KR20070087087A - 아미드 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 수소 등이고, R2는 수소 등이며, X는 SO2 등이고, Y는 화학식(III) 등이고 a는 2이다. 본 발명의 화합물은 현저한 선택적 Rho 키나제 저해 작용을 나타니고, 독성과 관련된 문제는 없으면, 우수한 경구 흡수도 및 약물 키네틱(약물의 흡수, 분포, 기작, 분비 등)을 보이며 화합물로서 우수한 성질(예: 안정성 등)을 나타낸다. 따라서, Rho 키나제와 관련된 다양한 질병을 위한 치료제로서 사용할 수 있다.
아미드, 화합물, 용도
Description
본 발명은 Rho 키나아제 저해 작용을 갖는 신규한 아미드 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제, 시약 또는 진단제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 출원은 일본 특허 제 2000-074764호에 기초하며, 당 내용은 본 명세서에서 참고내용으로 인용된다.
1981년 Ras가 발견된 이후, Ras와 유사한 다수의 저분자량 GTP 결합 단백질(저분자량 G 단백질)이 발견되었고, 상기 단백질이 갖고 있는 다수의 생리학적 작용에 대하여 연구되고 있다. 상기 저분자량 G 단백질의 분자량은 20,000-30,000이고 서브유니트 구조는 갖지 않는다. 이들 모두는 특이적으로 GDP 및 GPT에 결합하고, 그렇게 결합된 GTP를 가수분해한다(GTPase 활성)(Hall, A., Science, 249, 635-640, 1990; Bourne, H,R, et al., Nature, 349, 117-127, 1991).
현재까지, 슈퍼패밀리를 형성하는 이들 저분자량 G 단백질을 코딩하는 50여종 이상의 유전자가 효모 내지 포유동물로부터 발견되었다. 저분자량 G 단백질은 주로 그의 아미노산 서열 유사성에 따라 5개의 그룹, Ras, Rho, Rab, Arf 및 그외 의 것으로 분류된다.
이중 Rho는 군소(sea hare)의 신경근으로부터 유래된 cDNA형으로 단리된 그의 유전자가 Ras와 약 35% 상동성인 폴리펩티드(Ras 호모로그)를 코딩하기 때문에 상기와 같이 명명되었다(Madaule, P., Cell, 41, 31-40, 1985).
Rho는 특이적으로 보툴리눔 톡신중 하나인 C3 효소, 및 스타피로콕칼 톡신 EDIN에 의해 ADP 리보실화되고, 불활성화된다(Narumiya, S. 및 Morii, S., Cell Signal, 5, 9-19, 1993; Sekine, A. et al., J. Biol. Chem., 264, 8602-8605, 1989). 따라서, C3 효소 및 EDIN를 사용하여 다양한 면으로부터 세포 작용에서 Rho의 관여를 연구하였다
예를 들면, 미오신 경쇄(MLC) 키나제에 의한 포스포릴화가 액틴-미오신 상호작용을 할 수 있고 평활근의 수축을 개시하는 것으로 간주되며, MLC를 탈인산화시키는 평활근 미오신 포스포타제의 구조과 밝혀졌다(Shimizu, H. et al., J. Biol. Chem., 269, 30407-30411). 미오신 포스포타제의 활성은 MLC 키나제와 같이 세포내 신호 전달계에 의해 조절되고 Rho가 이 기작에 관여한다는 것이 밝혀졌다. 또한, GTP와 결합한 활성 Rho가 무막평활근섬유 검체(smooth muscle skinned fiber specimen)에서 Ca-의존성 수축을 증강시킨다고 밝혀졌고(Hirata, K., J. Biol. Chem., 267, 8719-8722, 1992), 따라서 평활근 수축에서 Ca 감수성의 증대는 Rho를 통한 미오신 포스포타제 활성의 억제에 의해 유발된다는 것이 제안된다.
또한, Swiss 3T3 세포 및 3Y1 세포에서, 티로신 인산화의 Rho-의존적 촉진(Kumagai, N. et al., J. Biol. Chem., 270, 8466-8473, 1993) 및 다종의 세린/ 트레오닌 키나제의 활성화(Kumagai, N. et al., FEBS Lett., 366, 11-16, 1995) 알려졌다. 이로부터, Rho를 통한 신호전달 경로에서 Rho 하류에 수개의 단백질 키나제가 존재한다고 제안되었고, Rho 활성화에 따라 활성화된 세린/트레오닌 키나제(Rho 키나제), 예로서, ROCα(Leung, T. et al., J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995) [또다른 명칭 Rho-키나제, ROCK-II] 및 p160ROCK(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15, 1885-1893, 1996) [또다른 명칭 ROCβ, ROCK-I]가 Rho로부터 신호를 전달하는 단백질중 하나로서 보고되었다.
또한, 상기 Rho 키나제는 직접 미오신 포스포타제를 인산화하고 그의 작용을 저해시킨다고 보고되었다(Kimura, K. et al., Science, 273, 245-248, 1996).
최근, 한 특종의 아미드 화합물이 선택적 Rho 키나제 저해제로 밝혀졌고(Uehata, M. et al., Nature, 389, 990-994, 1996, WO 98/06433), 또한, 특종의 이소퀴놀린 설폰아미드 유도체(WO 98/06433) 및 이소퀴놀린 유도체(Naunyn-Schmiedeberg'S archives of Pharmacology 385(1) Suppl. R219 1998, 11)도 Rho 키나제 저해제임이 밝혀졌다.
또한, 특종의 비닐벤젠 유도체, 예로서 에타크린산, 4-[2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐)-아크릴오일]시남산 등, 및 시남산 유도체가 최근 Rho 키나제 저해제로서 보고되었다(WO 00/57914, JP-A-2000-44513).
특히, Rho-Rho 키나제를 통한 신호전달의 다양한 생리학적 작용은 상기 언급된 선택적 Rho 저해제중 하나인 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산을 사용하여 밝혀졌다.
예를 들면, 선택적 Rho 키나제 저해제는 Rho 또는 LPA(리소포스파티드산)의 자극에 의해 데스모솜(desmosome) 및 스트레스 피버(stress fiber)의 형성을 저해하고, 평활근에서 칼슘 감수성 증강에 의해 유발된 수축에 대한 저해 작용을 보이는 것이 입증되었다(Uehata, M. et al., Nature, 389, 990-994, 1996).
또한, 상기 저해제가 신경 세포-유래된 배양 세포, NIE-115 세포에서 LPA에 의한 신경돌기 퇴축에 대한 저해 작용(Hirose, M. et al., J. Cell Biol. 141, 1625-1636, 1998), 1형 Na+-H+ 교환체의 활성화에 대한 저해 작용(Tominaga, T. et al., EMBO J. 17, 4712-4722, 1998)과 같은 다양한 세포의 작용에 관여한다고 보고되었다.
또한, 래트의 균질한 단일층 중층세포층내로의 래트의 복수 간암세포(AH 세포)의 침윤 모델에서 특정 ROCK/Rho 키나제 저해제에 의한 AH 세포 침윤의 농도-의존적 저해가 보고됨으로써(Itoh, K. et al., Nature Med. 5, 221-225, 1999), Rho-Rho 키나제를 통한 세포의 운동성 증강이 암 세포 침윤 및 전이에 중요하고, 또한 Rho-Rho 키나제를 통한 형질전환이 암세포의 악성으로서 변화에 중요하다고 밝혀졌다(Sahai, E. et al., Curr. Biol. 9, 136-145, 1999).
Rho-Rho 키나제에 의한 신호 전달이 매우 다양한 세포 현상, 예로서, 평활근 수축, 세포 이동, 세포 부착, 세포의 형태학적 변형, 세포 성장 등에 관여하고 따라서, Rho-Rho 키나제의 작용을 차단하는 약물이 예를 들면, 평활근 수축이 관여하는 고혈압, 폐고혈압, 협심증, 뇌혈과수축, 천식, 말초 순환 질환, 녹내장, 발기부 전 등, 세포 운동이 관여하는 암 침습 및 전이, 혈관협착증, 동맥경화증, 망막병증, 면역반응, 섬유증, 허혈성 재관류손상 등, 세포 부착이 관여하는 암전이, 염증, 자가면역 질환, AIDS, 허혈성 재관류손상 등, 세포의 형태학적 변형이 관여하는 뇌기능장애, 골다공증(골형성 및 흡수) 등 및 세포 성장이 관여하는 암, 동맥경화증, 허혈성 재관류손상 등과 같은 질환의 치료제가 될 가능성을 갖고 있다고 간주된다.
따라서, 특정 Rho 키나제 저해제가 다양한 질환의 치료제가 될 수 있고, 우수한 신규의 화합물의 발명이 요구된다.
본 발명의 목적은 Rho 키나제 저해 작용을 갖는, Rho-Rho 키나제가 관여하는 질환의 치료제가 될 가능성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 언급된 상황과 관련하여 집중적으로 연구를 수행하고, 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 강력한 Rho 키나제 저해 작용을 갖고 있음을 발견하였고 본 발명을 완성하였다. 또한 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 Rho-Rho 키나제가 관여하는 다양한 질환의 치료제, Rho 키나제에 의해 유발된 질환의 진단제로서 유용할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
(1) 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아르알킬, 아실, 알콕시카보닐, 알킬카바모일, 알킬설폰, 니트로, 임의로 치환체를 갖는 아미노, 시아노 또는 페닐이고;
R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 화학식(II)의 그룹:
(여기에서, R3은 수소, 알킬 또는 임의로 치환체를 갖는 아미노이고, R4는 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R3 및 R4는 결합하여 환중에 임의로 하나의 치환체를 갖고 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이며;
a는 정수 1 내지 4이고;
X는 CH2, O, S, SO2 또는 NR7(여기에서, R7는 수소, 알킬, 아르알킬, 할로알킬 또는 아실이다)이며;
Y는 하기 화학식(III),(IV),(V) 또는 (VI)중 한 그룹이다
(여기에서, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알콕시알킬, 니트로, 임의로 치환체를 갖는 아미노 또는 시아노이다).
(2) 상기 언급된(1)에서,
R1이 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 임의로 치환체를 갖는 아미노 또는 시아노이고;
R2가 수소이며;
a가 정수 1 내지 3이고;
X가 CH2, S, O 또는 SO2이며;
Y가 화학식(III),(IV) 또는 (V)중 한 그룹(여기에서, R5 및 R6는 동일하거나 상이하고 각각은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 니트로, 임의로 치 환체를 갖는 아미노 또는 시아노이다)인 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(3) 상기 언급된(2)에서,
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드,
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 및(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(4) 상기 언급된(2)에서,
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드,
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드,
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드,
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드,
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 및
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
(5) 상기 언급된(1) 내지(4)중 어느 하나의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
(6) 상기 언급된(1) 내지(4)중 어느 하나의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
(7) 상기 언급된(5)에 있어서, 항암제, 암전이 억제제, 혈관생성 억제제, 항고혈압제, 항폐고혈압증제, 항협심증제, 뇌혈관수축 억제제, 항천식제, 말초순환 개선제, 조기분만예방제, 항동맥경화증제, 혈관협착증 억제제, 항염증제, 진통제, 면역억제제, 자가면역질환 억제제, 항 AIDS 약물, 수정란의 수정 및 착상 저해제, 골형성 촉진제, 골 흡수 저해제, 망막병증 치료제, 녹내장 치료제, 신경 액손-재생제, 뇌기능 개선제, 소화관 세포 감염 예방제, 다양한 기관의 섬유증 억제제, 발기기능장애 치료제 및 허혈성 재관류손상의 예방 및 치료제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제.
(8) 상기 언급된(1) 내지(4)중 어느 하나의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Rho 키나제 저해제.
(9) 상기 언급된(1) 내지(4)중 어느 하나의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, Rho 키나제가 관여하는 질환의 치료제.
(10) 상기 언급된(1) 내지(4)중 어느 하나의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 시약.
(11) 상기 언급된(1) 내지(4)중 어느 하나의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 진단제.
