JP3277147B2 - グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを用いる、非−心虚血と関連する組織損傷の軽減方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒト患者を含めた
哺乳動物の非心虚血によって生じる組織損傷を軽減する
グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターの使用に関
する。

【０００２】

【従来の技術】グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビ
ターは、真性糖尿病の治療で用いられるある種の化合物
を構成している。

【０００３】同一譲渡人のＰＣＴ出願第PCT/IB95/00443
号および第PCT/IB95/00442号は、手術時の心筋虚血によ
る損傷の治療のためのいくつかのグリコーゲン・ホスホ
リラーゼインヒビターの使用を開示している。

【０００４】組織中でのグリコーゲン分解は、酵素グリ
コーゲン・ホスホリラーゼ（ＧＰ）によって触媒され
る。ヒトの場合、酵素グリコーゲン・ホスホリラーゼの
３種類の異なるイソ型がこれまでに確認されており、こ
れらは、ヒト肝イソ型（本明細書中においてＨＬＧＰと
称する）、ヒト筋イソ型（本明細書中においてＨＭＧＰ
と称する）およびヒト脳イソ型（本明細書中においてＨ
ＢＧＰと称する）である。ヒトグリコーゲン・ホスホリ
ラーゼのこれら３種類のイソ型は、３種類の異なったヒ
ト遺伝子の産物であり、そして８０〜８３％のアミノ酸
同一性を有することによって証明されるように近縁であ
る（C.B.ニューガード（Newgard）,D.R．リットマン（L
ittman），Ｃ．ファン・ジェンダード（van Gendere
d），Ｍ．スミス（Smith）および R.J．フレッテリック
（Fletterick），J.Biol.Chem.263:3850-3857,1988）。
本明細書中において、グリコーゲン・ホスホリラーゼと
いう用語または略語ＧＰは、ヒトグリコーゲン・ホスホ
リラーゼ酵素の３種類の既知のイソ型のいずれかまたは
全部、将来確認される何等かの追加のヒトグリコーゲン
・ホスホリラーゼイソ酵素、および概して哺乳動物グリ
コーゲン・ホスホリラーゼイソ酵素のイソ型全部を論及
するのに用いられることに注目されたい。ＧＰ酵素は、
グリコーゲン高分子を開裂して、グルコース−１−リン
酸および新しく縮小されたグリコーゲン高分子を放出す
る。これまでに、二つの種類のグリコーゲン・ホスホリ
ラーゼインヒビター、すなわち、グルコースおよびグル
コース類似体［例えば、マーチン（Martin）,J.L．ら，
Biochemistry 1991,30,10101］並びにカフェインおよび
他のプリン類似体［例えば、カスビンスキ（Kasvinsk
y）,P.J．ら，J.Biol.Chem.1978,253,3343-3351 および
9102-9106］が報告されている。これら化合物、概し
て、グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターは、肝
グルコース生産を減少させ且つ血糖を低下させることに
よってＮＩＤＤＭの治療に用いることができると考えら
れきた。［ブランデル（Blundell）,T.B．ら，Diabetol
ogia 1992,35，補遺2,569-576 およびマーチンら，Bioc
hemistry 1991,30,10101］。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、虚血および
／または低酸素によって生じる非心組織損傷を軽減する
（例えば、組織損傷を実質的に妨げ、組織保護を誘導す
る）方法に関する。該方法は、このような処置を必要と
するヒト患者を含めた哺乳動物に対して、非心組織損傷
の軽減に有効な量のグリコーゲン・ホスホリラーゼイン
ヒビターを投与することを含む。

【０００６】

【課題を解決するための手段】グリコーゲン・ホスホリ
ラーゼインヒビターの一つの群としては、式Ｉ

【化３】 （式中、点線（---）は任意の結合であり；Ａは、点線
（---）が結合である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル）＝若しくは−Ｃ（ハロ）＝である
し、または点線（---）が結合でない場合、Ａは、メチ
レン若しくは−ＣＨ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）−であ
り；Ｒ₁、Ｒ₁₀またはＲ₁₁は、それぞれ独立して、Ｈ、
ハロ、４−、６−若しくは７−ニトロ、シアノ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フルオロ
メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルで
あり；Ｒ₂はＨであり；Ｒ₃は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルキルであり；Ｒ₄は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルまたはフル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ₄環は、炭素
上に、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ
またはシアノで独立して一、二または三置換されている
か；またはＲ₄は、ピリド−２−、−３−若しくは−４
−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、チアゾール−２−、−４
−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イミダゾ
ール−１−、−２−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、ピロール−２−若しくは−３−イル
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキサゾール−２−、−４−若
しくは−５−イル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピラゾール
−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、イソオキサゾール−３−、−４−若しくは−５−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イソチアゾール−３−、−４
−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピリダジ
ン−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピ
リミジン−２−、−４−、−５−若しくは−６−イル
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピラジン−２−若しくは−３−
イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは１，３，５−トリアジ
ン−２−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ここにおい
て、前記Ｒ₄複素環は、場合により、ハロ、トリフルオ
ロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシ、アミノまたはヒドロキシで独立して一または二置
換されていて、そして該一または二置換基は炭素に対し
て結合しており；Ｒ₅は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルカノイル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ−カルボ
ニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニ
ル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはカルボニルオキシであ
り、ここにおいて、該カルボニルオキシは、フェニル、
チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリ
ル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
ゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルと炭素
−炭素結合していて、そしてここにおいて、前記Ｒ₅環
は、場合により、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはトリフ
ルオロメチルで一置換されていて、そして該一置換基は
炭素に対して結合しており；Ｒ₇は、Ｈ、フルオロまた
は（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであるか；またはＲ₅およびＲ₇
は、一緒になってオキソであることができ；Ｒ₆は、カ
ルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニル、Ｃ
（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉またはＣ（Ｏ）Ｒ₁₂であり、ここにおい
て、Ｒ₈は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ヒドロキシま
たは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシであり；そしてＲ₉は、
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）
アルコキシ、メチレン−過フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキ
ル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリ
ル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、
イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリ
ジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピペラジニルまたは１，３，５−トリアジ
ニルであり、ここにおいて、前記Ｒ₉環は炭素−窒素結
合しているか；またはＲ₉は、一、二または三置換（Ｃ₁
−Ｃ₅）アルキルであり、ここにおいて、該置換基は、
独立して、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−または
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノであるか；ま
たはＲ₉は、一または二置換（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであ
り、ここにおいて、該置換基は、独立して、フェニル、
ピリジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾ
リル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾ
リニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホ
リニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
ペラジニルまたは１，３，５−トリアジニルであり、こ
こにおいて、非芳香族窒素含有Ｒ₉環は、場合により、
窒素上に、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、ベンゾイ
ルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルで一置換さ
れていて、そしてここにおいて、該Ｒ₉環は、場合によ
り、炭素上に、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−Ｎ
−およびジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノで一
置換されており、但し、第四窒素は包含されないし且つ
窒素−酸素、窒素−窒素または窒素−ハロ結合は存在し
ないという条件付きであり；Ｒ₁₂は、ピペラジン−１−
イル、４−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イ
ル、４−ホルミルピペラジン−１−イル、モルホリノ、
チオモルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−
ジオキソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１
−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチ
アゾリジン−３−イル、２−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカ
ルボニルピロリジン−１−イル、オキサゾリジン−３−
イルまたは２（Ｒ）−ヒドロキシメチルピロリジン−１
−イルであるか；またはＲ₁₂は、３−および／または４
−一または二置換オキサアゼチジン−２−イル、２−、
４−および／または５−一または二置換オキサゾリジン
−３−イル、２−、４−および／または５−一または二
置換チアゾリジン−３−イル、２−、４−および／また
は５−一または二置換１−オキソチアゾリジン−３−イ
ル、２−、４−および／または５−一または二置換１，
１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、３−および／ま
たは４−一または二置換ピロリジン−１−イル、３−、
４−および／または５−一、二または三置換ピペリジン
−１−イル、３−、４−および／または５−一、二また
は三置換ピペラジン−１−イル、３−置換アゼチジン−
１−イル、４−および／または５−一または二置換１，
２−オキサジナン−２−イル、３−および／または４−
一または二置換ピラゾリジン−１−イル、４−および／
または５−一または二置換イソオキサゾリジン−２−イ
ル、４−および／または５−一および／または二置換イ
ソチアゾリジン−２−イルであり、ここにおいて、該Ｒ
₁₂置換基は、独立して、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アル
キル、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノ、ホルミル、オキ
ソ、ヒドロキシイミノ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、カル
ボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシイミノ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシメトキシ、
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル、カルボキシ（Ｃ₁
−Ｃ₅）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキ
ルであり；但し、Ｒ₄がＨ、メチル、エチルまたはｎ−
プロピルである場合、Ｒ₅はＯＨであるという条件付き
であり；Ｒ₅およびＲ₇がＨである場合、Ｒ₄は、Ｈ、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）ア
ルキルではなく、そしてＲ₆は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉、Ｃ
（Ｏ）Ｒ₁₂または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルで
あるという条件付きである）を有する化合物並びにその
薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグが含まれる。

【０００７】式Ｉを有する好ましい化合物の第一群は、
Ｒ₁が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチルまたは５−シア
ノであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、それぞれ独立して、Ｈま
たはハロであり；Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ₂および
Ｒ₃がＨであり；Ｒ₄がフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルで
あり、ここにおいて、該フェニル基は、Ｈ若しくはハロ
で独立して一、二若しくは三置換されているかまたは、
Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しく
はシアノで独立して一若しくは二置換されているか；ま
たはＲ₄が、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ
₂）アルキル、ピリド−２−、−３−若しくは−４−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−若
しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イミダゾール
−１−、−２−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、ピロール−２−若しくは−３−イル
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、オキサゾール−２−、−４−若
しくは−５−イル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピラゾール
−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、イソオキサゾール−３−、−４−若しくは−５−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、前記Ｒ
₄複素環は、場合により、ハロ、トリフルオロメチル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミ
ノまたはヒドロキシで独立して一または二置換されてい
て、そして該一または二置換基は炭素に対して結合して
おり；Ｒ₅がヒドロキシであり；Ｒ₆が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈
Ｒ₉またはＣ（Ｏ）Ｒ₁₂であり：そしてＲ₇がＨである化
合物から成る。

【０００８】式Ｉを有する好ましい化合物の上記第一群
の中には、炭素原子ａが（Ｓ）立体化学を有し；炭素原
子ｂが（Ｒ）立体化学を有し；Ｒ₄が、フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、チエン−２−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、チエン−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、フル−２
−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフル−３−イル（Ｃ
₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、該環は、Ｈま
たはフルオロで独立して一または二置換されていて；Ｒ
₆がＣ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉であり：Ｒ₈が、（Ｃ₁−Ｃ₃）アル
キル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシであ
り；そしてＲ₉が、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ヒドロ
キシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₈）
アルコキシ、ピリジル、モルホリニル、ピペラジニル、
ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル若しくはチ
アゾリル、またはピリジル、モルホリニル、ピペラジニ
ル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル若しく
はチアゾリルで一置換された（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであ
る特に好ましい化合物の第一群がある。

【０００９】特に好ましい化合物の上記第一群の中に
は、具体的に好ましい化合物、５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロ
キシジメチルカルバモイルメチル）−２−フェニルエチ
ル］−アミド、５，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−
（メトキシメチルカルバモイル）−メチル］−２−フェ
ニルエチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−［（Ｒ）−ヒドロキシ−
（メトキシメチルカルバモイル）−メチル］−２−フェ
ニルエチル｝−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−
［（２−ヒドロキシエチル）−メチルカルバモイル］−
メチル｝−２−フェニルエチル）−アミド、５−クロロ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ）−
［（Ｒ）−ヒドロキシ−（メチルピリジン−２−イルカ
ルバモイル）−メチル］−２−フェニルエチル｝−アミ
ドまたは５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸（（１Ｓ）−｛（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル−（２
−ピリジン−２−イルエチル）−カルバモイル］−メチ
ル｝−２−フェニルエチル）−アミドがある。

【００１０】特に好ましい化合物の上記第一群の中に
は、 ａ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉がメチルである； ｂ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₁がＨであり；Ｒ₁₀
が６−クロロであり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチ
ルであり；そしてＲ₉がメトキシである； ｃ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉がメトキシである； ｄ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉が２−（ヒドロキシ）エチルである； ｅ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉がピリジン−２−イルである；および ｆ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉が２−（ピリジン−２−イル）エチルである化合
物がある。

【００１１】式Ｉを有する好ましい化合物の上記第一群
の中には、炭素原子ａが（Ｓ）立体化学を有し；炭素原
子ｂが（Ｒ）立体化学を有し；Ｒ₄が、フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、チエン−２−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、チエン−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、フル−２
−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフル−３−イル（Ｃ
₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、該環は、Ｈま
たはフルオロで独立して一または二置換されており；Ｒ
₆がＣ（Ｏ）Ｒ₁₂であり：そしてＲ₁₂が、モルホリノ、
４−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルピペラジン−１−イル、３−
置換アゼチジン−１−イル、３−および／または４−一
または二置換ピロリジン−１−イル、４−および／また
は５−一または二置換イソオキサゾリジン−２−イル、
４−および／または５−一または二置換１，２−オキサ
ジナン−２−イルであり、ここにおいて、該置換基は、
それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モ
ノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルア
ミノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたはアルコキシであ
る特に好ましい化合物の第二群がある。

【００１２】特に好ましい化合物の上記第二群の中に
は、具体的に好ましい化合物、５−クロロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２
Ｒ）−ヒドロキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−
イル）−３−オキソプロピル］−アミド塩酸塩、５−ク
ロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−
ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキ
シアゼチジン−１−イル）−３−オキソプロピル］−ア
ミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−イ
ソオキサゾリジン−２−イル−３−オキソプロピル）−
アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸（（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−
［１，２］オキサジナン−２−イル−３−オキソプロピ
ル）−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ
−３−（（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）
−３−オキソプロピル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−３
−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソプロピル］−
アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−３−（シス−３，４−ジヒド
ロキシピロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ
−３−オキソプロピル］−アミドまたは５−クロロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸（（１Ｓ）−ベンジル
−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イル−
３−オキソプロピル）−アミドがある。

【００１３】特に好ましい化合物の上記第二群の中に
は、 ａ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂が４−メチル
ピペラジン−１−イルである； ｂ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂が３−ヒドロ
キシアゼチジン−１−イルである； ｃ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂がイソオキサ
ゾリジン−２−イルである； ｄ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂が（１，２）
−オキサジナン−２−イルである； ｅ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂が３（Ｓ）−
ヒドロキシピロリジン−１−イルである； ｆ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂が（３Ｓ，４
Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イルである； ｇ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂がシス−３，
４−ジヒドロキシピロリジン−１−イルである；および ｈ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；そしてＲ₁₂がモルホリノ
である化合物がある。

【００１４】式Ｉを有する好ましい化合物の第二群は、
Ｒ₁が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；Ｒ₁₀お
よびＲ₁₁が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであり；
Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ₂およびＲ₃がＨであり；Ｒ
₄がフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおい
て、該フェニル基は、Ｈ若しくはハロで独立して一、二
若しくは三置換されているかまたは、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくはシアノで独立
して一若しくは二置換されているか；またはＲ₄が、チ
エン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）
アルキル、チアゾール−２−、−４−若しくは−５−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イミダゾール−１−、−２
−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イル−
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピラゾール−３−、−４−若し
くは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イソオキサゾー
ル−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キルであり、ここにおいて、前記Ｒ₄複素環は、場合に
より、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシ
で独立して一または二置換されていて、そして該一また
は二置換基は炭素に対して結合していて；Ｒ₅がヒドロ
キシであり；Ｒ₆が、カルボキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）ア
ルコキシカルボニルであり：そしてＲ₇が、Ｈ、フルオ
ロまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物から成る。

【００１５】式Ｉを有する好ましい化合物の上記第二群
の中には、炭素原子ａが（Ｓ）立体化学を有し；炭素原
子ｂが（Ｒ）立体化学を有し；Ｒ₄が、フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、チエン−２−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、チエン−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、フル−２
−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルまたはフル−３−イル（Ｃ
₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、該環は、Ｈま
たはフルオロで独立して一または二置換されており；Ｒ
₁₀およびＲ₁₁がＨであり；Ｒ₆がカルボキシであり：そ
してＲ₇がＨである特に好ましい化合物の群がある。

【００１６】この群の中で好ましいのは、Ｒ₁が５−ク
ロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨであり；そしてＲ₄が
ベンジルである化合物である。

【００１７】式Ｉを有する好ましい化合物の第三群は、
Ｒ₁が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；Ｒ₁₀お
よびＲ₁₁が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであり；
Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ₂およびＲ₃がＨであり；Ｒ
₄がフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおい
て、該フェニル基は、Ｈ若しくはハロで独立して一、二
若しくは三置換されているかまたは、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくはシアノで独立
して一若しくは二置換されているか；またはＲ₄が、チ
エン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）
アルキル、チアゾール−２−、−４−若しくは−５−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イミダゾール−１−、−２
−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イル−
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピラゾール−３−、−４−若し
くは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イソオキサゾー
ル−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キルであり、ここにおいて、前記Ｒ₄複素環は、場合に
より、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシ
で独立して一または二置換されていて、そして該一また
は二置換基は炭素に対して結合しており；Ｒ₅が、フル
オロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキ
シ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、モノ−Ｎ−若しく
はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ−カルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシであり；Ｒ₆が、カルボキシまたは（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルコキシカルボニルであり：そしてＲ₇が、Ｈ、
フルオロまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物から
成る。

