JP2021524484A - ３−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

３−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性疾患の処置におけるその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ’）の化合物【化１】又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体（式中、Ｒｘ、Ｘ１、Ｘ２、及びＲ１は、本明細書に定義される通りである）、及びＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性疾患の処置におけるその使用を提供する。

Description

関連出願
本願は、２０１８年７月１０日に出願された米国仮出願第６２／６９５，９２０号明細書及び２０１９年４月１８日に出願された米国仮出願第６２／８３５，５４３号明細書の利益、及びそれに対する優先権を主張し、それぞれその全内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本開示は、３−（５−ヒドロキシ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン化合物及び組成物並びにＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患若しくは障害を処置するための、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患若しくは障害を改善することができる場合のそれらの使用に関する。
ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）（Ｈｅｌｉｏｓとしても知られる）は、哺乳類に見られる転写因子のＩｋａｒｏｓファミリーの５つのメンバーの１つである。ＩＫＺＦ２には、ＤＮＡ結合に関与するＮ末端付近の４つのジンクフィンガードメインと、タンパク質の二量体化に関与するＣ末端の２つのジンクフィンガードメインとが含まれる。ＩＫＺＦ２は、Ｉｋａｒｏｓファミリーメンバー、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）及びＥｏｓ（ＩＫＺＦ４）と約５０％同一であり、ジンクフィンガー領域で最も高い相同性（８０％＋の同一性）を有する。これらの４つのＩｋａｒｏｓファミリー転写因子は、同じＤＮＡコンセンサス部位に結合し、細胞内で共発現すると互いにヘテロ二量体化できる。第５のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質であるＰｅｇａｓｕｓ（ＩＫＺＦ５）は、ＩＫＺＦ２と２５％のみ同一であり、他のＩｋａｒｏｓファミリーメンバーと異なるＤＮＡ部位に結合し、他のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、主に造血細胞で発現する一方、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５は、様々な組織で発現する。（Ｊｏｈｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：１２７２−１２７８；Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８３４７−３８３５４）。
ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能及び安定性に重要な役割を有すると考えられている。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞集団によりｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで高度に発現される。ｓｉＲＮＡによるＩＫＺＦ２のノックダウンは、ＦｏｘＰ３のダウンレギュレーションをもたらし、単離されたヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＴｒｅｇのインビトロでＴ細胞活性化を遮断する能力を損なうことが示されている。さらに、単離されたマウスＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２の過剰発現は、ＣＤ１０３及びＧＩＴＲなどのＴｒｅｇ関連マーカーの発現を増加させることが示されており、ＩＫＺＦ２過剰発現細胞は、レスポンダーＴ細胞の抑制の増加を示した。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞系統を定義する転写因子であるＦｏｘＰ３のプロモーターに結合し、ＦｏｘＰ３の発現に影響を及ぼすことも見出されている。
マウスにおけるＦｏｘＰ３発現Ｔｒｅｇ内のＩＫＺＦ２のノックアウトは、活性化されたＴｒｅｇが阻害特性を失い、Ｔエフェクターサイトカインを発現し、Ｔエフェクター機能を引き継ぐことを引き起こすことが示されている。ＩＫＺＦ２ノックアウト変異マウスは、生後６〜８ヶ月までに自己免疫疾患を発症し、活性化ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞、濾胞性ヘルパーＴ細胞及び胚中心Ｂ細胞の数が増加する。ＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからの骨髄を与えられ、ＩＫＺＦ２＋／＋からの骨髄を与えられていないＲａｇ２−／−マウスは、自己免疫疾患を発症するため、この観察された効果は、細胞内因性であると考えられている。ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞機能に影響するという直接的な根拠は、ＦｏｘＰ３発現細胞（ＦｏｘＰ３−ＹＦＰ−Ｃｒｅ Ｈｅｌｉｏｓｆｌ／ｆｌ）のみにおいてＩＫＺＦ２が欠失したマウスの分析で示された。結果は、マウスが動物全体のＩＫＺＦ２ノックアウトで観察されるのと同様の特徴を備えた自己免疫疾患も発症することを示した。さらに、ＣＨＩＰ−ＳＥＱ実験の経路分析は、ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５／ＩＬ−２Ｒα経路における遺伝子の発現に影響していることも示唆している。ＩＫＺＦ２欠損のこの効果は、免疫チャレンジ（ウイルス感染又は羊血液の注射）後、より明らかになることが示され、免疫刺激後、ＩＫＺＦ２ネガティブ制御性Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞の特徴を帯び始めることが認められた。（Ｇｅｔｎｅｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０），４７：１５９５−１６００；Ｂｉｎ Ｄｈｕｂａｎ，Ｋ．．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３６８７−９６；Ｋｉｍ，Ｈ−Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：３３４−３３９；Ｎａｋａｗａｇａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１６）ＰＮＡＳ，１１３：６２４８−６２５３）。
ＤＮＡ結合領域を欠くＩｋａｒｏｓアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。近年、異常なスプライシングバリアントをもたらすＩＫＺＦ２遺伝子の変異が成人Ｔ細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病で確認されている。二量体化が可能なこれらのアイソフォームは、リンパ腫の発症を刺激するＩｋａｒｏｓファミリーの転写因子に支配的な負の効果を与えることが提唱されている。成人期まで生存するＩＫＺＦ２ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持している（Ａｓａｎｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１０９７−１１０６；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，（２００７），Ｂｌｏｏｄ １０９：２１９０−２１９７；Ｋａｔａｏｋａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４７：１３０４−１３１５）。
現在、抗ＣＴＬＡ４抗体は、腫瘍内のＴｒｅｇを標的とするために診療所で使用されている。しかしながら、ＣＴＬＡ４を標的とすると、Ｔエフェクター細胞の全身活性化が頻繁に発生し、過剰な毒性が生じ、治療上の有用性が制限される。抗ＰＤ１と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせで処置された患者の最大３／４は、グレード３以上の有害事象を報告している。（国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、癌治療・診断部門（Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＆ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ）、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：ＣＴＣＡＥ）、ｈｔｔｐｓ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｐｒｏｔｏｃｏｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ／ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ＿ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ／ｃｔｃ．ｈｔｍ）。したがって、Ｔエフェクター細胞の全身的活性化を引き起こすことなく、腫瘍中のＴｒｅｇを標的とする化合物を提供する強い必要性が存在する。
ＩＫＺＦ２特異的分解剤は、腫瘍内又は腫瘍付近の領域に強化した免疫応答を集中させる可能性があり、これは、潜在的に、より耐容性が高く、より毒性の低い、癌の処置のための治療薬を提供する。
本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
本開示の第１の態様は、式（Ｉ’）の化合物
Figure 2021524484
（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、
Figure 2021524484
であり、
各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−４〜７員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルコキシは１〜３つのＲ１０で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜３つのＲ１１で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成するか、又は２つのＲ８は、それらが結合する同じ原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、又は−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、又は
２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、出現毎に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）の構造を有する式（Ｉ’）の化合物
Figure 2021524484
（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、
Figure 2021524484
であり、
各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、
Figure 2021524484
であり、
各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体に関する。
本開示の一態様では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ’）の化合物中の水素は、通常の同位体存在度で存在する。本開示の好ましい態様では、水素は、重水素（Ｄ）で同位体濃縮されており、本発明の特に好ましい態様では、以下で同位体及び同位体濃縮に関してより詳細に議論されるように、位置Ｒｘの水素は、Ｄで濃縮されている。
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
本開示の別の態様は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置に有用である。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含み得る。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。さらに別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。別の実施形態では、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
別の態様では、本発明は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬剤の製造における薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与するステップを含む方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させることによる疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少は、疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様では、本開示による化合物は、有効量、好ましくは薬学的有効量の、本開示による化合物又はその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤又は担体とを含む医薬組成物に製剤化される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる。
本開示は、癌及び転移などの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置及びＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における治療薬であるＩＫＺＦ２の分解剤を提供する。
一実施形態では、本開示の化合物によって処置することのできる疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、及び軟部組織肉腫であって、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、ユーイング肉腫から選択されるもの、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。一実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示は、癌及び転移を含む様々なタイプの疾患の処置、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置並びにＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置において、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規の作用機序を有する薬剤を提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の処置のための新規の薬理学的戦略を医学界に提供する。
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物及び組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することにより、ＩＫＺＦ２が役割を果たす疾患又は障害を処置、予防又は改善する方法を特徴とする。本開示の方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、様々なＩＫＺＦ２依存性の疾患及び障害の処置に使用することができる。分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、癌及び転移並びに他のＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を含むが、これらに限定されない疾患の処置、予防又は改善に対する新規のアプローチを提供する。
一態様では、本開示の化合物は、特に癌及び関連疾患の治療薬としての用途を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは５０μＭレベル以下のそのような活性を有し、より好ましくは１０μＭレベル以下のそのような活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して選択的である、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の両方に対する分解活性を有する。本開示の化合物は、癌及びそのような分解活性が患者にとって有益であろう他の疾患の処置において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されるものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇ中のＩＫＺＦ２のレベルを低下させることにより、患者の免疫系が疾患をより効果的に攻撃できる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、癌及び他の疾患の処置に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。
本開示の第１の態様では、式（Ｉ’）：
Figure 2021524484
（式中、Ｒｘ、Ｘ１、Ｘ２及びＲ１は、上記の通りである）
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載される。
本開示の詳細は、以下に付随する説明に記載される。本開示の実施又は試験では、本明細書に記載のものと類似の又は均等な方法及び材料を使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は、複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
使用される用語及び規則の定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
Ａ．化学命名法、用語及び規則
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル−アリール−の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール−アルキル−の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を意味する。例として、「要素」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合できることを意味する（ただし、必須ではない）。例えば、任意選択により置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。代わりに、同じ任意選択により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点でハロゲン原子、ヒドロキシル基又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意の置換で使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。本明細書で使用される「任意選択により置換された」は、その意味が以下に記載される置換又は非置換も指す。
「置換された」という用語は、特定の基又は部分構造が１つ以上の適した置換基を有し、置換基が１つ以上の位置で特定の基又は部分構造に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが１つのアリール原子と結合するか又はアリールと融合して、２つ以上の共通の原子を共有することにより結合することを示し得る。
「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
特に定義しない限り、「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１〜３個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２つの芳香族環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香族環は、任意選択により単一の点で結合（例えば、ビフェニル）又は融合（例えば、ナフチル）される。アリール基は、任意の付着点で１つ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基で任意選択により置換されている。例示的な置換基には、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換される。さらに、２つの縮合環を含有する場合、アリール基は、任意選択により完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有する。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、５〜２４環原子の一価単環芳香族ラジカル又は多環芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。本明細書に定義されるように、ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択される二環芳香族複素環基でもある。芳香族ラジカルは、任意選択により本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１Δ２−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含む１〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば−Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ又はペントキシ基が含まれる。
「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役又は共役することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得、直鎖又は分枝であり得る。
「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換され得る。
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３〜１８個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合（例えば、デカリン）又は架橋（例えば、ノルボマン）することができる。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化ｎ電子（芳香族性）がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ−オキシド、チオモルフォリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４−ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シアノ」とは、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。例えば、Ｃ≡Ｎである。
「アミノ」とは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基（例えば、ＮＨ２）を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の−ＯＨ基で置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ＨＯ−ＣＨ２−、ＨＯ−ＣＨ２ＣＨ２−、及びＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−が含まれる。
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」とは、両方の環が単一の原子を介して結合しているカルボゲン二環系を意味する。リングのサイズと性質は、異なり得、サイズ及び性質が同一でもあり得る。例には、スピロペンタン、スプリオヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン又はスピロデカンが含まれる。スピロ環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に縮合することができる。（Ｃ３〜Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含むスピロ環である。
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が複素環であるスピロ環を意味し、１つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換され得る（例えば、１つ以上の炭素原子は、少なくとも１つの環においてヘテロ原子で置換され得る）。スピロ複素環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に融合することができる。
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解度の増加）及び／又は副作用（毒性など）の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばＡ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１の特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５、特にｐｐ．３０９−３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５、特にＶｏｌ．１及びｐｐ．１７２−１７８及びｐｐ．９４９−９８２；Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適した本開示の化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、可能な場合に両性イオン型と同様にその意図した用途に効果的である。
「塩」とは、親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作るための適切な酸又は塩基を有する親化合物との反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は酸親化合物を適切な溶媒、又は溶媒の様々な組み合わせで化学量論量、又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸、又は塩基と反応させることにより調製される。
「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織と接触での使用に適した本開示の化合物の塩を意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、通常、水溶性又は油溶性又は分散性であり、その意図する用途に効果的である。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１−１９で確認される。これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸及び同類のものなど無機酸で形成される塩及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸及び同類のものなどの有機酸で形成される塩である。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、アンモニア又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム及び同類のものの金属陽イオンなどの無機塩基で形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂及び同類のものなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「溶媒和物」とは、溶質、例えば式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物及び溶媒、例えば水、エタノール又は酢酸によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が含まれ得る。特定の例では、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離可能である。一般に、開示の目的のために選択されたそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物には、液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート及び同類のものが含まれる。
「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
以下に議論される本開示の化合物は、その遊離塩基又はその酸、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造中に酸化硫黄原子又は四級化窒素原子、特に明記又は示されていないが、特に薬学的に許容されるそれらの形態を含み得る。そのような形態、特に薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
Ｃ．異性体の用語及び規則
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「立体異性体」又は「光学異性体」とは、少なくとも１つのキラル原子又は制限された回転を有し、垂直非対称面（例えば、特定のビフェニル、アレン、スピロ化合物など）を生じる安定した異性体を意味し、平面偏光を回転させることができる。本開示の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、それにより立体異性が生じる可能性があるため、本開示は、立体異性体及びその混合物を想定している。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって単一の立体異性体、ラセミ体として且つエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成するか、又はジアステレオマー混合物への変換後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離など、エナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販品又は以下で説明する方法によって作成され、当技術分野で周知の技術によって分解される。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることのできない互いに鏡像である立体異性体の対を意味する。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」とは、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含む混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーを不等量含む混合物を意味する。
「幾何異性体」とは、二重結合（例えば、シス−２−ブテン及びトランス−２−ブテン）又は環状構造（例えば、シス−１，３−ジクロロシクロブタン及びトランス−１，３−ジクロロシクロブタン）により回転の自由が制限されたことにより安定した異性体である。炭素−炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造及び同類のものが本開示の化合物に存在する可能性があるため、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造内の置換基の配置から生じる様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを企図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの従来の方法又はＥ若しくはＺ方式を使用して示される。用語「Ｅ」は、二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Ｚ」は、二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の綿密な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に提供されており、これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体及びＥ／Ｚ異性体混合物を表している。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶構造解析、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲなどの分析方法によって行うことができる。
本開示の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体形態で存在し得る。上述のように、本開示の化合物には、そのような互変異性体が全て含まれる。
化合物の生物学的及び薬理活性が化合物の立体化学に高感度であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性の違い及び同類のもの、また発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性及び同類のものを含む薬理学的特性の違いを含む著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者は、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して濃縮されたとき又は他のエナンチオマーから分離されたとき、より活性であるか又は優れた効果を示し得ることが理解するであろう。さらに、当業者は、本開示及び従来技術の知識から本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
したがって、ラセミ体の薬物を使用する可能性があるが、多くの場合、同量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するよりも効果が低くなる。実際、場合により、１つのエナンチオマーが薬理学的に不活性である可能性があり、単に単純な希釈剤としての役割を果たす。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ−異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている（ただし、イブプロフェンの場合、Ｒ異性体は、不活性であるが、それは、インビボでＳ−異性体に変換されるため、ラセミ体の薬物の作用の速さは、純粋なＳ−異性体のそれよりも低い）。さらに、エナンチオマーの薬理活性は、明確な生物学的活性を有する可能性がある。例えば、Ｓ−ペニシラミンは、慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ−ペニシラミンは、毒性がある。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮浸透率が速いことが報告されているため、一部の精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも利点がある。米国特許第５，１１４，９４６号明細書及び第４，８１８，５４１号明細書を参照されたい。
したがって、一方のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも薬理学的により活性が高く、毒性が低いか又は体内で好ましい性質を有する場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療上より有益となるであろう。このようにして、処置を受けている患者は、総投与量がより低い薬物及びおそらく毒性があるか又は他のエナンチオマーの阻害剤より低い用量のエナンチオマーを投与されるであろう。
純粋なエナンチオマー若しくは所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割又は（ｂ）当業者に周知のエナンチオ選択的合成或いはそれらの組み合わせの多くの方法の１つ以上によって実現できる。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存しており、例えばキラル固定相を使用したクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト−ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用した分解又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割又は自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、キラル分離技術：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０００；Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ及びＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００で明らかにされる。さらに、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ又はＮＭＲなどのエナンチオマー過剰率又は純度の定量化及びＣＤ ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析又はＮＭＲなどの絶対配置及び立体配座の割り当てには、同様に周知の方法がある。
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造で具体的に示されていない限り、化学構造若しくは化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物を問わず、全ての互変異性体、異性体及び混合物が意図されている。
Ｄ．医薬品の投与及び処置に関する用語及び規則
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、本開示の化合物の量を意味する。（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害を軽減するか、改善するか又は１つ以上の症状を除去するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる。
「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与された場合、化合物が有用性を有する疾患状態、状態又は障害の処置効果のために十分な本開示による化合物の量を意味する。そのような量は、研究者又は臨床医が求めている組織、体系又は患者の生物学的又は医学的反応を引き出すのに十分であろう。治療有効量を構成する本開示による化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与に使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄速度、処置期間、処置する疾患状態又は障害の種類及びその重症度、本開示の化合物との組み合わせ又は同時に使用される薬物及び年齢、体重、全身状態、性別及び患者の食事などの要因に応じて変化する。そのような治療有効量は、自らの知識、従来技術及び本開示を考慮して当業者によって日常的に決定することができる。
本明細書で使用される「医薬組成物」という用語は、経口又は非経口投与に適した形態で少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体を示す。
「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は対象の体の一部に運搬又は輸送に関与する医薬品を含む液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの材料、組成物又は媒介物を意味する。
そのような対象が生物学的、医学的又はそのような処置（好ましくはヒト）からの生活の質において利益を得る場合、対象は、処置を「必要としている」。
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低下若しくは抑制又は生物活性又は生物学的プロセスの基本的活動の有意な減少を示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置している」又はその「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善することを示す（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を減速させるか又は停止させる）か；又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーの緩和又は改善することを示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防している」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患又は障害の発症又は進行の遅延を示す。
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が化学的且つ／若しくは毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と適合しなければならないことを意味する。
「障害」とは、特に明記しない限り、疾患、状態又は病気という用語を意味し、それらと同義で使用される。
「投与する」、「投与している」又は「投与」とは、開示された化合物又は開示された化合物又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で均等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体、又は化合物のアナログ又は化合物、又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを意味する。
「プロドラッグ」とは、代謝手段により（例えば、加水分解による）インビボで開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。
「本開示の化合物」、「式（Ｉ’）又は式（Ｉ）’’の化合物」、「開示の化合物」及び均等な表現（特に明記しない限り）は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｒ）、（Ｉｓ）及び（Ｉｔ）、互変異性体、プロドラッグ、塩、特にその薬学的に許容される塩並びにその溶媒和物及び水和物を含む本明細書に記載の通り、その文脈が許す限り、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分構造（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。本開示の目的のために、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物と見なされる。一般に且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を指定する式は、不安定な化合物が化合物式によって文字通り包含されると見なされる場合でも、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が主張されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許可する特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に理解を促進するものであり、文脈が許可する場合に他の例を除外することを意図していない。
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬又は診断薬への処方設計に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有するか又はカルバニオンである化合物は、本開示により意図される化合物ではない。
特定の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内及びより好ましくは５％以内を意味する。
本明細書に記載の各反応の収率は、理論的収率の割合として表される。「癌」とは、腫瘍、新生物、上皮細胞の悪性腫瘍、肉腫、白血病、リンパ腫など同様の悪性新生物細胞の増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。例えば、癌は、中皮腫、白血病及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などのリンパ腫、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などのヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は肝細胞癌を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍（例えば、口腔、喉頭、鼻咽頭、食道）、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ））、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）及び肝臓癌などが含まれる。対象化合物により処置され得る癌のさらなる例示的な種類には、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌及び下垂体癌が含まれるが、これに限定されるものではない。
本明細書に記載の化合物が予防、処置、及び研究に有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定はされないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌及び乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍など、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｅｏｍａ）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）が含まれる。
「同時に」又は「同時の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ経路による、且つ同じ時点での投与を意味する。
「個別に」又は「個別の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との異なる経路による、且つほぼ同じ時点での投与を意味する。
「ある期間にわたる」治療的投与とは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせによる処置方法又は治療的使用に関するとき、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ又は異なる経路による、且つ異なる時点での投与を意味する。いくつかの実施形態では、化合物又は１つ以上の第２の薬剤の投与は、他方の投与の開始前に行われる。このように、活性成分のうちの１つ（すなわち、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は１つ以上の第２の薬剤）を数ヵ月間にわたって投与した後、他の１つ又は複数の活性成分を投与することが可能である。この場合、同時投与は行われない。ある期間にわたる別の治療的投与は、組み合わせのうちの２つ以上の活性成分を活性成分の各々について異なる投与頻度を用いて時間をかけて投与することからなり、従ってある時点では活性成分の全ての同時投与が行われる一方、ある時点では組み合わせの活性成分の一部のみが投与され得る（例えば、例として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び１つ以上の第２の薬剤、ある期間にわたる治療的投与は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体が１日１回投与され、且つ１つ以上の第２の薬剤が４週間に１回投与されるようなものであってよい）。
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。
「ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
「ＩＫＺＦ４依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
Ｄ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物を試験するための特定の実施形態及び方法
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患及び障害の処置に有用である、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することができる化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体に関する。本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させるのに有用な化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体にさらに関する。
一実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
さらに 別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｏ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｐ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｑ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｒ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｓ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
別の実施形態では、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｔ）
Figure 2021524484
の構造又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体を有する。
上記の式（例えば、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、式（ｐ）、式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、式（Ｉｓ）、及び式（Ｉｔ））のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１はＨである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ２はＨである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＨであり、及びＸ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｘ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、及びＸ２はＨである。さらに別の実施形態では、Ｘ１はＨであり、及びＸ２はＨである。
上記の式のいくつかの実施形態では、ＲｘはＤである。別の実施形態では、ＲｘはＨである。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＣＮである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は−ＣＮである。別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ２は、独立して、出現毎に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はイソプロピルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリール環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルコキシである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ４は−ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、アリール及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル及びアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル及びアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、アリール及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル及びアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル及びアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている。別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で置換されている。さらに別の実施形態では、Ｒ６’は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている５〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている６〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成する。Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている７員又は８員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている４員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜３つのＲ８で任意選択により置換されている７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で置換されている６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル及びヘテロアリールは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル及びアリールは１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ７は１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、１〜３つのＲ９で置換されている（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。別の実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、各Ｒ７は、１〜３つのＲ９で置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ９で置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ９で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、１〜３つのＲ９で置換されている５員又は６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ７は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−４〜７員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルコキシは１〜３つのＲ１０で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜３つのＲ１１で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、及び−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−４〜７員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５員若しくは６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−４〜７員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルコキシは１つ又は２つのＲ１０で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜３つのＲ１１で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。さらに別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環から独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、又は−ＯＨであり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＯＨである。さらに別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２である。さらに別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、又は−ＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン又は−ＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ７）シクロアルキルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ５）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ６）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ７）シクロアルキルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、同じ炭素原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）スピロシクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員スピロヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、フェニルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ８は、それらが結合する同じ原子と共に、＝（Ｏ）を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、又は−ＮＲ１３Ｒ１４である。別の実施形態では、Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、又はＮＲ１３Ｒ１４である。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、ハロゲン又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、及び−ＣＮからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、１〜３つのハロゲンで任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５）シクロアルキルを形成する。さらに別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ７）シクロアルキルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、フェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、フェニルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールを形成する。別の実施形態では、２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む６員ヘテロアリールを形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。
別の実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態では、各Ｒ１０は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１０は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、ハロゲン又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲン、又は−ＣＮである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２である。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、又はハロゲンである。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又はハロゲンである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、ハロゲン又は−ＣＮである。別の実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又はハロゲンである。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択される。さらに別の実施形態では、各Ｒ１３は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態では、Ｒ１３は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１３は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、各Ｒ１３は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環から選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。
別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル及び（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環並びに（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環である。別の実施形態では、Ｒ１４は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ１４は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ７）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ６）シクロアルキルを形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ５）シクロアルキルを形成する。
別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む６員又は７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４員又は５員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍは、０、１、又は２である。別の実施形態では、ｍは０又は１である。さらに別の実施形態では、ｍは１又は２である。別の実施形態では、ｍは０である。さらに別の実施形態では、ｍは１である。別の実施形態では、ｍは２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、ｍ１は０又は１である。さらに別の実施形態では、ｍ１は１又は２である。別の実施形態では、ｍ１は０である。さらに別の実施形態では、ｍ１は１である。別の実施形態では、ｍ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、ｎ１は、１、２、又は３である。別の実施形態では、ｎ１は０又は１である。別の実施形態では、ｎ１は１又は２である。別の実施形態では、ｎ１は２又は３である。別の実施形態では、ｎ１は０である。別の実施形態では、ｎ１は１である。別の実施形態では、ｎ１は２である。別の実施形態では、ｎ１は３である。
上記の式のいくつかの実施形態では、各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である。別の実施形態では、各ｓ及びｎは、独立して、１又は２であり、ここでｓ＋ｎは≦４である。別の実施形態では、各ｓ及びｎは、独立して、２又は３であり、ここでｓ＋ｎは≦４である。別の実施形態では、ｓは１であり、及びｎは１である。別の実施形態では、ｓは２であり、及びｎは２である。別の実施形態では、ｓは１であり、及びｎは２である。別の実施形態では、ｓは２であり、及びｎは１である。別の実施形態では、ｓは３であり、及びｎは１である。別の実施形態では、ｓは１であり、及びｎは３である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びｎ１は１又は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、及びｍ１は０である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びｍ１は０である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、及びｍ１は０である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は０であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、及びｍ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びｍ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、及びｍ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎ１は１又は２であり、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍ１は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、及びｓは１又は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、及びｍは０又は１である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、及びｍは０又は１である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、及びｍは０又は１である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。
上記の式のいくつかの実施形態では、ｍは０又は１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は０である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は０である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は０である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は０である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、Ｒ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びｎ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びｎ１は０である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びｎ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びＲ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は０である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は、０、１、又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は０である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は０である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか；又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は、０、１、又は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は０である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は、０、１、又は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は０である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されており、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は、１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は２である。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１又は２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ７は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、及びｎ１は２である。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、及びｓは１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、１つ以上のＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは１であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、及びｓは１である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、１つ以上のＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、及びｓは２である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｎは２であり、ｓは２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、１つ以上のＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、及びＲ４は−ＯＲ５である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、Ｒ４は−ＯＲ５であり、及びＲ５は、１〜３つの（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールで任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
上記の式のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、及びＲ４は−ＮＲ６Ｒ６’である。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり、ここで、シクロアルキル及びアリールは１つ又は２つのＲ９で任意選択により置換されている。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、１つ以上のＲ９で任意選択により置換されている（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍは０であり、ｎは２であり、ｓは１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、Ｒ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、及びＲ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は、１、２、又は３であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は２又は３であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は３であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ６’は、１〜３つのＲ７で任意選択により置換されている、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、又はＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は、１、２、又は３であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は２又は３であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は１又は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は１であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は２であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。さらに別の実施形態では、Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、ｍ１は０であり、ｎ１は３であり、Ｒ４は−ＮＲ６Ｒ６’であり、並びにＲ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
実施形態１：式（Ｉ’）の化合物（式中、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は、
Figure 2021524484
であり、
各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−４〜７員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルコキシは１〜３つのＲ１０で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは１〜３つのＲ１１で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成するか、又は２つのＲ８は、それらが結合する同じ原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ１０は、独立して、出現毎に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）、
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態２．式（Ｉ）を有する、実施形態１の化合物（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、
各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態２Ａ．式（Ｉ）を有する、実施形態１の化合物（式中、
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
Ｒ１は
Figure 2021524484
であり、
各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であるか、又は
２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態３．Ｒ１が、
Figure 2021524484
である、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態４．ｎ１が、０、１、又は２である、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態５．ｍ１が０である、実施形態１〜３及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態６．ｍ１が２である、実施形態１〜３及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態７．Ｒ１が
Figure 2021524484
である、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態８．ｎが２であり、及びｓが１又は２である、実施形態７の化合物。
実施形態９．ｍが０又は１である、実施形態７又は８の化合物。
実施形態１０．式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）を有する、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態１１．式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、又は式（Ｉｊ）を有する、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態１２．式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、又は式（Ｉｐ）を有する、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態１３．Ｒ４が−ＯＲ５である、実施形態１〜１２及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態１４．Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６’である、実施形態１〜１２及び２Ａのいずれか１つの化合物。
実施形態１５．式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、式（Ｉｓ）、又は式（Ｉｔ）を有する、実施形態１、２、及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態１６．
Figure 2021524484
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から選択される実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態１７．治療有効量の実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
実施形態１８．少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、実施形態１７の医薬組成物。
実施形態１９．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、実施形態１７又は実施形態１８の医薬組成物。
実施形態２０．ＩＫＺＦ２を分解させる方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態２１．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態２２．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態２３．細胞の増殖を低下させる方法であって、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を細胞に接触させること、及びＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることを含む方法。
実施形態２４．癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１〜１５及び２Ａのいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
実施形態２５．癌が、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、実施形態２４の方法。
実施形態２６．癌が、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性癌である、実施形態２４の方法。
実施形態２７．対象のＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つに係る化合物、又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
実施形態２８．２０〜２７のいずれか１つの実施形態の方法であって、投与が経口、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）、皮下、注射又は点滴で行われる、方法。
実施形態２９．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３０．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置用薬剤の製造における、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態３１．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置用薬剤の製造における使用のための、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体。
実施形態３２．疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、実施形態３１の化合物。
実施形態３３．ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、実施形態１〜１６及び２Ａのいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の使用。
実施形態３４．疾患又は障害が、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、並びに横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、実施形態３３の使用。
実施形態３５．癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態２４の方法。
実施形態３６．疾患又は障害が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態３１の化合物。
実施形態３７．疾患又は障害が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態３３の使用。
本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、（＋）又は（−）エナンチオマーであり得る。
それらの混合物を含む全ての異性体が本開示内に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置になる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミド又はイミノエーテル）存在し得る。そのような互変異性体は、全て本開示の一部として本明細書で企図されている。
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。本開示の化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態であり得る。分析結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態について収集されたデータを反映し得る。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶などの当業者に周知の方法により、物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールやモーシェル酸クロリドなどのキラル補助剤）と反応させて、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解など）することで分離できる。また、一部の本開示の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本開示の一部と見なされる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
本開示の化合物が異なる互変異性体形態で存在する可能性もあり、そのような形態は、全て本開示及び化学構造及び名称の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性体、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素により存在する可能性があるものなど、本化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体は、（例えば、幾何異性体、光学異性体など同類のもの）、位置異性体であると同様に（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）、本開示の範囲内であると意図される。（例えば、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物が二重結合又は縮合環を組み込んでいる場合、シス型とトランス型との両方及び混合物が本開示の範囲内に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形態は、本開示に含まれる。）本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、或いは例えばラセミ体として又は他の全て若しくは他の選択された立体異性体と混合される。
本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告により定義されたように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス−（Ｚ）−又はトランス−（Ｅ）−の形態で存在する。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることを意図している。
本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式の化合物への言及は、特に明記しない限り、一般にその塩への言及を含むと理解される。
化合物及び中間体は、単離され、化合物自体として使用され得る。本明細書で与えられる式は、いずれも化合物の同位体標識形態と同様に非標識形態を示すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられることを除いて、本明細書に示された式で描かれた構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及びそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐなどの同位体が含まれる。本開示は、本明細書で定義される様々な同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物を含む。このような同位体標識化合物は、薬物又は基質組織内分布アッセイを含むか、又は患者の放射線処置において、代謝研究（１４Ｃを使用）、反応速度論研究（２Ｈ又は３Ｈを使用）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放射コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出又はイメージング技術に役立つ。特に、１８Ｆ、１１Ｃ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい可能性がある。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち２Ｈ又はＤ）での置換は、代謝の安定性が向上するため、特定の治療上の利点が得られる可能性がある。例えば、インビボにおいて半減期の延長、必要な投与量の削減、ＣＹＰ４５０阻害の低減（競合又は時間依存）又は治療指数の改善である。例えば、重水素による置換は、競合ＣＹＰ４５０阻害、時間依存ＣＹＰ４５０不活性化など、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用を調節し得る。これに関連して、重水素は、本開示の化合物における置換基と見なされることが理解される。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と自然存在度との比を意味する。本開示の化合物中の置換基が重水素と表示される場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子に対して少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素の取り込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
本開示の同位体標識化合物は、一般に、当業者に周知の従来の技術により、又は下記の非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することにより、スキーム又は実施例及び調整の開示された手順を実施することにより調製することができる。
本開示に従い薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質に対し選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、他のタンパク質よりも効果的に特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、化合物の、特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することにより特定することができる。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、選択的ＩＫＺＦ２調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、任意の他のタンパク質、特にＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）からの任意のタンパク質（転写因子）よりも効果的にＩＫＺＦ２タンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又はＩＫＺＦ２タンパク質を分解する本願の化合物を指す。
「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、化合物の、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質のレベルを調節する能力と比較することにより特定することができる。例えば、物質は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル並びにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５及び他のタンパク質を調節する能力についてアッセイされ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０を測定することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択的ＩＫＺＦ２分解剤は、化合物の、ＩＫＺＦ２を分解する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定される。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示すＩＫＺＦ２分解剤である。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、他のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーのメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３及びＩＫＺＦ５）に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ１に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ３に対して最大１０００倍の選択性を示す。
特定の実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍又は１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本願の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解について、ＩＫＺＦ５に対して最大１０００倍の選択性を示す。
いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２の分解は、ＥＣ５０によって測定される。
効力は、ＥＣ５０値によって決定することができる。実質的に同様の分解条件下で決定される場合、より低いＥＣ５０値を有する化合物は、より高いＥＣ５０値を有する化合物と比較してより強力な分解剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、特定のタンパク質又はそのいずれかの断片を発現する細胞におけるタンパク質レベルの分解を決定することを含む。
本開示は、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体並びに本明細書に記載の１つ以上の化合物を含む医薬組成物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を対象とする。
Ｅ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の合成方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製され得る。適切な合成経路は、以下に与えられるスキームに示されている。
本開示の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に示されるように、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。以下のスキームでは、一般的な原則又は化学に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用されることが十分に理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。選択プロセス並びに反応条件及びそれらの実行順序は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の調製と一致しているものとする。
当業者は、本開示の化合物に立体中心が存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本開示は、（合成で特定されない限り）可能な立体異性体の全てを含み、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体及び／又はジアステレオマーも含む。化合物が単一の鏡像異性体又はジアステレオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成により又は最終生成物若しくは任意の都合の良い中間体の分割により得られ得る。最終生成物、中間体又は出発物質の分離は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって影響を受け得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ及びＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、又は公知の有機、無機及び／又は酵素プロセスを使用して合成され得る。
化合物の調製
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法又は当業者に理解されるようなその変形と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、以下に説明する方法を含むが、これらに限定されるものではない。
本開示の化合物は、中間体Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ１、ＩＶ−ｄ２、ＩＶ−ｅ１、ＩＶ−ｅ２、ＩＶ−ｆ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ１、Ｖ−ｃ２、Ｖ−ｄ１及びＶ−ｄ２の組み立ての異なる順序を含む一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶに概説されるステップに従うことにより合成することができる。出発物質は、市販されているか、又は報告された文献の公知の手順によって若しくは図示されているように作製される。
一般スキームＩ
Figure 2021524484
式中、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ６’、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ１、及びｎ１は、式（Ｉ’）で定義される通りである。
Ｒ１が
Figure 2021524484
であり、Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６が、Ｒ７で置換されているアルキル又は任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物を、中間体Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、及びＩ−ｆを使用して調製する一般的な方法が、一般スキームＩに概説される。触媒（例えば、Ｎｉ（グリム）Ｃｌ２と４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ｄｔｂｂｐｙ））及び光触媒（例えば、４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６））、塩基（例えば、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン（ＴＭＰ）、キヌクリジン又は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））を使用して、及び溶媒（例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ））中において、青色ＬＥＤ光の照射下でＩ−ａを１，２−アミノアルコールＩ−ｂとカップリングすると、Ｉ−ｃが生じる。Ｐが保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又は２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））の場合、任意選択により高温で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＭｅＣＮ、又はジクロロメタン（ＤＣＭ））中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、又は塩酸（ＨＣｌ）などの強酸を使用して中間体Ｉ−ｃを脱保護することにより、Ｉ−ｄが提供される。Ｉ−ｄをアルデヒド又はケトンＩ−ｆで還元的にアミノ化することにより、Ｒ６が置換アルキルである式（Ｉ’）の化合物が提供される。或いは、塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）等）の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等）中において、及び任意選択により高温でＩ−ｄをハロゲン化、トシル化又はメシル酸アルキルＩ−ｅによってアルキル化することにより、Ｒ６が任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
一般スキームＩＩ
Figure 2021524484
式中、Ｒｘ、Ｒ３、Ｒ６’、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、及びｓは、式（Ｉ’）で定義される通りである。
Ｒ１が
Figure 2021524484
であり、Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６が、Ｒ７で置換されているアルキル又は任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物を、中間体Ｉ−ａ、ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、Ｉ−ｅ、及びＩ−ｆを使用して調製する一般的な方法が、一般スキームＩＩに概説される。触媒（例えば、Ｎｉ（グリム）Ｃｌ２と４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ｄｔｂｂｐｙ））及び光触媒（例えば、４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６））、塩基（例えば、ＴＭＰ、キヌクリジン又はＫ２ＣＯ３）を使用して、及び溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中において、青色ＬＥＤ光の照射下でＩ−ａを１，２−アミノアルコールＩＩ−ａとカップリングすると、ＩＩ−ｂが生じる。Ｐが保護基（例えば、Ｂｏｃ又はＳＥＭ）の場合、任意選択により高温で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、又はＤＣＭ）中のＴＦＡ、ＭｓＯＨ、又はＨＣｌなどの強酸を使用して中間体ＩＩ−ｂを脱保護することにより、ＩＩ−ｃが提供される。ＩＩ−ｃをアルデヒド又はケトンＩ−ｆで還元的にアミノ化することにより、Ｒ６が置換アルキルである式（Ｉ’）の化合物が提供される。或いは、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ等）中において、及び任意選択により高温でＩＩ−ｃをハロゲン化、トシル化又はメシル酸アルキルＩ−ｅによってアルキル化することにより、Ｒ６が任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物を得ることができる。
一般スキームＩＩＩ
Figure 2021524484
式中、Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、ｍ１、及びｎ１は、式（Ｉ’）で定義される通りである。
Ｒ１が
Figure 2021524484
であり、及びＲ４が−ＯＲ５’である式（Ｉ’）の化合物を、中間体Ｉ−ａ、ＩＩＩ−ａ、及びＩＩＩ−ｂを使用して調製する一般的な方法が、一般スキームＩＩＩに概説される。触媒（例えば、Ｎｉ（グリム）Ｃｌ２と４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ｄｔｂｂｐｙ））及び光触媒（例えば、４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６））、塩基（例えば、ＴＭＰ、キヌクリジン又はＫ２ＣＯ３）を使用して、及び溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中において、青色ＬＥＤ光の照射下でＩ−ａを１，２−ジオール類又は１，２−エーテルアルコール類ＩＩＩ−ａとカップリングすると、ＩＩＩ−ｂが生じる。Ｐが保護基（例えば、ＳＥＭ）の場合、任意選択により高温で、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、又はＤＣＭ）中のＴＦＡ、ＭｓＯＨ、又はＨＣｌなどの強酸を使用して中間体ＩＩＩ−ｂを脱保護することにより、Ｒ５がＨ又は置換アルキルである式（Ｉ’）の所望の化合物が提供される。
一般スキームＩＶ
Figure 2021524484
式中、Ｒｘ、Ｒ３、Ｒ６’、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、及びｓは、式（Ｉ’）で定義される通りである。
Ｒ１が
Figure 2021524484
であり、Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６が、Ｒ７で置換されているアルキル又は任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物を、中間体ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ１、ＩＶ−ｄ２、ＩＶ−ｅ１、ＩＶ−ｅ２、ＩＶ−ｆ、Ｉ−ｅ、及びＩ−ｆを使用して調製する一般的な方法が、一般スキームＩＶに概説される。触媒（例えば、Ｎｉ（グリム）Ｃｌ２と４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ｄｔｂｂｐｙ））及び光触媒、（例えば、４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６））、塩基（例えば、ＴＭＰ、キヌクリジン、又はＫ２ＣＯ３）を使用して、及び溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中において、青色ＬＥＤ光の照射下でＩＶ−ａを１，２−アミノアルコールＩＩ−ａとカップリングすると、ＩＶ−ｂが生じる。Ｐが保護基（例えば、Ｂｏｃ）の場合、任意選択により高温で、溶媒（例えばＴＨＦ又はＤＣＭ）中のＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を使用して中間体ＩＶ−ｂを脱保護すると、ＩＶ−ｃが生じる。ＩＶ−ｃをアルデヒド又はケトンＩ−ｆで還元的にアミノ化することにより、ＩＶ−ｄが提供される。或いは、化合物ＩＶ−ｄは、塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ等）中において、及び任意選択により高温でＩＶ−ｃをハロゲン化、トシル化又はメシル酸アルキルＩ−ｅによってアルキル化することにより得ることができる。次に高温で溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中のＳＯＣｌ２を使用して中間体ＩＶ−ｄを対応するハロエステル中間体ＩＶ−ｅに変換することができる。高温で溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）と共に３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＩＶ−ｆ（又はそのＨＣｌ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩）を用いてＩＶ−ｅを環化することにより、Ｒ６が置換アルキルである式（Ｉ’）の化合物が提供される。
一般スキームＶ：
Figure 2021524484
式中、Ｒｘ、Ｒ３、Ｒ６’、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｎ、及びｓは、式（Ｉ’）で定義される通りである。
Ｒ１が
Figure 2021524484
であり、Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６’であり、及びＲ６が、Ｒ７で置換されているアルキル又は任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物を、中間体ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｆ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ１、Ｖ−ｃ２、Ｖ−ｄ１、Ｖ−ｄ２、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｅ、及びＩ−ｆを使用して調製する一般的な方法が、一般スキームＶに概説される。触媒（例えば、Ｎｉ（グリム）Ｃｌ２と４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（ｄｔｂｂｐｙ））及び光触媒（例えば、４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６））、塩基（例えば、ＴＭＰ、キヌクリジン、又はＫ２ＣＯ３）を使用して、及び溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中において、青色ＬＥＤ光の照射下でＩＶ−ａを１，２−アミノアルコールＩ−ｂとカップリングすると、Ｖ−ａが生じる。Ｐが保護基（例えば、Ｂｏｃ）の場合、任意選択により高温で、溶媒（例えば、ＴＨＦ又はＤＣＭ）中のＴＦＡ又はＨＣｌなどの強酸を使用して中間体Ｖ−ａを脱保護すると、Ｖ−ｂが生じる。Ｖ−ｂをアルデヒド又はケトンＩ−ｆで還元的にアミノ化することにより、Ｖ−ｃ２が提供される。塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３等）の存在下、溶媒（例えば、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ等）中において、及び任意選択により高温でＶ−ｂをハロゲン化、トシル化又はメシル酸アルキルＩ−ｅによってアルキル化することにより、Ｖ−ｃ１を得ることができる。次に溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中のＳＯＣｌ２を使用して、及び任意選択により高温で中間体Ｖ−ｃ１及びＶ−ｃ２を対応するハロエステル中間体Ｖ−ｄ１及びＶｄ２に変換することができる。溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の塩基（例えば、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ）を使用して、及び任意選択により高温で３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＩＶ−ｆ（又はそのＨＣｌ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩）によってＶ−ｄ１又はＶｄ２を環化することにより、Ｒ６が置換アルキル又は任意選択により置換されているアルキルである式（Ｉ’）の化合物が提供される。
上記のプロセスで得られたエナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩法、順相、逆相又はキラルカラムを使用したクロマトグラフィーによって単一成分に分離できる。
本開示の化合物又は中間体から得られるラセミ体は、公知の方法、例えば光学活性な酸又は塩基で得られたジアステレオマー塩の分離及び光学活性な酸又は塩基化合物の遊離により、光学対掌体に分割することができる。したがって、特に例えば光学活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸で形成された塩の分別結晶化により、本開示の化合物をそれらの光学対掌体に分割するために塩基性部分構造を使用することができる。本開示のラセミ化合物又はラセミ中間体は、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。
得られた立体異性体の混合物は、いずれも成分の物理化学的差異に基づいて、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶により、純粋又は実質的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
上記の説明及び式において、様々な基Ｒｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６’、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｍ１、ｎ、ｎ１及びｓ並びに他の変数は、特に明記しない限り、上記で定義した通りであることを理解されたい。さらに、合成目的のために、一般スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物は、本明細書で定義される式（Ｉ’）の化合物の一般的な合成方法論を説明するために選ばれたラジカルを用いた単なる代表的なものである。
Ｆ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の使用方法
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２の分解剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
別の態様では、本開示は、媒介されるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２活性の阻害における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性の阻害における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４活性を阻害するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するか、低下させるか又は減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を対象とする。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節されるか、低下するか又は減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる方法を対象とする。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関し、この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、疾患又は障害は、癌及び転移からなる群から選択される。
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去において使用される薬剤の調製のためのＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤の使用にも関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造方法に関し、ここで、薬剤は、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関する疾患を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの減少に関する疾患の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により減少する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節に関する疾患の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により調節される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する。
本開示の別の態様は、癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置する処置における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける癌の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解に使用するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、ＩＫＺＦ２の分解によりＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害の処置、予防、阻害又は除去のための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行う方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うことにおける使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節することにより、ＩＫＺＦ２依存性又はＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置を、それを必要とする患者において行うための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解する方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を分解するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解は、Ｅ３リガーゼにより媒介される。
本開示の別の態様は、細胞の増殖を低下させる方法に関し、この方法は、細胞を、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物と接触させることと、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることとを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる細胞の増殖の低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって細胞の増殖を低下させるための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼにより媒介されるＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質の分解により低下する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置する方法に関する。この方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させるための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置する方法に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。この方法は、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによる疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させることによって疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物の使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下は、疾患又は障害を処置又は改善する。