상기 언급된 약물학적 시험 결과를 통해 화학식(I)의 화합물은 월등한 Rho 키나제 저해 작용을 갖고 있음이 밝혀졌다. 이로써, 본 발명의 화학식(I)의 화합물, 그의 이성체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 항암제, 암전이 억제제, 혈관생성 억제제, 항고혈압제, 항폐고혈압증제, 항협심증제, 뇌혈관수축 억제제, 항천식제, 말초순환 개선제, 조기분만예방제, 항동맥경화증제, 혈관협착증 억제제, 항염증제, 진통제, 면역억제제, 자가면역질환 억제제, 항 AIDS 약물, 수정란의 수정 및 착상 저해제, 골형성 촉진제, 골 흡수 저해제, 망막병증 치료제, 녹내장 치료제, 신경 액손-재생제, 뇌기능 개선제, 소화관 세포 감염 예방제, 다양한 기관의 섬유증 억제제, 발기기능장애 치료제 및 허혈성 재관류손상의 예방 또는 치료제로 서 유용하다.
본 명세서에서, 상기에서 언급된 일반식(I)의 각 치환체는 다음과 같이 정의된다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 에 대한 알킬은 1 내지 10 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 등에 의해 예시되고, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R1, R2, R5 및 R6에 대한 사이클로알킬은 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 것이고 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등에 의해 예시된다.
R1, R5, 및 R6에 대한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
R1, R5, 및 R6에 대한 알콕시는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 3차 부톡시 등에 의해 예시된다.
R1, R3, R5 및 R6에 대한 임의로 치환기를 갖는 아미노는 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 아실 및 벤조일로 구성된 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 치환된다. 그 예로는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 벤조일아미노 등을 들 수 있다.
R1, R2 및 R4에 대한 아랄킬은 알킬 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬이고 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 등에 의해 예시된다.
R1에 대한 하이드록시알킬은 1 내지 3 하이드록시기에 의해 치환된 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등에 의해 예시된다.
R1에 대한 할로알킬은 1 내지 5 할로겐에 의해 치환된 알킬이고, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등에 의해 예시된다.
R1에 대한 아실은 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 알카노일(아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등), 벤조일, 또는 페닐알카노일이고 여기서 알카노일 부분은 2 내지 4 탄소 원자를 갖는다(페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴 등).
R1에 대한 알콕시카보닐은 알콕시 부분이 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2차 부톡시카보닐, 3차 부톡시카보닐, 펜틸카보닐, 헥실옥시카보닐 등에 의해 예시된다.
R1에 대한 알킬카바모일은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬에 의해 모노- 또는 디-치환된 카바모일이고, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일, 디프로필카바모일, 부틸카바모일, 디부틸카바모일 등에 의해 예시된다.
R1에 대한 일킬설폰은 알킬 부분이 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄인 것으로서, 메틸설폰, 에틸설폰, 프로필설폰, 이소프로필설폰, 부틸설폰, 이소부틸설폰, 2차 부틸설폰, 3차 부틸설폰, 펜틸설폰, 헥실설폰 등에 의해 예시된다.
R5 및 R6에 대한 알콕시알킬은 알콕시 부분이 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고, 알킬 부분은 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬이다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 부톡시메틸 등을 포함한다.
R3 및 R4가 조합하여 형성된 그룹은 환 내에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 임의로 갖고, 임의로 치환체를 갖는 헤테로시클릭 환을 형성하는데, 예를 들면 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 옥시졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일, 또는 벤조이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일 또는 벤조옥사졸-2-일이고, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아랄킬 등의 임 의로 치환체를 갖는다. 본명세서에서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아랄킬은 R1에 대해 정의된 바와 같다. 임의로 치환체를 갖는 상기에서 언급된 질소 원자의 치환체는 알킬, 아랄킬, 할로알킬 등에 의해 예시된다. 본 명세서에서, 알킬, 아랄킬 및 할로알킬은 R1에 대해 정의된 바와 같다.
X가 NR7일 때, 알킬, 아랄킬, 할로알킬 및 아실은 R1에 대해 정의된 것이다.
본 발명의 일반식(I)의 바람직한 화합물은 다음의 화합물에 의해 예시된다.
(RS)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(RS)-5-아미노-3-메틸-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(RS)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-3-아미노-5-메틸-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(RS)-3-아미노-5-메틸-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(RS)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(RS)-1-아미노-N-(4-피리딜)인단-5-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(4-피리딜)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(RS)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)크로만-7-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(RS)-5-아미노-3-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(RS)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(RS)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(RS)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(RS)-1-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)인단-5-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(RS)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미 드
(RS)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)크로만-7-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(RS)-5-아미노-3-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(RS)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(RS)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(RS)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(RS)-1-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)인단-5-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로- 1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(RS)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(RS)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-8-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(RS)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(RS)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(R)-5-아미노-3-메틸-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(R)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-3-아미노-5-메틸-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아 미드 1,1-디옥사이드
(R)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(R)-3-아미노-5-메틸-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(R)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(R)-1-아미노-N-(4-피리딜)인단-5-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(4-피리딜)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(R)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)크로만-7-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(R)-5-아미노-3-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(R)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(R)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(R)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(R)-1-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)인단-5-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조 사이클로헵텐-2-카복스아미드
(R)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)크로만-7-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(R)-5-아미노-3-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(R)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(R)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(R)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(R)-1-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)인단-5-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(R)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(R)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-8-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(R)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(S)-5-아미노-3-메틸-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(S)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-3-아미노-5-메틸-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(S)-3-아미노-5-메틸-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(S)-3-아미노-N-(4-피리딜)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(S)-1-아미노-N-(4-피리딜)인단-5-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(4-피리딜)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)크로만-7-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(S)-5-아미노-3-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(S)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(S)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(S)-3-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(S)-1-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)인단-5-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)크로만-7-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(S)-5-아미노-3-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
(S)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(S)-3-아미노-5-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]티오펜-6-카복스아미드
(S)-3-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로벤조[b]푸란-6-카복스아미드
(S)-1-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)인단-5-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조옥세핀-8-카복스아미드
(S)-5-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-6,7,8,9-테트라하이드로벤조사이클로헵텐-2-카복스아미드
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복 스아미드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
바람직한 화합물은(S)-배위를 갖고 더욱 바람직하게는 하기의 화합물이다.
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인 산, 질산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 시트르산, 말르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 등과 같은 유기산과의 염에 의해 예시된다. 그의 수화물(1 수화물, 2 수화물, 3 수화물, 1/2 수화물, 3/2 수화물, 1/4 수화물, 4/5 수화물, 1/5 수화물, 3/4 수화물, 1/3 수화물, 5/3 수화물, 5/4 수화물 등), 용매화물 등도 본 발명의 화합물의 범주에 포함된다. 첨가적으로, N-옥사이드 화합물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물이 기하학적 이성질체를 함유할 때, 본 발명은 이성질체, 트랜스 이성질체 및 그의 혼합물인 이성질체를 포함한다. 본 발명의 화합물이 하나의 분자 내에 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 때, 다양한 광학 이성질체가 존재한다. 본 발명은 광학 이성질체, 라세메이트 및 부분입체이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 다음 방법 1 내지 4에 따라서 합성될 수 있다.
방법 1:
식 중, Z는 벤조일옥시카보닐, 3차 부톡시카보닐, 벤질 등과 같은 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 아민-보호 그룹이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(VII)의 화합물 및 일반식(VIII)의 화합물의 축합 반응은 다음 세가지 방법에 따라서 수행될 수 있다.
(1) 화합물(VII)은 티오닐 클로라이드 등과 같은 할로겐화제를 사용하여 통상의 방법에 따라 산 할라이드로 전환되고,적절한 용매(아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등) 내에서 염기의 존재 하에서(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 소듐 아세테이트 등) -20℃에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 30분 내지 12 시간동안 화합물(VIII)과 축합되어 일반식(IX)의 화합물을 수득한다. 이 반응에서, 사용된 염기는 용매로서 사용될 수 있다. 화합물(IX) 내의 아미노기는 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 조건하에서(수소-팔라듐 촉매, 4몰/ℓ 염산-디옥산, 트리플루오로아세트산, 브롬산-아세트산 등) 탈보호되어 일반식(I)의 화합물을 합성한다. 이들 반응은 일반적으로 24 시간이내에 완료한다.
(2) 화합물(IX)는 화합물(VII)를 화합물(VIII)과, 필요한 경우 적절한 용매 내에서(N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올 등), 축합제 존재 하에서(1,3-디사이클로헥실카보디아미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 디에틸시아노포스페이트, 2-콜로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 등) 축합시키거나, 또는 화합물(VII)을 화합물(VIII)과 적절한 용매 내에서(N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드 등) 디에틸 시아노포스페이트 등과 같은 인산 에스테르 및 염기(트리에틸아민, 피리딘 등)의 존재 하에서 축합시켜 제조될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 100℃이고, 반응 시간은 일반적으로 30분 내지 24 시간이다. 축합제를 사용한 반응은 필요한 경우 1-히도록시벤즈트리아졸 등의 존재 하에서 수행될 수 있다. 이후, 화합물(IX)의 아미노기는 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 조건 하에서 탈보호되어(수소-팔라듐 촉매, 4몰/ℓ 염산-디옥산, 트리플루오로아세트산, 브롬산-아세트산 등) 일반식(I)의 화합물을 합성한다. 이들 반응은 일반적으로 24 시간 이내에 완료한다.
(3) 화합물(VII)은 카보네이트(메틸 클로로카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, 등) 등과 혼합된 산 무수물로 전환되고, 적절한 용매 내에서(메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부탄올, 에틸렌 글리콜, 테트라하이드로후란, 톨루엔, 니트로벤 젠 또는 이들의 혼합 용매) 또는 용매 없이 염기(트리에틸아민, 피리딘, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등)의 존재 하에서 -50℃에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 1-24 시간 동안 화합물(VIII)과 축합되어 화합물(IX)을 합성한다. 이후, 화합물(IX)의 아미노기는 유기 합성 화학에서 일반적으로 사용되는 조건 하에서 탈보호되어(수소-팔라듐 촉매, 4몰/ℓ 염산-디옥산, 트리플루오로아세트산, 브롬산-아세트산 등) 일반식(I)의 화합물을 합성한다. 이들 반응은 일반적으로 24 시간 이내에 완료한다.
일반식(VIII)의 Y가 일반식(IV),(V) 또는 (VI)에 의해 나타내어질 때,
일반식(I)의 목적 화합물은 피롤리돈(IV), 피라졸로피리딘(V) 또는 디하이드로피롤로피리딘(VI) 환 내의 2차 아민을 아민-보호기(아세틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 3차 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리틸 등)로 보호하고, 상기에서 언급된 반응을 수행하고, 반응 후, 상기에서 언급된 통상의 방법에 의해 보호기를 제거함으로써 합성될 수 있다.
일반식(VII)의 화합물은 다음 방법 6 내지 8에서 기술된 방법에 의해 합성될 수 있고, Y가 일반식(IV) 또는 (V)로 나타내어지는 일반식(IX)의 화합물은 다음 방법 5에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있고, 일반식(VIII)의 아민 화합물은 WO 93/0521에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
방법 2:
식중 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(XI)의 화합물은 일반식(X)의 화합물 및 화합물(VIII)을, 방법 1에서 기술된 아미드 합성 방법에 의해 반응시켜 합성될 수 있다. 화합물(XI) 및 일반식(XII)의 화합물은 환원적 아민화에 의해 일반식(I)의 화합물이 될 수 있다. 예를 들면, 화합물(XI)및 화합물(XII)는 반응의 진행을 방해하지 않는 용매(메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 또는 그의 임의로 혼합된 용매 등) 내에서, 냉각온도부터 용매의 환류 온도(바람직하게는 0℃에서 실온까지)까지의 온도에서, 10분 내지 24 시간동안 반응시킨다. 일반식(I)의 화합물은 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 환원제(소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드 등)를 반응 혼합물에 냉각 온도에서 용매의 환류 온도까지(바람직하게는 0℃ 내지 실온)의 온도에서 10분 내지 3일간 동일 온도에서 첨가시켜 수득한다. 일반식(I)의 화합물은 환원제를 사용하는 대신, 촉매분해적 수소화 반응(수소-팔라듐 촉매, 수소-라니-니켈 등)을 사 용하여 합성될 수도 있다.
방법 3: R2가 일반식(II)에 의해 나타나는 화합물은
다음 방법에 의해 합성된다.
