 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo en bruto se recogió en DCM y se lavó con NaHCO3 saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-ProH al 0-10 % (con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-154 (11 mg, 0,022 mmol, 25% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 442,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,0 Hz, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,45-4,18 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 2H), 2,79-2,66 (m,1H), 2,59 (d,J= 17,0 Hz, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,22-1,86 (m, 5H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 4H), 1,53-1,31 (m, 3H).
Ejemplo 135: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29, 0,18 g, 0,49 mmol) y oxetano-3-carbaldehído (135-1,60 mg, 0,73 mmol) en DCE (10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH(OAc)3 (0,15 g, 0,73 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar el compuesto I-155 (70 mg, 0,16 mmol, 33%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+= 442,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 2H), 4,37-4,25 (m, 2H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,75 2,72 (m, 2H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,46-2,32 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,66-1,62 (m, 3H), 1,52-1,49 (m,1H), 0,96-0,93 (m, 3H).
Ejemplo 136: 3-(5-(((1S,2S)-2-(isoindolin-2-il)ciclopentil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-156)
A una solución agitada de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) y DIPEA (0,300 ml, 1,74 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 1,2-bis(bromometil)benceno (136-1, 230 mg, 0,860 mmol), seguido de TBAI (20 mg, 0,060 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaHCOs acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: ZOBRAX ECLIPS XDB C18 (150 x 21,5 ^m), Fase móvil A: TFA al 0,01 % (ac.), Fase móvil B: MeCN, Tiempo (min)/% de B: 0/25, 2/35, 9/65, Caudal: 18 ml/min) para proporcionar I-156 (15 mg, 0,03 mmol, 6 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+= 446,2. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6): 510,98 (s, 1H), 7,63 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 5H), 7,08 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,10-5,06 (m, 1H), 4,86-4,84 (m, 1H), 4,42 (d,J= 17,2, 1H), 4,28 (d,J= 17,2, 1H), 3,96-3,87 (m, 3H) 3,20-3,16 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H).
Ejemplo 137: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-157)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadió DIPEA (0,15 ml, 0,87 mmol), seguido de bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-metoxipropano-1,3-diilo (52-3, 177 mg, 0,427 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo en bruto se recogió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtoH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-157 (13,0 mg, 0,028 mmol, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido vítreo transparente. MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,39 (dd,J= 17,2, 3,8 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 3,6 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,72-1,55 (m, 3H), 1,44-1,35 (m, 1H).
Ejemplo 138: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etoxi-4-metMpiperidm-1-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-158)
Etapa 1.bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-etoxi-3-metMpentano-1,5-diMo (138-1)
A una solución de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-hidroxi-3-metilpentano-1,5-diilo (44-2, 250 mg, 0,565 mmol) y esponja Proton® (242 mg, 1,13 mmol) en DCM se le añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio (1 M en DCM) (1,1 ml, 1.1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadió tetrafluoroborato de trietiloxonio adicional (1 M en DCM) (1,1 ml, 1,1 mmol) y se continuó agitando a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en heptano para proporcionar 138-1 (61,0 mg, 0,130 mmol, 23% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H<2>O]+ = 488,4. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,80-7,75 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 4H), 4,11-4,01 (m, 4H), 3,18 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 1,88-1,72 (m, 4H), 1,08 (s, 3H), 1,00 (t,J= 6,9 Hz, 3H).
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etoxi-4-metilpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-158)
A una solución de bis(4-metilbencenosulfonato) de 3-etoxi-3-metilpentano-1,5-diilo (138-1, 61 mg, 0,13 mmol) y 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 40 mg, 0,12 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió DIPEA (0,10 ml, 0,58 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 12 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo en bruto se recogió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en<d>C<m>(con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-158 (10 mg, 0,019 mmol, 16% de rendimiento) en forma de un sólido vítreo transparente. MS [M+H]+ = 470,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,03 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5.1 Hz, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 3,30-3,24 (m, 3H, hombro en señal de H<2>O), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,64 2,54 (m, 1H), 2,47-2,34 (m, 4H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,73-1,55 (m, 5H), 1,54-1,35 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 6H).
Ejemplo 139: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxiciclohexN)metN)ammo)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-159)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 0,20 g, 0,53 mmol) y (1r,4r)-4-metoxicidohexano-1-carbaldehído (48-3, 0,15 g, 1,1 mmol) en TFE (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)<3>(0,17 g, 0,78 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-159 (22 mg, 0,050 mmol, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido de color verde pálido. [M+H]+= 470,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 4,58-4,52 (m, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,19-2,87 (m, 3H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 4H), 1,79-1,62 (m, 5H), 1,42-1,28 (m, 3H), 1,05-0,72 (m, 4H).
Ejemplo 140: (1S,4r)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ciclopentN)ammo)metN)ciclohexano-1-carbomtrMo (I-160)
Etapa1. 4-Carbamoilciclohexano-1-carboxilato de metilo (140-2)
A una solución enfriada de ácido (1r,4r)-4-(metoxicarbonil)ciclohexano-1-carboxílico (140-1, 5,00 g, 15,2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -10 °C se le añadieron secuencialmente TEA (7,2 ml, 38 mmol) y cloroformiato de etilo (2,25 ml, 22,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -10 °C, se añadió hidróxido de amonio (25,0 ml, 91,2 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 140-2 (4,80 g, 25,9 mmol, 96 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 57,18 (s a, 1H), 6,68 (s a, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,18-1,98 (m, 1H), 1,92 1,86 (m, 2H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,35-1,30 (m, 4H).
Etapa 2.4-Cianociclohexano-1-carboxilato de metilo (140-3)
A una solución del 4-carbamoilciclohexano-1-carboxilato de metilo (140-2, 2,80 g, 11,4 mmol) en piridina (28,0 ml) se le añadió imidazol (0,790 g, 11,4 mmol) y oxicloruro de fósforo (2,80 ml) en una porción a 0 °C en atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido clorhídrico 2 M (ac.), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para proporcionar 140-3 (1,60 g, 9,58 mmol, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 53,67 (s, 3H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,16-2,02 (m, 4H), 1,69 1,48 (m, 4H).
Etapa 3.4-(hidroximetil)ciclohexano-1-carbonitrilo (140-4)
A una solución de 4-cianociclohexano-1-carboxilato de metilo (140-3, 1,00 g, 5,90 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH4 (0,540 g, 14,8 mmol) en pequeñas porciones a 0 °C y la mezcla resultante se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30%en hexanos para proporcionar 140-4 (0,520 g, 3,74 mmol, 63%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, CDCla): 5 3,49-3,47 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 3H), 1,39-1,36 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 2H).
Etapa 4.4-formMciclohexano-1-carbomtrMo (140-5)
A una solución de 4-(hidroximetil)cidohexano-1-carbonitrilo (140-4, 0,400 g, 2,87 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C, se le añadió PCC (1,23 g, 5,74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 6 h. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40 % en hexanos para proporcionar 140-5 (0,150 g, 1,09 mmol, 38 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido.<1>H RMN (400 MHz, CDCla): 59,64 (s, 1H), 2,51-2,33 (m, 2H), 2,11 2,06 (m, 4H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,50-1,45 (m, 2H).
Etapa 5.(1S,4r)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdoMn-5-il)oxi)ciclopentil)am ino)metil)ciclohexano-1-carbonitrilo (I-160)
A una solución de clorhidrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 0,250 g, 0,658 mmol) y (1r,4r)-4-formilciclohexano-1-carbonitrilo (140-5, 0,135 g, 0,987 mmol) en DCE (10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH(OAc)<3>(0,418 g, 1,97 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: KINETEX EVO C18, (21,2 mm x 150 mm), Fase móvil: A: amoníaco al 0,01 %, B: acetonitrilo, Caudal: 18 ml/min, Tiempo (min)/% de B 0/20, 2/30, 8/50) para producir 1-160 (0,020 g, 0,172 mmol, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 465,15.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,54-4,52 (m, 1H), 4,36-4,25 (m, 2H), 3,06-3,02 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 4H), 2,07-1,85 (m, 4H), 1,78-1,61 (m, 6H), 1,44-1,37 (m, 4H), 0,91-0,88 (m, 2H).
Ejemplo 141: sal de TFA de 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-161)
A una solución de clorhidrato de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 0,200 g, 0,526 mmol) y 4-metoxiciclohexano-1-carbaldehído (141-1, 0,112 g, 0,782 mmol) en<t>F<e>(10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH(OAc)<3>(0,167 g, 0,782 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo obtenido se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: KINETEX EVO C18 (150 mm x 21,0 mm), 5,0 j , Fase móvil: TFA al 0,05 % en agua (A): MeCN (B); Flujo: 20 ml/min; Tiempo (min)/% de B: 0/10, 2/20, 10/50) para proporcionar la sal de TFA de I-161 (0,013 mg, 0,027 mmol, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color verde pálido. MS [M+H]+ = 470,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,99 (s, 1H), 8,79 (s a, 2H), 7,68 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,96 4,94 (m, 1H), 4,40-4,24 (m, 2H), 3,71-6,62 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,22-2,15 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 5H), 1,07-0,96 (m, 4H).
z
Se cargó un vial de MO de 2-5 ml con 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol), DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol), bis(4-metilbencenosulfonato) de oxetano-3,3-diilbis(etano-2,1-diilo) (87-6, 139 mg, 0,306 mmol) y MeCN (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas a 120 °C en MO y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían ~ 1 gota de ácido fórmico) y después se purificaron adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-162 (2,0 mg, 4,7 |jmol, 1%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 454,5. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deuterio) 58,45 (s, 1H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,22-7,09 (m, 2H), 5,14 (ddd,J= 13,3, 5,3, 2,1 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,64-4,44 (m, 6H), 3,87-3,71 (m, 1H), 3,43-3,06 (m, 3H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,53 (qd,J= 12,9, 5,4 Hz, 1H), 2,40-2,22 (m, 4H), 2,21-2,03 (m, 3H), 1,92-1,72 (m, 5H).
Ejemplo 143: sal de HC(O)OH de 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-M)oxi)ciclopentN)(etN)ammo)metN)-1-metNciclobutano-1-carbomtrMo (I-163) y (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdoMn-5-M)oxi)cidopentM)(etM)ammo)metM)-1-metMddobutano-1-carbomtrMo y (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-M)oxi)cidopentM)(etM)ammo)metM)-1-m etilciclobutano-1-carbonitrilo (I-164 y 1-165)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29, 91 mg, 0,25 mmol) en TFE (1 ml) se le añadió 3-formil-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo (77-4, 91 mg, 0,74 mmol), seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (156 mg, 0,735 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Se añadieron 3-formil-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo (77-4, 120 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio adicionales (170 mg, 0,80 mmol) hasta que se observó la desaparición completa de I-29. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-163 (38 mg, 0,078 mmol, 32 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, en forma de una mezcla de diastereoisómeros. MS [M+H]+ = 479,5. La sal de HC(O)OH de (3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo (I-163, 34 mg) se purificó usando SFC quiral (Columna: Chiralpak IH 21 x 250 mm; Caudal: 80 g por minuto; Cosolvente: /-PrOH al 30 % con NH<3>10 mM) seguido de purificación mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar dos productos diastereoméricos I-164 y I-165.
Pico 1: Diastereómero aislado I-164 (7 mg, 0,014 mmol, 21 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. SFC quiral: tR = 2,25 minutos. MS [M+H]+ = 479,2. 1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 5 8,02 (s, 1H), 7,72 (d,J=8,5 Hz, 1H), 7,11-6,93 (m, 2H), 5,25-5,05 (m, 1H), 4,49-4,27 (m, 2H), 3,66-3,32 (m, 1H), 3,22-2,73 (m, 5H), 2,72-2,40 (m, 2H), 2,41-1,93 (m, 7H), 1,96-1,63 (m, 5H), 1,62-1,33 (m, 3H), 1,28-0,94 (m, 3H). Pico 2 : Diastereómero aislado I-165 (3 mg, 6 jmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. tR de SFC quiral = 2,65 minutos. MS [M+H]+ = 479,5.
1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d<2>) 58,06 (s, 1H), 7,72 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16-6,93 (m, 2H), 5,12 (dd,J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,26 (m, 2H), 3,65-3,35 (m, 1H), 3,32-2,68 (m, 6H), 2,73-2,45 (m, 2H), 2,41-2,02 (m, 6H), 1,96-1,64 (m, 5H), 1,54-1,36 (m, 3H), 1,28-0,97 (m, 3H). La estereoquímica relativa de los sustituyentes en el anillo de ciclobutano no se determinó y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 144: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidm-1-M)ciclopentM)oxi)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-206)
Etapa 1.bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)propano-1,3-diilo (184-1)
A una solución de 106-6 (0,7 g, 4,0 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió Et3N (2,2 ml, 16,1 mmol), DMAP (0,017 g, 0,1 mmol) y TsCl (1,68 g, 8,8 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexanos para proporcionar 184-1 (0,83 g, 1,7 mmol, 43 %) en forma de un líquido de color amarillo pálido. MS [M+H+18]+ = 500,1. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 57,68 (d,J= 8,1 Hz, 4H), 7,37 (d,J= 8,1 Hz, 4H), 4,05 (d,J= 5,1 Hz, 4H), 3,87-3,84 (m, 3H), 2,46 (s, 6H).
Etapa 2.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)ciclopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-206)
A una solución de I-12 (300 mg, 0,56 mmol) en acetonitrilo (10 ml) 184-1 (631 mg, 1,31 mmol) y DIPEA (0,77 ml, 4,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 9 h con irradiación de microondas. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con solución sat. de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar el compuesto I-206 (33 mg, 0,06 mmol, 8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 482,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,36-4,35 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 4H), 2,66-2,60 ( m, 1H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 2H), 1,80-1,63 ( m, 4H), 1,37-1,31 (m, 1H).
Ejemplo 145: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-166)
A una solución de 3-(5-((( 1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)ciclopentil)oxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96, 20 mg, 0,047 mmol) en d CM (2 ml) y se enfrió a 0 °C, se añadió una solución de DAST (17 mg, 0,11 mmol) en DCM (0,2 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y después se calentó a ta. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO<3>saturado (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20%, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-166 (2,0 mg, 4,7 |jmol, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 430,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,06-7,01 (m, 1H), 5,06 (dd,J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 4,76-4,67 (m, 2H), 4,39 (dd,J= 17,1, 9,8 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,1, 8,5 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 3H), 2,43-2,34 (m, 3H), 2,12-2,01 (m, 1H), 2,01-1,74 (m, 4H), 1,76 1,55 (m, 5H), 1,55-1,41 (m, 1H).
Ejemplo 146: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-167)
A una suspensión de ácido p-toluenosulfónico (61,3 g, 322 mmol) en n-propanol (100 ml) se le añadió 2-cianoetil éter (146-1, 10,0 g, 9,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se concentró a aproximadamente 50 ml y se trató con agua y heptanos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCOs acuoso y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos para proporcionar 146-2 (11,6 g, 47,1 mmol, 59%de rendimiento).<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,07 (t,J= 6,7 Hz, 4H), 3,75 (t,J= 6,5 Hz, 4H), 2,59 (t,J= 6,5 Hz, 4H), 1,66 (quint,J= 7,0 Hz, 4H), 0,96 (t,J= 7,4 Hz, 6H).
Etapa 2.3,3'-oxibis(propan-1-ol) (146-3)
A una solución de 3,3'-oxidipropanoato de dipropilo (146-2, 500 mg, 2,03 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C se le añadió hidruro de litio y aluminio (1 M en<t>H<f>) (3,05 ml, 3,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C y después a ta. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó lentamente con H2SO4 al 10 % (ac.) (0,5 ml) y se agitó a ta durante la noche. La fase orgánica se aisló y después se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 146-3 (269 mg, 2,00 mmol, 99 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 53,74-3,59 (m, 4H), 3,58-3,49 (m, 4H), 1,84-1,66 (m, 4H).
Etapa 3.bis(4-Metilbencenosulfonato) de oxibis(propano-3,1-diilo) (146-4)
A una solución de 3,3'-oxibis(propan-1-ol) (146-3, 269 mg, 2,01 mmol), DMAP (8,08 mg, 0,066 mmol) y TEA (1,1 ml, 8,0 mmol) en MeCN (8 ml) y enfriada a 0 °C, se le añadió TsCl (841 mg, 4,41 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se trituró con dietil éter y el filtrado se recogió y se concentró a sequedad. El producto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-80 % en heptano para proporcionar 146-4 (670 mg, 1,51 mmol, 76 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 443.2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,84-7,73 (m, 4H), 7,40-7,32 (m, 4H), 4,07 (t,J= 6,2 Hz, 4H), 3,35 (t,J= 6,0 Hz, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,82 (quint,J= 6,1 Hz, 4H).
Etapa 4.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-M)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-167)
A una solución de bis(4-metilbencenosulfonato) de oxibis(propano-3,1-diilo) (146-4, 193 mg, 0,437 mmol) y 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en MeCN (2,5 ml) se le añadió DIPEA (0,25 ml, 1,5 mmol) y la solución resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo obtenido se recogió en DCM y se lavó con NaHCOs saturado (ac.). Las fases orgánicas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en D<c>M (con NEt<3>al 0,1 %) y el producto obtenido se recogió en DCM y se lavó con NaHCO<3>sat. (ac.) y las fases se separaron mediante un separador de fases. La capa acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El material en bruto se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc, se enfrió a 0 °C y se añadió lentamente dietil éter. El disolvente se decantó y el material sólido se secó al vacío. El sólido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 10 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 25-50 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contienen ~ 3 gotas de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-167 (6,0 mg, 0,012 mmol, 4%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 442,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,94 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,18 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,71-4,63 (m, 1H), 4,43-4,19 (m, 2H), 3,63 (t,J= 5,3 Hz, 4H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,68 (t,J= 6,0 Hz, 4H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 2H), 2,16-2,03 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 2H), 1,75-1,55 (m, 7H), 1,55-1,44 (m, 1H).
Ejemplo 147: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetMpiperidm-1-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona y 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetMpipendm-1-M)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-168 e I-169)
Etapa 1.Una mezcla de 5-(((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona y 5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (147-2)
A una mezcla de 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 1,00 g, 4,69 mmol), dtbbpy (63 mg, 0,24 mmol), NiCl2(glima) (52 mg, 0,24 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(53 mg, 47 pmol) en un matraz se le añadió MeCN (15,7 ml) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadieron c/s-1,2-pentanodiol (147-1, 0,47 ml, 5,6 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,83 ml, 4,9 mmol) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno dos veces. La mezcla resultante se agitó bajo luz LED azul durante 16 h, se filtró y se concentró sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtoAc al 0-100 % en heptanos para proporcionar 147-2 (787 mg, 3,36 mmol, 72 % de rendimiento, mezcla de isómeros) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M+H]+ = 235,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,84 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,09 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,66 (dt,J= 6,3, 4,6 Hz, 1H), 4,32 (td,J= 5,7, 4,3 Hz, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 2,04-1,79 (m, 4H), 1,74-1,61 (m, 1H).