本開示の化合物は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない癌の処置に使用することができる。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、上皮小体腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵癌、食道癌、胆管癌、胃癌、及び軟部組織肉腫であって、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌から選択されるもの、免疫応答が欠損している癌、免疫原性癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、並びに消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の疾患又は障害は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない疾患又は障害である。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌及び軟部組織肉腫から選択され、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節、低下又は減少によって影響を受ける疾患又は障害は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むが、これらに限定されない疾患又は障害である。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌及び軟部組織肉腫から選択され、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性の癌並びにＩＫＺＦ２依存性及びＩＫＺＦ４依存性の癌は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルスに関連する子宮頸癌、中咽頭癌、陰茎癌、肛門癌、甲状腺癌若しくは膣癌又はエプスタイン・バーウイルスに関連する上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される癌である。一実施形態では、癌は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌及び軟部組織肉腫から選択され、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損している癌、免疫原性の癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により調節される。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により低下する。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２の分解により減少する。
上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により調節される。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により低下する。上記の方法のいくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４の分解により減少する。
ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４の分解によりＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４タンパク質レベルを調節する本開示の化合物又は組成物の１つの治療用途は、癌及び転移に罹患している患者又は対象に処置を提供することである。
本開示の開示された化合物は、対象における障害を処置又は予防するため、且つ／又はその発症を予防するために有効量で投与することができる。
本願の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬の組み合わせ）又はモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗増殖、抗癌、免疫調節又は抗炎症物質と相乗効果が生じ得る。本願の化合物が他の治療と組み合わせて投与される場合、共投与される化合物の投与量は、当然のことながら、使用される共薬物の種類、使用される特定の薬物、処置される状態などに応じて変動する。
併用療法には、対象化合物を他の生物活性成分（限定されないが、第２の異なる抗腫瘍薬又はＨｅｌｉｏｓ若しくは別の癌標的を標的とする第２の薬剤など）及び非薬物療法（限定されないが、手術又は放射線処置など）とさらに組み合わせて投与することが含まれる。例えば、本願の化合物は、他の薬学的に活性な化合物、好ましくは本願の化合物の効果を高めることができる化合物と組み合わせて使用することができる。本願の化合物は、他の薬物療法又は処置様式と同時に（単一の製剤又は別個の製剤として）又は連続して投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又は過程中に２つ以上の薬剤の投与を想定している。
Ｇ．式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物の投与、医薬組成物及び投与
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液剤、懸濁液又は同様のもの、ときに単位用量で従来の医薬品慣行と一致する固体、半固体又は液体の剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、且つ製薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与することもできる。
実例的な医薬組成物は、本開示の化合物及び薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、硬化油若しくは部分硬化植物油などのトリグリセリド油又はその混合物、コムオイル（ｃｏｍ ｏｉｌ）、オリーブオイル、ひまわり油、ベニバナ油、ＥＰＡ若しくはＤＨＡなどの魚油又はそれらのエステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物、オメガー３脂肪酸又はそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン、ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム及び／又はポリエチレングリコール（錠剤用にも）、ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータラクトースなどの天然糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカンスなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／又はポリビニルピロリドン（必要に応じて）、ｄ）崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサラタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩又は発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料、ｆ）乳化剤又は分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ，ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤及び／又はｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解又は混合され、それにより注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物を可溶性にする。
開示された化合物は、担体として例えばプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用し、脂肪乳化剤又は懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することもできる。
開示された化合物は、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成され得る。
いくつかの実施形態では、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記述されているように、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
開示された化合物が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により、開示された化合物は、送達され得る。開示された化合物は、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロック共重合体など、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー群に結合できる。一実施形態では、開示された化合物は、例えば、ポリカルボン酸ポリマー又はポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射投与は、一般的に、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体に溶解するのに適した液体溶液若しくは懸濁液又は固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
本開示の別の態様は、式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤又は界面活性剤をさらに含む可能性がある。
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積による本開示された化合物の約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％又は約１％〜約２０％を含み得る。
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つが本開示の化合物を含む２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイル小包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口などの異なる投薬形態で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため又は互いに対して別個の組成物を滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
開示された化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び病状、処置される状態の重症度；投与経路、患者の腎又は肝機能及び使用される特定の開示化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要な有効量の薬剤を迅速に決定及び処方することができる。
開示された化合物の有効投薬量は、示された効果のために使用される場合、状態を処置するのに必要に応じて、開示された化合物の約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボ又はインビトロでの使用のための組成物は、開示された化合物の約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００又は５０００ｍｇを含有し得るか、又は投与量リストのある量から別の量までの範囲である。一実施形態では、組成物は、刻み目を入れることのできる錠剤の形態である。
Ｈ．併用療法
本開示の化合物は、１つ以上の治療薬（医薬併用）又はモダリティ、例えば非薬物療法との併用療法において治療有効量で投与することができる。例えば、他の抗癌剤との相乗効果が起こり得る。本願の化合物が他の治療法と併せて投与される場合、共投与される化合物の投薬量は、当然ながら、用いられる併用薬の種類、用いられる具体的な薬物、処置下の病態などに応じて異なることになる。
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。治療薬は、例えば、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与したときに治療活性のある、又は治療活性を亢進させる化学的化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。
一態様では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐薬）、鎮痛薬、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなど、他の治療薬と併用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ−３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ−３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、疾患、例えば癌の治療のため、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と組み合わせて１つ以上の化学療法剤が使用され、ここで前記化学療法剤としては、限定はされないが、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
他の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、上記に記載される１つ以上の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルジェツキシマブ、若しくはＨＴ−１９、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えばａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン（別名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、又はＴ−ＤＭ１）と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と併用される。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ ８６９としても知られているＮ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３’’Ｓ’’）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ−１０３３）；６−［４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ ４９７８３９−６２−０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３−２３−８）；及び４−［４−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ １８７７２４−６１−４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ−７２０００）；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ−Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１−９６−１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ−８０６、ＣＡＳ ９４６４１４−０９−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＥＲ２阻害剤としては、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２、（２Ｅ）−Ｎ−［４−［［３−クロロ−４−［（ピリジン−２−イル）メトキシ］フェニル］アミノ］−３−シアノ−７−エトキシキノリン−６−イル］−４−（ジメチルアミノ）ブター２−エンアミド、ＰＣＴ公開国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）；ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）−Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＢＩＢＷ−２９９２、ＣＡＳ ８５０１４０−７２−６）；Ｎ−［４−［［１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−５−イル］アミノ］−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−カルバミン酸，（３Ｓ）−３−モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ ５９９６２６、ＣＡＳ ７１４９７１−０９−２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ−１０３３）；及びＮ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３−２３−８）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｈｅｒ３阻害剤としては、ＬＪＭ７１６、ＭＭ−１２１、ＡＭＧ−８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ−１４００、ＡＶ−２０３、ＭＰ−ＲＭ−１、ＭＭ−１１１、及びＭＥＨＤ−７９４５Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＥＴ阻害剤としては、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７−６８−１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７−６４−７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ １０００８７３−９８−２）；１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−（５−（７−メトキシキノリン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（ＡＭＧ ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４１０６６）；（３Ｚ）−５−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−（｛３，５−ジメチル−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝メチレン）−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）−Ｎ−（３−クロロフェニル）−３−｛［３，５−ジメチル−４−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン｝−Ｎ−メチル−２−オキソインドリン−５−スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６−［ジフルオロ［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］メチル］−キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ ９４３５４０−７５−８）；２−［４−［１−（キノリン−６−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ ９５６９０５−２７−４）；Ｎ−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−７−イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ ９１７８７９−３９−１）；６−［［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル］チオ］−キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０−５７−７）；及び（３Ｚ）−５−［［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］−３−［［３，５−ジメチル−４−［［（２Ｒ）−２−（１−ピロリジニルメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５−５６−７）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＧＦＲ阻害剤としては、ＢＭＳ−７５４８０７、ＸＬ−２２８、ＯＳＩ−９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ−９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ−２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ−５７３、及びＢＩ８３６８４５が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物は、疾患、例えば癌の治療のための、阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤、及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と併用される。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３としても知られる、ＣＡＳ Ｎｏ．１０２９８７２−２９−４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ １０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１−２６−９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１−２５−８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ ８１８、ＣＥＰ−３２４９６、ＵＩ−１５２、ＲＡＦ ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３−４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、又はイピリムマブ（又はＭＤＸ−０１０、ＭＤＸ−１０１、若しくはＹｅｒｖｏｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ−０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９−５４−６）、（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ １５４４４７−３６−６）、（Ｓ）−Ｎ１−（４−メチル−５−（２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２−（４−（２−（１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴｏＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ １６４３０１−５１−３）；（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２−アミノ−８−［トランス−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１−３６−４）；及びＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−□−アスパルチルＬ−セリン、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７−６７−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のアポトーシス促進剤と併用される。
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ−０９１７、ＡＥＧ−３５１５６、ＡＴ４０６、及びＴＬ３２７１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、全てが参照により本明細書に援用される国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット、及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＣＬ−２阻害剤としては、４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル］メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（４−モルホリニル）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ−２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（−）ＢＬ−１９３）；オバトクラックス；エチル−２−アミノ−６−シクロペンチル−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４Ｈクロモン−３−カルボキシレート（ＨＡ１４−１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（−）−ゴシポール酢酸（ＡＴ−１０１）；４−［４−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］−１−ピペラジニル］−Ｎ−［［４−［［（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］−３−ニトロフェニル］スルホニル］−ベンズアミド（ＡＢＴ−７３７、ＣＡＳ ８５２８０８−０４−９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ−２６３、ＣＡＳ ９２３５６４−５１−６）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、デュラネルミン（ＡＭＧ−９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ−ＥＴＲ１、ＣＡＳ ６５８０５２−０９−６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ２、ＣＡＳ ８４５８１６−０２−６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ ８９６７３１−８２−１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ ９４６４１５−３４−５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ−０１）；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸 Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２−４５−２）；スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ １３５８９７−０６−２）；並びにＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３３））、及びＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、１つ以上の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ以上）と併用される。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
ＧＩＴＲアゴニスト
いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と併用される。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１に示されるか（例えば、表１に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１において開示される、配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列、又は配列番号５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６のヌクレオチド配列、又は配列番号６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列、又は配列番号３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列、又は配列番号７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８のヌクレオチド配列、又は配列番号８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2021524484
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他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ−９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表２に開示される通りのＢＭＳ−９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ−４１６６、ＭＫ−１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８−１１１８において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ−４１６６又はＭＫ−１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ−１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ−１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ−１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１において開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン、及びＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
Figure 2021524484
特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３若しくはＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の活性、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１活性の阻害が、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。いくつかの実施形態では、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ−１−Ｉｇ又はＣＴＬＡ−４ Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／若しくはＴＧＦＲβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定すると、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、若しくは補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ように改変され、例えば、変異される。
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、及び第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、又はＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びＴＩＭ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１及びＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ−１及びＰＤ−Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ−３及びＬＡＧ−３に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ−１又はＰＤ−１に対する第１の結合特異性、並びにＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、又はＰＤ−Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ−１又はＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子、及びＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。
ＰＤ−１阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ（例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ以上）も、本開示の範囲内である。当該技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
ＰＤ−１阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ−１阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的なＰＤ−１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、抗ＰＤ−１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ−１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される抗ＰＤ−１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、表３に示されるか（例えば、表３に開示されるＢＡＰ０４９−クローン−Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン−Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表３において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２１３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表３において示されるか、又は表３において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２８６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号４５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列、又は配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４１のアミノ酸配列、又は配列番号４１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号３７のアミノ酸配列、又は配列番号３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列、又は配列番号２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列、又は配列番号４２又は３８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列、又は配列番号２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号４３のアミノ酸配列、又は配列番号４３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号３９のアミノ酸配列、又は配列番号３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列、又は配列番号３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列、又は配列番号４４又は４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2021524484
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他の例示的なＰＤ−１阻害剤
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ−９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ−３４７５又はＳＣＨ−９００４７５としても知られる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、全体が参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４−４４、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのピディリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の抗ＰＤ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書において開示される。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＭＰ−５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ−１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＰＦ−０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＧＢ−Ａ３１７又はＢＧＢ−１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、又はＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ−１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ−０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＴＳＲ−０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ−１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体のうちの１つと同じＰＤ−１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ−１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ−Ｌ１若しくはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ＡＭＰ−２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されるＢ７−ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
Figure 2021524484
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ＰＤ−Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ−Ｌ１阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ−Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示される抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＢＡＰ０５８−クローンＯ又はＢＡＰ０５８クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表５において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号２１４）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表５において示されるか、又は表５において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号６２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号８９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号９１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号９４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号９５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列、又は配列番号６７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号７７のアミノ酸配列、又は配列番号７７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列、又は配列番号８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８５のアミノ酸配列、又は配列番号８５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列、又は配列番号６８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７８のヌクレオチド配列、又は配列番号７８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列、又は配列番号８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８６のヌクレオチド配列、又は配列番号８６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列、又は配列番号６９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号７９のアミノ酸配列、又は配列番号７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列、又は配列番号８３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８７のアミノ酸配列、又は配列番号８７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列、又は配列番号７６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０のヌクレオチド配列、又は配列番号８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番８４のヌクレオチド配列、又は配列番号８４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８８のヌクレオチド配列、又は配列番号８８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
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他の例示的なＰＤ−Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列（又は、例えば、指定される配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列）を有する、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、又はＭＤＸ−１１０５ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる）から選択される。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ−１１０５である。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌ抗体である。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌｌである。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｍ）としても知られるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのアテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４は、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ−Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのアベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのデュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ−１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９３６５５９及び他の抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのＢＭＳ−９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体のうちの１つと同じＰＤ−Ｌ１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
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ＬＡＧ−３阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＬＡＧ−３阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ−３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ−３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示されるＢＡＰ０５０−クローンＩ又はＢＡＰ０５０−クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表７において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号１７３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表７において示されるか、又は表７において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１０８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１０のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１４３又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１４５又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号１４７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１６５又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１６６又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号１６７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１５７又は１５８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列、又は配列番号１１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１２５のアミノ酸配列、又は配列番号１２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列、又は配列番号１３１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３７のアミノ酸配列、又は配列番号１３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４又は１１５のヌクレオチド配列、又は配列番号１１４又は１１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２６又は１２７のヌクレオチド配列、又は配列番号１２６又は１２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２若しくは１３３のヌクレオチド配列、又は配列番号１３２若しくは１３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３８若しくは１３９のヌクレオチド配列、又は配列番号１３８若しくは１３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４若しくは１１５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１２６若しくは１２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２又は１３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番１３８又は１３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列、又は配列番号１１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１２８のアミノ酸配列、又は配列番号１２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列、又は配列番号１３４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１４０のアミノ酸配列、又は配列番号１４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３又は１２４のヌクレオチド配列、又は配列番号１２３又は１２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２９又は１３０のヌクレオチド配列、又は配列番号１２９又は１３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５若しくは１３６のヌクレオチド配列、又は配列番号１３５若しくは１３６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１４１若しくは１４２のヌクレオチド配列、又は配列番号１４１若しくは１４２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３若しくは１２４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１２９若しくは１３０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５又は１３６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１４１又は１４２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
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他の例示的なＬＡＧ−３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ−９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ−９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＢＭＳ−９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＬＡＧ−３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ−３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ−３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ−３阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ−３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
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ＴＩＭ−３阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ−３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＴＩＭ−３阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ−０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ−３阻害剤は、抗ＴＩＭ−３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ−３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ−３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ−３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３−ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表９において示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１７５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列、又は配列番号１７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１８９のアミノ酸配列、又は配列番号１８９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列、又は配列番１９５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９９のアミノ酸配列、又は配列番号１９９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列、又は配列番号１８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９０のヌクレオチド配列、又は配列番号１９０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列、又は配列番号１９６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２００のヌクレオチド配列、又は配列番号２００と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号２００のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列、又は配列番号１８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９１のアミノ酸配列、又は配列番号１９１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列、又は配列番号１９７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号２０１のアミノ酸配列、又は配列番号２０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列、又は配列番号１８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９２のヌクレオチド配列、又は配列番号１９２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列、又は配列番号１９８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２０２のヌクレオチド配列、又は配列番号２０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１９２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号２０２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2021524484
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他の例示的なＴＩＭ−３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、ＴＳＲ−０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、例えば、表１０に開示される通りのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ−３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態において、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、抗体クローンＦ３８−２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体分子は、Ｆ３８−２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＴＩＭ−３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ−３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ−３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ−３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2021524484
サイトカイン
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、限定はされないが、インターフェロン、ＩＬ−２、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、又はＩＬ２１を含めた１つ以上のサイトカインと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ−８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１５受容体α（ＩＬ−１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ−１５である。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ−１５を含んでもよい。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−１５は、ＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトＩＬ−１５は、全体が参照により援用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載される通り、表１１における配列番号２０７のアミノ酸配列又は配列番号２０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ−１５Ｒａの可溶性形態は、表１１における配列番号２０８のアミノ酸配列、又は配列番号２０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2021524484
他の例示的なＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ−８０３、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ−１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ−１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ−８０３は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表１２に開示される通りの配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａ複合体は、ＩＬ−１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ−１５を含む。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ−１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ−１５の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１２に開示される通りの配列を含む。
Figure 2021524484
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、トール様受容体（ＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、３−（５−アミノ−２−（４−（２−（３，３−ジフルオロ−３−ホスホノプロポキシ）エトキシ）−２−メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン−８−イル）プロパン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、式：
Figure 2021524484
の化合物を含む。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３−２０−１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２−４０−５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ ９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７−０３−７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１−５１−０）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３−８４−２）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８−８８−４）、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ ３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ ９４０３１０−８５−０）；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と併用される。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ−９５３及び１７−ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ−９０９０）；［６−クロロ−９−（４−メトキシ−３，５−ジメチルピリジン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５−２５−０）；トランス−４−［［２−（アミノカルボニル）−５−［４，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−４−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５−２７−５）；５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−エチル−４−［４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３−イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ ７４７４１２−４９−３）；又は１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）と併用される。
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と併用される。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）、サイクリック［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−サイクリック（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール；４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（ＣＩ−９９４としても知られる）；Ｎ１−（２−アミノフェニル）−Ｎ８−フェニル−オクタンジアミド（ＢＭＬ−２１０としても知られる）；４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）−３−（４−（（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−メチル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット、及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ−２−エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ−８０００としても知られる、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（（３−（ピリジン−３−イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上のインドールアミン−ピロール２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ−８１８９としても知られる）、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と併用される。
キメラ抗原受容体
本開示は、養子免疫療法の方法及び試薬、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、又はキメラＴＣＲ形質導入免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞などと組み合わせた使用のための式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性を提供する。このセクションでは、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで有用なＣＡＲ技術について概略的に記載し、ＣＡＲ試薬、例えば細胞及び組成物、及び方法について記載する。
一般に、本開示の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、又はそれを含み、ここでＣＡＲは、本明細書に記載されるとおりの腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。他の態様では、本開示は、上記の核酸及びかかる核酸分子によってコードされる単離タンパク質を含む宿主細胞を含む。本開示に関係するＣＡＲ核酸コンストラクト、コードされるタンパク質、収容するベクター、宿主細胞、医薬組成物、並びに投与及び処置方法については、国際公開第２０１５１４２６７５号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に詳細に開示されている。
一態様では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、ここでＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に存在する抗原である。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
或いは、本開示の態様は、本明細書に記載される癌抗原に対して特異性を有するＴＣＲα及び／又はＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離核酸に関する。例えば、Ｄｅｍｂｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２０，２３２−２３８（１９８６）、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，５１２−５１９（２００２）、Ｋｅｒｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５，９２８−９４０（２００５）、Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９，１６７−１７２（２００５）、Ｒｏｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１０，５−１８（２００４）、及びＭｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２２，４０３−４１４（２００５）；（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，３２８７−３２９５（２００３）、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，１−１６（２００５）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４，４４１５−４４２３（２００５）、Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５，１５７０−１５７６（２００５）、及びＥｎｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，７９９−８１０（２００５）；米国特許出願公開第２００９／０３０４６５５７号明細書（これらの内容は本明細書によって全体として参照により援用される）を参照のこと。かかるキメラＴＣＲは、例えば、ＭＡＲＴ−１、ｇｐ−１００、ｐ５３、及びＮＹ−ＥＳＯ−１、ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６、ＭＡＧＥＡ３、ＳＳＸ２、ＨＰＶ−１６ Ｅ６又はＨＰＶ−１６ Ｅ７などの癌抗原を認識し得る。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
ＣＡＲの一部であり得る様々な成分の非限定的な例の配列を表１１ａに掲載し、ここで「ａａ」はアミノ酸を表し、「ｎａ」は、対応するペプチドをコードする核酸を表す。
Figure 2021524484
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標的
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞（例えば癌細胞）に仕向ける１つ以上のＣＡＲを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのｇＲＮＡ分子又はＣＲＩＳＰＲシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なＣＡＲ上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のＣＡＲによって標的化することのできる癌関連抗原（腫瘍抗原）のクラスには、（１）癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原；及び（２）それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体）によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の２つがある。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（別名ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子−１（ＣＬＬ−１又はＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットα−２（ＩＬ−１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ−β）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体α；受容体チロシン−プロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ−ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨグリコセラミドの六糖部分（グロボＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレノセプターβ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；ＥＴＳ転座変異体遺伝子６、染色体１２ｐに位置する（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；メラノーマ癌精巣抗原−１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；メラノーマ癌精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サーバイビング；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１又はガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（メランＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；サルコーマ転座切断点；メラノーマアポトーシス阻害因子（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス性癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟（Ｂｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ））、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；後期糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０−２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン−３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）のうちの１つ以上から選択される。
本明細書に記載されるＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は成長因子を分泌して、微小環境内での細胞分裂を促進し得る。ＭＤＳＣ細胞はＴ細胞増殖及び活性化を阻害し得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それによって腫瘍成長又は生存を間接的に阻害する。
実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）及びテネイシンのうちの１つ以上から選択される。ある実施形態では、ＦＡＰ特異的抗体は、シブロツズマブであるか、それと結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤＲを有する。実施形態では、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。従って、いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。
抗原結合ドメイン構造
いくつかの実施形態では、コードされるＣＡＲ分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ又はＶＬドメイン、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン又は二機能性（例えば二重特異性）ハイブリッド抗体を含む（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７，１０５（１９８７））。
一部の例では、ｓｃＦｖは、当該技術分野において公知の方法により調製することができる（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３を参照のこと）。ｓｃＦｖ分子は、可動性ポリペプチドリンカーを使用してＶＨ及びＶＬ領域を一体に連結することにより作製されてもよい。ｓｃＦｖ分子は、最適化された長さ及び／又はアミノ酸組成のリンカー（例えば、Ｓｅｒ−Ｇｌｙリンカー）を含む。リンカー長さは、ｓｃＦｖの可変領域がどのように折り畳み、相互作用するかに大きく影響し得る。実際、短いポリペプチドリンカー（例えば、５〜１０アミノ酸）を用いた場合、鎖内での折り畳みが妨げられる。鎖間の折り畳みもまた、２つの可変領域が一体になって機能性エピトープ結合部位を形成するのに必要である。リンカーの向き及びサイズの例については、例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４−６４４８、米国特許出願公開第２００５／０１００５４３号明細書、同第２００５／０１７５６０６号明細書、同第２００７／００１４７９４号明細書、及び国際公開第２００６／０２０２５８号パンフレット及び同第２００７／０２４７１５号パンフレットを参照されたく、参照により本明細書に援用される。
ｓｃＦｖは、そのＶＬ領域とＶＨ領域との間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０アミノ酸残基、又はそれ以上のリンカーを含むことができる。リンカー配列は、任意の天然に存在するアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、アミノ酸グリシン及びセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ［式中、ｎは、１以上の正の整数である］（配列番号２１７）など、グリシン及びセリンリピートのまとまりを含む。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号２１５）又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号２１６）であってもよい。リンカー長さの違いによって活性が保持され、又は亢進し、活性試験で優れた有効性が生じ得る。
別の態様では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）、又はその断片、例えば、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）である。かかるＴＣＲの作製方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ＲＡ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：１３６９−１３７７（２０００）；Ｚｈａｎｇ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １１：４８７−４９６（２００４）；Ａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９（４）：３６５−７４（２０１２）（参考文献は全体として本明細書に援用される）を参照のこと。例えば、リンカー（例えば、可動性ペプチド）によって連結されたＴ細胞クローンからのＶα及びＶβ遺伝子を含むｓｃＴＣＲをエンジニアリングすることができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣによって癌細胞の表面上に提示される癌関連標的に極めて有用である。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、１０−４Ｍ〜１０−８Ｍの結合親和性ＫＤを有する。
一実施形態では、コードされるＣＡＲ分子は、標的抗原に対して１０−４Ｍ〜１０−８Ｍ、例えば１０−５Ｍ〜１０−７Ｍ、例えば１０−６Ｍ又は１０−７Ｍの結合親和性ＫＤを有する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体、例えば本明細書に記載される抗体の少なくとも５分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、５０分の１、１００分の１又は１，０００分の１である。一実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体（例えば、抗原結合ドメインが由来する元の抗体）の少なくとも５分の１である。一態様では、かかる抗体断片は、当業者によって理解されるであろうとおり、限定はされないが、免疫応答の活性化、その標的抗原からのシグナル伝達の発信の阻害、キナーゼ活性の阻害などを挙げることができる生物学的反応をもたらす点で機能性である。
一態様では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来する元のｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体断片である。
一態様では、本開示のＣＡＲの抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。一態様では、本開示のＣＡＲコンストラクト全体が、配列全体が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。コドン最適化とは、コードＤＮＡ中の同義語コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）の出現頻度に種毎の偏りがあるという発見を指す。かかるコドン縮重により、同一のポリペプチドが種々のヌクレオチド配列によってコードされることが可能となる。種々のコドン最適化方法が当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，７８６，４６４号明細書及び同第６，１１４，１４８号明細書に開示される方法が挙げられる。
抗原結合ドメイン（及び標的化される抗原）
一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９−７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９−４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６−２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第１９９７／０２５０６８号パンフレット、同第１９９９／０２８４７１号パンフレット、同第２００５／０１４６５２号パンフレット、同第２００６／０９９１４１号パンフレット、同第２００９／０４５９５７号パンフレット、同第２００９／０６８２０４号パンフレット、同第２０１３／１４２０３４号パンフレット、同第２０１３／０４０５５７号パンフレット、又は同第２０１３／０６３４１９号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３８８０５号パンフレット、同第２０１４／１３８８１９号パンフレット、同第２０１３／１７３８２０号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、同第２００１／６６１３９号パンフレット、同第２０１０／１２６０６６号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、又は米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号明細書に記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０２８８９６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６５７号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈａｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（７）：１１６５−１１７４（２０１３）；Ｗａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（６）：１８９４−１９０３（２０１０）；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ ３７（１）：８３−８８（２０１３）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭａｒｔ（ｃｒｅａｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｔ．ｎｅｔ）：ＭＯＭ−１８０４７−Ｓ（Ｐ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＳ−１に対する抗原結合ドメインは、エロツズマブ（ＢＭＳ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ １１２（４）：１３２９−３７；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ．１１０（５）：１６５６−６３を参照のこと。
一実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合ドメインは、Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体、例えば、ＰＥ−ＣＬＬ１−ｈｕ カタログ番号３５３６０４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；及びＰＥ−ＣＬＬ１（ＣＬＥＣ１２Ａ） カタログ番号５６２５６６（ＢＤ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＬＬ−１に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｂｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７（６）：１４９０−１４９６（２００１）（ゲムツズマブオゾガマイシン、ｈＰ６７．６）、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２（２４）：６７６１−６７６７（１９９２）（リンツズマブ、ＨｕＭ１９５）、Ｌａｐｕｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３０（３）：１１２１−１１３１（２０１２）（ＡＶＥ９６３３）、Ａｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２７（５）：１１０７−１１１５（２０１３）（ＡＭＧ３３０、ＣＤ３３ ＢｉＴＥ）、Ｄｕｔｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ ｈｅｍａｔｏｌ ２０１２：６８３０６５（２０１２）、及びＰｉｚｚｉｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｄｏｉ：１０．１０３８／Ｌｕｅ．２０１４．６２（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｕｊｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７（４）：１０９８−１１０４（１９８７）；Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４５（６）：２６４２−２６４９（１９８５）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ５（９）：１４３０−１４４０（１９８７）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６（９）：３０５３−３０６０（１９９８）、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３５（３）：１９９−２０４（１９９２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、ｍＡｂ １４．１８、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８、ｈｕ１４．１８、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８、３Ｇ６、８Ｂ６、６０Ｃ３、１０Ｂ８、ＭＥ３６．１、及び８Ｈ９から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第２０１２０３３８８５号パンフレット、同第２０１３０４０３７１号パンフレット、同第２０１３１９２２９４号パンフレット、同第２０１３０６１２７３号パンフレット、同第２０１３１２３０６１号パンフレット、同第２０１３０７４９１６号パンフレット、及び同第２０１３８５５５２号パンフレットを参照のこと。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号明細書又は国際公開第２０１１１６０１１９号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレット、同第２００１１２８１２号パンフレット、及び同第２００３０６２４０１号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｎ抗原に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，４４０，７９８号明細書、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７（２２）：１００５６−１００６１（２０１０）、及びＳｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（６）：８６３−８７３（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＳＭＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ ８９（２）：１３６−１４５（２０１３）、米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号明細書（Ｊ５９１ ＳｃＦｖ）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９（９）：２２２３−２２３２（２０１３）（ｓｃＦｖＤ２Ｂ）；国際公開第２００６１２５４８１号パンフレット（ｍＡｂ ３／Ａ１２、３／Ｅ７及び３／Ｆ１１）に記載される抗体及び単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ Ａ５及びＤ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＯＲ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｕｄｅｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９（１２）：３１５３−３１６４（２０１３）；国際公開第２０１１１５９８４７号パンフレット；及び米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＬＴ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号パンフレット、米国特許第５７７７０８４号明細書、欧州特許第０７５４２３０号明細書、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＡＧ７２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｍｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１３（４）：１１６３−１１７０（１９９７）に記載される抗体；及びＡｂｃａｍ ａｂ６９１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＡＰに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｏｓｔｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４：４５８４−４５９２（２００８）（ＦＡＰ５）、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号明細書；シブロツズマブ（例えば、Ｈｏｆｈｅｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２６（１），２００３を参照のこと）；及びＴｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１０（６）：１１２５−１１３５（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３８に対する抗原結合ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Ｇｒｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２１）：１２６１−１２６２（２０１０）を参照のこと；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号明細書を参照のこと）；又は米国特許第８，３６２，２１１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ４４ｖ６に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃａｓｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２０）：３４６１−３４７２（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＥＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（４）：１０９５−１１０７（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ−ＣＤ３二重特異性Ａｂ（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６３５５９６を参照のこと）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ−１；及びアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＫＩＴに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７９１５３９１号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ−１３Ｒａ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレット、いくつかの市販のカタログ抗体、及び国際公開第２００４０８７７５８号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３０に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７０９０８４３ Ｂ１号明細書、及び欧州特許第０８０５８７１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許第１０１３７６１号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；及び米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１７１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３７（２）：９３−１０４（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ−１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ５５２６２）又はＮｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（カタログ番号ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ−１１Ｒａに対する抗原結合ドメインはペプチドであり、例えば、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（１）：２７１−２８１（２０１２）を参照のこと。
一実施形態では、ＰＳＣＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６７（１０）：１１２１−１１３１（２００７）（ｓｃＦｖ ７Ｆ５）；Ｎｅｊａｔｏｌｌａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３（２０１３），ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８３９８３１（ｓｃＦｖ Ｃ５−ＩＩ）；及び米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｉｎｎａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２０（１１）：３９５３−３９６８（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２３（４）：４１１−４２３（２００８）（ｈｕ３Ｓ１９３ Ａｂ（ｓｃＦｖｓ））；Ｄｏｌｅｚａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１）：４７−５６（２００３）（ＮＣ１０ ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２４に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｌｉａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（５）：１３７５−１３８４（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＤＧＦＲ−βに対する抗原結合ドメインは、抗体Ａｂｃａｍ ａｂ３２５７０の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＳＳＥＡ−４に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＣ８１３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、又は他の市販の抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２０に対する抗原結合ドメインは、抗体リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、又はＧＡ１０１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、葉酸受容体αに対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＧＮ８５３、又は米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号明細書；米国特許第４８５１３３２号明細書、ＬＫ２６：米国特許第５９５２４８４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合ドメインは、抗体トラスツズマブ、又はペルツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＵＣ１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＳＡＲ５６６６５８の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲに対する抗原結合ドメインは、抗体セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＮＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン２−２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、エフリンＢ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ａｂｅｎｇｏｚａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９（１９）：４５６５−４５７６（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＦ−Ｉ受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８３４４１１２ Ｂ２号明細書；欧州特許出願公開第２３２２５５０ Ａ１号明細書；国際公開第２００６／１３８３１５号パンフレット、又はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９９５号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＡＩＸに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン３０３１２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＭＰ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号明細書、又は米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｇｐ１００に対する抗原結合ドメインは、抗体ＨＭＢ４５、ＮＫＩβＢ、又は国際公開第２０１３１６５９４０号パンフレット、若しくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第５８４３６７４号明細書；又は米国特許出願公開第１９９５０５０４０４８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２２（１）：１０２−１１１（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許出願公開第１０１３７６１ Ａ３号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；又は米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号明細書；又は国際公開第２００７／０６７９９２号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｓＬｅに対する抗原結合ドメインは、抗体Ｇ１９３（ルイスＹに対する）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、Ｎｅｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ ２０１３ １９０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１７７．１０にもまた記載されるとおり、Ｓｃｏｔｔ ＡＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０：３２５４−６１（２０００）を参照のこと。
一実施形態では、ＧＭ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＣＡ ２５２３４４９（ｍＡｂ １４Ｆ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｍｉｅｃｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３（１）：ｅ２７１８５（２０１４）（ＰＭＩＤ：２４５７５３８２）（ｍＡｂ９．２．２７）；米国特許第６５２８４８１号明細書；国際公開第２０１００３３８６６号パンフレット；又は米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｏ−アセチル−ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、抗体８Ｂ６の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２３５（２）：２９８−３０８（２００６）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６３（２）：２２１−２３２（２０１１）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０５４３５１を参照のこと。
一実施形態では、ＴＳＨＲに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号明細書；米国特許第８，５０１，４１５号明細書；又は米国特許第８，３０９，６９３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合ドメインは、抗体ＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；又はＬＳ−Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ９７に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８３（６）：４１２７−４１３４（２００９）に記載される抗体；又はＲ＆Ｄからの抗体：ＭＡＢ３７３４の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＡＬＫに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｉｎｏ−Ｋｅｎｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（５）：１５６１−１５７１（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｎａｇａｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８（４７）：３３７８４−３３７９６（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｇｈｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１３ ｄｏｉ：１０．１００２／ｂａｂ．１１７７に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、グロボＨに対する抗原結合ドメインは、抗体ＶＫ９；又は、例えば、Ｋｕｄｒｙａｓｈｏｖ Ｖ ｅｔ ａｌ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ．１５（３）：２４３−９（１９９８）、Ｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１（７）：２４８２−２４８７（２０１４）；ＭＢｒ１：Ｂｒｅｍｅｒ Ｅ−Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５９：１４７７３−１４７７７（１９８４）に記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＮＹ−ＢＲ−１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ １５（１）：７７−８３（２００７）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＷＴ−１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｄａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５（１７６）：１７６ｒａ３３（２０１３）；又は国際公開第２０１２／１３５８５４号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＧＥ−Ａ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７４（１２）：７８５３−７８５８（２００５）に記載される抗体（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、精子タンパク質１７に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１３ Ａｕｇ １４（ＰＭＩＤ：２３９４３３１３）；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ２９（４）：２９２３−２９３１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｉｅ ２に対する抗原結合ドメインは、抗体ＡＢ３３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＤ−ＣＴ−２に対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＭＩＤ：２４５０９５２；米国特許第７６３５７５３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合ドメインは、抗体１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合ドメインは、欧州特許第２５１４７６６ Ａ２号明細書；又は米国特許第７，７４９，７１９号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（６）：４５３−４６１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＲＰ−２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８４（６）：２２０７−１６（１９９６）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １０２（９）：３２８７−３２９４（２００３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＡＧＥ−１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体カタログ番号：ＬＳ−Ｂ９５−１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体４Ｆ１２：カタログ番号：ＬＳ−Ｂ６１９０−５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｍｕｔ ｈｓｐ７０−２に対する抗原結合ドメインは、抗体Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：モノクローナル：カタログ番号：ＬＳ−Ｃ１３３２６１−１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体の抗ＣＤ７９ａ抗体［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体ＣＤ７９Ａ抗体＃３３５１；又はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な抗体ＨＰＡ０１７７４８−ウサギで産生される抗ＣＤ７９Ａ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合ドメインは、抗体ポラツズマブベドチン、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ−ｖｃ−ＭＭＡＥ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｓｅｐ ２４；１１４（１３）：２７２１−９．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ−２００９−０２−２０５５００．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｌ ２４に記載される抗ＣＤ７９ｂ、又は“４５０７ Ｐｒｅ−Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ Ｃｅｌｌ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｎｔｉ−ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ５６ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６−９ ２０１４に記載される二重特異性抗体抗ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７２に対する抗原結合ドメインは、Ｍｙｅｒｓ，ａｎｄ Ｕｃｋｕｎ，“Ａｎ ａｎｔｉ−ＣＤ７２ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ−ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９５ Ｊｕｎ；１８（１−２）：１１９−２２に記載される抗体Ｊ３−１０９、又はＰｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ Ｌｉｎｋｅｒ−Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｒｃｈ １５，２００９ ６９；２３５８に記載される抗ＣＤ７２（１０Ｄ６．８．１、ｍＩｇＧ１）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体ＡＮＴ−３０１ ＬＡＩＲ１抗体；又はＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＡＲに対する抗原結合ドメインは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から入手可能な抗体ＣＤ８９／ＦＣＡＲ抗体（カタログ番号１０４１４−Ｈ０８Ｈ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体ＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）、クローン３Ｃ７、又はＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なマウス抗ＬＩＬＲＡ２抗体、モノクローナル（２Ｄ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体マウス抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［ＵＰ−Ｄ２］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なラット抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［２３４９０３］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合ドメインは、抗体二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ：ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体及びＮｏｏｒｄｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＣＬＥＣ１２Ａ Ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＬＬ−１ｘＣＤ３ ＢｉＴＥ Ａｎｔｉｂｏｄｙ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０−１３，２０１１に記載されるＡＤＣ、及びＭＣＬＡ−１１７（Ｍｅｒｕｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＢＳＴ２（別名ＣＤ３１７）に対する抗原結合ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ−Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［３Ｈ４］又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［６９６７３９］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＭＲ２（別名ＣＤ３１２）に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［ＬＳ−Ｂ８０３３］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［４９４０２５］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＹ７５に対する抗原結合ドメインは、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体マウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［ＨＤ３０］又はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［Ａ１５７９７］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＣ３に対する抗原結合ドメインは、Ｎａｋａｎｏ Ｋ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｔ，Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ−ｇｌｙｐｉｃａｎ ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ＣＤＲ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｎｏｖ；２１（１０）：９０７−９１６に記載される抗体ｈＧＣ３３、又はＭＤＸ−１４１４、ＨＮ３、又はＹＰ７（これらは３つとも全て、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｙｐｉｃａｎ−３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ．”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｊａｎ ２１；５８８（２）：３７７−８２に記載される）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，“ＦｃＲＬ５ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｏｃｔ；１１（１０）：２２２２−３２に記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００１／０３８４９０号パンフレット、国際公開第２００５／１１７９８６号パンフレット、国際公開第２００６／０３９２３８号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６９１号パンフレット、国際公開第２０１０／１１４９４０号パンフレット、国際公開第２０１０／１２０５６１号パンフレット、又は国際公開第２０１４／２１００６４号パンフレットに記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能なマウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＨＳＬ１１］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）重鎖ＣＤＲ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３、及び／又は上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）軽鎖ＣＤＲ、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体の重鎖可変領域及び／又は可変軽鎖領域を含む。