식 중 R2는 일반식(II)를 나타내고, R3가 아미노기일 때, 3차 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 아세틸, 벤조일, 등에 의해 보호될 수 있고, W는 O, S 또는 피라졸 등과 같은 헤테로시클릭 환이고, V는 수소, 저급 알킬(메틸, 프로필 등), 벤질, p-니트로벤질 등이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(I)의 목적 화합물은 일반식(XIII)의 화합물[R2가 수소인 일반식(I)의 화합물]을 일반식(XIV)의 화합물 또는 그의 산첨가염과 축합시켜 합성될 수 있다. 예를 들면, 반응은 적절한 용매(물, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 임의로 혼합된 용매 등) 내에서 임의의 온도(바람직하게는 0-100℃)에서 30분 내지 48시간 동안 수행될 수 있다. 필요한 경우 염기(수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 트리에틸아민, 디이소 프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등)가 탈산화제로서 바람직하게는 사용된다.
방법 4: Y가 일반식(VI)으로 나타내어지는 화합물은
다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식 중 Y는 일반식(VI)을 나타내고 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(XV)의 화합물[ Y가 일반식(V)을 갖는 일반식(I)의 화합물]은 적절한 용매 내에서(트리플루오로아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등) 촉매(팔라듐-탄소, 백금 산화물, 라니-니켈 등) 존재 하에서 실온으로부터 100℃까지의 온도에서 수소화(1-50 기압)시켜 일반식(I)의 목적 화합물을 합성한다. 반응은 일반적으로 24 시간 내에 끝낸다. 이 반응에서, 산(염산, 아세트산 등)이 필요한 경우 첨가될 수 있다.
방법 5: Y가 일반식(IV) 또는 (V)인 일반식(IX)의 화합물은
다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식 중 Y는 일반식(IV) 또는 (V)를 나타내고, U는 -CH=, 또는 -N=를 나타내고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(XVI)의 화합물은 화합물(VII) 및 2 당량의 화합물(VIII)을 방법 1에서 언급된 아미드 합성 방법에 의해 반응시켜 합성될 수 있다. 일반식(IX)의 목적 화합물은 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 물 또는 이들의 임의 혼합된 용매 등) 내에서, 0℃부터 용매의 비점까지의 온도에서 30분 내지 24 시간 동안 가수 분해 또는 알콜분해시켜 합성될 수 있다. 이 반응에서, 염기(수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨 등)는 필요한 경우 첨가될 수 있다.
방법 6: 일반식(VII)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식중 B는 유기 화학에서 일반적으로 사용되는 카복실산-보호기[예를 들면, 메틸, 에틸, 3차 부틸 등]이고 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(XVIII)의 화합물은 아미노기의 보호에 일반적으로 사용되는 시약(벤질옥시카보닐 클로라이드, 무수 3차 부톡시카복실산 등)을, 적절한 용매(에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, N,N-디네틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 물 또는 이들의 임의 혼합된 용매 등) 내에서 염기(소듐 히드라이드, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등) 존재하에서 일반식(XVII)의 화합물에 가하고, -20℃에서 용매의 비점까지의 온도(바람직하게는 0℃ 내지 실온) 에서 1분 내지 24시간 동안 혼합물을 반응시켜 합성될 수 있다. 이후 화합물(XVIII)을 적절한 용매(테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 3차 부틸 알콜, 물 또는 이들의 임의 혼합 용매 등) 내에서 카복시산-보호 그룹의 제거에 일반적으로 사용되는 조건(소듐 하이드라이드-물, 포타슘 카보네이트-물, 트리플루오로아세트 산 등)에서 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 1분 내지 24시간 동안 반응시켜 화합물(VII)을 수득한다.
일반식(XVII)의 화합물은 방법 9-11에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다.
방법 7: X가 SO2인 일반식(VII)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식중 X는 SO2를 나타내고 기타 기호는 상기에서 정의된다.
일반식(XIX)의 화합물[식중 X가 S인 일반식(XVIII)의 화합물]을 적절한 용매(에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸에테르, 아세톤,물 및 이들의 임의 혼합 용매 등) 내에서 일반적으로 사용되는 산화제(메타-클로로퍼벤조산, 크로늄 옥사이드, 피리디늄 클로로크로메이트[PPC], 2KHSO5ㆍKHSO4ㆍK2SO4 등)를 사용하여 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 1분 내지 24 시간 동안 반응시켜 일반식(XX)의 화합물을 합성하였다.
또한, 화합물(XX)은 방법 6에서 기술된 방법에 따라서 카복시기의 탈보호를 시켜 목적 화합물(VII)을 수득하였다.
추가적으로, X가 S인 일반식(VII)의 화합물은 적절히 결정된, 상기에서 언급된 황원자의 산화 방법의 반응 조건하에서 직접 반응시켜 목적 화합물(VII)을 얻는다(X가 SO2인 화합물).
방법 8: 일반식(VII)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식 중 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(XXI)의 화합물은 Friedel-Crafts 반응에 의해 일반식(XXII)의 화합물로 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물(XXII)은 화합물(XXI)을 적절한 용매(메틸 렌 클로라이드, 클로로포름, 니트로벤젠 등) 내에서 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드 및 루이스산(알루미늄 클로라이드, 주석 테트라클로라이드, 티타늄 테트라클라이드 등)을 사용하여 -20℃부터 용매의 비점까지의 온도에서 1분 내지 24시간 동안 반응시켜 합성될 수 있다.
이후, 화합물(XXII)은 할로포름 반응에 의해 화합물(VII)로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화합물(XXII)은 적절한 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 물 또는 이들의 임의 혼합 용매 등) 내에서 용해시키고, 할로겐 또는 그의 동동물(염소, 브롬, 요오드, 소듐 하이포아염소산염 등)로 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등) 존재 하에서 0 내지 150℃의 온도에서 30분 내지 24 시간 동안 처리하고 산으로 중성화시켜(염산, 황산, 아세트산 등) 화합물(VII)을 제조하였다.
방법 9: R2가 수소인 일반식(XVII)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식 중 R2는 수소이고 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
일반식(XXIII)의 화합물은 적절한 용액(테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 에놀, 메탄올 또는 이들의 임의 혼합 용매) 내에 용해되고, 일반적으로 사용되는 환원제(소듐 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등)가 첨가되고 혼합물을 냉각에서 용매의 환류 온도까지의 온도에서 1분 내지 24시간 반응시켜 일반식(XXIV)의 화합물을 수득한다. 이 경우, 광학적으로 활성인 화합물(XXIV)이 일반적으로 사용되는 카보닐의 비대칭 환원법[보란-(R) 또는 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘, 수소-(R) 또는 (S)-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 등을 사용한 방법]을 적용하여 수득한다.
이후, 화합물(XXIV)은 적절한 용매(테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 등) 내에 용해되고 일반적으로 사용되는 아지드화(디페닐포스포릴아지드-1,8-디아자비사이클로-[5,4,0]-7-운데센, 디페닐포스포릴아지드-트리페닐포스핀-디에틸아자디카복실레이트, 메탄설포닉 안하이드라이드-소듐 아지드 등)를 사용하여 -78℃부터 용매의 환류 온도까지의 온도에서 1분 내지 72시간 동안 반응시켜 일반식(XXV)의 화합물을 수득한다.
수득한 화합물(XXV)는 적절한 용매(테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠, 에탄올, 메탄올, 물 또는 이들의 임의 혼합 용매 등) 내에 용해시키고, 환원제(트리페닐포스핀, 주석 테트라클로라이드, 수소-팔라듐 촉매 등)를 사용하여 얼음 냉각부터 용매 환류 온도까지의 온도에서 1분 내지 24시간 동안 반응시켜 목적 화합물(XVII)(식중 R2가 수소인 화합물)을 얻는다.
화합물(XXIII)은 Tetrahedron Lett. pp. 5499-5502(1992), Ger. Offen. DE 19532312 A16 WO 9709327 A1 and J. Org. Chem. pp. 1216-1218(1994)에 기술된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
방법 10: R2가 알킬 또는 아랄킬인 일반식(XVII)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
식중 R2a는 수소, 알킬, 페닐 또는 아랄킬, R2는 알킬 또는 아랄킬, 및 기타 기호는 정의된 바와 같다.
목적 화합물(XVII)은 일반식(XXVI)의 화합물[R2가 수소인 일반식(XVII)의 화합물]의 방법 2에 대해 기술된 환원적 아민화에 의해 합성될 수 있다.
방법 11: 일반식(XVII)의 화합물은 다음 방법에 의해 합성될 수 있다.
각 기호는 상기에서 정의된 바와 같다.
화합물(XVII)은 일반식(XXIII)의 화합물 및 화합물(XII)를 방법 2에 기술된 환원적 아민화를 시켜 합성될 수 있다. R2가 수소인 일반식(XVII)의 화합물은 화합물(XII) 대신 하이드록시아민을 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등 유기 합성 화학 분야에서 공지된 방법에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 수득한 생성물이 라세메이트인 경우, 예를 들면 광학적으로 활성인 산 또는 염기의 염으로 분별 결정하거나, 또는 광학적으로 활성인 담체로 충전된 칼럼을 통과시켜 원하는 광학적 활성 형태로 분해될 수 있다. 이들 광학적 활성 형태는 광학적으로 활성인 물질 화합물을 사용하여 또한 생성될 수 있다.
일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 통상의 방법에 의해 형성될 수 있다. 산 형성을 위해 사용되는 산은 염산, 브롬산, 황산 등과 같은 무기산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산 등과 같은 유기산, 라이신 등의 아미노산, 및 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속으로부터 적절히 선택된다. 이들 산첨가 염은 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 알칼리와의 반응에 의한 통상의 방법에 따라 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 4급 암모늄 염을 형성하는 것이 가능하다.
그리하여 형성된 본 발명의 일반식(I)의 화합물은 탁월하고 선택적인 Rho 키나제 저해 작용을 나타내고, 문제가 될만한 독성이 없고, 우수한 경구 흡수 및 약물 동력학(약물의 흡수, 분배, 대사, 배설 등)을 나타내고 화합물로서 우수한 특성(예를 들면 안정성 등)을 나타낸다. 따라서, 본 화합물은 Rho 키나제가 수반된 다양한 질병의 약제학적 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항암 작용, 암전이 저해 작용, 혈관신생 저해 작용, 항고혈압 작용, 항-폐성 고혈압 작용, 항 협심증 작용, 뇌혈관 수축 억제 작용, 항-천식 작용, 말초 순환 향상 작용, 미숙아 출산 예방 작용, 항-동맥경화증 작용, 혈관협착 저해 작용, 항염증 작용, 진통 작용, 면역억제 작용, 자가면역 질환 억제 작용, 항-AIDS 작용, 수정 및 수정된 난자의 착상 예방 작용, 골형성 촉진 작용, 골 재흡수 저해 작용, 망막증 치료 작용, 녹내장 치료 작용, 신경 엑손 재생 작용, 뇌 기능 향상 작용, 소화관의 세포 감염에 대한 예방 작용, 각종 장기의 섬유증에 대한 저해 작용, 발기 부전 치료 작용 및 허혈-재관류 손상에 대한 예방 또는 치료 작용을 갖고, 항암제, 암전이 억제제, 혈관신생 억제제, 항고혈압제, 항-폐성 고혈압제, 항 협심증 약, 뇌혈관 수축 억제제, 항-천식제, 말초 순환 향상제, 조산 예방제, 항-동맥경화증제, 혈관협착 억제제, 항염증제, 진통제, 면역억제 제, 자가면역 질환 억제제, 항-AIDS제, 수정 및 수정된 난자의 착상 저해제, 골형성 촉진제, 골 재흡수 저해제, 망막증 치료제, 녹내장 치료제, 신경 엑손 재생제, 뇌 기능 향상제, 소화관의 세포 감염에 대한 예방제, 각종 장기의 섬유증에 대한 억제제, 발기 부전 치료제 및 허혈-재관류 손상에 대한 예방 또는 치료제일 수 있다.
본 발명의 화합물은 Rho 키나제에 대해 높은 친화성을 가진다. 그리하여, 그의 표지된 화합물은 Rho 키나제의 선택적인 리간드로서 산업적으로 유용하다. 본 발명의 화합물 및 그의 표지된 화합물(예를 들면, 이들 화합물의 방사성 리간드 등)은 Rho 및 Rho 키나제에 대한 연구용 시약 및 이들과 연관된 질병의 진단제로서 유용하다.
본 발명의 화합물이 상기에서 언급된 약제학적 약물로서 사용될 때, 일반적인 약제학적 제제로 제조된다. 예를 들면, 본 발명의 Rho 키나제는 약제학적으로 허용가능한 담체(예를 들면, 부형제, 결합제, 붕해제, 중화제, 미각조절제, 유화제, 희석제, 용해제 등)와 혼합되어 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(예를 들면, 액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 안연고 등의 형태 및 경구 또는 비경구 투여용으로 적합한 형태의 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제를 얻는다.