Etapa 2.Una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (1S,2R)-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo y 4-metilbencenosulfonato de (1R,2S)-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (147-3)
A una mezcla de 5-(((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona y 5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (147-2, 0,100 g, 0,427 mmol) en DCM (3 ml), se le añadió TsCl (179 mg, 0,939 mmol) y DIPEA (0,30 ml, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a ta. Después se añadió 1 metilimidazol (34 pl, 0,43 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos para proporcionar 147-3 (787 mg, 3,36 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color naranja. MS [M+H]+ = 389,3.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 5 7,74-7,61 (m, 3H), 7,15 (d,J= 8,1 Hz, 2H), 6,85 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 5,23-5,10 (m, 2H), 4,91 (td,J= 6,1, 4,2 Hz, 1H), 4,63 (dt,J= 5,9, 4,5 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,15-1,87 (m, 5H), 1,70-1,58 (m, 1H).
Etapa 3.5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetNpiperidin-1-N)ciclopentN)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona y 5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (147-4 y 147-5)
A un vial de MO con MeCN (0,3 ml) se le añadió una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de (1S,2R)-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo y 4-metilbencenosulfonato de (1R,2S)-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (147-3, 0,100 g, 0,257 mmol) y 3,3-dimetilpiperidina (0,04 ml, 0,3 mmol) y el vial se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a 150 °C durante 3 h con irradiación de MO, después se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano (x3). Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos para proporcionar 147-4 (53,0 mg, 0,161 mmol, 63 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo y una mezcla de productos isómeros. MS [M+H]+ = 330,3. La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [Columna 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD-H; CO2 Cosolvente MeOH y Agua al 5 % con Isopropilamina al 0,25 %; Método isocrático Cosolvente al 20 % a 80 g/min a 10 MPa (100 bar) a 25 °C] para proporcionar dos enantiómeros de productos isómeros trans: Pico 1: Enantiómero 1 de 4-metilbencenosulfonato de 2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (147-4, 15,0 mg, 0,045 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. tR de SFC quiral 2,61 min. Pico 2 : Enantiómero 2 de 4-metilbencenosulfonato de 2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (147-5, 18,0 mg, 0,054 mmol, 21 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. tR de SFC quiral 3,00 min. Estereoquímica absoluta no determinada.
Etapa 4.Enantiómero único de 2-(Clorometil)-4-((-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)benzoato de etilo (147 6)
A una solución de un único enantiómero de 4-metilbencenosulfonato de 2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (Pico 1, 147-4, 15 mg, 0,045 mmol) en dicloroetano (1 ml) y EtOH (1 ml) agitados a 70 °C, se le añadió cloruro de tionilo (0,04 ml, 0,5 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 147-6 en forma de un aceite de color pardo en bruto. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 394,2.Etapa 5.Enantiómero único de 3-(5-((-2-(3,3-dimetMpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-168)
A un matraz que contenía clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 15 mg, 0,090 mmol) en DMF (0,75 ml) se le añadió DIPEA (0,04 ml, 0,2 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos, se añadió 147-6 (18 mg, 0,045 mmol) disuelto en DMF (1,1 ml) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche y después se agitó a 150 °C durante 6 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en heptano y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna de Método: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 45-70 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contienen ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-168 (enantiómero 1, 2,1 mg, 4,2 pmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 440,3.<1>H r Mn (400 MHz, MeCN-d¿) 58,83 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,78 (ddd,J= 7,1, 4,2, 2,0 Hz, 1H), 4,34 (qd,J= 16,7, 4,4 Hz, 2H), 3,01 (td,J= 8,1, 7,6, 4,0 Hz, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,7, 13,3, 5,3 Hz, 2H), 2,74 (ddd,J= 17,7, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,56-2,36 (m, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,82-1,57 (m, 6H), 1,31-1,24 (m, 2H), 0,96 (d,J= 8,1 Hz, 6H).
Etapa 6.Enantiómero único de 2-(Clorometil)-4-((-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)benzoato de etilo (147 7)
A una solución de un único enantiómero de 4-metilbencenosulfonato de 2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (Pico 2, 147-5, 18 mg, 0,054 mmol) en dicloroetano (1 ml) y EtOH (1 ml) agitados a 70 °C, se le añadió cloruro de tionilo (0,05 ml, 0,7 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua, y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 147-7 en forma de un aceite de color pardo en bruto. El producto pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 394,4.Etapa 7.Enantiómero único de 3-(5-((-2-(3,3-dimetMpiperidm-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-169)
A un matraz que contenía clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 18 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,75 ml) se le añadió DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos, después se añadió 147-7 (18 mg, 0,054 mmol) disuelto en DMF (1,1 ml) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche, después se agitó a 150 °C durante<6>h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en heptano y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna de Método: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 45 70 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contienen ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-169 (enantiómero 2, 1,5 mg, 2,9 |jmol, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 440,5. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 58,82 (s, 1H), 7,65 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,08 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,79-4,69 (m, 1H), 4,34 (qd,J= 16,7, 4,5 Hz, 2H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,84 (ddd,J= 17,7, 13,3, 5,4 Hz, 1H), 2,74 (ddd,J= 17,7, 4,8, 2,5 Hz, 1H), 2,49-2,36 (m, 3H), 2,24-2,10 (m, 3H), 2,09-2,00 (m, 1H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,82-1,57 (m,<6>H), 1,29-1,19 (m, 2H), 0,95 (d,J= 8,7 Hz,<6>H).
Ejemplo 148: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etM(((lr,4S)-4-metoxiciclohexM)metM)ammo)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdoMn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-17ü)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-<2>,<6>-diona (I-159,<0 , 10>g, 0,21 mmol) y acetaldehído (2-1,<0 , 020>g, 0,43 mmol) en TFE (3 ml) se le añadió NaBH(OAc)<3>(0,067 g, 0,32 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-170 (0,023 mg, 0,046 mmol, 23% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+= 498,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,60 (d,J=<8 , 8>Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (dd,J=<8>,<8>, 2,0 Hz, 1H), 5,08-5,06 (m, 1H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,40-.21 (m, 2H), 3,35-3,33 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,99 (m, 3H), 2,67-2,35 (m, 4H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 3H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,75-1,25 (m, 7H), 1,05-0,92 (m, 4H), 0,85-0,65 (m, 2H).
Ejemplo 149: 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)(metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-171)
A una solución del compuesto 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-159, 0,10 g, 0,21 mmol) y formaldehído (al 37 % en agua) (0,04 ml, 0,4 mmol) en TFE (4 ml) se le añadió NaBH(OAc)<3>(0,067 g, 0,32 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 4 % en DCM para proporcionar I-171 (0,040 mg, 0,082 mmol, 39 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 484,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,98 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,41-4,23 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,0-2,67 (m, 3H), 2,67-2,33 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 5H), 2,07-1,96 (m, 4H), 1,83-1,36 (m,<6>H), 1,51-1,48 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H), 0,83-0,80 (m, 2H).
Ejemplo 150: Mezcla de sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilammo)-4,4-dimetilciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona y 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilammo)-4,4-dimetMciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-172)
Etapa 1.Tetrahidroborato de cinc (II) (150-2)
A un matraz de fondo redondo de 100 ml con una barra agitadora se le añadió cloruro de cinc (150-1, 3,04 g, 22,3 mmol) y borohidruro de sodio (1,95 g, 51,4 mmol) y el matraz se purgó con gas nitrógeno. Después se añadió THF (50 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró para proporcionar 150-2 en forma de una solución incolora (~0,4 M) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.Etapa 2.Una mezcla de (1R,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metilo y
(15.25) -2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metilo (150-4)
A 4,4-dimetil-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metilo (150-3, 420 mg, 2,47 mmol) disuelto en Et<2>O (8 ml) y enfriado a 0 °C se le añadió tetrahidroborato de cinc (II) (150-2, 7,5 ml, 3,0 mmol, 0,4 M en THF) y la solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de acetato de amonio (10 ml) gota a gota y después se agitó durante 15 minutos. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40 % en heptano para proporcionar 150-4 (284 mg, 1,65 mmol, 67%de rendimiento) en forma de una mezcla de isómeros trans. MS [M+H]+ = 173,3. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,45 (qd,J=7,9, 0,5 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,83 (ddd,J=10,5, 8,9, 7,9 Hz, 1H), 1,97-1,79 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H).
Etapa 3.Una mezcla de (1R,2R)-2-((terc-butNdimetNsilN)oxi)-4,4-dimetMciclopentano-1-carboxMato de metilo y (15.25) -2-((terc-butMdimetilsilM)oxi)-4,4-dimetNciclopentano-1-carboxNato de metilo (150-5)
A una mezcla de (1R,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metilo y (1S,2S)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metilo (150-4, 284 mg, 1,65 mmol) e imidazol (289 mg, 4,25 mmol) disueltos en DCM (6 ml) se le añadió TBDMSCl (295 mg, 1,96 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (80 ml) y se lavó con agua (20 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y salmuera (15 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 150-5 (522 mg, 1,73 mmol) que pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 287,3. 1H RMN (400 m Hz , DCM-d<2>) 54,52-4,38 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,81 (ddd,J= 10,0, 8,7, 6,9 Hz, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,59 (dd,J= 12,9, 10,1 Hz, 1H), 1,45 (ddd,J= 12,9, 6,7, 1,0 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (d,J= 3,5 Hz, 6H).
Etapa 4.Una mezcla de ácido (1R,2R)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopentano-1-carboxn¡co y ácido (1S,2S)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopentano-1-carboxn¡co (150-6)
Una mezcla de (1R,2R)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxilato de metilo y (1S,2S)-2-((fercbutildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilcidopentano-1-carboxilato de metilo (150-5, 522 mg, 1,82 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (777 mg, 18,5 mmol) se disolvieron en THF (3 ml), MeOH (3 ml) y agua (1 ml) y se agitaron a ta durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (60 ml) y se acidificó con una solución de HCl 1 N (ac.) a un pH de -5. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 150-6 (465 mg, 1,62 mmol, 89 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, que pasó a la siguiente etapa sin purificación. Ms [M+H]+ = 273,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 512,05 (s, 1H), 4,43 (c,J= 6,7 Hz, 1H), 2,66 (ddd,J= 9,7, 8,9, 6,5 Hz, 1H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,49 (dd,J= 12,8, 9,7 Hz, 1H), 1,37 (ddd,J= 12,7, 6,5, 1,0 Hz, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,01 (d,J= 2,0 Hz, 6H).
Etapa 5.Una mezcla de (((1R,2R)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopentano-1-carboml)ox¡)carbamato de terc-butilo y (((1S,2S)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopentano-1-carboml)ox¡)carbamato de terc-but¡lo (150-8)
A una mezcla de ácido (1R,2R)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carboxílico y ácido (1S,2S)-2-((fercbutildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentano-1 -carboxílico (150-6, 465 mg, 1,71 mmol), N-Boc-hidroxilamina (150-7, 258 mg, 1,94 mmol) y Ha Tu (692 mg, 1,82 mmol) disueltos en DCM (8 ml) se les añadió DIPEA (0,75 ml, 4,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (30 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y salmuera (20 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20% en heptano para proporcionar 150-8 (347 mg, 0,851 mmol, 50% de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H]+ = 386,5.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,84 (s, 1H), 4,55 (dt,J= 7,3, 6,4 Hz, 1H), 2,97 (ddd,J= 9,8, 9,0, 6,6 Hz, 1H), 1,91 (ddd,J= 13,0, 9,0, 1,1 Hz, 1H), 1,82 (dd,J= 12,9, 7,3 Hz, 1H), 1,66 (dd,J= 13,0, 9,8 Hz, 1H), 1,54-1,49 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,03 (d,J= 2,1 Hz, 6H).
Etapa 6.Una mezcla de ((1R,2R)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopent¡l)carbamato de terc-but¡lo y ((1S,2S)-2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopent¡l)carbamato de terc-but¡lo (150-9)
Una mezcla de (((1R,2R)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carbonil)oxi)carbamato de ferc-butilo y (((1S,2S)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentano-1-carbonil)oxi)carbamato de ferc-butilo (150-8, 347 mg, 0,896 mmol) y carbonato de cesio (336 mg, 1,03 mmol) en MeCN (7 ml) se agitó a 100 °C durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20 % en heptano para proporcionar 150-9 (108 mg, 0,315 mmol, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 344,4.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 54,45 (s, 1H), 3,85-3,68 (m, 1H), 1,89 (dd,J= 13,1,7,8 Hz, 1H), 1,75 (dd,J= 13,1, 7,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,28-1,21 (m, 2H), 1,08 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (d,J= 4,9 Hz, 6H).
Etapa 7.Una mezcla de ((1R,2R)-2-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lc¡clopent¡l)carbamato de terc-butMo y ((1S,2S)-2-h¡drox¡-4,4-d¡met¡lc¡clopent¡l)carbamato de terc-butMo (150-10)
A una mezcla de ((1R,2R)-2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de ferc-butilo y ((1S,2S)-2-((fercbutildimetilsilil)oxi)-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de ferc-butilo (150-9, 30,9 mg, 0,128 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF (1 M en THF) (0,350 ml, 0,350 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 % en heptano para proporcionar 150-10 (30,9 mg, 0,128 mmol, 52 % de rendimiento). MS [M+H-t-Bu]+ = 174.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,67 (s, 1H), 3,84-3,72 (m, 1H), 1,91 (ddd,J= 11,6, 8,1, 3,5 Hz, 2H), 1,53 (dd,J= 13,4, 7,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
Etapa 8.Una mezcla de ((1S,2S)-2-((2-(2,6-d¡oxo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopent¡l)carbamato de terc-butMo y ((1R,2R)-2-((2-(2,6-d¡oxo-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-oxo¡so¡ndol¡n-5-¡l)ox¡)-4,4-d¡met¡lc¡clopent¡l)carbamato de terc-but¡lo (150-11)
A una mezcla de ((1R,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de ferc-butilo y ((1S,2S)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de ferc-butilo (150-10, 30,0 mg, 0,131 mmol), 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (31-3a, 62,0 mg, 0,137 mmol), NiCl2(glima) (1,4 mg, 6,5 |jmol), dtbbpy (1,8 mg, 6,5 jmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(1,5 mg, 1,3 jmol) purgado con nitrógeno, se le añadió MeCN (1 ml) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 0,024 ml, 0,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo luces LED azules a ta durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®, aclarando con EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar 150-11 (29,1 mg, 0,034 mmol, 26 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. MS [M+H2O]+ = 619,5.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,71 (dd,J= 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (d,J= 6,8 Hz, 2H), 5,25-5,05 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,69-3,50 (m, 2H), 3,06-2,77 (m, 2H), 2,31 (dd,J= 13,7, 4,7 Hz, 1H), 2,21-2,13 (m, 1H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,66 (dd,J =13,9, 4,2 Hz, 1H), 1,48-1,44 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (d,J =7,9 Hz, 6H), 0,95-0,89 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 9.Una mezcla de 3-(5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((1R,2R)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (150-12)
A una mezcla de ((1 S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-M)-1-oxoisoindoMn-5-M)oxi)-4,4-dimetilcidopentil)carbamato de ferc-butilo y ((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)-4,4-dimetilcidopentil)carbamato de ferc-butilo (150-11, 29 mg, 0,048 mmol) en MeCN (1 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,013 ml, 0,20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y, mientras se encontraba en una corriente de nitrógeno, se añadió TEA (0,067 ml, 0,48 mmol). La solución se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 30 minutos. Después se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (6 pl, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente la mitad del volumen y se añadió una mezcla 1:1 de bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua (30 ml). La mezcla acuosa se extrajo con una mezcla de DCM/isopropanol 4:1 (3 x 30 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 150-12 en forma de un sólido de color amarillo, que pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 372,4.
Etapa 10.Una mezcla de sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-172)
A una mezcla de 3-(5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((1R,2R)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (150-12, 18 mg, 0,048 mmol) y acetaldehído (2-1, 8 pl, 0,15 mmol) disueltos en DMF (0,5 ml), se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (56 mg, 0,26 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 80 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-172 (6,0 mg, 0,012 mmol, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,76-4,63 (m, 1H), 4,45 4,18 (m, 2H), 3,48 (dt,J= 11,8, 6,3 Hz, 2H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 3H), 2,44-2,31 (m, 2H), 1,98 (dd,J= 14,3, 7,5 Hz, 2H), 1,72 (dd,J= 12,3, 7,2 Hz, 1H), 1,55-1,35 (m, 2H), 1,06 (d,J= 4,6 Hz, 6H), 0,94 (t,J= 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 151: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4,4-difluorociclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-173)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadieron 4-(bromometil)-1,1-difluorociclohexano (151-1, 68 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (153 pl, 0,874 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 45 minutos en MO. Se añadió Nal (48 mg, 0,32 mmol) y se continuó agitando a 140 °C durante 2 h y 45 minutos en MO. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (20 ml) y se extrajo con solución de /-PrOH al 20 % en DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar 1-173 (20 mg, 0,040 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color crema. MS [M+H]+ = 476,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 (ppm): 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,11-4,97 (m, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 4,44-4,19 (m, 2H), 3,18-3,03 (m, 1H), 2,90 (ddd,J= 18,3, 13,6, 5,4 Hz, 1H), 2,59 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 2,47-2,28 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 1H), 2,04-1,87 (d,J= 13,0 Hz, 4H), 1,86-1,58 (m, 8H), 1,56-1,38 (m, 2H), 1,21-1,07 (m, 2H).
Ejemplo 152: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-174)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en DMF (2 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió 1H-indol-5-carbaldehído (152-1, 46,5 mg, 0,320 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (185 mg, 0,874 mmol) y se continuó agitando a ta durante la noche. Después, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-20 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-174 (12 mg, 0,023 mmol, 8 % de rendimiento) en forma de un sólido de color crema. MS [M+H]+ = 473,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 (ppm): 10,95 (s, 2H), 7,56 (dd,J= 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (d,J= 11,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11-7,05 (m, 2H), 6,99 (dd,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,37-6,33 (m, 1H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,69-4,62 (m, 1H), 4,36-4,09 (m, 2H), 3,95-3,68 (m, 2H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,91 (ddd,J= 18,1, 13,7, 5,4 Hz, 1H), 2,60 (d,J= 17,1 Hz, 1H), 2,39 (td,J= 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,84-1,60 (m, 3H), 1,53 (d,J= 9,3 Hz, 1H).