別の態様では、抗原結合ドメインはヒト化抗体又は抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体はヒト化であり、ここでは抗体の特異的配列又は領域が、天然でヒトにおいて産生される抗体又はその断片との類似性が増すように修飾されている。一態様では、抗原結合ドメインはヒト化である。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合する。ＣＤ１９は、プロ／プレＢ細胞ステージから最終分化した形質細胞ステージに至るまで、系統の分化全体を通じてＢ細胞に見られる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するマウスｓｃＦｖドメイン、例えばＣＴＬ０１９の抗原結合ドメイン（例えば、配列番号２１８）である。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、マウスＣＴＬ０１９ ｓｃＦｖに由来するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するヒト抗体又は抗体断片である。ＣＤ１９に結合する例示的ｓｃＦｖドメイン（及びその配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ及びＶＨ配列）は、表１２ａに提供する。表１２ａに提供されるｓｃＦｖドメイン配列には、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）が含まれる。ＶＬ及びＶＨは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２１６）を含むリンカーにより、例えば以下の向き：ＶＬ−リンカー−ＶＨで結合する。
Figure 2021524484
Figure 2021524484
表１２ａに提供されるＣＤ１９抗原結合ドメインのｓｃＦｖドメインのＣＤＲ配列の配列を、重鎖可変ドメインについて表１２ｂに、軽鎖可変ドメインについて表１２ｃに示す。「ＩＤ」は、各ＣＤＲについてのそれぞれの配列番号を表す。
Figure 2021524484
Figure 2021524484
ある実施形態では、抗原結合ドメインは、抗ＣＤ１９抗体、又はその断片、例えばｓｃＦｖを含む。例えば、抗原結合ドメインは、表１２ｄに掲載される可変重鎖及び可変軽鎖を含む。可変重鎖と可変軽鎖とをつなぐリンカー配列は、本明細書に記載されるリンカー配列のいずれかであってもよく、或いは、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号２３３）であってもよい。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、例えば、以下の向き：軽鎖可変領域−リンカー−重鎖可変領域又は重鎖可変領域−リンカー−軽鎖可変領域のいずれであってもよい。
Figure 2021524484
一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１５に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ＣＤＲ３）、及び／又は本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１６に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、参照により本明細書に援用される表１２ｃに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、又は全て；及び表１２ｂに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ又は全てを含む。
本開示においては、ＣＡＲの構築に、当該技術分野における任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、ＬＧ−７４０；米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１３ ５４（２）：２５５−２６０（２０１２）；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９６５−２９７３（２０１３）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１８）：４８１７−４８２８（２０１１）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２０）：４０９９−１０２（２０１０）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２５）：４１２９−３９（２０１３）；及び１６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ｓｏｃ Ｇｅｎ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ（ＡＳＧＣＴ）（Ｍａｙ １５−１８，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ）２０１３，Ａｂｓｔ １０に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ。一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９−７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９−４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６−２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合する。ＢＣＭＡは、成熟Ｂリンパ球に優先的に発現することが認められる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するマウスｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト抗体又は抗体断片である。実施形態では、例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトは、国際公開第２０１２／０１６３８０５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１２２１４４号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／０８９３３５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１４０２４８号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。
本開示においては、当該技術分野における任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲのＢＭＣＡ抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、本明細書に記載されるもの。
例示的ＣＡＲ分子
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＣＤ１９又はＢＣＭＡなど、例えば本明細書に記載されるとおりのＢ細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含む。
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含むＣＡＲ分子を含む。
本明細書に記載される例示的ＣＡＲ分子を表１２ｅに提供する。表１２ｅのＣＡＲ分子は、ＣＤ１９抗原結合ドメイン、例えば、表１２ａに提供される任意のＣＤ１９抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含む。
Figure 2021524484
Figure 2021524484
Figure 2021524484
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一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含み、例えば、ＢＣＭＡ抗原結合ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む。
本明細書に記載されるＣＡＲの例示的ＣＡＲ分子は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（これは参照により本明細書に援用される）の表１に提供される。
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する１つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した１つ以上のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜最大１５アミノ酸）及び／又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０〜最大１５アミノ酸）を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他のドメインのうちの１つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであってよい。別の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限となるように、アミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲ発現細胞の細胞表面上の別のＣＡＲとホモ二量体化する能力を有する。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じＣＡＲ発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用が最小限となるように修飾又は置換されてもよい。
膜貫通ドメインは、天然供給源又は組換え供給源のいずれに由来することもできる。供給源が天然の場合、ドメインは任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合したときは常に、１つ又は複数の細胞内ドメインにシグナルを送る能力を有する。本開示において特に有用な膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃの１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。
一部の例では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外領域、例えば、ＣＡＲの抗原結合ドメインに、ヒンジ、例えば、ヒトタンパク質からのヒンジを介して結合し得る。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＤヒンジ）、ＧＳリンカー（例えば、本明細書に記載されるＧＳリンカー）、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ又はＣＤ８ａヒンジであってもよい。一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）。一態様では、膜貫通ドメインは、配列番号２５１の膜貫通ドメインを含む（例えば、それからなる）。
特定の実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列、又は配列番号２５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２５１の配列を含む。
他の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸分子は、例えば、配列番号２５２若しくは配列番号２８９の配列を含むＣＤ８膜貫通ドメインのヌクレオチド配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続する。一実施形態では、コードされるヒンジ領域は、ＣＤ８ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２５０；又はＩｇＧ４ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２５３、又は配列番号２５０若しくは配列番号２５３と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、ヒンジ領域をコードする核酸配列は、ＣＤ８ヒンジ又はＩｇＧ４ヒンジにそれぞれ対応する配列番号２５４又は配列番号２５５の配列、又は配列番号２５４若しくは２５５と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＧ４ヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、アミノ酸配列
Figure 2021524484
のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2021524484
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＤヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2021524484
のアミノ酸配列のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2021524484
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、膜貫通ドメインは組換えであってもよく、この場合、膜貫通ドメインは主に、ロイシン及びバリンなどの疎水性残基を含むことになる。一態様では、組換え膜貫通ドメインの各末端に、フェニルアラニン、トリプトファン及びバリンのトリプレットが見られ得る。
任意選択により、２〜１０アミノ酸長のショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質領域との間に連結を形成し得る。グリシン−セリンダブレットが、特に好適なリンカーを提供する。例えば、一態様では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２５８）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＣ（配列番号２５９）のヌクレオチド配列によってコードされる。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジを含む。
シグナル伝達ドメイン
細胞内シグナル伝達ドメインを有する本開示の実施形態では、かかるドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン及び／又は共刺激シグナル伝達ドメインのうちの１つ以上を含有し得る。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。
本開示のＣＡＲの細胞質部分内にある細胞内シグナル伝達配列は、互いにランダムに、又は決まった順序で連結されていてもよい。任意選択により、例えば、２〜１０アミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０アミノ酸）の長さのショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが細胞内シグナル伝達配列間の連結を形成し得る。一実施形態では、グリシン−セリンダブレットを好適なリンカーとして使用してもよい。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを好適なリンカーとして使用してもよい。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むように設計される。ある実施形態では、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインは、リンカー分子、例えば本明細書に記載されるリンカー分子によって隔てられている。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは２つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、リンカー分子はグリシン残基である。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニン残基である。
一次シグナル伝達ドメイン
一次シグナル伝達ドメインは、刺激する方法、又は阻害する方法のいずれかでＴＣＲ複合体の一次活性化を調節する。刺激する方法で働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ又はＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
本開示において特に有用なＩＴＡＭを含有する一次細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、ＣＤ３ζ、共通のＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃＲβ（Ｆｃε Ｒ１ｂ）、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、本開示のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えばＣＤ３−ζの一次シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む。コードされるＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２６０若しくは配列番号２６１のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２６０若しくは配列番号２６１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２６０又は配列番号２６１の配列を含む。他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６２、配列番号２９１、若しくは配列番号２６３の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
共刺激シグナル伝達ドメイン
いくつかの実施形態では、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、又はＮＫＧ２Ｄのうちの１つ以上から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む。
特定の実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２６４若しくは配列番号２６５のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２６４若しくは配列番号２６５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２６４又は配列番号２６５の配列を含む。他の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６６、配列番号２９０、若しくは配列番号２６７の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
他の実施形態では、コードされる細胞内ドメインは、配列番号２６４若しくは配列番号２６５の配列及び配列番号２６０若しくは配列番号２６１の配列を含み、ここで細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、同じフレームで、単一のポリペプチド鎖として発現する。
特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６６、配列番号２９０、若しくは配列番号２６７の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列、及び配列番号２６２、配列番号２９１、若しくは配列番号２６３の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、核酸分子は、リーダー配列をさらにコードする。一実施形態では、リーダー配列は配列番号２６８の配列を含む。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３−ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２８のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３−ζのシグナル伝達ドメインと４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、４−１ＢＢのシグナル伝達ドメインは配列番号２６４のシグナル伝達ドメインである。一態様では、ＣＤ３−ζのシグナル伝達ドメインは配列番号２６０のシグナル伝達ドメインである。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３−ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２７のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、ＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＲＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号２６５）のアミノ酸配列を含む。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、
Figure 2021524484
の核酸配列によってコードされる。
ベクター
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。これらのベクター又はその一部分は、とりわけ、本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲシステムで用いられる本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸の作成に使用されてもよい。或いは、ベクターは、ＣＲＩＳＰＲシステムとは無関係に、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞に直接核酸を送達するために使用されてもよい。
本開示はまた、本開示のＤＮＡが挿入されるベクターも提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の長期にわたる安定した組込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期遺伝子導入の実現に好適なツールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルスに由来するベクターと比べて、ヘパトサイトなどの非増殖細胞を形質導入できる点でさらなる利点を有する。これはまた、低い免疫原性というさらなる利点も有する。レトロウイルスベクターはまた、例えばγレトロウイルスベクターであってもよい。γレトロウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル（ψ）、プライマー結合部位（ＰＢＳ）、１つ以上の（例えば、２つの）長末端反復配列（ＬＴＲ）、及び目的のトランス遺伝子、例えばＣＡＲをコードする遺伝子を含み得る。γレトロウイルスベクターは、ｇａｇ、ｐｏｌ、及びｅｎｖなどのウイルス構造遺伝子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｇｅｎ）を欠いていてもよい。例示的γレトロウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、脾フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）、及び骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）、及びこれらに由来するベクターが挙げられる。他のγレトロウイルスベクターについては、例えば、Ｔｏｂｉａｓ Ｍａｅｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０１１ Ｊｕｎ；３（６）：６７７−７１３に記載されている。
別の実施形態では、本開示の所望のＣＡＲをコードする核酸を含むベクターは、アデノウイルスベクター（Ａ５／３５）である。別の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸の発現は、スリーピングビューティー（ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｂｅａｕｔｙ）、ｃｒｉｓｐｅｒ、ＣＡＳ９、及びジンクフィンガーヌクレアーゼなどのトランスポゾンを使用して達成することができる。以下のＪｕｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９．１０：７０４−７１６を参照されたく、これは参照により本明細書に援用される。
核酸は、幾つもの種類のベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、限定はされないが、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、及びコスミドを含めたベクターにクローニングすることができる。特に興味深いベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、及びシーケンシングベクターが挙げられる。
本明細書には、インビトロ転写されたＲＮＡ ＣＡＲの作製方法が開示される。本開示はまた、細胞に直接トランスフェクトすることのできるＣＡＲをコードするＲＮＡコンストラクトも含む。トランスフェクションに用いられるｍＲＮＡの作成方法は、特別に設計したプライマーによる鋳型のインビトロ転写（ＩＶＴ）と、続くポリＡ付加による、３’及び５’非翻訳配列（「ＵＴＲ」）、５’キャップ及び／又は配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、発現させる核酸、及びポリＡテールを含有する、典型的には５０〜２０００塩基長（配列番号２６９）のコンストラクトの作製を含み得る。このように作製されたＲＮＡは、様々な種類の細胞を効率的にトランスフェクトすることができる。一態様では、鋳型は、ＣＡＲの配列を含む。
非ウイルス送達方法
一部の態様では、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達するには、非ウイルス方法が用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、非ウイルス方法は、トランスポゾン（転移因子とも称される）の使用を含む。いくつかの実施形態では、トランスポゾンは、ゲノム中のある位置にそれ自体を挿入することのできる一片のＤＮＡ、例えば、自己複製し及びそのコピーをゲノムに挿入する能力を有する一片のＤＮＡ、又はより長い核酸からスプライシングにより切り出され、ゲノム中の別の場所に挿入されることのできる一片のＤＮＡである。例えば、トランスポゾンは、転移の遺伝子に逆方向反復配列が隣接して構成されるＤＮＡ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＢＴＳを用いた遺伝子挿入と、ヌクレアーゼ（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、又は改変メガヌクレアーゼリエンジニアリングホーミングエンドヌクレアーゼ）を用いた遺伝子編集との組み合わせを用いることにより、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞が作成される。
いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される（例えば、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する）本開示の細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞は、細胞を（ａ）例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のｇＲＮＡ分子と、例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のＣａｓ分子、例えばＣａｓ９分子とを含む組成物、及び（ｂ）例えば本明細書に記載されるＣＡＲをコードする配列を含む核酸（本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸分子など）と接触させることにより作成される。理論によって拘束されるものではないが、上記の（ａ）の前記組成物が、１つ又は複数のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインによって標的化されるゲノムＤＮＡ又はその近傍に切断点を誘導することになり、及び（ｂ）の核酸が前記切断点又はその近傍でゲノムに例えば部分的又は全体に取り込まれ、組み込み時に、コードされているＣＡＲ分子が発現することになる。実施形態では、ＣＡＲの発現は、プロモーター又はゲノムにとって内因性の他の調節エレメント（例えば、（ｂ）の核酸が挿入された遺伝子からの発現を制御するプロモーター）により制御されることになる。他の実施形態では、（ｂ）の核酸は、ＣＡＲをコードする配列に作動可能に連結されたプロモーター及び／又は例えば本明細書に記載されるとおりの他の調節エレメント、例えばＥＦ１−αプロモーターをさらに含み、従って組み込み時に、ＣＡＲの発現が当該のプロモーター及び／又は他の調節エレメントによって制御されることになる。例えば本明細書に記載されるとおりのＣＡＲをコードする核酸配列の取り込みを導くための、例えば本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの使用に関する本開示のさらなる特徴については、本願の他の部分、例えば、遺伝子挿入及び相同組換えに関するセクションに記載される。実施形態では、上記のａ）の組成物は、１つ以上のｇＲＮＡ分子を含むＲＮＰを含む組成物である。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、例えば、１つ以上のｇＲＮＡを含むＲＮＰの混合物と同時に細胞に導入される。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、細胞に順次導入される。
いくつかの実施形態では、非ウイルス的な送達方法を用いることにより、細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞の再プログラム化、及び対象への細胞の直接注入が可能となる。非ウイルスベクターの利点としては、限定はされないが、患者集団に対応するために要求される十分な量の生産の容易さ及び比較的低いコスト、貯蔵時の安定性、並びに免疫原性の欠如が挙げられる。
プロモーター
一実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＥＦ−１プロモーター、ＣＭＶ ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、又はホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターはＥＦ−１プロモーターである。一実施形態では、ＥＦ−１プロモーターは配列番号２７０の配列を含む。
ＣＡＲ発現用の宿主細胞
上述のとおり、一部の態様において本開示は、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、ＣＡＲポリペプチド分子、又はベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、（例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団）に関する。
本開示の特定の態様では、免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離など、当業者に公知のあらゆる技法を用いて対象から採取された血液ユニットから入手することができる。好ましい一態様では、個体の循環血液からの細胞はアフェレーシスにより入手される。アフェレーシス産物は典型的には、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞を含めたリンパ球、他の有核白血球、赤血球、及び血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスにより採取された細胞は、洗浄して血漿画分が除去され、及び任意選択により、続く処理ステップのため細胞が適切な緩衝液又は培地中に置かれてもよい。一実施形態では、細胞はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。代替的実施形態では、洗浄溶液はカルシウムを含まず、マグネシウムを含まなくてもよいか、又は全てではないが、多くの二価カチオンを含まなくてもよい。
カルシウムの非存在下での初期活性化ステップは、活性化の拡大につながり得る。当業者であれば容易に理解するとおり、洗浄ステップは、半自動化された「フロースルー」遠心機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞処理機、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ、又はＨａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｌｌ Ｓａｖｅｒ ５）を製造者の指示に従い使用することによるなど、当業者に公知の方法により達成し得る。洗浄後、細胞は、例えば、Ｃａ不含、Ｍｇ不含ＰＢＳなど、種々の生体適合性緩衝液、ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ Ａ、又は緩衝液含有若しくは不含の他の生理食塩水に再懸濁してもよい。或いは、アフェレーシスサンプルの望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁してもよい。
本願の方法は、５％以下、例えば２％のヒトＡＢ血清を含む培養培地条件を利用し、公知の培養培地条件及び組成、例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘ ｖｉｖｏ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ Ｘｅｎｏ−ｆｒｅｅ ＣＴＳ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１５）４，ｅ３１；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｔｉ．２０１４．３１に記載されるものを用い得ることが認識される。
一態様では、Ｔ細胞は末梢血リンパ球から、赤血球を溶解させて、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配での遠心によるか、又は向流遠心溶出法により単球を枯渇させることにより単離される。
本明細書に記載される方法は、例えば本明細書に記載されるネガティブ選択技法を例えば用いた、制御性Ｔ細胞枯渇集団である免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、ＣＤ２５＋枯渇細胞の特異的サブ集団の選択を例えば含み得る。好ましくは、制御性Ｔ枯渇細胞の集団は、ＣＤ２５＋細胞を３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満含有する。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド、ＩＬ−２を使用して集団から除去される。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンドが基材、例えばビーズにコンジュゲートされ、又は他の方法で基材、例えばビーズにコーティングされる。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片は、本明細書に記載されるとおりの基材にコンジュゲートされる。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ（商標）からのＣＤ２５枯渇試薬を使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣＤ２５枯渇試薬に対する細胞の比は、２０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は２．５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１．２５ｕＬに対して１ｅ７細胞である。一実施形態では、例えば、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋枯渇には５億細胞／ｍｌ超が使用される。さらなる態様では、６、７、８、又は９億細胞／ｍｌの細胞濃度が使用される。
一実施形態では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約６×１０９個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞を含む。他の態様では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約１×１０９〜１×１０１０個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞、及び間の任意の整数値を含む。一実施形態では、得られる集団制御性Ｔ枯渇細胞は、２×１０９個の制御性Ｔ細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞、又はそれ未満（例えば、１×１０９、５×１０８、１×１０８、５×１０７、１×１０７個、又はそれ未満のＣＤ２５＋細胞）を含む。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞は、例えばチュービング１６２−０１など、枯渇チュービングセットと共にＣｌｉｎｉＭＡＣシステムを使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣシステムは、例えばＤＥＰＬＥＴＩＯＮ２．１など、枯渇セッティングで実行される。
特定の理論による拘束を望むものではないが、アフェレーシスに先立ち、又はＣＡＲ発現細胞製剤の製造時に対象における免疫細胞の負の調節因子レベルを減少させると（例えば、望ましくない免疫細胞、例えばＴＲＥＧ細胞の数を減少させると）、対象の再発リスクが低下し得る。例えば、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させる方法は当該技術分野において公知である。ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体（本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体）、ＣＤ２５枯渇、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、製造方法は、ＣＡＲ発現細胞の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞の数を低下させること（例えば、それを枯渇させること）を含む。例えば、製造方法は、サンプル、例えばアフェレーシスサンプルを抗ＧＩＴＲ抗体及び／又は抗ＣＤ２５抗体（又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド）と接触させることであって、例えば、それによりＣＡＲ発現細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）製剤の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞を枯渇させることを含む。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちＴＲＥＧ細胞を低下させる１つ以上の療法で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の対象への投与が挙げられる。シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の投与は、ＣＡＲ発現細胞製剤の注入前、注入中又は注入後に行われ得る。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちシクロホスファミドで前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ち抗ＧＩＴＲ抗体で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。
一実施形態では、除去される細胞の集団は、制御性Ｔ細胞又は腫瘍細胞ではなく、除去しなければＣＡＲＴ細胞の拡大及び／又は機能に悪影響を及ぼす細胞、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ１５、又は潜在的に免疫抑制性の細胞が発現する他のマーカーを発現する細胞である。一実施形態では、かかる細胞は、制御性Ｔ細胞及び／又は腫瘍細胞と同時に、又は前記枯渇後に、又は別の順序で除去されることが想定される。
本明細書に記載される方法は、２つ以上の選択ステップ、例えば２つ以上の枯渇ステップを含むことができる。ネガティブ選択によるＴ細胞集団の濃縮は、例えば、ネガティブ選択される細胞にユニークな表面マーカーに対する抗体の組み合わせで達成することができる。一つの方法は、ネガティブ選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用するネガティブ磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞分取及び／又は選択である。例えば、ＣＤ４＋細胞をネガティブ選択によって濃縮するため、モノクローナル抗体カクテルは、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ−ＤＲ、及びＣＤ８に対する抗体を含み得る。
本明細書に記載される方法は、腫瘍抗原、例えばＣＤ２５を含まない腫瘍抗原、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ１４又はＣＤ１１ｂを発現する細胞を集団から除去し、それによりＣＡＲ、例えば本明細書に記載されるＣＡＲの発現に好適な、制御性Ｔ枯渇、例えばＣＤ２５＋枯渇、及び腫瘍抗原枯渇細胞の集団を提供することをさらに含み得る。一実施形態では、腫瘍抗原発現細胞は、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、及び抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じ基材、例えばビーズに結合させてもよく、或いは抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又は抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させてもよく、それらの混合物を使用して細胞を除去してもよい。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去、及び腫瘍抗原発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
また、チェックポイント抑制因子、例えば、本明細書に記載されるチェックポイント抑制因子を発現する集団からの細胞、例えば、ＰＤ１＋細胞、ＬＡＧ３＋細胞、及びＴＩＭ３＋細胞のうちの１つ以上を除去することであって、それにより制御性Ｔ枯渇、例えば、ＣＤ２５＋枯渇細胞、及びチェックポイント抑制因子枯渇細胞、例えば、ＰＤ１＋、ＬＡＧ３＋及び／又はＴＩＭ３＋枯渇細胞の集団を提供することを含む方法も提供される。例示的チェックポイント抑制因子としては、Ｂ７−Ｈ１、Ｂ７−１、ＣＤ１６０、Ｐ１Ｈ、２Ｂ４、ＰＤ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３及び／又はＣＥＡＣＡＭ−５）、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ−４、ＢＴＬＡ及びＬＡＩＲ１が挙げられる。一実施形態では、チェックポイント抑制因子発現細胞が、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じビーズに結合させることができ、又は抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させてもよく、それらの混合物を使用して細胞を除去してもよい。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去、及びチェックポイント抑制因子発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
本明細書に記載される方法は、ポジティブ選択ステップを含み得る。例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ−４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔなど、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（例えば、３×２８）をコンジュゲートさせたビーズと共に所望のＴ細胞のポジティブ選択に十分な時間にわたってインキュベートすることにより、Ｔ細胞が単離されてもよい。一実施形態では、この時間は約３０分である。さらなる実施形態では、この時間は３０分〜３６時間又はそれ以上及び間にある全ての整数値の範囲である。さらなる実施形態では、この時間は少なくとも１、２、３、４、５、又は６時間である。さらに別の実施形態では、この時間は１０〜２４時間、例えば２４時間である。より長いインキュベーション時間を用いることにより、腫瘍組織から、又は免疫無防備状態の個体から腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を単離する場合のように、他の細胞型と比較したとき少ないＴ細胞しかない任意の状況でＴ細胞を単離し得る。さらに、より長いインキュベーション時間を用いると、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の捕捉効率が増加し得る。従って、単にＴ細胞をＣＤ３／ＣＤ２８ビーズに結合させておく時間を短くするか、又は長くすることにより、及び／又はＴ細胞に対するビーズの比を増加又は低下させることにより（本明細書にさらに記載されるとおり）、培養開始時又はこの過程における他の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。加えて、ビーズ又は他の表面上の抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体の比を増加又は低下させることにより、培養開始時又は他の所望の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。
一実施形態では、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦα、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、グランザイムＢ、及びパーフォリン、又は他の適切な分子、例えば、他のサイトカインのうちの１つ以上を発現するＴ細胞集団を選択することができる。細胞発現のスクリーニング方法は、例えば、国際公開第２０１３／１２６７１２号パンフレットに記載される方法により決定することができる。
ポジティブ又はネガティブ選択によって所望の細胞集団を単離するため、細胞及び表面（例えば、ビーズなどの粒子）の濃度を変えることができる。特定の態様では、ビーズ及び細胞を共に混合する容積を大幅に低下させて（例えば、細胞の濃度を増加させて）、細胞とビーズとの最大限の接触を確保することが望ましい場合もある。例えば、一態様では、１００億細胞／ｍｌ、９０億／ｍｌ、８０億／ｍｌ、７０億／ｍｌ、６０億／ｍｌ、又は５０億／ｍｌの濃度が用いられる。一態様では、１０億細胞／ｍｌの濃度が用いられる。さらに一態様では、７５００万から、８０００万、８５００万、９０００万、９５００万、又は１億細胞／ｍｌの細胞濃度が用いられる。さらなる態様では、１億２５００万又は１億５０００万細胞／ｍｌの濃度が用いられてもよい。
高濃度を用いることにより、細胞収率、細胞活性化、及び細胞拡大が増加し得る。さらに、高い細胞濃度を用いると、ＣＤ２８陰性Ｔ細胞など、目的の標的抗原の発現が弱いこともある細胞、又は多数の腫瘍細胞が存在するサンプル（例えば、白血病血液、腫瘍組織等）からの細胞をより効率的に捕捉することが可能になる。かかる細胞集団は治療的価値があってもよく、入手することが望ましいであろう。例えば、高濃度の細胞を用いると、通常はＣＤ２８発現が弱いＣＤ８＋ Ｔ細胞をより効率的に選択することが可能になる。
関連する態様では、より低い細胞濃度を用いることが望ましい場合もある。Ｔ細胞と表面（例えば、ビーズなどの粒子）との混合物を大幅に希釈することにより、粒子と細胞との間の相互作用が最小限となる。これにより、粒子に結合させる所望の抗原を多量に発現する細胞が選択される。例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞はＣＤ２８を高度に発現し、希釈濃度でＣＤ８＋ Ｔ細胞よりも効率的に捕捉される。一態様では、用いられる細胞の濃度は５×１０６／ｍｌである。他の態様では、用いられる濃度は約１×１０５／ｍｌ〜１×１０６／ｍｌ、及び間にある任意の整数値であってもよい。
他の態様では、細胞は、ローテータ上で２〜１０℃又は室温のいずれかにおいて様々な長さの時間にわたって様々な速度でインキュベートされてもよい。
刺激するためのＴ細胞はまた、洗浄ステップの後に凍結することもできる。理論によって拘束されることは望まないが、凍結及び続く解凍ステップは、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球を除去することにより、一層均一な製剤をもたらす。血漿及び血小板を除去する洗浄ステップの後、細胞は凍結用溶液に懸濁されてもよい。多くの凍結用溶液及びパラメータが当該技術分野において公知であり、これに関連して有用であり得るが、一つの方法は、２０％ＤＭＳＯ及び８％ヒト血清アルブミンを含有するＰＢＳ、又は１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン及び７．５％ＤＭＳＯ、若しくは３１．２５％プラズマライトＡ、３１．２５％デキストロース５％、０．４５％ＮａＣｌ、１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン、及び７．５％ＤＭＳＯを含有する培養培地又はＨｅｓｐａｎ及びプラズマライトＡを例えば含有する他の好適な細胞凍結用培地を使用することを含み、次に細胞は毎分１°の速度で−８０℃に凍結され、液体窒素貯蔵槽の気相に保存される。他の制御された凍結方法、並びに−２０℃又は液体窒素中での制御されない即時凍結が用いられてもよい。
特定の態様では、本開示の方法を用いた活性化に先立ち、凍結保存された細胞が本明細書に記載されるとおり解凍及び洗浄され、室温で１時間静置される。
また、本開示との関連においては、本明細書に記載されるとおりの拡大した細胞が必要となり得る時点より前の期間における対象からの血液サンプル又はアフェレーシス産物の採取も企図される。このように、拡大させようとする細胞の供給源が、必要に応じた任意の時点で採取されてもよく、本明細書に記載されるものなどの、免疫エフェクター細胞療法が有益となり得る何らかの疾患又は病態に対する後の免疫エフェクター細胞療法で使用するため、Ｔ細胞などの所望の細胞が単離及び凍結されてもよい。一態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、概して健常な対象から取られる。特定の態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、疾患を発症するリスクがあるが、疾患をまだ発症していない概して健常な対象から取られ、後に使用するため目的の細胞が単離及び凍結される。特定の態様では、Ｔ細胞は、後の時点で拡大、凍結、及び使用されてもよい。特定の態様では、サンプルは患者から、本明細書に記載されるとおりの特定の疾患の診断直後、但し任意の処置の前に採取される。さらなる態様では、細胞は対象からの血液サンプル又はアフェレーシスから、限定はされないが、薬剤、例えば、ナタリズマブ、エファリズマブ、抗ウイルス剤、化学療法、放射線照射、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩、及びＦＫ５０６など、抗体、又は他の免疫アブレーション剤、例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ３抗体、シトキサン、フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８、及び放射線照射などによる処置を含め、何らかの関連性のある処置モダリティの前に単離される。
本開示のさらなる態様では、Ｔ細胞は、機能性Ｔ細胞を対象に残す処置後に患者から直接入手される。これに関して、ある種の癌処置、詳細には免疫系に損傷を与える薬物による処置の後、処置直後の、通常であれば患者が処置から回復しつつある期間の間は、入手されるＴ細胞の品質がエキソビボでのその拡大能力に関して最適であり、又は向上し得ることが観察されている。同様に、本明細書に記載される方法を用いたエキソビボでの操作後、こうした細胞は、生着及びインビボでの拡大の亢進に好ましい状態になり得る。従って、本開示の文脈の範囲内では、この回復期の間にＴ細胞、樹状細胞、又は他の造血系細胞を含めた血液細胞を採取することが企図される。さらに、特定の態様では、動員（例えば、ＧＭ−ＣＳＦによる動員）及びコンディショニングレジメンを用いて、特に治療後の定義付けられた時間ウィンドウの間における、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生、及び／又は拡大に有利な状態を対象に作り出すことができる。例示的細胞型としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、及び他の免疫系細胞が挙げられる。
一実施形態では、ＣＡＲ分子、例えば本明細書に記載されるＣＡＲ分子を発現する免疫エフェクター細胞は、低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与を受けた対象から入手される。ある実施形態では、対象における、又は対象から回収されたＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞のレベル、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比が少なくとも一過性に増加したことになるような十分な時間が経った後、又は低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の十分な投与の後、ＣＡＲを発現するように改変される免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団が回収される。
他の実施形態では、ＣＡＲを発現するように改変された、又は改変されることになる免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団は、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の数を増加させるか、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比を増加させる量のｍＴＯＲ阻害剤と接触させることにより、エキソビボ処理することができる。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はジアグリセロール（ｄｉａｇｌｙｃｅｒｏｌ）キナーゼ（ＤＧＫ）欠損である。ＤＧＫ欠損細胞には、ＤＧＫ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＤＧＫ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれる。ＤＧＫ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＤＧＫ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。或いは、ＤＧＫ欠損細胞は、本明細書に記載されるＤＧＫ阻害剤で処理することにより作成し得る。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はＩｋａｒｏｓ欠損である。Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞には、Ｉｋａｒｏｓ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＩｋａｒｏｓ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれ、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＩｋａｒｏｓ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。或いは、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、Ｉｋａｒｏｓ阻害剤、例えばレナリドマイドで処理することにより作成し得る。
実施形態では、Ｔ細胞集団はＤＧＫ欠損及びＩｋａｒｏｓ欠損であり、例えば、ＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓを発現しないか、又はＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ活性が低下している若しくは阻害されている。かかるＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ欠損細胞は、本明細書に記載される方法のいずれによっても作成し得る。
ある実施形態では、ＮＫ細胞は対象から入手される。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞株、例えばＮＫ−９２細胞株（Ｃｏｎｋｗｅｓｔ）である。
一部の態様では、本開示の細胞（例えば、本開示の免疫エフェクター細胞、例えば、本開示のＣＡＲ発現細胞）は人工多能性幹細胞（「ｉＰＳＣ」）又は胚性幹細胞（ＥＳＣ）であり、又は前記ｉＰＳＣ及び／又はＥＳＣから作成された（例えば、それから分化した）Ｔ細胞である。ｉＰＳＣは、例えば当該技術分野において公知の方法により、末梢血Ｔリンパ球、例えば、健常ボランティアから単離された末梢血Ｔリンパ球から作成することができる。加えて、かかる細胞は、当該技術分野において公知の方法によりＴ細胞に分化させてもよい。例えば、Ｔｈｅｍｅｌｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３１，ｐｐ．９２８−９３３（２０１３）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６７８；国際公開第２０１４／１６５７０７号パンフレット（これらの各々の内容は、全体として参照により本明細書に援用される）を参照のこと。
別の実施形態では、本開示の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、癌の処置のため、表１３に掲載される又は表１３に引用される特許及び特許出願に掲載される治療薬のうちの１つ以上と組み合わせて使用される。表１３に掲載される各文献は、それらの中にある全ての構造式を含め、全体として参照により本明細書に援用される。
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Figure 2021524484
エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。ＳＥＲＤは、受容体に結合して受容体の例えば分解又は下方制御を生じさせるエストロゲン受容体アンタゴニストである（Ｂｏｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ９（７）：４６５−４７９）。ＥＲは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発生及び生理に重要なホルモン活性化転写因子である。ＥＲは、例えばホルモンエストロゲン（１７βエストラジオール）によって活性化される。ＥＲ発現及びシグナル伝達は、癌（例えば、乳癌）、例えばＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌に関係があるとされている。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、ＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラント、又はエラセストラントから選択される。
例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、国際公開第２０１４／１３０３１０号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２を含む。ＬＳＺ１０２は、化学名：（Ｅ）−３−（４−（（２−（２−（１，１−ジフルオロエチル）−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）オキシ）フェニル）アクリル酸を有する。
他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント（ＣＡＳ登録番号：１２９４５３−６１−８）、又は国際公開第２００１／０５１０５６号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。フルベストラントは、ＩＣＩ １８２７８０、ＺＭ １８２７８０、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、又は（７α，１７β）−７−｛９−［（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールとしても知られる。フルベストラントは、ＩＣ５０が０．２９ｎＭの高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、エラセストラント（ＣＡＳ登録番号：７２２５３３−５６−４）、又は米国特許第７，６１２，１１４号明細書（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物を含む。エラセストラントは、ＲＡＤ１９０１、ＥＲ−３０６３２３又は（６Ｒ）−６−｛２−［エチル（｛４−［２−（エチルアミノ）エチル］フェニル｝メチル）アミノ］−４−メトキシフェニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールとしても知られる。エラセストラントは、経口投与で生体利用可能な非ステロイド系の複合選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）且つＳＥＲＤである。エラセストラントはまた、例えば、Ｇａｒｎｅｒ Ｆ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２６（９）：９４８−５６にも開示されている。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、ブリラネストラント（ＣＡＳ登録番号：１３６５８８８−０６−７）、又は国際公開第２０１５／１３６０１７号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物である。ブリラネストラントは、ＧＤＣ−０８１０、ＡＲＮ８１０、ＲＧ−６０４６、ＲＯ−７０５６１１８又は（２Ｅ）−３−｛４−［（１Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパ−２−エン酸としても知られる。ブリラネストラントは、ＩＣ５０が０．７ｎＭの、次世代の経口投与で生体利用可能な選択的ＳＥＲＤである。ブリラネストラントはまた、例えば、Ｌａｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）：４８８８−４９０４にも開示されている。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、例えば、ＭｃＤｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）４８８３−４８８７に開示されるとおり、ＲＵ ５８６６８、ＧＷ７６０４、ＡＺＤ９４９６、バゼドキシフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、ＯＰ−１０７４、又はアコルビフェンから選択される。他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニストについては、例えば、国際公開第２０１１／１５６５１８号パンフレット、国際公開第２０１１／１５９７６９号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１０号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１１号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１２／００７１５３５号明細書（これらは全て、本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されている。
ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでサイクリン依存性キナーゼ４又は６（ＣＤＫ４／６）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ、アベマシクリブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、又はパルボシクリブから選択される。
例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１−９８−３）、又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、国際公開第２０１０／０２０６７５号パンフレット及び米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書（これは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１−９８−３）を含む。リボシクリブは、ＬＥＥ０１１、ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、又は７−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドとしても知られる。
他の例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２３１９２９−９７−７）を含む。アベマシクリブは、ＬＹ８３５２１９又はＮ−［５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）メチル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤であり、例えば、Ｔｏｒｒｅｓ−Ｇｕｚｍａｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ １０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１７７７８に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：５７１１９０−３０−２）を含む。パルボシクリブは、ＰＤ−０３３２９９１、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）又は６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンとしても知られる。パルボシクリブは１１ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ４を阻害し、１６ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ６を阻害し、例えば、Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１（５）：Ｒ７７に開示されている。
ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）受容体２（ＣＸＣＲ２）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシン、又はナバリキシンから選択される。
例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、米国特許第７９８９４９７号明細書、同第８２８８５８８号明細書、同第８３２９７５４号明細書、同第８７２２９２５号明細書、同第９１１５０８７号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２０５号明細書、同第２０１１／０２５１２０５号明細書及び同第２０１１／０２５１２０６号明細書、並びに国際公開第２００８／０６１７４０号パンフレット、同第２００８／０６１７４１号パンフレット、同第２００８／０６２０２６号パンフレット、同第２００９／１０６５３９号パンフレット、同第２０１０／０６３８０２号パンフレット、同第２０１２／０６２７１３号パンフレット、同第２０１３／１６８１０８号パンフレット、同第２０１０／０１５６１３号パンフレット及び同第２０１３／０３０８０３号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド又はそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１−アミニウム３−クロロ−６−（｛３，４−ジオキソ−２−［（ペンタン−３−イル）アミノ］シクロブタ−１−エン−１−イル｝アミノ）−２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスルファモイル）フェノラート（すなわち、６−クロロ−３−（（３，４−ジオキソ−２−（ペンタン−３−イルアミノ）シクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩）であり、以下の化学構造：
Figure 2021524484
を有する。
他の例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ダニリキシン（ＣＡＳ登録番号：９５４１２６−９８−８）を含む。ダニリキシンは、ＧＳＫ１３２５７５６又は１−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ピペリジン−３−イルスルホニルフェニル）−３−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）尿素としても知られる。ダニリキシンについては、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２０１４）３９：１７３−１８１；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２０１５），１６：１８に開示される。
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、レパリキシン（ＣＡＳ登録番号：２６６３５９−８３−５）を含む。レパリキシンは、レペルタキシン又は（２Ｒ）−２−［４−（２−メチルプロピル）フェニル］−Ｎ−メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、ＣＸＣＲ１／２の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンについては、例えば、Ｚａｒｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５５（３）：３５７−６４に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤はナバリキシンを含む。ナバリキシンは、ＭＫ−７１２３、ＳＣＨ ５２７１２３、ＰＳ２９１８２２、又は２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［２−［［（１Ｒ）−１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル］アミノ］−３，４−ジオキソシクロブテン−１−イル］アミノ］ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンについては、例えば、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２；１１（６）：１３５３−６４に開示されている。
ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤、例えばＭ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０）、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド又はＢＬＺ９４５）、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫ）（例えば、ペキシダルチニブ）、又はＣＳＦ−１Ｒを標的化する抗体（例えば、エマクツズマブ又はＦＰＡ００８）から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。他の実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はペキシダルチニブである。
例示的ＣＳＦ−１結合剤
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）の阻害剤を含む。Ｍ−ＣＳＦはまた、時にＣＳＦ−１としても知られる。特定の実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１に対する抗体（例えば、ＭＣＳ１１０）である。他の実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１Ｒの阻害剤（例えば、ＢＬＺ９４５）である。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、Ｍ−ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０／Ｈ−ＲＸ１）、又は国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレット及び同第２００５／０６８５０３号パンフレット（Ｈ−ＲＸ１又は５Ｈ４（例えば、Ｍ−ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂ断片）を含む）並びに米国特許第９０７９９５６号明細書（これらの出願及び特許は全体として参照により援用される）に開示されるＣＳＦ−１への結合剤を含む。
Figure 2021524484
別の実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（ＢＬＺ９４５）、又は国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレット、並びに米国特許第７，５５３，８５４号明細書、同第８，１７３，６８９号明細書、及び同第８，７１０，０４８号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
他の例示的ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ（ＣＡＳ登録番号１０２９０４４−１６−３）を含む。ペキシダルチニブ（ｐｅｘｉｄｒｔｉｎｉｂ）は、ＰＬＸ３３９７又は５−（（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３の小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３は多くの癌細胞種で過剰発現するか、又は突然変異し、腫瘍細胞増殖及び転移において大きな役割を果たす。ＰＬＸ３３９７は、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）及びＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）に結合し、そのリン酸化を阻害することができ、それが腫瘍細胞増殖の阻害並びに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞及びマスト細胞の下方制御をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はエマクツズマブである。エマクツズマブは、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツズマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的化するヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂである。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ−１／１Ｒ結合剤はＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。
Ａ２ａＲアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａＲ経路の阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、Ａ２ａＲ又はＣＤ−７３の阻害剤）が使用される。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ−２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（協和発酵工業）、トザデナント／ＳＹＮ−１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ−６３５６（協和発酵工業）、ＳＴ−４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から選択される。
例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）又は米国特許第８，７９６，２８４号明細書若しくは国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）はＮＩＲ１７８としても知られる。
他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４を含む。ＣＰＩ−４４４及び他のＡ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｓ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｒ）−７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミン、又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、７−（５−メチルフラン−２−イル）−３−（（６−（（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ−１０７１である。Ａ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、６−（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−トリアジン−３−アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＳＴ−４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第９，１３３，１９７号明細書（本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第８，１１４，８４５号明細書及び同第９，０２９，３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７／００１５７５８号明細書及び同第２０１６／０１２９１０８号明細書（本明細書に全体として参照により援用される）に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはイストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号：１５５２７０−９９−８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ−６００２又は８−［（Ｅ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ビニル］−１，３−ジエチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンとしても知られる。イストラデフィリンについては、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５−３０２）に開示されている。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはトザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−メトキシ−７−モルホリン−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４−メチルピペリジン−１−カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体における内因性アデノシンの効果を遮断し、Ｄ２受容体におけるドーパミンの効果の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体におけるグルタミン酸塩の効果の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはプレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７−８７−２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ ４２０８１４又は２−（２−フラニル）−７−［２−［４−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−ピペラジニル］エチル］７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体における強力で選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはビパデナント（ｖｉｐａｄｅｎａｎ）である。ビパデナント（ｖｉｐａｄｅｎａｎ）は、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６、又は３−［（４−アミノ−３−メチルフェニル）メチル］−７−（フラン−２−イル）トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−アミンとしても知られる。他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ−４４４、ＭＳＸ−３、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２，３４８、ＳＣＨ−４４２，４１６、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ＣＧＳ−１５９４３、及びＺＭ−２４１，３８５が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ−７３阻害剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体）であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によってアデノシンの細胞外産生が標的化されると、アデノシンの免疫抑制効果が低下し得る。ＭＥＤＩ９４４７は、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介性リンパ球抑制の緩和、及び同系腫瘍成長の阻害など、様々な活性を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内で骨髄性及びリンパ性の両方の浸潤白血球集団の変化をドライブすることができる。これらの変化には、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加、並びに骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合の低下が含まれる。
ＩＤＯ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、（４Ｅ）−４−［（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−ニトロソメチリデン］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン（エパカドスタット又はＩＮＣＢ２４３６０としても知られる）、インドキシモド（）、（１−メチル−Ｄ−トリプトファン）、α−シクロヘキシル−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ａ］イソインドール−５−エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）、インドキシモド、及びＢＭＳ−９８６２０５（旧Ｆ００１２８７）から選択される。
例示的ＩＤＯ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はインドキシモド（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。１−メチル−トリプトファンのＤ異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在性の破壊を逃れるための機構を破壊する経口投与型の小分子インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＮＬＧ９１９（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。ＮＬＧ９１９は、無細胞アッセイでＫｉ／ＥＣ５０が７ｎＭ／７５ｎＭの強力なＩＤＯ（インドールアミン−（２，３）−ジオキシゲナーゼ）経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はエパカドスタット（ＣＡＳ登録番号：１２０４６６９−５８−８）である。エパカドスタットは、ＩＮＣＢ２４３６０又はＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）としても知られる。エパカドスタットは、ＩＤＯ２又はトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）などの他の関連性のある酵素と比べて高度に選択的な、ＩＣ５０が１０ｎＭの強力且つ選択的なインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＦ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ）である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の小分子阻害剤である。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでＳＴＩＮＧアゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリン又はピリミジン核酸塩基（例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン、又はシトシン核酸塩基）を含む環状ジヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはアデノシン又はグアノシン核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは１つのアデノシン核酸塩基と１つのグアノシン核酸塩基とを含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは２つのアデノシン核酸塩基又は２つのグアノシン核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボース、又は修飾されたリン酸結合を含む修飾された環状ジヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたリン酸結合、例えばチオホスフェートを含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’，５’又は３’，５’リン酸結合を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、リン酸結合に関してＲｐ又はＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＭＫ−１４５４（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ−１４５４は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化させるインターフェロン遺伝子の環状ジヌクレオチド刺激剤（ＳＴＩＮＧ）アゴニストである。例示的ＳＴＩＮＧアゴニストについては、例えば、国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレットに開示されている。
ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン−１又はガレクチン−３阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン−１阻害剤とガレクチン−３阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン−１及びガレクチン−３の両方を標的化する二重特異性阻害剤（例えば、二重特異性抗体分子）を含む。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、ＧＲ−ＭＤ−０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ガレクチン−３Ｃ（Ｍａｎｄａｌ Ｍｅｄ）、アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）、又はＯＴＸ−００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ、Ｍｅｒｃｋ）から選択される。ガレクチンは、βガラクトシダーゼ糖類に結合するタンパク質ファミリーである。
ガレクチンタンパク質ファミリーは、ガレクチン−１、ガレクチン−２、ガレクチン−３、ガレクチン−４、ガレクチン−７、及びガレクチン−８を少なくとも含む。ガレクチンはＳ型レクチンとも称され、例えば細胞内及び細胞外機能を有する可溶性タンパク質である。
ガレクチン−１及びガレクチン−３は、様々な腫瘍型で高発現である。ガレクチン−１及びガレクチン−３は血管新生を促進し、及び／又は骨髄系細胞を腫瘍促進性の表現型に向かって再プログラム化し、例えば、骨髄系細胞からの免疫抑制を亢進させることができる。可溶性ガレクチン−３はまた、浸潤Ｔ細胞に結合し、及び／又はそれを不活性化させることもできる。
例示的ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン−１又は抗ガレクチン−３抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン−１抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン−３抗体分子である。
ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えばそれは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対して結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対して結合特異性を有する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は多重特異性抗体分子である。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片とを含む。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施形態では、第１のエピトープはガレクチン−１に位置し、第２のエピトープはガレクチン−３に位置する。
二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子の生成プロトコルは、限定はされないが、例えば、米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ ｉｎ ａ ｈｏｌｅ）」手法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載されるとおりの、静電気ステアリングＦｃ対合；例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載されるとおりの、鎖交換改変ドメイン（Ｓｔｒａｎｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎ：ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット、及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるとおりの、Ｆａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載されるとおりの、例えば、アミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用した二重特異性構造を生成するための抗体架橋結合による、二重抗体コンジュゲート；例えば、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるとおりの、２本の重鎖間のジスルフィド結合の還元酸化サイクルを通じた、異なる抗体からのハーフ抗体（重鎖−軽鎖対又はＦａｂ）の組換えにより生成される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７３７４３号明細書に記載されるとおりの、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基を通じて架橋された３つのＦａｂ’断片；例えば、米国特許第５５３４２５４号明細書に記載されるとおりの、生合成結合タンパク質、例えば、Ｃ末端テールを通じて、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋結合を通じて架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるとおりの、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ−ｆｏｓ及びｃ−ｊｕｎ）を通じて二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；例えば、米国特許第５５９１８２８号明細書に記載されるとおりの、二重特異性及びオリゴ特異性一価及びオリゴ価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖を有する一方の抗体のＣＨ１領域と他方の抗体のＶＨ領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ−ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるとおりの、二重特異性ＤＮＡ−抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片を介した抗体又はＦａｂ断片の架橋結合；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるとおりの、二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性ヘリカルペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖ及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、米国特許第５８３７２４２号明細書に記載されるとおりの、概してダイアボディと称される、多価及び多特異性結合タンパク質、例えば、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を含む第１のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を含む第２のドメインとを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、又は四重特異性分子を作り出す高次構造もまた開示される；例えば、米国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるとおりの、二量体化して二重特異性／多価分子を形成することのできる、抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに接続した連結されたＶＬ及びＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの向きでショートペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）によるか又はリンカーは全くなしに連結されるＶＨ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるとおりの、三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるとおりの、Ｃ末端の架橋基がＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するペプチド結合によって接続したＶＨドメイン（又はファミリーメンバー中のＶＬドメイン）のストリング；及び、例えば、米国特許第５８６９６２０号明細書に記載されるとおりの、ペプチドリンカーで連結されたＶＨ及びＶＬの両方のドメインを有する単鎖結合ポリペプチドが、非共有結合性の又は化学的な架橋結合を通じて多価構造に組み合わされ、例えば、ｓｃＦＶ型又はダイアボディ型の両方のフォーマットを用いてホモ二価、ヘテロ二価、三価、及び四価構造を形成するものを例えば含め、当該技術分野において公知である。さらなる例示的多重特異性及び二重特異性分子並びにそれらの作製方法は、例えば、米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第００／０６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２／０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６／０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９／０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３／２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５／０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９／６４４６０Ａ１号パンフレットに見られる。上記で参照した出願の内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ガレクチン抗体分子、例えば、抗ガレクチン−１又は抗ガレクチン−３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体分子）は、別のパートナー、例えばタンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結され、例えば融合される。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ガレクチン−１）に対する第１の結合特異性と、第２の標的（例えば、ガレクチン−３）に対する第２の結合特異性とを有する。
本発明は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、限定はされないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン、例えばガレクチン−１又はガレクチン−３に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチド、例えばタンパク質である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−３に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ペプチドガレクチン−３Ｃである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、米国特許第６，７７０，６２２号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されるガレクチン−３阻害剤である。
ガレクチン−３Ｃは、ガレクチン−３のＮ末端トランケート型タンパク質であり、例えばガレクチン−３の競合阻害剤として機能する。ガレクチン−３Ｃは、例えば、癌細胞の表面上に例えばあるラミニン、及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内の他のβ−ガラクトシダーゼグリココンジュゲートに内因性ガレクチン−３が結合するのを妨げる。ガレクチン−３Ｃ及びペプチドを阻害する他の例示的ガレクチンについては、米国特許第６，７７０，６２２号明細書に開示されている。
いくつかの実施形態では、ガレクチン−３Ｃは、配列番号２７９のアミノ酸配列、又はそれと実質的に同一の（例えば、９０、９５又は９９％）同一のアミノ酸を含む。
Figure 2021524484
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン−１に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はペプチドアンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）である：アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）は、ガレクチン−１に結合する抗血管新生ペプチド（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｎｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）である（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８６（１６）：１３８０１−１３８０４）。アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）がガレクチン−１に結合すると、例えば、ガレクチン−１の血管新生促進（ｐｒｏ−ａｎｇｉｏｎｇｅｎｉｃ）効果が干渉を受け得る。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン−１又はガレクチン−３阻害剤は、非ペプチド性トポミメティクス分子である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスガレクチン阻害剤は、ＯＴＸ−００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ）である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスは、米国特許第８，２０７，２２８号明細書（これは全体として参照により本明細書に援用される）に開示される非ペプチド性トポミメティクスである。ＯＴＸ−００８、別名ＰＴＸ−００８又はカリックスアレーン０１１８は、ガレクチン−１の選択的アロステリック阻害剤である。ＯＴＸ−００８は、化学名：Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛［２６，２７，２８−トリス（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メトキシ）ペンタシクロ［１９．３．１．１，７．１，．１５，］オクタコサ−１（２５），３（２８），４，６，９（２７），１０１２，１５，１７，１９（２６），２１，２３−ドデカエン−２５−イル］オキシ｝アセトアミドを有する。
いくつかの実施形態では、ガレクチン、例えば、ガレクチン−１又はガレクチン−３阻害剤は、炭水化物ベースの化合物である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はＧＲ−ＭＤ−０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの実施形態では、ＧＲ−ＭＤ−０２はガレクチン−３阻害剤である。ＧＲ−ＭＤ−０２は、例えばガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｏａｒａｂｉｎｏ−ｒｈａｍｎｏｇａｌａｔｕｒｏｎａｔｅ）とも称されるガラクトース分枝多糖である。ＧＲ−ＭＤ−０２及び他のガラクトース分枝ポリマー、例えば、ガラクトアラビノ−ラムノガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｏａｒａｂｉｎｏ−ｒｈａｍｎｏｇａｌａｔｕｒｏｎａｔｅ）について、米国特許第８，２３６，７８０号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／００８６９３２号明細書（これらの内容全体は本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。
ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでＭＥＫ阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ−１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ−５１８、Ｇ−３８９６３、又はＧ０２４４３７１４から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。
例示的ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、ＪＴＰ−７４０５７、ＴＭＴ２１２、Ｎ−（３−｛３−シクロプロピル−５−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル｝フェニル）アセトアミド、又はメキニスト（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）（ＣＡＳ名８７１７００−１７−３）としても知られる。
他の例示的ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、化学名：（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブは、例えば国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されるとおり、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られる。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９又はＢＩＸ ０２１８８を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００００３５４３６号パンフレット）に記載されるとおり、２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（別名ＣＩ−１０４０又はＰＤ１８４３５２）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００２００６２１３号パンフレット）に記載されるとおり、Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（別名ＰＤ０３２５９０１）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．，ＫＧ、独国から入手可能な２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（別名ＰＤ９８０５９）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば米国特許第２，７７９，７８０号明細書）に記載されるとおり、２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＡＳ番号１０２９８７２−２９−４を有する、且つＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＸＬ−５１８（別名ＧＤＣ−０９７３）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はＧ−３８９６３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はＧ０２４４３７１４（別名ＡＳ７０３２０６）を含む。
ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット、国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４１５号パンフレット、国際公開第２００８／０２４７２５号パンフレット及び国際公開第２００９／０８５９８３号パンフレット（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に開示される。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例としては、限定はされないが、２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６及び米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９、１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（別名Ｅ６２０１、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ １０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１−２６−９）；２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；及び３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５号明細書又はＲｏ４９８７６５５号明細書）が挙げられる。
ｃ−ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでｃ−ＭＥＴ阻害剤が使用される。多くの腫瘍細胞型に過剰発現し又は突然変異する受容体チロシンキナーゼであるｃ−ＭＥＴは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移、及び腫瘍血管新生において主要な役割を果たす。ｃ−ＭＥＴを阻害すると、ｃ−ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ−ＭＥＴタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、ＪＮＪ−３８８７６０５、ＡＭＧ ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブ、又はゴルバチニブから選択される。
例示的ｃ−ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、又は米国特許第７，７６７，６７５号明細書、及び同第８，４６１，３３０号明細書（これらは全体として参照により援用される）に記載される化合物を含む。
他の例示的ｃ−ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はＪＮＪ−３８８７７６０５を含む。ＪＮＪ−３８８７７６０５は、ｃ−Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＪＮＪ−３８８７７６０５はｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ２０８である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ−ＭＥＴの選択的小分子阻害剤である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ−ＭＥＴのリガンド依存的及びリガンド非依存的活性化を阻害してそのチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによりｃ−Ｍｅｔを過剰発現する腫瘍に細胞成長阻害を生じさせ得る。
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ３３７を含む。ＡＭＧ ３３７は、ｃ−Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＡＭＧ ３３７はｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＬＹ２８０１６５３を含む。ＬＹ２８０１６５３は、ｃ−Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３はｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤はＭＳＣ２１５６１１９Ｊを含む。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、ｃ−Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊはｃ−ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ−ＭＥＴリン酸化が阻害され、ｃ−Ｍｅｔ媒介性シグナル伝達経路が破壊される。
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブである。カプマチニブはＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、ｃ−ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。カプマチニブはｃ−Ｍｅｔに選択的に結合し、それによりｃ−Ｍｅｔリン酸化を阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はクリゾチニブを含む。クリゾチニブはＰＦ−０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）の経口投与可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ競合的に、ＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫ融合タンパク質に結合し、それを阻害する。加えて、クリゾチニブはｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。まとめると、この薬剤は腫瘍細胞成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はゴルバチニブを含む。ゴルバチニブは、潜在的な抗新生物活性を有するｃ−ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ−２の経口投与で生体利用可能なデュアルキナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブはｃ−ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ−２の両方に結合し、それらの活性を阻害するものであり、これにより、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の腫瘍細胞成長及び生存が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、ｃ−ＭＥＴ阻害剤はチバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ １９７としても知られる。チバンチニブは、ｃ−ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な小分子阻害剤である。チバンチニブはｃ−ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊するものであり、これにより、ｃ−ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ−Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
ＴＧＦ−β阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで形質転換成長因子β（別名ＴＧＦ−β ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦ−ベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害剤が使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、形質転換成長因子β（別名ＴＧＦ−β ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦ−ベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害剤を含む。
ＴＧＦ−βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む、構造的に関連性のあるサイトカインの大型ファミリーに属する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ−β阻害剤は、ＴＧＦ−βの１つ以上のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、又はＴＧＦ−β３のうちの１つ、２つ、又は全て）に結合し、及び／又はそれを阻害することができる。
正常な条件下では、ＴＧＦ−βは、例えば抗増殖応答及びアポトーシス応答の誘導を通じて恒常性を維持し、上皮、内皮、神経及び造血細胞系統の成長を制限する。ＴＧＦ−βに対する細胞応答には、カノニカル及び非カノニカルなシグナル伝達経路が関与する。ＴＧＦ−β／Ｓｍａｄカノニカル経路の活性化は、ＴＧＦ−βの抗増殖効果を媒介し得る。非カノニカルなＴＧＦ−β経路は、さらなる細胞内経路、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／プロテインキナーゼＢ、Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼを活性化し（Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２０１１；２３（６）：９５１−６２；Ｂｌｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０００；３４２（１８）：１３５０−８）、ひいては上皮間葉転換（ＥＭＴ）及び／又は細胞運動性を調節し得る。
ＴＧＦ−βシグナル伝達経路の変化は、ヒト疾患、例えば、癌、心血管疾患、線維化、生殖障害、及び創傷治癒に関連する。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、癌におけるＴＧＦ−βの役割は疾患セッティング（例えば、腫瘍ステージ及び遺伝子変化）及び／又は細胞コンテクストに依存すると考えられる。例えば、癌の後期では、ＴＧＦ−βは、例えば、腫瘍成長を促進し（例えば、ＥＭＴを誘導し）、抗腫瘍免疫応答を遮断し、腫瘍関連の線維化を増加させ、又は血管新生を亢進させることにより、癌に関連した過程を調節し得る（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；１３（５）：３２８−４１）。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ−β阻害剤を含む組み合わせを使用して、後期の癌、転移性癌、又は進行癌が処置される。