고형 제제를 제조할 때, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 슈가, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸타, 검 아라비아, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 칼슘 포스페이트, 솔비톨, 글리신, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 중탄산 나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등과 같은 첨가제가 사용된다. 정제는 필요한 경우, 전형적인 코팅을 시켜 당의정, 장용정, 필름 코팅정, 2층정 및 다층정을 얻는다.
반-고형 제제를 제조할 때, 동물성 및 식물성 지방 및 오일(예를 들면, 올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 광물성 지방 및 오일(예를 들면, 페트롤레움, 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(예를 들면, 호호바 오일, 카노바 왁스, 벌꿀 왁스 등), 부분 또는 완전 합성된 글리세롤 지방산 에스테르(예를 들면, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등), 등이 사용된다. 이들의 상업적으로 입수가능한 제품은 Witepsol(Danamitnovel Ltd 제조), Farmazol(NOF Corporation) 등을 포함한다.
액상 제제를 제조할 때, 염화 나트륨, 글루코스, 솔비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제가 사용된다. 특히, 주사제를 제조할 때는, 생리 식염수, 등장용 액체, 오일성 액체(예를 들면, 참기름 및 대두유) 등과 같은 무균 수성 액체가 사용된다. 필요한 경우, 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 적절한 현탁화제, 비이온 계면활성제, 용해보조제(예를 들면, 베젤 벤조에이트 및 벤질 알콜) 등이 함께 사용된다. 또한, 점안제를 제조할 때는, 수성 액체 또는 용액이 사용되고, 특히 무균 주사용 수성 용액이 사용된다. 점안제용 액체는 완충액(바람직한 것은 자극성이 적은 보레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 카보네이트 완충액 등이다), 등장화제, 용해보조제, 보존제, 점증제, 킬레이트제, pH 조절제(바람직하게는, pH가 약 6-8.5로 일반적으로 조정된다) 및 방향제와 같은 다양한 첨가제를 적절히 함유할 수 있다.
이들 제제 내의 활성 성분의 함량은 제제의 0.1-100 중량%, 적절하게는 1-50 중량%이다. 환자의 증상, 체중, 나이 등에 따라서 적절히 변형시키는데, 일반적으로는, 약 1-500mg의 활성 성분이 단일 투여량 또는 여러번의 투여량으로 성인에게 매일 경우 투여된다.
본 발명은 출발 물질 합성 실시예, 제제 실시예 및 실험예에 의해 하기에서 보다 상세히 기술되는데, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예에서, Me는 메틸기이고, Za는 벤질옥시카보닐기이고, Tr은 트리페닐메틸기이고, SEM은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기이다.
출발 물질 합성 실시예 1: 4-하이드록시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
에탄올(400㎖) 및 테트라하이드로푸란(THF)(100㎖)의 혼합 용매에 공지의 방법(Ger. Offen. DE 19532312 A16 WO 9709327 A1)에 의해 합성된 4-옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(20.0g)을 용해시키고, 소듐 보로하이드라이드(3.41g)을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 물(500㎖)를 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기층을 포화 염수으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적물인 4-하이드록시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(19.6g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 79-81℃
출발 물질 합성 실시예 2: 4-아지드티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-하이드록시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(19.0g) 및 디페닐 포스포르아지드(28.0g)의 THF(500㎖) 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데센(15.5 g)을 0℃에서 첨가시키고 혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 물(500㎖)을 반응 혼합물에 첨가시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염수으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적물인 4-아지드티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르의 조 생성물(17.0g)을 무색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 3: 4-아미노티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-아지드티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(17.0g)의 메탄올(200㎖) 용액에 염화 제일주석 2 수화물(46.3g)을 가하고, 혼합물을 감압하에서 5시간 동안 교 반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(500㎖)에 붓고 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여액을 클로로포름으로 추출시키고, 물, 중탄산 나트륨 용액 및 포화 염수로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적물인 4-아미노티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(8.04 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 4: 4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-아미노티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(8.00g)의 에틸 에세테이트(200㎖) 용액에 포화된 중탄산 나트륨 용액(200㎖), 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(6.75g)을 실온에서 가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출시키고, 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 포화 염수으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테 르(12.8g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 128-130℃
출발 물질 합성 실시예 5: 4-(벤질옥시카보닐아미노) -1,1-디옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(8.50g)의 메틸렌 클로라이드(200㎖) 용액에 70% 메타-클로로퍼벤조산(12.9g)을 실온에서 첨가시키고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(100㎖) 및 포화 수성 소듐 티오설페이트 용액(100㎖)를 가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고, 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.23g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 139-140℃
출발 물질 합성 실시예 6: 4-(벤질옥시카보닐아미노) -1,1- 디옥시티오크로만-7-카복시산
4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(4.00g)의 메탄올(200㎖)및 물(50㎖) 내의 혼합 용액에 탄산 칼륨(10.0g)을 첨가시키고 혼합물을 환류 하에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후 묽은 염산을 반응 혼합물이 pH1을 가질 때까지 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이 결정을 메틸렌 클로라이드(200㎖)및 디옥산(50㎖)의 혼합 용매 내에 용해시키고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 농축시켜 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복시산(3.73g)를 무색 무결정 고체로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 7: 4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복시산(4.00g)을 클로 로포름(150㎖) 내에 현탁시키고 티오닐 클로라이드(3.43g) 및 N,N-디메틸포름아미드(3.0㎖)를 가하였다. 이 혼합물을 가열하여 환류시키고 1시간 동안 교반시켰다. 반응 시스템을 실온까지 냉각시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 아세토니트릴(25㎖) 내에 용해시키고 아세토니트릴(50㎖) 내의 4-아미노피리딘(903mg) 및 트리에틸아민(1.94g)의 용액에 0℃에서 한방울씩 가하였다. 이 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하고 2시간 동안 연속적으로 교반시켰다. 물(500㎖)을 반응 혼합물에 첨가시키고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(2.02g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 217-220℃(분해)
출발 물질 합성 실시예 8: 4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산
4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(3.20g)의 메탄올(50㎖), 테트라하이드로푸란(100㎖) 및 물(50㎖) 내의 혼합 용액에 1N 수성 수산화 나트륨 용액(20㎖)를 첨가시키고 이 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 묽은 염산을 반응 혼합물에 pH가 1이 될 때까지 첨가시키고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하였다. 이 결정을 아세톤-헥산으로부터 재결정시켜 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산(2.74g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 202-205℃
출발 물질 합성 실시예 9: 4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산(2.80g)을 디클로로메탄(120㎖) 내에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드(2.07g) 및 N,N-디메틸포름아미드(15㎖)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 수득한 산 클로라이드를 아세토니트릴(25㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에 용해시키고 아세트니트릴(50㎖) 내의 4-아미노피리딘(768mg) 및 트리에틸아민(1.55g)용액에 0℃에서 한방울씩 가하였다. 이 혼합물이 실온까지 데워지도록 방치한 후 30분동안 연속적으로 교반시켰다. 4-아미노피리딘(768mg) 및 트리에틸아민(1.55 g)을 반응 혼합물에 첨가시키고 이 현탁액을 실온에서 3시간동안 추가로 교반시켰다. 침전된 결정을 흡입 여과에 의해 제거시켰다. 수득한 여액을 0℃에서 밤새 방치하고 침전된 결정을 감압하에서 건조시켜 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.57g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 223-225℃(분해)
출발 물질 합성 실시예 10: 5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르
공지의 방법에 의해 수득한 5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(3.50 g) 및 소듐 보로하이드라이드(650mg)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 1에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(3.54g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 11: 5-아지드-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르
5-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(3.50 g), 디페닐 포스포르아지드(5.61g) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데센(3.10g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 2에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-아지드-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(3.54g)의 조생성물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 12: 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르
5-아지드-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르의 조 생성물(3.50g)의 THF(100㎖) 및 물(10㎖)내의 혼합 용액에 트리페닐포스핀(5.34g)을 첨가시키고, 이 혼합물을 밤새 환류 하에 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 1N 염산(200㎖)를 가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 세척시켰다. 수득한 수층에 탄산 칼륨을 첨가시켜 알칼리 용액을 만들고, 이 혼합물을 에 틸 아세테이트로 추출시켰다. 추출된 유기층을 포화 염수으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 이 용액을 감압하에서 농축시켜 목적물인 5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(2.56g)을 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 13: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르
5-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(2.50g) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(3.13g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 4에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(3.53g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 83-84℃
출발 물질 합성 실시예 14: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산
5-(벤질옥시카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산 메틸 에스테르(3.50g) 및 1N 수성 수산화 나트륨 용액(20㎖)를 사용하여 실시예 8에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산(2.79g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 203-205℃
출발 물질 합성 실시예 15: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드
5-(벤질옥시카보닐아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복시산(2.50g), 티오닐 클로라이드(2.75g), 4-아미노피리딘(724mg) 및 트리에틸아민(1.55g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 7에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드(1.03g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 157-159℃
출발 물질 합성 실시예 16: 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카보니트릴
공지의 방법에 따라 합성된 8-브로모-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀(5.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 내 용액에 시안화 아연(2.28g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.13g)를 가하고 이 혼합물을 80-90℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치시키고 물(500㎖) 및 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하였다. 이 혼합물을 셀라이드를 통해 통과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시켜 목적물인 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카보니트릴(3.37g)을 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
융점: 109-111℃
출발 물질 합성 실시예 17: 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르
5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카보니트릴(3.20g)의 아세트산(20㎖) 용액에 농축 염산(20㎖)을 가하고 이 혼합물을 밤새 환류 하에 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 데워지도록 방치하고 물(350㎖)을 가하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고 회수된 결정을 에틸 아세테이트(400㎖) 내에 용해시켰다. 이 혼합물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 농축시켜 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산의 조생성물 (3.42g)을 수득하였다.
이 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산의 조생성물 (3.42g)을 메탄올(100㎖) 내에 용해시키고 4N 염산 디옥산 용액(15㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 포화 수성 중탄산 나트륨 용액(250㎖)을 가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 수득한 유기층을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 포화 염수으로 세척시키고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시켜 목적물인 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르(3.35g)를 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 63-64℃
출발 물질 합성 실시예 18: 5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티 에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르
5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르 (3.30g) 및 소듐 보로하이드라이드(529mg)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 1에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르(3.26g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 19: 5-아지드-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르
5-하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르(3.30g), 디페닐 포스포르아지드(15.3g) 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]-운데센(8.46g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 2에서와 동일한 반응 공정에 의해(반응은 50-60℃에 수행되었음), 목적물인 5-아지드-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르의 조생성물(3.02g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 20: 5-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르
5-아지드-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르의 조생성물(3.00g) 및 디페닐포스핀(5.97g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 12에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀 -8-카복시산 메틸 에스테르의 조생성물(2.64g)을 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 21: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르
5-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르 (2.50g) 및 벤조일카보닐 클로라이드(2.69g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 4에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르(3.53g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 132-134℃
출발 물질 합성 실시예 22: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르
5-아미노-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르(2.75g) 및 70% 메타-클로로퍼벤조산(5.49g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 5에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르(2.79g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 137-139℃
출발 물질 합성 실시예 23: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-2,3,4,5- 테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산
5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산 메틸 에스테르(3.00g) 및 1N 수성 수산화 나트륨 용액(15㎖)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 8에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산(2.58g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 213-215℃
출발 물질 합성 실시예 24: 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드
5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복시산(2.35g), 티오닐 클로라이드(2.16g), 4-아미노피리딘(568mg) 및 트리에틸아민(1.22g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 7에서와 동일한 반응 공정에 의 해, 목적물인 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드(1.93g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 230-231℃
출발 물질 합성 실시예 25: 4-하이드록시크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
공지의 방법에 따라 합성된 4-옥소크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.4g) 및 소듐 보로하이드라이드(0.26g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 1에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 4-하이드록시크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.5g)을 무색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 26: 4-아지드크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-하이드록시크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.4g), 디페닐 포스포르아지드(3.7g) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데센(2.0g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 2에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 4-아지드크로만-7-카복시산 메틸 에스테르 및 디페닐 포스포르아지드의 혼합물(2:1)(2.6g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 27: 4-아미노크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-아지드크로만-7-카복시산 메틸 에스테르 및 디페닐 포스포르아지드의 혼합물(2.6g) 및 트리페닐포스핀(3.9g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 12에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 4-아미노크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.4g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 28: 4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
4-아미노크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.4g) 및 벤질옥시카보닐 클로라 이드(2.0㎖)를 사용하여 출발 물질 합성 실시예 4에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.9g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 140-142℃
출발 물질 합성 실시예 29: 4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-7-카복시산
4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(1.9g) 및 1N 수산화 나트륨(14㎖)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 8에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-7-카복시산(1.7g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 227-228℃
출발 물질 합성 실시예 30: 4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드
4-(벤질옥시카보닐아미노)크로만-7-카복시산(1.6g), 티오닐 클로라이드(1.2㎖) 및 4-아미노피리딘(480mg)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 7에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드(2.34g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 226-228℃
출발 물질 합성 실시예 31:(S)-4-하이드록시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
(R)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘의 메틸렌 클로라이드(160㎖) 용액에 보란-메틸 설파이드 복합체(2.0M 톨루엔 용액, 36.0㎖)을 -20℃에서 가하고 그 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반시켰다. 이후, 이 용액에 공지의 방법에 따라 합성된 4-옥시티오크로만-7-카복시산메틸 에스테르(8.00g)의 메틸렌 클로라이드(80㎖) 내 용액을 -20℃ 내지 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 약 10℃까지 가열시키고, 2시간 동안 교반시켰다. 메탄올(15㎖) 및 1N 염산(300㎖)를 반응 혼합물에 첨가시키고 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반시켰다. 이 혼합 용액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 농축시키고 수득한 잔류물을 클로로포름-헥산으로부터 재결정시켜 목적물인 (S)-4-하이드록시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.29g)을 무색 고체로서 수득하였다.