【００１８】式Ｉを有する好ましい化合物の第四群は、
Ｒ₁が、Ｈ、ハロ、メチルまたはシアノであり；Ｒ₁₀お
よびＲ₁₁が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであり；
Ａが−Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ₂およびＲ₃がＨであり；Ｒ
₄がフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおい
て、該フェニル基は、Ｈ若しくはハロで独立して一、二
若しくは三置換されているかまたは、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、アミノ若しくはシアノで独立
して一若しくは二置換されているか；またはＲ₄が、チ
エン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）
アルキル、チアゾール−２−、−４−若しくは−５−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イミダゾール−１−、−２
−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イル−
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピラゾール−３−、−４−若し
くは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イソオキサゾー
ル−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キルであり、ここにおいて、前記Ｒ₄複素環は、場合に
より、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノまたはヒドロキシ
で独立して一または二置換されていて、そして該一また
は二置換基は炭素に対して結合しており；Ｒ₅が、フル
オロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキ
シ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、モノ−Ｎ−若しく
はジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
シ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ−カルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシであり；Ｒ₆が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉またはＣ
（Ｏ）Ｒ₁₂であり：そしてＲ₇が、Ｈ、フルオロまたは
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである化合物から成る。

【００１９】グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビタ
ーの第二群としては、式ＩＡ

【化４】 （式中、点線（---）は任意の結合であり；Ａは、点線
（---）が結合である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｃ（（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝若しくは−Ｎ＝
であるか、または点線（---）が結合でない場合、Ａ
は、メチレン若しくは−ＣＨ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）
−であり；Ｒ₁、Ｒ₁₀またはＲ₁₁は、それぞれ独立し
て、Ｈ、ハロ、シアノ、４−、６−若しくは７−ニト
ロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロ
メチルであり；Ｒ₂はＨであり；Ｒ₃は、Ｈまたは（Ｃ₁
−Ｃ₅）アルキルであり；Ｒ₄は、Ｈ、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ
₁−Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、フェニル
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニルヒドロキシ（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、（フェニル）（（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコ
キシ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、チエン−２−若しくは−
３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフル−２−若しく
は−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ここにおい
て、該Ｒ₄環は、炭素上に、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたは４，５−ジヒド
ロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルで独立して一、二ま
たは三置換されているか；またはＲ₄は、ピリド−２
−、−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
チアゾール−２−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、イミダゾール−２−、−４−若しくは
−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピロール−２−若し
くは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキサゾール−
２−、−４−若しくは−５−イル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、ピラゾール−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキル、イソオキサゾール−３−、−４−若
しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イソチアゾー
ル−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、ピリダジン−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、ピリミジン−２−、−４−、−５−若
しくは−６−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピラジン−２
−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、１，３，
５−トリアジン−２−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは
インドール−２−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ここに
おいて、前記Ｒ₄複素環は、場合により、ハロ、トリフ
ルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシ、アミノ、ヒドロキシまたはシアノで独立して
一または二置換されていて、そして該置換基は炭素に対
して結合しているか；またはＲ₄はＲ₁₅−カルボニルオ
キシメチルであり、ここにおいて、該Ｒ₁₅は、フェニ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フ
リル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、
ピリミジニル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジ
ニルであり、そしてここにおいて、前記Ｒ₁₅環は、場合
により、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはトリフルオロメチ
ルで独立して一または二置換されていて、そして該一ま
たは二置換基は炭素に対して結合しており；Ｒ₅はＨで
あり；Ｒ₆は、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈
Ｒ₉またはＣ（Ｏ）Ｒ₁₂であり、ここにおいて、Ｒ₈は、
Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキ
ル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキ
ル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシであり；
そしてＲ₉は、Ｈ、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₈）アルキル、シク
ロ（Ｃ₃−Ｃ₈）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、シクロ
（Ｃ₄−Ｃ₇）アルケニル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₇）アルキル
オキシ、ヒドロキシ、メチレン−過フッ素化（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルキル、フェニルまたは複素環であり、ここに
おいて、該複素環は、ピリジル、フリル、ピロリル、ピ
ロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソ
オキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニ
ル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−ト
リアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、チオクロマニルまたはテトラヒド
ロベンゾチアゾリルであり、ここにおいて、該複素環は
炭素−窒素結合しているか；またはＲ₉は、（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシであり、
ここにおいて、該（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−
Ｃ₈）アルコキシは、場合により、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₇）
アルケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピリジル、
フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チア
ゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピ
ラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピ
ラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
ル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチ
オモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニルまたは
インドリルで一置換されていて、そしてここにおいて、
該（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ
は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アル
コキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
₁−Ｃ₅）アルキルアミノ、シアノ、カルボキシまたは
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルで独立して更に一ま
たは二置換されていて；そしてここにおいて、該Ｒ₉環
は、場合により、炭素上に、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ
−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、シアノ、カル
ボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、ホルミルまたはトリフルオロメチルで独立して一
または二置換されていて、そして該Ｒ₉環は、場合によ
り、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたはハロで独立して更に一
または二置換されてよく；但し、いずれのＲ₉複素環上
にも第四窒素は包含されないという条件付きであり；Ｒ
₁₂は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオモ
ルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾリ
ジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、
１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリジン
−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−
イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、
１，２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−１−
イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリジ
ン−２−イル、１，２−オキサアゼチジン−２−イル、
オキサゾリジン−３−イル、３，４−ジヒドロイソキノ
リン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール−２
−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−イ
ル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４
−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−チアジン
−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン−
１−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オ
キサジン−１−イル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］
［１，２］オキサジン−３−イル、３，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｅ］［１，２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベン
ゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イルまたはアゼパン−
１−イルであり、ここにおいて、該Ｒ₁₂環は、場合によ
り、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノ、ホルミル、カル
ボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコ
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ₁−
Ｃ₅）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、カルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₅）アル
キル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルキルカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、モノ
−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
ノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノま
たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシイミノで独立して一、二ま
たは三置換されていて、そしてここにおいて、２個以下
の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシイミノから選択され、そしてオキソ、
ヒドロキシイミノまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシイミノ
は非芳香族炭素上であり；そしてここにおいて、該Ｒ₁₂
環は、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたはハロで
独立して更に一または二置換されていて；但し、Ｒ₆が
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカルボニルまたはベンジルオキ
シカルボニルである場合、Ｒ₁は、５−ハロ、５−（Ｃ₁
−Ｃ₄）アルキルまたは５−シアノであり、そしてＲ
₄は、（フェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、（フェニル）（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ）（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシメチルまたはＡｒ（Ｃ₁−Ｃ
₂）アルキルであり、ここにおいてＡｒは、チエン−２
−若しくは−３−イル、フル−２−若しくは−３−イル
またはフェニルであり、ここにおいて該Ａｒは、場合に
より、ハロで独立して一または二置換されているという
条件付きであり；Ｒ₄がベンジルであり且つＲ₅がメチル
である場合、Ｒ₁₂は４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ルではなく、またはＲ₄がベンジルであり且つＲ₅がメチ
ルである場合、Ｒ₆はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂ではないと
いう条件付きであり；Ｒ₁およびＲ₁₀およびＲ₁₁がＨで
ある場合、Ｒ₄は、イミダゾール−４−イルメチル、２
−フェニルエチルまたは２−ヒドロキシ−２−フェニル
エチルではないという条件付きであり；Ｒ₈がＨであり
且つＲ₉が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである場合、Ｒ₉は、Ｎ
ＨＲ₉の窒素原子Ｎに対して結合している炭素上に、カ
ルボキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルで置
換されていないという条件付きであり；そしてＲ₆がカ
ルボキシであり且つＲ₁、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₅が全てＨ
である場合、Ｒ₄は、ベンジル、Ｈ、（フェニル）（ヒ
ドロキシ）メチル、メチル、エチルまたはｎ−プロピル
ではないという条件付きである）を有する化合物並びに
その薬学的に許容しうる塩およびプロドラッグがある。

【００２０】式ＩＡを有する好ましい化合物の第一群
は、Ｒ₁が、５−Ｈ、５−ハロ、５−メチル、５−シア
ノまたは５−トリフルオロメチルであり；Ｒ₁₀およびＲ
₁₁が、それぞれ独立して、Ｈまたはハロであり；Ａが−
Ｃ（Ｈ）＝であり；Ｒ₂およびＲ₃がＨであり；Ｒ₄が、
Ｈ、メチル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、こ
こにおいて、該フェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチ
ル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで独立して一また
は二置換されており、そしてここにおいて該Ｒ₄基は、
場合により、ハロで更に一置換されているか；またはＲ
₄が、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）ア
ルキル、ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル（Ｃ
₁−Ｃ₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−若しくは
−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イミダゾール−２
−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、
ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イル−
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピラゾール−３−、−４−若し
くは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イソオキサゾー
ル−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キル、イソチアゾール−３−、−４−若しくは−５−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピリダジン−３−若しくは−
４−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピリミジン−２−、−
４−、−５−若しくは−６−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、ピラジン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）ア
ルキルまたは１，３，５−トリアジン−２−イル（Ｃ₁
−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、前記Ｒ₄複素環
は、場合により、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノまた
はヒドロキシで独立して一または二置換されていて、そ
して該一または二置換基は炭素に対して結合しており；
Ｒ₅がＨであり；そしてＲ₆が、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉または
Ｃ（Ｏ）Ｒ₁₂である化合物から成る。

【００２１】式Ｉを有する好ましい化合物の上記第一群
の中には、Ｒ₄が、Ｈ、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キル、フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アル
キルであり、ここにおいて、該Ｒ₄環は、Ｈまたはフル
オロで独立して一または二置換されていて；Ｒ₆がＣ
（Ｏ）Ｒ₁₂であり：そしてＲ₁₂が、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、１−オキソチオモルホリノ、１，１−ジオキ
ソチオモルホリノ、チアゾリジン−３−イル、１−オキ
ソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリ
ジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−
１−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−４−イ
ル、アゼチジン−１−イル、１，２−オキサジナン−２
−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾリ
ジン−２−イル、１，２−オキサアゼチジン−２−イ
ル、オキサゾリジン−３−イル、１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イルまたはアゼパン−１−イルであ
り、ここにおいて、該Ｒ₁₂環は、場合により、ハロ、
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ
₁−Ｃ₅）アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カル
バモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−
Ｃ₅）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ
カルボニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、アミノ
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シイミノで独立して一または二置換されていて、但し、
該Ｒ₁₂複素環チアゾリジン−３−イル、ピロリジン−１
−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イ
ル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イル、
１，２−オキサジナン−２−イル、イソオキサゾリジン
−２−イルまたはオキサゾリジン−３−イルだけは、場
合により、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシイミノで一または二置換されていると
いう条件付きであり；そしてここにおいて、該Ｒ₁₂環
が、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルで独立して更に
一または二置換されている特に好ましい化合物の第一群
がある。

【００２２】上の特に好ましい化合物の群の中には、化
合物、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノピ
ロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−
（シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）
−２−オキソエチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸［２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジ
ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチ
ル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−
ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−オキソエチ
ル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［２−（１，１−ジオキソチアゾリジン−３−
イル）−２−オキソエチル］−アミド、５−クロロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−オキソ−２−チ
アゾリジン−３−イルエチル）−アミド、５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−（４−
フルオロベンジル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン
−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド、５−クロ
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベ
ンジル−２−（（３ＲＳ）−ヒドロキシピペリジン−１
−イル）−２−オキソエチル］−アミド、５−クロロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［２−オキソ−２−
（（１ＲＳ）−オキソ−１−チアゾリジン−３−イル）
−エチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［（１Ｓ）−（２−フルオロベンジル）
−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−
オキソエチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（（３
Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−２
−オキソエチル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３
−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチ
ル］−アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシ
イミノアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−
アミド、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（４−ヒドロキシイミノ
ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド
または５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
［１−ベンジル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１
−イル）−２−オキソエチル］アミドがある。

【００２３】上の特に好ましい化合物の群の中には、Ｒ
₄がＨであり；そしてＲ₁₂が、チアゾリジン−３−イ
ル、１−オキソチアゾリジン−３−イル、１，１−ジオ
キソチアゾリジン−３−イル若しくはオキサゾリジン−
３−イルまたは、該Ｒ₁₂置換基が、場合により、カルボ
キシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、
モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル
アミノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで独立して一若しくは二置
換されたものであるか、または、Ｒ₁₂が、一若しくは二
置換されたピロリジン−１−イルであり、ここにおい
て、該置換基は、独立して、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）
アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、アミノ、ア
ミノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、モノ−Ｎ−若しくはジ−
Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アル
キルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルアミノであり；そして該Ｒ₁₂環が、場合
により、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルで独立して更に二置換さ
れている特に好ましい化合物の第一群がある。

【００２４】この特に好ましい化合物の群の中で好まし
い化合物は、 ａ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；そしてＲ₁₂がシス−３，４−ジヒドロキシピロリ
ジン−１−イルである； ｂ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；そしてＲ₁₂が（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロ
リジン−１−イルである； ｃ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；そしてＲ₁₂が１，１−ジオキソチアゾリジン−３
−イルである； ｄ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；そしてＲ₁₂がチアゾリジン−３−イルである；お
よび ｅ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；そしてＲ₁₂が１−オキソチアゾリジン−３−イル
である化合物である。

【００２５】上の特に好ましい化合物の群の中には、Ｒ
₄が、フェニルメチル、チエン−２−若しくは−３−イ
ルメチルであり、ここにおいて、該Ｒ₄環は、場合によ
り、フルオロで一または二置換されていて；そしてＲ₁₂
が、チアゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン
−３−イル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル
若しくはオキサゾリジン−３−イルまたは、該Ｒ₁₂置換
基であって、場合により、カルボキシ若しくは（Ｃ₁−
Ｃ₅）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）
アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルまたはモノ−Ｎ
−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで独立して一若しくは二置換され
たものであるか、または、Ｒ₁₂が、一若しくは二置換さ
れたアゼチジン−１−イルまたは一若しくは二置換され
たピロリジン−１−イルまたは一若しくは二置換された
ピペリジン−１−イルであり、ここにおいて、該置換基
は、独立して、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカ
ルボニル、、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、アミノ
（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、
ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、アミノ、モノ−
Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミ
ノ、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アル
コキシイミノであり；そして該Ｒ₁₂環が、場合により、
（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルで独立して更に一または二置換さ
れている特に好ましい化合物の第二群がある。

【００２６】この特に好ましい化合物の群の中で好まし
い化合物は、 ａ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄が４−フルオロベンジルであり；Ｒ₁₂が４−
ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；そして炭素
（ａ）の立体化学が（Ｓ）である； ｂ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂が３−ヒドロキシピ
ペリジン−１−イルであり；そして炭素（ａ）の立体化
学が（Ｓ）である； ｃ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂がシス−３，４−ジ
ヒドロキシピロリジン−１−イルであり；そして炭素
（ａ）の立体化学がＳである； ｄ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂が３−ヒドロキシイ
ミノピロリジン−１−イルであり；そして炭素（ａ）の
立体化学が（Ｓ）である； ｅ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄が２−フルオロベンジルであり；Ｒ₁₂が４−
ヒドロキシピペリジン−１−イルであり；そして炭素
（ａ）の立体化学が（Ｓ）である； ｆ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂が（３Ｓ，４Ｓ）−
ジヒドロキシピロリジン−１−イルであり；そして炭素
（ａ）の立体化学が（Ｓ）である； ｇ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂が３−ヒドロキシア
ゼチジン−１−イルであり；そして炭素（ａ）の立体化
学が（Ｓ）である； ｈ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂が３−ヒドロキシイ
ミノアゼチジン−１−イルであり；そして炭素（ａ）の
立体化学が（Ｓ）である；および ｉ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₁₂が４−ヒドロキシイ
ミノピペリジン−１−イルであり；そして炭素（ａ）の
立体化学が（Ｓ）である化合物である。

【００２７】好ましい化合物の第一群の中で特に好まし
い化合物の第二群は、Ｒ₄が、Ｈ、フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁
−Ｃ₂）アルキル、フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁
−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ4環は、Ｈ
またはフルオロで独立して一または二置換されており；
Ｒ₆がＣ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉であり；そしてＲ₈が、Ｈ、（Ｃ
₁−Ｃ₅）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシであり；そしてＲ₉が、Ｈ、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）
アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルキル、メチレン−過フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、
ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
イミダゾリル、ピペリジニル、ベンゾチアゾリルまたは
チオクロマニルであるか；またはＲ₉が（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルキルであり、ここにおいて、該（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル
は、場合により、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルケニル、フェ
ニル、チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチ
オモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニ
ルで置換されていて、そしてここにおいて、該（Ｃ₁−
Ｃ₅）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシは、場合
により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、
アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）
アルキルアミノ、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシカルボニルで独立して更に一または二
置換されており；そしてここにおいて、該Ｒ₉環は、場
合により、炭素上に、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−
Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
ノ、カルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカルボニル
またはカルバモイルで独立して一または二置換されてい
る化合物である。

【００２８】この特に好ましい化合物の第二群の中に
は、 ａ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉が３−（ジメチルアミノ）プロピルである； ｂ． 炭素（ａ）の立体化学が（Ｓ）であり；Ｒ₁が５
−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨであり；Ｒ₄がベ
ンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そしてＲ₉が３−ピ
リジルである； ｃ． 炭素（ａ）の立体化学が（Ｓ）であり；Ｒ₁が５
−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨであり；Ｒ₄がベ
ンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そしてＲ₉が２−ヒ
ドロキシエチルである；および ｄ． 炭素（ａ）の立体化学が（Ｓ）であり；Ｒ₁が５
−フルオロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨであり；Ｒ₄が
４−フルオロフェニルメチルであり；Ｒ₈がメチルであ
り；そしてＲ₉が２−モルホリノエチルである化合物が
ある。