前臨床エビデンスは、免疫調節においてＴＧＦ−βが重要な役割を果たすことを示している（Ｗｏｊｔｏｗｉｃｚ−Ｐｒａｇａ Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２００３；２１（１）：２１−３２；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０−７）。ＴＧＦ−βは、幾つかの機構、例えば、Ｔｈ２免疫表現型へのＴヘルパー平衡のシフト；抗腫瘍Ｔｈ１型応答及びＭ１型マクロファージの阻害；細胞傷害性ＣＤ８＋ Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、ＮＫリンパ球及び樹状細胞機能の抑制、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞の生成；又は免疫抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ１０又はＶＥＧＦ）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＴＮＦα、又はＩＬ１）の分泌及び遺伝毒性活性を有する活性酸素種（ＲＯＳ）の生成によって媒介される腫瘍促進活性を有するＭ２型マクロファージの促進によって宿主免疫応答を下方制御し得る（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０−７；Ｔｒｕｔｙ ａｎｄ Ｕｒｒｕｔｉａ Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００７；７（５−６）：４２３−３５；Ａｃｈｙｕｔ ｅｔ ａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１；１４１（４）：１１６７−７８）。
例示的ＴＧＦ−β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９、又は国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物を含む。
ＸＯＭＡ ０８９はＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ−ベータ１及び２リガンドに特異的に結合してそれを中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
ＸＯＭＡ ０８９の重鎖可変領域は、
Figure 2021524484
（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号６として開示される）のアミノ酸配列を有する。ＸＯＭＡ ０８９の軽鎖可変領域は、
Figure 2021524484
（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号８として開示される）のアミノ酸配列を有する。
ＸＯＭＡ ０８９はヒトＴＧＦ−βアイソフォームに高親和性で結合する。概して、ＸＯＭＡ ０８９はＴＧＦ−β１及びＴＧＦ−β２に高親和性で結合し、及びそれより程度は低いがＴＧＦ−β３に結合する。Ｂｉａｃｏｒｅアッセイでは、ヒトＴＧＦ−βに対するＸＯＭＡ ０８９のＫＤは、ＴＧＦ−β１について１４．６ｐＭ、ＴＧＦ−β２について６７．３ｐＭ、及びＴＧＦ−β３について９４８ｐＭである。３つ全てのＴＧＦ−βアイソフォームへの高親和性結合を所与とすれば、特定の実施形態では、ＸＯＭＡ ０８９は、本明細書に記載されるとおりのＸＯＭＡ ０８９の用量でＴＧＦ−β１、２及び３に結合するものと予想される。ＸＯＭＡ ０８９はげっ歯類及びカニクイザルＴＧＦ−βと交差反応し、インビトロ及びインビボで機能活性を示すため、げっ歯類及びカニクイザルが毒性研究に適切な種となる。
他の例示的ＴＧＦ−β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−β阻害剤はフレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９４８５６４−７３−６）を含む。フレソリムマブはＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ−ベータアイソフォーム１、２及び３に結合してそれを阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブの重鎖は、
Figure 2021524484
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は、
Figure 2021524484
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブについては、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、並びに米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び同第８，５９１，９０１号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示されている。
ＩＬ−１β阻害剤
インターロイキン−１（ＩＬ−１）サイトカインファミリーは、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する一群の分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ−１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７−４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９−６０６）。ＩＬ−１ファミリーは、とりわけ、ＩＬ−１ベータ（ＩＬ−１ｂ）、及びＩＬ−１アルファ（ＩＬ−１ａ）を含む。ＩＬ−１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７−８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ−１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７−４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３−４２）。実験データからは、ＩＬ−１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５−５０）。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインターロイキン−１ベータ（ＩＬ−１β）阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β阻害剤は、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、又はリロナセプトから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブである。
例示的ＩＬ−１β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブはＡＣＺ８８５又はＩＬＡＲＩＳ（登録商標）としても知られる。カナキヌマブは、ヒトＩＬ−１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。
カナキヌマブについては、例えば、国際公開第２００２／１６４３６号パンフレット、米国特許第７，４４６，１７５号明細書、及び欧州特許第１３１３７６９号明細書に開示されている。カナキヌマブの重鎖可変領域は、
Figure 2021524484
（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号１として開示される）のアミノ酸配列を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、
Figure 2021524484
（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号２として開示される）のアミノ酸配列を有する。
カナキヌマブは、例えば、成人及び小児のクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）の処置、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）の処置、成人の急性痛風関節炎発作の対症療法、及び他のＩＬ−１βによってドライブされる炎症性疾患に使用されている。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、例えば、腫瘍微小環境への免疫抑制性好中球の動員、腫瘍血管新生の刺激、及び／又は転移の促進を含めたＩＬ−１ｂの１つ以上の機能を例えば遮断することにより、抗腫瘍免疫応答を増加させることができると考えられる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９−６０６）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ−１の阻害剤（例えば抗ＰＤ−１抗体分子）とを含む。ＩＬ−１は、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ−１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７−４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９−６０６）。ＩＬ−１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７−８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ−１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７−４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３−４２）。実験データからは、ＩＬ−１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５−５０）。カナキヌマブはＩＬ−１ｂに結合し、ＩＬ−１媒介性シグナル伝達を阻害することができる。従って、特定の実施形態では、ＩＬ−１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、ＰＤ−１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体分子）の免疫介在性抗腫瘍効果を亢進させ、又はそれを亢進させるために使用される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ−１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ−１の阻害剤（例えば抗ＰＤ−１抗体分子）とは、各々が、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を実現する用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。
ＭＤＭ２阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤が使用される。ＭＤＭ２のヒトホモログはＨＤＭ２としても知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２阻害剤としても知られる。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１又はＣＧＭ０９７から選択される。
ある実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−（４−（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）−１，２−ジヒドロイソキノリン−３（４Ｈ）−オン（別名ＣＧＭ０９７）又は国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物を含む）。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＣＧＭ０９７と組み合わせて使用される。
ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤を含む。ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）−５−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（別名ＨＤＭ２０１）、又は国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示される化合物を含む。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＨＤＭ２０１と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＨＤＭ２０１は経口投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、インビボでの癌の処置に好適である。例えば、本組み合わせは、癌性腫瘍の成長の阻害に使用することができる。本組み合わせはまた、本明細書における障害の処置のため、標準ケア処置（例えば、癌又は感染性障害に対するもの）、ワクチン（例えば、治療用癌ワクチン）、細胞療法、放射線療法、手術、又は任意の他の治療薬又はモダリティのうちの１つ以上と組み合わせて使用することもできる。例えば、免疫を抗原特異的に亢進させることを実現するため、本組み合わせを目的の抗原と共に投与することができる。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示され、これらは、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供され、それにより本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態及びそれらの均等物に依存し得ることを理解すべきである。
本開示の化合物は、有機合成の分野で公知の方法により調製され得る。全ての方法において、化学の一般的な原則に従い、必要に応じて感受性又は反応性基の保護基が使用され得ることが理解される。保護基は、有機合成の標準的な方法に従い操作される。（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を使用して、化合物合成の都合の良い段階で除去される。
分析方法、材料及び器具類
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から受け取り使用された。特に明記しない限り、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光計又はＶａｒｉａｎ Ｏｘｆｏｒｄ ４００ ＭＨｚ分光計のいずれかから入手した。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊは、ヘルツで報告される。内部標準としてテトラメチルシラン（（ＣＨ３）４Ｓｉ）が使用された。化学シフトは、ＮＭＲスペクトルデータに示されているように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）又は他の溶媒に比較してｐｐｍで報告される。少量の乾燥サンプル（２ー５ｍｇ）を適切な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解する。化学名は、ケンブリッジソフト（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖ１４を使用して生成された。
ウォータースシステム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ及びＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計）又はＡｇｉｌｅｎｔ−１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（６１２０四重極）を使用して、質量スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）を収集した。報告されている全ての質量は、他に記録がない限り、プロトン化された親イオンのｍ／ｚである。サンプルをＭｅＣＮ、ＤＭＳＯ又はＭｅＯＨなどの取得可能な溶媒に溶解し、自動サンプルハンドラーを使用しカラムに直接注入した。
以下の例及び本明細書の他の部分で用いられる略語は以下である：
ＡｇＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸銀
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ 水溶液
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂｕ ブチル
Ｂｕ４ＮＩ又はＴＢＡＩ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ｂｒ 幅広
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＡＤ アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン又は塩化メチレン
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｄｄ 二重線の二重線の二重線の二重線
ＤＨＰ ジヒドロピラン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン （グリム）
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
ｄｔｂｂｐｙ ４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン
ＥＣ５０ ５０％効果濃度（認定）
Ｅｔ エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ３ＳｉＨ トリエチルシラン
ｇ グラム
ｈ又はｈｒ 時間
ｈｅｐｔ 七重線
ｈｅｐｔｄ 二重線の七重線
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高共鳴質量分析法
ｉ−Ｐｒ イソプロピル
ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ又はＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＩＰＡ イソプロパノール
Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６ ４，４’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’−ビピリジン−Ｎ１，Ｎ１’］ビス［３，５−ジフルオロ−２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル−Ｎ］フェニル−Ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＥＤ 発光ダイオード
Ｍ モル濃度
ｍ 多重線
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍｓ メタンスルホニル
ＭｓＯＨ メタンスルホン酸
ＭＳ 質量分析法
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
μＷ マイクロ波
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＨＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｏ／Ｎ 一晩
Ｐｈ フェニル
ＰｈＭｅ トルエン
Ｐｙｒ ピリジン
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ＲｕＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰＡ シンチレーション近接アッセイ
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ｔ 三重線
ｔ−Ｂｕ又はｔＢｕ ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔ−ＢｕＯＮａ ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドｔｄ 二重線の三重線
ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ又はＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホン酸塩又はトリフレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ ２，２，２−トリフルオロエタノール
Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＰ ２，２，６，６−テトラメチルピペリジン
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｓ トシル
ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
実施例１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ又はＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（Ｉ−１２）
Figure 2021524484
ステップ１．エチル４−ブロモ−２−（クロロメチル）ベンゾエート（１−１ｂ）
ＥｔＯＨ（１２Ｌ）中の５−ブロモフタリド（１−１ａ、１２００ｇ、５．６３３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液を６８〜７２℃に加熱した。次にＳＯＣｌ２（２．４０Ｌ、３３．０ｍｏｌ）を７時間の時間をかけて滴下して加えた。反応混合物を減圧下で約４Ｌに濃縮し、次に水（５Ｌ）及びＭＴＢＥ（５Ｌ）を加えた。得られた混合物を４０分間撹拌した。相を分離させて、水相をＭＴＢＥ（１×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、１−１ｂ（１４５０ｇ、５．２５ｍｏｌ、９３％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２９８．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１−１ｄ）
ＤＭＦ（５．０Ｌ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、５９６．３ｇ、３．６２３ｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．５０Ｌ、１４．３ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１−１ｂ（１０００ｇ、３．６２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８５〜９０℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を室温になるまで放冷し、水（２０Ｌ）を加え、得られた混合物を１２時間撹拌した。形成された沈殿物をろ過し、水（５Ｌ）及びＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。この粗製固体をＭｅＯＨ（５Ｌ）中に１時間スラリー化し、ろ過し、ＭｅＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。次に得られた固体をＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）に取り、１時間撹拌した。次に入手された懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃ（５Ｌ）で洗浄し、減圧下に４５〜５０℃で乾燥させて、１−１ｄ（７４０ｇ、２．２９ｍｏｌ、６３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋１］＋＝３２３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１−１ｆ）
窒素雰囲気下でＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１−１ｄ、２．６５ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１−１ｅ、１．５０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（０．０８２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（０．１００ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．０８３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、１．９０ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で７０時間激しく撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜１２％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：３）で溶出して精製し、１−１ｆ（１．０３ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２８％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３８８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４．方法Ａ．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１−１ｆ、１．５０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（２．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。入手された反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物の形成が観察された。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（４×）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、Ｉ−１２の塩酸塩（１．０１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、８９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），２．９９−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５．方法Ｂ．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（Ｉ−１２）
ＤＣＭ（４．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１−１ｆ、５７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、ＰｈＭｅと共沸混合して、所望の粗製生成物（Ｉ−１２のＴＦＡ塩）を淡黄色の泡として得た（定量的収率を仮定）。この粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ）．
或いは、１−１ｄからＩ−１２への変換はまた、以下の合成手順によって実現した：
Figure 2021524484
ステップ１．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１−３ａ）
ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の１−１ｄ（１０．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＳＥＭＣｌ（６．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温になるまで加温させておき、次に５時間撹拌した。さらなる分量のＤＢＵ（３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間継続した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を最小限の量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解させて、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（ｖ／ｖ＝１：２、４００ｍＬ）を加えた。得られた混濁した溶液を−５℃で一晩静置しておいた。形成された沈殿物をろ過し、ヘプタン（×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３１−３ａ（１１．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、８２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１−１ｇ）
窒素雰囲気下にある脱気したＭｅＣＮ（１６ｍＬ）中の３１−３ａ（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、１−１ｅ（０．８８８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（０．０５９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．０４９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、０．７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で２４時間激しく撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１−１ｇ（２．１９ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５７２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，２Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．９０−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２）
窒素雰囲気下にあるＤＣＭ（５３ｍＬ）中の１−１ｇ（６．８５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸（２．５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１０．７ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．２３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で４時間継続した。さらなるＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．５１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３０分間継続した。反応混合物を５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ：イソプロパノール（ｖ／ｖ＝４：１、×４）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮乾固した。材料を最小量のＤＣＭに懸濁し、過剰量のジエチルエーテルを加えた。得られた懸濁液を１時間超音波処理し、ろ過し、ジエチルエーテル（×３）でリンスした。固体を回収し、高真空オーブンにおいて５０℃で一晩乾燥させて、Ｉ−１２（３．０２ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、９２％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセトアルデヒド（２−１、０．２１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−１３（３４２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、６９％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，６Ｈ）．
実施例３：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３２）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨ２Ｏ中２５％グルタルアルデヒド（０．４２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−３２（２９８ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、６８％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ９．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．１８−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．２５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．４６（ｍ，５Ｈ），１．４５−１．３４（ｍ，２Ｈ）．
実施例４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９）
Figure 2021524484
ＤＣＭ−ｄ２（０．５ｍＬ）中のＩ−１２のＴＦＡ塩（１９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液にアセトアルデヒド（２−１、０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（１００ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。得られた材料をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に取り出し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、ギ酸（３滴）が入ったチューブに収集した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２９（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３３％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．６６（ｍ，５Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−５）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＩ−１２のＴＦＡ塩（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びエピクロロヒドリン（５−１ａ、１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃に加熱した。５時間後、温度を７０℃まで上昇させて、反応混合物を一晩撹拌した。次に混合物を室温に冷却し、さらなる分量のエピクロロヒドリン（５−１ａ、１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃に２日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、ギ酸（３滴）が入ったチューブに収集した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−５のギ酸塩（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１９．５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．６，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
実施例６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１７）
Figure 2021524484
ステップ１．（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（６−２ａ）
−１０℃でＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，２’−（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ジエタノール（６−１ａ、３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴｓＣｌ（８８２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温になるまで加温させておき、次に６日間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、６−２ａ（４２６ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、４９％収率）を白色の混濁した油として生じさせ、これは静置させると結晶化した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１７）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−１２のＴＦＡ塩（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び（１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（６−２ａ、２５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃に２日間加熱した。反応混合物を室温になるまで放冷し、ＰｈＭｅと共沸混合した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、ギ酸（３滴）が入ったチューブに収集した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１７のギ酸塩（４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１３．５％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），３．０３−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５４（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．０，９．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１８）
Figure 2021524484
ステップ１．（ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（７−２ａ）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｃｉｓ−２，５−ビスヒドロキシメチル−テトラヒドロフラン（７−１ａ、２６３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃に冷却した。塩化トシル（８３５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温になるまで加温させておき、次に一晩撹拌した。次に反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加えた。次に有機層を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、７−２ａを白色の固体として得た（４８８．６ｍｇ、１．０９８ｍｍｏｌ、５５％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４５８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８７−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．４，４．３，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２−３．８５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１８）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１２のＴＦＡ塩（５４．９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）及び（ｃｉｓ−テトラヒドロフラン−２，５−ジイル）ビス（メチレン）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（７−２ａ、６８．３ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１８のギ酸塩を白色の固体として得た（２．３ｍｇ、４．５μｍｏｌ、４％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１０（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（イソプロピル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２５）
Figure 2021524484
ＤＭＡ（１．０ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にアセトアルデヒド（２−１、０．０４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに４時間撹拌した。この反応混合物をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、フリット装着シリンジでろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により直接精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２５のギ酸塩（６．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、１０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１４−０．９６（ｍ，９Ｈ）．
実施例９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３１）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４３．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシクロプロパンカルバルデヒド（９−１ａ、０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−３１（１２．６ｍｇ、０．０２７２ｍｍｏｌ、４０％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，２Ｈ），１．８４−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｓ，１Ｈ），０．９７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．４５（ｓ，４Ｈ），０．２３−０．０１（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８）
Figure 2021524484
３，３−ジフルオロペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート１０−１ａを米国特許出願公開第２０１７／１４５０２６ Ａ１号明細書に記載されるとおり調製した。
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（２６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０−１ａ（３０．４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で７２時間撹拌した。次に反応混合物を室温になるまで放冷し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−８（２．４ｍｇ、５．３μｍｏｌ、８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３８）
Figure 2021524484
ステップ１．４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルブタンニトリル（１１−３ａ）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（３０ｍＬ）中のプロピオノニトリル（１１−１ａ、１．３０ｍＬ、１８２ｍｍｏｌ）及びＢｕ４ＮＩ（０．６７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬＤＡ（１２．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）を−７８℃で滴下して加え、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、次にさらに３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、（２−クロロエトキシ）トリメチルシラン（１１−２ａ、２．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、さらなる分量のＬＤＡ（１２．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．５Ｍ）を滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃に冷却し、２回目の当量の（２−クロロエトキシ）トリメチルシラン（１１−２ａ、２．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温に加温させておき、次に３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させて、０．５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１１−３ａ（２５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１０％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．３−シアノ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルジメタンスルホネート（１１−４ａ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１１−３ａ（２６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃で２時間、次に室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、粗製１１−４ａを黄色の油として得た。この粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．１−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（Ｉ−３８）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＩ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１１−４ａ（４３３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５日間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１）で溶出して精製し、Ｉ−３８（１０４．７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１８％収率）を淡いベージュ色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０）
Figure 2021524484
窒素雰囲気下にある無水２，２，２−トリフルオロエタノール（１．２ｍＬ）中のＩ−１２のＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．０４ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮａＢＨ４（７．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍギ酸水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチし、ろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により直接精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２０（３０．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１５）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１３−２ａ）
窒素雰囲気下にある３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１−１ｄ、１６００ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（１３−１ａ、１０６６ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（５６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６８４ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）にＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を加え、次に得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で７０時間激しく撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１３−２ａ（２８２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ、１２％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝４０２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．１３−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１３−２ａ、２８２ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物の形成が観察された。反応混合物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（×４）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、Ｉ−１５の塩酸塩（２４２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．１４（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．２９（ｍ，３Ｈ）．
或いは、１−１ｄからＩ−１５への変換はまた、以下の合成手順によっても実現した：
Figure 2021524484
ステップ１．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１−３ａ）
ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の１−１ｄ（１０．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＳＥＭＣｌ（６．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温になるまで加温させておき、次に５時間撹拌した。さらなる分量のＤＢＵ（３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに２時間継続した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を最小限の量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解させて、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（ｖ／ｖ＝１：２、４００ｍＬ）を加えた。得られた混濁した溶液を−５℃で一晩静置しておいた。形成された沈殿物をろ過し、ヘプタン（×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３１−３ａ（１１．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、８２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１３−３ａ）
窒素雰囲気下にある脱気したＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中の３１−３ａ（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、１３−１ａ（２．３７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（０．１２１ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（０．１４８ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．１２４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で１８時間激しく撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１３−３ａ（５．５０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、８５％収率）を黄色の泡として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５８６．７．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５）
窒素雰囲気下にあるＤＣＭ（６０ｍＬ）中１３−３ａ（４．８８ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸（２．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（９．３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ：イソプロパノール（ｖ／ｖ＝５：１、×４）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、濃縮乾固した。この粗製材料を最小限の量のＭｅＣＮに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。得られた固体をジエチルエーテル（×３）でリンスし、真空下で乾燥させて、Ｉ−１２（１．９２ｇ、５．３７、６５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．１４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２２）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３４）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びトリフルオロエタノール（１ｍＬ）中のＩ−１５のＨＣｌ塩（３０．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にベンズアルデヒド（７μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。１滴のギ酸を加えることによりこの反応混合物をクエンチし、次に濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−２２及びＩ−３４を約９０％純度で得た。両方の化合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２２（６．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１７％収率）を白色の固体として、及びＩ−３４（７．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１７％収率）を白色の固体として得た。Ｉ−２２のＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２．Ｉ−２２の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，４Ｈ）．Ｉ−３４のＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．４．Ｉ−３４の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．０６（ｍ，１２Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔｔ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑｔ，Ｊ＝１２．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．０６（ｍ，２Ｈ）．
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２２）の代替的な合成手順
Figure 2021524484
ＴＦＥ（１ｍＬ）中のＩ−１５のＨＣｌ塩（５９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５９ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で３日間激しく撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−２２（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色の固体として得た。
実施例１５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３６）
Figure 2021524484
ステップ１．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３９）
ＴＦＥ（１ｍＬ）中のＩ−２２（４３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＨ２Ｏ（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中３７％ホルムアルデヒドを加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、Ｉ−３９（４４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、９８％収率）を白色の粉末として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．１．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３６）
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−３９（４４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰｄ／Ｃ（１０％ｗｔ、１０ｍｇ、９．５μｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−３６（１４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４１％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．０６（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．７，４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１０（ｍ，５Ｈ）．
実施例１６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−１５のＨＣｌ塩（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセトアルデヒド（２−１、０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−１４（３０．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２９％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．７８−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．２４（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−７）
Figure 2021524484
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＩ−１５のＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０．４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にイソブチルアルデヒド（１７−１ａ、０．０１４ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、ギ酸（２滴）が入ったチューブに収集した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−７のギ酸塩（１７．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．９，９．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，６Ｈ）．
実施例１８：３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２１）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１８−２ａ）
窒素雰囲気下にある３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１−１ｄ、５５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）カルバメート（１８−１ａ、４９９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（１９ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（２３ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（１８．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）にＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を超音波処理時に窒素バブリングによって４０分間脱気した。次に反応混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で一晩、１２０時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパッドでろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１８−２ａ（１４３ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝４０４．２．
ステップ２．３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−４０）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１８−２ａ（１４３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。白色の沈殿物の形成が観察された。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。入手された沈殿物をＥｔ２Ｏ（４×）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−４０の塩酸塩（１２７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２．
ステップ３．３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２１）
窒素雰囲気下にある無水ＴＦＥ（１．２ｍＬ）中のＩ−４０（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（０．０３ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２１のギ酸塩（４．４ｍｇ、０．００８７ｍｍｏｌ、９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，９．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１９：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１９−２ａ）
５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−１ａ、５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（１３−１ａ、５０５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（２６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）にＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で２２時間激しく撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１９−２ａ（７３２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、８２％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２９２．１．
ステップ２．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（１９−３ａ）
ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の撹拌溶液１９−２ａ（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）にＣＦ３ＣＯ２Ｈ（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にヘプタン（３×）との共沸混合によって反応混合物を濃縮乾固して、１９−３ａのトリフルオロ酢酸塩（７１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、９９％収率）を粘稠性の黄色の油として得た。この粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．９．
ステップ３．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−５ａ）
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の１９−３ａ（３００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−（ブロモメチル）−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン（１９−４ａ、０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で５時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ（１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、１９−５ａ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１７％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９２−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４．エチル２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート（１９−６ａ）
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の１９−５ａ（５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。さらなる分量のＳＯＣｌ２（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃でさらに７時間撹拌した。次に反応混合物を室温になるまで放冷し、ヘプタン（２×）との共沸混合によって濃縮乾固すると、粗製１９−６ａが褐色の油として得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．７．
ステップ５．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の粗製（１９−６ａ）（約０．１４ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、４７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−１１（８．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２ステップで１２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．１３（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６４（ｍ，２Ｈ）．
実施例２０：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２３）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２０−２ａ）
米国特許出願公開第２０１８／９７９６ Ａ１号明細書、２０１８年（実施例１９、ステップ１及び２もまた参照のこと）に報告されるとおり、（Ｓ）−１−フェニルエタノールから（Ｓ）−１−フェニルエチルメタンスルホネート２０−１ａを調製した。
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１９−３ａ（１７０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４１ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−フェニルエチルメタンスルホネート２０−１ａ（４５１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、２０−２ａ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３６％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｓ，１Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１２（ｍ，４Ｈ）１．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．エチル２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）ベンゾエート（２０−３ａ）
ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）中の２０−２ａ（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０７４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＰｈＭｅ（×３）との共沸混合によって濃縮乾固し、粗製２０−３ａを淡褐色の固体として得て、これをさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１．
ステップ３．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２３）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製２０−３ａ（約０．１７ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１４９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、３７．２ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で一晩、次に１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温になるまで放冷し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中０％〜１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して精製し、Ｉ−２３（３３．３ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、２ステップで４２％収率）をオフホワイト色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．０９（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２７）
Figure 2021524484
ステップ１．メチル２−（ブロモメチル）−４−ヨードベンゾエート（２１−２ａ）
窒素不活性雰囲気下でパージして維持した３Ｌ三つ口丸底フラスコに、メチル４−ヨード−２−メチルベンゾエート（２１−１ａ、１７０ｇ、６１６ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）、ＡＩＢＮ（１０．１ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、及びＮＢＳ（１３１．６ｇ、７３９．２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却した。固体をろ去し、得られた混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーにより０％〜１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して精製した。収集した画分を真空下で濃縮して、２１−２ａ（５０．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ、２３％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５９（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．３−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２１−３ａ）
１Ｌ三つ口丸底フラスコに、２１−２ａ（５０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、３アミノピペリジン−２，６−ジオンＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（１−１ｃ、３４．１８ｇ、１４１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５００ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（４２．４ｇ、４１９ｍｍｏｌ）をチャージし、得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、５００ｍＬの水／氷を加えることによりクエンチした。溶液のｐＨ値を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５に調整した。ろ過によって固体を収集し、３×５００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥させて、２１−３ａ（１３ｇ、３５ｍｍｏｌ、２５％収率）を灰色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．２０（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２７）
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２１−３ａ、３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（１ｍｇ、８μｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１ｍｇ、０．８μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキサン−１，２−ジオール（２１−４ａ、２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮｉＣｌ２（グリム）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解させることにより調製したＮｉ触媒溶液のアリコート（０．０２５Ｍ、０．１６ｍＬ、４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を超音波処理下で溶液中に３０分間窒素バブリングすることにより脱気し、次に青色ＬＥＤ光照射下に室温で５日間激しく撹拌した。この反応混合物をＭｅＣＮ（４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２７（３．２ｍｇ、０．００８９ｍｍｏｌ、１１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１８（ｍ，４Ｈ）．
実施例２２：３−（５−（（（１Ｒ＊、２Ｓ＊）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３７）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−（５−ヨード−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（２１−３ａ、３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１ｍｇ、０．８μｍｏｌ）、キヌクリジン（１ｍｇ、８μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ｃｉｓ−シクロヘキサン−１，２−ジオール（２２−１ａ、２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮｉＣｌ２（グリム）（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びｄｔｂｂｐｙ（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶解させることにより調製したＮｉ触媒溶液のアリコート（０．０２５Ｍ、０．１６ｍＬ、４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を超音波処理下でこの混合物に窒素を通すバブリングによって３０分間脱気し、次に青色ＬＥＤ光照射下に室温で４日間激しく撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥して、Ｉ−３７（２．１ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ、７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．３２（ｍ，３Ｈ）．
実施例２３：３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−３５）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（２３−２ａ）
窒素雰囲気下にある３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１−１ｄ、８００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（２３−１ａ、５３３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を超音波処理下でこの混合物に窒素を通すバブリングによって３０分間脱気し、次に青色ＬＥＤ光照射下に室温で１００時間激しく撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜３％ＭｅＯＨで溶出して精製し、２３−２ａ（１２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６．５％収率）を約６０％の純度の白色の固体として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝４０２．３．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−４１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２３−２ａ（１２１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、約６０％純度）の撹拌溶液にジオキサン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。白色の沈殿物の形成が観察された。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。白色の沈殿物をＥｔ２Ｏ（４×）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉ−４１の塩酸塩（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色の固体として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３５）
窒素雰囲気下にある無水ＴＦＥ（２ｍＬ）中のＩ−４１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、ＤＭＦ（２ｍＬ）に再溶解させて、さらなるＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を２．５時間撹拌し、次に１Ｍ ＨＣＯＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）でクエンチした。この混合物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により直接精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−３５のギ酸塩（１０．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１４％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２４：３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−４３）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（２４−２ａ）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の１−１ｄ（２６３ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（２４−１ａ、１４９ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１０ｍｇ、９．１μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、０．１３ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で一晩激しく撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、２４−２ａを白色の固体として得た（３０．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、９％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，７．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−４２）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２４−２ａ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、入手された白色の沈殿物をＥｔＯＡｃで複数回洗浄した。次に固体を収集して、Ｉ−４２の塩酸塩を黄色の固体として得た（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３７％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−４３）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＩ−４２（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−４３のギ酸塩を白色の固体として得た（７．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、６５％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．００（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１０）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（２５−２ａ）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の１−１ｄ（２８０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（２５−１ａ、１６７ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（９．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１１．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１０ｍｇ、８．８μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、２５−２ａを白色の固体として得た（７８．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２１％収率）。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４４２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，９Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−２８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２５−２ａ（７８．１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３６時間撹拌させておいた。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで複数回洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｉ−２８の塩酸塩を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，３Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１３．４，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−２８（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１０のギ酸塩を白色の固体として得た（２３．１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３７％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例２６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２４）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（２６−１ａ）
窒素雰囲気下にある５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−１ａ、１．１２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１−１ｅ、１．０６ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（６７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（５６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（５５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６８８ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）にＭｅＣＮ（２５ｍＬ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で３０時間激しく撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２６−１ａ（１．３８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、７４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２７８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（２６−２ａ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２６−１ａ（１．９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（２．１８ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＰｈＭｅ（×２）との共沸混合によって濃縮乾固して、２６−２ａのトリフルオロ酢酸塩（１．９７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．３．
ステップ３．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２６−３ａ）
窒素雰囲気下にある２，２，２−トリフルオロエタノール（２ｍＬ）中の２６−２ａ（１５５．６ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９９ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を出発材料の完全な消費が観察されるまで室温で撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ調整剤含有）で溶出して精製し、２６−３ａ（７９．５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、６３％収率）を淡黄色のゴムとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ４．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２６−４ａ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２６−３ａ（７９．５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−ヨードエタン（１４０ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ調整剤含有）で溶出して精製し、２６−４ａを無色のゴムとして得た（３９．８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４２％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝２５．５，１１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ５．エチル２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）ベンゾエート（２６−５ａ）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２６−４ａ（３９．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、粗製２６−５ａを赤褐色のゴムとして得た（４５．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、８８％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝２４．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ６．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２４）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２６−５ａ（４５．９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を出発材料の完全な消費がＬＣ−ＭＳ分析により観察されるまで８５℃で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２４を白色の固体として得た（６．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１２％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．１９（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２７−２ａ）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２７−１ａ（４７．１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタン（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を８５℃に加熱し、出発材料の完全な消費がＬＣ−ＭＳ分析により観察されるまで撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜５％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ調整剤）で溶出して精製し、２７−２ａを無色のゴムとして得た（２８．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、４３％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｔｔ，Ｊ＝５６．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．エチル２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）−シクロペンチル）オキシ）ベンゾエート（２７−３ａ）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２７−２ａ（２８．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、粗製２７−３ａが黒色のゴムとして得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに進ませた（２９．７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、７０％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｔｔ，Ｊ＝５６．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，７．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，１０．８，６．８，２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２７−３ａ（２９．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中１０％Ｅｔ３Ｎで溶出して再び精製し、Ｉ−１を白色の固体として得た（１．７ｍｇ、３．７９μｍｏｌ、５％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．１６−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２８−２ａ）
シクロペンタン−１，３−ジカルバルデヒド２８−１ａをＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，１，５３−６１に報告されるとおり調製した。
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（３ｍＬ）中の２６−２ａ（１８６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（２．５ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジカルバルデヒド２８−１ａ（７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をで０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ調整剤含有）で溶出して精製し、２８−２ａを無色のゴムとして得た（７６．１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、３４％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．６．
ステップ２．エチル４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−２−（クロロメチル）ベンゾエート（２８−３ａ）
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２８−２ａ（７６．１ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０８５ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜１５％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ調整剤含有）で溶出して精製し、２８−３ａを黄色のゴムとして得た（５６．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、５２％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３１−１．９６（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．４６（ｍ，９Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６）
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、２９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２８−３ａ（５６．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃで溶出して精製し、出発材料と生成物との混合物を得た。次に混合物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させて、出発材料の完全な消費がＬＣ−ＭＳにより観察されるまで１２０℃に加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｉ−１６を白色の固体として得た（７．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１１％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３３）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（２９−１ａ）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２６−２ａ（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２９−１、１１１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＬｉＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ調整剤含有）で溶出して精製し、２９−１ａを褐色の固体として得た（３５．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、２７％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．０３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．エチル２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）ベンゾエート（２９−２ａ）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２９−１ａ（３５．７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機相を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、２９−２ａを琥珀色のゴムとして得た（２５．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、５８％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−３３）
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（０．７ｍＬ）中の２９−２ａ（２５．６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−３３を白色の固体として得た（３．５ｍｇ、８．３μｍｏｌ、１２％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９９−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３０：エナンチオマー１− ３−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−４４）及びエナンチオマー２− ３−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４５）
Figure 2021524484
ステップ１．ラセミｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（３０−２ａ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のラセミｔｒａｎｓ−２−アミノシクロブタノール塩酸塩（３０−１ａ、５００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９７１ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＫ２ＣＯ３（６１５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。反応混合物をブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、３０−２ａ（４４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、５８％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，１０Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２．ラセミｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロブチル）カルバメート（３０−３ａ）
窒素雰囲気下にある５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−１ａ、３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ラセミｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（３０−２ａ、４４０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（１５．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１８．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１５．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）にＭｅＣＮ（４．７ｍＬ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、２８６μｌ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で１６時間激しく撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ショートパッドでろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃ（１％Ｅｔ３Ｎ調整剤含有）で溶出して精製し、３０−３ａ（４４５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、９９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝３２０．３．
ステップ３．ラセミ５−（ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロブトキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（３０−４ａ）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の３０−３ａ（６６０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１．５９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＰｈＭｅ（×３）との共沸混合によって濃縮乾固し、３０−４ａのトリフルオロ酢酸塩（１．９７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９６％収率）を褐色の油として得た。この粗製生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４．５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３０−５ａ）及び５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（３０−５ｂ）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のラセミ３０−４ａ（８５ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液にベンズアルデヒド（０．０３９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、所望のラセミトランス生成物（４８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、４０％収率）を黄色の油として得た。キラルＳＦＣ（カラム：２．１×２５．０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；ＣＯ２共溶媒：ＭｅＯＨ／ＭｅＣＮ（ｖ／ｖ＝１：３）、０．２５％イソプロピルアミン含有；イソクラティック法：２５％共溶媒、８０ｇ／分；システム圧力：１２５バール；カラム温度：２５℃；サンプル希釈剤：ＭｅＯＨ）を用いてエナンチオマーを分離し、エナンチオマー１（第１のピーク、Ｒｔ＝２．７０分、１６．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びエナンチオマー２（第２のピーク、Ｒｔ＝３．３９分、１４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を得た。２つの生成物ピークに対応するこれらの２つのエナンチオマーの絶対立体化学は不明であり、任意に割り当てた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１０．３．
ステップ５及び６．エナンチオマー１− ３−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−４４）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエナンチオマー１（３０−５ａ、１６．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶液を室温になるまで放冷し、次にＰｈＭｅ（×３）との共沸混合によって濃縮乾固して、粗製３０−６ａを赤褐色のゴムとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．４．
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、９．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の粗製３０−６ａ（約０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で一晩、次に１１０℃で５時間撹拌した。この反応混合物をＰｈＭｅとの共沸混合によって濃縮乾固し、得られた粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。数滴のギ酸が入ったチューブに、精製した材料を収集した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−４４のギ酸塩（エナンチオマー１、３ｍｇ、６．１μｍｏｌ、１１％収率）を淡褐色の粉末として得た。絶対立体化学は不明であり、任意に割り当てた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ７及び８．エナンチオマー２− ３−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４５）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエナンチオマー２（３０−５ｂ、１４．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（０．０７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶液を室温になるまで放冷し、ＰｈＭｅ（×３）との共沸混合によって濃縮乾固して、粗製３０−６ｂを赤褐色のゴムとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．４．
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、７．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の粗製３０−６ｂ（約０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で一晩、次に１１０℃で５時間撹拌した。この反応物をＰｈＭｅとの共沸混合によって濃縮乾固し、得られた粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。数滴のギ酸が入ったチューブに、精製した材料を収集した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−４５（エナンチオマー２、３ｍｇ、６μｍｏｌ、１３％収率）を淡褐色の粉末として得た。絶対立体化学は不明であり、任意に割り当てた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．４，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，１Ｈ）．
実施例３１：３−（５−（（（３ａＲ＊，６Ｓ＊，６ａＳ＊）−１−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−３）
Figure 2021524484
ステップ１．ラセミｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ＊，６Ｓ＊，６ａＳ＊）−６−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３１−２ａ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のラセミ（３ａＲ＊，６Ｓ＊，６ａＳ＊）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オール塩酸塩（３１−１ａ、１．００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（０．７７７ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。次に反応混合物をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、３１−２ａ（１．３２ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、９５％収率）を粘稠性の黄色の油として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ３．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．７３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．２７（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２．３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１−３ａ）
ＤＭＦ（９５ｍＬ）中の１−１ｄ（１０．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（６．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＳＥＭＣｌ（６．６ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温になるまで加温させておき、次に５時間撹拌した。さらなる分量のＤＢＵ（３．５ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を最小限の量のＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）に溶解させて、Ｅｔ２Ｏ：ヘプタン（ｖ／ｖ＝１：２、４００ｍＬ）を加えた。得られた混濁した溶液を−５℃で一晩静置しておいた。形成された沈殿物をろ過し、ヘプタン（×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、３１−３ａ（１１．５３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、８２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），５．３７−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１１−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ３．ラセミｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ＊，６Ｓ＊，６ａＳ＊）−６−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３１−４ａ）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３１−３ａ（１３９６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、３１−２ａ（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（３４．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、０．５２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で一晩激しく撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３１−４ａ（８４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、４５．５％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５９８．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．０６（ｍ，３Ｈ），５．００−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０１−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．００−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，１０Ｈ），０．９３−０．８５（ｍ，２Ｈ），−０．０２（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４及び５．ラセミ３−（５−（（（３ａＲ＊，６Ｓ＊，６ａＳ＊）−１−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−３）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３１−４ａ（２１０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。次にＰｈＭｅ（×３）との共沸混合によって反応混合物を濃縮乾固して、粗１Ｈ ＮＭＲ分析に基づき３１−５ａと３１−５ｂとの混合物を得た。この粗製混合物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３１−５ａと３１−５ｂとの粗製混合物（約０．３５ｍｍｏｌ）にアセトアルデヒド（２−１、０．０６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によりＩ−３の形成が指示された（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１、それぞれ、２：１の比の３１−５ｂ及び３１−６ｂ（ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．３）によって放出されるホルムアルデヒドによる還元的アミノ化によって形成された。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、ギ酸（２滴）が入ったチューブに収集した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、ラセミＩ−３のギ酸塩を得た（１０．１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、７％収率）。Ｉ−３のＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７０（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，２Ｈ）．