융점: 118-120℃
출발 물질 합성 실시예 32:(R)-4-아지드티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
(S)-4-하이드록시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.00g), 디페닐 포스포르아지드(17.2g) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운데센(9.52g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 2에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 (R)-4-아지드티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르의 조생성물(7.93g)을 옅은 황색 오일로서 수득 하였다.
출발 물질 합성 실시예 33:(R)-4-아미노티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
(R)-4-아지드티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르의 조생성물(7.93g) 및 트리페닐포스핀(12.3g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 12에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 (R)-4-아미노티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(5.76g)을 옅은 황색 오일로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 34:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
(R)-4-아미노티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(5.70g) 및 벤질옥시카보 닐 클로라이드(5.50㎖)를 사용하여 출발 물질 합성 실시예 4에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 (R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.35g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 139-140℃
출발 물질 합성 실시예 35:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르
(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.20g) 및 70% 메타-클로로퍼벤조산(15.0g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 5에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 (R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1.1-디옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.68g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
융점: 174-175℃
출발 물질 합성 실시예 36:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1.1-디옥시티오크로만-7-카복시산
(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1.1-디옥시티오크로만-7-카복시산 메틸 에스테르(7.50g) 및 탄산 칼륨(5.33g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 6에서와 동일 한 반응 공정에 의해, 목적물인 (R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1.1-디옥시티오크로만-7-카복시산(6.54g)을 무색 무정형 고체로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 37:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산
(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1.1-디옥시티오크로만-7-카복시산(3.35g) 및 탄산 칼륨(2.59g)을 사용하여 출발 물질 합성 실시예 6에서와 동일한 반응 공정에 의해, 목적물인 (R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복시산(3.13g)을 무색 결정으로서 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 38:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
50-60℃에서(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산(3.10 g)의 아세트산 용액(100㎖)에 소듐 퍼옥소포레이트 4 수화물(4.01 g)를 가하고 혼합물을 4시간동안 교반하였다. 물(200㎖)을 반응 혼합물에 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 목적물인 무색 결정형의(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(3.56 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 39:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(3.00 g) 및 4-아미노피리딘(753mg)의 아세토니트릴 용액(200㎖)에 트리에틸아민(3.23 g) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(6.12 g)를 가하였다. 혼합물을 1시간동안 환류 하에 가열하면서 교반하고, 반응계를 실온에서 냉각시켰다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(250㎖)을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축시키고 수득한 잔류물을 에틸-아세테이트-이이소프로필 에테르-헥산으로부터 재결정시켜 옅은 홍색 결정형의 목적물인 (R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.48 g)을 수득하였다.
융점: 211-213℃(분해)
출발 물질 합성 실시예 40:(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 9에서와 유사한 반응 공정에 의해(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(3.25 g) 및 4-아미노피리딘(816mg)을 사용하여, 옅은 갈색 고체의 목적물인 (R)-4- (벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(2.87 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 41:(R)-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 31에서와 유사한 반응 공정에 의해(S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보로리딘(997mg), 보란-메틸 설파이드 복합체 (2.0 M 톨루엔 용액, 36.0㎖) 및 4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.00 g)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (R)-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(7.01 g)를 수득하였다.
융점: 119-120℃
출발 물질 합성 실시예 42:(S)-4-아지드티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2에서와 유사한 반응 공정에 의해(R)-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(6.80 g), 디페닐 포스포르아지드(16.7 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(9.23 g)을 사용하여, 옅은 황색 오일로서(S) -4-아지드티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(9.26 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 43:(S)-4-아미노티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아지드티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(9.26 g) 및 트리페닐포스핀(11.9 g)을 사용하여, 옅은 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아미노티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.96 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 44:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 4와 유사한 반응 공정에 의해(S) -4-아미노티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.80 g) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(3.65㎖)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.02 g)을 수득하였다.
융점: 140-141℃
출발 물질 합성 실시예 45:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 5와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(4.90 g) 및 70% 메타-클로로퍼벤조산(10.2 g)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.03 g)를 수득하였다.
융점: 174-175℃
출발 물질 합성 실시예 46:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 8와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐 아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(4.80 g) 및 1N 수산화나트륨(24.6㎖)을 사용하여, 무색 무형의 고체로서(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(4.16 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 47:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.40 g) 및 탄산칼륨(2.63 g)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4- (벤질옥시카보닐아미노) 티오크로만-7-카복실산(3.20 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 48:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 38과 유사한 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산(2.20 g) 및 소듐 퍼옥소보레이트 4 수화물(2.93 g)를 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(2.19 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 49:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 39와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(1.60 g), 4-아미노피리딘(402mg), 트리에틸아민(1.73 g) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(3.27 g)을 사용하여, 옅은 홍색의 결정으로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(712mg)을 수득하였다.
융점: 211-213℃(분해)
출발 물질 합성 실시예 50:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 9와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(2.10 g) 및 4-아미노피리딘(527mg)을 사용하여, 옅은 갈색의 고체로서 목적물인 (S)-4- (벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.05 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 51:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
0℃에서(S)-4-아미노티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(4.50 g)의 테트라하이드로푸란 용액(40㎖)에 탄산칼륨(3.35 g) 수용액(20㎖)을 가하였다. 동일한 온도에서 이 혼합액에 디-t-부틸디카보네이트(6.18 g)의 테트라하이드로푸란 용액(20 ㎖)을 가하고, 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하엿다. 물(100㎖)을 반응 혼합물에 가하고 에틸-아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액중 용매를 증발시키고 에틸-아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(6.11 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 52:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.75 g) 및 탄산카륨(4.91 g)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노) 티오크로만-7-카복실산 (5.29 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 53: (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산(1.00 g) 및 4-아미노피리딘(335mg)의 아세토니트릴 용액(75㎖)에 트리에틸아민(1.35㎖) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(991mg)를 가하고, 밤새도록 실온에서 혼합물을 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가하고 에틸-아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 이 용액의 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)하여 옅은 황색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-N- (4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(845mg)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 54: (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-N-(1-트리페닐메 틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산(500mg), 공지된 방법에 따라 합성된 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(670mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (496mg)을 사용하여, 옅은 황색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(796mg)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 55:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
0℃에서 2KHSO5KHSO4K2SO4(5.98 g) 수용액(25㎖)에 포화 탄산수소나트륨 수용 액(25㎖)을 가하고(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)티오크로만-7-카복실산(1.00 g)의 아세통 용액(50㎖)을 동일한 온도에서 적가하였다. 적가한 후, 혼합무릉ㄹ 4시간동안 교반하고, 1N 염산(100㎖)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸-아세테이트로 추출하고 물 및 포화 염수로 세척하였다. 수득한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸-아세테이트-헥산로부터 재결정시켜 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(1.24 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 56:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(500mg), 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(608mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(450mg)를 사용하여, 옅은 황색 고체의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(1-트 리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(633mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 57: 4-아지드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
공지된 방법에 의해 수득된 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(16.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(150㎖)에 소듐 아지드(10.2 g) 및 염화암모늄(8.40 g)을 가하고 혼합물을 8시간동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(300㎖)을 가하고 에틸-아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 갈색 고체의 목적물인 4-아지드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(11.3 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 58: 4-아미노-1- [2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘
0℃에서 4-아지드-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(10.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(75㎖)에 이이소프로필에틸아민(16.4㎖) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(12.6 g)를 가하고 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 이후, 물(300㎖)을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 에틸-아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 4-아지드-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘의 조생성물(18.2 g)을 수득하였다.
수득한 4-아지드-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘의 조생성물을 이소프로필 알코올(150㎖)에 용해시키고, 실온에서 소듐 보로하이드라이드(2.35 g)를 서서히 가하였다. 실온에서 6시간동안 반응 혼합물을 교반하고 물(200㎖)을 가하였다. 혼합물을 에틸-아세테이트로 추출하고 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 에틸-아세테이트-헥산으로부터 재결정시켜 옅은 갈색 결정의 목적물인 4-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘(12.2 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 59:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드
4-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘(1.32 g)의 테트라하이드로푸란 용액에 n-부틸리튬(1.59 M, 3.17㎖)을 적가하고 혼합물을 동일한 온도에서 15분동안 교반하였다. 0℃에서 이 용액에 출발 물질 합성 실시예 9과 유사한 반응 공정에 의해 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노) 티오크로만-7-카복실산 클로라이드(4.20 mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(20㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 물(100㎖)을 가하고 혼합물을 에틸-아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸-아세테이트)에 의해 정제하여 옅은 갈색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-1-[2-(트리메틸실릴) 에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드(1.06 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 60: (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N- (1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드(1.02 g)에 4N 염산 디옥산 용액(30㎖)을 가하고 6시간동안 혼합물을 실온에서 교반하였다. 물(100㎖)을 반응 혼합물에 가하고 반응 혼합물이 알칼리성을 보일 때까지 탄산칼륨을 가하였다. 0℃에서 30분동안 현탁액을 정치시키고 침전된 결정을 여과하여 회수하여(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(1-하이드록시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드의 조생성물(766mg)을 수득하였다.