【００２９】好ましい化合物の第一群の中の特に好まし
い化合物の第三群は、Ｒ₄が、Ｈ、フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキル、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁
−Ｃ₂）アルキル、フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁
−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、該Ｒ₄環は、Ｈ
またはフルオロで独立して一または二置換されており；
Ｒ₆がＣ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉であり；そしてＲ₈が、Ｈ、（Ｃ
₁−Ｃ₅）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシであり；そしてＲ₉が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシで
あり、ここにおいて、該（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシは、場
合により、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₆）アルケニル、フェニル、
チエニル、ピリジル、ピロリジニル、オキサゾリル、チ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、
モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモル
ホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルで置
換されていて、そしてここにおいて、該（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシは、場合により、
ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、アミノ、
モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル
アミノ、シアノ、カルボキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
キシカルボニルで独立して更に一または二置換されてお
り；そしてここにおいて、該Ｒ₉環は、場合により、炭
素上に、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ
−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミノ、カルバモイ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカルボニルまたはカルバモ
イルで独立して一または二置換されている化合物であ
る。

【００３０】この特に好ましい化合物の第三群の中に
は、 ａ． Ｒ₁が５−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨで
あり；Ｒ₄がベンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そし
てＲ₉が２−ヒドロキシエトキシである； ｂ． 炭素（ａ）の立体化学が（Ｓ）であり；Ｒ₁が５
−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨであり；Ｒ₄が４
−フルオロフェニルメチルであり；Ｒ₈がメチルであ
り；そしてＲ₉がメトキシである； ｃ． 炭素（ａ）の立体化学が（Ｓ）であり；Ｒ₁が５
−クロロであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁がＨであり；Ｒ₄がベ
ンジルであり；Ｒ₈がメチルであり；そしてＲ₉がメトキ
シである化合物がある。

【００３１】式ＩＡを有する好ましい化合物の第二群
は、Ｒ₁が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは
トリフルオロメチルであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、それぞ
れ独立して、Ｈまたはハロであり；Ａが−Ｃ（Ｈ）＝で
あり；Ｒ₂およびＲ₃がＨであり；Ｒ₄が、Ｈ、フェニル
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、チエン−２−若しくは−３−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、フル−２−若しくは−３−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、前記環
は、Ｈまたはフルオロで独立して一または二置換されて
いて；Ｒ₅がＨであり；そしてＲ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコ
キシカルボニルである化合物である。

【００３２】式ＩＡを有する好ましい化合物の第三群
は、Ｒ₁が、５−ハロ、５−メチル、５−シアノまたは
トリフルオロメチルであり；Ｒ₁₀およびＲ₁₁が、それぞ
れ独立して、Ｈまたはハロであり；Ａが−Ｃ（Ｈ）＝で
あり；Ｒ₂およびＲ₃がＨであり；Ｒ₄が、Ｈ、メチルま
たはフェニル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおい
て、該フェニル基は、Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、アミノまたはシアノで独立して一または二置
換されており、そしてここにおいて該フェニル基は、Ｈ
またはハロで更に一または二置換されているか；または
Ｒ₄が、チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）
アルキル、ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル
（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、チアゾール−２−、−４−若し
くは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イミダゾール−
２−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、フル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキ
ル、ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）ア
ルキル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イ
ル−（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピラゾール−３−、−４−
若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、イソオキサ
ゾール−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）
アルキル、イソチアゾール−３−、−４−若しくは−５
−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピリダジン−３−若しく
は−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキル、ピリミジン−２
−、−４−、−５−若しくは−６−イル（Ｃ₁−Ｃ₂）ア
ルキル、ピラジン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−
Ｃ₂）アルキルまたは１，３，５−トリアジン−２−イ
ル（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいて、前記Ｒ
₄複素環は、場合により、ハロ、トリフルオロメチル、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミ
ノまたはヒドロキシで独立して一または二置換されてい
て、そして該一または二置換基は炭素に対して結合して
おり；Ｒ₅がＨであり；そしてＲ₆がカルボキシである化
合物である。

【００３３】好ましい化合物の第三群の中には、Ｒ₁₀お
よびＲ₁₁がＨであり；そしてＲ₄がＨである特に好まし
い化合物の第一群がある。

【００３４】この特に好ましい群の中で特に好ましいの
は、Ｒ₁が５−クロロである化合物である。

【００３５】本発明の好ましい態様は、大脳虚血によっ
て生じる脳損傷の軽減方法である。

【００３６】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、肝
虚血によって生じる肝損傷の軽減方法である。

【００３７】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、腎
虚血によって生じる腎損傷の軽減方法である。

【００３８】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、肺
虚血によって生じる肺損傷の軽減方法である。

【００３９】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、胃
虚血によって生じる胃損傷の軽減方法である。

【００４０】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、腸
管虚血によって生じる腸管損傷の軽減方法である。

【００４１】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、骨
格筋虚血によって生じる骨格筋損傷の軽減方法である。

【００４２】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、脾
臓虚血によって生じる脾臓損傷の軽減方法である。

【００４３】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、膵
臓虚血によって生じる膵臓損傷の軽減方法である。

【００４４】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、網
膜虚血によって生じる網膜損傷の軽減方法である。

【００４５】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、脊
髄または神経虚血によって生じる脊髄または神経損傷の
軽減方法である。

【００４６】本発明のまたもう一つ好ましい態様は、虚
血によって生じる血管損傷の軽減方法である。

【００４７】「軽減」という用語は、ほぼ完全な防止の
他に、部分的な防止または、薬物を与えられないことに
よってかまたはプラシーボを与えられることによって生
じるより大であるが１００％未満である防止を包含する
意味である。

【００４８】本明細書中で用いられる「虚血によって生
じる損傷」という用語は、例えば、対象組織に対して血
液を供給し、そして特に、このような組織に対する低下
した酸素輸送を引き起こす血管の血餅または閉塞、欠陥
組織性能、組織機能不全および壊死のために、非心組織
に対する減少した血流または減少した酸素化に関係した
状態を意味する。更に、該損傷はまた、虚血とは無関係
の組織低酸素によることがありうる。

【００４９】当業者は、本発明がまた、組織性能の向上
（例えば、虚血中に、正常筋機能を持続する能力を増強
する）を包含することを理解するであろう。例えば、ヒ
トは、骨格筋の痛みによって止まらなければならなくな
る前に更に遠距離を歩くことができるであろう。

【００５０】グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビタ
ーという用語は、グリコーゲン・ホスホリラーゼの酵素
作用を軽減する、遅延させるまたは排除する何等かの物
質若しくは薬剤または何等かの物質および／または薬剤
の組合せを意味する。グリコーゲン・ホスホリラーゼの
現在知られている酵素作用は、グリコーゲン高分子およ
び無機リン酸塩の、グルコース−１−リン酸および元の
グリコーゲン高分子より小さい１個のグルコシル残基で
あるグリコーゲン高分子への可逆反応の触媒によるグリ
コーゲンの分解（グリコーゲン分解の進行）である。

【００５１】本明細書中で用いられる「処置」という用
語には、防御的（例えば、予防的）および待機的処置が
含まれる。

【００５２】ハロにより、クロロ、ブロモ、ヨードまた
はフルオロを意味する。

【００５３】アルキルにより、直鎖または分岐状飽和炭
化水素を意味する。典型的なこの種のアルキル基は（表
示された長さが具体的な例を包含すると仮定すると）、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、se
c-ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シルおよびイソヘキシルである。

【００５４】アルコキシにより、オキシによって結合し
た直鎖または分岐状飽和アルキルを意味する。典型的な
この種のアルコキシ基は（表示された長さが具体的な例
を包含すると仮定すると）、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第
三ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ
およびイソヘキソキシである。

【００５５】「薬学的に許容しうる陰イオン塩」という
表現は、（制限されるものではないが）塩化物、臭化
物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石
酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩
および４−トルエンスルホン酸塩などの陰イオンを含有
する無毒性陰イオン塩を意味する。

【００５６】「薬学的に許容しうる陽イオン塩」という
表現は、（制限されるものではないが）ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまた
はプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノー
ルアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチル
グルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルア
ミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（２−アミノ−
２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）な
どの無毒性陽イオン塩を意味する。

【００５７】「プロドラッグ」という表現は、投与後
に、何等かの化学的または生理学的過程によって薬物を
放出する薬物前駆物質である任意の化合物を意味する
（例えば、生理学的ｐＨに達することで、プロドラッグ
は所望の薬物の形に変換される）。典型的なプロドラッ
グは、開裂で、対応する遊離酸を放出し、そして本発明
の化合物のこのような加水分解性エステル形成残基とし
ては、制限されるものではないが、カルボン酸置換基が
ある。

【００５８】本明細書中で用いられる「反応不活性溶
媒」および「不活性溶媒」という表現は、出発物質、試
薬、中間体または生成物と、所望の生成物の収率に悪影
響を与えるように相互作用しない溶媒を意味する。

【００５９】当化学者は、本発明のいくつかの化合物
が、特定の立体化学的または幾何学的形状でありうる１
個またはそれ以上の原子を含有して、立体異性体および
配置異性体を生じることを理解するであろうう。このよ
うな異性体およびそれらの混合物はいずれも、本発明に
包含される。本発明の化合物の水和物もまた包含され
る。

【００６０】当化学者は、本発明において挙げられたヘ
テロ原子含有置換基のいくつかの組合せが、生理学的条
件下であまり安定でない化合物（例えば、アセタールま
たはアミナール結合を含有するもの）を規定しているこ
とを理解するであろう。したがって、このような化合物
はあまり好ましくない。

【００６１】環上の置換に関して本明細書中で用いられ
る「Ｒ_x環」（ｘは整数である）、例えば、「Ｒ₉環」、
「Ｒ₁₂環」または「Ｒ₄環」という用語は、環がＲ_xであ
り、しかもその環がＲ_x中に含まれる部分を意味する。

【００６２】本明細書中で用いられるモノ−Ｎ−または
ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ_x）アルキル... という用語は、
（Ｃ₁−Ｃ_x）アルキル部分であって、それがジ−Ｎ，Ｎ
−（Ｃ₁−Ｃ_x）アルキル...；（ｘは整数を意味する）
である場合に独立して得られるものを意味する。

【００６３】発明の詳細な記述 グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターはいずれ
も、本発明の化合物（活性化試薬）として用いることが
できる。このような阻害は、標準検定にしたがって当業
者により容易に確認される（例えば、M.A.ペセ（Pesc
e）ら（1977）Clinical Chemistry 23:1711-1717）。種
々のグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターが上で
記載されているが、しかしながら、他のグリコーゲン・
ホスホリラーゼインヒビターが当業者に知られるであろ
う（例えば、ＷＯ 95/24391-A1号）。

【００６４】概して、式ＩおよびＩＡを有する化合物
は、当化学技術で知られている方法を含む方法によっ
て、特に、本明細書中に含まれた説明を考慮して製造す
ることができる。式ＩおよびＩＡ化合物のいくつかの製
造方法を、本発明のもう一つの特徴として提供し、そし
て次の反応スキームで例証する。

【００６５】

【化５】

【００６６】

【化６】

【００６７】

【化７】

【００６８】

【化８】

【００６９】

【化９】

【００７０】

【化１０】

【００７１】

【化１１】

【００７２】

【化１２】

【００７３】

【化１３】

【００７４】

【化１４】

【００７５】反応スキームＩにより、Ｒ₁、Ｒ₁₀、
Ｒ₁₁、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆およびＲ₇が上に定
義の通りである式Ｉ化合物は、二つの一般的な方法のど
ちらかによって製造することができる。第一の方法にお
いて、所望の式Ｉ化合物は、適当な式Ｉインドール−２
−カルボン酸またはインドリン−２−カルボン酸を、適
当な式IIIアミンとカップリングさせること（すなわ
ち、アミンをアシル化すること）によって製造すること
ができる。第二の方法において、所望の式Ｉ化合物は、
適当な式IV化合物（すなわち、Ｒ₆がカルボキシである
式Ｉ化合物）を、適当なアルコール、または式Ｒ₈Ｒ₉Ｎ
ＨまたはＲ₁₂Ｈアミンまたはアルコール（式中、Ｒ₈、
Ｒ₉およびＲ₁₂は上に定義の通りである）とカップリン
グさせること（すなわち、アミンまたはアルコールをア
シル化すること）によって製造することができる。

【００７６】典型的に、式II化合物を、適当なカップリ
ング剤の存在下において式III化合物またはアルコール
と混合する（または式IV化合物を、適当なアミン（例え
ば、Ｒ₁₂ＨまたはＲ₈Ｒ₉ＮＨ）と混合する）。適当なカ
ップリング剤は、カルボン酸を、アミンまたはアルコー
ルとの反応でそれぞれアミドまたはエステル結合を形成
する反応性種に変換するものである。

【００７７】カップリング剤は、カルボン酸およびアミ
ンまたはアルコールと一緒に混合された場合に、この縮
合をワンポット法で行う試薬であってよい。酸をアルコ
ールと縮合させる場合、１．０〜１．５当量の追加のジ
メチルアミノピリジンを用いてまたは用いることなく、
大過剰のアルコールを反応溶媒として用いるのが好まし
い。典型的なカップリング試薬は、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＥＣ／ＨＢＴ）、カ
ルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ
キノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール／Ｈ
ＢＴおよびシアン化ジエチルホスホリルである。カップ
リングは、不活性溶媒、好ましくは、非プロトン性溶媒
中において約−２０℃〜約５０℃の温度で約１〜約４８
時間行われる。典型的な溶媒としては、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドおよびクロ
ロホルムがある。

【００７８】カップリング剤はまた、第一段階で単離さ
れおよび／または形成され、そして第二段階でアミンま
たはアルコールと反応する活性中間体へとカルボン酸を
変換する薬剤であってよい。このようなカップリング剤
および活性中間体の例は、酸塩化物を形成する塩化チオ
ニル若しくは塩化オキサリル、酸フッ化物を形成するフ
ッ化シアヌル、またはカルボン酸の混合無水物を形成す
る（第三アミン塩基を含む）クロロギ酸イソブチル若し
くはイソプロペニルなどのクロロギ酸アルキルである。
カップリング剤が塩化オキサリルである場合、補助溶媒
として少量のジメチルホルムアミドを別の溶媒（ジクロ
ロメタンなど）と一緒に用いて、酸塩化物の形成を触媒
するのが好都合である。これらカップリング剤の使用並
びに溶媒および温度の適当な選択は、当業者に知られて
いるしまたは文献から容易に決定することができる。カ
ルボン酸をカップリングするのに有用なこれらおよび他
の典型的な条件は、Houben-Weyl，第XV巻，第II部，
Ｅ．ヴンシュ（Wunsch）監修，Ｇ．タイム・フェアラー
ク（Theime Verlag），1974，シュツットガルトおよび
Ｍ．ボダンスキー（Bodansky），Principles of Peptid
e Synthesis，スプリンガー・フェアラーク（Springer-
Verlag）ベルリン 1984 および The Peptides,Analysi
s,Synthesis and Biology（Ｅ．グロス（Gross）および
Ｊ．マイエンホファー（Meienhofer）監修），１〜５巻
（アカデミック・プレス（Academic Press）ＮＹ 1979
-1983）で記載されている。

【００７９】Ｒ₁、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ
₅およびＲ₇が上に定義の通りである式IV化合物は、対応
する式Ｖエステル（すなわち、Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅）アル
コキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであ
る式Ｉ化合物）から、水性アルカリを用いる約−２０℃
〜約１００℃の温度で、典型的に、約２０℃で約３０分
間〜約２４時間の加水分解によって製造することができ
る。

【００８０】或いは、式IV化合物は、活性中間体（酸塩
化物、酸フッ化物または混合酸無水物など）を与えるカ
ップリング剤（上記）を用いて式IIインドールカルボン
酸を活性化した後、それを、適当な溶媒中において適当
な塩基の存在下で、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇が上に定義
の通りであり且つＲ₆がカルボキシである式IIIの化合物
と反応させることによって製造される。適当な溶媒とし
ては、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンなどの補助溶媒と一緒の、水若しくはメタノール
またはそれらの混合物がある。適当な塩基としては、水
酸化ナトリウム、カリウム若しくはリチウム、重炭酸ナ
トリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカ
リウム、または反応で遊離した酸を消費するのに充分な
量（概して、反応のｐＨを８より大で維持するのに充分
な量）の臭化テトラブチルアンモニウム（１当量）と一
緒の炭酸カリウムがある。塩基は、活性中間体と一緒に
漸増的に加えられて、反応の適当なｐＨ調節を行うこと
ができる。反応は、概して、−２０℃〜５０℃で行われ
る。単離操作は、不純物を除去するように当業者によっ
て適応されるが、典型的に、蒸発による水混和性補助溶
媒の除去、高ｐＨで有機溶媒を用いる不純物の抽出、低
ｐＨ（１〜２）への酸性化、および酢酸エチルまたはジ
クロロメタンなどの適当な溶媒を用いる所望の生成物の
濾過または抽出から成る。

【００８１】式Ｖ化合物は、Ｒ₆がアルコキシカルボニ
ルである適当な式III化合物および適当な式II化合物
を、上に記載されたのと同様の手順（例えば、操作Ａ）
でカップリングさせることによって製造することができ
る。

【００８２】或いは、スルホキシドまたはスルホン酸化
状態で硫黄原子を含有する式Ｉ化合物は、非酸化形の硫
黄原子を有する対応する式Ｉ化合物から、ジクロロメタ
ン中でｍ−クロロペルオキソ安息香酸などの適当な酸化
剤を用い、スルホキシド酸化状態への変換には約１〜約
１．３当量およびスルホン酸化状態への変換には約２当
量より大を用いる約０℃〜約２５℃の温度で約１〜約４
８時間の処理によって製造することができる。