Ejemplo 153: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(ferc-butoxi)pipendm-1-il)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)pipeNdm-2,6-diona (I-175)
Se añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de ferc-butilo (153-1, 5,0 pl, 0,028 mmol) a una suspensión de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96, 10 mg, 0,023 mmol) y triflato de escandio (1,2 mg, 2,3 pmol) en DCM seco (0,25 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 24 h. Se añadieron triflato de escandio (1,2 mg, 2,3 pmol) y 2,2,2-tricloroacetimidato de ferc-butilo (5 pl, 0,03 mmol) y se continuó agitando a ta durante varios días. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40%, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-175 (3,0 mg, 5,3 pmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 484,4.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 5 8,07 (s, 1H), 7,71 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,08-6,95 (m, 2H), 5,18-5,07 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,43-4,22 (m, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,25-2,74 (m, 6H), 2,60-2,24 (m, 3H), 2,24-2,01 (m, 3H), 1,94-1,66 (m, 6H), 1,56 (s, 2H), 1,16 (s, 9H).
Ejemplo 154: Enantiómero único de 3-(5-((2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisoindoMn-2-
Etapa 1.Enantiómero único de 5-((2-hidroxiciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (154-1)
Se colocaron 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 2,50 g, 11,7 mmol), dtbbpy (157 mg, 0,587 mmol), NiCl2(glima) (129 mg, 0,587 mmol) e Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]pF<6>(131 mg, 0,117 mmol) y MeCN (35 ml) en un matraz y después se evacuó el matraz y se rellenó con nitrógeno tres veces. Se añadieron c/s-1,2-pentanodiol (147-1, 1,17 ml, 14,1 mmol) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 2,1 ml, 12 mmol) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno dos veces más. La mezcla resultante se agitó bajo luces LED azules a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró, se concentró sobre Celite® y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar el producto deseado (1,96 g, 8,37 mmol, 71 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo como una mezcla de isómeros cis. MS [M+H]+ = 235,3. La mezcla de isómeros se separó mediante SFC quiral [Columna: Chiralpak AD-H de 2,1 x 25,0 cm; Cosolvente de CO2: MeOH al 20 %: Caudal 80 g/min a 12,5 MPa (125 bar) a 25 °C] para proporcionar dos isómeros cis: Pico 1: 154-1 (1,01 g, 4,32 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. tR de SFC quiral = 1,71 min. Pico 2 : 154-2 (1,03 g, 4,38 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo pálido. tR de SFC quiral = 1,87 min. Estereoquímica absoluta no determinada.
Etapa 2.Enantiómero único de 4-nitrobencenosulfonato de 2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentilo (154-4)
A una solución de 154-1 (Pico 1, 0,500 g, 2,13 mmol) en DCM (14,2 ml) se le añadió cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (154-3, 1,42 g, 6,40 mmol) y 1-metilimidazol (0,34 ml, 4,27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 h. Se añadieron cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (378 mg, 1,71 mmol) y 1-metilimidazol adicionales (0,17 ml, 2,1 mmol) y se continuó agitando a ta durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El residuo de Celite® se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar 154-4 (738 mg, 1,76 mmol, 82 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 420,2.
Etapa 3.Enantiómero único de 5-((2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (154-6)
Una suspensión de clorhidrato de 2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano (154-5, 83,0 mg, 0,465 mmol) y Cs<2>CO<3>(0,186 g, 0,572 mmol) en MeCN (1,4 ml) se agitó a ta durante 20 minutos. Después, la suspensión se añadió a 154-4 (0,150 g, 0,358 mmol) seguido de la adición de DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno con ultrasonidos durante 20 minutos y después se agitó a 120 °C durante 3 h con radiación de MO. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano y después con MeOH al 0-20 % en DCM para proporcionar 154-6 (81,5 mg, 0,228 mmol, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color crema. MS [M+H]+ = 358,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,79 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 5,24 (s, 2H), 4,91-4,74 (m, 1H), 3,83 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,03-2,92 (m, 1H), 2,67-2,48 (m, 4H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,83-1,59 (m, 10H).
Etapa 4.Enantiómero único de 4-((2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)ciclopentil)oxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo (154-7)
A una suspensión agitada de 154-6 (81,5 mg, 0,228 mmol) en dicloroetano (1,1 ml) y EtOH (1,1 ml) a 70 °C se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,20 ml, 2,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 154-7 en forma de un aceite de color pardo en bruto. El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 422,4.
Etapa 5.Enantiómero único de 3-(5-((2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisoindoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-176)
A un matraz que contenía clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 75,0 mg, 0,456 mmol) en DMF (0,9 ml) se le añadió DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos, 154-7 (96 mg, 0,23 mmol) se disolvió en DMF (1,37 ml) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche y después a 150 °C durante 5 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 1 %) en heptano para proporcionar I-176 (61,7 mg, 0,128 mmol, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido de color crema. Ms [M+H]+ = 468,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dt,J= 8,7, 1,9 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,4, 5,1 Hz, 1H), 4,77-4,63 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 9,6 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 7,9 Hz, 1H), 3,69 (t,J= 7,1 Hz, 2H), 3,44 (dd,J= 11,6, 5,1 Hz, 1H), 3,39 (s, 2H), 2,97-2,80 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,46-2,34 (m, 4H), 2,06-1,90 (m, 3H), 1,70 1,57 (m, 5H), 1,51-1,45 (m, 4H). Estereoquímica absoluta no determinada.
Ejemplo 155: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenoxi)azetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona ( I-177)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 50,0 mg, 0,146 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(2-clorofenoxi)propano-1,3-diilo) (94-3, 74,4 mg, 0,146 mmol) en MeCN (0,75 ml) se le añadió DIPEA (0,10 ml, 0,57 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 8 h y después se concentró. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtoAc al 0-50 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-177 (34,0 mg, 0,063 mmol, 44 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 510.4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,14 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,03 (dd,J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,89-6,82 (m, 2H), 5,06 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,77 (quint,J= 5,5 Hz, 1H), 4,61-4,54 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 5,7 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 4,9 Hz, 1H), 3,73 (c,J= 7,9, 7,4 Hz, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 3H), 1,50-1,36 (m, 1H).
Ejemplo 156: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-178)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 33 mg, 0,099 mmol) y bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(2-metoxifenoxi)propano-1,3-diilo) (95-3, 50 mg, 0,099 mmol) en MeCN (0,75 ml) se le añadió DIPEA (0,052 ml, 0,30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-178 (16 mg, 0,028 mmol, 29 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 506,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 5 10,95 (s, 1H), 7,62(d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,79 (m, 1H), 6,73 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H), 4,62-4,54 (m, 1H), 4,39 (dd,J=17,2, 5,4 Hz, 1H), 4,26 (dd,J= 17,3, 5,3 Hz, 1H), 3,74 (m, 5H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90 (ddd,J= 18,4, 13,4, 5,4 Hz, 2H), 2,63 2,54 (m, 1H), 2,46-2,33 (m, 1H), 2,21-2,07 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 4H), 1,49-1,38 (m, 1H).
Ejemplo 157: Enantiómero único de 3-(5-((2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-N)cidopentN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-179)
Etapa 1.Enantiómero único de 5-((2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (157-2)
A una suspensión de 154-4 (Ejemplo 154, Etapa 2, 0,150 g, 0,358 mmol) en MeCN (1,2 ml) se le añadió secuencialmente 6-azaespiro[3.5]nonano (157-1, 54,0 mg, 0,429 mmol) y DIPEA (0,094 ml, 0,54 mmol) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno con ultrasonidos durante 20 minutos y después se agitó a 120 °C durante 3 h con radiación de MO. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano para proporcionar 157-2 (83,0 mg, 0,243 mmol, 68 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+H]+ = 341,9. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,84 7,76 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,84-4,60 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,55-2,21 (m, 4H), 2,06-1,93 (m, 2H), 1,91-1,59 (m, 10H), 1,56-1,43 (m, 4H).
Etapa 2.Enantiómero único de 4-((2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-M)cidopentM)oxi)-2-(clorometM)benzoato de etilo (157-3)
Una suspensión de 157-2 (83,0 mg, 0,243 mmol) en dicloroetano (1,2 ml) y etanol (1,2 ml) se agitó a 70 °C y después se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,21 ml, 2,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche y después se enfrió a ta y se diluyó con agua, y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron a sequedad para proporcionar 157-3 en forma de un aceite de color pardo en bruto. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 406,3.
Etapa 3.Enantiómero único del isómero cis de 3-(5-((2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-179)
A un matraz que contenía una solución de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 80,0 mg, 0,486 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos y después 157-3 (99,0 mg, 0,243 mmol) disuelto en DMF (1,5 ml) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche y después se agitó a 150 °C durante 4 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en heptano (con NEt3 al 0,1 %) para producir material en bruto. El material se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 1 %) en heptano para proporcionar I-179 (21,8 mg, 0,045 mmol, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 452,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 7,07 (dt,J= 8,5, 2.6 Hz, 1H), 5,07 (ddd,J= 13,4, 5,2, 1,9 Hz, 1H), 4,77-4,64 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,1, 9,1 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,2, 6.7 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,43-2,23 (m, 5H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,92-1,74 (m, 3H), 1,72-1,57 (m, 7H), 1,56-1,46 (m, 1H), 1,45-1,35 (m, 4H). Estereoquímica absoluta no determinada
Ejemplo 158: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etN(((1s,3R)-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-1<80>b)
A una solución de ácido cis-3-metoxiciclobutano-1-carboxílico (158-1, 1,0 g, 7,7 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C se le añadió BH31 M en THF (17 ml, 17 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a ta y después se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó lentamente añadiendo MeOH gota a gota y después se agitó durante 20 min. Después, la mezcla se concentró a sequedad. El material en bruto se disolvió en MeOH (50 ml), se agitó a ta durante 3 h y después se concentró a sequedad para proporcionar 158-2 en bruto (910 mg, 7,8 mmol). El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 54,45 (t,J= 5,4 Hz, 1H), 3,76-3,56 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,22-2,06 (m, 2H), 1,97-1,77 (m, 1H), 1,51 (tdd,J= 9,2, 7,7, 2,7 Hz, 2H).
Etapa 2.4-metilbencenosulfonato de ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metilo (158-3)
A una solución de ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metanol (158-2, 910 mg, 7,83 mmol) en piridina (12 ml) se le añadió cloruro de tosilo (2,20 g, 11,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (x1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %/heptanos para proporcionar 158-3 (1,40 g, 5,18 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H]+ = 271,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 57,77 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,57-7,43 (m, 2H), 3,97 (d,J= 6,1 Hz, 2H), 3,73-3,52 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28-1,94 (m, 3H), 1,56-1,37 (m, 2H).
Etapa 3. 3-(5-(((1S,2S)-2-(etN(((1S,3R)-3-metoxiciclobutN)metN)ammo)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidin-2,6-diona (I-180)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29, 91 mg, 0,25 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de ((lS,3S)-3-metoxicidobutil)metilo (158-3, 199 mg, 0,735 mmol) disueltos en DMF (<0 , 6>ml), se les añadió DIPEA (0,2 ml, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 18 h y después se agitó a 60 °C durante 16 h. Se añadieron TBAI (cantidad catalítica) y 4-metilbencenosulfonato de ((1S,3S)-3-metoxiciclobutil)metilo adicional (158-3, ~50-200 mg) y se continuó agitando a 100 °C durante 3 días. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de ((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metilo (158-3, -200 mg) y TBAI adicionales y se continuó agitando a 100 °C durante 3 h. Se añadió DIPEA adicional (200 |jl) y se continuó agitando a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con acetona y se concentró a sequedad sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1) en DCM y se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa en una columna C-18 eluyendo con MeCN al 10-60 % en agua con ácido fórmico al 0,1 % como modificador. El material obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-95 %, gradiente de 3,5 min) para producir I-180 (22 mg, 0,045 mmol, 18 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,31 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,28 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 7,08 (dt,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,08 (ddd,J= 13,6, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 4,67-4,56 (m, 1H), 4,46-4,16 (m, 2H), 3,65 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 3,24 (tt,J=<8>,<8>, 4,0 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,01-2,81 (m, 1H), 2,72-2,56 (m, 1H), 2,45-2,19 (m, 5H), 2,07-1,78 (m, 5H), 1,73-1,57 (m, 3H), 1,54-1,34 (m, 3H), 0,95 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 159: Enantiómero único de trans-3-(5-((2-(dietNammo)-4,4-dimetMciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-181)
Etapa 1.Una mezcla de ((1S,2S)-4,4-dimetN-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-M)oxi)cidopentN)carbamato de tere-butilo y ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de tere-butilo (159-1)
A 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (19-1a, 43,2 mg, 0,203 mmol), una mezcla de ((1R,2R)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de ferc-butilo y ((1S,2S)-2-hidroxi-4,4-dimetilciclopentil)carbamato de ferc-butilo (150-10, 42 mg,<0 , 18>mmol), NiCl2(glima) (2 mg, 9 jmol), dtbbpy (2 mg, 9 jmol) e Ir[(dF(CF3)ppy)2dtbbpy]PF6 (2 mg, 2 jmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron MeCN (1 ml) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (40-2, 34 jl, 0,20 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo luces LED azules a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se recogió y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-70 % en heptano para proporcionar 159-1 (47,1 mg, 0,117 mmol, 64 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 362,4. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 57,79 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d,J =8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,32-4,20 (m, 1H), 2,09 (dd,J =13,9, 7,2 Hz, 2H), 1,70 (dd,J= 14,0, 4,1 Hz, 1H), 1,53-1,48 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
Etapa 2.Una mezcla de 5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona y 5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (159-2)
A una mezcla de ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)cidopentil)carbamato de ferc-butilo y ((1S,2S)-4,4-dimetil-2-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)cidopentil)carbamato de ferc-butilo (159-1, 47,1 mg, 0,130 mmol) en DCM (1 ml), se le añadió TFA (0,100 ml, 1,30 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se destiló azeotrópicamente con MeOH y DCM para proporcionar 159 2 (77,8 mg, 0,176 mmol) en forma de un sólido en bruto. El producto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 262,3.
Etapa 3.5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona y 5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (159-3 y 159-4)
A una mezcla de 5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona y 5-(((1S,2S)-2-amino-4,4-dimetilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (159-2, 49 mg, 0,13 mmol) y acetaldehído (2-1, 0,022 ml, 0,39 mmol) disueltos en DMF (1 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (0,14 g, 0,65 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (45 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5-100 % (con NEt<3>al 0,1 %) en heptano (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar una mezcla de dos isómeros trans. Los isómeros trans se separaron mediante SFC quiral (Método: Columna Chiralpak IE (5 uM) 21 x 250mm Fase Móvil: MeOH al 40 % con NH3 10 mM/CO280 g/min 12,5 MPa (125 bar) 6,2 min; Inyección de 5,6 mg (11,2 mg/ml en MeOH) para proporcionar dos productos: Pico 1: 159-3 (14,2 mg, 0,041 mmol) en forma de un sólido. tR de SFC quiral 1,02 min. MS [M+H]+ = 318,3.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,82 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,28 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,40-3,23 (m, 2H), 3,05 (dt,J= 13,5, 6,7 Hz, 2H), 2,44-2,27 (m, 2H), 1,98 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 1,72 (d,J= 14,4 Hz, 1H), 1,37 (dd,J= 8,3, 6,1 Hz, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Pico 2: 159-4 (8,2 mg, 0,025 mmol) en forma de un sólido. tR de SFC quiral 1,22 min. MS [M+H]+ = 318,3.<1>H RMN (400 MHz, DCM-d2) 57,82 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,74-5,61 (m, 1H), 5,29 (d,J= 1,7 Hz, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,32 (dt,J= 12,8, 6.6 Hz, 2H), 3,04 (dq,J= 13,5, 6,6 Hz, 2H), 2,46-2,25 (m, 2H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 1H), 1,41-1,34 (m, 6H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Estereoquímica absoluta no determinada.
Etapa 4.Enantiómero único de trans-2-(clorometil)-4-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)oxi)benzoato de etilo (159-5)
A 159-4 (Pico 2, 8,2 mg, 0,026 mmol) disuelto en etanol (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,010 ml, 0,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Se añadió cloruro de tionilo adicional (0,010 ml, 0,14 mmol) y se continuó agitando a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para proporcionar 159-5. El material en bruto se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 382,3.
Etapa 5.Enantiómero único de trans-3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-181)
A una solución de 159-5 (9,9 mg, 0,026 mmol) en DMF (0,5 ml) y DIPEA (0,030 ml, 0,17 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 6,4 mg, 0,039 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno y se agitó a 110 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 o Bd 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 %, 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) y después se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en DCM (con NEt<3>al 1 %) para proporcionar I-181 (2,3 mg, 4,6 |jmol) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,03 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,74-4,63 (m, 1H), 4,46-4,16 (m, 2H), 3,56-3,42 (m, 1H), 1H oscurecido por la señal de DMSO asimétrica, 2,91 (ddd,J= 18,2, 13,5, 5,4 Hz, 1H), 1,98 (dd,J= 13,8, 8,4 Hz, 2H), 1,72 (dd,J= 12,4, 7,3 Hz, 1H), 1,58-1,38 (m, 2H), 1.06 (d,J= 4,6 Hz, 6H), 0,95 (t,J= 7,0 Hz, 6h ). Estereoquímica absoluta no determinada
Ejemplo 160: 3-(5-(((1S,2S)-2-(etM(((1r,3S)-3-metoxiciclobutM)metM)ammo)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-
Etapa1. 4-metilbencenosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metilo (160-1)
A una solución de (3-metoxicidobutil)metanol (81-2, 1,40 g, 7,83 mmol) en piridina (13 ml) se le añadió TsCI (2,20 g, 12,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa de bicarbonato y se extrajo con DCM (x2). La fase orgánica se hizo pasar a través de un separador de fases y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptanos para proporcionar 160-1 (730 mg, 2,70 mmol, mezcla de isómeroscisytrans)en forma de un aceite incoloro. Los dos isómeros se separaron mediante SFC quiral (Método: Columna: ChiralPak IG de 21 x 250 mm, Caudal: 80 g por minuto; cosolvente: i-PrOH al 10 %) para proporcionar 160-1 (300 mg, 1,11 mmol, 14 % de rendimiento) Pico 1 como el isómero trans determinado con la ayuda de experimentos de COSY, ROESY, HSQC y RMN NOE. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 57,90-7,69 (m, 2H), 7,55-7,33 (m, 2H), 4,03 (d,J= 7,1 Hz, 2H), 3,89-3,74 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,43 (s, 4H), 1,96-1,85 (m, 4H).