수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(1-하이드록시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(766mg)을 메탄올(10㎖) 및 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해시키고, 아세트산나트륨(5.00 g) 수용액(30㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류하에 교반하고 다시 실온으로 하였다. 물(100㎖)을 가하고 침전된 결정을 여과에 의해 회수하여 옅은 황색의 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(504mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 61 :(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일}티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 9와 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘(762mg) 및(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(1.09 g)을 사용하여, 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드(840mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 62:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 60과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드(835mg), 4N 염산 디옥산(20㎖) 및 아세트산나트륨(5.00 g)을 사용하여, 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노) -1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(513mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 63: 4-하이드록시-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 1과 유사한 반응 공정에 의해 공지된 방법(Ger. Offen. DE 19532312 A16 WO 9709327 A1)에 따라 합성된 8-메틸-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.00 g) 및 소듐 보로하이드라이드(480mg)를 사용하여, 옅은 황색 결정의 목적물인 4-하이드록시-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.02 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 64: 4-아지드-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해 4-하이드록시-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.00 g), 디페닐포스포릴 아지드(6.93 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(3.83 g)을 사용하여, 옅은 황색 오일로서 목적물인 4-아지드-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(3.35 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 65: 4-아미노-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해 4-아지드-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(3.35 g) 및 트리페닐포스핀(4.95 g)을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 4-아미노-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.60 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 66:4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51을 사용하여 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.60 g), 탄산칼륨(1.80 g) 및 디-t-부틸디카보네이트(3.36 g)를 사용하여, 무형 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.73 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 67: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.70 g) 및 탄산칼륨(4.42 g)을 사용하여, 무형 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산(1.80 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 68: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산(400mg), 4-아미노피리딘(91.9mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(474mg)를 사용하여, 무형 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.80 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 69:(R)-4-하이드록시-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 31과 유사한 반응 공정에 의해 8-메틸-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(22.0 g),(S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보로리딘(1.0 M 톨루엔 용액, 9.32㎖) 및 보란-메틸 설파이드 복합체(2.0 M 톨루엔 용액, 93.2㎖)를 사용하여, 무형 결정의 목적물인 (R)-4-하이드록 시-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(20.7 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 70:(S)-4-아지드-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해(R)-4-하이드록시-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.00 g), 디페닐포스포릴 아지드(11.6 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(6.41 g), 옅은 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아지드-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(7.81 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 71:(S)-4-아미노-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아지드-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(7.81 g) 및 트리페닐포스핀(8.25 g)을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아미노-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(4.53 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 72:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만 -7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아미노-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(4.50 g), 탄산칼륨(3.14 g) 및 디-t-부틸디카보네이트(5.80 g)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노) -8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.04 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 73: (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노) -8-메틸티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.00 g) 및 탄산칼륨(6.13 g)을 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산(4.06 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 74:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산(2.00 g), 4-아미노피리딘(582mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(2.37 g)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.86 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 75:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸티오크로만-7-카복실산(2.00 g) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(11.4 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(2.27 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 76:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8 -메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(1.50 g), 4-아미노피리딘(398mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(1.40 g)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(735mg) 를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 77: (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(100mg), 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(106mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(89.9mg)를 사용하여, 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(145mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 78: 4-하이드록시-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 1과 유사한 반응 공정에 의해 공지된 방법에 따라 합성된 6-메틸-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.00 g) 및 소듐 보로하이드라이드(480mg)를 사용하여, 옅은 황색 결정의 목적물인 4-하이드록시-6-메틸-티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.03 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 79: 4-아지드-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해 4-하이드록시-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.00 g), 디페닐포스포릴 아지드(6.93 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(3.83 g)를 사용하여, 옅은 황색 오일로서 목적물인 4-아지드-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(5.05 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 80: 4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해 4-아지드-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(5.05 g) 및 트리페닐포스핀(4.95 g) 을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.26 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 81: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51과 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.25 g), 탄산칼륨(1.57 g) 및 디-t-부틸디카보네이트(2.90 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.86 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 82: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.80 g) 및 탄산칼륨(3.44 g)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(2.41 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 83: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(1.00 g), 4-아미노피리딘(321mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(949mg)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(834mg) 를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 84: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(1.00 g) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(5.72 g)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노) -6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(1.03 g) 를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 85: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(950mg), 4-아미노피리딘(277mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(820mg)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸- 1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(708mg) 를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 86:(R)-4-하이드록시-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 31과 유사한 반응 공정에 의해 4-옥시-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(9.90 g),(S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보로리딘(1.0 M 톨루엔 용액,4.19㎖) 및 보란-메틸 설파이드 복합체(2.0 M 톨루엔 용액, 31.4㎖)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (R)-4-하이드록시-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.20 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 87:(S)-4-아지드-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2과 유사한 반응 공정에 의해 (R)-4-하이드록시-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.00 g), 디페닐포스포릴 아지드(18.5 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(10.2 g)를 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아지드-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(10.6 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 88:(S)-4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 같이 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아지드-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조생성물(10.6 g) 및 트리페닐포스 핀(13.2 g)을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.12 g)을 수득하엿다.
출발 물질 합성 실시예 89:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노) -6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.12 g), 탄산칼륨(5.68 g) 및 디-t-부틸디카보네이트(10.5 g), 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.23 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 90: (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노) -6-메틸티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(8.10 g) 및 탄산칼륨(9.94 g)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(6.05 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 91:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(1.00 g), 4-아미노피리딘(321mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(949mg)을 사용하여, 옅은 갈색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.08 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 92:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(2.00 g) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(11.4 g)를 사용하여, 무형 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(2.24 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 93:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노) -6-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(750mg), 4-아미노피리딘 (218mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(646mg)를 사용하여, 옅은 황색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(836mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 94:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(500mg), 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(641mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(474mg)를 사용하여, 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(767mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 95: (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(500mg), 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(530mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(431mg), 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(706mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 96: (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노) -6-메틸티오크로 만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 4와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아미노-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.20 g) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(0.87㎖)를 사용하여, 무형 결정으로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.74 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 97:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.70 g) 및 탄산칼륨(1.26 g)을 사용하여, 무형 결정으로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(1.54 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 98:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55를 사용하여 유사한 반응 공정에 의해 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸티오크로만-7-카복실산(750mg) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(3.87 g)를 사용하여, 무형 무색의 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(765mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 99: (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 9와 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘(472mg) 및(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(700mg)을 사용하여, 옅은 갈색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드의 조생성물(839mg)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 100:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 60과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일티오크로만-7-카복스아미드의 조생성물(839mg), 4N 염산 디옥산(20㎖) 및 아세트산나트륨(5.00 g)을 사용하여 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(407mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 101: 6-클로로-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 1과 유사한 반응 공정에 의해 공지된 방법에 따라 합성된 6-클로로-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.00 g) 및 소듐 보로하이드라이드(147mg)를 사용하여, 옅은 황색 오일로서 목적물인 6-클로로-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(750mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 102: 4-아지드-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해 6-클로로-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(750mg), 디페닐포스포릴 아지드(1.60 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(885mg)을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 4-아지드-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(513mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 103: 4-아미노-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해 4-아지드-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(513mg) 및 트리페닐포스핀(1.14 g)을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 4-아미노-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(415mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 104:4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51과 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(400mg), 탄산칼륨(257mg) 및 디-t-부틸디카보네이트(473mg)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(726mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 105: 4-(t-부톡시카보닐아미노) -6-클로로티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미 노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(700mg) 및 탄산칼륨(541mg)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(424mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 106:4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(200mg), 4-아미노피리딘(54.7mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(178mg)를 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(254mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 107: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(175mg) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(931mg)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(180mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 108: 4-(t-부톡시카보닐아미노) -6-클로로-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(180mg), 4-아미노피리딘(45.1mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(147mg)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스 아미드(191mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 109:(R)-6-클로로-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 31과 유사한 반응 공정에 의해 6-클로로-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(5.00 g),(S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(1.0 M 톨루엔 용액, 1.95㎖) 및 보란-메틸 설파이드 복합체(2.0 M 톨루엔 용액, 14.6㎖)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (R)-6-클로로-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.82 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 110:(S)-4-아지드-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해 (R)-6-클로로-4-하이드록시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(3.50 g), 디페닐포스포릴 아지드(7.43 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(4.10 g)를 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아지드-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(1.32 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 111:(S)-4-아미노-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아지드-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(1.30 g) 및 트리페닐포스핀(1.80 g)을 사용하여, 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.01 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 112:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로 만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아미노-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.00 g), 탄산칼륨(643mg) 및 디-t-부틸디카보네이트(1.18 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.18 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 113:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.10 g) 및 탄산칼륨(847mg)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(921mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 114:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(250mg), 4-아미노피리딘(68.4mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(222mg)를 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(317mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 115:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(450mg) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(2.42 g)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(476mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 116:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(250mg), 4-아미노피리딘(62.6mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(203mg)를 사용하여, 무색 결정읠 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오 크로만-7-카복스아미드(276mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 117:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-티오크로만-7-카복실산(150mg), 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(163mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(133mg)를 사용하여, 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(262mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 118:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디 옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(150mg), 4-아미노-1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘(150mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(122mg)를 사용하여, 옅은 황색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(176mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 119:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 4와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아미노-6-클로로 티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(450mg) 및 벤질옥시카보닐 클로라이드(0.31㎖)를 사용하여, 무색 결정의 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(478mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 120:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(450mg)및 탄산칼륨(317mg)을 사용하여, 무색 결저으로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(425mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 121:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로티오크로만-7-카복실산(400mg) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(1.96 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(379mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 122:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 9와 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘(224mg) 및(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(350mg)을 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메 틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드의 조 화합물(298mg)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 123:(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 60과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-1-[2-(트리메틸실릴)에톡시메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-4-일티오크로만-7-카복스아미드의 조 화합물(290mg), 4N 염산 디옥산(15㎖) 및 아세트산나트륨(3.00 g)을 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(136mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 124: 4-하이드록시-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 1과 유사한 반응 공정에 의해 공지된 방법에 따라 합성된 6-메톡시시-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.50 g) 및 소듐 보로하이드라이드(595mg)를 사용하여, 목적물인 4-하이드록시-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.16 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 125: 4-아지드-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해 4-하이드록시-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.10 g), 디페닐포스포릴 아지드(2.38 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(1.31 g)을 사용하여, 옅은 황색 오일로서 목적물인 4-아지드-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합 물(1.12 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 126: 4-아미노-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해 4-아지드-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(1.10 g) 및 트리페닐포스핀(1.55 g)을 사용하여, 황색 결정으로서 목적물인 4-아미노-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(718mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 127: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51과 유사한 반응 공정에 의해 4-아미노-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(700mg), 탄산칼륨(535mg) 및 디-t-부틸디카보네이트(725mg)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(827mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 128: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(800mg) 및 탄산칼륨(627mg)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산(722mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 129: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-N-(4-피 리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산(300mg), 4-아미노피리딘(83.3mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(271mg)를 사용하여, 옅은 홍색의 무형 고체로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(352mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 130: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산(300mg) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(1.63 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시 티오크로만-7-카복실산(271mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 131: 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(250mg), 4-아미노피리딘(63.4mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(206mg)를 사용하여, 옅은 갈색의 무형 고체로서 목적물인 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(135mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 132:(R)-4-하이드록시-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 31과 유사한 반응 공정에 의해 6-메톡시시-4-옥시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.50 g),(S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘(1.0 M 톨루엔 용액, 0.992㎖) 및 보란-메틸 설파이드 복합체(2.0 M 톨루엔 용액, 14.9㎖)를 사용하여, 무색 무형의 결정으로서 목적물인 (R)-4-하이드록시-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.14 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 133:(S)-4-아지드-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 2와 유사한 반응 공정에 의해(R)-4-하이드록시-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(2.00 g), 디페닐포스포릴 아지드(4.33 g) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데센(2.39 g)을 사용하여, 옅은 황색 오일로서 목적물인 (S)-4-아지드-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(2.07 g)을 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 134:(S)-4-아미노-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 12와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아지드-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르의 조 화합물(2.07 g) 및 트리페닐포스핀(3.07 g)을 사용하여, 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.84 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 135:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르
출발 물질 합성 실시예 51와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-아미노-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.10 g), 탄산칼륨(840mg) 및 디-t-부틸디카보네이트(1.14 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.23 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 136:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산 메틸 에스테르(1.10 g) 및 탄산칼륨(861mg)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산(1.01 g)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 137:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산(300mg), 4-아미노피리딘(83.3mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(271mg)를 사용하여, 옅은 홍색의 무형 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(274mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 138:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산
출발 물질 합성 실시예 55와 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시티오크로만-7-카복실산(400mg) 및 2KHSO5KHSO4K2SO4(2.18 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1- 디옥시티오크로만-7-카복실산(376mg)를 수득하였다.
출발 물질 합성 실시예 139:(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드
출발 물질 합성 실시예 53과 유사한 반응 공정에 의해(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시티오크로만-7-카복실산(300mg), 4-아미노피리딘(82.8mg) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(269mg)를 사용하여, 옅은 황색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시시-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(335mg)를 수득하였다.
실시예 1: 4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 1HCl 2H2O
메탄올(100㎖)-디옥산(50㎖)중 출발 물질 합성 실시예 7에서 수득한 4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(2.00 g) 혼합액에 4N 염산 디옥산 용액(2㎖) 및 10% 팔라듐 탄소(2.00 g)을 가하고 24시간동안 실온에서 수소화를 수행하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 용매를 감압하에 증발시켰다.
수득한 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 목적물인 4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 조 결정(1.03 g)을 수득하였다. 결정을 추가로 하기와 같이 정제시켰다. 조 결정(1.00 g)을 메탄올(30㎖) 및 물(20㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(약 100㎖)를 가하였다. 0℃에서 밤새도록 혼합물을 방치하고 침전된 결정을 여과하여 회수하고 건조시켜 무색 결정으로서 목적물인 4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 1HCl 2H2O(788mg)을 수득하였다.