【００８３】或いは、Ｒ₅アミノアルコキシ上でモノま
たはジアルキル化されている式Ｉ化合物は、Ｒ₅がアミ
ノアルコキシである対応する式Ｉ化合物から、所望の式
Ｉ化合物を製造するＲ₅アミン上のモノアルキル化また
はジアルキル化によって製造することができる。このよ
うなモノまたはジアルキル化は、（モノアルキル化に
は）１当量の適当なカルボニル化合物または（ジアルキ
ル化には）２当量より大の適当なカルボニル化合物およ
び適当な還元剤を適当な溶媒中で用いるＲ₅アミノアル
コキシ化合物の処理によって行うことができる。適当な
還元条件としては、約０℃〜約６０℃で１〜４８時間
の、メタノール若しくはエタノール中の水素化シアノホ
ウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素ナトリウム、また
は水、メタノール若しくはエタノールなどの極性溶媒中
の水素／水素化触媒（炭素上パラジウムなど）がある。

【００８４】或いは、Ｒ₅がアルカノイルオキシ（ＲＣ
ＯＯ−）である式Ｉ化合物は、必要ならば適当な塩基
（例えば、トリアルキルアミンまたはピリジンなどの第
三アミン塩基）の存在下において、好ましくは、テトラ
ヒドロフランまたはジクロロメタンなどの非プロトン性
溶媒中において適当な酸塩化物または他の活性酸誘導体
を用いる約０℃〜約５０℃の温度で約０．５〜約４８時
間の適当な式Ｉ化合物のＯ−アシル化によって製造され
る。

【００８５】或いは、Ｒ₅およびＲ₇が一緒になってオキ
ソである式Ｉ化合物は、例えば、Ｒ₅がヒドロキシであ
り且つＲ₇がＨである対応する式Ｉ化合物を適当な酸化
剤で酸化することによって製造される。典型的な酸化剤
としては、ジクロロメタン、カルボジイミドおよびジメ
チルスルホキシド並びに酸触媒（フィツナー・モファッ
ト（Pfitzner-Moffatt）条件、または水溶性カルボジイ
ミドを用いるようなそれらの修飾）またはスワーン（Sw
ern）型反応（例えば、塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／ト
リエチルアミン）中のデス・マーチン（Dess-Martin）
試薬がある。他の酸化感受性官能基を有する式Ｉ化合物
は、このような官能基の適当な保護および脱保護によっ
て有益でありうる。

【００８６】本明細書中で記載の製造方法のいくつか
は、無関係の官能基（すなわち、式Ｉ前駆物質中の第一
アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要とす
ることがある。このような保護の必要性は、無関係の官
能基の性状および製造方法の条件に応じて変化しうる。
このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定
される。このような保護／脱保護方法の使用もまた、当
該技術の範囲内である。保護基およびそれらの使用の概
説については、T.W.グリーン（Greene），Protective G
roups in Organic Synthesis，ジョン・ウィリー・アン
ド・サンズ（JohnWiley & Sons），ニューヨーク，1991
を参照されたい例えば、反応スキームＩにおいて、若
干の式Ｉ化合物は、式III中間体またはＲ₁₂Ｈ若しくは
Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミンが保護されていないままである場合、
反応スキームＩの目的のカップリング反応の妨げになり
うるＲ₅またはＲ₆で規定された分子の部分に第一アミ
ン、第二アミンまたはカルボン酸官能基を有する。した
がって、その第一または第二アミン官能基は、それが式
III中間体またはアミン（Ｒ₈Ｒ₉ＮＨまたはＲ₁₂Ｈ）の
Ｒ₅またはＲ₆部分に存在する場合、反応スキームＩのカ
ップリング反応中に適当な保護基によって保護されるこ
とができる。このようなカップリング反応の生成物は、
保護基を含有する式Ｉ化合物である。この保護基は、引
続きの工程で除去されて、式Ｉ化合物を与える。アミン
およびカルボン酸保護に適当な保護基としては、上で
（および操作Ａとして本明細書中の実施例の直ぐ前で）
記載されたカップリング条件下で化学的に反応性でない
し、しかも式Ｉ化合物中の他の官能基を化学的に変化さ
せることなく除去することができる、ペプチド合成で一
般的に用いられる保護基（アミンに対するＮ−ｔ−ブト
キシカルボニル、Ｎ−カルボベンジルオキシおよび９−
フルオレニルメチレンオキシカルボニル並びにカルボン
酸に対する低級アルキルまたはベンジルエステルなど）
がある。

【００８７】反応スキームＩで用いられる出発インドー
ル−２−カルボン酸およびインドリン−２−カルボン酸
は、商業的に入手できないし先行技術で知られてもいな
い（この種の技術が広く公表されていない）場合、慣用
的な合成法で入手できる。例えば、反応スキームIIによ
り、式VIIインドールエステルは、式VI化合物（式中、
Ｑは、上に定義の通り所望のＡになるように選択され
る）から、フィッシャーインドール合成（The Fischer
Indole Synthesis，ロビンソン（Robinson）,B．（ウィ
リー，ニューヨーク，1982）を参照されたい）に続い
て、得られた式VIIインドールエステルを鹸化して、対
応する式VIII酸を生じることによって製造することがで
きる。出発アリールヒドラゾンは、容易に入手可能なヒ
ドラジンと適当なカルボニル誘導体との縮合によってま
たはジャップ・クリンゲマン反応（Organic Reaction
s，フィリップ，R.R.，1959,10,143 を参照されたい）
によって製造することができる。

【００８８】或いは、式VIIIＡインドール−２−カルボ
ン酸は、式IXオルトメチルニトロ化合物とシュウ酸エス
テルとを縮合させて、式Ｘインドールエステルを生じ、
続いてそのニトロ基を還元した後、加水分解することに
よって製造することができる。

【００８９】この三段階法は、ライサートインドール合
成として知られている（ライサート（Reissert），Chem
ische Berichte 1897,30,1030）。この順序を達成する
条件およびその論及は、文献で記載されている（カーマ
ック（Kermack）ら，J.Chem.Soc.1921,119,1602；カノ
ン（Cannon）ら，J.Med.Chem.1981,24,238；ジュリアン
（Julian）ら，Heterocyclic Compounds，３巻（ウィリ
ー，ニューヨーク，ＮＹ，1962，R.C.エルダーフィール
ド（Elderfield）監修）18頁）。この順序の具体的な実
施の例は、本明細書中の実施例１０Ａ〜１０Ｃである。

【００９０】３−ハロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸はまた、５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸のハロゲン化によって製造すること
ができる。

【００９１】或いは、（反応スキームIIに対して）式XI
V置換インドリンは、対応する式XVインドールを、メタ
ノール中でマグネシウムなどの還元剤を用いて約２５℃
〜約６５℃で約１〜約４８時間還元することによって製
造することができる（反応スキームIII）。

【００９２】式XVIインドリンカルボン酸は、対応する
式XVIIエステルの鹸化によって製造される（反応スキー
ムIII）。式XVII化合物は、式XIV化合物への式XV化合物
の変換について上で記載のように、メタノール中でマグ
ネシウムなどの還元剤を用いる対応する式VIIインドー
ルエステルの還元によって製造される。

【００９３】次の段落は、上の反応スキームで用いられ
る種々のアミンを製造する方法を記載する。

【００９４】反応スキームIVにより、式XXII化合物（Ｒ
₅がＯＨであり、Ｒ₇がＨであり、そしてＲ₆がエステル
である、反応スキームＩの式IIIアミン）または式XXVI
化合物（Ｒ₆は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉またはＣ（Ｏ）Ｒ₁₂
である）は、式XXのＮ−保護（Ｐ_Tで示された）アルデ
ヒドから出発して製造される。式XXアルデヒドまたは式
XXアルデヒドの重亜硫酸ナトリウム付加物は、ジオキサ
ンまたは酢酸エチルなどの補助溶媒を含む水溶液中にお
いてシアン化カリウムまたはナトリウムを用いて約０℃
〜約５０℃の温度で処理されて、式XXIシアノヒドリン
を与える。式XXIシアノヒドリンは、アルコール（例え
ば、メタノールなどの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノール）およ
び塩化水素などの強酸触媒を用いて約０℃〜約５０℃の
温度で処理された後、必要ならば水を加えられる。次
に、保護基（Ｐ_T）を、なお存在しているならば、適当
な脱保護法によって除去して、式XXII化合物を生じる。
例えば、式XXのＮ−保護基Ｐ_Tがｔ−ブトキシカルボニ
ル（ｔ−Ｂｏｃ）である場合、式XXIII化合物は、式XXI
化合物から直接的に形成され、そして水を添加する必要
がない。式XXII化合物は、窒素上に適当な保護基で保護
して式XXIII化合物を形成した後、反応不活性溶媒中に
おいて水性アルカリを用いて約０℃〜約５０℃の温度で
エステルを加水分解して、対応する式XXIVヒドロキシ酸
を生じることができる。式XXIV化合物を、（反応スキー
ムＩで記載されたカップリング法と同様の手順で）適当
なＲ₈Ｒ₉ＮＨまたはＨＲ₁₂アミンとカップリングさせて
式XXV化合物を形成した後、それを脱保護して、式XXVI
化合物（すなわち、Ｒ₅がＯＨであり、Ｒ₇がＨであり、
そしてＲ₆がＣ（Ｏ）Ｒ₁₂またはＣ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉であ
る式III化合物）を生じる。ｔ−ｂｏｃ保護基の除去に
よって式XXIシアノヒドリンを対応する式XXIIメチルエ
ステルに変換する例は、ＰＣＴ公開ＷＯ/9325574号の実
施例１ａで与えられている。シアノヒドリンを式XXIII
低級アルキルエステルに変換する他の例は、米国特許第
4,814,342号およびＥＰＯ公開Ｏ438233号で見出されう
る。

【００９５】若干の式Ｉ化合物は、ａおよびｂで標識さ
れた炭素での立体化学配置によって立体異性体である。
当業者は、反応スキームIVによって、所望の立体化学を
有する式XXIIおよびXXVI中間体を製造することができ
る。例えば、式XXアルデヒドは、以下に概説された文献
手順（反応スキームＶを参照されたい）によって両方の
鏡像異性体（ａでの立体化学）で入手可能である。式XX
Iシアノヒドリンは、式XX化合物から、上記のようにシ
アン化ナトリウムまたはカリウムでの処理によって、炭
素ａでの立体化学を維持しながら製造されて、炭素ｂで
の立体異性体の混合物を生じることができる。

【００９６】当化学者は、この段階で結晶化を用いて、
異性体を分離するかまたは一方の異性体を精製すること
ができる。

【００９７】例えば、再結晶による精製と一緒にこの経
路を用いる、Ｐ_TがＢｏｃであり、Ｒ₃がＨであり、Ｒ₄
がベンジルであり、そして炭素ａおよびｂの立体化学が
それぞれ（Ｓ）および（Ｒ）である式XXI化合物の製造
は、Biochemistry 1992,31,8125-8141 で記載されてい
る。

【００９８】或いは、異性体分離は、本明細書中で記載
された手順および／または順序によって、式XXIを有す
る化合物（異性体の混合物）を式XXII、XXIII、XXIV、X
XV、XXVI、Ｖ、IVまたはＩを有する化合物に変換後に、
クロマトグラフィーまたは再結晶技術によって行うこと
ができる。炭素ａおよびｂで独特の立体化学を有する式
XXI中間体は、アルコールおよび強酸触媒での処理後、
必要ならば上記のように水を加えることによってこの立
体化学を保持した式XXII中間体に変換される。

【００９９】或いは、式XXI化合物の所望の異性体は、
式XXI中間体の誘導およびジアステレオマー誘導体のク
ロマトグラフィー分離によっても得ることができる（例
えば、塩化トリメチルシリル（ＴＭＳ）または塩化ｔ−
ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）を用いてＯ−ＴＭ
ＳまたはＯ−ＴＢＤＭＳ誘導体を与える）。例えば、実
施例２４Ｄ（本明細書中に包含される）は、式XXIジア
ステレオマー誘導体の分離を記載している。炭素ａおよ
びｂで一つの立体異性体を有する式XXI中間体のシリル
誘導体は、式XXI化合物の式XXII化合物への変換につい
て上に記載された方法（シリル基の減少を伴う、式XXI
化合物のシリル誘導体の式XXIIを有する一つの異性体へ
の変換に関する本明細書中に包含された実施例２４Ｃを
参照されたい）によって、立体化学を保持しながら式XX
II中間体に変換される（シリル基がこの段階で除去され
ない場合、引き続きそれは、テトラヒドロフラン中のフ
ッ化テトラブチルアンモニウムでの処理などの適当な方
法によって除去される）。

【０１００】反応スキームＶにより、式XXアルデヒド
（反応スキームIVの出発物質）は、対応する式XXXアミ
ノ酸から製造される。式XXXアミノ酸は、窒素上に保護
基（Ｐ_T）（Ｂｏｃなど）で保護される。保護された化
合物を、アルコールでエステル化し、そしてエステル、
好ましくは、式XXXI化合物のメチルまたはエチルエステ
ルに変換する。これは、ジメチルホルムアミドなどの極
性溶媒中において適当な塩基（例えば、Ｋ₂ＣＯ₃）の存
在下で式XXX化合物をヨウ化メチルまたはエチルで処理
することによって達成することができる。式XXXI化合物
は、例えば、ヘキサン若しくはトルエンまたはそれらの
混合物中で水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて約
−７８℃〜約−５０℃の温度で還元した後、J.Med.Che
m.,1985,28,1779-1790 で記載のようにメタノールによ
って−７８℃で急冷して、式XXアルデヒドを形成する。
或いは（反応スキームＶで示されていない）、エステル
のアルコール置換基がＮ（ＯＭｅ）Ｍｅで置き換えられ
ている式XXXI化合物に対応する類似のＮ−メトキシメチ
ルアミドは、操作Ａの場合と同様、式XXX化合物、Ｎ，
Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンおよび適当なカップリ
ング剤（例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＤＥＣ）から形成さ
れる。得られた化合物は、例えば、エーテルまたはテト
ラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中において水素化
アルミニウムリチウムを用いて約０℃〜約２５℃の温度
で還元して、式XXアルデヒドを形成する。この二段階法
は、Ｎ−保護ａ−アミノ酸を式XXアルデヒドに変換する
のに一般的である（フェーレンツ（Fehrentz）およびカ
ストロ（Castro），Synthesis 1983,676-678）。

【０１０１】或いは、式XXアルデヒドは、式XXXIII保護
アミノアルコールを、例えば、ピリジン−ＳＯ₃を用い
て反応不活性溶媒、好ましくは、ジメチルスルホキシド
中において約−１０℃〜約４０℃の温度で酸化すること
によって製造することができる。式XXXIII保護アミノア
ルコールは、商業的に入手できない場合、式XXXIIアミ
ノアルコールの保護によって製造することができる。式
XXXIIアミノアルコールは、式XXXアミノ酸の還元によっ
て製造される。この還元は、ディックマン（Dickman）
ら，Organic Syntheses；ウィリー：ニューヨーク，199
0；Collect.VII巻，530頁で記載された手順にしたがっ
て水素化アルミニウムリチウムを用いる、またはアビコ
（Abiko）およびマサムネ（Masamune），Tetrahedron L
ett.1992333,5517-5518 の手順によって硫酸−水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いる、またはマッケノン（McKenno
n）およびマイヤーズ（Meyers），J.Org.Chem.1993,58,
3568-3571 の手順にしたがって水素化ホウ素ナトリウム
−ヨウ素を用いる式XXX化合物の処理によって達成さ
れ、この著者らはまた、式XXXアミノ酸を式XXXIIアミノ
アルコールに変換する他の適当な手順を論評した。

【０１０２】反応スキームVIにより、反応スキームＶで
用いられた式XXX化合物を次のように製造することがで
きる。式XLIアミノ酸は、適当な塩基およびアルキル化
剤での処理による式XL保護（Ｐ_T）アミノ酸のＮ−アル
キル化によって製造することができる。このアルキル化
の具体的な手順は、ベノイトン（Benoiton），Can.J.Ch
em 1977,55,906-910 およびハンセン（Hansen），J.Or
g.Chem.1985,50 945-950 で記載されている。例えば、
Ｒ₃がメチルである場合、テトラヒドロフラン中の水素
化ナトリウムおよびヨウ化メチルを用いる。式XLI化合
物の脱保護は、所望の式XXX化合物を生じる。

【０１０３】或いは、式XLIIアミノ酸は、モノ−Ｎ−ベ
ンジル誘導体を与える還元的ベンジル化（ベンズアルデ
ヒドを用いるＰｄ／Ｃ接触水素添加など）およびＮ−ベ
ンジル，Ｎ−Ｒ₃−置換アミノ酸を与える適当なアシル
化合物での還元的アミノ化（例えば、ホルムアルデヒド
および水素化シアノホウ素ナトリウムを用いてＲ₃をメ
チルとして導入する）を包含する三段階順序によってＮ
−アルキル化されうる。Ｎ−ベンジル保護基は、好都合
に除去されて（例えば、適当な触媒を用いる水素化によ
って）式XXX化合物を生じる。この三段階アルキル化法
の具体的な条件は、ラインホールド（Reinhold）ら，J.
Med.Chem.,1968,11,258-260 で記載されている。

【０１０４】この製造はまた、式XLIV中間体にＲ₃残基
を導入して式XLV中間体（Ｒ₇がＯＨである式III中間体
である）を形成するのに用いることができる。この製造
はまた、式IIIａ中間体（Ｒ₃がＨである式III中間体で
ある）にＲ₃残基を導入するのに用いることができる。