Etapa 2.3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1r,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-182)
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metilo (160-1, 90 mg, 0,33 mmol) y 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-29, 82 mg, 0,22 mmol) en MeCN (1,5 ml) se le añadió DIPEA (0,11 ml, 0,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C con irradiación de MO durante 1 h. Se añadió una cantidad catalítica de TBAI y la mezcla resultante se agitó a 120 °C con irradiación de MO durante 8 h. Se añadió 4-metilbencenosulfonato de ((1r,3r)-3-metoxiciclobutil)metilo adicional (160-1, 90 mg, 0,33 mmol) en MeCN (0,15 ml) y TBAI adicional (cantidad catalítica) y se continuó agitando a 120 °C con irradiación de MO durante 4 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-95 %, gradiente de 3,5 min: Los tubos de recogida contenían varias gotas de ácido fórmico) y después se purificaron adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con TFA al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-95 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal de TFA. El producto aislado se disolvió en DCM y se filtró a través de una columna de SP-HCO3 eluyendo con DCM para proporcionar I-182 (12 mg, 0,02 mmol, 11 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,5.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno--d2) 58,06 (s, 1H), 7,70 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 5,13 (ddd,J= 13,3, 5,2, 3,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,41-4,23 (m, 2H), 3,85 (quint,J= 6,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95-2,74 (m, 2H), 2,61-2,41 (m, 4H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,03-1,89 (m, 5H), 1,85-1,68 (m, 3H), 1,67-1,44 (m, 2H), 1,04-0,98 (m, 2H).
Ejemplo 161: Enantiómero único de 3-(5-((2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisoindoMn-2-il)piperidin-2,6-diona (I-183)
Etapa 1.Enantiómero único de 5-((2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (161-2)
Se cargó hemioxalato de 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano (161-1, 200 mg, 0,537 mmol) en metanol (1 ml) en una columna SCX de 1 g (0,78 mmol). La columna se lavó con metanol (x2) y se eluyó con NH<3>2 N en MeOH (x3). El eluyente se concentró a sequedad y se usó en la reacción. A 154-1 (Pico 1, Ejemplo 154, 100 mg, 0,238 mmol) en MeCN (0,8 ml) se le añadió 8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano (161-1, 40 mg, 0,29 mmol) y DIPEA (60 pl, 0,36 mmol) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno mientras se sometía a ultrasonidos durante 20 minutos y después se agitaba a 120 °C durante 3 h con radiación de MO. La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano y después MeOH al 0-20 % en DCM para proporcionar 161-2 (66,3 mg, 0,185 mmol, 78 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo claro. MS [M+H]+ = 358,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,81 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,88-4,55 (m, 1H), 3,63 (dt,J=<8>,<8>, 3,6 Hz, 4H), 2,95-2,35 (m, 5H), 2,24-1,96 (m, 2H), 1,86-1,42 (m, 10H).
Etapa 2.Enantiómero único de 4-((2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)cidopentil)oxi)-2-(clorometil)benzoato de etilo (161-3)
A una suspensión de 161-2 (66,3 mg, 0,185 mmol) en DCE (0,9 ml) y etanol (0,9 ml) agitados a 70 °C, se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (160 pl, 2,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para proporcionar 161-3 en forma de un aceite de color pardo. El producto en bruto se llevó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 422,3
Etapa 3.Enantiómero único de 3-(5-((2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-183)
Al matraz que contenía una solución de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 60,9 mg, 0,370 mmol) en DMF (740 pl) se le añadió DIPEA (162 pl, 0,925 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta. durante 15 minutos, después se añadió 161-3 (78,0 mg, 0,185 mmol) en DMF (1,1 ml) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche y después se agitó a 150 °C durante<6>h con irradiación de MO. Después, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en heptano. Después, el material obtenido se disolvió en DCM:isopropanol 4:1 y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo dos veces más con DCM:isopropanol 4:1. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar I-183 (30,7 mg, 0,064 mmol, 35 % de rendimiento) en forma de un sólido de color púrpura pálido. MS [M+H]+ = 468,5. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 58,94 (s, 1H), 7,53 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,97 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 4,94 (ddd,J= 13,4, 5,1, 2,1 Hz, 1H), 4,61-4,52 (m, 1H), 4,31-4,10 (m, 2H), 3,44 (c,J= 5,3 Hz, 4H), 2,78-2,61 (m, 3H), 2,61-2,46 (m, 2H), 2,41 (dd,J= 9,3, 1,0 Hz, 1H), 2,37 2,21 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 3H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,54-1,33 (m, 7H).
Ejemplo 162: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-tiomorfoNnociclopentN)oxi)isomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona (I-184)
Etapa1. Bis(2-bromoetil)sulfano (162-2)
A una solución agitada de 2,2'-tiobis(etano-1-ol) (162-1, 2,50 g, 20,5 mmol) en THF (50 ml) se le añadió PBr3 (1,35 ml, 14,3 mmol) a 15 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 7 % en hexanos para proporcionar 162-2 (1,41 g, 5,69 mmol, 28 % de rendimiento) en forma de un líquido incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 53,48 (t,J= 7,2 Hz, 4H), 2,98 (t,J= 7,8 Hz, 4H).
Etapa 2.3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-tiomorfolinociclopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-184)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,582 mmol) en MeCN (10 ml), se le añadió bis(2-bromoetil)sulfano (162-2, 433 mg, 1,75 mmol) y DIPEA (0,62 ml, 3,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-184 (95,0 mg, 0,221 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS [M+H]+ = 430,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,40-4,23 (m, 3H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,64-2,42 (m, 5H), 2,19-2,07 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 3H), 1,35 1,143 (m, 4H).
Ejemplo 163: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-N)cidopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I-185)
A una solución de 2-(benciloxi)etan-1-ol (163-1, 2,00 g, 13,1 mmol) en MeCN (10 ml) a 0 °C se le añadió TEA (3,6 ml, 19 mmol), DMAP (48 mg, 0,39 mmol) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (3,75 g, 19,7 mmol) secuencialmente y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % en hexanos para proporcionar 163-2 (3,41 g, 11,1 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+= 307,3.
Etapa 2.3-(2-(benciloxi)etoxi)propan-1-ol (163-3)
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-(benciloxi)etilo (163-2, 2,20 g, 7,18 mmol) en xilenos (40 ml) se le añadió propano-1,3-diol (1,64 g, 21,5 mmol) y KOH (1,20 g, 21,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 150 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 4 % en DCM para proporcionar 163-3 (1,20 g, 5,70 mmol, 79 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro. MS [M+H]+ = 211,3.
Etapa 3.3-(2-hidroxietoxi)propan-1-ol (163-4)
A una solución de 3-(2-(benciloxi)etoxi)propan-1-ol (163-3, 1,20 g, 5,71 mmol) en EtOH-EtOAc (4:1, 12 ml) en atmósfera inerte se le añadió Pd al 10 %/C (240 mg). La mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 163-4 (0,60 g, 4,50 mmol, 88 % de rendimiento) que pasó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 m Hz , DMSO-de): 54,56 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,38 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 3,49-3,34 (m, 8H), 1,6-1,61(m, 2H).
Etapa 4.4-metilbencenosulfonato de 3-(2-(tosiloxi)etoxi)propilo (163-5)
A una solución de 3-(2-hidroxietoxi)propan-1-ol (163-4, 100 mg, 0,830 mmol) en MeCN (10 ml) a 0 °C se le añadió TEA (0,46 ml, 3,3 mmol), DMAP (3 mg, 0,02 mmol) y cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (354 mg, 1,83 mmol) secuencialmente y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 30 % en hexanos para proporcionar 163-5 (230 mg, 0,540 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H2O]+ = 445,9.<1>H RMN (300 MHz, CDCla): 57,78 (d,J= 11,2 Hz, 4H), 7,33 (d,J= 11,2 Hz, 4H), 4,06 (m, 4H), 3,49 (m, 4H), 2,45 (s, 6H), 1,82 (m, 2H).
Etapa 5.3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-185)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 150 mg, 0,440 mmol) en MeCN (5 ml), se le añadió 4-metilbencenosulfonato de 3-(2-(tosiloxi)etoxi)propilo (163-5, 224 mg, 0,530 mmol) y DIPEA (0,46 ml, 2,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de MO. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-185 (70,0 mg, 0,160 mmol, 38 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo. MS [M+H]+ = 428,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,05 (dd,J= 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,69-4,65 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 2H), 3,68-3,58 (m, 4H), 3,23-3,19 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,69-2,65 (m, 4H), 2,49-2,35 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 4H), 1,78-1,45 (m, 5H).
Ejemplo 164: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(ciclopropilmetoxi)piperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-186)
A una solución de 3-(5-(((1 S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1 -il)ciclopentil)oxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96, 50,0 mg, 0,117 mmol) y AgOTf (164-2, 150 mg, 0,585 mmol) en d Cm (0,5 ml) se le añadió (bromometil)ciclopropano (164 1, 0,11 ml, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con Na2CO3 acuoso saturado al 50 %. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en D<c>M (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-186 (9,0 mg, 0,017 mmol, 14 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+ = 482.4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,74-7,56 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,13-6,98 (m, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 5,3 Hz, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 17,2, 9,7 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,1, 8,4 Hz, 1H), 3,96 (quint,J= 7,2 Hz, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,96-2,80 (m, 2H), 2,80-2,68 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,27 - 2,03 (m, 6H), 2,03 - 1,85 (m, 2H), 1,86 - 1,52 (m, 8H), 1,52 - 1,28 (m, 3H).
Ejemplo 165: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-187
A una solución de 3-(5-((( 1 S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96, 50,0 mg, 0,117 mmol) y AgOTf (164-2, 150 mg, 0,585 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadió 2-bromopropano (165-1, 0,110 ml, 1,17 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con Na2CO3 acuoso saturado al 50 %. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en D<c>M (con NEt3 al 0,1 %) para proporcionar I-187 (14,0 mg, 0,027 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+H]+ = 470,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,73-4,65 (m, 1H), 4,39 (dd,J= 17,1, 9,9 Hz, 1H), 4,25 (dd,J= 17,1, 8,5 Hz, 1H), 3,70-3,61 (m, 1H), 2,96-2,81 (m, 2H), 2,80-2,67 (m, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 3H), 2,02-1,84 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,69-1,55 (m, 3H), 1,54-1,40 (m, 1H), 1,41-1,28 (m, 2H), 1,20-1,13 (m, 1H), 1,04 (d,J= 5,9 Hz, 6H).
Ejemplo 166: 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxiisomdol-2-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisoindolin-2 -il)piperidin-2,6-diona (I-188)
Etapa1. ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabicido[2.2.1]heptano-2,3-diM)dimetanol (166-2)
A una solución de Norcantaridina (166-1, 1,00 g, 5,95 mmol) en THF (20 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió LiAlH<4>(8,9 ml, 18 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C y después a ta durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con THF (20 ml) y se añadió Na<2>SO<4>^ 0 ^ O lentamente en porciones (1,50 g). Después de agitar durante 10 min, se añadió Na<2>SO<4>(aprox. 500 mg). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 min y después se añadió el resto de Na<2>SO<4>^10H<2>O en porciones (2,30 g). Se añadió Na<2>SO<4>adicional (aproximadamente 500 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a ta, se filtró a través de un lecho de Celite® lavando con una cantidad mínima de EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar 166-2 (623 mg, 3,94 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro, que pasó a la siguiente etapa sin purificación.
<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,32 (t,J= 2,7 Hz, 2H), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,77-3,65 (m, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,77 1,67 (m, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H).
Etapa 2.dimetanosulfonato de ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabicido[2.2.1]heptano-2,3-diN)bis(metMeno) (166-3)
A ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-diil)dimetanol (166-2, 83,0 mg, 0,525 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol), DIPEA (0,46 ml, 2,6 mmol) en Dc M (2 ml), se añadió MsCl (0,10 ml, 1,3 mmol) en una porción a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO<3>acuoso saturado frío y se extrajo con DCM (x2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 166-3 (153 mg, 0,487 mmol, 93 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo, que pasó a la siguiente etapa sin purificación.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 54,48 (dd,J= 3,4, 2,2 Hz, 2H), 4,24-4,11 (m, 4H), 3,05 (s, 6H), 2,44-2,35 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H).
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxMsomdol-2-M)ciclopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2 -il)piperidin-2,6-diona (I-188)
A 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 100 mg, 0,291 mmol) en DIPEA (0,30 ml, 1,7 mmol) y MeCN (1 ml) se le añadió dimetanosulfonato de ((1R,2R,3S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2,3-diilo)bis(metileno) (166-3, 110 mg, 0,349 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 12 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en DCM para proporcionar I-188 (9,30 mg, 0,019 mmol, 7 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 466,2. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 5 9,51 (s a, 1H), 7,67 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 7,05-6,76 (m, 2H), 5,07 (dd,J= 13,1, 5,5 Hz, 1H), 4,77-4,53 (m, 1H), 4,47-4,23 (m, 1H), 4,23-4,01 (m, 3H), 3,27-3,00 (m, 2H), 2,93-2,70 (m, 3H), 2,33-1,91 (m, 8H), 1,77-1,51 (m, 6H), 1,40-1,25 (m, 2H).
Ejemplo 167: 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etoxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-189)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96, 75,0 mg, 0,175 mmol) y AgOTf (164-2, 225 mg, 0,877 mmol) en Dc M (0,5 ml) se le añadió bromoetano (167-1, 0,13 ml, 1,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con Na<2>CO<3>saturado al 50 % (ac.). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt3 al 0,1 %) en D<c>M (con NEt3 al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-189 (5,0 mg, 9,5 |jmol, 5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. M<s>[M+H]+ = 456,3. 1H<r>M<n>(400 MHz, DCM-cfe) 5 8,04 (s a, 1H), 7,62 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 6,97-6,84 (m, 2H), 5,12-4,97 (m, 1H), 4,83 (s a, 1H), 4,34-4,11 (m, 2H), 3,37 (c,J= 7,0 Hz, 2H), 3,29 (s a, 1H), 3,00 (s a, 1H), 2,94-2,63 (m, 4H), 2,43 (s a, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,19-1,78 (m, 5H), 1,78 1,45 (m, 6H), 1,06 (t,J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 168: 3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridm-6(SH)-M)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-190)
168-4
Etapa 1.2-(2-etoxi-2-oxoetil)nicotinato de etilo (168-2)
A una solución de ácido 2-(2-etoxi-2-oxoetil)nicotínico (3,50 g, 16,7 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió NaHCO3 (1,61 g, 19,2 mmol) y yodoetano (2,0 ml, 25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % en hexanos para proporcionar 168-2 (3,30 g, 13,9 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 237,9.
Etapa 2.2-(3-(hidroximetil)piridin-2-il)etan-1-ol (168-3)
A una solución de 2-(2-etoxi-2-oxoetil)nicotinato de etilo (168-2, 4,00 g, 16,9 mmol) en EtOH (50 ml) a 0 °C se le añadió NaBH4 (3,18 g, 84,3 mmol) y CaCh (1,68 g, 15,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con EtOH acuoso al 50 % (10 ml) y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con EtOH, se sometió a reflujo durante 2 h, los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar 168-3 (2,00 g, 13,1 mmol, 77 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. MS [M+H]+=154,3.
Etapa 3.2-(2-bromoetil)-3-(bromometil)piridina (168-4)
A una solución agitada de 2-(3-(hidroximetil)piridin-2-il)etan-1 -ol (168-3, 2,00 g, 13,1 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se le añadió PBr3 (3,7 ml, 39 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 1 % en DCM para proporcionar 168 4 (0,780 g, 0,484 mmol, 21 %) en forma de un sólido de color pardo. 1H RMN (600 MHz, CDCb): 8,49 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,62 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,181-7,148 (m, 1H), 4,61-4,46 (m, 4H), 3,42-3,35 (m, 2H).
Etapa 4.3-(5-(((1S,2S)-2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(SH)-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-190)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió 2-(2-bromoetil)-3-(bromometil)piridina (168-4, 243 mg, 0,873 mmol) y DIPEA (0,62 ml, 3,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-190 (45,0 mg, 970 |jmol, 17 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M+H]+= 461,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 10,97 (s, 1H), 8,319-8,31 (m, 1H), 7,63 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 5,09-5,05 (m, 1H), 4,90-4,86 (m,1H), 4,42 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 38 (d,J= 14,8 Hz, 1H), 3,67 (d,J= 15,6 Hz, 1H), 3,14-2,95 (m, 1H), 2,95-2,81 (m, 5H), 2,67-2,33 (m, 2H), 2,12-1,96 (m, 3H), 1,73-159 (m, 4H).
Ejemplo 169: 3-(5-(((1 S,2S)-2-((((1s,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1 -oxoisoindolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-191)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 0,20 g, 0,52 mmol) y (1s,4s)-4-metoxicidohexano-1-carbaldehído (104-3, 0,11 g, 0,79 mmol) en TFE (10 ml) a 0 °C se le añadió NaBH(OAc)3 (0,17 g, 0,79 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 4 % en DCM para proporcionar I-191 (52 mg, 0,11 mmol, 21%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M+H]+= 470,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8,4 Hz 1H), 7,18 (s, 1H), 7,04 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 5,09-5,06 (m, 1H), 4,55 (s a, 1H), 4,4 (dd,J= 17,2 Hz, 1H), 4,28 (dd,J= 17,2 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,087 (s a, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,56-2,38 (m, 2H), 2,38-2,33 (m, 3H), 2,10-2,09 (m,1H), 1,99-1,88 (m, 3H), 1,75-1,615 (m, 5H), 1,48-1,32 (m, 5H), 1,23-176 (m, 3H).
Ejemplo 170: Enantiómero único de 3-(5-((2-((R)-3-metoxipirroNdm-1-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona (I-192)
Se suspendieron clorhidrato de (R)-3-metoxipirrolidina (170-1, 31 mg, 0,23 mmol) y Cs2CO3 (99 mg, 0,31 mmol) en MeCN (1,4 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió a un matraz que contenía 154-4 (Ejemplo 154, 80 mg, 0,19 mmol) y DIPEA (50 pl, 0,29 mmol) y después se purgó con nitrógeno mientras se sometía a ultrasonidos durante 20 minutos. La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 3 h con radiación de MO. Se añadieron C<2>CO<3>(99 mg, 0,31 mmol) y clorhidrato de (R)-3-metoxipirrolidina adicionales (31 mg, 0,23 mmol) y se continuó agitando a 120 °C durante 3 h con radiación de MO. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano y después MeOH al 0-20 % en DCM para proporcionar 170-2 (12,3 mg, 0,0390 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS [M+H]+ = 318,2.