実施例３２：３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−４７）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（３２−２ａ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（３２−１ａ、４８２ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１２２ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を出発材料の完全な消費が観察されるまで室温で撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料を水（６ｍＬ）で処理し、次に得られた固体をろ去し、水で洗浄して、所望の生成物３２−２ａ（８３８．１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、８７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝１４８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．７１（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｑ，Ｊ＝５．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．７，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（３２−３ａ）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の（３１−３ａ、９３４．６ｍｇ、２．０６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（３２−２ａ、３９５．４ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、０．３５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した。次にろ液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３２−３ａを白色の固体として得た（１．０２ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、８２％収率）。ＭＳ［Ｍ＋１８］＋＝５９３．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．００（ｍ，３Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑｄ，Ｊ＝６．２，５．２，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．７５（ｍ，２Ｈ）．注記：ＳＥＭ基のＴＭＳピークは参照Ｍｅ４Ｓｉと重複している。
ステップ３．３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４６）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３２−３ａ（１０２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＨＣｌを加え、得られた混合物を出発材料の完全な消費が観察されるまで室温で撹拌した。次にＤＣＭとの共沸混合によって反応混合物を濃縮乾固すると、粗製生成物Ｉ−４６が白色の泡として得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），５．３０−４．９４（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４．３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−４７）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の粗製Ｉ−４６（６５ｍｇ、約０．１７ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で空気に曝しながら４時間撹拌した。次にさらなる分量のアセトアルデヒド（２−１、０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を出発材料の完全な消費が観察されるまで室温で撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製し、ギ酸（２滴）が入ったチューブに収集した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−４７のギ酸塩を白色の固体として得た（３９．７ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、５１％収率）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１−１ｄ（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキサン−１−オール（３３−１ａ、１２１ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、青色ＬＥＤ光照射下に室温で１６時間激しく撹拌した。この反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（×３）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜２５％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：３）で溶出し、適切な画分を蒸発乾固させて精製した。単離された材料を逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸含有）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−４（７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．３０（３Ｈ）でのＨ２Ｏシグナルのショルダー，２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，４Ｈ）
実施例３４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２６）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１−１ｄ（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンタン−１−オール（３４−１ａ、１０８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、青色ＬＥＤ光照射下に室温で１６時間激しく撹拌した。反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（×３）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−２６（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
実施例３５：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９）
Figure 2021524484
ステップ１．（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェノキシシクロヘキサン−１−オール及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェノキシシクロヘキサン−１−オール（３５−２ａ）
シクロヘキセンオキシド（３５−１ａ、１．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、フェノール（０．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨウ化物（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）を８０℃で７０時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）及び水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーを用いてＰｈＭｅ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１０：１）で溶出して精製し、３５−２ａ（１．７６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、９０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２１５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２０−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２２（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及び３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１−１ｄ（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び２−フェノキシシクロヘキサン−１−オール（３５−２ａ、トランス異性体の混合物）（１７８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、次に青色ＬＥＤ光照射下に室温で３日間激しく撹拌した。この反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（３×）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−１９（６．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，４Ｈ）．
実施例３６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１−１ｄ（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンタン−１−オール（３６−１ａ、２６８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、次に青色ＬＥＤ光照射下に室温で３日間激しく撹拌した。反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（×３）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０％〜２０％ＴＨＦで溶出して精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸を含有するＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）によってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−９（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｑｄ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６４（ｍ，４Ｈ）．
実施例３７：３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１−１ｄ（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び（（１Ｒ，２Ｒ）−シクロペンタン−１，２−ジオール（３７−１ａ、９５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ６（７ｍｇ、６μｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、次に青色ＬＥＤ光照射下に室温で３日間激しく撹拌した。この反応混合物を過剰量のＥｔＯＡｃで希釈し、得られた固体をろ過し、ＥｔＯＡｃ（×３）でリンスした。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥器により濃縮して、Ｉ−６（１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５０（ｍ，４Ｈ）．
実施例３８．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（３８−２ａ）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（４．５ｍＬ）中の１−１ｄ（４３２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ））、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（３８−１ａ、１０６６ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（６６ｍｇ、０．２５４８ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、２２６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で１６時間激しく撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、３８−２ａ（１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１９％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．３．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩（Ｉ−３０）
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３８−２ａ（１１５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（１９４μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製して、Ｉ−３０のトリフルオロ酢酸塩（５４ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄｅ）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝２３．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２）
ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中のＩ−３０（５４．２ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（１５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間撹拌した。次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた反応混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、得られた粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ギ酸含有ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで溶出）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２（１３．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４２−１．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例３９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４８）
Figure 2021524484
方法Ａ：ステップ１．１，３−ジブロモ−２−エトキシプロパン（３９−２）
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１，Ｎ８，Ｎ８−テトラメチルナフタレン−１，８−ジアミン（８０．０ｇ、３７２ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモプロパン−２−オール（３９−１、２０．０ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解したトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（６３．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を窒素の正圧下で滴下して加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドによりＤＣＭ（５×３５０ｍＬ）で溶出してろ過した。各画分を個別に収集し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。第２のシリカゲルパッドによりペンタン中２０％ＤＣＭで溶出してろ過することにより黄色の油を精製して、３９−２（４３．４ｇ、１５９ｍｍｏｌ、８１％収率）を得て、これは無色の油として入手された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ３．７２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４８）
ＤＭＡ（１００ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、７．１０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．５ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に３９−２（８．３１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に８５℃で２４時間加熱した。さらなる３９−１（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８５℃でさらに２４時間継続した。さらに３９−２（０．８０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８５℃でさらに２４時間継続した。この反応混合物を室温になるまで放冷し、濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−４８（３．３７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、４３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．３９−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
方法Ｂ：
Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３，１７２９−１７３２に記載されている文献手順により、中間体５４−１を調製した。
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−エトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５４−１、１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−４８（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１６％）をオフホワイト色の固体として得た。分析データは、本明細書において上記で実施例３９、ステップ２について報告したものと同じであった。
実施例４０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉｎｔ−４０−５）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘプチル）カルバメート（４０−３）
ＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１−３ａ）（５．００ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘプチル）カルバメート（４０−１、２．６６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、１．９５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（０．１２１ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（０．１４８ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．１２４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を超音波処理し、次に窒素雰囲気下に室温で撹拌した。得られた溶液を青色ＬＥＤ光下に４８時間撹拌した。次に水中５０％飽和炭酸水素ナトリウムを加え、得られた混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮し、次に高真空下で乾燥させると、粗製４０−３が暗赤色の固体として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝６００．５．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５）
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の窒素雰囲気下にある粗製ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘプチル）カルバメート（４０−３、６．６４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホン酸（２．９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるメタンスルホン酸（２．９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次に氷浴を用いて冷却した。トリエチルアミン（１８．５ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下して加え、続いてＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４０−４、１．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に水溶液中５０％飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×４）で抽出した。合わせた有機分を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮した。この粗製材料をＭｅＣＮで処理して懸濁液を提供し、これを超音波処理し、ろ過した。収集した固体をＭｅＣＮ（×３）で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、ＩＮＴ−４０−５（２．１７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、５３％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３。或いは、粗製材料は過剰量のジエチルエーテルで処理して懸濁液を提供し、これを超音波処理し、ろ過した。収集した固体をジエチルエーテル（×３）で洗浄し、次に真空下で乾燥させて、ＩＮＴ−４０−５（１．４２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ、３５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．３．
実施例４１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５７）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にアセトアルデヒド（２−１、０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５７ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で３時間継続し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−５７（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．３９（ｍ，８Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５８）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４２−１、０．０１５ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。撹拌を継続し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製した。得られた材料を最小限の量のＤＣＭに溶解させて、それに過剰量のジエチルエーテルを加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、ろ過し、ジエチルエーテル（×３）でリンスした。入手されたろ液を収集し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−５８（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．２３−１．１７（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３７（ｍ，１０Ｈ）．
実施例４３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５９）
Figure 2021524484
バイアルに、３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２−１、７６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．７ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２雰囲気下で１５分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和重炭酸塩水溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；０．１％ギ酸含有水／ＭｅＣＮで溶出；７５ｍｌ／分、１．５ｍＬ注入；グラジエント：３．５分かけて１０〜３０％ＭｅＣＮ）によって精製して、Ｉ−５９のギ酸塩（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、３６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．２３（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６０）
Figure 2021524484
ステップ１．３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−２）
ＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３−メチルペンタン−１，３，５−トリオール（４４−１、５８０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を不活性雰囲気下に置き、０℃に冷却した。次にＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１８１３ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、室温で４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４４−２（１．４０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、７３％収率）を淡褐色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４６０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．８８−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．３−メトキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−３）
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（３３４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−２、５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｒｏｔｏｎ−ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（４８４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、４４−３（３００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、５８％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４７４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．００（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６０）
ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−メトキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−３、１８４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。粗製残渣をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、相を分離させた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−６０（３９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．
実施例４５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６１）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液にイソブチルアルデヒド（１７−１ａ、０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、有機溶媒を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、黄色の固体を得た。入手された固体を再びシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製すると、黄色の固体が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出してもう一度再精製し、Ｉ−６１（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．１９（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．３８（ｂｒ多重線，１１Ｈ），０．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６２）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ４０−５、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液にプロピオンアルデヒド（４６−１、０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた。水相をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−６２（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝２７．１，１４．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−６３）
Figure 2021524484
マイクロ波バイアル内で、３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１０１．８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及び３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（４７−１、８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）に溶解させた。得られた混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で６時間撹拌し、ＭｅＣＮと共に反応バイアルに移し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、黄色の固体を得た。次に入手された固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有；７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によって精製して、Ｉ−６３のギ酸塩（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，４Ｈ），４．４７−４．１４（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．３１（ｍ，１１Ｈ）．
実施例４８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６４）
Figure 2021524484
ステップ１．（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノール（４８−２）
窒素雰囲気下にある、氷浴を用いて冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（４８−１、１．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウム１Ｍを滴下して加えた。得られた混合物を氷浴を用いて２時間撹拌し、次に室温になるまで加温させておき、１６時間撹拌した。次に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（ロッシェル塩）（１５０ｍＬ）の溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物をＤＣＭ（×４）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固して、４８−２（９０３ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、９９％収率）を無色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．３６（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｔｔ，Ｊ＝１０．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１１−０．９６（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．２，１１．６，３．１Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４８−３）
（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メタノール（４８−２、１００ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。次にＤＭＰ（４１２ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏ（０．０２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）との１：１混合物を加え、混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固して、白色の固体を得た。この粗製材料を過剰量のジエチルエーテルに懸濁し、超音波処理し、ろ過した。入手された固体をジエチルエーテル（×２）で洗浄した。次にろ液を収集し、濃縮乾固して、４８−３（１０４ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、８４％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．０９（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６４）
ＴＦＥ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４８−３、４２．１ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−６４（５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、３６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．２１（ｓ，１Ｈ），１．０２（ｑ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−０．７６（ｍ，２Ｈ）．
実施例４９：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６５）
Figure 2021524484
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（４９−１、３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機分を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有；７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−６５（４３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．３８（ｍ，１３Ｈ），１．１６−０．９９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６６）
Figure 2021524484
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（５０−１、３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７１ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機分を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有；７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−６６（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．２０（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）．
実施例５１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６７）
Figure 2021524484
ステップ１．３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（５１−２）
０℃で窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボン酸（５１−１、１０００ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（９．２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＢＨ３を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固すると、５１−２（８９０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１００％収率）が無色の油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ３．８４（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２．３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（５１−３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メタノール（５１−２、８９０ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（４．８７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固すると５１−３が得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた（定量的収率を仮定）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５１−４）
ＤＣＥ（０．９ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１０２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、予めろ過した３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（５１−３、３８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−６７（５２．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．１８（ｍ，３Ｈ），２．９９−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８２−１．３９（ｍ，１０Ｈ）．
実施例５２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６８）
Figure 2021524484
ステップ１．２−メトキシプロパン−１，３−ジオール（５２−２）
窒素雰囲気下にある、氷浴で冷却した乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−メトキシマロン酸ジメチル（５２−１、１．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１４．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）中の水素化リチウムアルミニウム１Ｍを滴下して加えた。得られた混合物を氷浴中で撹拌し、次に室温に加温し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷浴を用いて冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（４．７７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を窒素流下で激しく撹拌しながら少量ずつ加えて顆粒状の懸濁液を提供した。この懸濁液をろ過し、得られた固体をＴＨＦ（×３）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固して、５２−２（６２９ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ、４８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ２．２−メトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５２−３）
ＤＭＡＰ（７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．０５ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−メトキシプロパン−１，３−ジオール（５２−２、２００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＴｓＣｌ（８９８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、入手された残渣をジエチルエーテルで処理した。入手された懸濁液をろ過し、固体をジエチルエーテル（×３）で洗浄した。ろ液を収集し、濃縮乾固して、５２−３（７７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９９％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７８−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，４Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６８）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の混濁した溶液に２−メトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５２−３、１６７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２時間、次にマイクロ波中１４０℃で１時間撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機分を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−６８（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．３４（ｍ，１０Ｈ）．
実施例５３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６９）
Figure 2021524484
ステップ１．（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５３−２）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（５３−１、１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（２３４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を窒素流下で滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭ（合計３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）及びブライン（×１）で洗浄した。有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固して、粗製５３−２（２３６ｍｇ）を白色の固体として得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝２９４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｔ，Ｊ＝６．６，０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−６９）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、１１２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でバブリングしながら、粗製（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５３−２、９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２時間、次にマイクロ波中１４０℃で９時間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって０．１％ＮＥｔ３を調整剤として使用してＤＣＭ中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨで溶出して精製し、Ｉ−６９（３９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．３９（ｍ，１０Ｈ）．
実施例５４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５５）
Figure 2021524484
ステップ１．２−エトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５４−１）
ＴｓＣｌ（１３６８ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−エトキシプロパン−１，３−ジオール（５４−２、３９２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にろ過した。ろ液を収集し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、５４−１（２２０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１６％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４４６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７８−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５５）
ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（ＩＮＴ−４０−５、６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−エトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５４−１、２２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌し、次に濃縮乾固した。粗製残渣をジエチルエーテル（３×）と研和した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製した。入手された材料を１：１水／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、溶媒を濃縮乾固して、Ｉ−５５（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．３４（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−７１）
Figure 2021524484
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１２１．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（４６−１、０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；画分は約３滴のギ酸が入ったチューブに収集した）により精製して、Ｉ−７１のギ酸塩（３６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２３％収率）を固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．１５（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．１４（ｍ，６Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−７２）
Figure 2021524484
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１２１．８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（４６−１、０．０４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０８ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（４５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；画分は約３滴のギ酸が入ったチューブに収集した）により精製して、粗製材料を得た。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−７２（２６ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１８％収率）を固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６ｍ／ｚ．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，８Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例５７：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−７３）
Figure 2021524484
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０９．１ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びイソニコチンアルデヒド（５７−１、０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）に溶解させて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３．２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製した。入手された材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、Ｉ−７３のギ酸塩（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．５０−８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．４５−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
実施例５８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−７４）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、９０．３ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中の３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（４７−１、７３．６ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で４０時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−７４（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），４．４５−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝２５．４，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），１．０７−０．９９（ｍ，１Ｈ）．
実施例５９：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−７５）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、９６．６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（５９−１、７９．８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で４日間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集チューブには約３滴のギ酸を入れる）により精製した。入手された材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中５〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−７５（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｑ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
実施例６０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−７６）
Figure 2021524484
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１１８．３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及び１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６０−１、４６．１ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、Ｉ−７６のギ酸塩（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．４６−１．１７（ｍ，７Ｈ）．
実施例６１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−７７）
Figure 2021524484
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１１３．３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）及び１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６１−１、４７．２ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５．７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中５〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、Ｉ−７７のギ酸塩（５７ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、３３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．１７（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．４３−１．１５（ｍ，１０Ｈ）．
実施例６２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−７８）
Figure 2021524484
パラホルムアルデヒド（６．２３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−７９、５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に順次加え、得られた混合物を室温で撹拌した。次に酢酸（２μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてさらなる分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４４．５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって０．１％ＴＥＡを調整剤として使用してＤＣＭ中０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨで溶出して精製し、Ｉ−７８（３８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５２（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，４Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８０）
Figure 2021524484
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にパラホルムアルデヒド（１４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１１ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、酢酸（２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって０．１％Ｅｔ３Ｎを調整剤として使用してＤＣＭ中０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨで溶出して精製した。入手された材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−８０（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、４３％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例６４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−８１）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０２．７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び３−（ブロモメチル）オキセタン（６４−１、５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で４６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中５〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製し、Ｉ−８１のギ酸塩（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｓ，２Ｈ），１．４０−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
実施例６５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−８２）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０３ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）及び２−ヨードエタノール（６５−１、２６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１２５μＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で４４時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント：収集チューブには約３滴のギ酸を入れる）によりさらに精製して、Ｉ−８２のギ酸塩（１８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝５３．３，２１．２，１１．１Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例６６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−８３）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０１ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，４−ジブロモブタン（６６−１、６７．２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８０℃で６９時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製して、Ｉ−８３のギ酸塩（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔｄ，Ｊ＝６．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．５４（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝７．２，６．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
実施例６７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８４）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、７５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２９−１、１２７ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。粗製反応混合物をろ過し、数滴の水で希釈し、それを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）に直接注入することにより精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−８４（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例６８：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−８５）
Figure 2021524484
２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、６３．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びピコリンアルデヒド（６８−１、２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によって精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製して、Ｉ−８５のギ酸塩（３５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３９％収率）を固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．０１−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例６９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８６）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に４−ブロモ−２−メチルブタン−２−オール（６９−１、３７．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で１６時間、マイクロ波中１００℃で３０分間、マイクロ波中１２０℃で３０分間、及びマイクロ波中１４０℃で２時間３０分撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーにより水（調整剤として０．１％ギ酸含有）中０〜１００％ＭｅＣＮで溶出して精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−８６（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．６９（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ）．
実施例７０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−８７）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（５０−１、３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。得られた懸濁液を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集チューブには約３滴のギ酸を入れた）によりさらに精製して、Ｉ−８７のギ酸塩（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、２９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２４（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１９（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８８）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、２９．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−３、３８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で２時間、次にマイクロ波中１３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をＤＣＭに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−８８（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルのショルダー），２．９７−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９３−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．０４（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）
実施例７２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−８９）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いて２−メトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５２−３、１７４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、入手された残渣をＤＣＭに溶解させて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−８９（３２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、４８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．０３（ｍ，１Ｈ）．
実施例７３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−９０）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（７３−２）
四塩化炭素（２５０ｍＬ）中の２，６−ルチジン（７３−１、２３ｍＬ、０．２０ｍｏｌ）にＮＢＳ（３５．６ｇ、０．２０ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．５ｇ）を加えて黄色の懸濁液を生じさせた。得られた懸濁液を還流させながら８時間撹拌して溶液を生じさせ、次に室温に冷却した。得られた懸濁液をろ過し、入手された固体を四塩化炭素でリンスした。ろ液を収集し、濃縮乾固すると、７３−２（３３．７ｇ、０．１８ｍｏｌ、９１％収率）が紫色の油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８５．６．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−９０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、８８．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（７３−２、５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製した。入手された材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製して、Ｉ−９０のギ酸塩（４．０ｍｇ、７．４７μｍｏｌ、３％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，４Ｈ）．
実施例７４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９１）
Figure 2021524484
２，２，２−トリフルオロエタノール（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ホルミル−５−メトキシピリジン（７４−１、４３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によって精製して、次にシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−９１（５４．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２１（ｍ，４Ｈ）．
実施例７５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−９２）
Figure 2021524484
２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、７５ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び６−メトキシ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（７５−１、３０．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によって精製して、Ｉ−９２のギ酸塩（３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、３０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄｔ，Ｊ＝３７．１，９．２Ｈｚ，４Ｈ）．
実施例７６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−９３）
Figure 2021524484
２，２−ジメチルオキシラン（７６−１、０．０１５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１４０℃で１時間撹拌した。さらなる２，２−ジメチルオキシラン（５０μＬ）を加え、撹拌をマイクロ波中１４０℃で２１時間継続した。この反応混合物をろ過し、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集チューブには数滴のギ酸を入れた）によって精製して、Ｉ−９３のギ酸塩（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，３Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１２（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例７７：（１Ｓ，３ｒ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル及び（１Ｒ，３ｓ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（Ｉ−９４及びＩ−９５）
Figure 2021524484
ステップ１．３−（メトキシメチレン）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−３）
窒素雰囲気下にある０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（７７−２、１８２８ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にｎ−ＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ、ヘプタン中２．７Ｍ溶液）を加え、得られた深赤色の溶液を０℃で４０分間撹拌した。次にＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−メチル−３−オキソシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−１、５８２ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌し、反応物を室温になるまでゆっくりと加温した。この混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってジエチルエーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、７７−３（４５９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、６３％収率）を淡橙褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ６．１０−５．９４（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．３−ホルミル−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−４）
室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（メトキシメチレン）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−３、１１８ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及び水（１００μＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌し、及び次に飽和重炭酸ナトリウム。この水溶液混合物をＤＣＭで抽出し、相を分離し、有機相を相分離カラムに通した。有機溶媒を蒸発乾固させると、７７−４が油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（Ｉ−９４）
ＴＦＥ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、３００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）にＴＦＥ（１ｍＬ）中の３−ホルミル−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−４、１０８ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、調整剤として０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−９４とＩ−９５との混合物（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を６６：３４のジアステレオマー混合物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２．
Ｉ−９４とＩ−９５とのジアステレオマー混合物（３０ｍｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ２１×２５０ｍｍ；流量：毎分８０ｇ；共溶媒：１０ｍＭ ＮＨ３含有３０％ＩＰＡ）を用いて分離することにより、２つのジアステレオマーを単離した。ピーク１：ジアステレオマー１（Ｉ−９４、１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８％収率）。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．３９分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．８９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｓ，１Ｈ）．ピーク２：ジアステレオマー２（Ｉ−９５、１４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、８％収率）。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．７０分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．６５（ｍ，５Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．０３（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，１Ｈ），１．３７−１．２４（ｍ，５Ｈ），１．２１（ｓ，１Ｈ）．シクロブタン置換基の相対立体化学は決定されず、任意に割り当てた。
実施例７８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−９６）
Figure 2021524484
ステップ１．１，５−ジクロロペンタン−３−オール（７８−２）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の−１０℃に冷却した１，５−ジクロロペンタン−３−オン（７８−１、２６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷浴中で４時間撹拌した。次に反応混合物を氷水に注入し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、相分離器に通し、濃縮乾固して、７８−２（２６７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、９２％収率）を淡黄色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．１４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．６３（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−９６）
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，５−ジクロロペンタン−３−オール（７８−２、１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、さらなる１，５−ジクロロペンタン−３−オール（７８−２、１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８５℃で一晩継続した。この反応混合物を室温に冷却し、トルエン（×２）と共沸混合し、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；画分は数滴のギ酸が入ったチューブに収集した）により精製して、Ｉ−９６のギ酸塩（９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２９（ｍ，２Ｈ）．
実施例７９：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９７）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及び１，５−ジブロモペンタン（７９−１、０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−９７（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．４４（ｍ，６Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．１２（ｍ，１０Ｈ）．
実施例８０：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９８）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（４９−１、０．０２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。さらなるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（４９−１、０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温で１．５時間加えた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。入手された材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−９８（７２．８ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、９３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．３８−０．９９（ｍ，６Ｈ）．
実施例８１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９９及びＩ−１００）
Figure 2021524484
ステップ１．（３−メトキシシクロブチル）メタノール（８１−２）
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸（８１−１、４４４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中のＢＨ３（１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温になるまでゆっくりと加温させておき、次に室温で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨをゆっくりと加え、続いて飽和重炭酸塩水溶液を加えた。この水溶液混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を相収集器に通し、濃縮乾固して、８１−２を得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに送った。
ステップ２．（３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（８１−３）
ピリジン（８ｍＬ）中の（３−メトキシシクロブチル）メタノール（８１−２、４１１ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（１０１２ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、８１−３（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３１％収率）を、２：１のジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，主要なジアステレオマー）δ ７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，マイナーなジアステレオマー）δ ７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，３Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９９）及び（Ｉ−１００）
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、３２２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（８１−３、３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４５℃で１６時間、次に８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をアセトンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に吸収させて、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１）で溶出して精製した。入手された材料を逆相ＨＰＬＣ（１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエントＸ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ ５ｕｍカラム ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍｌ／分 １．５ｍＬ注入）によってさらに精製して、ジアステレオマーＩ−９９及びＩ−１００の混合物のギ酸塩（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３％収率）を油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．５
Ｉ−９９とＩ−１００との混合物（８１ｍｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２１×２５０ｍｍ；流量：毎分８０ｇ；共溶媒：２５％ＥｔＯＨ、１０ｍＭ ＮＨ３含有）を用いて分離し、Ｉ−９９及びＩ−１００をピーク１及びピーク２として得た。ピーク１（Ｉ−９９）：ＳＦＣピーク１からの材料を逆相ＨＰＬＣ（方法：３．５分かけて５〜２０％ＭｅＣＮで溶出；条件：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ）によって再精製し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集チューブには数滴のギ酸を入れた）によってさらに精製して、ピーク１のギ酸塩（Ｉ−９９、９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．６７分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ）．シクロブタン置換基の相対立体化学は決定されず、任意に割り当てた。
ピーク２（Ｉ−１００）：ＳＦＣピーク２からの材料を逆相ＨＰＬＣ（方法：３．５分かけて５〜２０％ＭｅＣＮで溶出。条件：ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ）によって精製して、ピーク２のギ酸塩（Ｉ−１００、１４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を得た。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．５２分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．２３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，３Ｈ）．シクロブタン置換基の相対立体化学は決定されず、任意に割り当てた。
実施例８３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０１）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４８−３、３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。さらなる（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４８−３、７．３ｍｇ、０．０５１）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％イソプロパノール（×３）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、調整剤として１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１０１（５７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１３−１．８８（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，５Ｈ），１．０７−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
実施例８４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０２）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（０．９２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８４−１、２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。さらなる４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（４．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。次に反応混合物をＭｅＣＮで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、調整剤として１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１０２（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，９．０，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．０８（ｍ，８Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ）．
実施例８５：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０３）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液にピリミジン−５−カルバルデヒド（８５−１、０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２４時間継続した。さらなるピリミジン−５−カルバルデヒド（８５−１、１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。さらなるピリミジン−５−カルバルデヒド（８５−１、１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を再び加え、撹拌を室温で１時間継続した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、調整剤として１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１０３（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、７９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，１Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
実施例８６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０４）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロピラニル−４−アセトアルデヒド（８６−１、０．０３４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。さらなるテトラヒドロピラニル−４−アセトアルデヒド（８６−１、８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、調整剤として１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１０４（８７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４０−０．９８（ｍ，８Ｈ）．
実施例８７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１０５）
Figure 2021524484
ステップ１．ジエチル２−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル）マロネート（８７−３）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（７０ｍＬ）中の鉱油中６０％水素化ナトリウム（４．２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、マロン酸ジエチル（８７−２、１８．５ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温になるまで加温させておき、室温で２０分間撹拌した。次にＴＢＡＩ（５．１７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（８．５ｍＬ）中のエチル２−（オキセタン−３−イリデン）アセテート（８７−１、４．９６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、０℃に冷却し、酢酸（７．５ｍＬ）でクエンチし、室温に加温させておき、室温で３０分間撹拌した。この溶液をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、８７−３（７．９８ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、７２％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．３０−１．２４（ｍ，９Ｈ）．
ステップ２．ジエチル２，２’−（オキセタン−３，３−ジイル）ジアセテート（８７−４）
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）中のジエチル２−（３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）オキセタン−３−イル）マロネート（８７−３、７．９８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化ナトリウム（３．０９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。粗製生成物をＤＭＳＯ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１．５ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（３．０９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次にこの溶液を１６０℃で２日間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、８７−４（４．２８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、７０％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．５４−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｓ，４Ｈ），１．３３−１．２１（ｍ，６Ｈ）．
ステップ３．２，２’−（オキセタン−３，３−ジイル）ビス（エタン−１−オール）（８７−５）
窒素雰囲気下でＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却したＬｉＡｌＨ４（２．１５ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル２，２’−（オキセタン−３，３−ジイル）ジアセテート（８７−４、４．２８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温になるまでゆっくりと加温させておき、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、水（４．２ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（８．４ｍＬ）を加えた。この溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃでリンスした。溶液を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、８７−５（４３４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１６％収率）が黄色の固体として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。
ステップ４．オキセタン−３，３−ジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（８７−６）
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解した２，２’−（オキセタン−３，３−ジイル）ビス（エタン−１−オール）（８７−５、４３４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（１．４３ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に溶液をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、８７−６（１７０ｍｇ、０２６ｍｍｏｌ、９％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８３−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，４Ｈ），４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ５．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１０５）
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０１．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３，３−ジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（８７−６、１６９．７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）に溶解させて、得られた混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製して、Ｉ−１０５のギ酸塩（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．０４（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．４２−１．１２（ｍ，５Ｈ）．
実施例８８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０６）
Figure 2021524484
ステップ１．４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８８−２）
ＤＣＭ（６．８ｍＬ）に溶解させて０℃に冷却した（４−メトキシオキサン−４−イル）メタノール（８８−１、０．２００ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）にＤＭＰ（８１２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、続いて２滴の水を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。この反応混合物を１：１：２の飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液：ジエチルエーテルでクエンチし、混濁した混合物が澄明になるまで撹拌した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮すると、８８−２が無色の油として得られ、これを精製なしに次の反応に回した。
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０６）
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８８−２、３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１８時間継続した。この反応混合物を濃縮し、硫酸マグネシウム（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４５℃で１６時間継続した。さらなる４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８８−２、２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１時間継続した。さらなる４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８８−２、２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１５分間継続した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を再び加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１０６（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、９７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．１１（ｍ，１０Ｈ），．
実施例８９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１０７）
Figure 2021524484
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（８９−１、４２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２日間継続した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた。水相を２０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１０７（４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、３０％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．１１（ｍ，６Ｈ），１．１１−１．０１（ｍ，６Ｈ），１．０１−０．７８（ｍ，２Ｈ）．
実施例９０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５４）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、（（（１，３−ジブロモプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（１２０−１、１２９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエントによってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−５４（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．３１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．６４（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例９１：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２０４）
Figure 2021524484
ステップ１．３−クロロ−６−（（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）オキシ）ピリダジン（１８２−２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール（１１６−２、２．００ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（０．３７０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加え加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、３，６−ジクロロピリダジン（１８２−１、０．９２０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、次に１６時間還流させた。反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８２−２（２．２０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、８１％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２ ｚ，１Ｈ），６．９５−６．９４（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２．３−（（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）オキシ）ピリダジン（１８２−３）
不活性雰囲気下にあるＥｔＯＡｃ−ＴＨＦ（１：１）（４０ｍＬ）中の１８２−２（２．２０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の脱酸素溶液が入ったフラスコにＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５５ｇ、２５％ｗｔ／ｗｔ）を加え、フラスコを水素でパージし、次にバルーンを使用して水素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮乾固して、粗製１８２−３（２．０ｇ）を淡黄色の液体として得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３．
ステップ３．２−（ピリダジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（１８２−５）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１８２−３（２．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃ＨＣｌ（４．０ｍＬ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。入手された粗製材料を冷水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、濃縮乾固した。入手された残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨと共に撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して、粗製１８２−４（０．６０ｇ）を淡褐色の液体として得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６８（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４．２−（ピリダジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１８２−５）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１８２−４（０．６０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（２．０２ｍＬ、１４．１０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．４０ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を冷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８２−５（０．８０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、５０％収率）を無色の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１．
ステップ５．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２０４）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のＩ−１５（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に１８２−５（１６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、移動相Ａ：０．０１％ＨＣＯＯＨ（水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、方法：６分かけて０〜７５％ＭｅＣＮ。流量：２０ｍｌ／分）により精製して、Ｉ−２０４のギ酸塩（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３４（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．２６（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２３（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ）．
実施例９２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１０）
Figure 2021524484
ステップ１．７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（９２−２）
ＴｓＣｌ（１７４ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−オール（９２−１、１００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をジエチルエーテルで処理し、入手された固体をジエチルエーテルで数回リンスした。ろ液を収集し、濃縮乾固して、粗製９２−２（２４０ｍｇ）を金色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１０）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び粗製７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル４−メチルベンゼンスルホネート（９２−２、１３４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り出し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。相を分離させて、水相を冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を使用して９〜１０のｐＨに塩基性化した。塩基性層をＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集チューブには数滴のギ酸を入れた）により精製し、次にＤＣＭで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離させて、有機相を濃縮乾固し、Ｉ−１１０（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．５７（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５０−０．９９（ｍ，１１Ｈ）
実施例９３：１−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（Ｉ−１１１）
Figure 2021524484
ステップ１．１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（９３−２）
０℃でＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１−シアノシクロブタン−１−カルボン酸（９３−１、４５０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温になるまでゆっくりと加温させておき、次に室温で１８時間撹拌した。次にＭｅＯＨをゆっくりと、続いて飽和重炭酸塩水溶液を、中和するまで。水溶液をＤＣＭで抽出し、相を分離させて、有機相を相分離カラムに通して濃縮すると、９３−２（５４０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、９９％収率）が粗製油として得られ、これを精製なしに次のステップに回した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．３１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２４（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．１−ホルミルシクロブタン−１−カルボニトリル（９３−３）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（９３−２、３６０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＰ（１．５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。さらなるＤＭＰ（２８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。この反応混合物を２０％チオ硫酸ナトリウム（水溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮すると、９３−３（２７２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、定量的収率）が橙黄色の粗製油として得られ、これを精製なしに次のステップで使用した。
ステップ３．１−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル（Ｉ−１１１）