【０１０５】本明細書中のスキームで用いられるアミノ
酸（例えば、XL、XLII）は、商業的に入手できないし文
献で報告されてもいない場合、当業者に知られている様
々な方法によって製造することができる。例えば、シュ
トレッカー合成またはその変法を用いることができる。
したがって、アルデヒド（Ｒ₄ＣＨＯ）、シアン化ナト
リウムまたはカリウムおよび塩化アンモニウムが反応し
て、対応するアミノニトリルを形成する。そのアミノニ
トリルを無機酸で加水分解して、所望の式XLIIＲ₄Ｃ
（ＮＨ₂）ＣＯＯＨアミノ酸を形成する。或いは、ブヒ
ャラー−ベルク法を用いることができ、この場合、アル
デヒド（Ｒ₄ＣＨＯ）を炭酸アンモニウムおよびシアン
化カリウムと一緒に加熱した後、酸または塩基での加水
分解（例えば、還流ジオキサン中で水酸化バリウムを用
いる）によってヒダントインが形成されて、所望の式XL
II Ｒ₄Ｃ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨアミノ酸を形成する。

【０１０６】ａ−アミノ酸の合成の他の方法は、更に、
文献で報告されており、それらは、当業者が、式Ｉ化合
物の合成に必要な所望の式XLII Ｒ₄Ｃ（ＮＨ₂）ＣＯＯ
Ｈ中間体を製造することを可能にすると考えられる。

【０１０７】式XLII化合物の合成または分割に適した方
法は、デュタラー（Duthaler）（Tetrahedron 1994,50,
1539-1650）またはウィリアムズ（Williams）（R.M.ウ
ィリアムズ，Synthesis of optically active amino ac
ids．ペルガモン（Pergamon）：オックスフォード，英
国，1989）による論評で見出される。

【０１０８】式XLII中間体を対応するＲ₄Ｘ（Ｘ＝Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩ）中間体から両方の鏡像異性体で合成
する具体的な方法は、ピルング（Pirrung）およびクリ
シュナマーシー（Krishnamurthy）（J.Org.Chem.1993,5
8,957-958）の方法であるかまたはオードネル（O'Donne
ll）ら（J.Am.Chem.Soc.1989,111,2353-2355）の方法に
よる。必要なＲ₄Ｘ中間体は、当化学者に知られている
多数の方法によって容易に製造される。例えば、Ｒ₄Ｘ
がＡｒＣＨ₂Ｘである場合の化合物は、化合物ＡｒＣＨ₃
のラジカルハロゲン化によってまたはアレーンＡｒ−Ｈ
の形成およびアルコールの臭化物への変換によって製造
することができる。

【０１０９】式XLII中間体を両方の鏡像異性体で合成す
るもう一つ具体的な方法は、コーリ（Corey）およびリ
ンク（Link）（J.Am.Chem.Soc.1992,114,1906-1908）の
方法である。例えば、式Ｒ₄ＣＯＣＣｌ₃を有する中間体
は、中間体Ｒ₄ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ₃へと鏡像特異的に還
元され、それは、アジ化物および塩基での処理で、中間
体Ｒ₄ＣＨ（Ｎ₃）ＣＯＯＨに変換され、それが、接触水
素添加によって所望の式XLII化合物へと還元される。必
要なトリクロロメチルケトンＲ₄ＣＯＣＣｌ₃は、アルデ
ヒドＲ₄ＣＨＯとトリクロロメチド陰イオンとの反応に
続く酸化によって得られる（ガリナ（Gallina）および
ジョルダーノ（Giordano），Synthesis1989,466-46
8）。

【０１１０】Ｒ₅およびＲ₇がＨである式III中間体アミ
ン（反応スキームＩで用いられる）は、反応スキームVI
Iにしたがって製造することができる。式Ｌアミノ酸
（適当に保護された（Ｐ_T））は、酸塩化物、フッ化物
または混合無水物への変換（例えば、テトラヒドロフラ
ンまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において約−０
℃〜約−４０℃でクロロギ酸イソブチルおよびトリエチ
ルアミンを用いる）によって活性化され、そしてその活
性中間体をジアゾメタンで処理して、式LIジアゾケトン
を与える。式LIジアゾケトンを、アルコール（ＲＯＨ）
（例えば、メタノールなどの（Ｃ₁−Ｃ₆）アルカノー
ル）および熱、酸化銀または安息香酸銀などの適当な触
媒で処理して、式LIIエステルを製造する。式LIIエステ
ルは脱保護されて式IIIＡ化合物を形成する（ウォルフ
転位による）。或いは、式LIIエステルは、前に記載さ
れたように、例えば、アルカリで加水分解され、そして
適当なＲ₁₂ＨまたはＨＮＲ₈Ｒ₉アミンとカップリングし
て、式IIIＢ化合物を製造する。

【０１１１】反応スキームVIIIにしたがって、Ｒ₅が酸
素結合置換基（例えば、アルコキシ）である式III中間
体アミン（反応スキームＩで用いられる）は、次のよう
に製造することができる。式LXI化合物を、適当なアル
キル化剤（例えば、ヨウ化アルキル、臭化アルキル、塩
化アルキルまたはトシル化アルキル）およびアルコキシ
ドを形成するのに充分な塩基（水素化ナトリウムまたは
カリウム）を用いて適当な極性非プロトン性溶媒（例え
ば、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン）
中において約０℃〜約１５０℃の温度で処理することに
よって酸素上にアルキル化して、式LXII化合物を生じ
る。式LXII化合物は、脱保護されて所望のアミン中間体
を与える。

【０１１２】Ｒ₅が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニル
アルコキシである式III中間体アミン（反応スキームＩ
で用いられる）は、次のように製造することができる。
式LXI化合物を、ハロアルカン酸エステルでアルキル化
して式LXIII化合物を形成した後、それを脱保護して所
望のアミンを形成する。該当する酸は、適当な溶媒中で
水性アルカリを用いるエステルの加水分解によって製造
することができる。Ｒ₆がエステルを有し且つＲ₅がカル
ボキシを有するそれら式IIIアミンは、Ｒ₅がｔ−ブチル
エステルとして保護されたカルボン酸官能基を有する式
LXIIIアミン（この段落の上部で製造される）から、無
水酸での処理によって製造されて、Ｒ₆位でエステルを
加水分解することなくＲ₅で該当する酸を与えることが
できる。式LXVI化合物（Ｒ₅が保護されたアミノアルコ
キシである式III中間体アミン）は、式LXI化合物から製
造することができる。式LXI化合物は、ハロアルカンニ
トリルでアルキル化されて、式LXIV化合物を形成する。
式LXIV化合物は、好ましくは、水、メタノールまたはエ
タノールなどの極性プロトン性溶媒中においてアンモニ
アの存在下で水素および適当な触媒（例えば、炭素上ロ
ジウム）を用いる処理によって第一アミンに還元され
て、式LXV第一アミンを与える。式LXV化合物は、窒素上
に保護基（Ｐ_T1）で保護され、これは他の保護基
（Ｐ_T）に対して直交していて、続いて、Ｐ_T保護基の脱
保護によって所望の式III化合物を生じる。保護された
式III化合物を適当な式II化合物とカップリングし、そ
して得られた保護された式Ｉ化合物を脱保護する。

【０１１３】ｎが２である式LXIIIおよびLXIV化合物
は、好ましくは、式LXI化合物を、適当な溶媒、好まし
くは、極性プロトン性溶媒中において水酸化カリウムま
たはナトリウムなどの適当な塩基の存在下で過剰のアク
リル酸エステルまたはアクリロニトリルでそれぞれ処理
することによって製造される。

【０１１４】反応スキームIXにしたがって、式LXVIIお
よび式LXIX化合物（Ｒ₅がＦであるかまたはＲ₅およびＲ
₇が両方ともＦである式III化合物）は、式LXI化合物か
ら製造することができる。式LXI化合物を、非プロトン
性溶媒などの反応不活性溶媒、好ましくは、ジクロロメ
タン中で三フッ化ジエチルアミノ硫黄などの適当なフッ
素化剤で処理して、式LXVII化合物を形成する。式LXVII
化合物は、好都合に脱保護される。

【０１１５】式LXI化合物を、Ｒ₅およびＲ₇が一緒にオ
キソを形成している式Ｉ化合物の製造に関して上に記載
された条件を用いて酸化して、式LXVIII化合物にする。
式LXVIII化合物は、適当な条件下（例えば、ジクロロメ
タン中の三フッ素化ジエチルアミノ硫黄）で二フッ素化
される。

【０１１６】反応スキームＸにより、Ｒ₇がアルキルで
ある式LXXIII化合物または式LXIV化合物（Ｒ₇がアルキ
ルである式III化合物）は、式LXX化合物から製造される
（類似のアミン製造に関する反応スキームＶも参照され
たい）。式LXX化合物を有機金属試薬Ｒ₇Ｍで処理し、そ
して得られた第二アルコールを、この直ぐ前の段落の場
合と同様に酸化して、式LXXI化合物を形成する。式LXXI
化合物は、反応スキームIVにおいて式XXI化合物を式XXI
I化合物に変換するのに用いられるのと同様の条件を用
いて、式LXXIIシアノヒドリンを経て式LXXIII化合物に
変換される。

【０１１７】或いは、式LXXII化合物を、反応スキーム
Ｖでシアノ中間体のアミドへの変換に関して記載された
ように、式LXIV化合物に変換する。

【０１１８】式Ｒ₈ＮＨ₂またはＲ₉ＮＨ₂を有する化合物
は、適当な還元的アミノ化条件下において、Ｒ₈または
Ｒ₉にそれぞれ対応するカルボニル化合物でモノアルキ
ル化されて、式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミンを与える。ジアルキル
化を避けるために、アミン（Ｒ₈ＮＨ₂またはＲ₉ＮＨ₂）
を、例えば、ベンズアルデヒドおよび還元剤との反応に
よって適当な保護基Ｐ_Tで保護して、Ｒ₈（Ｐ_T）ＮＨま
たはＲ₉（Ｐ_T）ＮＨを与えることは好ましいことがあり
うる。保護されたアミンは、適当な還元的アミノ化条件
下において、Ｒ₉またはＲ₈にそれぞれ対応するカルボニ
ル化合物でモノアルキル化されて、Ｒ₈Ｒ₉Ｎ（Ｐ_T）を
与える。保護基（Ｐ_T）は（例えば、Ｐ_Tがベンジルであ
る場合、完全な接触水素添加によって）除去されて、式
Ｒ₈Ｒ₉ＮＨを有する化合物を与える。適当な還元的アミ
ノ化条件は、当業者の参考文献から入手可能である。こ
れら条件としては、ボーチ（Borch）ら（J.Am.Chem.So
c.1971,2897-2904）によって報告されたもの並びにエマ
ーソン（Emerson）（OrganicReactions，ウィリー：ニ
ューヨーク，1948(14),174）、ハッチンズ（Hutchins）
ら（Org.Prep.Proced.Int 1979(11),20 およびレイン
（Lane）ら（Synthesis1975,135）で論評されたものが
ある。Ｎ−モノアルキル化が有利な還元的アミノ化条件
としては、モラレス（Morales）ら（Synthetic Communi
cations 1984,1213-1220）およびベラルド（Verardo）
ら（Synthesis 1992 121-125）によって報告されたもの
がある。Ｒ₈ＮＨ₂またはＲ₉ＮＨ₂アミンはまた、Ｘが塩
化物、臭化物、トシレートまたはメシレートであるＲ₉
ＸまたはＲ₈Ｘでそれぞれモノアルキル化されうる。或
いは、式Ｒ₈（Ｐ_T）ＮＨまたはＲ₉（Ｐ_T）ＮＨを有する
中間体は、Ｒ₉ＸまたはＲ₈Ｘでアルキル化されることが
でき、そして保護基が除去されて、式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨを有す
る化合物を与える。

【０１１９】更に別の方法を用いて、Ｒ₈−ＮＨまたは
Ｒ₉−ＮＨが酸素−窒素結合している式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミ
ンを製造することができる。例えば、式（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシカルボニル−ＮＨＯＨまたはＮＨ₂ＣＯＮＨＯ
Ｈを有する容易に入手可能な化合物を、塩基および過剰
の適当なアルキル化剤（Ｒ−Ｘ）での処理によって窒素
および酸素上でジアルキル化して、対応する（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ）ＯＲを与えた
後、それを加水分解して式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨ（式中、Ｒ₈＝Ｒ₉
＝Ｒ）を有する化合物を与える。適当な条件、塩基およ
びアルキル化剤としては、ゴール（Goel）およびクロル
ス（Krolls）（Org.Prep.Proced.Int.1987,19,75-78）
並びにメジャー（Major）およびフレック（Fleck）（J.
Am.Chem.Soc.1928,50,1479）によって記載されたものが
ある。或いは、式ＮＨ₂ＣＯＮＨ（ＯＨ）アミンは、適
当な塩基の存在下において、アルキル化剤Ｒ′Ｘおよび
Ｒ″Ｘをそれぞれ用いる逐次的処理によって、最初に、
ＮＨ₂ＣＯＮＨ（ＯＲ′）を与えるように酸素上に、次
に、ＮＨ₂ＣＯＮ（Ｒ″）（ＯＲ′）を与えるように窒
素上に逐次的にアルキル化することができる。適当な塩
基およびアルキル化剤としては、クロイツカンプ（Kreu
tzkamp）およびメシンガー（Messinger）（Chem.Ber.10
0,3463-3465(1967）およびダネン（Danen）ら（J.Am.Ch
em.Soc.1973,95,5716-5724）によって記載されたものが
ある。これらアルキル化ヒドロキシ尿素誘導体の加水分
解は、アミンＲ′ＯＮＨ₂およびＲ′ＯＮＨＲ″を生
じ、これらは、いくつかの式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミンに該当す
る。当化学者は、この段落で記載された手順を他のアル
キル化剤Ｒ、Ｒ′およびＲ″−Ｘに対して適応させて、
Ｒ₈−ＮまたはＲ₉−Ｎが酸素−窒素結合している式Ｒ₈
Ｒ₉ＮＨを有する他のアミンを製造することができる。
ウノ（Uno）ら（SynLett 1991,559-560）は、式Ｒ′Ｃ
Ｈ＝Ｎ−ＯＲ″を有するＯ−アルキルオキシムに対する
有機金属試薬Ｒ−ＬｉのＢＦ₃接触添加を記載して、式
Ｒ′ＲＣＨ−ＮＨ（ＯＲ″）を有する化合物を与えてい
る。この経路はまた、Ｒ₈−ＮＨまたはＲ₉−ＮＨの一方
が酸素−窒素結合している式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨを有する化合物
を与えるのに用いることができる。

【０１２０】式Ｉを有するカルボン酸中のカルボキシル
基がエステルによって置き換えられている本発明のプロ
ドラッグは、カルボン酸と適当なハロゲン化アルキルと
を、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中において
炭酸カリウムなどの塩基の存在下約０℃〜約１００℃の
温度で約１〜約２４時間混合することによって製造する
ことができる。或いは、酸を、溶媒として適当なアルコ
ールと一緒に、濃硫酸などの触媒量の酸の存在下におい
て約２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは、還流しな
がら約１時間〜約２４時間混合する。もう一つの方法
は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中における触
媒量の酸の存在下での酸と化学量論的量のアルコールと
の反応であり、水の汚染物除去は、物理的（例えば、デ
ィーン・スタークトラップ）または化学的（例えば、モ
レキュラーシーブ）手段によって行われる。

【０１２１】アルコール官能性がエーテルとして誘導さ
れた本発明のプロドラッグは、ジメチルホルムアミドな
どの不活性溶媒中において炭酸カリウムなどの塩基の存
在下でアルコールと適当な臭化またはヨウ化アルキルと
を約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間混合す
ることによって製造することができる。アルカノイルア
ミノメチルエーテルは、米国特許第4,997,984号で記載
された方法にしたがって、テトラヒドロフランなどの不
活性溶媒中における触媒量の酸の存在下でのアルコール
とビス−（アルカノイルアミノ）メタンとの反応によっ
て得ることができる。或いは、これらの化合物は、ホフ
マン（Hoffman）らによって J.Org.Chem.1994,59,3530
で記載された方法によって製造することができる。

【０１２２】ジアルキルリン酸エステルは、テトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中における塩基の存在下での
アルコールとクロロリン酸ジアルキルとの反応によって
製造することができる。リン酸二水素塩は、上記のよう
なアルコールとクロロリン酸ジアリールまたはジベンジ
ルとの反応に続いて、貴金属触媒の存在下での加水分解
または水素化によってそれぞれ製造することができる。

【０１２３】グリコシドは、トルエンなどの不活性溶媒
中における酸の存在下でのアルコールおよび炭水化物の
反応によって製造される。典型的に、反応で形成された
水は、上記のように、それが形成されると同時に除去さ
れる。別の方法は、塩基の存在下でのアルコールと適当
に保護されたハロゲン化グリコシルとの反応に続く脱保
護である。

【０１２４】Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）
メチル）アミド、またはＲ₂がＣ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ
で置き換えられた化合物は、中性または塩基性条件下
（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）にお
ける親アミドまたはインドールと適当なアルデヒドとの
反応によって２５〜７５℃の温度で製造することができ
る。Ｎ−アルコキシメチルインドールまたはＮ−１−
（アルコキシ）アルキルインドールは、不活性溶媒中に
おける塩基の存在下でのＮ−非置換インドールと必要な
ハロゲン化アルキルとの反応によって得ることができ
る。１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）インドー
ル、１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）エチル）
インドールおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチルアミ
ド（例えば、Ｒ₃＝ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）は、アルコール
性溶媒中における親Ｎ−Ｈ化合物と適当なアルデヒドお
よびアミンとの反応によって２５〜７０℃で製造するこ
とができる。

【０１２５】環状プロドラッグ（例えば、Ｒ₂およびＲ₃
が共通の炭素である本発明のプロドラッグ）は、不活性
溶媒中における触媒量の酸の存在下での親化合物（薬
物）とアルデヒド若しくはケトンまたはそのジメチルア
セタールとの反応により、汚染物水またはメタノール除
去を伴って製造することができる。或いは、これら化合
物は、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中
における塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下でのア
ミノアルコールまたはヒドロキシアミドとｇｅｍ−ジブ
ロモアルカンとの反応によって製造することができる。