Etapa 2.Enantiómero único de 2-(clorometil)-4-((2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)oxi)benzoato de etilo (170-3)
A una suspensión agitada de 170-2 (12,3 mg, 0,0390 mmol)) en DCE (0,19 ml) y etanol (0,190 ml) a 70 °C se le añadió cloruro de tionilo (0,034 ml, 0,47 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua, se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para proporcionar 170-3 en forma de un aceite de color pardo. El material en bruto se usó directamente en la siguiente reacción. MS [M+H]+ = 382,2
Etapa 3.Enantiómero único de 3-(5-((2-((R)-3-metoxipirroNdm-1-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-M)piperidin-2,6-diona (I-192)
A un matraz que contenía una solución de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 13 mg, 0,078 mmol) en DMF (0,16 ml) se le añadió DIPEA (34 pl, 0,20 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos, se añadió 170-3 (15 mg, 0,039 mmol) en DMF (0,23 ml) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche, se agitó a 150 °C durante<6>h con irradiación de MO y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en heptano y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40%, gradiente de 3,5 min: Los tubos de recogida contenían ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-192 (2,0 mg, 3,9 pmol, 10% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ 428,2. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 58,74 (s, 1H), 7,54 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd,J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 4,95 (ddd,J= 13,3, 5,2, 1,5 Hz, 1H), 4,67 (dt,J=<6>,<8>, 3,7 Hz, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,78 (ddt,J=<8>,<8>, 6,1, 3,1 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,86-2,78 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 5H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,31 (qd,J= 13,1,4,7 Hz, 1H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,67-1,49 (m, 5H). Estereoquímica absoluta no determinada.
Ejemplo 171: Enantiómero único de 3-(5-((2-((S)-3-metoxipirroNdin-1-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-M)piperidin-2,6-diona (I-193)
Etapa 1.Enantiómero único de 5-((2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (171-2)
Se suspendieron clorhidrato de (S)-3-metoxipirrolidina (171-1, 20 mg, 0,15 mmol) y Cs<2>CO<3>(65 mg, 0,20 mmol) en MeCN (1,4 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 minutos y después se añadió a un matraz que contenía 154-4 (Ejemplo 154, 52 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,032 ml, 0,19 mmol). El matraz se purgó con nitrógeno mientras se sometía a ultrasonidos durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 h con radiación de MO y después se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron sobre Celite®. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano y después MeOH al 0-20 % en DCM para proporcionar 171-2 (18 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 20 %) en forma de un aceite de color amarillo pálido. MS [M+H]+ = 318,0. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,82 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,01 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,92-4,55 (m, 1H), 4,02-3,66 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 3,08-2,85 (m, 3H), 2,82-2,53 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,95-1,72 (m, 5H).
Etapa 2.Enantiómero único de 2-(clorometil)-4-((2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)ciclopentil)oxi)benzoato de etilo (171-3)
A una suspensión agitada de 171-2 (17 mg, 0,055 mmol) en DCE (0,28 ml) y etanol (0,28 ml) a 70 °C se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,048 ml, 0,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con agua, y se inactivó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de un separador de fases y se concentraron para proporcionar 171-3 en forma de un aceite de color pardo, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación. MS [M+H]+ = 382,3
Etapa 3.Enantiómero único de 3-(5-((2-((S)-3-metoxipirroNdm-1-N)ciclopentN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-M)piperidm-2.6- diona (I-193)
A un matraz que contenía una solución de clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 18,1 mg, 0,11 mmol) en DMF (0,22 ml) se le añadió DIPEA (48 pl, 0,28 mmol) y el matraz se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a ta durante 15 minutos, se añadió 171-3 (21 mg, 0,055 mmol) en DMF (0,33 ml) y el matraz se evacuó nuevamente y se rellenó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante la noche, se agitó a 150 °C durante<6>h con irradiación de MO y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 1 %) en heptano y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40%, gradiente de 3,5 min: Los tubos de recogida contienen ~ 3 gotas de ácido fórmico). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-193 (5,5 mg, 11 pmol, 20% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 428,3. 1H RMN (400 MHz, MeCN-d3) 58,80 (s, 1H), 7,55 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 6,92 (dd,J= 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4,95 (ddd,J= 13,6, 5,3, 2,3 Hz, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,30-4,14 (m, 2H), 3,82 (tt,J= 6,0, 2,9 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,74-2,58 (m, 4H), 2,30 (qdd,J= 13,4, 4,8, 2,8 Hz, 1H), 2,15-1,88 (m, 4H), 1,73-1,51 (m, 5H). Estereoquímica absoluta no determinada.
Ejemplo 172: 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2.6- diona (I-194)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,58 mmol) en MeCN (10 ml), se le añadieron 4-metilbencenosulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metilo (53-2, 240 mg, 0,87 mmol) y DIPEA (0,32 ml, 1,7 mmol) y se agitaron a 120 °C durante 16 h con irradiación de MO. La reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al<6>% en DCM para proporcionar I-194 (50 mg, 0,11 mmol, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+H]+ = 448,25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,98 (s, 1H), 7,62 (d,J=<8 ,8>Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,04 (d,J=<8 ,8>Hz, 1H), 5,07 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,41-4,22 (m, 2H), 3,13-3,11 (m, 1H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,67-2,51 (m, 5H), 2,42-2,12 (m,<6>H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,48-1,39 (m, 1H).
Ejemplo 173: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(difluorometoxi)piperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-195)
A una solución de 3-(5-((( 1 S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-96, 100 mg, 0,234 mmol) en MeCN (4 ml), mientras se burbujeaba con nitrógeno, se le añadió ácido 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acético (173-1,208 mg, 1,17 mmol) y Cul (9 mg, 0,5 |jmol) y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 1 hora en MO. La mezcla de reacción se añadió a agua (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml). La mezcla acuosa se extrajo con /-PrOH al 20 % en DCM (x3) y las fases orgánicas combinadas se hicieron pasar a través de una columna de separación de fases y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con /-PrOH al 0-15 % (con NEt3 al 0,1 %) en DCM (con NEt3 al 0,1 %) y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 10-30 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-195 (7,0 mg, 0,013 mmol, 5% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 478,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,95 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,69 (t,J= 77,9Hz, 1H), 5,06 (dd,J= 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,74-4,67 (m, 1H), 4,45-4,19 (m, 2H), 4,15-4,02 (m, 1H), 2,98-2,82 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,59 (d,J= 16,9 Hz, 1H), 2,40 (td,J= 13,1, 4,5 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,14 1,77 (m, 5H), 1,73-1,40 (m, 6H).
Ejemplo 174: 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridm-2-M)cidopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I-196)
A una solución de piridina-3,4-dicarboxilato de dimetilo (174-1, 1,50 g, 7,68 mmol) en EtOH (45 ml) a 0 °C se le añadió NaBH<4>(1,45 g, 38,4 mmol) y CaCl2 (0,760 g, 6,92 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con EtOH acuoso al 50 % (10 ml) y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con EtOH, se sometió a reflujo durante 2 h, los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto obtenido se trató con 1,4-dioxano-HCl, se agitó durante 1 h y se concentró a sequedad. El residuo se trituró con dietil éter y se secó a alto vacío para proporcionar la sal de HCl de 174-2 (1,30 g, 7,40 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanco. m S [M+H]+= 140,2.
Etapa 2.Clorhidrato de 3,4-bis(clorometil)piridina (174-3)
A una solución agitada de clorhidrato de piridina-3,4-diildimetanol (174-2, 800 mg, 4,55 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C, se le añadió SOCh (15 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto obtenido se trató con 1,4-dioxano-HCl, se agitó durante 1 h y se concentró a sequedad. El material en bruto se trituró con dietil éter y se secó a alto vacío para proporcionar la sal de HCl de 174-3 (800 mg, 3,76 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un sólido de color blanco. Ms [M+H]+= 176,2.
Etapa 3.3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-196)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 150 mg, 0,440 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió clorhidrato de 3,4-bis(clorometil)piridina (174-3, 139 mg, 0,650 mmol) y DIPEA (0,39 ml, 2,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 16 h con irradiación de MO. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró. El filtrado se trató con 1,4-dioxano-HCl y se agitó durante 1 h. La solución resultante se liofilizó, el material en bruto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: KINETEX (150 mm x 21,2 mm), Fase móvil A: HCOOH al 0,01 % (ac.), Fase móvil B: MeCN, Tiempo (min)/% de B: 0/5, 2/10, 10/628,4 Caudal: 20 ml/min, Diluyente: Fase móvil). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-196 (15,0 mg, 33,0 pmol, 7 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 447,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,39-8,38 (m, 1H) 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,09-5,04 (m, 1H), 4,90-4,85 (m, 1H), 4,43-4,22 (m, 3H), 3,99-3,96 (m, 3H), 3,29-3,24 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,66-2,32 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,0-1,96 (m, 2H), 1,74-1,65 (m, 3H).
Ejemplo 175: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-1-ammo-2,3-dihidro-1H-mden-2-N)oxi)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidin-2,6-diona (I-197)
Etapa 1.((1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de tere-butilo (175-2)
Una mezcla de (3aR,6S,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-6-ol (175-1, 2,00 g, 13,4 mmol), dicarbonato de di-ferc-butilo (3,51 g, 16,1 mmol), TEA (2,8 ml, 20 mmol) y MeOH (10 ml) se agitó vigorosamente a ta durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (25 ml) y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 175-2 (3,28 g, 13,2 mmol, 98 % de rendimiento) en forma de un aceite de color amarillo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 57,37-7,09 (m, 4H), 5,09 (s, 1H), 4,84 (t,J= 6,2 Hz, 1H), 4,34 (td,J= 7,8, 6,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 15,7, 7,6 Hz, 1H), 2,82 (dd,J= 15,7, 8,1 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2.((1S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo (175-3)
A una mezcla de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (31-3a, 2,0 g, 4,4 mmol), Ir[(dF(CFa)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(0,049 g, 0,044 mmol), NiCb(glima) (0,048 g, 0,22 mmol), TMP (1,1 ml, 6,6 mmol) y ((1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)carbamato de terc-butilo (175-2, 1,21 g, 4,9 mmol) en atmósfera de nitrógeno se le añadió MeCN (20 ml) y la mezcla resultante se agitó con irradiación de luces LED azules durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:EtOH del 0 al 40 % (v/v = 3:1) en DCM para proporcionar 175-3 (2,51 g, 4,04 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M-H]- = 620,2.
Etapa 3.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-197)
A ((1 S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-1 -oxoisoindolin-5-il)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (175-3, 1,92 g, 3,09 mmol) en DCM (7 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,80 ml, 12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 h. Se añadió TEA gota a gota (4,3 ml, 31 mmol) a 0 °C y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la ta. Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,37 ml, 3,4 mmol) y se continuó agitando a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 acuoso saturado al 50 % en agua y se extrajo con DCM:/-PrOH (v/v = 4:1) (x2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar I-197 en bruto (1,18 g, 3,09 mmol). Se purificó una pequeña cantidad de material en bruto mediante HPLC de fase inversa (Columna de Método: X-Bridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20%, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-197 (5,0 mg, 0,01 mmol, 0,4% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 392,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,47-7,31 (m, 1H), 7,31-7,17 (m, 4H), 7,12 (dd,J =8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,08 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,84 (c,J= 4,8 Hz, 1H), 4,52-4,21 (m, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,10-2,75 (m, 2H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,46-2,26 (m, 1H), 2,06-1,93 (m, 1H).
Ejemplo 176: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-1-(etMammo)-2,3-dihidro-1H-mden-2-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-198)
-1 -198
A la sal de HC(O)OH de3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-197, 60 mg, 0,14 mmol) en DIPEA (0,2 ml, 0,6 mmol) y DMF (1 ml) se le añadió yodoetano (0,016 ml, 0,20 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH<4>OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contienen una gota de ácido fórmico) para proporcionar la sal formiato de I-198 (19 mg, 0,041 mmol, 29 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco.<m>S [M+H]+ = 420,5. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deuterio) 58,45 (s, 1H), 7,77 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,49 (d,J= 7,1 Hz, 1H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d,J=<8 ,6>Hz, 1H), 5,24-5,18 (m, 1H), 5,13 (dd,J= 13,3, 4,9 Hz, 1H), 4,64-4,42 (m, 3H), 3,65 (dd,J= 17,3, 5,8 Hz, 1H), 3,07 (d,J= 17,2 Hz, 1H), 2,98 2,77 (m, 4H), 2,60-2,42 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 1,15 (t,J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 177: 3-(5-(((1S,2S)-1-(dietilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-199)
A la sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-197,<120>mg, 0,267 mmol), acetaldehído (2-1, 0,06 ml,<1>mmol) en T<f>E<(2>ml) se le añadió NaBH(OAc)<3>(226 mg, 1,07 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:EtOH del 0 al 100 % (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar 1-199 (18,9 mg, 0,0410 mmol, 15 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 448,1.<1>H RMN (400 Mh z , DCM-cfe) 58,47 (s, 1H), 7,96-7,57 (m, 1H), 7,40-7,27 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 3H), 7,13-7,00 (m, 2H), 5,21-4,97 (m, 2H), 4,72 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 4,51-4,21 (m, 2H), 3,50 (dd,J= 16,9, 7,3 Hz, 1H), 2,94 (dd,J= 16,9, 4,4 Hz, 1H), 2,87-2,78 (m, 2H), 2,66-2,44 (m, 4H), 2,42-2,24 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,07 (t,J= 7,1 Hz,<6>H).
Ejemplo 178: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-1-(etM(metM)ammo)-2,3-dihidro-1H-mden-2-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-200) y 3-(5-(((1S,2S)-1-(dimetMammo)-2,3-dihidro-1H-mden-2-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-
Etapa1. Mezcla de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)-1-(hidroximetil)piperidin-2,6-diona (178 1)
A ((1 S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetMsilM)etoxi)metM)piperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-M)oxi)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)carbamato de ferc-butilo (175-3, 1,92 g, 3,09 mmol) en DCM (7 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,80 ml, 12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 20 h. Se añadió TEA (4,3 ml, 31 mmol) gota a gota a 0 °C y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la ta. Se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,37 ml, 3,4 mmol) y se continuó agitando a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>acuoso saturado al 50 % en agua y se extrajo con DCM:i-PrOH (v/v = 4:1) (x2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad para proporcionar 178-1 (1,18 g, 3,09 mmol), que pasó a la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1S,2S)-1-(etN(metN)ammo)-2,3-dihidro-1H-mden-2-M)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidin-2,6-diona (I-200) y 3-(5-(((1S,2S)-1-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-201)
A una mezcla de 3-(5-(((1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y 3-(5-(((1S,2S)-1 -amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)oxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)-1-(hidroximetil)piperidin-2,6-diona (178-1, 100 mg, 0,222 mmol) y NaBH(OAc)<3>(141 mg, 0,667 mmol) en DCM (2 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió acetaldehído (2-1, 0,037 ml, 0,67 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 días y después se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (Columna: Xbridge C18 OBD 5 um 30 x50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con NH4OH 5 mM 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 15-40 %, gradiente de 3,5 min; las fracciones recogidas contenían una gota de ácido fórmico) para proporcionar la sal de ácido fórmico I-201 (13,0 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 12 %) obtenida en forma de un polvo de color blanco.
Las fracciones que contenían I-200 impuro se combinaron, se liofilizaron y después se eluyeron además mediante cromatografía en gel de sílice con EtOAc al 0-100 %:EtOH (v/v = 3:1, con NEt<3>al 0,1 %) en DCM (con NEt<3>al 0,1 %) para proporcionar I-200 (8,9 mg, 0,021 mmol, 9 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. Datos para I-200: MS [M+H]+ = 434,2.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 58,21 (s, 1H), 7,73 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,28-7,17 (m, 3H), 7,11-7,04 (m, 2H), 5,19-5,05 (m, 2H), 4,57 (d,J= 3,5 Hz, 1H), 4,42-4,26 (m, 2H), 3,49 (dd,J= 17,0, 7,0 Hz, 1H), 2,96 (dd,J= 17,0, 3,9 Hz, 1H), 2,90-2,73 (m, 2H), 2,56 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,10 (t,J= 7,1 Hz, 3H). Datos para I-201: MS [M+H]+ = 420,2.<1>H RMN (400 MHz, DCM-cfe) 58,20 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,74 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,47 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,37-7,22 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 1H), 7,05 (dd,J= 8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,27-5,19 (m, 1H), 5,13 (dd,J=13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,61 (d,J= 3,0 Hz, 1H), 4,43-4,28 (m, 2H), 3,54 (dd,J= 17,1, 6,7 Hz, 1H), 3,02 (dd,J =17,1, 3,3 Hz, 1H), 2,90-2,74 (m, 2H), 2,40 (s, 6H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H).
Ejemplo 179: sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1R,2S,3S)-2-(dietMammo)-3-metMcidopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I-207) y 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-(dietMammo)-3-metMcidopentM)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il i eridin-2,6-diona I-208
2
Mezcla de regioisómeros
ezc a e regos meros Mezcla de frans-regioisómeros
y diastereómeros 179-5
179-4
Mezcla de frans-regioisómeros apa Mezcla de frans-regioisómeros
179-6 179-7
O
179-8 Etapa 8
Etapa1. 3-Metilhexanodioato de dietilo (179-2)
A una solución de ácido 3-metiladípico (179-1, 2,00 g, 12,6 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,0 ml, 27 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con una solución 1:1 de solución de bicarbonato de sodio sat. (50 ml) y se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar 186-2 en bruto (2,71 g, 12,5 mmol). El producto en bruto pasó a la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 217 ,2. 1H R M N (400 M H z , C lo ro fo rm o -d ) 5 4 ,22 -4 ,09 (m , 4 H ), 2 ,45 -2 ,26 (m , 3 H ), 2 ,23 -2 ,09 (m , 1 H ), 1 ,81 -1 ,65 (m , 1H ), 1 ,62 -1 ,47 (m , 1 H ), 1 ,36 (t,J=7 ,1 H z, 1H ), 1 ,33 -1 ,19 (m , 6 H ), 0 ,98 (d ,J=6 ,7 H z, 3 H ).
Etapa 2.2-MetM-5-oxociclopentano-1-carboxilato de etilo (179-3)
A una solución de 3-metilhexanodioato de dietilo (179-2, 2,71 g, 12,5 mmol) en THF (60 ml) se le añadió etóxido de sodio (5,70 ml, 15,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante la noche. La solución de reacción se inactivó con agua (40 ml) y después se extrajo con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40 % en heptanos para proporcionar 179-3 (1,42 g, 8,31 mmol, mezcla de regioisómeros con un<66>% de rendimiento) en forma de un líquido. MS [M+H]+ = 171,1.