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１−ホルミルシクロブタン−１−カルボニトリル（９３−３、１８３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３５６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４０℃、次に室温で継続した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）にかけてＤＣＭで溶出してろ過し、ろ液を濃縮乾固した。この粗製材料をＣ−１８逆相クロマトグラフィーによって０．１％ギ酸含有１０〜１００％ＭｅＣＮ／水で溶出して精製し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集チューブには数滴のギ酸を入れた）を用いてさらに精製した。所望の生成物が入った画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１１１（０．７ｍｇ、１μｍｏｌ、０．２％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４７−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２４−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例９４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１２）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（２−クロロフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール（９４−２）
水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のジメチル２−（２−クロロフェノキシ）マロネート（９４−１、２５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次に水でクエンチした。相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、９４−２（１０５ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ、５２％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．２−（２−クロロフェノキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９４−３）
ＴｓＣｌ（３５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２−（２−クロロフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール（９４−２、１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次にろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、９４−３（１６０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、６０％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝５２８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７５−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６８−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１２）
ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロフェノキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９４−３、７１．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１１２（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８０（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．０５（ｍ，２Ｈ）．
実施例９５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１３）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール（９５−２）
水素化ホウ素ナトリウム（１８９ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のジメチル２−（２−メトキシフェノキシ）マロネート（９５−１、２５４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で９０分間撹拌し、次に水でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮すると、９５−２（１０３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、５２％収率）が得られ、これを精製なしに次のステップに回した。
ステップ２．２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９５−３）
ＴｓＣｌ（２４８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，３−ジオール（９５−２、１０３ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、９５−３（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、３８％収率）を淡褐色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７８−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ）
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１３）
ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、３５．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９５−３、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で８時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜６５％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１１３（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．０５（ｍ，４Ｈ）．
実施例９６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１４）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（０．９３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（９６−１、４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。この反応混合物を濃縮し、次にＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２ｍＬ）で希釈した。さらなるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（９６−１、２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間超音波処理した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温でさらに３０分間超音波処理した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製して、Ｉ−１１４のギ酸塩（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．４ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），９．００−８．９５（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．１５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２−１．２３（ｍ，４Ｈ）．
実施例９７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１５）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−オン（９７−１、３７５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、及びＭｇＳＯ４（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１１５（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１３−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，５Ｈ）．
実施例９８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１６）
Figure 2021524484
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（９８−１、０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に加えた。得られた懸濁液を超音波処理し、ろ過し、固体を水（×３）でリンスした。ろ液をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮した。単離された固体及び抽出からの生成物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１１６（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１６（ｍ，４Ｈ）．
実施例９９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５３）
Figure 2021524484
ステップ１．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９９−２）
エピクロロヒドリン（９９−１、０．１２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間撹拌し、次にマイクロ波照射下に１３０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中に単離し、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）（×３）で抽出した。合わせた水相をＤＣＭで洗浄した。相を分離させて、水相を冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で９〜１０のｐＨに塩基性化した。塩基性水相をＤＣＭ（×４）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗製９９−２（８０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．３、これを精製なしに次のステップに回した。
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５３）
２−ブロモプロパン（１６５−１、０．１６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９９−２、７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（２１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、相を分離させた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ３で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−５３（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．１９（ｍ ４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１００：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１８及びＩ−１１９）
Figure 2021524484
ステップ１．（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル４−ニトロベンゼンスルホネート（１００−３）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンタン−１−オール（１００−１、１１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．３８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１００−２、２１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、１００−３（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに回した。
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン又は３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１１８及びＩ−１１９）
ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル４−ニトロベンゼンスルホネート（１００−３、１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れた）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、１つのジアステレオマー（Ｉ−１１８、４．５ｍｇ、８．６μｍｏｌ、６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１４−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６４−１．４６（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ）．シクロペンタン環上の置換基の相対立体化学は決定されず、任意に割り当てた。
第２の不純生成物を単離し、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れた）によりさらに精製して、第２のジアステレオマーのギ酸塩（Ｉ−１１９、４．４ｍｇ、８．８μｍｏｌ、６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３＋１滴のＤ２Ｏ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．４４（ｍ，７Ｈ），１．４２−１．１６（ｍ，５Ｈ）．シクロペンタン環上の置換基の相対立体化学は決定されず、任意に割り当てた。
実施例１０１：３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（Ｉ−１２０）
Figure 2021524484
ステップ１．３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（１０１−２）
３−（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（１０１−１、１２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＤＭＰ（５４０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、続いて２滴の水を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液：ジエチルエーテル（ｖ／ｖ／ｖ＝１：１：２）でクエンチし、次に混濁した混合物が澄明になるまで撹拌した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮した。この粗製材料をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。ＤＭＰ（７８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、続いて３滴の水を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液：ジエチルエーテル（ｖ／ｖ／ｖ＝１：１：２）でクエンチし、次に混濁した混合物が澄明になるまで撹拌した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮して、粗製１０１−２をクリーム色の油として得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに回した。
ステップ２．３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（Ｉ−１２０）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（１０１−２、６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３３ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１．５時間継続した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１２０（６７．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１３．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．０８（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２１）
Figure 2021524484
ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１６．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９９−２、２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）及び３−フルオロフェノール（１０２−１、４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ３０×５０ｍｍ；７５ｍＬ／分で３．５分かけてＨ２Ｏ＋０．１％ギ酸中１５〜４０％ＭｅＣＮ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１２１（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、２７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２２）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５３−２、２６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１２２（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５６−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１４（ｍ，５Ｈ）．
実施例１０４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２３）
Figure 2021524484
ステップ１．４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ｃｉｓ−メチル（１０４−２）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサン−１−カルボン酸（１０４−１、２．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（１．３８ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を少量に分けて加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で４時間継続した。出発材料の完全な消費後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、化合物１０４−２（１．２０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、５２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１０４−３）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−メトキシシクロヘキサン−１−カルボン酸ｃｉｓ−メチル（１０４−２、１．２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬｉＡｌＨ４（３８７ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。出発材料の完全な消費後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この材料をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、ＤＭＰ（１．３０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。出発材料の完全な消費後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）スモールパッドでろ過し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１０４−３（４５０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、７６％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，８Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２３）
ＤＣＥ−ＤＭＦ（９：１）（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１０４−３、０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１２３（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１８％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９７（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２９（ｍ，７Ｈ），１．２７−１．１４（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５１）
Figure 2021524484
（ブロモメチル）シクロプロパン（１０５−１、１２３μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（９９−２、７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１６３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と１：１混合した）の溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をＤＣＭで希釈し、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）中に取り出し、ＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄した。酸性層をＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−５１（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．００（ｍ，６Ｈ），０．４９−０．３８（ｍ，１Ｈ），０．１５−０．０８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４９）
Figure 2021524484
ステップ１．２−ジアゾマロン酸ジメチル（１０６−３）
４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（１０６−２、６．４７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（８０ｍＬ）の溶液にマロン酸ジメチル（１０６−１、２．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を一晩激しく撹拌した。次に反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、粗製材料を最小限の量のＤＣＭに溶解させて、白色の固体の沈殿が起こるまで過剰量のヘプタンを加えた。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。この手順をさらに３回繰り返して、１０６−３（１．９２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、７０％収率）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３．８６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）マロン酸ジメチル（１０６−５）
窒素雰囲気下にある２−ジアゾマロン酸ジメチル（１０６−３、５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（１０６−４、１．０４ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液に酢酸ロジウム（ＩＩ）（１２．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を一回で全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって１００％ＤＣＭで溶出して精製し、１０６−５（６４０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、８８％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．７３（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３．２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジオール（１０６−６）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）マロン酸ジメチル（１０６−５、６４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（２．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（９００ｍｇ）を少量ずつゆっくりと加えた。１０分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４（約３００ｍｇ）を加え、激しい撹拌を１０分間継続し、次に残りのＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（４４４ｍｇ）を少量ずつ加えた。さらなるＮａ２ＳＯ４（約３００ｍｇ）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過した（最小限の量のＥｔＯＡｃで洗浄した）。ろ液を濃縮乾固すると、１０６−６（２７３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、５６％収率）が無色の油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．０４（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ４．２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（１０６−７）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジオール（１０６−６、２７３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＭｓＣｌ（０．２７ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、１０６−７を得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに回した。
ステップ５．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−４９）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、３８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（１０６−７、５２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波中１４０℃で１４時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−４９（４１．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、８％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．１８（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５０）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（２，２−ジフルオロエトキシ）マロン酸ジメチル（１０７−２）
窒素雰囲気下にある２−ジアゾマロン酸ジメチル（１０６−３、５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエタン−１−オール（１０７−１、１２９７ｍｇ、１５．８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）に酢酸ロジウム（ＩＩ）（１２．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を一回で全量加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって１００％ＤＣＭで溶出して精製し、１０７−２（４７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、７０％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ６．００（ｔｔ，Ｊ＝５５．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．２−（２，２−ジフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジオール（１０７−３）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（２，２−ジフルオロエトキシ）マロン酸ジメチル（１０７−２、４７０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間及び室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０７１ｍｇ）を少量ずつゆっくりと加えた。反応混合物を１時間激しく撹拌した。固体が易流動性になるまで反応混合物にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を加え、反応混合物を４０分間室温で撹拌した。懸濁液をろ過し、ＴＨＦ（最小量）で洗浄し、濃縮乾固して、１０７−３（１４７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ、４３％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ６．１７−５．７８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．５７（ｍ，５Ｈ）．
ステップ３．２−（２，２−ジフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（１０７−４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（２，２−ジフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジオール（１０７−３、１４７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（１１．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（０．１６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次にＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、１０７−４が得られ、これを精製なしに次のステップに回した。
ステップ４．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５０）
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）にＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−（２，２−ジフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（１０７−４、２８８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波中１４０℃で１４時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−５０（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｔｔ，Ｊ＝５５．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５６）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）マロン酸ジメチル（１０８−２）
窒素雰囲気下にある２−ジアゾマロン酸ジメチル（１０６−３、５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−オール（１０８−１、５１３ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（４ｍＬ）に酢酸ロジウム（ＩＩ）（１２．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を一回で全量加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって１００％ＤＣＭで溶出して精製し、１０８−２（６４９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、８６％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．４７（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）プロパン−１，３−ジオール（１０８−３）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（６ｍＬ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）マロン酸ジメチル（１０８−２、７４４ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（３．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１０７１ｍｇ）を少量ずつゆっくりと加えた。得られた混合物を１時間激しく撹拌し、固体が易流動性になるまでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。反応混合物を４０分間室温で撹拌した。この懸濁液をろ過し、ＴＨＦ（最小量）で洗浄し、ろ液を濃縮乾固して、１０８−３（４９９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、８８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．３５−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３．２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（１０８−４）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）プロパン−１，３−ジオール（１０８−３、４８３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（０．４５ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次に０℃の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、１０８−４が得られ、これを精製なしに次のステップに回した。
ステップ４．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５６）
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）にＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の２−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）プロパン−１，３−ジイルジメタンスルホネート（１０８−４、８５２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物をマイクロ波中１４０℃で１４時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−５６（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１８−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．７２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．１２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１０９：４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１２９）及び４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１３０）
Figure 2021524484
ステップ１．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２，６−ジオン（１０９−２）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバメート（１０９−１、８６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン中４Ｍ塩化水素（８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で８時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、入手された固体をＥｔ２Ｏ（×３）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１０９−２の粗製塩酸塩（５２５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、７４％収率）を白色の固体として得た。この生成物をさらなる精製なしに次のステップに使用した。ＭＳ［Ｍ＋２Ｈ］＋＝３８９．３．
ステップ２．４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１２９）及び４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１３０）
窒素雰囲気下にある粗製１０９−２（１８０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３５ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に４−ホルミルベンゾニトリル（１０９−３、５８．５ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約２滴のギ酸を入れた）により精製して、Ｉ−１２９のギ酸塩（３１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１４％収率）を白色の固体として得て、及びＩ−１３０のギ酸塩（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１１％収率）を白色の固体として得た。Ｉ−１２９のデータ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．１８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．１６（ｍ，４Ｈ）．Ｉ−１３０のデータ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．４１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．２０（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０５）
Figure 2021524484
ステップ１．２−イソプロポキシプロパン−１，３−ジオール及び３−イソプロポキシプロパン−１，２−ジオール（１８３−２及び１８３−３）
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（１８３−１、３．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（４．３９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びエチルアルミニウム二塩化物（トルエン中２５％（２５．４ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を−３０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、粗製１８３−２と１８３−３との混合物（１．３ｇ、粗製）を無色の液体として得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに回した。
ステップ２．２−イソプロポキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）及び３−イソプロポキシプロパン−１，２−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１８３−４及び１８３−５）
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の１８３−２と１８３−３との混合物（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（５．３ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（４．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８３−４と１８３−５との混合物（３．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ、７３％収率）を淡褐色の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋１８］＋＝４６０．１．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０５）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＩ−１２（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に１８３−４と１８３−５との混合物（６７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを溶離液とした分取ＴＬＣによって精製して、化合物Ｉ−２０５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、４％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２５−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９５−１．６６（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，７Ｈ）．
実施例１１１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−７９）ＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩
Figure 2021524484
窒素雰囲気下にある３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２−１、０．０２１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロエタノール（１ｍＬ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れた）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−７９のギ酸塩（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３０％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，７．７，３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３１）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アセトン（０．０９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、及びＭｇＳＯ４（６１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−１３１（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔｔ，Ｊ＝９．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｈｅｐｔｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１１−０．９９（ｍ，６Ｈ）．
実施例１１３：３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル（Ｉ−１３２）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に３−ホルミルベンゾニトリル（１１３−１、１０ｍｇ、０．０７６）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる３−ホルミルベンゾニトリル（１１３−１、５ｍｇ）を加え、撹拌を室温で４時間継続した。さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３０ｍｇ）を加え、撹拌を６０℃で２時間継続した。この粗製反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１３２（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２３％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．１７（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３３）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（１．０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（５１−３、３８．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に全量加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次にろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：３、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１３３（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝２．７，Ｈｚ，６Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１５：３−（５−（（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３４）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（２−オキソシクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１１５−３）
５−ヒドロキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１１５−２、４１５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモシクロヘキサノン（１１５−１、５０８ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８０７ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＬｉＣｌ（水溶液）（２×２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１１５−３（４７１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６２％収率）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｑ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン又は５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１１５−５）
５−（（２−オキソシクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１１５−３、１５１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１１５−４、１０１ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９４ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。有機層を０．５Ｍ 塩化リチウム溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、トランス生成物の混合物（５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２８％収率）を無色の油として得た。単離したトランス生成物をキラルＳＦＣ（方法２．１×２５．０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、ＣＯ２共溶媒：ＭｅＯＨ／ｉ−ＰｒＯＨ（１：１）；イソクラティック法：１０％共溶媒、８０ｇ／分；１００バール、２５℃）により分離した。ピーク１を単離して、単一のエナンチオマー１１５−５（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５２−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｑ，Ｊ＝３７．３，１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，４Ｈ）．キラルＳＦＣピーク１：Ｒｔ＝１．９１分。絶対立体化学は未決定。
ステップ３．２−（クロロメチル）−４−（（−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸エチル（１１５−６）の単一エナンチオマー
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した５−（（−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１１５−５、ピーク１、２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の単一エナンチオマーに塩化チオニル（３０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。さらなる塩化チオニル（５０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で１６時間継続した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。この水溶液混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、１１５−６（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ、７１％収率）を琥珀色のゴムとして得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．５．
ステップ４．３−（５−（（−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３４）の単一エナンチオマー
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−（クロロメチル）−４−（（−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）安息香酸エチル（１１５−６、２０．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の単一エナンチオマーとＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）との混合物を窒素で３回パージした。次に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１４ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、反応混合物を再び窒素でパージし、８０℃で２時間、次に１１０℃で２７時間撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れた）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１３４（６．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２７％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，２Ｈ），１．５２−１．１８（ｍ，４Ｈ）．
実施例１１６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３５）
Figure 2021524484
ステップ１：２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール（１１６−２）
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中のプロパン−１，２，３−トリオール（１１６−１、５．００ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（８．１３ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ塩化物（１６．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１１６−２（１４．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．５９−４．６１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３２（ｍ，５Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０３（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ２：３−（（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）オキシ）ピリジン（１１６−４）
０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−オール（１１６−２、４．０５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−オール（１１６−３、１．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．３０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＡＤ（２．５５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中２０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１１６−４（１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、３８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７６（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ３：２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（１１６−５）
０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中３−（（２，２，３，３，９，９，１０，１０−オクタメチル−４，８−ジオキサ−３，９−ジシラウンデカン−６−イル）オキシ）ピリジン（１１６−４、１．６０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に濃ＨＣｌ（３．２０ｍＬ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。入手された粗製材料を冷水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、水溶液混合物を濃縮乾固した。入手された残渣をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨと共に撹拌し、ろ過し、ろ液を濃縮乾固して、１１６−５（０．８００ｇ、粗製）を淡褐色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに進ませた。［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．２０．
ステップ４：２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１１６−６）
０℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（１．９１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）中の２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジオール（１１６−５、０．８０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（０．１９０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及び塩化トシル（２．２５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を冷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１１６−６（１．３０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、５８％）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１０．
ステップ５．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３５）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５、２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１１６−６、４０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μ、移動相−Ａ：０．０１％ＨＣＯＯＨ（水溶液）、移動相−Ｂ：アセトニトリル；方法：０／１０、２／１０、８／５０。流量：２０ｍＬ／分）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１３５（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、９％）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．２０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３６）
Figure 2021524484
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９、１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルバルデヒド（５１−３、７．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：３５〜６０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には数滴のギ酸を入れた）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１３６（６．０ｍｇ、１１μｍｏｌ、３４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．４８（ｓ，１Ｈ），４．３２−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，８Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１８：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１３７）
Figure 2021524484
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡ（１ｍＬ）中の１，５−ジクロロペンタン−３−オン（７８−１、２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を８５℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。ＤＭＡ（２００ｕＬ）中の１，５−ジクロロペンタン−３−オン（７８−１、２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をさらに加え、撹拌を８５℃で２時間継続した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃に５時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（４：１）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１３７（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１８％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２９（ｍ，５Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１３８）
Figure 2021524484
３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、７０．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解させて、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−２、２０３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を７５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れた）により精製して、Ｉ−１３８のギ酸塩（１１．０ｍｇ、２２．０μｍｏｌ、１４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３７（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１３９）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５６．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の１，４−ジクロロブタン−２−オール（１３９−１、７０．０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を７５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、さらなるＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及び１，４−ジクロロブタン−２−オール（１３９−１、７０．０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で一晩撹拌し、次に濃縮した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れた）により精製して、Ｉ−１３９のギ酸塩（１３ｍｇ、２５μｍｏｌ、１６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．４５（ｍ，５Ｈ）．
実施例１２０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−５２）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、６５．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（（（１，３−ジブロモプロパン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゼン（１２０−１、１０９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を７５℃で撹拌した。出発材料が完全に消費されたところで、反応混合物を室温に冷却し、トルエン（２×）と共沸混合し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−５２（４．７０ｍｇ、８．６０μｍｏｌ、６％収率）をガラス状の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．１１−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０６−４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，５Ｈ），４．４０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ塩（Ｉ−１４１）
Figure 2021524484
２−（クロロメチル）−２−メチルオキシラン（１２１−１、２０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（０．７５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５６．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、次に５０℃に加熱し、５０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を７０℃に一晩、撹拌しながら加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固した。この粗製材料をアセトン（×３）と研和し、得られた固体を真空下で乾燥させて、Ｉ−１４１のＨＣｌ塩（２８．０ｍｇ、５７．０μｍｏｌ、３５％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．５３（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．３０（ｍ，３Ｈ）．
実施例１２２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４２）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（１．５ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、８０．０ｍｇ、０．１７５ｍｍ）にイソブチルアルデヒド（１７−１ａ、１６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｉ−１２の完全な消費が観察されるまで、さらなるイソブチルアルデヒド（１７−１ａ、１６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＦＥ（１ｍＬ）、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１４２（４５．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、６１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５４（ｍ，５Ｈ），１．５３−１．３８（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１２３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４３）
Figure 2021524484
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９、３０．０ｍｇ、８１．０μｍｏｌ）の溶液にパラホルムアルデヒド（１３．０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０．０ｍｇ、９４．０μｍｏｌ）及び酢酸（１μＬ、１７．０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２ｍＬ）に注入し、ｉ−ＰｒＯＨ：ＤＣＭ（１：９）（×４）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１４３（１６．０ｍｇ、３９．０μｍｏｌ、４９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｓ，１Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．
実施例１２４：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４４）
Figure 2021524484
ステップ１．（（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイル）ジメタノール（１２４−２）
０℃で窒素雰囲気の雰囲気下にあるＴＨＦ（８ｍＬ）中のｃｉｓ−テトラヒドロフラン−３，４−ジカルボン酸（１２４−１、６９０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）にＢＨ３（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固して、１２４−２を無色の油として得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに回した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．２８−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．００−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．４４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．（（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１２４−３）
ＤＩＰＥＡ（３．１５ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中の粗製（（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイル）ジメタノール（１２４−２、５６９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）に０℃でメタンスルホニルクロリド（０．７３３ｍＬ、９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固して、１２４−３（１．２１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、９７％収率）を褐色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．４１−４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．９２−２．８０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（２７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に（（３Ｒ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１２４−３、１．０５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で５５時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮し、入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１４４（３０．４ｍｇ、６８．０μｍｏｌ、５％収率）を淡いベージュ色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．１９−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．６０（ｍ，７Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２５：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１４５）
Figure 2021524484
２，２，２−トリフルオロエタノール（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、７１．６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びピコリンアルデヒド（６８−１、２２．９ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５５．３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｉ−１２の完全な消失が観察されるまで、さらなるピコリンアルデヒド（６８−１、２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、Ｉ−１４５のギ酸塩（４９．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、５６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２６：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４６）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に１，４−ジブロモブタン（６６−１、０．０３５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、有機溶媒を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１４６（４７ｍｇ、１２μｍｏｌ、３９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７０（ｓ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ，ＤＭＳＯシグナルに隠れて見えない），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．５１（ｍ，８Ｈ）．
実施例１２７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４７）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、３０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、続いて３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（４７−１、６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、さらなる３，３−ビス（ブロモメチル）オキセタン（４７−１、６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３日間撹拌し、次に濃縮乾固し、ＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入した。相を分離させて、水相をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製した。入手された生成物をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固して、Ｉ−１４７（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、３２％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，４Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，４Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルのショルダー），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビス（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４８）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１４６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（５０−１、４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらなる３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（５０−１、５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で１６時間継続した。さらなる３−メチルオキセタン−３−カルバルデヒド（５０−１、５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で８時間継続した。次に反応混合物を、ヘプタン（×２）と共沸混合してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、Ｉ−１４８（９８．０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、９１％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．１９（ｍ，６Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７３−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４９）
Figure 2021524484
ステップ１．３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１２９−２）
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の３−メチルペンタン−１，５−ジオール（１２９−１、６５０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（３．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１２９−２（２．２７ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、９７％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４４４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，０．７Ｈｚ，４Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１４９）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、７５．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、続いて３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１２９−２、４６６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製した。入手された材料をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固して、Ｉ−１４９（３６．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、３７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８３（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３７−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９９−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１３０：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１５０）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に３−（ブロモメチル）ピリジンＨＢｒ（１３０−１、７３．７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で３時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、有機溶媒を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製した。入手された材料を１：１ＭｅＣＮ／ジエチルエーテルで処理した。得られた懸濁液を超音波処理し、ろ過し、入手された固体をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を収集し、濃縮乾固した。材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、Ｉ−１５０のギ酸塩（８．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、５％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，１Ｈ），５．１１−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（多重線，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３１：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５１）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液にイソニコチンアルデヒド（５７−１、３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３時間継続した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、有機溶媒を蒸発させて、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製して、粗製材料を得た。次に入手された材料を再びシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１５１（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１０．９６（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．４３（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．５７（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．４５（ｂｒ ｍ，４Ｈ）．
実施例１３２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５２）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−３、１６５ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製残渣をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、相を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１５２（２２．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、３２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４７−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５３）
Figure 2021524484
ステップ１．３，３−ジメチルペンタン−１，５−ジオール（１３３−２）
−２０℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３，３−ジメチルペンタン二酸（１３３−１、６００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＢＨ３（ＴＨＦ中１Ｍ）（９．４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を−２０℃で撹拌し、次に室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（８ｍＬ）でクエンチした。Ｋ２ＣＯ３を加え、水溶液混合物をＥｔ２Ｏ（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固して、粗製１３３−２（５１６ｍｇ）を淡黄色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに回した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３．７５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），０．９５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．３，３−ジメチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３３−３）
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の３，３−ジメチルペンタン−１，５−ジオール（１３３−２、５１６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（１．８６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１３３−３（８６０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、５０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５３）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）、続いて３，３−ジメチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３３−３、９６．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１５３（２６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２３（ｍ，４Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５４）
Figure 2021524484
ステップ１．３−メトキシペンタン二酸ジエチル（１３４−２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ヒドロキシグルタル酸ジエチル（ｄｉｅｔｈｙｌ ３−ｈｙｄｒｏｘｙｇｌｕｔｕｒａｔｅ）（１３４−１、０．４５５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）と酸化銀（１．４２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）との混合物に、ヨウ化メチル（０．７７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その間、水浴で反応温度を２５〜３０℃に維持した。次に得られた混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物をろ過し、形成された沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を５％ＮａＨＳＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、１３４−２（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、８２％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．２５−４．１３（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５１（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，６Ｈ）．
ステップ２．３−メトキシペンタン−１，５−ジオール（１３４−３）
０℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−メトキシペンタン二酸ジエチル（１３４−２、２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（３．４４ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を０℃で撹拌し、次に室温に加温し、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４（水溶液）でクエンチし、ろ過した。入手された沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を５％ＮａＨＳＯ３（水溶液）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、１３４−３が得られ、これを精製なしに次のステップに回した。
ステップ３．３−メトキシペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３４−４）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−メトキシペンタン−１，５−ジオール（１３４−３、９２．０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（３２７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。入手された残渣をジエチルエーテルで処理し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１３４−４（４０．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１３％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４６０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８１−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．１３−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ４．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５４）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、３１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３４−４、４０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製残渣をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１５４（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．８６（ｍ，５Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５５）
Figure 2021524484
０℃でＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９、０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びオキセタン−３−カルバルデヒド（１３５−１、６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、化合物Ｉ−１５５（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．９３（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソインドリン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５６）
Figure 2021524484
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３００ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３６−１、２３０ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＩ（２０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＺＯＢＲＡＸ ＥＣＬＩＰＳ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０×２１．５μｍ）、移動相Ａ：０．０１％ＴＦＡ（水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／％Ｂ：０／２５、２／３５、９／６５、流量：１８ｍｌ／分）によりさらに精製して、Ｉ−１５６（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．８６−４．８４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１７．２，１Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，３Ｈ）３．２０−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，４Ｈ）．
実施例１３７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５７）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）、続いて２−メトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５２−３、１７７ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製残渣をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１５７（１３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１９％収率）を澄明なガラス状の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５８）
Figure 2021524484
ステップ１．３−エトキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３８−１）
ＤＣＭ中の３−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４４−２、２５０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及びＰｒｏｔｏｎ−ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（２４２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（ＤＣＭ中１Ｍ）（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるトリエチルオキソニウムテトラフルオロボラート（ＤＣＭ中１Ｍ）（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１３８−１（６１．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、２３％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４８８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８０−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，４Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．８８−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５８）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−エトキシ−３−メチルペンタン−１，５−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３８−１、６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で１２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製残渣をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１５８（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１６％収率）を澄明なガラス状の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，３Ｈ，Ｈ２Ｏシグナルのショルダー），２．９８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．００（ｍ，６Ｈ）．
実施例１３９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５９）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（４８−３、０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１５９（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１０％収率）を淡緑色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．７２（ｍ，４Ｈ）．
実施例１４０：（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（Ｉ−１６０）
Figure 2021524484
ステップ１．４−カルバモイルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１４０−２）
−１０℃でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸（１４０−１、５．００ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の冷溶液に、窒素雰囲気下でＴＥＡ（７．２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（２．２５ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を−１０℃に冷却し、水酸化アンモニウム（２５．０ｍＬ、９１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、１４０−２（４．８０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１４０−３）
ピリジン（２８．０ｍＬ）中の４−カルバモイルシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１４０−２、２．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（０．７９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（２．８０ｍＬ）を一度に全量、窒素雰囲気下に０℃で加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２Ｍ塩酸（水溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４０−３（１．６０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．４８（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３．４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（１４０−４）
０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−シアノシクロヘキサン−１−カルボン酸メチル（１４０−３、１．００ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（０．５４０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で少量に分けて加え、得られた混合物を室温になるまで加温させておき、室温で６時間撹拌した。次に反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４０−４（０．５２０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、６３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４９−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４．４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボニトリル（１４０−５）
０℃でＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（１４０−４、０．４００ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＰＣＣ（１．２３ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４０−５（０．１５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３８％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．６４（ｓ，１Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５．（１Ｓ，４ｒ）−４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（Ｉ−１６０）
０℃でＤＣＥ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１２、０．２５０ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキサン−１−カルボニトリル（１４０−５、０．１３５ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４１８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８、（２１．２ｍｍ×１５０ｍｍ）、移動相：Ａ：０．０１％アンモニア、Ｂ：アセトニトリル、流量：１８ｍｌ／分、時間（分）／％Ｂ０／２０、２／３０、８／５０）により精製して、Ｉ−１６０（０．０２０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、２６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．１５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９１−０．８８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＴＦＡ塩（Ｉ−１６１）
Figure 2021524484
０℃でＴＦＥ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（Ｉ−１２、０．２００ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１４１−１、０．１１２ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６７ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、入手された残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ ＥＶＯ Ｃ１８（１５０ｍｍ×２１．０ｍｍ）、５．０μ、移動相：水中０．０５％ＴＦＡ（Ａ）：ＭｅＣＮ（Ｂ）；流量：２０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／１０、２／２０、１０／５０）により精製して、Ｉ−１６１のＴＦＡ塩（０．０１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、５％収率）を淡緑色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７１−６．６２（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．０７−０．９６（ｍ，４Ｈ）．
ｚ
２〜５ｍＬマイクロ波バイアルに、３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、オキセタン−３，３−ジイルビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（８７−６、１３９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）をチャージした。得られた混合物をマイクロ波中１２０℃で４時間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約１滴のギ酸を入れた）により精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製して、Ｉ−１６２のギ酸塩（２．０ｍｇ、４．７μｍｏｌ、１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６４−４．４４（ｍ，６Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，５Ｈ）．
実施例１４３：３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリルＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１６３）及び（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル及び（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（Ｉ−１６４及びＩ−１６５）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９、９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミル−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−４、９１ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５６ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｉ−２９の完全な消失が観察されるまで、さらなる３−ホルミル−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル（７７−４、１２０ｍｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、ジアステレオマー混合物としてＩ−１６３のギ酸塩（３８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、３２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．５。（３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリルＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１６３、３４ｍｇ）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ ２１×２５０ｍｍ；流量：毎分８０ｇ；共溶媒：３０％ｉ−ＰｒＯＨ １０ｍＭ ＮＨ３含有）を用いて精製し、続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によって精製して、２つのジアステレオマー生成物Ｉ−１６４及びＩ−１６５を得た。
ピーク１：白色の固体としての、単離されたジアステレオマーＩ−１６４（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２１％収率）。キラルＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２５分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．２５−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２２−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．７２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１−１．９３（ｍ，７Ｈ），１．９６−１．６３（ｍ，５Ｈ），１．６２−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２８−０．９４（ｍ，３Ｈ）．ピーク２：白色の固体としての、単離されたジアステレオマーＩ−１６５（３ｍｇ，６μｍｏｌ，９％収率）。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．６５分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−６．９３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．７３−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２８−０．９７（ｍ，３Ｈ）．シクロブタン環上の置換基の相対立体化学は決定されず、任意に割り当てた。
実施例１４４：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０６）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１８４−１）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１０６−６（０．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．６８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷水でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８４−１（０．８３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、４３％）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋１８］＋＝５００．１．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．８７−３．８４（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，６Ｈ）．
ステップ２．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０６）
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＩ−１２（３００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に１８４−１（６３１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で９時間撹拌した。出発材料が完全に消費されたところで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、化合物Ｉ−２０６（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、８％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６６）
Figure 2021524484
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の０℃に冷却した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９６、２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温に加温した。出発材料が完全に消費されたところで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１６６（２．０ｍｇ、４．７μｍｏｌ、１０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４３−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１６７）
Figure 2021524484
ステップ１．３，３’−オキシジプロパン酸ジプロピル（１４６−２）
ｎ−プロパノール（１００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（６１．３ｇ、３２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を２−シアノエチルエーテル（１４６−１、１０．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）と加え合わせ、得られた混合物を還流させながら一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、およそ５０ｍＬに濃縮し、水及びヘプタンで処理した。相を分離させて、有機相をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４６−２（１１．６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．０７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ２．３，３’−オキシビス（プロパン−１−オール）（１４６−３）
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３’−オキシジプロパン酸ジプロピル（１４６−２、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．０５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃、次に室温で撹拌した。出発材料が完全に消費されたところで、反応混合物を０℃に冷却し、１０％Ｈ２ＳＯ４（水溶液）（０．５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、室温で一晩撹拌した。有機相を単離し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固して、１４６−３（２６９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、９９％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ３．７４−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．６６（ｍ，４Ｈ）．
ステップ３．オキシビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１４６−４）
ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の０℃に冷却した３，３’−オキシビス（プロパン−１−オール）（１４６−３、２６９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．０８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（８４１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をジエチルエーテルと研和し、ろ液を収集し、濃縮乾固した。入手された生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４６−４（６７０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、７６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８４−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ）．
ステップ４．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１６７）
ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中のオキシビス（プロパン−３，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１４６−４、１９３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、入手された残渣をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜６０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、入手された生成物をＤＣＭ中に取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、相分離器によって相を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製材料を最小限の量のＥｔＯＡｃに溶解させて、０℃に冷却し、ジエチルエーテルをゆっくりと加えた。溶媒をデカントし、固体材料を真空下で乾燥させた。固体を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：２５〜５０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れる）によりさらに精製して、Ｉ−１６７のギ酸塩（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，７Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン及び３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１６８及びＩ−１６９）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンと５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンとの混合物（１４７−２）
フラスコ内の５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−１ａ、１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（６３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（５３ｍｇ、４７μｍｏｌ）の混合物にＭｅＣＮ（１５．７ｍＬ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。ｃｉｓ−１，２−ペンタンジオール（１４７−１、０．４７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．８３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填を２回行った。得られた混合物を青色ＬＥＤ光下で１６時間撹拌し、ろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４７−２（７８７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、７２％収率、異性体の混合物）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝６．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔｄ，Ｊ＝５．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６１（ｍ，１Ｈ）．
ステップ２．（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートと（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートとの混合物（１４７−３）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンと５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンとの混合物（１４７−２、０．１００ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）にＴｓＣｌ（１７９ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に１−メチルイミダゾール（３４μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１４７−３（７８７ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、９２％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７４−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔｄ，Ｊ＝６．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｔ，Ｊ＝５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１４７−４及び１４７−５）
ＭｅＣＮ（０．３ｍＬ）が入ったマイクロ波バイアルに（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートと（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートとの混合物（１４７−３、０．１００ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）及び３，３−ジメチルピペリジン（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、バイアルの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタン（×３）で抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色の油としての１４７−４（５３．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、６３％収率）及び異性体生成物の混合物を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．３．異性体の混合物をキラルＳＦＣ［カラム２．１×２５．０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；ＣＯ２共溶媒ＭｅＯＨ及び５％水、０．２５％イソプロピルアミン含有；イソクラティック法２０％共溶媒、２５℃において１００バールで８０ｇ／分］によって分離して、トランス異性体生成物の２つのエナンチオマーを得た：ピーク１：黄色の油としての２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートのエナンチオマー１（１４７−４、１５．０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１８％収率）。キラルＳＦＣ Ｒｔ２．６１分。ピーク２：黄色の油としての２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネートのエナンチオマー２（１４７−５、１８．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２１％収率）。キラルＳＦＣ Ｒｔ３．００分。絶対立体化学は未決定。
ステップ４．２−（クロロメチル）−４−（（−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）安息香酸エチルの単一エナンチオマー（１４７−６）
７０℃で撹拌したジクロロエタン（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（ピーク１、１４７−４、１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の単一エナンチオマーの溶液に塩化チオニル（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮乾固して、１４７−６を粗製の褐色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２．
ステップ５．３−（５−（（−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１６８）
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶解した１４７−６（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、次にマイクロ波照射下に１５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：４５〜７０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れる）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１６８（エナンチオマー１、２．１ｍｇ、４．２μｍｏｌ、９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑｄ，Ｊ＝１６．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１３．３，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．３１−１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ６．２−（クロロメチル）−４−（（−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）安息香酸エチルの単一エナンチオマー（１４７−７）
７０℃で撹拌したジクロロエタン（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート（ピーク２、１４７−５、１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の単一エナンチオマーの溶液に塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮乾固して、１４７−７を粗製の褐色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．４．
ステップ７．３−（５−（（−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１６９）
ＤＭＦ（０．７５ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶解した１４７−７（１８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌し、次にマイクロ波照射下に１５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：４５〜７０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には約３滴のギ酸を入れる）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１６９（エナンチオマー２、１．５ｍｇ、２．９μｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｑｄ，Ｊ＝１６．７，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１３．３，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．５７（ｍ，６Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１４８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７０）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（３ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５９、０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１７０（０．０２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４０−．２１（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．２５（ｍ，７Ｈ），１．０５−０．９２（ｍ，４Ｈ），０．８５−０．６５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１４９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７１）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（４ｍＬ）中の化合物３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１５９、０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水中３７％）（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１７１（０．０４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．６７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．３６（ｍ，６Ｈ），１．５１−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．８０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩との混合物（Ｉ−１７２）
Figure 2021524484
ステップ１．テトラヒドロホウ酸亜鉛（ＩＩ）（１５０−２）
撹拌子を入れた１００ｍＬ丸底フラスコに塩化亜鉛（１５０−１、３．０４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（１．９５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素ガスでパージした。次にＴＨＦ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物をろ過すると、１５０−２が無色の溶液（約０．４Ｍ）として得られ、これを精製なしに次のステップで直接使用した。
ステップ２．（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルと（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルとの混合物（１５０−４）
Ｅｔ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した４，４−ジメチル−２−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸メチル（１５０−３、４２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）にテトラヒドロホウ酸亜鉛（ＩＩ）（１５０−２、７．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．４Ｍ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和酢酸アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で滴下してクエンチし、次に１５分間撹拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５０−４（２８４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、６７％収率）をトランス異性体の混合物として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．４５（ｑｄ，Ｊ＝７．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
ステップ３．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルと（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルとの混合物（１５０−５）
ＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルと（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルとの混合物（１５０−４、２８４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２８９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）にＴＢＤＭＳＣｌ（２９５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮すると、１５０−５（５２２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）が得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．５２−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ４．（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸と（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸との混合物（１５０−６）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルと（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸メチルとの混合物（１５０−５、５２２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（７７７ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）に溶解し、室温で一晩撹拌した。この反応液を水（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）溶液で約ｐＨ５に酸性化した。この水溶液混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮すると、１５０−６（４６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、８９％収率）が無色の油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．０５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．９，６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，６．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），０．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル）オキシ）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル）オキシ）カルバメートとの混合物（１５０−８）
ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸と（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボン酸との混合物（１５０−６、４６５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシルアミン（１５０−７、２５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６９２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５０−８（３４７ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、５０％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，９．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−９）
ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル）オキシ）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンタン−１−カルボニル）オキシ）カルバメートとの混合物（１５０−８、３４７ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を１００℃で５時間撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５０−９（１０８ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、３５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ４．４５（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．６８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−１０）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−９、３０．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．３５０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５０−１０（３０．９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ−ｔ−Ｂｕ］＋＝１７４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．１，３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−１１）
窒素でパージしたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−１０、３０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１−３ａ、６２．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（１．４ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１．８ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１．５ｍｇ、１．３μｍｏｌ）にＭｅＣＮ（１ｍＬ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光下に室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスした。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５０−１１（２９．１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２６％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝６１９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．２５−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ９．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの混合物（１５０−１２）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−１１、２９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（０．０１３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、窒素流下にある間、ＴＥＡ（０．０６７ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温に加温し、次に３０分間撹拌した。次にＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を約半分の容積に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水との１：１混合物（３０ｍＬ）を加えた。この水溶液混合物をＤＣＭ／イソプロパノール４：１混合物（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、１５０−１２が黄色の固体として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．４．
ステップ１０．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩との混合物（Ｉ−１７２）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとの混合物（１５０−１２、１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜８０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製して、Ｉ−１７２のギ酸塩（６．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１１．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１５１：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７３）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に４−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロヘキサン（１５１−１、６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３μＬ、０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波中１４０℃で４５分間撹拌した。ＮａＩ（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をマイクロ波中１４０℃で２時間４５分継続した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液水溶液（２０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×２）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１７３（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４７−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），１．８６−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，２Ｈ）．
実施例１５２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７４）
Figure 2021524484
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（１５２−１、４６．５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１８５ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に加え、ＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜２０％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次にシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−１７４（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、８％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．９５（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．１，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１５３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７５）
Figure 2021524484
２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３−１、５．０μＬ、０．０２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９６、１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びスカンジウムトリフレート（１．２ｍｇ、２．３μｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。さらにスカンジウムトリフレート（１．２ｍｇ、２．３μｍｏｌ）及び２，２，２−トリクロロアセトイミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（５μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で数日間継続した。次に反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１７５（３．０ｍｇ、５．３μｍｏｌ、２３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．７４（ｍ，６Ｈ），２．６０−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
実施例１５４：３−（５−（（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１７６）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの単一エナンチオマー（１５４−１）
５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−１ａ、２．５０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１５７ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（１２９ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１３１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（３５ｍＬ）をフラスコに入れ、次にフラスコの排気及び窒素充填を３回行った。ｃｉｓ−１，２−ペンタンジオール（１４７−１、１．１７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填をさらに２回行った。得られた混合物を青色ＬＥＤ光下に室温で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、シス異性体の混合物として所望の生成物（１．９６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、７１％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．３．異性体の混合物をキラルＳＦＣ［カラム：２．１×２５．０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ；ＣＯ２共溶媒：２０％ＭｅＯＨ：２５℃において１２５バールで流量８０ｇ／分］によって分離し、２つのシス異性体を得た：ピーク１：１５４−１（１．０１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、３７％収率）淡黄色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．７１分。ピーク２：１５４−２（１．０３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３７％収率）淡黄色の油として。キラルＳＦＣ Ｒｔ＝１．８７分。絶対立体化学は未決定。
ステップ２．２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル４−ニトロベンゼンスルホネートの単一エナンチオマー（１５４−４）
ＤＣＭ（１４．２ｍＬ）中の１５４−１（ピーク１、０．５００ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１５４−３、１．４２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（０．３４ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。さらなる４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３７８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１−メチルイミダゾール（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で２時間継続した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出してさらに精製し、１５４−４（７３８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２．
ステップ３．５−（（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの単一エナンチオマー（１５４−６）
ＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中の２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（１５４−５、８３．０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８６ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２０分間撹拌した。次に懸濁液を１５４−４（０．１５０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）に加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を超音波処理を伴い窒素で２０分間パージし、次にマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１５４−６（８１．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、６４％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．９１−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．５９（ｍ，１０Ｈ）．
ステップ４．４−（（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−２−（クロロメチル）安息香酸エチルの単一エナンチオマー（１５４−７）
７０℃でジクロロエタン（１．１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．１ｍＬ）中の１５４−６（８１．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に塩化チオニル（０．２０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮乾固して、１５４−７を粗製の褐色の油として得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．４．
ステップ５．３−（５−（（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１７６）
ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、７５．０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（１．３７ｍＬ）に溶解した１５４−７（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。この反応混合物を８５℃で一晩、次にマイクロ波照射下に１５０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１７６（６１．７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、５６％収率）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，４Ｈ）．絶対立体化学は未決定。
実施例１５５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７７）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、５０．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロフェノキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９４−３、７４．４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で８時間撹拌し、次に濃縮した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１７７（３４．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、４４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．９，７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１７８）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（０．７５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、３３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシフェノキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（９５−３、５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１７８（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，５Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１３．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．３８（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５７：３−（５−（（２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１７９）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの単一エナンチオマー（１５７−２）
ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中の１５４−４（実施例１５４、ステップ２、０．１５０ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に６−アザスピロ［３．５］ノナン（１５７−１、５４．０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を超音波処理を伴い窒素で２０分間パージし、次にマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５７−２（８３．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、６８％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８４−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８４−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５９（ｍ，１０Ｈ），１．５６−１．４３（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．４−（（２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−２−（クロロメチル）安息香酸エチルの単一エナンチオマー（１５７−３）
ジクロロエタン（１．２ｍＬ）及びエタノール（１．２ｍＬ）中の１５７−２（８３．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で撹拌し、次に塩化チオニル（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮乾固して、１５７−３を粗製の褐色の油として得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに回した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．３．
ステップ３．３−（５−（（２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンのシス異性体の単一エナンチオマー（Ｉ−１７９）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、８０．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の溶液が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した１５７−３（９９．０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、次にマイクロ波照射下に１５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、粗製材料を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−１７９（２１．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，７Ｈ），１．５６−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，４Ｈ）．絶対立体化学は未決定。
実施例１５８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８０）
Figure 2021524484
ステップ１．（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メタノール（１５８−２）
０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｃｉｓ−３−メトキシシクロブタン−１−カルボン酸（１５８−１、１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ中の１Ｍ ＢＨ３（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温になるまでゆっくりと加温させておき、次に室温で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを滴下して加えることにより、この反応混合物をゆっくりとクエンチし、次に２０分間撹拌した。次に混合物を濃縮乾固した。この粗製材料をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させて、室温で３時間撹拌し、次に濃縮乾固して、粗製１５８−２（９１０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに回した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，７．７，２．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２．（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５８−３）
ピリジン（１２ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メタノール（１５８−２、９１０ｍｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化トシル（２．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。相を分離させて、水相をＥｔＯＡｃ（×１）で抽出した。合わせた有機分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出して精製し、１５８−３（１．４０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、６６％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．５６−１．３７（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８０）
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）に溶解した３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９、９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５８−３、１９９ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、次に６０℃で１６時間撹拌した。ＴＢＡＩ（触媒量）及びさらに（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５８−３、約１５０〜２００ｍｇ）を加え、撹拌を１００℃で３日間継続した。さらに（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５８−３、約２００ｍｇ）及びＴＢＡＩを加え、撹拌を１００℃で３時間継続した。さらにＤＩＰＥＡ（２００μＬ）を加え、撹拌を１００℃で４時間継続した。この反応混合物を室温に冷却し、アセトンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１）で溶出して精製し、さらにＣ−１８カラムでの逆相クロマトグラフィーによって調整剤として０．１％ギ酸を含有する水中１０〜６０％ＭｅＣＮで溶出して精製した。入手された材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜９５％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製し、Ｉ−１８０（２２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔｔ，Ｊ＝８．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０１−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．１９（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３４（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１５９：ｔｒａｎｓ−３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１８１）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジメチル−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジメチル−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５９−１）
窒素雰囲気下にある５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１９−１ａ、４３．２ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５０−１０、４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（２ｍｇ、９μｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（２ｍｇ、９μｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（２ｍｇ、２μｍｏｌ）にＭｅＣＮ（１ｍＬ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４０−２、３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光下に室温で２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を収集し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１５９−１（４７．１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、６４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンと５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンとの混合物（１５９−２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジメチル−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−４，４−ジメチル−２−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメートとの混合物（１５９−１、４７．１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０．１００ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭと共沸混合して、１５９−２（７７．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を粗製固体として得た。この生成物を精製なしに次のステップに回した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３．
ステップ３．５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン及び５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１５９−３及び１５９−４）
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンと５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンとの混合物（１５９−２、４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（２−１、０．０２２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン（０．１％ＮＥｔ３含有）中５〜１００％ＥｔＯＡｃ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、２つのトランス異性体の混合物を得た。このトランス異性体をキラルＳＦＣ（方法：カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＥ（５ｕＭ）２１×２５０ｍｍ 移動相：４０％ＭｅＯＨ、１０ｍＭ ＮＨ３含有／ＣＯ２ ８０ｇ／分 １２５バール ６．２分；注入５．６ｍｇ（ＭｅＯＨ中１１．２ｍｇ／ｍＬ）によって分離し、２つの生成物を得た：ピーク１：１５９−３（１４．２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ１．０２分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．ピーク２：１５９−４（８．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、固体として。キラルＳＦＣ Ｒｔ１．２２分。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．７４−５．６１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｄｑ，Ｊ＝１３．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．絶対立体化学は未決定。
ステップ４．２−（クロロメチル）−４−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）安息香酸ｔｒａｎｓ−エチルの単一エナンチオマー（１５９−５）
エタノール（１ｍＬ）に溶解した１５９−４（ピーク２、８．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（０．０１０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。さらなる塩化チオニル（０．０１０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で一晩継続した。この反応混合物を濃縮乾固して、１５９−５を得た。この粗製材料を精製なしに次のステップに回した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３．
ステップ５．ｔｒａｎｓ−３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１８１）
窒素雰囲気下にあるＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）中の１５９−５（９．９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、６．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素でスパージングし、１１０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有、７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によって精製し、次にシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出してさらに精製し、Ｉ−１８１（２．３ｍｇ、４．６μｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４２（ｍ，１Ｈ），１Ｈは非対称なＤＭＳＯシグナルに隠れて見えない、２．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．２，１３．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．絶対立体化学は未決定。
実施例１６０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８２）
Figure 2021524484
ステップ１．（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１６０−１）
ピリジン（１３ｍＬ）中の（３−メトキシシクロブチル）メタノール（８１−２、１．４０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＣｌ（２．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料が完全に消費されたところで、反応混合物を重炭酸塩水溶液に加え、ＤＣＭ（×２）で抽出した。有機相を相分離器に通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１６０−１（７３０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、シス及びトランス異性体の混合物）を無色の油として得た。これらの２つの異性体をキラルＳＦＣ（方法：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ ２１×２５０ｍｍ、流量：毎分８０ｇ；共溶媒：１０％ｉ−ＰｒＯＨ）によって分離して、ＣＯＳＹ、ＲＯＥＳＹ、ＨＳＱＣ及びＮＯＥ ＮＭＲ実験を用いて決定したとき１６０−１（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１４％収率）ピーク１をトランス異性体として生じさせた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，４Ｈ）．
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８２）
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１６０−１、９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２９、８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１００℃で１時間撹拌した。触媒量のＴＢＡＩを加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で８時間撹拌した。さらなるＭｅＣＮ（０．１５ｍＬ）中の（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１６０−１、９０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びさらなるＴＢＡＩ（触媒量）を加え、撹拌をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間継続した。この粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜９５％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント：収集チューブには数滴のギ酸を入れた）により精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜９５％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製して、ＴＦＡ塩を得た。単離された生成物をＤＣＭに溶解させ、ＳＰ−ＨＣＯ３カラムに通してＤＣＭで溶出してろ過し、Ｉ−１８２（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１１％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６１：３−（５−（（２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１８３）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの単一エナンチオマー（１６１−２）
メタノール（１ｍＬ）中の８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカンヘミオキサレート（１６１−１、２００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を１ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）ＳＣＸカラムにロードした。カラムをメタノール（×２）でフラッシュし、ＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３（×３）で溶出した。溶出液を濃縮乾固し、反応に使用した。ＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）中の１５４−１（ピーク１、実施例１５４、１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）に８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン（１６１−１、４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を超音波処理しながら窒素で２０分間パージし、次にマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１６１−２（６６．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、７８％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．９５−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．２４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．４２（ｍ，１０Ｈ）．
ステップ２．エチル４−（（２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−２−（クロロメチル）ベンゾエートの単一エナンチオマー（１６１−３）
７０℃で撹拌したＤＣＥ（０．９ｍＬ）及びエタノール（０．９ｍＬ）中の１６１−２（６６．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオニル（１６０μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮して、１６１−３を褐色の油として得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに回した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３
ステップ３．３−（５−（（２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１８３）
ＤＭＦ（７４０μＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、６０．９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（１６２μＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、次にＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の１６１−３（７８．０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。この反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、次にマイクロ波照射下に１５０℃で６時間撹拌した。次に反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製した。次に入手された材料を４：１ＤＣＭ：イソプロパノールに溶解させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を４：１ＤＣＭ：イソプロパノールでさらに２回抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固して、Ｉ−１８３（３０．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３５％収率）を淡紫色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．３３（ｍ，７Ｈ）．
実施例１６２：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８４）
Figure 2021524484
ステップ１．ビス（２−ブロモエチル）スルファン（１６２−２）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，２’−チオビス（エタン−１−オール）（１６２−１、２．５０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１５℃でＰＢｒ３（１．３５ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中７％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１６２−２（１．４１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、２８％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ３．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）．
ステップ２．３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８４）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、２００ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−ブロモエチル）スルファン（１６２−２、４３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１８４（９５．０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、３８％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．１４３（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８５）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（ベンジルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１６３−２）
０℃でＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）エタン−１−オール（１６３−１、２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３．６ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１６３−２（３．４１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、８５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．３．
ステップ２．３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１６３−３）
キシレン（４０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１６３−２、２．２０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の溶液にプロパン−１，３−ジオール（１．６４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．２０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１６３−３（１．２０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、７９％収率）を無色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．３．
ステップ３．３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オール（１６３−４）
不活性雰囲気下にあるＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（４：１、１２ｍＬ）中の３−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）プロパン−１−オール（１６３−３、１．２０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下に室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固すると、１６３−４（０．６０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、８８％収率）が得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４．５６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，８Ｈ），１．６−１．６１（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４．３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１６３−５）
０℃でＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロパン−１−オール（１６３−４、１００ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（０．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３５４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１６３−５（２３０ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、６５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］＋＝４４５．９．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０６（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｓ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ５．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８５）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（２−（トシルオキシ）エトキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１６３−５、２２４ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、減圧下で濃縮した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１８５（７０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、３８％収率）を褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．４５（ｍ，５Ｈ）．
実施例１６４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８６）
Figure 2021524484
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９６、５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１６４−２、１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に（ブロモメチル）シクロプロパン（１６４−１、０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離させて、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１８６（９．０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１４％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．０３（ｍ，６Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．５２−１．２８（ｍ，３Ｈ）．
実施例１６５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８７）
Figure 2021524484
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９６、５０．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１６４−２、１５０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモプロパン（１６５−１、０．１１０ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をろ過し、５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。相を分離させて、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１８７（１４．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２３％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７３−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１６６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８８）
Figure 2021524484
ステップ１．（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル）ジメタノール（１６６−２）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（２０ｍＬ）中のノルカンタリジン（１６６−１、１．００ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（８．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間、次に室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１．５０ｇ）を少量ずつゆっくりと加えた。１０分間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１０分間激しく撹拌し、次に残りのＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２．３０ｇ）を少量ずつ加えた。さらなるＮａ２ＳＯ４（約５００ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドでろ過し、最小限の量のＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮乾固すると、１６６−２（６２３ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ、６６％収率）が無色の油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．３２（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２．（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１６６−３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル）ジメタノール（１６６−２、８３．０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）にＭｓＣｌ（０．１０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注入し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、１６６−３（１５３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、９３％収率）が褐色の油として得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．４８（ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．１１（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８８）
ＤＩＰＥＡ（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）に（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホネート（１６６−３、１１０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１４０℃で１２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１８８（９．３０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、７％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ９．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．７６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．０１（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．３３−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
実施例１６７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１８９）
Figure 2021524484
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９６、７５．０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（１６４−２、２２５ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液にブロモエタン（１６７−１、０．１３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、５０％飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で洗浄した。相を分離させて、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１８９（５．０ｍｇ、９．５μｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８４（ｍ，２Ｈ），５．１２−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３４−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９４−２．６３（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．４５（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１６８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９０）
Figure 2021524484
ステップ１．２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ニコチン酸エチル（１６８−２）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ニコチン酸（３．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１．６１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１６８−２（３．３０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、８３％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．９．
ステップ２．２−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（１６８−３）
０℃でＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ニコチン酸エチル（１６８−２、４．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３．１８ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（１．６８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、５０％ＥｔＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固した。入手された残渣をＥｔＯＨで希釈し、２時間還流し、固体をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１６８−３（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、７７％収率）を黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．３．
ステップ３．２−（２−ブロモエチル）−３−（ブロモメチル）ピリジン（１６８−４）
０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）エタン−１−オール（１６８−３、２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＰＢｒ３（３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１６８−４（０．７８０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、２１％）を褐色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８１−７．１４８（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．４６（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ４．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９０）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−ブロモエチル）−３−（ブロモメチル）ピリジン（１６８−４、２４３ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１９０（４５．０ｍｇ、９７０μｍｏｌ、１７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．３１９−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３８（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７３−１５９（ｍ，４Ｈ）．
実施例１６９：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９１）
Figure 2021524484
０℃でＴＦＥ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、０．２０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキサン−１−カルバルデヒド（１０４−３、０．１１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。出発材料が完全に消費された後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出してシリカゲルクロマトグラフィー精製し、Ｉ−１９１（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ １Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｂｓ，１Ｈ），４．４（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０８７（ｂｓ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６１５（ｍ，５Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．２３−１７６（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７０：３−（５−（（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１９２）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの単一エナンチオマー（１７０−２）
（Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（１７０−１、３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中に懸濁し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を、１５４−４（実施例１５４、８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに加え、次に超音波処理しながら窒素で２０分間パージした。得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌した。さらなるＣｓ２ＣＯ３（９９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（３１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間継続した。この反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１７０−２（１２．３ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ、２０％収率）を褐色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２．
ステップ２．２−（クロロメチル）−４−（（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）安息香酸エチルの単一エナンチオマー（１７０−３）
７０℃でＤＣＥ（０．１９ｍＬ）及びエタノール（０．１９０ｍＬ）中の１７０−２（１２．３ｍｇ、０．０３９０ｍｍｏｌ））の撹拌懸濁液に塩化チオニル（０．０３４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮して、１７０−３を褐色の油として得た。この粗製材料を次の反応に直接使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２
ステップ３．３−（５−（（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１９２）
ＤＭＦ（０．１６ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（３４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．２３ｍＬ）中の１７０−３（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、マイクロ波照射下に１５０℃で６時間撹拌し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント：収集チューブには約３滴のギ酸を入れた）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１９２（２．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ、１０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋４２８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝８．８，６．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５８（ｍ，５Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｑｄ，Ｊ＝１３．１，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．４９（ｍ，５Ｈ）．絶対立体化学は未決定。
実施例１７１：３−（５−（（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１９３）
Figure 2021524484
ステップ１．５−（（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オンの単一エナンチオマー（１７１−２）
（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（１７１−１、２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次に１５４−４（実施例１５４、５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに加えた。このフラスコを超音波処理しながら窒素で２０分間パージした。この反応混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で３時間撹拌し、次に水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、相分離器に通し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、１７１−２（１８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２０％収率）を淡黄色の油として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．９２−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．８５（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，５Ｈ）．
ステップ２．２−（クロロメチル）−４−（（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）安息香酸エチルの単一エナンチオマー（１７１−３）
７０℃でＤＣＥ（０．２８ｍＬ）及びエタノール（０．２８ｍＬ）中の１７１−２（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に塩化チオニル（０．０４８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この水溶液混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を相分離器に通し、濃縮すると、１７１−３が褐色の油として得られ、これを精製なしに次の反応に直接使用した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．３
ステップ３．３−（５−（（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの単一エナンチオマー（Ｉ−１９３）
ＤＭＦ（０．２２ｍＬ）中の３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１８．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液が入ったフラスコにＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（０．３３ｍＬ）中の１７１−３（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、再度フラスコの排気及び窒素充填を３回行った。この反応混合物を８５℃で一晩撹拌し、マイクロ波照射下に１５０℃で６時間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント：収集チューブには約３滴のギ酸を入れる）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１９３（５．５ｍｇ、１１μｍｏｌ、２０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＣＮ−ｄ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｔｔ，Ｊ＝６．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｑｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７３−１．５１（ｍ，５Ｈ）．絶対立体化学は未決定。
実施例１７２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９４）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（５３−２、２４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−１９４（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１９％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４２−２．１２（ｍ，６Ｈ），１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３９（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１９５）
Figure 2021524484
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−９６、１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素でバブリングしながら、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１７３−１、２０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（９ｍｇ、０．５μｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波中１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に加えた。水溶液混合物をＤＣＭ中２０％ｉ−ＰｒＯＨ（×３）で抽出し、合わせた有機相を相分離カラムに通し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１５％ｉ−ＰｒＯＨ（０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１０〜３０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によってさらに精製して、Ｉ−１９５のギ酸塩（７．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、５％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１４−１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．４０（ｍ，６Ｈ）．
実施例１７４：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９６）
Figure 2021524484
ステップ１．ピリジン−３，４−ジイルジメタノール塩酸塩（１７４−２）
０℃でＥｔＯＨ（４５ｍＬ）中のピリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（１７４−１、１．５０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．４５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（０．７６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、５０％ＥｔＯＨ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、濃縮乾固した。入手された残渣をＥｔＯＨで希釈し、２時間還流し、固体をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。入手された粗製材料を１，４−ジオキサン−ＨＣｌで処理し、１時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をジエチルエーテルと研和し、高真空下で乾燥させて、１７４−２のＨＣｌ塩（１．３０ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．２．
ステップ２．３，４−ビス（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１７４−３）
０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中のピリジン−３，４−ジイルジメタノール塩酸塩（１７４−２、８００ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＳＯＣｌ２（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。入手された粗製材料を１，４−ジオキサン−ＨＣｌで処理し、１時間撹拌し、濃縮乾固した。この粗製材料をジエチルエーテルと研和し、高真空下で乾燥させて、１７４−３のＨＣｌ塩（８００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、８３％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．２．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９６）
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ビス（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１７４−３、１３９ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に７０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を１，４−ジオキサン−ＨＣｌで処理し、１時間撹拌した。得られた溶液を凍結乾燥し、入手された粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＫＩＮＥＴＥＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、移動相Ａ：０．０１％ＨＣＯＯＨ（水溶液）、移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、時間（分）／％Ｂ：０／５、２／１０、１０／６２８．４ 流量：２０ｍｌ／分、希釈剤：移動相）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−１９６（１５．０ｍｇ、３３．０μｍｏｌ、７％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９９−３．９６（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，３Ｈ）．
実施例１７５：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１９７）
Figure 2021524484
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１７５−２）
（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−オール（１７５−１、２．００ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を室温で４８時間激しく撹拌した。この反応混合物をブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮して、１７５−２（３．２８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、９８％収率）を黄色の油として得た。この生成物を精製なしに次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ７．３７−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１７５−３）
窒素雰囲気下にある３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（３１−３ａ、２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｉｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（０．０４９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（０．０４８ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＴＭＰ（１．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１７５−２、１．２１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物に対してＭｅＣＮ（２０ｍＬ）であり、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下で２０時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドでろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１）で溶出して精製し、１７５−３（２．５１ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、９２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝６２０．２．
ステップ３．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１９７）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１７５−３、１．９２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（０．８０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温に達するまで放置した。Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。この反応混合物を水中５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）（×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固して、粗製Ｉ−１９７（１．１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を得た。少量の粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（方法カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）により精製して、Ｉ−１９７のギ酸塩（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．４％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．２１（ｍ，３Ｈ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７６：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１９８）
Figure 2021524484
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１９７、６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にヨードエタン（０．０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には一滴のギ酸を入れる）により精製して、Ｉ−１９８のギ酸塩（１９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、２９％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，酸化ジュウテリウム）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４−５．１８（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．４２（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７７：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジエチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１９９）
Figure 2021524484
ＴＦＥ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−１９７、１２０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２−１、０．０６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して精製し、Ｉ−１９９（１８．９ｍｇ、０．０４１０ｍｍｏｌ、１５％収率）を白色の粉末として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１７８：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチル（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２００）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２０１）
Figure 2021524484
ステップ１．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２，６−ジオンとの混合物（１７８−１）
ＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート（１７５−３、１．９２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（０．８０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温に達するまで放置した。Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３７ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。この反応混合物を水中５０％飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）（×２）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固すると、１７８−１（１．１８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）が得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた。
ステップ２．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（エチル（メチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２００）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２０１）
窒素雰囲気下にあるＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンと３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２，６−ジオンとの混合物（１７８−１、１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）にアセトアルデヒド（２−１、０．０３７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次に濃縮乾固した。この粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：１５〜４０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント；収集した画分には一滴のギ酸を入れる）により精製してギ酸塩Ｉ−２０１（１３．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１２％収率）を得て、白色の粉末として入手した。
不純なＩ−２００を含有する画分を合わせ、凍結乾燥し、次にさらにシリカゲルクロマトグラフィーによってＤＣＭ（０．１％ＮＥｔ３含有）中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、０．１％ＮＥｔ３含有）で溶出して、Ｉ−２００（８．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、９％収率）を白色の粉末として得た。Ｉ−２００のデータ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．Ｉ−２０１のデータ：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣＭ−ｄ２）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，６Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１７９：３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２０７）及び３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０８）
Figure 2021524484
ステップ１．３−メチルヘキサン二酸ジエチル（１７９−２）
エタノール（２０ｍＬ）中の３−メチルアジピン酸（１７９−１、２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下して加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の１：１溶液で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮して、粗製１８６−２（２．７１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を得た。この粗製生成物を精製なしに次のステップに進ませた。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．２２−４．０９（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．１９（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ２．２−メチル−５−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１７９−３）
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−メチルヘキサン二酸ジエチル（１７９−２、２．７１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムエトキシド（５．７０ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。この反応液を水（４０ｍＬ）でクエンチし、次にジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１７９−３（１．４２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、６６％収率 位置異性体の混合物）を液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１．
ステップ３．ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１７９−４）
Ｅｔ２Ｏ（２８ｍＬ）中の２−メチル−５−オキソシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１７９−３、１．４２ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロホウ酸亜鉛（ＩＩ）（１５０−２、２４ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．４Ｍ）を加え、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に飽和酢酸アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を滴下して反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１７９−４（４９６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、３５％収率、位置異性体及びジアステレオマーの混合物）を無色の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．２．
ステップ４．ｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１７９−５）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１７９−４、４９６．４ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４９８ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３１．７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＤＰＳＣｌ（０．９０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１６０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１７９−５を澄明な粘稠液として得た。次にこのサンプルをキラルＳＦＣ（カラム：２．１×２５．０ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ；ＣＯ２共溶媒：ヘプタン／２−プロパノール（ｖ／ｖ＝９：１）１０ｍＭ ＮＨ３含有；イソクラティック法：１５％共溶媒、８０ｇ／分；システム圧力：１５０バール）を用いてさらに精製し、１７９−５（５１３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、４１％収率、トランス位置異性体の混合物）を無色の油として得た。キラルＳＦＣ ピーク１：Ｒｔ ０．８３分；ＭＳ［Ｍ＋１８］＋＝４２８．４．
ステップ５．ｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸（１７９−６）
ｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸エチル（１７９−５、５１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（５１９．９ｍｇ、１２．３９ｍｍｏｌ）を撹拌子入りの反応バイアル内のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を室温で５日間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で約ｐＨ５に酸性化した。次にこの溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次に合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固すると、粗製１７９−６（５９１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、トランス位置異性体の混合物）が黄色の油として得られ、これを精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ［Ｍ］−＝３８１．３．
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メチルシクロペンチル）カルバメート（１７９−７）
ｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸（１７９−６、４７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．４Ｍ）が入った反応バイアルにナトリウムアジド（２９８ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）を加え、この反応バイアルを窒素雰囲気下に置いた。次にＢｏｃ無水物（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（０．０７２ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。この反応混合物を１０％亜硝酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）でクエンチし、撹拌を室温で３０分間継続した。この溶液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、トランス位置異性体の混合物として１７９−７（２７４ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、４８％収率）を澄明な液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．４．
ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンチル）カルバメート（１７９−８）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−５−メチルシクロペンチル）カルバメート（１７９−７、１６２ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の溶液が入った撹拌子入りの反応バイアルにＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、トランス位置異性体の混合物として１７９−８（９２．１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．３．
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１７９−１０）及びｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１７９−１１）
撹拌子入りの反応バイアルに、５−ブロモイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−９、８９．８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシ−５−メチルシクロペンチル）カルバメート（１７９−８、９２．１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（４．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（４．６ｍｇ、４．１μｍｏｌ）を加え、次に反応バイアルを窒素ガスでパージした。ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．０８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光下に室温で３日間にわたって撹拌した。この粗製溶液を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮乾固した。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜５５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、ラセミトランス生成物を提供した。この混合物をキラルＳＦＣ（カラム：２．１×２５．０ ｃｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＨ；ＣＯ２共溶媒：ＩＰＡ；イソクラティック法：３５％共溶媒、８０ｇ／分；システム圧力：１５０バール）により分離して以下を得た：エナンチオマー１（１７９−１０）（キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．０７分、２４．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１６％収率）、白色の固体として、ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２９２．３ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）：エナンチオマー２（１７９−１１）（キラルＳＦＣ Ｒｔ＝２．３０分、２５．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１７％収率）、白色の固体として、ＭＳ［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋＝２９２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．７４−４．４９（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．これらの２つの生成物ピークに対応する２つのエナンチオマーの絶対立体化学は不明であり、任意に割り当てた。
ステップ９．５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１２）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１７９−１０、ピーク１、２４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液が入った撹拌子入りの反応バイアルにＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。次に溶液を濃縮乾固した。次に入手された生成物をメタノール及びジクロロメタンと共沸混合すると、粗製１７９−１２が澄明なゴムとして得られ、これを精製なしに次のステップに進ませた ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３．
ステップ１０．５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１３）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１２、２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）の溶液が入った撹拌子入りの反応バイアルにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン及び５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、相分離器に通した。この水溶液をジクロロメタンで抽出した。次に合わせた有機相を濃縮乾固して、粗製１７９−１３を琥珀色の液体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．３．この生成物を精製なしに次のステップに送り込んだ。
ステップ１１．２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）安息香酸エチル（１７９−１４）
エタノール（１ｍＬ）中の５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１３、２１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンと共沸混合して、粗製１７９−１４を淡褐色の固体として得た。この生成物を精製なしに次のステップに送り込んだ。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．３．
ステップ１２．３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンＨＣ（Ｏ）ＯＨ塩（Ｉ−２０７）
窒素でスパージングしたＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）安息香酸エチル（１７９−１４、２５．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１８．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を再び窒素でスパージングした。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。この水溶液混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより０．１％トリエチルアミン調整剤含有ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：３）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製して、Ｉ−２０７のギ酸塩（０．５ｍｇ、１μｍｏｌ、２％収率）を得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．５８（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．４，１０．２，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ１３．５−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１５）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−（（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１７９−１１、ピーク２、２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液が入った撹拌子入りの反応バイアルにＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固し、次にメタノール及びジクロロメタンと共沸混合して、粗製１７９−１５を澄明なゴムとして得た。この生成物を精製なしに次のステップに送り込んだ。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３．
ステップ１４．５−（（（１Ｓ，２ｓ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１６）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１５、２６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液が入った撹拌子入りの反応バイアルにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を室温で２３時間撹拌した。この反応液をジクロロメタン及び５０％飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、相分離器に通した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、次に濃縮乾固して、粗製１７９−１６（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、９０％収率）を琥珀色の液体として得た。この生成物を精製なしに次のステップに送り込んだ。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．４．
ステップ１５．２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）安息香酸エチル（１７９−１７）
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の５−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）イソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１７９−１６、２２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化チオニル（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃で１７時間撹拌した。この反応液を濃縮し、ジクロロメタンと共沸混合して、粗製１７９−１７を暗褐色のゴムとして得た。この粗製材料を精製なしに次の反応ステップに回した。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．３．
ステップ１６．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０８）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の窒素でスパージングした２−（クロロメチル）−４−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）安息香酸エチル（１７９−１７、２６．７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１−１ｃ、１９．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を一度に全量加え、得られた混合物を再び窒素でスパージングした。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、次に酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより０．１％トリエチルアミン調整剤含有ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＨ：ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ＝１：３）で溶出して精製し、次に逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ ３０×５０ｍｍ；条件：水／ＭｅＣＮ、０．１％ギ酸含有 ７５ｍＬ／分；１．５ｍＬ注入；グラジエント：５〜２０％ＭｅＣＮ、３．５分グラジエント）によりさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２０８（１．１ｍｇ、２．２７μｍｏｌ、３％収率）を得た：ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１８０：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０２）
Figure 2021524484
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液に２−エトキシプロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（５４−１、３７４ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固した。入手された粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中６％ＭｅＯＨで溶出して精製し、Ｉ−２０２（２５．０ｍｇ、０．０５８０ｍｍｏｌ、１０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｂｓ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，２Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１０（ｍ，５Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８１：３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピリジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２０３）
Figure 2021524484
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−１２、２００ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液に２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１，３−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（１８１−６、３３０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮乾固した。入手された粗製材料を逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＺＯＲＢＡＸＥＣＬＩＰＳＥＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μ、移動相−Ａ：０．０１％ＨＣＯＯＨ（水溶液）、移動相−Ｂ：アセトニトリル、時間（分）／％Ｂ：０／５、２／２０、１０／４０。流量：２０ｍｌ／分）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥して、Ｉ−２０３（２５．０ｍｇ、５０．０μｍｏｌ、９％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．９６（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８１−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．２２（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．１２−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８２：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１３）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１４）：
Figure 2021524484
ステップ１．５−ブロモ−４−フルオロ−３−ヒドロキシイソベンゾフラン−１（３Ｈ）−オン（１８２−２）
窒素雰囲気下にあるＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＴＭＰ（９．７ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｕＬｉ（ヘプタン中２．７Ｍ、２０．３ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を約−４５℃に冷却し（ドライアイス／ＭｅＣＮ浴を使用）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（１８２−１、４．９９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、撹拌を−４５℃で５時間継続した。次にＤＭＦ（２．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温になるまで加温させておき、一晩撹拌した。この反応混合物を０℃の３Ｍ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによってヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８２−２（２．９１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５０％収率）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
ステップ２．３−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１８２−３）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１８２−２（２．９０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ塩（１−１ｃ、２．９０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．２２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水／氷浴で０℃に冷却すると、沈殿物が形成された。得られた混合物をろ過し、濃青色の固体をＥｔ２Ｏ（×３）で洗浄した。入手された固体を真空オーブンで乾燥させて、１８２−３（１．８９ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、４５％収率）を灰色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３．３−（５−ブロモ−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（１８２−４）
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１８２−３（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．４４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＳＥＭＣｌ（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を０℃で一度に全量加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８２−４（２３２ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、３２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝４６９．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．１５（ｍ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｑｄ，Ｊ＝１３．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），０．９７−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１８２−５）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の１８２−４（２３２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１−１ｅ、１４９ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（５．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（６．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（５．５ｍｇ、４．９μｍｏｌ）の混合物に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ、０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。次に得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で４９時間激しく撹拌した。この反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＨで溶出して精製し、１８２−５（２０７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、純度約５０％、３６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ−Ｈ］−＝５９０．１．この化合物をさらなる精製なしに次のステップに進ませた。
ステップ５．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１３）
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液１８２−５（２０７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、約５０％純度）にメタンスルホン酸（０．１１ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次にＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温になるまで加温させておいた。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−２１３（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．２７（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔｔ，Ｊ＝５．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ，残留Ｈ２Ｏピークのショルダー），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ６．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１４）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ−２１３（３５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセトアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３５分間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−２１４（２９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、７０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例１８３：３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１５）及び３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１６）
Figure 2021524484
ステップ１．４−ブロモ−２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル（１８３−２）：
窒素雰囲気下にあるＤＣＥ（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルベンゾエート（１８３−１、２７００ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（２１４０ｍｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）、続いてＡＩＢＮ（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で８時間激しく撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、次にＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８３−２（３．３７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、８５％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
ステップ２．３−（５−ブロモ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（１８３−３）：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１８３−２（３．３７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンＨＣｌ塩（１−１ｃ、２．３０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（８．１ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８５℃で２日間撹拌した。混合物を一定容積になるまで１００ｍｂａｒ及び４０℃の温度で濃縮することにより、過剰量のＤＩＰＥＡを除去した。次にＨ２Ｏ（８０ｍＬ）が入った三角フラスコに反応混合物を注入した。形成された沈殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（×２）及びＥｔ２Ｏ（×２）で洗浄した。入手された固体を真空オーブンで５時間乾燥させて、１８３−３（２．２２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、７０％収率）を濃い灰色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
ステップ３．３−（５−ブロモ−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−２，６−ジオン（１８３−４）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１８３−３（８００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．７０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＳＥＭＣｌ（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＤＢＵ（０．７０ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びＳＥＭＣｌ（０．６２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、撹拌を室温で２時間継続した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜３０％アセトンで溶出して精製し、１８３−４（６８３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、６２％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２３−５．０９（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，４．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１３．３，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｑｄ，Ｊ＝１３．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）カルバメート（１８３−５）
窒素雰囲気下にあるＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の１８３−４（６８３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）カルバメート（１−１ｅ、３５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＮｉＣｌ２（グリム）（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＩｒ［（ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ）２ｄｔｂｂｐｙ］ＰＦ６（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．３７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を青色ＬＥＤ光照射下に室温で４８時間激しく撹拌した。次に反応混合物をろ過し、濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、１８３−５（４２０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、４４％収率）を黄色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６１４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ７．６２−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０４（ｍ，３Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．
ステップ５．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１５）
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の１８３−５（４２０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にメタンスルホン酸（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を室温に達するまで放置した。次にＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．１５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩継続した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝４：１）（×４）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−２１５（１８３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、７８％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６１（ｍ，４Ｈ）．
ステップ６．３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（Ｉ−２１６）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＩ−２１５（１５０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセトアルデヒド（０．０７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。この粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによりＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝３：１、１％Ｅｔ３Ｎ含有）で溶出して精製し、Ｉ−２１６（８７．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、５０％収率）を白色の固体として得た。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，塩化メチレン−ｄ２）δ ８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．４８−４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
生物学的アッセイ及びデータ
本開示による化合物の活性は、以下のインビトロの方法により評価することができる。
実施例１８４：２９３ＧＴ細胞のＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２又はＧＳＰＴ１タンパク質レベルのプロラベル定量化
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのプロラベルシステムを使用して、化合物に応じてＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２及びＧＳＰＴ１タンパク質レベルの変化を測定するためのハイスループットで定量的なアッセイを開発した。プロラベルのタグは、ベータガラクトシダーゼのアルファフラグメントに由来し、次のタンパク質配列、ｍｓｓｎｓｌａｖｖｌｑｒｒｄｗｅｎｐｇｖｔｑｌｎｒｌａａｈｐｐｆａｓｗｒｎｓｅｅａｒｔｄｒｐｓｑｑｌｒｓｌｎｇｅを有する。ベータガラクトシダーゼの相補的なフラグメント（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸから）がプロラベルタグに追加され、その活性を正確に測定できる活性ベータガラクトシダーゼ酵素を形成する。この方法でプロラベルタグとの融合タンパク質のレベルを細胞溶解物で定量化できる。
Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５ ＤＥＳＴ主鎖に基づいたレンチウィルスベクターを構築し、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２又はＧＳＰＴ１の上流にプロラベルタグを配置し、ＣＭＶプロモーターから融合タンパク質を発現させた。
集団内の全ての細胞にわたってプロラベル融合タンパク質を中程度且つ一貫して発現させるために、構築物の単一コピーを発現する細胞から安定した細胞株を構築した。構築物と一緒にパッケージ化されたレンチウィルスは、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＶｉｒａｐｏｗｅｒキットを使用し作成された。強力な粘着２９３ＧＴ細胞、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＧｒｉｐＴｉｔｅ ２９３ ＭＳＲ細胞（カタログ番号：Ｒ７９５０７）は、低い感染多重度でウイルスに感染し、５μｇ／ｍＬブラストサイジンによって２週間選択された。
化合物で処理した細胞株のプロラベルタグ融合タンパク質のレベルは、次のように測定された。
１日目、細胞を通常の増殖培地で１．０×１０６細胞／ｍｌに希釈した。１７．５μＬの細胞を固体白色３８４ウェルプレートの各ウェルに播種した。プレートは、３７℃の組織培養インキュベーターで一晩インキュベートした。
２日目、化合物の希釈系列は、１０ｍＭストックから３８４ウェルプレートで作成された。ＤＭＳＯの１５μＬを３８４ウェルプレートの各ウェルに加えた。最初のカラムに１５μＬのストック化合物を加えた。溶液を混合し、１５μＬを次のカラムに移した。これを２０の２倍希釈液が調製されるまで繰り返した。２．５μＬの希釈化合物を別の３８４ウェルプレートの６０μＬの細胞培養培地に移し、よく混合した。この混合物２．５μＬをプレーティングした細胞に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であり、化合物の最大濃度は、５０μＭであった。プレートを３７℃の組織培養インキュベーターで一晩（例えば、１４ｈ、１８ｈ又は２４ｈ）インキュベートした。
３日目、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で３０分間平衡化させた。製造元のプロトコルの説明に従い、プロラベル基質（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｐｒｏｌａｂｅｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ユーザーマニュアル：９３−０１８０）を追加した。プレートを室温で３時間インキュベートし、エンビジョンリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して発光を読み取った。Ｓｐｏｔｆｉｒｅソフトウェアパッケージを使用してデータを分析及び視覚化した。
表１４は、２９３ＧＴ細胞でのプロラベル（Ｐｒｏ−ｌａｂｅｌ）アッセイにおける本開示の化合物のＨｅｌｉｏｓ（ＩＫＺＦ２）、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＧ１相からＳ相への移行１タンパク質（ＧＳＰＴ１）分解活性を示す（％分解は１０μＭにおけるものである）。
Figure 2021524484
Figure 2021524484
Figure 2021524484
Figure 2021524484
実施例１８５：化合物の存在下で拡大されたプライマリヒト制御性Ｔ細胞の抑制力のインビトロでの定量化
材料及び方法
Ｔｒｅｇ細胞選別：
ヒトのバフィーコートは、米国のＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから入手した。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、製造元の推奨に従い、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ Ｈｕｍａｎ ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ）及びＦｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（ＧＥ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）で勾配遠心分離を使用して前記バフィーコートから分離した。細胞は、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液、１０％ウシ胎児血清、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＭＥＭ ＮＥＡＡ（１００ ｎＭ）、ピルビン酸ナトリウム（１ｍＭ）が補充されたＲＰＭＩ培地に再懸濁され（全てＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡからの補充物）（以下、完全ＲＰＭＩ（ｃＲＰＭＩ）と称される）、２Ｕ／ｍＬ ｒｈＩＬ−２（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の存在下において３７℃、５％ＣＯ２で一晩静置した。細胞を収集し、ＢＳＡ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を補充したａｕｔｏＭＡＣＳ Ｒｕｎｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒに再懸濁し、ＣＤ４−ＦＩＴＣ抗体（ｃｌｏｎｅ ＲＰＡ−Ｔ４）、ＣＤ２５−ＡＰＣ抗体（ｃｌｏｎｅ Ｍ−Ａ２５１）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）及びＣＤ２５マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，ＵＳＡ）を使用し標識した。次に、ａｕｔｏＭＡＣＳ Ｐｒｏ Ｓｅｐａｒａｔｏｒを使用し、ＣＤ２５濃縮細胞を分離した。次に、Ｓｏｎｙ ＳＨ８００セルソーターを使用してＣＤ４＋ＣＤ２５Ｈｉ細胞をさらに選別することにより、高度に精製されたＴｒｅｇ細胞の集団が得られた。結果として得たＴｒｅｇ細胞集団は、ＦＯＸＰ３発現によると、通常９０％を超える純度であった。
Ｔｒｅｇ細胞の増殖：
精製されたＴｒｅｇ細胞を９６ウェルで丸底プレートのｃＲＰＭＩに１ウェルあたり２５０００〜５００００細胞の密度で播種し、５００Ｕ／ｍＬ ｒｈＩＬ２及び製造元の推奨に従い、１００μＭラパマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下又は不在下でＴｒｅｇエキスパンダーダイナビーズ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）の存在下で活性化した。次に、本開示の化合物を最終濃度１０μＭで添加し、ＤＭＳＯを溶媒対照として添加した。細胞を合計１２〜１４日間３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物及びｒｈＩＬ２は、培養全体を通じて４８時間ごとに補充された。
増殖したＴｒｅｇ細胞の表現型分析
細胞を収集し、カウントし、増殖率を（回収された細胞の数）／（播種された細胞の数）として計算した。細胞の一部を固定し、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｘｐ３ 染色バッファーキット（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用し、透過処理し、Ｈｅｌｉｏｓ−ＰＥＣｙａｎｉｎｅ７抗体（Ｃｌｏｎｅ ２２Ｆ６）で染色した。ＩＬ２発現を測定するために、増殖したＴｒｅｇ細胞をｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｌｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌの存在下でタンパク質阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と共に４時間さらにインキュベートし、続いてＩＬ２−ＢＶ７１１抗体（ｃｌｏｎｅ ＭＱ１−１７Ｈ１２）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，ＵＳＡ）で固定及び染色した。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）で細胞を取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ，ＵＳＡ）を使用し分析を行った。
増殖したＴｒｅｇ細胞の機能分析
製造元の推奨に従い、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓでの勾配遠心分離を使用して、新たに調製したバフィーコート（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ）からプライマリヒトＰＢＭＣを取得した。次に、細胞をＣＦＳＥ（５（６）−カルボキシフルオレセインジアセテートＮ−スクシンイミジルエステル、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＳＡ）で標識し、丸底９６ウェルプレートに単独又は１：２ＰＢＭＣ：Ｔｒｅｇ比で増殖Ｔｒｅｇ細胞と共に３重ｃＲＰＭＩに播種した。次に、本開示の化合物は、１０μＭの最終濃度で添加し、溶媒対照としてＤＭＳＯを添加した。細胞は、最終濃度１００ｎｇ／ｍｌの可溶性抗ＣＤ３抗体（ｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３）（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して活性化された。細胞は、３７℃、５％ＣＯ２で合計４〜５日間インキュベートされた。培養の最後に、製造元の指示に従い、Ｌｉｖｅ／ｄｅａｄ Ｂｌｕｅ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ染色（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）を使用して細胞を染色し、続いてＣＤ４−ＢＵＶ７３７（Ｃｌｏｎｅ ＳＫ３）（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）及びＣＤ８−ＢＶ７１１で染色した（ｃｌｏｎｅ ＲＰＡ−Ｔ８）（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，ＵＳＡ）。ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，ＵＳＡ）で細胞を取得し、ＦｌｏｗＪｏソフトウェア（ＴｒｅｅＳｔａｒ，ＵＳＡ）を使用し分析を行った。ＣＦＳＥを希釈した細胞の割合として各集団で増殖を評価した。単独で播種された応答者と比較して各条件について抑制を評価した。
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims (34)

  1. 式（Ｉ’）の化合物
    Figure 2021524484
    （式中、
    Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
    Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2021524484
    であり、
    各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
    ２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
    Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ１２で任意選択により置換されているか、又は
    Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
    Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
    各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＨ２、−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−４〜７員ヘテロシクロアルキル環、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−Ｏ−５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルコキシは１〜３つのＲ１０で任意選択により置換されており、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜３つのＲ１１で任意選択により置換されているか；又は
    ２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、２つのＲ１５で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ８は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成するか、又は２つのＲ８は、それらが結合する同じ原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、
    各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２、又は−ＮＲ１３Ｒ１４であるか、又は
    ２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ９は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールを形成し、
    各Ｒ１０は、独立して、出現毎に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
    各Ｒ１１は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２から選択され、
    各Ｒ１２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であり、
    ２つのＲ１２は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
    ２つのＲ１５は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１又は２であり、
    ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
    各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  2. 式（Ｉ）を有する、請求項１に記載の化合物
    Figure 2021524484
    （式中、
    Ｒｘは、Ｈ又はＤであり、
    Ｒ１は、
    Figure 2021524484
    であり、
    各Ｒ２は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であるか、又は
    ２つのＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は２つのＲ２は、隣接する炭素原子上にある場合、共にフェニル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、
    Ｒ４は、−ＯＲ５又は−ＮＲ６Ｒ６’であり、
    Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されており、
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、アルキルは１〜３つのＲ７で任意選択により置換されているか、又は
    Ｒ６及びＲ６’は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ１〜４つのＲ８で任意選択により置換されている４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
    Ｒ２及びＲ６は、それらが結合する炭素及び窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個の追加的なヘテロ原子を任意選択により含む、且つ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１〜４つの置換基で任意選択により置換されている５員又は６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ７は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは１〜４つのＲ９で任意選択により置換されており、
    各Ｒ８は、独立して、出現毎に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、又は−ＮＨ２であり、ここで、アルコキシは、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員又は６員ヘテロアリールから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択により置換されているか、又は
    ２つのＲ８は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    各Ｒ９は、独立して、出現毎に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、又は−ＮＨ２であるか、又は
    ２つのＲ９は、それらが結合する原子と共に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、及び−ＮＨ２からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキル又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
    ｍ及びｍ１は、それぞれ独立して、０、１、又は２であり、
    ｎ１は、０、１、２、又は３であり、及び
    各ｓ及びｎは、独立して、１、２、又は３であり、ここで、ｓ＋ｎは≦４である）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  3. Ｒ１が
    Figure 2021524484
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ｎ１が、０、１、又は２である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. ｍ１が０である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ｍ１が２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が
    Figure 2021524484
    である、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. ｎが２であり、及びｓが１又は２である、請求項７に記載の化合物。
  9. ｍが０又は１である、請求項７又は８に記載の化合物。
  10. 式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物
    Figure 2021524484
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  11. 式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、又は式（Ｉｊ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物
    Figure 2021524484
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  12. 式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、式（Ｉｎ）、式（Ｉｏ）、又は式（Ｉｐ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物
    Figure 2021524484
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  13. Ｒ４が−ＯＲ５である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ４が−ＮＲ６Ｒ６’である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 式（Ｉｑ）、式（Ｉｒ）、式（Ｉｓ）、又は式（Ｉｔ）を有する、請求項１又は２に記載の化合物
    Figure 2021524484
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  16. ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（２，２−ジフルオロエチル）（エチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−６−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−メトキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−ヒドロキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（イソブチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ベンジルオキシ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−アミノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−フェノキシシクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（３−（ベンジルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（２−フルオロエチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（イソプロピル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（イソプロピル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（イソプロピル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（イソプロピル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（イソプロピル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−メトキシシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−モルホリノシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ｃｉｓ−３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（メチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    １−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ベンジル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（３−アミノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（２−（ベンジルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（４−アミノテトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（４−（ジエチルアミノ）テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（２−（ジエチルアミノ）シクロブトキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ２−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ２−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ２−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ２−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ２−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    １−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    １−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（シクロプロピルメトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（ベンジルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（３，３−ジフルオロシクロブトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（イソブチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビス（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ビス（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ビス（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ビス（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ビス（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソインドリン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソインドリン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソインドリン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（イソインドリン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−エトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    （１Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，４ｒ）−４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，４ｒ）−４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
    （１Ｓ，４ｒ）−４−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
    （１ｒ，４ｒ）−４−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
    ４−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）アミノ）メチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ｔｒａｎｓ−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ｃｉｓ−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロペンチル）（エチル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（１，５−オキサゾカン−５−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ｔｒａｎｓ−３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ｃｉｓ−３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−アザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−４，４−ジメチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（（（１ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（（（１ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（（（１ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（（（１ｒ，３ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（８−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デカン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−チオモルホリノシクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−（シクロプロピルメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−４，７−エポキシイソインドール−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−（ジフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジプロピルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチル（メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−モルホリノシクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（５−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｓ，３Ｒ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，３Ｒ）−３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｓ，３ｒ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１ｒ，３ｒ）−３−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，３Ｓ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｓ，３ｓ）−３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｓ，３ｓ）−３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１Ｒ，３ｓ）−３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    （１ｓ，３ｓ）−３−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）−１−メチルシクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１ｓ，３ｓ）−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（４−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    １−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル、
    １−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル、
    １−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル、
    １−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル、
    １−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）シクロブタン−１−カルボニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（２−クロロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（２−メトキシフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルメチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−メトキシシクロペンチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル、
    ３−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−（３−フルオロフェノキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１ｓ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１ｓ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（ｃｉｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ビス（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ビス（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ビス（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ビス（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ビス（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ４−（（（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）オキシ）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（エチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（エチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ベンジルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（イソブチルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（プロピルアミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（（１ｒ，４Ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（（１ｒ，４Ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）アミノ）シクロヘプチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）−３−メチルシクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（３−（ピリダジン−３−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（３−イソプロポキシアゼチジン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，４Ｒ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，４Ｓ）−３−（３−エトキシアゼチジン−１−イル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）オキシ）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−（ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−（ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−（ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３−（ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（１−オキソ−５−（（２−（３−（ピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）オキシ）イソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−アミノシクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−４−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（２−アミノシクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン、
    ３−（５−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン；及び
    ３−（５−（（２−（ジエチルアミノ）シクロペンチル）オキシ）−６−フルオロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン
    から選択される請求項１に記載の化合物、
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
  17. 治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  18. 少なくとも１つの追加の医薬品をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１７又は１８に記載の医薬組成物。
  20. ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  21. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  22. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  23. 細胞の増殖を低下させる方法であって、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を前記細胞に接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させることとを含む方法。
  24. 癌を処置する方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
  25. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２４に記載の方法。
  26. 前記癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、請求項２４に記載の方法。
  27. 対象におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
  28. 投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  30. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
  31. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
  32. 前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３１に記載の化合物。
  33. ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
  34. 前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３３に記載の使用。
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CA3130469A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 C4 Therapeutics, Inc. Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
CN110331124B (zh) * 2019-06-14 2022-03-22 浙江大学 一种导电聚吡咯/细胞外基质复合薄膜及其制备方法
KR20220103753A (ko) 2019-11-19 2022-07-22 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 헬리오스 단백질의 억제제로서 유용한 화합물
TW202140441A (zh) * 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
CN113005151A (zh) * 2021-03-12 2021-06-22 广东药科大学 一种kdr-car-nk细胞的制备方法及其应用
BR112023020077A2 (pt) 2021-04-06 2023-11-14 Bristol Myers Squibb Co Compostos de oxoisoindolina substituída por piridinila
IL308094A (en) * 2021-06-03 2023-12-01 Novartis Ag 3-(1-OXOISOINDOLIN-2-YL)PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL USES
CN115504963A (zh) * 2021-06-22 2022-12-23 苏州开拓药业股份有限公司 一种c-Myc蛋白降解剂
WO2023283428A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Heterocycloalkyl and heteroaryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
CA3226162A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
WO2023283430A1 (en) * 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Cycloalkyl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
TW202330504A (zh) 2021-10-28 2023-08-01 美商基利科學股份有限公司 嗒𠯤—３（２ｈ）—酮衍生物
US11919869B2 (en) 2021-10-29 2024-03-05 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
US20240124412A1 (en) 2021-12-22 2024-04-18 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
CN116640122A (zh) * 2022-02-16 2023-08-25 苏州国匡医药科技有限公司 Ikzf2降解剂及包含其的药物组合物和用途
WO2023168201A1 (en) * 2022-03-01 2023-09-07 Vanda Pharmaceuticals Inc. Trichostatin a (tsa) sensitivity in the treatment of tumors
WO2023178181A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202400138A (zh) 2022-04-21 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ調節化合物
CN114853754B (zh) * 2022-05-23 2023-04-18 云白药征武科技(上海)有限公司 一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用
WO2024006929A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522170A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 セルジーン コーポレイション ４’−ｏ−置換イソインドリン誘導体および該誘導体を含有する組成物およびその使用方法
WO2018102725A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders

Family Cites Families (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4818541A (en) 1987-08-19 1989-04-04 Schering Corporation Transdermal delivery of enantiomers of phenylpropanolamine
US7196170B2 (en) 1992-09-14 2007-03-27 The General Hospital Corporation Aiolos, Helios, Daedalos and Ikaros: genes, polypeptides, regulatory elements and uses thereof
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
JP2002532415A (ja) 1998-12-16 2002-10-02 ワーナー−ランバート・カンパニー Ｍｅｋ阻害剤による関節炎の治療
PT1234031T (pt) 1999-11-30 2017-06-26 Mayo Foundation B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória
AU2001273498B2 (en) 2000-07-19 2006-08-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
WO2002044372A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Parker Hughes Institute Nucleotide and protein sequence of helios 3 and methods of use
NZ531294A (en) 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
AU2003210787B2 (en) 2002-02-01 2009-04-23 Medinol Ltd. Phosphorus-containing compounds & uses thereof
KR101210018B1 (ko) 2002-03-08 2012-12-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 약물로서 유용한 거대고리 화합물
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
FI2206517T3 (fi) 2002-07-03 2023-10-19 Ono Pharmaceutical Co Immuunopotentioivia koostumuksia käsittäen anti-PD-L1 -vasta-aineita
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE60324964D1 (de) 2002-07-15 2009-01-08 Univ Princeton Iap-bindende verbindungen
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
JP4511943B2 (ja) 2002-12-23 2010-07-28 ワイス エルエルシー Ｐｄ−１に対する抗体およびその使用
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
JP2007523061A (ja) 2004-01-16 2007-08-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｓｍａｃペプチドミメティクスおよびその使用法
AU2005206929B2 (en) 2004-01-16 2008-01-24 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
CA2558615C (en) 2004-03-23 2013-10-29 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of iap
DK2253614T3 (da) 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
US20070161696A1 (en) 2004-04-23 2007-07-12 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
CN101035802A (zh) 2004-07-02 2007-09-12 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US7674787B2 (en) 2004-07-09 2010-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
AU2005271831A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
AU2005274937B2 (en) 2004-07-15 2011-08-18 Medivir Ab IAP binding compounds
ZA200702382B (en) 2004-09-03 2008-08-27 Celgene Corp Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxoplperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
JP4731867B2 (ja) 2004-10-01 2011-07-27 国立大学法人三重大学 Ｃｄ８陽性の細胞傷害性ｔリンパ球の誘導方法
EP1924250B1 (en) 2004-12-01 2017-01-04 Celgene Corporation Methods and compositions comprising immunomodulatory compounds for use for the treatment of immunodeficiency disorders
JP2008524986A (ja) 2004-12-10 2008-07-17 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト タキサンに基づく薬物療法に対する悪性腫瘍の応答予測に有用な遺伝子変化
EP1836201B2 (en) 2004-12-20 2013-09-04 Genentech, Inc. Pyrrolidine inhibitors of iap
EP1866339B8 (en) 2005-03-25 2021-12-01 GITR, Inc. Gitr binding molecules and uses therefor
LT2439273T (lt) 2005-05-09 2019-05-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš programuotos mirties 1(pd-1) baltymą, ir vėžio gydymo būdai, naudojant vien tik anti-pd-1 antikūnus arba derinyje su kitais imunoterapiniais vaistais
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
AU2006272837B2 (en) 2005-07-21 2012-08-23 Ardea Biosciences, Inc. N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of MEK
WO2007067500A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Genomic Health, Inc. Predictors of patient response to treatment with egfr inhibitors
KR20080097190A (ko) 2005-12-29 2008-11-04 안트로제네시스 코포레이션 태반 줄기세포의 수집과 보존을 위한 개선된 조성물과 이조성물의 이용 방법
US20070269827A1 (en) 2006-05-18 2007-11-22 Oklahoma Medical Research Foundation Predicting and Diagnosing Patients With Autoimmune Disease
KR101342035B1 (ko) 2006-06-20 2013-12-16 한국과학기술연구원 신장독성 및 부작용 유발 약물 검색용 바이오마커 및 이를이용한 신장독성 및 부작용 유발 약물 검색 방법
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
US9244059B2 (en) 2007-04-30 2016-01-26 Immutep Parc Club Orsay Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
MX2009011783A (es) 2007-04-30 2009-12-04 Genentech Inc Inhibidores de iap.
DK2170959T3 (da) 2007-06-18 2014-01-13 Merck Sharp & Dohme Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1
MX338504B (es) 2007-09-12 2016-04-20 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso.
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
CA2701292C (en) 2007-10-25 2015-03-24 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
EP2227558A1 (en) 2007-11-30 2010-09-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Method for classifying cancer patients as responder or non-responder to immunotherapy
KR100957051B1 (ko) 2007-12-28 2010-05-13 한국과학기술연구원 니트로푸란토인 처리에 따른, 폐독성 유발 약물 검색용마커유전자 및 이를 이용한 검색 방법
GB2456390A (en) 2008-01-15 2009-07-22 Glaxo Group Ltd Bipolar disorder treatments
WO2009094592A2 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Perlegen Sciences, Inc. Genetic basis of alzheimer's disease and diagnosis and treatment thereof
BRPI0907718A2 (pt) 2008-02-11 2017-06-13 Curetech Ltd método para tratar um tumor, método para melhorar a tolerabilidade a pelo menos um agente quimiterápico, método para aumentar a sobrevida de um indivíduo que tem um tumor, método para reduzir ou prevenir recidiva tumoral, uso de um anticorpo monoclonal humanizado ou seu fragmento e anticorpo monoclonal humanizado ou seu fragmento
EP2262837A4 (en) 2008-03-12 2011-04-06 Merck Sharp & Dohme PD-1 BINDING PROTEINS
AU2009226083A1 (en) 2008-03-19 2009-09-24 Existence Genetics Llc Genetic analysis
US20110229498A1 (en) 2008-05-08 2011-09-22 The Johns Hopkins University Compositions and methods for modulating an immune response
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
NZ591130A (en) 2008-08-25 2012-09-28 Amplimmune Inc Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof
AU2009290544B2 (en) 2008-09-12 2015-07-16 Oxford University Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
ES2592216T3 (es) 2008-09-26 2016-11-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anticuerpos anti-PD-1, PD-L1 y PD-L2 humanos y sus usos
EP2177615A1 (en) 2008-10-10 2010-04-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases
MX2011004470A (es) 2008-10-29 2011-05-31 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para uso en el tratamiento de cancer.
SI2376535T1 (sl) 2008-12-09 2017-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Protitelesa anti-pd-l1 in njihova uporaba za izboljšanje funkcije celic t
JP5844159B2 (ja) 2009-02-09 2016-01-13 ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
KR20120092567A (ko) 2009-08-05 2012-08-21 벌시테크 리미티드 항바이러스 화합물 및 이를 제조하는 방법 및 이의 이용 방법
LT3023438T (lt) 2009-09-03 2020-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-gitr antikūnai
EP2494076B1 (en) 2009-10-26 2017-11-22 Abbott Molecular Inc. Detection of chromosomal abnormalities associated with prognosis of non small cell lung cancer
NZ599405A (en) 2009-11-24 2014-09-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512251A (ja) 2009-11-24 2013-04-11 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害
MX337169B (es) 2010-02-11 2016-02-16 Celgene Corp Derivados de arilmetoxi isoindolina y composiciones que los comprenden y metodos para utilizar los mismos.
JP5920929B2 (ja) 2010-03-11 2016-05-18 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム Ｐｄ−１抗体
WO2011142827A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Schutzer Steven E Diagnostic markers for neuropsychiatric disease
US20120142701A1 (en) 2010-05-28 2012-06-07 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
TR201807750T4 (tr) 2010-06-11 2018-06-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-TIM-3 antikoru.
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
US20130281304A1 (en) 2010-08-13 2013-10-24 Andrew P. Feinberg Comprehensive Methylome Map of Myeloid and Lymphoid Commitment from Hematopoietic Proenitors
WO2012054509A2 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Discovery of regulatory t cells programmed to suppress an immune response
LT2699264T (lt) 2011-04-20 2018-07-10 Medimmune, Llc Antikūnai ir kitos molekulės, kurios jungiasi prie b7-h1 ir pd-1
EP3520793B1 (en) 2011-06-06 2023-03-29 University of Iowa Research Foundation Substances and compostions for use in methods of inhibiting muscle atrophy
WO2012175613A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Innate Pharma NKp46-MEDIATED NK CELL TUNING
CA2840424C (en) 2011-07-01 2022-02-01 Beckman Coulter, Inc. Regulatory t cells and methods of identifying, obtaining and using to treat immuno-based disorders
WO2013006490A2 (en) 2011-07-01 2013-01-10 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to tim3
CN103797120B (zh) 2011-09-16 2017-04-12 上海长海医院 前列腺癌的生物学标志物、治疗靶点及其用途
KR101981873B1 (ko) 2011-11-28 2019-05-23 메르크 파텐트 게엠베하 항-ｐｄ-ｌ1 항체 및 그의 용도
CN116942833A (zh) 2011-12-01 2023-10-27 国立大学法人 东京大学 诱导调节性t细胞的增殖或积累的人源细菌
US9481866B2 (en) 2011-12-16 2016-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing T cell populations enriched for stable regulatory T-cells
WO2013098797A2 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Kuriakose Moni Abraham Diagnostic tests for predicting prognosis, recurrence, resistance or sensitivity to therapy and metastatic status in cancer
US9801911B2 (en) 2012-03-02 2017-10-31 The Regents Of The University Of California Expansion of alloantigen-reactive regulatory T cells
GB201207297D0 (en) 2012-04-26 2012-06-06 Senzagen Ab Analytical methods and arrays for use in the same
WO2013179174A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Koninklijke Philips N.V. Lighting arrangement
AU2013267161A1 (en) 2012-05-31 2014-11-20 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-L1
GB201213571D0 (en) 2012-07-31 2012-09-12 Univ Leuven Kath Growth factor cocktail to enhnce osteogenic differentiayion of mesenchymal
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
EP2682750A1 (en) 2012-07-02 2014-01-08 Sotio a.s. In vitro method for the diagnosis and surveillance of cancer
CN111499755A (zh) 2012-08-03 2020-08-07 丹娜法伯癌症研究院 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法
BR112015005243A2 (pt) * 2012-09-10 2017-07-04 Celgene Corp métodos para o tratamento de câncer de mama localmente avançado
EP2903641A2 (en) 2012-10-04 2015-08-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
EP2903692B1 (en) 2012-10-08 2019-12-25 St. Jude Children's Research Hospital Therapies based on control of regulatory t cell stability and function via a neuropilin-1:semaphorin axis
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
EP2953524B1 (en) 2013-02-06 2018-08-01 Freenome Holdings Inc. Systems and methods for early disease detection and real-time disease monitoring
WO2014153115A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for reprogramming hematopoietic stem cell lineages
EP2971164B1 (en) 2013-03-15 2023-07-26 Veracyte, Inc. Methods and compositions for classification of samples
AU2014230741B2 (en) 2013-03-15 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-LAG-3 binding proteins
RS61400B1 (sr) 2013-05-02 2021-02-26 Anaptysbio Inc Antitela usmerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
CN105683217B (zh) 2013-05-31 2019-12-10 索伦托治疗有限公司 与pd-1结合的抗原结合蛋白
US20160122821A1 (en) 2013-06-10 2016-05-05 Suregene, Llc Genetic markers of antipsychotic response
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
GB2532672A (en) 2013-09-09 2016-05-25 Scripps Research Inst Methods and systems for analysis of organ transplantation
JP6623353B2 (ja) 2013-09-13 2019-12-25 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
WO2015050875A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The Regents Of The University Of California Endometriosis classifier
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
EP3060581A4 (en) 2013-10-25 2017-06-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
RS59480B1 (sr) 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
CN113637692A (zh) 2014-01-15 2021-11-12 卡德门企业有限公司 免疫调节剂
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
WO2015107196A1 (en) 2014-01-20 2015-07-23 Institut Curie Use of thalidomide or analogs thereof for preventing neurologic disorders induced by brain irradiation
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
ES2902369T3 (es) 2014-01-28 2022-03-28 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos anti-LAG-3 para tratar neoplasias malignas hemáticas
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR20210132233A (ko) 2014-04-14 2021-11-03 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
MA47849A (fr) 2014-05-28 2020-01-29 Agenus Inc Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation
EP3149042B1 (en) 2014-05-29 2019-08-28 Spring Bioscience Corporation Pd-l1 antibodies and uses thereof
EA037006B1 (ru) 2014-06-06 2021-01-26 Бристол-Майерс Сквибб Компани Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
JP6526189B2 (ja) 2014-07-03 2019-06-05 ベイジーン リミテッド 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
AU2015327781A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) antibodies and methods of use thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
DK3214081T3 (da) 2014-10-30 2020-09-28 Kangpu Biopharmaceuticals Inc Isoindolinderivat, mellemprodukt, fremgangsmåde til fremstilling, farmaceutisk sammensætning og anvendelse deraf
RS59664B1 (sr) 2014-11-06 2020-01-31 Hoffmann La Roche Anti-tim3 antitela i postupci upotrebe
CA2967447A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Foundation Medicine, Inc. Multigene analysis of tumor samples
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
EP3034620A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Diaxonhit Compositions and methods for diagnosing thyroid cancer
WO2016103269A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Populations of neural progenitor cells and methods of producing and using same
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
CA2973873A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merial, Inc. Anthelmintic compounds, compositions and method of using thereof
EP3050570A1 (en) 2015-01-31 2016-08-03 Neurovision Pharma GmbH Pharmaceutical composition consisting of a combination of G-CSF with GM-CSF
WO2016140974A1 (en) 2015-03-01 2016-09-09 Novena Therapeutics Inc. Process for measuring tumor response to an initial oncology treatment
US9873741B2 (en) 2015-03-06 2018-01-23 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody therapeutics that bind TIM3
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
CN107787320B (zh) 2015-05-22 2020-12-04 拜欧赛里克斯公司 靶向蛋白质的化合物、其组合物、方法和用途
US10338077B2 (en) 2015-06-02 2019-07-02 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for treatment of cancer ration of cereblon associated proteins
EP3302548A4 (en) 2015-06-03 2019-01-02 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce conversion of regulatory t cells into effector t cells for cancer immunotherapy
EP3304079B1 (en) 2015-06-03 2020-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Anti-gitr antibodies for cancer diagnostics
WO2016197032A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180193391A1 (en) 2015-06-22 2018-07-12 President And Fellows Of Harvard College Induction of lamina propria regulatory t cells
EP3325512B1 (en) 2015-07-23 2023-09-06 Inhibrx, Inc. Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins
MX2018001787A (es) 2015-08-12 2018-06-06 Medimmune Ltd Proteinas de fusion del ligando de la proteina relacionada con el receptor de factor de necrosis tumoral inducido por glucorticoides (gitrl) y usos de las mismas.
WO2017042337A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmhotz-Gemeinschaft Short-chain fatty acids for use in the treatment of cardiovascular disease
WO2017044979A2 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Ventria Bioscience Inc. Lactoferrin compositions and methods for modulation of t cell subtypes and treatment of autoimmune diseases
US10954300B2 (en) 2015-09-28 2021-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
CA3000661C (en) 2015-09-30 2024-04-02 Nigel H. Greig Thalidomide analogs and methods of use
EP3368689B1 (en) 2015-10-28 2020-06-17 The Broad Institute, Inc. Composition for modulating immune responses by use of immune cell gene signature
WO2017075451A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1
WO2017075465A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting gata3
WO2017095525A1 (en) 2015-12-04 2017-06-08 David Scott Antigen-specific t cells for inducing immune tolerance
EP3429603B1 (en) 2016-03-15 2021-12-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
US10759808B2 (en) * 2016-04-06 2020-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
EP3452101A2 (en) 2016-05-04 2019-03-13 CureVac AG Rna encoding a therapeutic protein
WO2017197051A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
US11458123B2 (en) 2016-11-01 2022-10-04 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
MX2019007649A (es) 2016-12-23 2019-09-10 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de polipeptidos de fibrosarcoma acelerado rapidamente.
AU2017382406A1 (en) 2016-12-23 2019-04-18 Arvinas Operations, Inc. EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN117551089A (zh) 2017-01-26 2024-02-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 雌激素受体蛋白水解调节剂及相关使用方法
AU2018215212B2 (en) 2017-01-31 2022-06-02 Arvinas Operations, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
CN106932576A (zh) 2017-03-22 2017-07-07 山东大学深圳研究院 一种人调节性t细胞的免疫抑制功能的检测方法
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TWI829655B (zh) * 2017-10-18 2024-01-21 瑞士商諾華公司 用於選擇性蛋白質降解的組合物及方法
JP2021519337A (ja) * 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010522170A (ja) * 2007-03-20 2010-07-01 セルジーン コーポレイション ４’−ｏ−置換イソインドリン誘導体および該誘導体を含有する組成物およびその使用方法
WO2018102725A1 (en) * 2016-12-01 2018-06-07 Arvinas, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders

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