【０１２６】式ＩＡ化合物は、以下に記載のように製造
することができる。

【０１２７】本文のこれ以後で挙げられたスキーム番号
および式番号は、本文のこれ以後で示されるスキーム番
号および式番号である。

【０１２８】

【化１５】

【０１２９】

【化１６】

【０１３０】

【化１７】

【０１３１】

【化１８】

【０１３２】

【化１９】

【０１３３】

【化２０】

【０１３４】反応スキームXIにしたがって、Ｒ₁、
Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が上に
定義の通りである式ＩＡ化合物は、二つの一般的な方法
のどちらでも製造することができる。第一の方法におい
て、所望の式ＩＡ化合物は、適当な式IIインドール−２
−カルボン酸、インドリン−２−カルボン酸またはベン
ズイミダゾール−２−カルボン酸を、適当な式IIIアミ
ンとカップリングさせること（すなわち、アミンをアシ
ル化すること）によって製造することができる。第二の
方法において、所望の式ＩＡ化合物は、適当な式IV化合
物（すなわち、Ｒ₆がカルボキシである式ＩＡ化合物）
を、適当なアルコールまたは式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨ若しくはＲ₁₂
Ｈアミン（式中、Ｒ₈、Ｒ₉およびＲ₁₂は上に定義の通り
である）とカップリングさせること（すなわち、アミン
またはアルコールをアシル化すること）によって製造す
ることができる。第一の方法（式II化合物を式III化合
物とカップリングすること）は、典型的に、Ｒ₄がＨで
なく且つＲ₅がＨである場合に好ましい。

【０１３５】典型的に、式II化合物を、適当なカップリ
ング剤の存在下において式III化合物またはアルコール
と混合する（または式IV化合物を適当なアミン（例え
ば、Ｒ₁₂ＨまたはＲ₈Ｒ₉ＮＨ）と混合する）。適当なカ
ップリング剤は、カルボン酸を、アミンまたはアルコー
ルとの反応でそれぞれアミドまたはエステル結合を形成
する反応性種に変換するものである。

【０１３６】カップリング剤は、カルボン酸およびアミ
ンまたはアルコールと一緒に混合された場合に、この縮
合をワンポット法で行う試薬であってよい。酸をアルコ
ールと縮合させる場合、１．０〜１．５当量の追加のジ
メチルアミノピリジンを用いてまたは用いることなく、
大過剰のアルコールを反応溶媒として用いるのが好まし
い。典型的なカップリング試薬は、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＥＣ／ＨＢＴ）、カ
ルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド／ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）、２−
エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロ
キノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール／Ｈ
ＢＴ、プロパンホスホン酸無水物（無水プロパンホスホ
ン酸、ＰＰＡ）およびシアン化ジエチルホスホリルであ
る。カップリングは、不活性溶媒、好ましくは、非プロ
トン性溶媒中で、場合により、トリエチルアミンなどの
第三アミン塩基の存在下において、約−２０℃〜約５０
℃の温度で約１〜約４８時間行われる。典型的な溶媒と
しては、アセトニトリル、ジクロロメタン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミドおよびクロロホルムまたはそ
れらの混合物がある。

【０１３７】カップリング剤はまた、第一段階で単離さ
れおよび／または形成され、そして第二段階でアミンま
たはアルコールと反応する活性中間体へとカルボン酸を
変換する薬剤であってよい。このようなカップリング剤
および活性中間体の例は、酸塩化物を形成する塩化チオ
ニル若しくは塩化オキサリル、酸フッ化物を形成するフ
ッ化シアヌル、またはカルボン酸の混合無水物を形成す
る（第三アミン塩基を含む）クロロギ酸イソブチル若し
くはイソプロペニルなどのクロロギ酸アルキルである。
カップリング剤が塩化オキサリルである場合、補助溶媒
として少量のジメチルホルムアミドを別の溶媒（ジクロ
ロメタンなど）と一緒に用いて、酸塩化物の形成を触媒
するのが好都合である。この酸塩化物は、適当な溶媒中
において適当な塩基と一緒に式III中間体と混合するこ
とによってカップリングさせることができる。適当な溶
媒／塩基組合せは、例えば、第三アミン塩基、例えば、
トリエチルアミンの存在下でのジクロロメタン、ジメチ
ルホルムアミド若しくはアセトニトリルまたはそれらの
混合物である。他の適当な溶媒／塩基組合せとしては、
ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン
などの補助溶媒および反応で遊離した酸を消費するのに
充分な量の炭酸ナトリウム若しくはカリウム、水酸化ナ
トリウム、カリウム若しくはリチウムまたは重炭酸ナト
リウムなどの塩基と一緒の、水若しくは（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
ルコールまたはそれらの混合物がある。ハロゲン化第四
アンモニウム（臭化テトラブチルアンモニウムまたは塩
化メチルトリオクチルアンモニウム）などの相間移動触
媒の使用（典型的に、１〜１０モル％）は、部分的にの
み混和性の補助溶媒の混合物を用いる場合（例えば、ジ
クロロメタン−水またはジクロロメタン−メタノール）
に好都合である。これらカップリング剤の使用並びに溶
媒および温度の適当な選択は、当業者に知られているし
または文献から容易に決定することができる。カルボン
酸をカップリングするのに有用なこれらおよび他の典型
的な条件は、Houben-Weyl，第XV巻，第II部，Ｅ．ヴン
シュ監修，Ｇ．タイム・フェアラーク，1974，シュツッ
トガルトおよびＭ．ボダンスキー，Principles of Pept
ide Synthesis，スプリンガー・フェアラーク ベルリ
ン 1984、および The Peptides,Analysis,Synthesis a
nd Biology（Ｅ．グロスおよびＪ．マイエンホファー監
修），１〜５巻（アカデミック・プレス ＮＹ 1979-1
983）で記載されている。

【０１３８】Ｒ₁、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁、Ａ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およ
びＲ₅が上に定義の通りである式IV化合物は、対応する
式Ｖエステル（すなわち、Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである式
ＩＡ化合物）から、水性アルカリを用いる約−２０℃〜
約１００℃の温度で、典型的に、約２０℃で約３０分間
〜約２４時間の加水分解によって製造することができ
る。

【０１３９】或いは、式IV化合物は、活性中間体（酸塩
化物、酸フッ化物または混合酸無水物など）を与えるカ
ップリング剤（上記）を用いて式IIインドールカルボン
酸を活性化した後、それを、適当な溶媒中において適当
な塩基の存在下で、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が上に定義の通
りであり且つＲ₆がカルボキシである式IIIの化合物と反
応させることによって製造される。適当な溶媒として
は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどの補助溶媒と一緒の、水若しくはメタノールま
たはそれらの混合物がある。適当な塩基としては、水酸
化ナトリウム、カリウム若しくはリチウウム、重炭酸ナ
トリウム若しくはカリウム、炭酸ナトリウム若しくはカ
リウム、または反応で遊離した酸を消費するのに充分な
量（概して、反応のｐＨを８より大で維持するのに充分
な量）の臭化テトラブチルアンモニウム（１当量）と一
緒の炭酸カリウムがある。塩基は、活性中間体と一緒に
漸増的に加えられて、反応の適当なｐＨ調節を行うこと
ができる。反応は、概して、−２０℃〜５０℃で行われ
る。単離操作は、不純物を除去するように当業者によっ
て適応されるが、典型的に、蒸発による水混和性補助溶
媒の除去、高ｐＨで有機溶媒を用いる不純物の抽出、低
ｐＨ（１〜２）への酸性化、および酢酸エチルまたはジ
クロロメタンなどの適当な溶媒を用いる所望の生成物の
濾過または抽出から成る。

【０１４０】式Ｖ化合物は、Ｒ₆がアルコキシカルボニ
ルである適当な式III化合物および適当な式II化合物
を、上に記載されたのと同様の手順でカップリングさせ
ることによって製造することができる。

【０１４１】或いは、スルホキシドまたはスルホン酸化
状態で硫黄原子を含有する式ＩＡ化合物は、非酸化形の
硫黄原子を有する対応する式ＩＡ化合物から、ジクロロ
メタン中でｍ−クロロペルオキソ安息香酸などの適当な
酸化剤を用い、スルホキシド酸化状態への変換には約１
〜約１．３当量およびスルホン酸化状態への変換には約
２当量より大を用いる約０℃〜約２５℃の温度で約１〜
約４８時間の処理によって製造することができる。

【０１４２】本明細書中で記載の製造方法のいくつか
は、無関係の官能基（すなわち、式ＩＡ前駆物質中の第
一アミン、第二アミン、カルボキシル）の保護を必要と
することがある。このような保護の必要性は、無関係の
官能基の性状および製造方法の条件に応じて変化しう
る。このような保護の必要性は、当業者によって容易に
決定される。このような保護／脱保護方法の使用もま
た、当該技術の範囲内である。保護基およびそれらの使
用の概説については、T.W.グリーン，Protective Group
s in Organic Synthesis，ジョン・ウィリー・アンド・
サンズ，ニューヨーク，1991 を参照されたい例えば、
反応スキームXIにおいて、若干の式ＩＡ化合物は、式II
I中間体またはＲ₁₂Ｈ若しくはＲ₈Ｒ₉ＮＨアミンが保護
されていないままである場合、反応スキームXIの目的の
カップリング反応の妨げになりうるＲ₆で規定された分
子の部分に第一アミン、第二アミンまたはカルボン酸官
能基を有する。したがって、その第一アミン、第二アミ
ンまたはカルボン酸官能基は、それが式III中間体Ｒ₈Ｒ
₉ＮＨまたはＲ₁₂ＨアミンのＲ₆部分に存在する場合、反
応スキームXIのカップリング反応中に適当な保護基によ
って保護されることができる。このような場合のこのよ
うなカップリング反応の生成物は、保護基を含有する式
ＩＡ化合物である。この保護基は、引続きの工程で除去
されて、式ＩＡ化合物を与える。アミンおよびカルボン
酸保護に適当な保護基としては、上で（および操作Ａと
して本明細書中の実施例の直ぐ前で）記載されたカップ
リング条件下で化学的に反応性でないし、しかも式ＩＡ
化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除
去することができる、ペプチド合成で一般的に用いられ
る保護基（アミンに対するＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル、Ｎ−カルボベンジルオキシおよび９−フルオレニル
メチレンオキシカルボニル並びにカルボン酸に対する低
級アルキルまたはベンジルエステルなど）がある。

【０１４３】反応スキームXIで用いられる出発インドー
ル−２−カルボン酸およびインドリン−２−カルボン酸
は、商業的に入手できないし先行技術で知られてもいな
い（この種の技術が広く公表されていない）場合、慣用
的な合成法で入手できる。例えば、反応スキームXIIに
より、式VIIインドールエステル（式中、Ａは窒素でな
い）は、式VI化合物（式中、Ｑは、Ｎを除いて上に定義
の通り所望のＡになるように選択される）から、フィッ
シャーインドール合成（The Fischer Indole Synthesi
s，ロビンソン,B．（ウィリー，ニューヨーク，1982）
を参照されたい）に続いて、得られた式VIIインドール
エステルを鹸化して、対応する式VIII酸を生じることに
よって製造することができる。出発アリールヒドラゾン
は、容易に入手可能なヒドラジンと適当なカルボニル誘
導体との縮合によってまたはジャップ・クリンゲマン反
応（Organic Reactions，フィリップ，R.R.，1959,10,1
43 を参照されたい）によって製造することができる。

【０１４４】或いは、式VIIIＡインドール−２−カルボ
ン酸は、式IXオルトメチルニトロ化合物とシュウ酸エス
テルとを縮合させて、式Ｘインドールエステルを生じ、
続いてそのニトロ基を還元した後、加水分解することに
よって製造することができる。

【０１４５】この三段階法は、ライサートインドール合
成として知られている（ライサート，Chemische Berich
te 1897,30,1030）。この順序を達成する条件およびそ
の論及は、文献で記載されている（カーマックら，J.Ch
em.Soc.1921,119,1602；カノンら，J.Med.Chem.1981,2
4,238；ジュリアンら，Heterocyclic Compounds，３巻
（ウィリー，ニューヨーク，ＮＹ，1962，R.C.エルダー
フィールド監修）18頁）。この順序の具体的な実施の例
は、本明細書中の実施例１０Ａ〜１０Ｃである。

【０１４６】３−ハロ−５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸はまた、５−クロロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸のハロゲン化によって製造すること
ができる。

【０１４７】反応スキームXIIIにより、式XIベンズイミ
ダゾール−２−カルボン酸中間体は、式XIIIオルトジア
ミノ化合物とグリコール酸との縮合に続いて、得られた
式XIIベンズイミダゾール−２−メタノールの酸化によ
って製造することができる（ビストルツィキ（Bistrzyc
ki）,A．およびプシウォルスキー（Przeworski）,G．Be
r.1912,45,3483）。或いは、（反応スキームXIIに対し
て）式XIV置換インドリンは、対応する式XVインドール
を、メタノール中でマグネシウムなどの還元剤を用いて
約２５℃〜約６５℃で約１〜約４８時間還元することに
よって製造することができる（反応スキームIII）。

【０１４８】式XVIインドリンカルボン酸は、対応する
式XVIIエステルの鹸化によって製造される（反応スキー
ムXIII）。式XVII化合物は、式XIV化合物への式XV化合
物の変換について上で記載のように、メタノール中でマ
グネシウムなどの還元剤を用いる対応する式VIIインド
ールエステルの還元によって製造される。

【０１４９】次の段落は、上の反応スキームで用いられ
る種々のアミンを製造する方法を記載する。

【０１５０】反応スキームXIVにより、式XXIIIα−アミ
ノ酸は、適当な保護基（Ｐ_T）（例えば、ｔ−Ｂｏｃ）
で窒素上に保護して、式XXIV化合物を形成することがで
きる。当業者は、適当な保護基およびその導入方法を容
易に選択することができる。例えば、二つの一般的な保
護基は、ｔ−Ｂｏｃ（好ましくはプロトン性の適当な溶
媒または溶媒混合物中において高ｐＨでアミノ酸をジカ
ルボン酸ジ−ｔ−ブチルで処理することによって導入さ
れる）およびＣＢＺ（適当な、好ましくはプロトン性の
溶媒または溶媒混合物および塩基中においてアミノ酸を
クロロギ酸ベンジルで処理することによって導入され
る）である。式XXIV化合物を、（反応スキームXIで記載
されたカップリング法と同様の手順で）適当なＲ₈Ｒ₉Ｎ
ＨまたはＨＲ₁₂アミンとカップリングさせて式XXV化合
物を形成した後、それを脱保護して、式IIIｂ化合物
（すなわち、Ｒ₆がＣ（Ｏ）Ｒ₁₂またはＣ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ
₉である式III化合物）を生じる。保護基がｔ−Ｂｏｃで
ある場合、適当な、好ましくは非プロトン性の溶媒中で
酸を用いる式XXV化合物の処理による。この脱保護のた
めの酸としては、ＨＣｌ、ＭｅＳＯ₃Ｈまたはトリフル
オロ酢酸がある。

【０１５１】反応スキームXVにより、式XXXI化合物（Ｒ
₆が（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニルまたはベンジル
オキシカルボニルであるＮ−保護された式IIIアミン）
は、対応する式XXX非保護アミノ酸から、Ｎ−保護（式X
XXIII保護アミノ酸を生じる）に続くエステル化によっ
て製造することができる。例えば、式XXXIII化合物は、
適当なアルコールおよび塩化水素若しくは塩化チオニル
などの酸触媒を用いて、またはｔ−ブタノールの場合、
イソブチレンおよび濃硫酸などの酸触媒でのアミノ酸の
処理によって若しくはハロゲン化アルキル（例えば、ヨ
ウ化メチル）および塩基（例えば、炭酸カリウム）での
処理によってエステル化することができる。或いは、エ
ステル化は、保護工程を進行させることができる。

【０１５２】反応スキームXVIしたがって、反応スキー
ムＶで用いられるＲ₃がＨでない式XXX化合物を次のよう
に製造することができる。式XLIアミノ酸は、適当な塩
基およびアルキル化剤での処理による式XL保護（Ｐ_T）
アミノ酸のＮ−アルキル化によって製造することができ
る。このアルキル化の具体的な手順は、ベノイトン，Ca
n.J.Chem 1977,55,906-910、およびハンセン，J.Org.Ch
em.1985,50 945-950 で記載されている。例えば、Ｒ₃が
メチルであり、そしてＰ_TがＢｏｃである場合、テトラ
ヒドロフラン中の水素化ナトリウムおよびヨウ化メチル
を用いる。式XLI化合物の脱保護は、所望の式XXX化合物
を生じる。

【０１５３】或いは、式XLIIアミノ酸は、モノ−Ｎ−ベ
ンジル誘導体を与える還元的ベンジル化（ベンズアルデ
ヒドを用いるＰｄ／Ｃ接触水素添加など）およびＮ−ベ
ンジル，Ｎ−Ｒ₃−置換アミノ酸を与える適当なカルボ
ニル化合物での還元的アミノ化（例えば、ホルムアルデ
ヒドおよび水素化シアノホウ素ナトリウムを用いてＲ₃
をメチルとして導入する）を包含する三段階順序によっ
てＮ−アルキル化されうる。Ｎ−ベンジル保護基は、好
都合に除去されて（例えば、適当な触媒を用いる水素化
によって）式XXX化合物を生じる。この三段階アルキル
化法の具体的な条件は、ラインホールドら，J.Med.Che
m.,1968,11,258-260 で記載されている。