Etapa 3.Trans-2-hidroxi-5-metilciclopentano-1-carboxilato de etilo (179-4)
A una solución de 2-metil-5-oxociclopentano-1-carboxilato de etilo (179-3, 1,42 g, 8,31 mmol) en Et2O (28 ml) se le añadió tetrahidroborato de cinc (II). (150-2, 24 ml, 9,60 mmol, 0,4 M en Th F) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se inactivó gota a gota con solución sat. de acetato de amonio (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 80 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20 % en heptano para proporcionar 179-4 (496 mg, 2,88 mmol, 35 % de rendimiento, mezcla de regioisómeros y diastereómeros) en forma de un líquido incoloro. MS [M+H]+ = 173,2.
Etapa 4.Trans-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metilciclopentano-1-carboxilato de etilo (179-5)
A una solución de frans-2-hidroxi-5-metilciclopentano-1-carboxilato de etilo (179-4, 496,4 mg, 2,88 mmol), imidazol (498 mg, 7,32 mmol) y DMAP (31,7 mg, 0,259 mmol) en THF (10 ml), se le añadió TBDPSCl (0,90 ml, 3,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (160 ml) y se lavó con agua (30 ml), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) y salmuera (20 ml). Después, la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al<0 - 10>% en heptano para proporcionar 179-5, en forma de un líquido transparente y viscoso. Después, esta muestra se purificó adicionalmente usando SFC quiral (Columna: Chiralpak OD-H de 2,1 x 25,0 cm; cosolvente de CO2: heptano/2-propanol (v/v = 9:1) con NH3 10 mM; Método isocrático: 15 % de cosolvente a 80 g/min; Presión del sistema: 15 MPa (150 bar)) para proporcionar 179-5 (513 mg, 1,19 mmol, 41 % de rendimiento, mezcla de regioisómeros trans) en forma de un aceite incoloro. Pico 1 de SFC quiral: tR 0,83 min; MS [M+18]+ = 428,4.
Etapa 5.Ácido trans-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metilciclopentano-1-carboxílico (179-6)
Se disolvieron frans-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metilciclopentano-1-carboxilato de etilo (179-5, 513 mg, 1,25 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (519,9 mg, 12,39 mmol) en THF (3 ml), MeOH (3 ml) y agua (1 ml) en un vial de reacción con barra agitadora y la solución resultante se agitó a ta durante 5 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó con solución de HCl 1 N a pH 5. Después, la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Después, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar 179-6 en bruto (591 mg, 1,54 mmol, mezcla de regioisómeros trans) en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación. MS [M]- = 381,3.
Etapa6. (trans-2-((terc-butNdifemlsiNl)oxi)-5-metMciclopentN)carbamato de terc-butilo (179-7)
A un vial de reacción que contenía ácido trans-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metilciclopentano-1-carboxílico (179-6, 478 mg, 1,25 mmol), TBAB (60 mg, 0,19 mmol) y trifluorometanosulfonato de cinc (23 mg, 0,062 mmol, 0,4 M en THF) se le añadió azida sódica (298 mg, 4,58 mmol) y t Hf (4 ml) y el vial de reacción se colocó en atmósfera de nitrógeno. Después se añadieron boc-anhídrido (320 mg, 1,47 mmol) y terc-butanol (0,072 ml, 0,75 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se inactivó con solución de nitrito de sodio al 10 % (25 ml) y acetato de etilo (10 ml) y la agitación continuó a ta durante 30 minutos. La solución se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y se lavó con solución ac saturada de bicarbonato de sodio (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-20 % en heptano para proporcionar 179-7 (274 mg, 0,603 mmol, 48 % de rendimiento) en forma de un líquido transparente, en forma de una mezcla de regioisómeros trans. MS [M+H]+ = 454,4.
Etapa7. (trans-2-hidroxi-5-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo (179-8)
A un vial de reacción con barra agitadora que contenía una solución de (frans-2-((terc-butildifenilsilil)oxi)-5-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo (179-7,<162>mg, 0,358 mmol) en THF (2 ml) se le añadió TBAF 1 M en THF (0,45 ml, 0,45 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La solución de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-50 % en heptano para proporcionar 179-8 (92,1 mg, 0,342 mmol, 96%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, como mezcla de regioisómeros trans. MS [M+H]+ = 216,3.
Etapa 8.((1R,2S,SR)-2-metM-5-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-M)oxi)ciclopentil)carbamato de terc-butilo ((179 10) y ((1S,2R,SS)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (179-11)
A un vial de reacción con barra agitadora se le añadió 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (179-9, 89,8 mg, 0,422 mmol), (frans-2-hidroxi-5-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo (179-8, 92,1 mg, 0,428 mmol), NiCl2(glima) (4,5 mg, 0,020 mmol), dtbbpy (10 mg, 0,038 mmol) e Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(4,6 mg, 4,1 |jmol) y después el vial de reacción se purgó con gas nitrógeno. Se añadieron MeCN (2 ml) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,08 ml, 0,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó bajo luces LED azules a ta durante 3 días. La solución en bruto se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite®. El precipitado se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-55 % en heptano para proporcionar los productos trans racémicos. La mezcla se separó mediante SFC quiral (Columna: Chiralpak IH de 2,1 x 25,0 cm; cosolvente de CO2: IPA; Método isocrático: 35% de cosolvente a 80 g/min; Presión del sistema: 15 MPa (150 bar)) para proporcionar: Enantiómero 1 (179-10) (tR de SFC quiral = 2,07 minutos, 24,0 mg, 0,068 mmol, 16 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, MS [M-fBu+H]+ = 292,3<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d<2>) 57,75 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,71-4,50 (m, 2H), 3,61 (td,J= 8,5, 5,0 Hz, 1H), 2,19-2,04 (m, 1H), 1,97-1,75 (m, 3H), 1,53-1,46 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (d,J= 6,5 Hz, 3H): Enantiómero 2 (179-11) (tR de SFC quiral = 2,30 minutos, 25,0 mg, 0,071 mmol, 17 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco, MS [M-fBu+H]+ = 292,3.
<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 57,75 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,04 (dd,J= 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,74-4,49 (m, 2H), 3,61 (td,J= 8,5, 4,9 Hz, 1H), 2,21-2,03 (m, 1H), 1,98-1,73 (m, 3H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,11 (d,J= 6,5 Hz, 3H). La estereoquímica absoluta de los dos enantiómeros correspondientes a los dos picos del producto se desconoce y se asignó arbitrariamente.
Etapa 9.5-(((1R,2R,3S)-2-amino-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-12)
A un vial de reacción con barra agitadora que contenía una solución de ((1R,2S,5R)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (179-10, Pico 1, 24 mg, 0,069 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,05 ml, 0,65 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 14 h. Después, la solución se concentró a sequedad. El producto obtenido después se destiló azeotrópicamente con metanol y diclorometano para proporcionar el 179-12 en bruto en forma de una goma de color transparente que pasó a la siguiente etapa sin purificación MS [M+H]+ = 248,3.
Etapa 10.5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-13)
A un vial de reacción con barra agitadora que contenía una solución de 5-(((1R,2R,3S)-2-amino-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-12, 25 mg, 0,069 mmol) y acetaldehído (0,02 ml, 0,356 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (78 mg, 0,368 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante 23 h. La mezcla de reacción fue diclorometano diluido y solución acuosa sat. al 50 % de bicarbonato de sodio (10 ml) y se hizo pasar a través de un separador de fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas después se concentraron a sequedad para proporcionar 179-13 en bruto en forma de un líquido de color ámbar. MS [M+H]+ = 304,3. El producto pasó hacia la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 11.2-(clorometil)-4-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)benzoato de etilo (179-14)
A una solución de 5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-13, 21 mg, 0,069 mmol) en etanol (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,03 ml, 0,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con diclorometano para proporcionar 179-14 en bruto en forma de un sólido de color pardo claro. El producto pasó hacia la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 368,3.
Etapa 12.sal de HC(O)OH de 3-(5-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-207)
A una solución de 2-(clorometil)-4-(((1R,2R,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)benzoato de etilo (179-14, 25,5 mg, 0,069 mmol) en DMF (0,5 ml) y DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) rociada con nitrógeno se le añadió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 18,8 mg, 0,114 mmol) en una porción y la mezcla resultante se roció nuevamente con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 20 h y después se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla acuosa se lavó con solución sat. acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH al 0-100 %:EtOAc (v/v = 1:3) en DCM con modificador de trietilamina al 0,1 % y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 jm 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20 %, gradiente de 3,5 min) para proporcionar la sal formiato de I-207 (0,5 mg, 1 jmol, 2 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 414,4.<1>H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cfe) 58,79 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,63 (d,J =8,4 Hz, 1H), 7,13-7,06 (m, 1H), 7,01 (dd,J=8,4, 2,2 Hz, 1H), 5,11 4,94 (m, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,43-4,22 (m, 2H), 3,02 (dd,J= 9,3, 5,0 Hz, 1H), 2,89-2,58 (m, 7H), 1,75-1,66 (m, 1H), 1,37 (dtd,J= 12,4, 10,2, 7,7 Hz, 1H), 1,12 (d,J=6,5 Hz, 3H), 1,06 (t,J= 7,1 Hz,<6>H).
Etapa 13.5-(((1S,2R,SS)-2-amino-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-15)
A un vial de reacción con barra agitadora que contenía una solución de ((1S,2R,SS)-2-metil-5-((1-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-5-N)oxi)ddopentN)carbamato de terc-butilo (179-11, Pico 2, 25 mg, 0,072 mmol) en DCM (1 ml) se le añadió TFA (0,05 ml, 0,65 mmol) y la solución resultante se agitó a ta durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y después se destiló azeotrópicamente con metanol y diclorometano para proporcionar el producto 179-15 en bruto en forma de una goma transparente. El producto pasó hacia la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 248,3.
Etapa 14.5-(((1S,2s,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-16)
A un vial de reacción con barra agitadora que contenía una solución de 5-(((1S,2R,SS)-2-amino-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-15,<26>mg, 0,072 mmol) y acetaldehído (0,02 ml, 0,4 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (82 mg, 0,39 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a ta durante 23 h. La solución de reacción fue diclorometano diluido y solución acuosa sat. al 50 % de bicarbonato de sodio (10 ml) y se hizo pasar a través de un separador de fases. La solución acuosa se extrajo con diclorometano y después se concentró a sequedad para proporcionar 179-16 en bruto (25 mg, 0,065 mmol, 90 % de rendimiento) en forma de un líquido de color ámbar. El producto pasó hacia la siguiente etapa sin purificación. MS [M+H]+ = 304,4.
Etapa 15.2-(clorometil)-4-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)benzoato de etilo (179-17)
A una solución de 5-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)isobenzofuran-1(3H)-ona (179-16, 22 mg, 0,073 mmol) en EtOH (1 ml) se le añadió cloruro de tionilo (0,03 ml, 0,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 17 h. La solución de reacción se concentró y se destiló azeotrópicamente con diclorometano para proporcionar 179-17 en bruto en forma de una goma de color pardo oscuro. El material en bruto se llevó hasta la siguiente etapa de reacción sin purificación. MS [M+H]+ = 368,3.
Etapa 16.3-(5-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-208)
A una solución de 2-(clorometil)-4-(((1S,2S,3S)-2-(dietilamino)-3-metilciclopentil)oxi)benzoato de etilo (179-17, 26,7 mg, 0,073 mmol) en DMF (0,5 ml) y DIPEA (0,07 ml, 0,4 mmol) y rociada con nitrógeno se le añadió clorhidrato de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 19,5 mg, 0,118 mmol) en una porción y la mezcla resultante se roció nuevamente con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 20 h y después se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La mezcla se lavó con solución sat. acuosa de bicarbonato de sodio<(2>x<10>ml) y salmuera<( 10>ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH al 0-100 %:EtOAc (v/v = 1:3) en DCM con modificador de trietilamina al 0,1 % y después se purificó adicionalmente mediante HPLC de fase inversa (Columna: X-Bridge C18 OBD 5 |jm 30 x 50 mm; Condiciones: Agua/MeCN con ácido fórmico al 0,1 % 75 ml/min; inyección de 1,5 ml; Gradiente: MeCN al 5-20%, gradiente de 3,5 min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-208 (1,1 mg, 2,27 jmol, 3 % de rendimiento): MS [M+H]+ = 414,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,96 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,07-6,98 (m, 1H), 5,12-5,01 (m, 1H), 4,76-4,66 (m, 1H), 4,44-4,22 (m, 2H), 2,96-2,82 (m, 2H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,89-1,71 (m, 3H), 1,66-1,53 (m, 1H), 1,38-1,25 (m, 2H), 1,05 (d,J= 6,3 Hz, 3H), 0,99 (t,J= 7,0 Hz,<6>H).
Ejemplo 180: 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-202)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se le añadió bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-etoxipropano-1,3-diilo (54-1, 374 mg, 0,870 mmol) y DIPEA (0,36 ml, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con MeOH al 6 % en DCM para proporcionar I-202 (25,0 mg, 0,0580 mmol, 10 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+= 428,25. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,60 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,02 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,40-4,23 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,52-3,56 (m, 2H), 2,87-2,810 (m, 5H), 2,60-2,32 (m, 2H), 2,10-1,96 (m, 3H), 1,75-1,63 (m, 4H), 1,39-1,38 (m, 1H), 1,07 (t, 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 181: 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridm-3-Moxi)azetidm-1-M)ciclopentM)oxi)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-203)
A una solución de 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-12, 200 mg, 0,580 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió bis(4-metilbencenosulfonato) de 2-(piridin-3-iloxi)propano-1,3-diilo (181-6, 330 mg, 0,690 mmol) y DIPEA (0,45 g, 3,5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 16 h con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El material en bruto obtenido se purificó mediante HPLC de fase inversa (Columna: ZORBAXECLIPSEXDB C18 (150 mm x 19 mm), 5,0 p, Fase móvil-A: HCOOH al 0,01 % (ac.), Fase móvil B: acetonitrilo, Tiempo (min)/% de B: 0/5, 2/20, 10/40. Caudal: 20 ml/min). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar I-203 (25,0 mg, 50,0 pmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 477,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,96 (s, 1H), 8,20-8,17 (m, 2H), 7,62 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,04 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,09 (dd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,81-4,78 (m, 1H), 4,58-4,22 (m, 3H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,12-2,67 (m, 4H), 2,60-2,32 (m, 4H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 4H), 1,44-1,41 (m, 1H).
Ejemplo 182: 3-(5-(((1S,2S)-2-ammociclopentN)oxi)-4-fluoro-1-oxoisomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona (I-213) y 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-214):
A una solución agitada de TMP (9,7 ml, 57 mmol) en THF (40 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió BuLi (2,7 M en heptano, 20,3 ml, 54,7 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 30 min a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente -45 °C (usando un baño de hielo seco/MeCN) y se añadió ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (182-1, 4,99 g, 22,8 mmol), disuelto en THF (15 ml), gota a gota, y se continuó agitando a -45 °C durante 5 h. Después se añadió DMF gota a gota (2,7 ml, 34 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con HCl ac. 3 M (40 ml) a 0 °C y se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 % en heptano para proporcionar 182 2 (2,91 g, 11,4 mmol, 50 % de rendimiento) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS [M+H]+ = 247,0.<1>H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-cb) 57,90 (dd,J= 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 5,92 (s a, 1H).
Etapa 2.3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (182-3)
A una solución agitada de 182-2 (2,90 g, 11,7 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió sal de HCl de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 2,90 g, 17,6 mmol) y NaBH(OAc)<3>(6,22 g, 29,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 días a ta. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se enfrió a 0 °C con un baño de agua/hielo, lo que dio como resultado la formación de un precipitado. La mezcla resultante se filtró y el sólido azul oscuro se lavó con Et2O (x3). El sólido obtenido se secó en una estufa de vacío para proporcionar 182-3 (1,89 g, 5,31 mmol, 45 % de rendimiento) en forma de un sólido de color gris. MS [M+H]+ = 341,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,02 (s, 1H), 7,88 (dd,J= 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,55 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,62 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 4,45 (d,J= 17,6 Hz, 1H), 2,99 - 2,85 (m, 1H), 2,66 - 2,55 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,05 - 1,96 (m, 1H).
Etapa 3.3-(5-bromo-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (182-4)
A una suspensión agitada de 182-3 (500 mg, 1,47 mmol) y DBU (0,44 ml, 2,9 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió SEMCl (0,39 ml, 2,2 mmol) en una porción a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. ac., se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 % en heptano para proporcionar 182-4 (232 mg, 0,463 mmol, 32 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanquecino. MS [M-H]' = 469,1.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,70 (dd,J= 8,0, 5,8 Hz, 1H), 7,56 (d,J= 8,1 Hz, 1H), 5,31-5,15 (m, 3H), 4,55 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 4,40 (d,J= 16,4 Hz, 1H), 3,66 3,58 (m, 2H), 3,04 (ddd,J= 17,9, 4,7, 2,5 Hz, 1H), 2,96-2,84 (m, 1H), 2,35 (qd,J= 13,3, 4,7 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 0,97-0,90 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 4.((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetMsiMl)etoxi)metM)piperidm-3-M)-4-fluoro-1-oxoisomdolma -5-M)oxi)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (182-5)
A una mezcla de 182-4 (232 mg, 0,492 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxicid opentil)carbamato de terc-butilo (1-1e, 149 mg, 0,738 mmol), NiCl2(glima) (5,4 mg, 0,025 mmol), dtbbpy (6,6 mg, 0,025 mmol) e Ir[(dF(CF)<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(5,5 mg, 4,9 |jmol) en MeCN (4 ml) en atmósfera de nitrógeno se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (TMP, 0,13 ml, 0,74 mmol). Después, la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 49 horas con irradiación de luces LED azules a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOH del 0 al 10 % en DCM para proporcionar 182-5 (207 mg, 0,175 mmol, pureza ~50 %, 36 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS [M-H]- = 590,1. El compuesto se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5.3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-213)
A una solución 182-5 (207 mg, 0,175 mmol, -50 % de pureza) en MeCN (1 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,11 ml, 1,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Después se añadió Et<3>N (0,37 ml, 2,6 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó calentar a ta. Se añadió N,N-dimetiletilendiamina (0,03 ml, 0,3 mmol) y se continuó agitando durante la noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>sat. ac. y se extrajo con DCM:EtOH (v/v = 4:1) (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 1 %) en DCM para proporcionar I-213 (37 mg, 0,10 mmol, 58 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 362,2.