융점: >230℃(분해)
실시예 2: 4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl
얼음 냉각하에 트리플루오로아세트산(20㎖)중 출발 물질 합성 실시예 9에서 수득한 4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.20 g) 용액에 메탄설폰산(5㎖) 및 티오아니솔(2㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 물(200㎖)을 반응 혼합물에 가하고 수층을 디에틸 에테르로 세척하였다. pH 12가 될 때까지 1N 수산화나트륨을 이 수층에 가하고 혼합물 을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 감압하에 탈수소 용매를 증발시키고 수득한 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드의 조 결정을 수득하였다. 조 결정을 메탄올(30㎖)에 용해시키고 4N 염산 디옥산 용액(923 l)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하고 불용성 성분을 제거하였다. 생성된 용액을 물-메탄올-에틸 아세테이트-이소프로필 알코올로부터 재결정하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 회수하고 건조시켜 무색 결정으로서 목적물인 4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl(261mg)을 수득하였다.
융점: >80℃(분해)
실시예 3: 5-아미노-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드 2HCl 1/4 H2O
실시예 1와 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 15에서 수득한 5-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드(500mg) 및 10% 팔라듐 탄소(250mg)을 사용하여, 무색 결정의 목적물인 5-아미노-N-(4-피리딜)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드 2HCl 1/4 H2O(298mg)를 수득하였다.
융점: >280℃(분해)
실시예 4: 5-아미노-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8- 카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 1H2O
실시예 1과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 24에서 수득한 5-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)-2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드(1.50 g) 및 10% 팔라듐 탄소(500mg)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 5-아미노-N-(4-피리딜) -2,3,4,5-테트라하이드로-1-벤조티에핀-8-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 1H2O(1.21 g)를 수득하였다.
융점: 262-265℃(분해)
실시예 5: 4-아미노-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드 2HCl 1/2 H2O
실시예 1과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 30에서 수득한 4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)크로만-7-카복스아미드(2.0 g) 및 10% 팔라듐 탄소(1.00 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-아미노-N-(4-피리딜)크 로만-7-카복스아미드 2HCl 1/2 H2O(0.63 g)를 수득하였다.
융점: >280℃
실시예 6:(R)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 5/3 H2O
메탄올(100㎖)-N,N-디메틸포름아미드(100㎖)중 출발 물질 합성 실시예 39에서 수득한(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.20 g) 혼합액에 4N 염산 디옥산 용액(2㎖) 및 10% 팔라듐 탄소(600mg)를 가하고 혼합물을 7시간동안 실온에서 수소화(30 압력)하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물 을 물-메탄올-에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시켜 무색 결정으로서 목적물인 (R)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 5/3 H2O(763mg)를 수득하였다.
융점: >275℃(분해)
광회전 [α]D 23=-3.7(c=1.00,H2O)
실시예 7:(R)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 3/2 H2O
메탄올(50㎖)-N,N-디메틸포름아미드(80㎖)중 출발 물질 합성 실시예 40에서 수득한(R)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(2.50 g) 혼합액에 4N 염산 디옥산 용액(1㎖) 및 10% 팔라듐 탄소(2.00 g)를 가하고 7시간동안 혼합물을 실온에서 수소화(30 압력)하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 용매를 감압하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 물-메탄올-에틸 아세테이트로부터 2회 재결정시켜 무색 결정으로서 목적물인 (R)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 3/2 H2O(879mg)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
광회전 [α]D 23=-7.2(c=0.98,H2O)
실시예 8:(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 5/3 H2O
실시예 6과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 49에서 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(675mg) 및 10% 팔라듐 탄소(600mg)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 5/3 H2O(517mg)를 수득하였다.
융점: >275℃(분해)
광회전 [α]D 23=+3.4(c=0.95,H2O)
실시예 9:(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 3/2 H2O
실시예 7과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 50에서 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(900mg) 및 10% 팔라듐 탄소(1.00 g)를 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 3/2 H2O(256mg)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
광회전 [α]D 23=+7.3(c=0.31,H2O)
실시예 10:(S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 4/5H2O
출발 물질 합성 실시예 53에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(833mg)에 4N 디옥산 용액(30㎖)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200㎖)를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 0℃에서 30분동안 방치하고 침전된 결정을 여과에 의해 회수하였다. 수득한 결정을 물-메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 4/5H2O(753mg)를 수득하였다.
융점: >260℃(분해)
광회전 [α]D 23=-60.6(c=1.0,H2O)
실시예 11:(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 5/3 H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 54에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(787mg) 및 4N 디옥산 용액(25㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 5/3 H2O(348mg)를 수득하였다.
융점: >260℃(분해)
광회전 [α]D 23=-56.9(c=1.0,H2O)
실시예 12:(S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 56에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(630mg) 및 4N 디옥산 용액(20㎖)ㅇ르 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O(289mg)를 수득하였다.
융점: >265℃(분해)
광회전 [α]D 23=+4.14(c=1.0,H2O)
실시예 13:(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HBr 4/5H2O
출발 물질 합성 실시예 60에서 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(500mg)에 30% 브롬산 아세트산용액(20㎖)을 가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(200㎖)를 반응 혼합물에 가하고 30분동안 0℃에서 방치하였다. 침전된 결정을 여과하여 회수하고 수득한 결정을 물-메탄올-에틸 아세테이트로부터 결정화하여 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HBr 4/5H2O(316mg)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
광회전 [α]D 23=-48.5(c=0.5,H2O)
실시예 14:(S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HBr 2H2O
실시예 13과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 62에서 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(500mg) 및 30% 브롬산 아세트산용액(20㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HBr 2H2O(325mg)를 수득하였다.
융점: >240℃(분해)
광회전 [α]D 23=+3.9(c=1.0,H2O)
실시예 15: 4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 68에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(400mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(10㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O(311mg)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
실시예 16:(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 74에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 (1.87 g) 및 4N 염산 디옥산 용액(50㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl(1.44 g)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
광회전 [α]D 23=-47.2(c=1.0,H2O)
실시예 17:(S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 3/2 H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 76에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(733mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(30㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-8-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 3/2 H2O(489mg)를 수득하였다.
융점: >280℃(분해)
광회전 [α]D 23=+10.8(c=1.0,H2O)
실시예 18:(S)-4-아미노-8-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 77에서 수득한 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-8-메틸-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(140mg) 및 4N 디옥산 용액(10㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-8-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O(72mg)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
실시예 19: 4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 3/2 H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 83에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(800mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 3/2 H2O(706mg)를 수득하였다.
융점: >260℃(분해)
실시예 20: 4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 85에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(650mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(10㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목 적물인 4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O(515mg)를 수득하였다.
융점: >280℃(분해)
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)
실시예 21:(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1/5H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 91에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(1.00 g) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1/5H2O(720mg)를 수득하였다.
융점: >260℃(분해)
광회전 [α]D 23=-52.7(c=1.0,H2O)
실시예 22:(S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 5/4 H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 93에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(696mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메틸-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 5/4 H2O(379mg)를 수득하였다.
융점: >280℃(분해)
광회전 [α]D 23=+3.21(c=1.0,H2O)
실시예 23:(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 94에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(700mg) 및 4N 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O(308mg)를 수득하였다.
융점: >260℃(분해)
광회전 [α]D 23=-54.5(c=1.0,H2O)
실시예 24:(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 95에서 수득한 (S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(610mg) 및 4N 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O(330mg)를 수득하였다.
융점: >260℃(분해)
광회전 [α]D 23=+3.8(c=1.0,H2O)
실시예 25:(S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HBr 3H2O
실시예 13과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 100에서 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-메틸-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(400mg) 및 30% 브롬산 아세트산용액(20㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메틸-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HBr 3H2O(298mg)를 수득하였다.
융점: >240℃(분해)
실시예 26:4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1/3 H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 106에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(250mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(15㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1/3 H2O(157mg)를 수득하였다.
융점: >270℃(분해)
실시예 27: 4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 108에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(180mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl(109mg)를 수득하였다.
융점: >280℃(분해)
실시예 28:(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 114에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(300mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl(174mg)를 수득하였다.
융점: >270℃(분해)
광회전 [α]D 23=-42.3(c=0.5,H2O)
실시예 29:(S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 116에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(270mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl(156mg)를 수득하였다.
융점: >280℃(분해)
광회전 [α]D 23=+11.3(c=0.5,H2O)
실시예 30:(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 117에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(250mg) 및 4N 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 황색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl(111mg)를 수득하였다.
융점: >240℃(분해)
실시예 31:(S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크 로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 118에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-클로로-1,1 -디옥시-N-(1-트리페닐메틸피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(159mg) 및 4N 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 황색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl(54.8mg)를 수득하였다.
융점: >250℃(분해)
실시예 32: (S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HBr 3/2 H2O
실시예 13과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 123에서 수득한(S)-4-(벤질옥시카보닐아미노)-6-클로로-1,1-디옥시-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드(130mg) 및 30% 브롬산 아세트산용액(15㎖)을 사용하여, 무색 무형의 고체로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-클로로-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HBr 3/2 H2O(41mg)를 수득하였다.
융점: > 240℃(분해)
실시예 33: 4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 129에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(350mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O(296mg)를 수득하 였다.
융점: > 220℃(분해)
실시예 34:4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 131에서 수득한 4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(130mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(10㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O(76mg)를 수득하였다.
융점: >240℃(분해)
실시예 35:(S)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O
실시예 10과 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 137에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(250mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(20㎖)을 사용하여, 옅은 황색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 2HCl 1H2O(197mg)를 수득하였다.
융점: >220℃(분해)
광회전 [α]D 23=-16.5(c=0.5,H2O)
실시예 36:(S)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O
실시예 10과 같은 유사한 반응 공정에 의해 출발 물질 합성 실시예 139에서 수득한(S)-4-(t-부톡시카보닐아미노)-6-메톡시-1,1-디옥시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드(130mg) 및 4N 염산 디옥산 용액(10㎖)을 사용하여, 무색 결정으로서 목적물인 (S)-4-아미노-6-메톡시-N-(4-피리딜)티오크로만-7-카복스아미드 1,1-디옥사이드 2HCl 2H2O(88mg)를 수득하였다.
융점: >240℃(분해)
광회전 [α]D 23=+23.3(c=0.5,H2O)
제제 처방 실시예 1: 정제
본 발명의 화합물 10.0mg
락토오즈 50.0mg
옥수수 전분 20.0mg
결정형 셀룰로오즈 29.7mg
폴리피닐피롤리돈 K30 5.0mg
활석 5.0mg
마그네슘
스테아레이트
0.3mg
120.0mg
본 발명의 화합물, 락토오즈, 옥수수 전분 및 결정형 셀룰로오즈를 혼합하고 폴리피닐피롤리돈 K30 페이트스 용액과 함께 반죽하고 20-메쉬 체를 통과시켜 과립화하였다. 50℃에서 2시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 가하였다. φ7 mm 펀치를 사용하여, 정제당 120mg 중량의 정제를 제조하였다.
제제 처방 실시예 2:정제
본 발명의 화합물 10.0mg
락토오즈 70.0mg
옥수수 전분 35.0mg
폴리피닐피롤리돈 K30 2.0mg
활석 2.7mg
마그네슘
스테아레이트
0.3mg
120.0mg
본 발명의 화합물, 락토오즈 및 옥수수 전분을 혼합하고 폴리피닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 함께 반죽하고 20-메쉬 체를 통과시켜 과립화하였다. 50℃에서 2시간동안 건조시키고, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하였다. 혼합물을 경질 캡슐(No. 4)에 충진하여 120mg 중량의 캡슐제를 수득하였다.
본 발명의 약제의 약물학적 작용을 하기 실험 실시예에 의해 설명한다.
실험 실시예 1: Rho 키나제 저해 작용(소의 흉부 대동맥 Rho 키나제 저해)
하기에 따라 소의 흉부 대동맥으로부터 부분 정제에 의해 Rho 키나제를 준비하였다. 대동맥을 다진 후(mince) 9배량의 50 mM Tris-하이드록시메틸아미노메탄(Tris)(pH=7.4), 1 mM 디티오트레이톨, 1 mM EGTA, 1 mM EDTA, 100 μM p-아미디노페닐메틸설포닐 플루오라이드, 5 μM E-64, 5 μM 레우펩틴 및 5 M 펩스타틴 A으로 균질화하였다. 균질액을 원심분리(10,000 x g, 30 분)하여 상층액을 수득하였다. 상층액을 하이드록시아파타이트 칼럼상에 흡착시켰다. 칼럼을 0.2 M 포스페이트 완충액(pH=6.8)으로 세척하였다. Rho 키나제의 표준 산물을 0.4 M 포스페이트 완충액(pH=6.8)으로 용리시켰다. The Rho 키나제를 하기와 같이 분석하였다.