【０１５４】この製造はまた、式IIIａ中間体（Ｒ₃がＨ
である式III中間体である）にＲ₃残基を導入するのに用
いることができる。

【０１５５】本明細書中のスキームで用いられるアミノ
酸（例えば、XL、XLII）は、商業的に入手できないし文
献で報告されてもいない場合、当業者に知られている様
々な方法によって製造することができる。例えば、シュ
トレッカー合成またはその変法を用いることができる。
したがって、アルデヒド（Ｒ₄ＣＨＯ）、シアン化ナト
リウムまたはカリウムおよび塩化アンモニウムが反応し
て、対応するアミノニトリルを形成する。そのアミノニ
トリルを無機酸で加水分解して、所望の式XLIIＲ₄Ｃ
（ＮＨ₂）ＣＯＯＨアミノ酸を形成する。或いは、ブヒ
ャラー−ベルク法を用いることができ、この場合、アル
デヒド（Ｒ₄ＣＨＯ）を炭酸アンモニウムおよびシアン
化カリウムと一緒に加熱した後、酸または塩基での加水
分解（例えば、還流ジオキサン中で水酸化バリウムを用
いる）によってヒダントインが形成されて、所望の式XL
II Ｒ₄Ｃ（ＮＨ₂）ＣＯＯＨアミノ酸を形成する。

【０１５６】ａ−アミノ酸の合成の他の方法は、更に、
文献で報告されており、それらは、当業者が、式Ｉ化合
物の合成に必要な所望の式XLII Ｒ₄Ｃ（ＮＨ₂）ＣＯＯ
Ｈ中間体を製造することを可能にすると考えられる。

【０１５７】式XLII化合物の合成および／または分割に
適した方法は、デュタラー（Tetrahedron 1994,50,1539
-1650）またはウィリアムズ（R.M.ウィリアムズ，Synth
esisof optically active amino acids．ペルガモン：
オックスフォード，英国，1989）による論評で見出され
る。

【０１５８】式XLII中間体を対応するＲ₄Ｘ（Ｘ＝Ｃ
ｌ、ＢｒまたはＩ）中間体から両方の鏡像異性体で合成
する具体的な方法は、ピルングおよびクリシュナマーシ
ー（J.Org.Chem.1993,58,957-958）の方法であるかまた
はオードネルら（J.Am.Chem.Soc.1989,111,2353-2355）
の方法による。必要なＲ₄Ｘ中間体は、当化学者に知ら
れている多数の方法によって容易に製造される。例え
ば、Ｒ₄ＸがＡｒＣＨ₂Ｘである場合の化合物は、化合物
ＡｒＣＨ₃のラジカルハロゲン化によってまたはアレー
ンＡｒ−Ｈの形成およびアルコールの臭化物への変換に
よって製造することができる。

【０１５９】式XLII中間体を両方の鏡像異性体で合成す
るもう一つ具体的な方法は、コーリおよびリンク（J.A
m.Chem.Soc.1992,114,1906-1908）の方法である。例え
ば、式Ｒ₄ＣＯＣＣｌ₃を有する中間体は、中間体Ｒ₄Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＣｌ₃へと鏡像特異的に還元され、それ
は、アジ化物および塩基での処理で、中間体Ｒ₄ＣＨ
（Ｎ₃）ＣＯＯＨに変換され、それが、接触水素添加に
よって所望の式XLII化合物へと還元される。必要なトリ
クロロメチルケトンＲ₄ＣＯＣＣｌ₃は、アルデヒドＲ₄
ＣＨＯとトリクロロメチド陰イオンとの反応に続く酸化
によって得られる（ガリナおよびジョルダーノ，Synthe
sis 1989,466-468）。

【０１６０】式Ｒ₈ＮＨ₂またはＲ₉ＮＨ₂を有する化合物
は、適当な還元的アミノ化条件下において、Ｒ₈または
Ｒ₉にそれぞれ対応するカルボニル化合物でモノアルキ
ル化されて、式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミンを与える。ジアルキル
化を避けるために、アミン（Ｒ₈ＮＨ₂またはＲ₉ＮＨ₂）
を、例えば、ベンズアルデヒドおよび還元剤との反応に
よって適当な保護基Ｐ_Tで保護して、Ｒ₈（Ｐ_T）ＮＨま
たはＲ₉（Ｐ_T）ＮＨを与えることは好ましいことがあり
うる。保護されたアミンは、適当な還元的アミノ化条件
下において、Ｒ₉またはＲ₈にそれぞれ対応するカルボニ
ル化合物でモノアルキル化されて、Ｒ₈Ｒ₉Ｎ（Ｐ_T）を
与える。保護基（Ｐ_T）は（例えば、Ｐ_Tがベンジルであ
る場合、完全な接触水素添加によって）除去されて、式
Ｒ8Ｒ9ＮＨを有する化合物を与える。適当な還元的アミ
ノ化条件は、当業者の参考文献から入手可能である。こ
れら条件としては、ボーチら（J.Am.Chem.Soc.1971,289
7-2904）によって報告されたもの並びにエマーソン（Or
ganic Reactions，ウィリー：ニューヨーク，1948(14),
174）、ハッチンズら（Org.Prep.Proced.Int 1979(11),
20 およびレインら（Synthesis 1975,135）で論評され
たものがある。Ｎ−モノアルキル化が有利な還元的アミ
ノ化条件としては、モラレスら（Synthetic Communicat
ions 1984,1213-1220）およびベラルドら（Synthesis 1
992 121-125）によって報告されたものがある。Ｒ₈ＮＨ
₂またはＲ₉ＮＨ₂アミンはまた、Ｘが塩化物、臭化物、
トシレートまたはメシレートであるＲ₉ＸまたはＲ₈Ｘで
それぞれモノアルキル化されうる。或いは、式Ｒ
₈（Ｐ_T）ＮＨまたはＲ₉（Ｐ_T）ＮＨを有する中間体は、
Ｒ₉ＸまたはＲ₈Ｘでアルキル化されることができ、そし
て保護基が除去されて、式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨを有する化合物を
与える。

【０１６１】更に別の方法を用いて、Ｒ₈−ＮＨまたは
Ｒ₉−ＮＨが酸素−窒素結合している式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミ
ンを製造することができる。例えば、式（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルコキシカルボニル−ＮＨＯＨまたはＮＨ₂ＣＯＮＨＯ
Ｈを有する容易に入手可能な化合物を、塩基および過剰
の適当なアルキル化剤（Ｒ−Ｘ）での処理によって窒素
および酸素上でジアルキル化して、対応する（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒ）ＯＲを与えた
後、それを加水分解して式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨ（式中、Ｒ₈＝Ｒ₉
＝Ｒ）を有する化合物を与える。適当な条件、塩基およ
びアルキル化剤としては、ゴールおよびクロルス（Org.
Prep.Proced.Int.1987,19,75-78）並びにメジャーおよ
びフレック（J.Am.Chem.Soc.1928,50,1479）によって記
載されたものがある。或いは、Ｎ−ヒドロキシ尿素（Ｎ
Ｈ₂ＣＯＮＨ（ＯＨ））は、適当な塩基の存在下におい
て、アルキル化剤Ｒ′ＸおよびＲ″Ｘをそれぞれ用いる
逐次的処理によって、最初に、ＮＨ₂ＣＯＮＨ（Ｏ
Ｒ′）を与えるように酸素上に、次に、ＮＨ₂ＣＯＮ
（Ｒ″）（ＯＲ′）を与えるように窒素上に逐次的にア
ルキル化することができる。適当な塩基およびアルキル
化剤としては、クロイツカンプおよびメシンガー（Che
m.Ber.100,3463-3465(1967）およびダネンら（J.Am.Che
m.Soc.1973,95,5716-5724）によって記載されたものが
ある。これらアルキル化ヒドロキシ尿素誘導体の加水分
解は、アミンＲ′ＯＮＨ₂およびＲ′ＯＮＨＲ″を生
じ、これらは、いくつかの式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨアミンに該当す
る。当化学者は、この段落で記載された手順を他のアル
キル化剤Ｒ、Ｒ′およびＲ″−Ｘに対して適応させて、
Ｒ₈−ＮまたはＲ₉−Ｎが酸素−窒素結合している式Ｒ₈
Ｒ₉ＮＨを有する他のアミンを製造することができる。
ウノら（SynLett 1991,559-560）は、式Ｒ′ＣＨ＝Ｎ−
ＯＲ″を有するＯ−アルキルオキシムに対する有機金属
試薬Ｒ−ＬｉのＢＦ₃接触添加を記載して、式Ｒ′ＲＣ
Ｈ−ＮＨ（ＯＲ″）を有する化合物を与えている。この
経路はまた、Ｒ₈−ＮＨまたはＲ₉−ＮＨの一方が酸素−
窒素結合している式Ｒ₈Ｒ₉ＮＨを有する化合物を与える
のに用いることができる。

【０１６２】式ＩＡを有するカルボン酸中のカルボキシ
ル基がエステルによって置き換えられている本発明のプ
ロドラッグは、カルボン酸と適当なハロゲン化アルキル
とを、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中におい
て炭酸カリウムなどの塩基の存在下約０℃〜約１００℃
の温度で約１〜約２４時間混合することによって製造す
ることができる。或いは、酸を、溶媒として適当なアル
コールと一緒に、濃硫酸などの触媒量の酸の存在下にお
いて約２０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは、還流し
ながら約１時間〜約２４時間混合する。もう一つの方法
は、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中における触
媒量の酸の存在下での酸と化学量論的量のアルコールと
の反応であり、水の汚染物除去は、物理的（例えば、デ
ィーン・スタークトラップ）または化学的（例えば、モ
レキュラーシーブ）手段によって行われる。

【０１６３】アルコール官能性がエーテルとして誘導さ
れた本発明のプロドラッグは、ジメチルホルムアミドな
どの不活性溶媒中において炭酸カリウムなどの塩基の存
在下でアルコールと適当な臭化またはヨウ化アルキルと
を約０℃〜約１００℃の温度で約１〜約２４時間混合す
ることによって製造することができる。アルカノイルア
ミノメチルエーテルは、米国特許第4,997,984号で記載
された方法にしたがって、テトラヒドロフランなどの不
活性溶媒中における触媒量の酸の存在下でのアルコール
とビス−（アルカノイルアミノ）メタンとの反応によっ
て得ることができる。或いは、これらの化合物は、ホフ
マンらによって J.Org.Chem.1994,59,3530 で記載され
た方法によって製造することができる。

【０１６４】ジアルキルリン酸エステルは、テトラヒド
ロフランなどの不活性溶媒中における塩基の存在下での
アルコールとクロロリン酸ジアルキルとの反応によって
製造することができる。リン酸二水素塩は、上記のよう
なアルコールとクロロリン酸ジアリールまたはジベンジ
ルとの反応に続いて、貴金属触媒の存在下での加水分解
または水素化によってそれぞれ製造することができる。

【０１６５】グリコシドは、トルエンなどの不活性溶媒
中における酸の存在下でのアルコールおよび炭水化物の
反応によって製造される。典型的に、反応で形成された
水は、上記のように、それが形成されると同時に除去さ
れる。別の方法は、塩基の存在下でのアルコールと適当
に保護されたハロゲン化グリコシルとの反応に続く脱保
護である。

【０１６６】Ｎ−（１−ヒドロキシアルキル）アミド、
Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−（アルコキシカルボニル）
メチル）アミド、またはＲ₂がＣ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ
で置き換えられた化合物は、中性または塩基性条件下
（例えば、エタノール中のナトリウムエトキシド）にお
ける親アミドまたはインドールと適当なアルデヒドとの
反応によって２５〜７５℃の温度で製造することができ
る。Ｎ−アルコキシメチルインドールまたはＮ−１−
（アルコキシ）アルキルインドールは、不活性溶媒中に
おける塩基の存在下でのＮ−非置換インドールと必要な
ハロゲン化アルキルとの反応によって得ることができ
る。１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル）インドー
ル、１−（１−（Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ）エチル）
インドールおよびＮ，Ｎ−ジアルキルアミノメチルアミ
ド（例えば、Ｒ₃＝ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂）は、アルコール
性溶媒中における親Ｎ−Ｈ化合物と適当なアルデヒドお
よびアミンとの反応によって２５〜７０℃で製造するこ
とができる。

【０１６７】Ｒ₂およびＲ₃が共通の炭素である本発明の
プロドラッグは、不活性溶媒中における触媒量の酸の存
在下での親化合物（薬物）とベンズアルデヒド若しくは
ケトンまたはそのジメチルアセタールとの反応により、
汚染物水またはメタノール除去を伴って製造することが
できる。

【０１６８】上記反応スキームの出発物質および試薬
（例えば、アミン、置換インドールカルボン酸、置換イ
ンドリンカルボン酸、アミノ酸）は、上記の大部分の標
品であるが、容易に入手可能であるしまたは有機合成の
慣用法を用いて当業者が容易に合成することができる。
例えば、式ＩおよびＩＡを有する化合物を製造するのに
本明細書中で用いられる中間体の多くは、科学的関心お
よび商業的需要が大いにある天然に見出されるアミノ酸
であり、それらと近縁であり、またはそれらから誘導さ
れ、したがって、多数のこのような中間体は、商業的に
入手可能であるし若しくは文献で報告されているしまた
は文献で報告されている方法によって他の商業的に入手
可能な物質から容易に製造される。

【０１６９】式ＩおよびＩＡを有する化合物は、不斉炭
素原子を有し、したがって、鏡像異性体またはジアステ
レオマーである。ジアステレオマー混合物は、それらの
個々のジアステレオマーの物理的化学的相違に基づい
て、本質的に知られている方法によって、例えば、クロ
マトグラフィーおよび／または分別結晶によって個々の
ジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体
は、適当な光学活性化合物（例えば、アルコール）との
反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合
物に変換し、そのジアステレオマーを分離し、そして個
々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変
換すること（例えば、加水分解すること）によって分離
することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体およ
びそれらの混合物を含めたこのような異性体はいずれ
も、本発明の一部分とみなされる。

【０１７０】本発明の多数の化合物は、生理学的条件で
イオン化できないが、本発明の化合物のいくつかは、生
理学的条件でイオン化しうる。したがって、例えば、本
発明の化合物のいくつかは酸性であり、そしてそれら
は、薬学的に許容しうる陽イオンと塩を形成する。この
ような塩はいずれも、本発明の範囲内であり、そしてそ
れらは、慣用法によって製造することができる。例え
ば、それらは、酸性および塩基性物を、通常、化学量論
的比率で、適当に、水性、非水性かまたは部分水性基剤
中で接触させることによって簡単に製造することができ
る。それら塩は、適当に、濾過によって、非溶媒との沈
殿後の濾過によって、溶媒の蒸発によってかまたは、水
溶液の場合、凍結乾燥によって回収される。

【０１７１】更に、本発明の化合物のいくつかは塩基性
であり、そしてそれらは、薬学的に許容しうる陰イオン
と塩を形成する。このような塩はいずれも、本発明の範
囲内であり、そしてそれらは、慣用法によって製造する
ことができる。例えば、それらは、酸性および塩基性物
を、通常、化学量論的比率で、適当に、水性、非水性か
または部分水性基剤中で接触させることによって簡単に
製造することができる。それら塩は、適当に、濾過によ
って、非溶媒との沈殿後の濾過によって、溶媒の蒸発に
よってかまたは、水溶液の場合、凍結乾燥によって回収
される。

【０１７２】更に、本発明の化合物が水和物または溶媒
和化合物を形成する場合、それらもまた本発明の範囲内
である。

【０１７３】哺乳動物（例えば、ヒト）における（本明
細書中で記載のような）代謝疾患の治療での薬剤として
の本発明の化合物の有用性は、下記に記載の慣用的な検
定並びに in vitro および in vivo 検定での本発明の
化合物の活性によって確認される。このような検定はま
た、本発明の化合物の活性を他の既知の化合物の活性と
比較することができる手段を提供する。これら比較の結
果は、このような疾患の治療のためのヒトを含めた哺乳
動物での用量を決定するのに有用である。

【０１７４】グリコーゲン・ホスホリラーゼが活性
「ａ」状態（グリコーゲン・ホスホリラーゼａまたは略
号ＧＰａと称する）にあり、そして本明細書中で、ヒト
肝グリコーゲン・ホスホリラーゼａ（ＨＬＧＰａ）、ヒ
ト筋グリコーゲン・ホスホリラーゼａ（ＨＭＧＰａ）お
よびヒト脳グリコーゲン・ホスホリラーゼａ（ＨＢＧＰ
ａ）と称される３種類の異なった精製グリコーゲン・ホ
スホリラーゼ（ＧＰ）イソ酵素は、次の手順で得ること
ができる。

【０１７５】発現および発酵 ＨＬＧＰおよびＨＭＧＰのｃＤＮＡは、プラスミドｐＫ
Ｋ233-2（ファーマシア・バイオテク・インコーポレー
テッド（Pharmacia Biotech.Inc.，ピスカタウェイ，ニ
ュージャージー）から、大腸菌（E.coli）株ＸＬ−１Ｂ
ｌｕｅ（ストラタジーン・クローニング・システムズ
（Stratagene Cloning Systems），ラホヤ，ＣＡ）で発
現される。この菌株を、アンピシリン１００ｍｇ／Ｌ、
ピリドキシン１００ｍｇ／ＬおよびＭｎＣｌ₂ ６００
ｍｇ／Ｌを加えたＬＢ培地（１リットルにつき、トリプ
トン１０ｇ、酵母エキス５ｇ、ＮａＣｌ ５ｇおよび１
ＮＮａＯＨ １ｍｌから成る）中に接種し、そして３７
℃でＯＤ₅₅₀＝１．０の細胞密度まで増殖させる。この
時点で、細胞を１ｍＭイソプロピル−１−チオ−β−Ｄ
−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）で誘導する。誘導から３時
間後に、細胞を遠心分離によって集め、そして細胞ペレ
ットを、精製が必要とされるまで−７０℃で凍結する。