<1>H RMN (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 57,50 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,27 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 5,03 (dd,J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,53 4,27 (m, 3H), 3,38 (tt,J= 5,8, 2,8 Hz, 1H), 2,88-2,66 (m, 2H), 2,41 (qd,J= 13,2, 4,9 Hz, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,13-2,07 (m,<1>H, hombro sobre pico de H2O residual), 2,04-1,97 (m, 3H), 1,82-1,68 (m, 3H), 1,46-1,34 (m, 1H).
Etapa6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-214)
A una solución agitada de I-213 (35 mg, 0,097 mmol) y NaBH(OAc)<3>(62 mg, 0,29 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió acetaldehído (0,02 ml, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 35 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 %:EtOH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 1 %) en DCM para proporcionar I-214 (29 mg, 0,068 mmol, 70% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 418,3.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-cfe) 58,81 (s, 1H), 7,53 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 7,28 (ddd,J= 8,5, 7,3, 2,3 Hz, 1H), 5,10 (dd,J= 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,66 (dt,J= 7,0, 3,1 Hz, 1H), 4,45 4,30 (m, 2H), 3,41-3,26 (m, 1H), 2,88-2,73 (m, 2H), 2,64-2,48 (m, 4H), 2,38-2,25 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,59-1,47 (m, 1H), 0,99 (t,J= 7,1 Hz, 6H).
Ejemplo 183: 3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-215) y 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-216).
Etapa1. 4-Bromo-2-(bromometil)-5-fluorobenzoato de metilo (183-2):
A una solución agitada de 4-bromo-5-fluoro-2-metilbenzoato (183-1, 2700 mg, 10,93 mmol) en DCE (25 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió NBS (2140 mg, 12,02 mmol) seguido de AIBN (90 mg, 0,55 mmol), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 85 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se inactivó con Na<2>S<2>O<3>sat. ac. y después se extrajo con DCM (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 50 % en heptano para proporcionar 183-2 (3,37 g, 9,30 mmol, 85 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.<1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,73 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 6,5 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 3,95 (s, 3H).
Etapa 2.3-(5-bromo-6-fluoro-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (183-3):
A una solución de 183-2 (3,37 g, 9,30 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió sal de HCl de 3-aminopiperidin-2,6-diona (1-1c, 2,30 g, 14,0 mmol), seguido de DIPEA (8,1 ml, 47 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 85 °C durante 2 días. El exceso de DIPEA se retiró concentrando la mezcla a un volumen constante a 100 hPa (100 mbar) y a una temperatura de 40 °C. Después, la mezcla de reacción se vertió en un matraz cónico que contenía H2O (80 ml). El precipitado que se formó se filtró y se lavó con H2O (x2) y Et2O (x2). El sólido obtenido se secó en la estufa de vacío durante 5 horas para proporcionar 183-3 (2,22 g, 6,51 mmol, 70 % de rendimiento) en forma de un sólido de color gris oscuro. MS [M+H]+ = 341,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 11,01 (s, 1H), 8,05 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,71 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 5,12 (dd,J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d,J= 17,5 Hz, 1H), 4,33 (d,J= 17,5 Hz, 1H), 2,97-2,83 (m, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,39 (qd,J= 13,2, 4,5 Hz, 1H), 2,09-1,94 (m, 1H).
Etapa 3.3-(5-bromo-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-2,6-diona (183-4)
A una solución agitada de 183-3 (800 mg, 2,35 mmol) y DBU (0,70 ml, 4,7 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió SEMCl (0,62 ml, 3,5 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron DBU (0,70 ml, 4,7 mmol) y SEMCl adicionales (0,62 ml, 3,5 mmol) a 0 °C y la agitación se continuó durante 2 horas a ta. La mezcla de reacción se inactivó con NH<4>Cl sat. ac. y se extrajo con EtOAc (x3). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetona del 0 al 30 % en heptano para proporcionar 183-4 (683 mg, 1,45 mmol, 62 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 471,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d<2>) 57,73 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 7,57 (d,J= 7,3 Hz, 1H), 5,23-5,09 (m, 3H), 4,36 (c,J= 16,2 Hz, 2H), 3,62-3,57 (m, 2H), 2,99 (ddd,J= 17,9, 4,8, 2,6 Hz, 1H), 2,87 (ddd,J= 18,0, 13,3, 5,5 Hz, 1H), 2,32 (qd,J= 13,2, 4,8 Hz, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 4.((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)piperidin-3-il)-6-fluoro-1-oxoisoindolina -5-il)oxi)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (183-5)
A una mezcla de 183-4 (683 mg, 1,45 mmol), ((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (1-1e, 350 mg, 1,74 mmol), NiCl2(glima) (16 mg, 0,072 mmol), dtbbpy (19 mg, 0,072 mmol) e Ir[(dF(CF<3>)ppy)<2>dtbbpy]PF<6>(16 mg, 0,014 mmol) en MeCN (8 ml) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,37 ml, 2,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 48 horas con irradiación de luces LED azules a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 % en heptano para proporcionar 183-5 (420 mg, 0,639 mmol, 44 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo. Ms [M+Na]+ = 614,2.<1>H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 57,62-7,49 (m, 1H), 7,47 (d,J= 9,7 Hz, 1H), 5,22-5,04 (m, 3H), 4,78-4,67 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 2H), 3,02-2,79 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,12 2,02 (m, 1H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H), 1,60-1,49 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 0,94-0,87 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 5.3-(5-(((1S,2S)-2-aminociclopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-215)
A una solución agitada de 183-5 (420 mg, 0,639 mmol) en MeCN (2 ml) se le añadió ácido metanosulfónico (0,5 ml, 7 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a ta. Se añadió Et<3>N (1,5 ml, 11 mmol) gota a gota a 0 °C y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la ta. Después se añadió N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina (0,15 ml, 1,4 mmol) y se continuó agitando durante la noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>sat. ac. y se extrajo con DCM:EtOH (v/v = 4:1) (x4). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 100 %:EtoH (v/v = 3:1, con Et<3>N al 1 %) en DCM para proporcionar I-215 (183 mg, 0,496 mmol, 78% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 362,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,99 (s, 1H), 7,57 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 7,51 (t,J= 6,0 Hz, 1H), 5,09 (dt,J= 13,1, 4,6 Hz, 1H), 4,94-4,85 (m, 1H), 4,41 (dd,J= 17,3, 7,2 Hz, 1H), 4,29 (dd,J= 17,3, 8,0 Hz, 1H), 3,79-3,58 (m, 1H), 2,98 2,84 (m, 1H), 2,75-2,54 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,87-1,61 (m, 4H).
Etapa6. 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-216)
A una solución agitada de I-215 (150 mg, 0,415 mmol) y NaBH(OAc)<3>(264 mg, 1,25 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió acetaldehído (0,07 ml, 1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc:EtOH (v/v = 3:1, con Et3N al 1 %) en DCM para proporcionar I-216 (87,5 mg, 0,206 mmol, 50%de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 418,2. 1H RMN (400 MHz, Cloruro de metileno-d2) 58,45 (s a, 1H), 7,51 (dd,J= 9,8, 3,1 Hz, 1H), 7,37 (t,J= 7,3 Hz, 1H), 5,16 (ddd,J= 13,3, 5,3, 3,5 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,48-4,17 (m, 2H), 3,51-3,34 (m, 1H), 2,96 2,80 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 4H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,10-1,96 (m, 2H), 1,93-1,74 (m, 3H), 1,64 (s, 1H), 1,07 (t,J= 7,1 Hz, 6H).
Ensayos y datos biológicos
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede evaluarse mediante los siguientes métodosin vitro.
Ejemplo 184: Cuantificación Prolabel de los niveles de proteína IKZF1, IKZF2 o GSPT1 en células 293GT
El sistema Prolabel de DiscoverX se usó para desarrollar ensayos cuantitativos y de alto rendimiento para medir los cambios en los niveles de proteína IKZF1, lKZF2 y GSPT1 en respuesta a los compuestos. La etiqueta Prolabel se obtuvo del fragmento alfa de la beta galactosidasa y tiene la siguiente secuencia de proteína: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswmseeartdrpsqqlrslnge. Se añade el fragmento complementario de betagalactosidasa (de DiscoverX) a la etiqueta Prolabel para formar una enzima beta galactosidasa activa cuya actividad se puede medir con precisión. De esta forma, los niveles de una proteína de fusión con la etiqueta Prolabel pueden cuantificarse en lisados celulares.
Se construyeron vectores lentivíricos, basados en la cadena principal de Invitrogen pLenti6.2/V5 DEST, que colocaron la etiqueta Prolabel cadena arriba de IKZF1, IKZF2 o GSPT1 y expresaron la proteína de fusión de un promotor CMV.
Para garantizar una expresión moderada y constante de las proteínas de fusión Prolabel en todas las células de la población, se construyeron líneas celulares estables a partir de células que expresan una sola copia de la construcción. El lentivirus empaquetado con las construcciones se preparó usando el kit Virapower de Invitrogen. Células 293GT fuertemente adherentes, células GripTite 293 MSR de Thermo Fisher Scientific (número de catálogo: R79507), se infectaron con el virus a baja multiplicidad de infección y se seleccionaron con 5 |jg/ml de blasticidina durante 2 semanas.
Los niveles de proteínas de fusión marcadas con Prolabel en líneas celulares tratadas con compuesto se midieron de la siguiente manera:
Día 1, las células se diluyeron hasta 1,0 * 106 células/mL en medio de crecimiento normal. Se sembraron 17,5 j l de células en cada pocilio de una placa de color blanco sólida de 384 pocillos. Las placas se incubaron durante la noche en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C.
El Día 2, se realizaron diluciones en serie de los compuestos en placas de 384 pocillos a partir de soluciones madre 10 mM. Se añadieron 15 j l de DMSO a cada pocillo de una placa de 384 pocillos. En la primera columna se añadieron 15 j l del compuesto madre. La solución se mezcló y se transfirieron 15 j l a la siguiente columna. Esto se repitió hasta que se prepararon 20 diluciones dobles. Se transfirieron 2,5 j l de compuestos diluidos a 60 j l de medio de cultivo celular en otra placa de 384 pocillos y se mezclaron bien. Se añadieron 2,5 j l de esta mezcla a las células sembradas. La concentración final de DMSO fue del 0,5 % y la concentración más alta del compuesto fue de 50 jM . Las placas se incubaron durante la noche (por ejemplo, aproximadamente 14 h, 18 h o 24 h) en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C.
El Día 3, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a ta durante 30 minutos. Se añadió sustrato Prolabel (kit de detección de Prolabel DiscoverX PathHunter, manual del usuario: 93-0180) como se describe en los protocolos del fabricante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante tres horas y se leyó la luminiscencia usando un lector Envision (Perkin Elmer). Los datos se analizaron y se visualizaron usando el paquete de software Spotfire.
La Tabla 14 muestra la actividad de degradación de Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) y proteína de transición de fase 1 de G1 a S (GSPT1) de compuestos de la invención en ensayos Pro-label en células 293GT, (el % de degradación es a 10 jM).
Ejemplo 185: Cuantificación de la potencia supresorain v itrode linfocitos T reguladores humanos primarios expandidos en presencia de los compuestos
Materiales y métodos
Clasificación de linfocitos Treg:
Se obtienen capas leucocitarias humanas en BioreclamationlVT, en EE. UU. Los linfocitos T CD4+ se aíslan de dichas capas leucocitarias utilizando el cóctel de enriquecimiento de linfocitos T CD4+ humanos RosetteSep (Stemcell technologies, EE. UU.) y centrifugación en gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare LifeSciences, EE. UU.) según las recomendaciones del fabricante. Las células se suspenden de nuevo en medio RPMI complementado con una solución de penicilina-estreptomicina al 1 %, suero fetal bovino al 10 %, HEPES (10 mM), MEM NEa A (100 nM), piruvato de sodio (1 mM) (todos los complementos son de Thermo Fisher Scientific, EE.UU.), que se denomina en lo sucesivo RPMI completo (cRPMI), y se dejan en reposo durante la noche a 37 °C, con CO<2>al 5 % en presencia de 2 U/ml de rhIL2 (Proleucina, Novartis). Las células se recolectan y se suspenden de nuevo en tampón de procesamiento autoMACS complementado con BSA (Miltenyi Biotec, EE. UU.) y se marcan utilizando anticuerpo CD4-FITC (clon RPA-T4), anticuerpo CD25-APC (clon M-A251) (Biolegend) y microperlas CD25 (Miltenyi Biotec, Ee .UU.). Después, las células enriquecidas con CD25 se aislan usando el separador autoMACS Pro. Después, se obtiene una población altamente purificada de linfocitos Treg clasificando adicionalmente las células CD4+ CD25Hi usando un clasificador de células Sony SH800. La población de linfocitos Treg resultante tiene habitualmente una pureza superior al 90 % de acuerdo con la expresión de FOXP3.
Expansión de linfocitos Treg:
Los linfocitos Treg purificados se siembran en cRPMI en placas de fondo redondo de 96 pocillos con una densidad de 25.000-50.000 células por pocillo y se activan en presencia de rhIL2 500 U/ml y expansor de Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.) según las recomendaciones del fabricante, en presencia o ausencia de rapamicina 100 |<j>M (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.). Después, se añaden los compuestos de la presente invención con una concentración final de 10 j M y se añade DMSO como control de vehículo. Las células se incuban a 37 °C, con CO2 al 5 % durante un total de 12-14 días. El compuesto y la rhIL2 se reponen cada 48 horas durante todo el cultivo.
Análisis fenotípico de linfocitos Treg expandidos:
Se recogen y se cuentan las células y se calcula el factor de expansión como (número de células recuperadas)/(número de células sembradas). Una fracción de las células se fija y se permeabiliza usando el kit de tampón de tinción eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EE.UU.) y se tiñe con el anticuerpo Helios-PECyanine7 (clon 22F6). Para determinar la expresión de IL2, los linfocitos Treg expandidos se incuban adicionalmente en presencia del cóctel de estimulación celular eBioscience con inhibidores de proteínas (Thermo Fisher Scientific) durante 4 horas, seguido de fijación y tinción con el anticuerpo IL2-BV711 (clon MQ1-17H12) (Biolegend, EE.UU.). Las células se adquieren en un LSRFortessa (Becton Dickinson, EE.UU.) y el análisis se realiza con el software FlowJo (TreeStar, EE.UU.).