50 mM Tris, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 50㎍/㎖ 히스톤, 10 μM GTPγS, 100 ㎍/㎖ Rho, 2 μM [32P]ATP, 상기에서 제조된 Rho 키나제(3㎕) 및 시험 화합물을 포함하는 반응 혼합물(총량 50㎕)을 5분동안 30℃에서 반응시켰다. 25% 트리클로로아세트산(TCA) 용액(1㎖)을 가하여 반응을 종결시키고 혼합물을 30분동안 4℃에서 방치하였다. 이어서, 혼합물을 막필터(HAWP형, Millipore)를 통해 여과하고, 액채 섬광 계수기상에서 필터의 방사능을 계수하였다. 시험 화합물이 없는 샘플(대조군)의 방사능과의 비교에 기초하여 시험 화합물의 저해 작용을 하기 식으로부터 산출하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
실험 실시예 2: Rho 키나제 저해 작용(인간 Rho 키나제에 대한 저해 작용)
인간 Rho 키나제를 하기와 같이 준비하였다. Ishizaki 등(T. Ishizaki et al. EMBO J. 15, 1885-1893, 1996)에 의해 보고된 인간 ROCK-1 cDNA 서열에 기초하여 제조된 하기의 프라이머 및 주형으로서 인간 태반 cDNA(Clontech, Lot. 7030086)를 사용하여, PCR 증폭을 수행하였다.
프라이머 번호 1:
CC GAGCTCC ATG TCG ACT GGG GAC AGT TTT GAG(서열번호:1)
Sac I
프라이머 번호 2:
TAGCGGCCGC ACT AGT TTT TCC AGA TGT ATT TTT G(서열번호:2)
Not I
증폭된 DNA 단편을 Sac I 및 Not I로 분해하고, 시판되는 곤충 세포 발현용 벡터 pBAC-1(Novagenn)의 Sac I/Not I 부위내로 삽입하여 전장의 인간 ROCK-1 단백질 발현 벡터를 제조하였다. ROCK-1 단백질중 키나제 영역(1 내지 477 아미노산)을 발현시키는 벡터를 제조하기 위하여, 전장 단백질 발현 벡터를 Xba I/ Xho I로 분해하여 인간 ROCK-1 cDNA의 C-말단 부위를 제거하고, 도 1에서 사각형으로 둘러싸인 DNA 링커를 그 안으로 삽입하고 처리하여 C-말단에 첨가된 도 1의 His-Tag 서열을 갖는 인간 ROCK-1 키나제 영역(1 내지 477 아미노산)을 제조하였다.
상기에서 제조된 키나제 영역 발현 벡터를 사용하여 BacVector-1000 트랜스펩션 키트(Transfection Kits(Novagen))를 이용함으로써 키나제 영역 발현용 재조합 배쿨로바이러스(baculovirus)를 제조하였다. 단백질 발현을 위해, Sf9 세포를 재조합 바이러스로 감염시켜 MOI=10로하고, 3일동안 28℃에서 시판용 배지(Sf-900II SFM + 5% FBS + 페니실린-스트렙토마이신, GIBCO BRL)에서 인큐베이션시켰다.
인큐베이션시킨 후, 세포를 원심분리하여 회수하고, 용해 완충액(20 mM Tris-Cl, pH=8.0, 0.5 mM DTT, 0.1% Triton X-100, 300 mM NaCl, 2 mM 이미다졸, 0.5 mM EDTA, 1 mM 벤즈아미딘, 1㎍/㎖ 류펩틴, 1㎍/㎖ 펩스타틴 A, 1㎍/㎖ 아프로티닌, 0.1 mM PMSF)중에서 균질화하고, 원심 분리하여 상층액을 수득하였다. 발현된 단백질중 C-말단부에 첨가된 His-Tag 서열을 이용하는 Ni-킬레이트 친화성 칼럼(Qiagen)을 사용하여 상층액으로부터 발현된 단백질을 정제하였다.
인간 Rho 키나제 분석을 하기와 같이 수행하였다. 플라스틱 형광체로 피복된 96 웰 마이크로플레이트(상표명: Flash Plate, NEN)를 반응 베쓸로서 사용하였다. 기질로서 사용된 히스톤을 피복시키기 위하여, 히스톤(히스톤의 최종 농도 2.5㎍/㎖)을 포함하는 100㎕의 인산 완충처리된 염수를 가하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 방치하였다. 플레이트내 용액을 버리고 0.01% 소 혈청 알부민을 포함하는 300㎕의 인산 완충처리된 염수를 가하고 버렸다. 이 과정을 3회 반복하였다.
20 mM(N-모르폴리노)프로판설폰 산-NaOH(pH 7.2), 0.1mg/㎖ 소 혈청 알부민, 5 mM 디티오트레이톨, 10 mM β-글리세로포스포르산, 50μM 소듐 바나데이트, 10 mM 염화마그네슘, 1μM [32P] ATP, 상기 언급된 방법에 의해 제조된 Rho 키나제 및 시험 화합물을 포함하는 반응 혼합물(총량 100㎕)을 실온에서 20분동안 반응시 켰다. 0.7% 인산 용액(100㎕)을 가하여 반응을 종결시키고 플레이트를 3회 세척하였다. 이어서 기질내 도입된 방사능을 액체섬광계수기를 사용하여 측정하였다. 시험 화합물의 저해 작용(저해율%)을 하기 식으로부터 산출하였다(시험 화합물을 첨가하지 않은 경우의 저해율은 0%이고 효소를 첨가하지 않은 경우의 저해율은 100%였다). 또한 IC50값은 비선형회귀(nonlinear regression)에 의해 수득한 효소 저해율중 50% 저해율을 샌드위칭(sandwichining)하는 4 또는 5개의 포인트를 사용하여 측정하였다(계산식 1).
저해율(%) = 1-(화합물 분석값 -효소가 미첨가된 분석값)/(효소 저해제가 미첨가된 분석값 -효소가 미첨가된 분석값) x 100
표 1
| 화합물 | Rho-키나제 저해 작용(ROCK-1) IC50(nM) |
| 실시예 10 | 13 |
서열 목록 프리 텍스트
서열 번호:1: PCR용 프라이머로서 작용하도록 고안된 올리고뉴클레오타이드
서열 번호:2: PCR용 프라이머로서 작용하도록 고안된 올리고뉴클레오타이드
서열 번호:3: C-말단에 첨가된 His-Tag 서열을 갖는 인간 ROCK-1 키나제 영역 발현 벡터의 DNA 서열 일부
서열 번호:4: 서열 번호:3 DNA 서열의 상보적 스트랜드
서열 번호:5: C-말단에 첨가된 His-Tag 서열을 갖는 인간 ROCK-1 키나제 영역 아미노산 서열 일부
도 1은 인간 ROCK-1 키나제 영역부(1 내지 477 아미노산)에 대한 발현 벡터의 DNA 서열 한 부분(여기에서 His-Tag 서열이 C-말단에 첨가되었다) 및 상기 인간 ROCK-1 키나제 영역부의 아미노산 서열을 나타낸다.
<110> Welfide Corporation
<120> Amide compounds and use thereof
<150> PCT/JP01/02132
<151> 2000-03-16
<160> 5
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Oligonucleotide designed to act as primer for PCR.
<400> 1
ccgagctcca tgtcgactgg ggacagtttt gag 33
<210> 2
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- 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항암, 암전이 억제, 혈관생성 억제, 항고혈압, 항폐고혈압증, 항협심증, 뇌혈관수축 억제, 항천식, 말초순환 개선, 조기분만예방, 항동맥경화증, 혈관협착증 억제, 항염증, 진통, 면역억제, 자가면역질환 억제, 항 AIDS, 수정란의 수정 및 착상 저해, 골형성 촉진, 골 흡수 저해, 망막병증 치료, 녹내장 치료, 신경 액손-재생, 뇌기능 개선, 소화관 세포 감염 예방, 다양한 기관의 섬유증 억제, 발기기능장애 치료, 또는 허혈성 재관류손상의 예방 또는 치료용 약제:
상기 식에서,R1은 수소, C1 -10 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, C1 -4 알콕시, 할로-C1 -10 알킬, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐-C1 -4 알킬, C2 -6 알카노일, 벤조일, 페닐-C2-4 알카노일, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -4 알킬카바모일, C1 -6 알킬설폰, 니트로, 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일, 벤조일 또는 페닐-C1 -4 알카노일로 치환된 아미노, 시아노 또는 페닐이고;R2는 수소, C1 -10 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1 -4 알킬, 또는 하기 화학식(II)의 그룹:
(여기에서, R3은 수소, C1 -10 알킬 또는 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일, 벤조일 또는 페닐-C1 -4 알카노일로 치환된 아미노이고, R4는 수소, C1 -10 알킬, 페닐-C1 -4 알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R3 및 R4는 결합하여 환중에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고, 비치환되거나 할로겐, C1 -10 알킬, C1 -4 알콕시, 할로-C1 -10 알킬, 니트로, 아미노, 페닐 또는 페닐-C1 -4 알킬로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이며;a는 정수 1 내지 4이고;X는 CH2, O, S, SO2 또는 NR7(여기에서, R7는 수소, C1 -10 알킬, 페닐-C1 -4 알킬, 할로-C1 -10 알킬, C2 -6 알카노일, 벤조일, 또는 페닐-C2 -4 알카노일이다)이며;Y는 하기 화학식(III),(IV),(V) 또는 (VI)중 한 그룹이다
(여기에서, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각은 수소, C1 -10 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, 하이드록실, C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬, 니트로, 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일, 벤조일 또는 페닐-C1 -4 알카노일로 치환된 아미노 또는 시아노이다). - 하기 화학식(I)의 아미드 화합물, 그의 입체화학적 이성체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항암, 암전이 억제, 혈관생성 억제, 항고혈압, 항폐고혈압증, 항협심증, 뇌혈관수축 억제, 항천식, 말초순환 개선, 조기분만예방, 항동맥경화증, 혈관협착증 억제, 항염증, 진통, 면역억제, 자가면역질환 억제, 항 AIDS, 수정란의 수정 및 착상 저해, 골형성 촉진, 골 흡수 저해, 망막병증 치료, 녹내장 치료, 신경 액손-재생, 뇌기능 개선, 소화관 세포 감염 예방, 다양한 기관의 섬유증 억제, 발기기능장애 치료, 또는 허혈성 재관류손상의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
상기 식에서,R1은 수소, C1 -10 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, C1 -4 알콕시, 할로-C1 -10 알킬, 하이드록시-C1 -6 알킬, 페닐-C1 -4 알킬, C2 -6 알카노일, 벤조일, 페닐-C2-4 알카노일, C1 -6 알콕시카보닐, C1 -4 알킬카바모일, C1 -6 알킬설폰, 니트로, 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일, 벤조일 또는 페닐-C1 -4 알카노일로 치환된 아미노, 시아노 또는 페닐이고;R2는 수소, C1 -10 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1 -4 알킬, 또는 하기 화학식(II)의 그룹:
(여기에서, R3은 수소, C1 -10 알킬 또는 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일, 벤조일 또는 페닐-C1 -4 알카노일로 치환된 아미노이고, R4는 수소, C1 -10 알킬, 페닐-C1 -4 알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나, R3 및 R4는 결합하여 환중에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 포함하고, 비치환되거나 할로겐, C1 -10 알킬, C1 -4 알콕시, 할로-C1 -10 알킬, 니트로, 아미노, 페닐 또는 페닐-C1 -4 알킬로 치환된 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다)이며;a는 정수 1 내지 4이고;X는 CH2, O, S, SO2 또는 NR7(여기에서, R7는 수소, C1 -10 알킬, 페닐-C1 -4 알킬, 할로-C1 -10 알킬, C2 -6 알카노일, 벤조일, 또는 페닐-C2 -4 알카노일이다)이며;Y는 하기 화학식(III),(IV),(V) 또는 (VI)중 한 그룹이다
(여기에서, R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 각각은 수소, C1 -10 알킬, C3 -6 사이클로알킬, 페닐, 할로겐, 하이드록실, C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시-C1 -4 알킬, 니트로, 비치환되거나 C1 -4 알킬, C1 -4 알카노일, 벤조일 또는 페닐-C1 -4 알카노일로 치환된 아미노 또는 시아노이다).
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