Análisis funcional de linfocitos Treg expandidos:
Se obtienen PBMC humanas primarias a partir de capas leucocitarias recién preparadas (BioReclamationlVT) usando centrifugación en gradiente sobre Ficoll Paque Plus según las recomendaciones del fabricante. Después, las células se marcan con CFSE (éster N-succinimidílico del diacetato de 5(6)-carboxifluoresceína, Sigma-Aldrich, EE.UU.) y se siembran por triplicado con cRPMI en placas de 96 pocillos de fondo redondo, solas o con linfocitos Treg expandidos en una relación de 1:2 de PBMC:Treg. Después, se añaden los compuestos de la presente invención con una concentración final de 10 j M y se añade DMSO como control de vehículo. Las células se activan usando anticuerpo anti CD3 soluble (clon OKT3) (eBioscience, ThermoFisher Scientific, EE.UU.) con una concentración final de 100 ng/ml. Las células se incuban a 37 °C, con CO2 al 5 % durante un total de 4-5 días. Al final del cultivo, las células se tiñen usando la tinción de viabilidad Live/dead Blue (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante, seguida de la tinción con CD4-BUV737 (clon SK3) (BD Biosciences, EE.UU.) y CD8-BV711 (clon RPA-T8) (Biolegend, EE.UU.). Las células se adquieren en un LSRFortessa (Becton Dickinson, EE.U<u>.) y el análisis se realiza con el software FlowJo (TreeStar, EE.UU.). La proliferación se evalúa en cada población como la proporción de células que tenían CFSE diluido. La supresión se evalúa para cada condición en comparación con los respondedores sembrados solos.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I')
    Xi y X<2>son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<4>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), halógeno, -CN, -OH o -NH<2>; Rx es H o D; R<1>es
    cada R<2>es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -CN, -OH o -NH<2>; o dos R<2>junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<3>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R<2>juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o R<2>y R6 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN y -NH<2>; cada R<3>es alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, -OH o -NH<2>; R<4>es -OR<5>o -NR6R&; R<5>es H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R6 y R6' son cada uno independientemente H, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), hidroxialquilo (C<2>-C<6>), cicloalquilo (C<3>-C<7>), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>y en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<12>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro Rs; o R<2>y R6 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN y -NH<2>; cada R<7>es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<9>; cada Rs es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -CN, -OH, -NR<13>R<14>, -NH<2>, -O-cicloalquilo (C<3>-C<7>), -O-anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, -O-arilo (C<6>-C<10>) u -O-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<10>y el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R<11>; o dos Rs junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<4>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos con dos R<15>; o dos Rs cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R<8>junto con el mismo átomo al que están unidos forman un =(O); cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, cicloalquilo (C3-C6), -OH, -CN, -NH2 o -NR13R14; o dos R9 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2; o dos R9 cuando están en átomos adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; cada R10 se selecciona independientemente en cada aparición de cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; cada R11 se selecciona independientemente en cada aparición de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2; cada R12 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, -CN o -NH2; dos R12 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R13 y R14 se seleccionan cada uno independientemente entre alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; dos R15 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C4-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; n1 es 0, 1, 2 o 3; y cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4; o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una Fórmula (I),
    en donde: Rx es H o D; R1 es
    cada R2 es independientemente en cada aparición alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -CN, -OH o -NH2; o dos R2 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo (C3-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R2 juntos, cuando están en átomos de carbono adyacentes, forman un fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o R2 y R<6>junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -CN y -NH2; cada R3 es alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno, -OH o -NH2; R4 es -OR5 o -NR<6>R&; R5 es H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; R<6>y R<6>' son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R<7>; o R6 y R6' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R8; o R<2>y R6 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN y -NH<2>; cada R<7>es cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro R<9>; cada R8 es independientemente en cada aparición halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), haloalcoxi (C<1>-C<6>), -CN, -OH o -NH<2>, en donde el alcoxi está opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de cicloalquilo (C<3>-C<7>), anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C<6>-C<10>) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; o dos R8 junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; cada R9 es independientemente en cada aparición alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN o -NH<2>; o dos R<9>junto con los átomos a los que están unidos forman un cicloalquilo (C<5>-C<7>) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende 1-2 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), halógeno, -OH, -CN o -NH2; m y m1 son cada uno independientemente 0, 1 o 2; n1 es 0, 1, 2 o 3; y cada s y n es independientemente 1,2 o 3, en donde s n es < 4; o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R<1>es
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde n1 es 0, 1 o 2.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde m1 es 0 o m1 es 2.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en donde R<1>es
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde n es 2 y s es 1 o 2.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 6 o 7, en donde m es 0 o 1.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, que tiene una Fórmula (la), Fórmula (lb), Fórmula (Ic), Fórmula (Id), Fórmula (le), Fórmula (If), Fórmula (Ig), Fórmula (Ih), Fórmula (li), Fórmula (ij), Fórmula (Ik), Fórmula (Il), Fórmula (Im), Fórmula (In), Fórmula (Io), Fórmula (Ip), Fórmula (Iq), Fórmula (Ir), Fórmula (Is) o Fórmula (It):
    o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2,2-difluoroetil)(etil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((2,2-difluoroetil)(etM)amino)ciclopentM)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1-metiloctahidrociclopenta[b]pirrol-6-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-metoxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-metoxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-metoxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-((2-metoxiciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((( 1 S,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-((( 1 S,2R)-2-(3-hidroxiazetidin-1 -il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-hidroxiazetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxiciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-hidroxiciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(benciloxi)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(benciloxi)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(benciloxi)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(benciloxi)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((1-(trifluorometN)ddopropil)metN)ammo)ddohexil)oxi)isomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((l-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((l-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((1-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((1-(trifluorometil)cidopropil)metil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-((2-ammoddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-ammoddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(l,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(l,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(8-oxa-3-azabiddo[3.2.1]octan-3-il)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-((2-(8-oxa-3-azabicido[3.2.1]octan-3-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-fenoxiddohexil)oxi)isomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-fenoxicidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-fenoxicidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-fenoxicidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-fenoxicidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bendlammo)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bencilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bencilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bencilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-3-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-3-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-3-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-3-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((3-(bencilamino)tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bendlammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((R)-1-feniletil)ammo)ddohexil)oxi)isomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lS,2R)-2-(((R)-1-feniletil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2R)-2-(((R)-1-feniletil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((R)-1-feniletil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((R)-1-feniletil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etN(2-fluoroetN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-(etN(2-fluometN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(isopropil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(isopropil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(isopropil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(isopropil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(isopropil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-metoxicidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-metoxicidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-metoxicidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-metoxiddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-metoxicidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-hidroxicidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-hidroxicidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-hidroxicidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-((2-hidroxiddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etNammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis(cidopropilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bis(cidopropilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bis(cidopropilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bis(cidopropilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bis(ddopropNmetN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(piperidm-1-N)ddopentN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolinocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-morfolinocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-morfolinocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-morfolinocidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-morfolmoddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dibencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dibencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dibencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dibencilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dibendlammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pi peridin-2,6-diona; cis-3-(5-((2-(dietilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; trans-3-(5-((2-(dietilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(metilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(metNammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(metilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(metilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(metilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-metilpiperidin-4-carbonitrilo; 1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-metilpiperidin-4-carbonitrilo 1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-metilpiperidin-4-carbonitrilo 1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-metilpiperidin-4-carbonitrilo 1-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-metilpiperidin-4-carbonitrilo; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bendl(metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bencil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1S,2S)-2-(bencilamino)cidobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1R,2R)-2-(bendlammo)ddobutoxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((1S,2R)-2-(bendlammo)ddobutoxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-((1R,2S)-2-(bendlammo)ddobutoxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(2-(bencilamino)cidobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-4-aminotetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4-aminotetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4S)-4-(dietilamino)tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3R,4R)-4-(dietilamino)tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4R)-4-(dietilamino)tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((3S,4S)-4-(dietilamino)tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((4-(dietilamino)tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etNammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-((2-(etilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- ((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddohexN)ammo)metN)benzonitrilo; 4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 3-(5-((1S,2S)-2-(dietilamino)cidobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1R,2S)-2-(dietNammo)ddobutoxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((1R,2R)-2-(dietilamino)cidobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((1S,2R)-2-(dietilamino)cidobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(2-(dietilamino)cidobutoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddohexN)ammo)metN)benzonitrilo; 3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isopropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isopropNammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isopropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isopropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isopropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 2-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddohexN)ammo)metN)benzonitrilo; 2-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 2-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 2- (((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)benzonitrilo; 3- (5-(((1s,2S)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(((3-fluorobiddo[1.1.1]pentan-1-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-hidmxi-4-metNpipendm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-hidroxi-4-(trifluorometN)piperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-carbonitrilo; 1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-carbonitrilo 1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-carbonitrilo 1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopipendm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddopentN)-4-(tnfluommetN)pipendm-4-carbonitnlo 1-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-carbonitrilo; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidm-1-N)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lS,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2,2-difluoroetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(cidopropilmetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(ddopropNmetoxi)azetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(cidopropilmetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(cidopropilmetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(cidopropilmetoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(bendloxi)azetidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-isopropoxiazetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cydohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(bendloxi)azetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(benciloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-etoxiazetidm-1-N)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-difluorocidobutoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3,3-difluoroddobutoxi)azetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3,3-difluorocidobutoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3,3-difluorocidobutoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(3,3-difluorocidobutoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-hidroxipiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-hidroxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(4-oxopiperidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidmxipirmNdm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-hidmxi-3-metNazetidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-hidmxi-3-metNazetidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutNammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etN(metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona 3-(l-oxo-5-(((1S,2S)-2-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lS,2R)-2-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2R)-2-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2s)-2-((3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-((2-((3aR,6aS)-tetrahidm-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-N)ddopentN)oxi)isomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi ridin-2-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi ridm-2-NmetN)ammo)ddopentN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi ridin-2-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi ridin-2-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridm-2-NmetN)ammo)ddopentN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(pirmNdm-1-N)ddopentN)oxi)isomdolm-2-N)pipendrn-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bis((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bis((3-metNoxetan-3-N)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metNpiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi ridin-4-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi ridin-4-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi ridm-4-NmetN)ammo)ddopentN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi ridin-4-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-4-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metoxi-4-metNpiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4,4-dimetNpiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxipiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metoxipiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metoxipiperidm-1-N)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(oxetan-3-ilmetil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etN(oxetan-3-Nmetil)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isoindolin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isoindolin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isoindolin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isoindolin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isomdolm-2-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisoindolm-2-N)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-metoxiazetidm-1-N)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-etoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-etoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-etoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-etoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxiddohexN)metN)ammo)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((1R,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((lR,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxiddohexN)metN)ammo)ddopentil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1R,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-((2-(((4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; (1S,4R)-4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)amino)metil)cidohexano-1-carbonitrilo; (1R,4r)-4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddopentil)ammo)metN)ddohexano-1-carbonitrilo; (1R,4r)-4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidopentil)amino)metil)cidohexano-1-carbonitrilo; (1S,4r)-4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)amino)metil)ciclohexano-1-carbonitrilo; (1r,4r)-4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)amino)metil)ciclohexano-1-carbonitrilo; 4- (((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)amino)metil)ciclohexano-1-carbonitrilo; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1 -metilciclobutano-lcarbonitrilo; (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; (1R,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; trans-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; c/s-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclopentil)(etil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-fluoropiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-fluoropiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(l,5-oxazocan-5-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(l,5-oxazocan-5-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,5-oxazocan-5-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,5-oxazocan-5-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-dimetNpiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1R,4S)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4S)-4-metoxicidohexil)metil)(metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; trans-3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; cis-3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4,4-difluorocidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(((4,4-difluorocidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4,4-difluorocidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4,4-difluorocidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4,4-difluomddohexN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((lH-indol-5-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(((lH-indol-5-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(((1H-indol-5-il)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1H-mdol-5-N)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(terc-butoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(terc-butoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(terc-butoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(terc-butoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-(terc-butoxi)piperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-dorofenoxi)azetidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(6-azaespiro[3.5]nonan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(6-azaespi ro[3.5]nonan-6-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2S)-2-(etil(((1S,3R)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(((ls,3S)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(((ls,3S)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etN(((1s,3R)-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(((1s,3s)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)-4,4-dimetilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(((1R,3S)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etN(((1r,3R)-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(((lr,3R)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(((1r,3S)-3-metoxicidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etN(((1r,3r)-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(8-oxa-2-azaespiro[4.5]decan-2-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-tiomorfolinocidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-tiomorfolinocidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-tiomorfolinocidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-tiomorfolinocidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-tiomorfolmoddopentN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(l,4-oxazepan-4-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(l,4-oxazepan-4-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(1,4-oxazepan-4-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,4-oxazepan-4-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-isopropoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-isopropoxipiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(cidopropilmetoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(cidopropilmetoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(cidopropilmetoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(cidopropilmetoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-(ddopropNmetoxi)piperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxNsoindol-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxüsoindol-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2 -il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-odahidn>2H-4,7-epoxNsomdol-2-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2 -il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxüsoindol-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2 -il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-((2-((3aR,4R,7S,7aS)-octahidro-2H-4,7-epoxNsomdol-2-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-etoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-etoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-etoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-etoxipiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-etoxipiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-((( 1 S,2S)-2-(7,8-di hidro-1,6-nafti ridm-6(5H)-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(7,8-dihidro-1,6-nafti ridin-6(5H)-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2s)-2-(7,8-dihidro-1,6-nafti ridin-6(5H)-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((ls,4S)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,4S)-4-metoxiddohexN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,4s)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((R)-3-metoxipirroNdm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((S)-3-metoxipirroNdm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((S)-3-metoxipirrolidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluomddobutN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluomddobutN)metN)ammo)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-(difluorometoxi)pipendm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-(difluorometoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-(difluorometoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-(difluorometoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-(difluorometoxi)piperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(1,3-dihidn>2H-pirmlo[3,4-c]pindm-2-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(l,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]pi ridin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2s)-2-(1,3-dihidro-2H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(1,3-dihidn>2H-pirrolo[3,4-c]pmdm-2-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(propilamino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(propilamino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(propilamino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(propNammo)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dipropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dipropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dipropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dipropilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dipropNammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pi peridin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi ridin-4-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi ridm-4-NmetN)ammo)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi ridin-4-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi ridin-4-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridm-4-NmetN)ammo)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi ridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-etiMH-pirazol-4-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(((l-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(((l-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1-isopropiMH-pirazol-4-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona 3-(5-(((1S,2R)-2-(((l-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((1R,2R)-2-(((l-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-((2-(((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etil(metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dimetNammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dimetilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dimetilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dimetilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dimetilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((oxetan-3-NmetN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((oxetan-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((oxetan-3-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidroxietil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2-hidroxietil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2-hidroxietN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2-hidroxietil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((2-hidroxietil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(pirroNdm-1-N)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(pirrolidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-morfolmoddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-morfolinocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-morfolinocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-morfolinocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-morfolinocidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi ridin-2-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi ridin-2-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi ridm-2-NmetN)ammo)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi ridin-2-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((piridin-2-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((3-hidroxi-3-metilbutil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-metNoxetan-3-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metoxi-4-metNpiperidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-metoxiazetidm-1-N)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((6-metNpmdm-2-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((6-metilpiridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((6-metilpi ridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((5-metoxipi ridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(((5-metoxipi ridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((5-metoxipi ridm-2-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((5-metoxipi ridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((5-metoxipiridin-2-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((6-metoxipi ridm-3-N)metN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((6-metoxipi ridin-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((6-metoxipi ridin-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((6-metoxipiridin-3-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((2-hidroxi-2-metilpropil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; 3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; 3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; 3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; 3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; (1S,3R)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; (1R,3R)-3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddohexN)ammo)metN)-1-metilddobutano-1-carbonitrilo; (1R,3R)-3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)-1-metilcidobutano-1-carbonitrilo; (1S,3r)-3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddohexN)ammo)metil)-1-metNddobutano-1-carbonitrilo; (1r,3r)-3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; (lR,3S)-3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; (1S,3s)-3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; (1S,3s)-3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; (1R,3s)-3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; (1s,3s)-3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)-1-metilciclobutano-1-carbonitrilo; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(piperidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(piperidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(piperidin-1-il)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((lS,2s)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1S,3R)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((ls,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((1s,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,3R)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((c/s-3-metoxiciclobutil)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((c/s-3-metoxiciclobutil)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((c/s-3-metoxiciclobutil)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((c/s-3-metoxiciclobutil)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((cis-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2S)-2-((((1R,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((ls,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((ls,3S)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,3R)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,3s)-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((frans-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((frans-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((frans-3-metoxiddobutN)metN)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((frans-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((frans-3-metoxiciclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((lr,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((lr,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1r,4r)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi rimidin-5-ilmetil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi rimidin-5-ilmetil)amino)ciclohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi rimidin-5-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi rimidin-5-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((pirimidin-5-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((1S,2S)-2-((2-(tetrahidn>2H-piran-4-il)etil)ammo)ddohexil)oxi)isomdolm-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lS,2R)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2R)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2S)-2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonan-7-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxitetrahidn>2H-piran-4-il)metil)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((4-metoxitetrahidn>2H-piran-4-il)metil)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((4-metoxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((1S,2R)-2-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((1R,2R)-2-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((1R,2S)-2-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-((2-(((2,2-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((7-oxaespi ro[3.5]nonan-2-il)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-il)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-il)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-il)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((7-oxaespiro[3.5]nonan-2-il)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 1-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)cidobutano-1-carbonitrilo; 1-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-il)oxi)ddohexil)ammo)metil)ddobutano-1-carbonitrilo; 1-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)cidobutano-1-carbonitrilo; 1-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)cidobutano-1-carbonitrilo; 1-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)cidobutano-1-carbonitrilo; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidm-1-il)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidm-1-il)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-((pi razolo[1,5-a]pmmidm-6-ilmetil)ammo)ddohexN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-((pi razolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-((pi razolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-((pi razolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-((pirazolo[l,5-a]pirimidin-6-ilmetil)amino)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((4,4-difluomddohexil)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((4,4-difluorocidohexil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2,4-difluorobencil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2,4-difluorobencil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2,4-difluombendl)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2,4-difluorobencil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((2,4-difluorobencil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((2-metoxiddopentil)ammo)ddohexil)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((lR,2R)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((1R,2R)-2-metoxiddopentil)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1R,2R)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1R,2R)-2-metoxiddopentil)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((lS,2S)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((lS,2S)-2-metoxiddopentN)ammo)ddohexN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((1S,2S)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((1S,2S)-2-metoxicidopentil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)bicido[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo; 3-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidm-3-N)-1-oxoisomdolm-5-N)oxi)ddohexN)ammo)metN)biddo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo; 3-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)cidohexil)amino)metil)bicido[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo; 3-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo; 3-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)biciclo[1.1.1]pentano-1-carbonitrilo; 3-(5-(((lS,2S)-2-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-(3-fluorofenoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluorociclobutil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2S)-2-((((1S,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((ls,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((ls,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1s,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1s,4s)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((frans-4-metoxiciclohexil)metil)amino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bis(((1R,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bis(((lr,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bis(((lr,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bis(((1r,4S)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3- (5-((2-(bis(((1r,4R)-4-metoxiciclohexil)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- ((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1S,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1R,2S)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1R,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)amino)metil)benzonitrilo; 4-((((1S,2R)-2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)amino)metil)benzonitrilo; 4-(((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)oxi)ciclohexil)(metil)amino)metil)benzonitrilo; 3-(5-(((1s,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((lS,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((lR,2S)-2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-((2-(((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S)-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(etilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(etilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(etilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(etilamino)cicloheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(bencilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(bendlammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(bendlammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendrn-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(bencilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(bencilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietNammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(4-metoxi-4-metNpiperidm-1-N)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(isobutNammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(isobutilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(isobutilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(isobutilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(isobutilamino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(propilamino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(propilamino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(propilamino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(propilamino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(propNammo)ddoheptN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptan-6-N)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-((((1R,4s)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-((((lr,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-((((lr,4R)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-((((1r,4S)-4-metoxicidohexil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-((((1r,4r)-4-metoxiddohexN)metN)ammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendrn-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(((tetrahidn>2H-piran-4-N)metN)ammo)ddoheptN)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3-metNoxetan-3-N)metN)ammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((lS,2R)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((lR,2R)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-(((lR,2S)-2-(((3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-il)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona 3-(5-((2-(((3-fluorobiddo[1.1.1]pentan-1-N)metN)ammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-metoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-metoxiazetidm-1-N)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(((3,3-difluorocidobutil)metil)amino)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(((3,3-difluomddobutN)metN)ammo)ddoheptN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)pipendm-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)-3-metilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)-3-metilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)-3-metilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)-3-metilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)-3-metilcidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(piridazm-3-Noxi)azetidm-1-N)ddohexil)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(3-(piridazm-3-Noxi)azetidm-1-N)ddohexil)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(3-(piridazm-3-Noxi)azetidm-1-N)ddohexil)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(3-(piridazin-3-iloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(piridazin-3-iloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidm-1-il)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidm-1-N)ddopentil)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lS,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2R)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(l-oxo-5-(((lR,2s)-2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidm-1-N)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-isopropoxiazetidm-1-il)ddopentN)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(3-isopropoxiazetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S,3S,4R)-3-(3-etoxiazetidm-1-il)biddo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2S,3R,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R,3R,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,2R,3S,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lS,4R)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S,3S,4S)-3-(3-etoxiazetidm-1-il)biddo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2S,3R,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R,3R,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,2R,3S,4s)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((lR,4S)-3-(3-etoxiazetidin-1-il)bicido[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2S)-2-(3-(pirazm-2-Noxi)azetidm-1-il)ddohexil)oxi)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1S,2R)-2-(3-(pirazin-2-iloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2R)-2-(3-(pirazin-2-iloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(((1R,2S)-2-(3-(pirazin-2-iloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-((2-(3-(pirazin-2-iloxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-ammoddopentN)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolm-2-N)piperidm-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-aminocidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-4-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-aminocidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-aminocidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-aminocidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-((2-ammoddopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisomdolm-2-N)pi peridin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2R)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2R)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1R,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; y 3-(5-((2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona. o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de: 3-(5-(((1S,2S)-2-(dietilamino)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etilamino)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(etil(2-fluoroetil)amino)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,3-difluorociclobutoxi)azetidin-1-il)ciclohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-dorofenoxi)azetidin-1-il)cidohexil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-il)cidopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-clorofenoxi)azetidin-1-il)ciclopentil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; y 3-(5-(((1S,2S)-2-(3-etoxiazetidin-1-il)cidoheptil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es
    o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  15. 15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal con estabilidad de microsatélites (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  17. 17. Una combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos.
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