【０１７６】ＨＢＧＰ ｃＤＮＡは、いくつかの方法に
よって、例えば、クレラー（Crerar）ら（J.Biol.Chem.
270:13748-13756）によって記載された方法によって発
現させることができる。ＨＢＧＰの発現のためのクレラ
ーら（J.Biol.Chem.270:13748-13756）によって記載さ
れた方法は、次の通りである。ＨＢＧＰ ｃＤＮＡは、
プラスミド pTACTAC から大腸菌株２５Ａ６で発現する
ことができる。その菌株を、アンピシリン５０ｍｇ／Ｌ
を加えたＬＢ培地（１リットルにつき、トリプトン１０
ｇ、酵母エキス５ｇ、ＮａＣｌ ５ｇおよび１Ｎ Ｎａ
ＯＨ １ｍｌから成る）中に接種し且つ一晩中増殖させ
た後、アンピシリン５０ｍｇ／Ｌを加えた新しいＬＢ培
地中に再懸濁させ、そして２５０μＭイソプロピル−１
−チオ−β−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）、０．５ｍ
Ｍピリドキシンおよび３ｍＭ ｍｇ／Ｌを含有する４０
Ｘ容量のＬＢ／ａｍｐ培地中に再度接種し、そして２２
℃で４８〜５０時間増殖させる。次に、細胞を遠心分離
によって集めることができ、そして細胞ペレットを、精
製が必要とされるまで−７０℃で凍結する。

【０１７７】ＨＬＧＰ ｃＤＮＡを、プラスミド pBlue
Bac III（インビトロジェン・コーポレーション（Invit
rogen Corp.，サン・ディエゴ，ＣＡ）から発現させ、
それを、BaculoGold Linear Viral ＤＮＡ（ファーミン
ゲン（Pharmingen），サン・ディエゴ，ＣＡ）でＳｆ９
細胞中に同時トランスフェクションする。引続き、組換
えウイルスをプラーク精製する。タンパク質の生産のた
めに、血清不含培地中で増殖したＳｆ９細胞を、０．５
のｍｏｉおよび細胞２ｘ１０⁶個／ｍｌの細胞密度で感
染させる。２７℃で７２時間の増殖後、細胞を遠心分離
し、そして細胞ペレットを、精製が必要とされるまで−
７０℃で凍結する。

【０１７８】大腸菌で発現されたグリコーゲン・ホスホ
リラーゼの精製 上記ペレット中の大腸菌細胞を、２５ｍＭ β−グリセ
ロリン酸（ｐＨ７．０）中に、０．２ｍＭ ＤＴＴ、１
ｍＭ ＭｇＣｌ₂および次のプロテアーゼインヒビタ
ー、すなわち、 ０．７μｇ／ｍｌ ペプスタチンＡ ０．５μｇ／ｍｌ ロイペプチン ０．２ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル
（ＰＭＳＦ）、および ０．５ｍＭ ＥＤＴＡ と一緒に再懸濁させ、２００μｇ／ｍｌリゾチームおよ
び３μｇ／ｍｌ ＤＮアーゼでの予備処理に続いて、氷
上の２５０ｍｌバッチ中でブランソン４５０型超音波細
胞破壊機（ブランソン・ソニック・パワー・カンパニー
（Branson SonicPower Co.），ダンベリー，ＣＴ）を用
いる５ｘ１．５分間の音波処理によって溶解させる。次
に、大腸菌細胞溶解産物を、３５，０００Ｘｇで１時間
の遠心分離に続く０．４５ミクロンフィルターを介する
濾過によって清澄化させる。溶解産物の可溶性部分のＧ
Ｐ（全タンパク質の１％未満と推定される）を、下記で
詳述される一連のクロマトグラフィー工程からの酵素活
性を（下記のＧＰａ活性検定の項目で記載のように）監
視することによって精製する。

【０１７９】固定化金属アフィニティークロマトグラフ
ィー（ＩＭＡＣ） この工程は、ルオン（Luong）ら（ルオンら，Journal o
f Chromatography(1992)584,77-84）の方法に基づく。
細胞溶解産物の濾過された可溶性部分５００ｍＬ（最初
の細胞ペレット約１６０〜２５０ｇから調製された）
を、５０ｍＭ ＣｕＣｌ₂および２５ｍＭ β−グリセ
ロリン酸と一緒に充填されたＩＭＡＣキレート−セファ
ロース（Chelating-Sepharose）（ファーマシアＬＫＢ
バイオテクノロジー，ピスカタウェイ，ニュージャージ
ー）、２５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭイミダゾール
の１３０ｍＬカラム上にｐＨ７平衡緩衝液で入れる。カ
ラムを、Ａ₂₈₀がベースラインに戻るまで平衡緩衝液で
洗浄する。次に、試料を、１００ｍＭイミダゾールを含
有する同緩衝液でカラムから溶離して、結合ＧＰおよび
他の結合したタンパク質を除去する。ＧＰ活性含有画分
をプールし（約６００ｍＬ）、そしてエチレンジアミン
四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴ
Ｔ）、フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、
ロイペプチンおよびペプスタインＡを、それぞれ、０．
３ｍＭ、０．２ｍＭ、０．２ｍＭ、０．５μｇ／ｍｌお
よび０．７μｇ／ｍｌ濃度を得るように加える。プール
されたＧＰを、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．
３）、３ｍＭ ＤＴＴ緩衝液（緩衝液Ａ）で平衡された
セファデックス（Sephadex）Ｇ−２５カラム（シグマ・
ケミカル・カンパニー（Sigma Chemical Co.），セント
・ルイス，ミズーリ州）上で脱塩してイミダゾールを除
去し、そして次のクロマトグラフィー工程まで氷上で貯
蔵する。

【０１８０】５′−ＡＭＰ−セファロースクロマトグラ
フィー 次に、脱塩しプールされたＧＰ試料（約６００ｍＬ）
を、緩衝液Ａ（上を参照されたい）で平衡された５′−
ＡＭＰセファロース（ファーマシアＬＫＢバイオテクノ
ロジー，ピスカタウェイ，ニュージャージー）７０ｍＬ
と混合する。その混合物を２２℃で１時間静かに撹拌し
た後、カラムに充填し、そしてＡ₂₈₀がベースラインに
戻るまで緩衝液Ａで洗浄する。ＧＰおよび他のタンパク
質は、２５ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．２ｍＭ ＤＴＴお
よび１０ｍＭアデノシン５′−一リン酸（ＡＭＰ）を用
いてｐＨ７．３（緩衝液Ｂ）でカラムから溶離する。Ｇ
Ｐ含有画分をプールし、酵素（以下に記載される）活性
を測定し且つＭ_r約９７ｋｄａｌＧＰタンパク質バンド
をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気
泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）に続いて銀染色法（２Ｄ−シ
ルバーステイン（Stain）II 「ダイイチ・キット（Daii
chi Kit）」，ダイイチ・ピュア・ケミカルズ・カンパ
ニー（Daiichi Pure Chemicals Co.），LTD.，東京，日
本）で可視化することによって識別を行った後、プール
する。プールされたＧＰを、２５ｍＭβ−グリセロリン
酸、０．２ｍＭ ＤＴＴ、０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、２０
０ｍＭＮａＣｌ、ｐＨ７．０緩衝液（緩衝液Ｃ）中に透
析し、そして使用まで氷上で貯蔵する。

【０１８１】ＧＰ酵素の使用前に、下記の項目（Ａ）Ｇ
Ｐの活性化で記載された手順により、その酵素を、大腸
菌株ＸＬ−１Ｂｌｕｅ（ストラタジーン・クローニング
・システムズ，ラホヤ，カリフォルニア州）で発現され
る不活性型（ＧＰｂと称する）から活性型（ＧＰａと称
する）へと変換する。

【０１８２】Ｓｆ９細胞で発現されたグリコーゲン・ホ
スホリラーゼの精製 上記ペレット中のＳｆ９細胞を、２５ｍＭ β−グリセ
ロリン酸（ｐＨ７．０）中に、０．２ｍＭ ＤＴＴ、１
ｍＭ ＭｇＣｌ₂および次のプロテアーゼインヒビタ
ー、すなわち、 ０．７μｇ／ｍｌ ペプスタチンＡ ０．５μｇ／ｍｌ ロイペプチン ０．２ｍＭ フッ化フェニルメチルスルホニル
（ＰＭＳＦ）、および ０．５ｍＭ ＥＤＴＡ と一緒に再懸濁させ、３μｇ／ｍｌ ＤＮアーゼでの予
備処理に続いて、氷上のバッチ中でブランソン４５０型
超音波細胞破壊機（ブランソン・ソニック・パワー・カ
ンパニー，ダンベリー，ＣＴ）を用いる３ｘ１分間の音
波処理によって溶解させる。次に、Ｓｆ９細胞溶解産物
を、３５，０００Ｘｇで１時間の遠心分離に続く０．４
５ミクロンフィルターを介する濾過によって清澄化させ
る。溶解産物の可溶性部分のＧＰ（全タンパク質の１．
５％と推定される）を、下記で詳述される一連のクロマ
トグラフィー工程からの酵素活性を（下記のＧＰａ活性
検定の項目で記載のように）監視することによって精製
する。

【０１８３】固定化金属アフィニティークロマトグラフ
ィー（ＩＭＡＣ） 固定化金属アフィニティークロマトグラフィーは、上の
項目で記載のように行われる。次に、プールされ、脱塩
されたＧＰを、更に処理されるまで氷上で貯蔵する。

【０１８４】ＧＰの活性化 更にクロマトグラフィーを行う前に、Ｓｆ９細胞で発現
される不活性酵素の部分（ＧＰｂと称する）を、下記の
項目（Ａ）ＧＰの活性化で記載された次の手順によって
活性型（ＧＰａと称する）に変換する。

【０１８５】陰イオン交換クロマトグラフィー ＩＭＡＣ精製ＧＰｂを固定化ホスホリラーゼキナーゼと
の反応によってＧＰａに変換後、プールされたＧＰａ部
分を、０．５ｍＭ ＤＴＴ、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、
１．０ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳ
Ｆ）、１．０μｇ／ｍＬロイペプチンおよび１．０μｇ
／ｍＬペプスタチンＡを含有する２５ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ、ｐＨ７．５に対して透析する。次に、その試料を、
モノ（Mono）Ｑ陰イオン交換クロマトグラフィーカラム
（ファーマシア・バイオテク・インコーポレーテッド，
ピスカタウェイ，ニュージャージー）上に入れる。カラ
ムを、Ａ₂₈₀がベースラインに戻るまで平衡緩衝液で洗
浄する。次に、試料を０〜０．２５Ｍ ＮａＣｌの直線
勾配でカラムから溶離して、結合ＧＰおよび他の結合し
たタンパク質を除去する。ＧＰ含有画分は、溶離液をＡ
₂₈₀でのピークタンパク質吸光度について監視すること
によって検出したところ、０．１〜０．２Ｍ ＮａＣｌ
範囲で溶離する。次に、ＧＰタンパク質を、Ｍ_r約９７
ｋｄａｌＧＰタンパク質バンドをドデシル硫酸ナトリウ
ムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧ
Ｅ）に続いて銀染色法（２Ｄ−シルバーステインII「ダ
イイチ・キット」，ダイイチ・ピュア・ケミカルズ・カ
ンパニー，LTD.，東京，日本）で可視化することによっ
て識別した後、プールする。プールされたＧＰを、２５
ｍＭＢＥＳ、１．０ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＥＤＴ
Ａ、５ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ６．８緩衝液中に透析し、
そして使用まで氷上で貯蔵する。

【０１８６】酵素活性の測定 （Ａ）ＧＰの活性化：ＧＰｂのＧＰａへの変換 ＧＰ酵素活性の測定の前に、酵素を、次の通りホスホリ
ラーゼキナーゼを用いるＧＰのリン酸化によって、大腸
菌株ＸＬ−１Ｂｌｕｅ（ストラタジーン・クローニング
・システムズ，ラホヤ，カリフォルニア州）で発現され
る不活性型（ＧＰｂと称する）から活性型（ＧＰａと称
する）へと変換する。Ｓｆ９細胞で発現される不活性酵
素の部分（ＧＰｂと称する）もまた、次の手順によって
活性型（ＧＰａと称する）に変換する。

【０１８７】固定化ホスホリラーゼキナーゼとのＧＰ反
応 ホスホリラーゼキナーゼ（シグマ・ケミカル・カンパニ
ー，セント・ルイス，ＭＯ）を、アフィ・ゲル（Affi-G
el）10（バイオラド・コーポレーション（BioRad Cor
p.），メルビル，ＮＹ）上に、製造者の指示通りに固定
する。簡単にいうと、ホスホリラーゼキナーゼ酵素（１
０ｍｇ）を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび８０ｍＭ
ＣａＣｌ₂、ｐＨ７．４の２．５ｍＬ中で、洗浄された
アフィ・ゲルビーズ（１ｍＬ）と一緒に４℃で４時間イ
ンキュベートする。次に、アフィ・ゲルビーズを同緩衝
液で１回洗浄した後、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび１Ｍ
グリシンメチルエステル、ｐＨ８．０を用いて室温で１
時間ブロッキングする。ブロッキング緩衝液を除去し、
そして貯蔵用に、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）、１ｍＭ β−メルカプトエタノールおよび０．２
％ＮａＮ₃と入れ替える。ＧＰｂをＧＰａに変換するの
に用いる前に、アフィ・ゲル固定化ホスホリラーゼキナ
ーゼビーズを、キナーゼ反応を行うのに用いられる、２
５ｍＭ β−グリセロリン酸、０．３ｍＭ ＤＴＴおよ
び０．３ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．８から成る緩衝液
（キナーゼ検定緩衝液）中で洗浄することによって平衡
させる。

【０１８８】上の５′−ＡＭＰ−セファロースクロマト
グラフィーから（大腸菌から）得られた部分精製された
不活性ＧＰｂまたは上のＩＭＡＣから（Ｓｆ９細胞か
ら）得られたＧＰａおよびＧＰｂの混合物を、キナーゼ
検定緩衝液で１：１０に希釈した後、前述のアフィ・ゲ
ルビーズ上に固定されたホスホリラーゼキナーゼ酵素と
混合する。ＮａＡＴＰを５ｍＭまでおよびＭｇＣｌ₂を
６ｍＭまで加える。得られた混合物を、２５℃で３０〜
６０分間静かに混合する。その試料をビーズから除去
し、そしてＧＰａへの変換によるＧＰｂの活性％を、
３．３ｍＭ ＡＭＰの存在下および不存在下でＧＰ酵素
活性を測定することによって算定する。次に、ＧＰａ酵
素活性に基づく（ＡＭＰ非依存性）全ＧＰ酵素活性の百
分率を次のように計算する。

【数１】

【０１８９】或いは、ＧＰｂのＧＰａへの変換は、ＧＰ
ｂのＧＰａへの変換後に認められる電気泳動移動度のシ
フトに基づく、等電点電気泳動によって監視することが
できる。ＧＰ試料は、プレキャストゲル（ｐｌ範囲４〜
６．５）を用いるファーマシア・プファストゲル・シス
テムズ（Pharmacia PfastGel Systems）（ファーマシア
・バイオテク・インコーポレーテッド，ピスカタウェ
イ，ニュージャージー）および製造者の指示する方法を
用いる等電点電気泳動（ＩＥＦ）によって分析される。
次に、分割されたＧＰａおよびＧＰｂバンドを、銀染色
法（２Ｄ−シルバーステインII「ダイイチ・キット」，
ダイイチ・ピュア・ケミカルズ・カンパニー，LTD.，東
京，日本）によって可視化する。ＧＰａおよびＧＰｂの
識別は、実験試料として同様のゲル上で平行して行われ
る大腸菌由来ＧＰａおよびＧＰｂ標準に対する比較によ
って行われる。

【０１９０】（Ｂ）ＧＰａ活性検定 本発明の化合物の本明細書中で記載された疾患／症状治
療／予防活性は、グリコーゲン・ホスホリラーゼの活性
型（ＧＰａ）の活性に対する本発明の化合物の作用を、
次の二つの方法の一つで評価することによって間接的に
測定することができる。すなわち、グリコーゲン・ホス
ホリラーゼａ活性は、グリコーゲンからのグルコース−
１−リン酸の生産を監視することによって順方向で、ま
たは逆反応を行って、グルコース−１−リン酸からのグ
リコーゲン合成を無機リン酸の放出により測定すること
によって測定される。反応は全て、９６ウェル微量滴定
プレート中において三重反復試験で行われ、そして反応
生成物の形成による吸光度の変化は、タイターテク・マ
イクロプレート・スタッカー（Titertech Microplate S
tacker）（ＩＣＮバイオメディカル・カンパニー（Biom
edical Co.），ハンツビル，アラバマ州）に対して連結
されたＭＣＣ/340 ＭＫIIエリザ・リーダー（Elisa Rea
der）（ラブ・システムズ（Lab Systems），フィンラン
ド）において下記で指定された波長で測定される。

【０１９１】順方向でのＧＰａ酵素活性を測定するため
に、グリコーゲンからのグルコース−１−リン酸の生産
を、次のように修飾されたペセ（Pesce）ら［ペセ，M.
A.、ボドーリアン（Bodourian），S.H.、ハリス（Harri
s），R.C.およびニコルソン（Nicholson），J.F.（197
7）Clinical Chemistry 23,1711-1717］の一般的な方法
と組合わされた多酵素によって監視する。１〜１００μ
ｇのＧＰａ、ホスホグルコムターゼ１０単位およびグル
コース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ１５単位（ベーリ
ンガー・マンハイム・バイオケミカルズ（Boehringer M
annheim Biochemicals），インディアナポリス，ＩＮ）
を、緩衝液Ａ（以下に記載される）中で１ｍＬに希釈す
る。緩衝液Ａは、ｐＨ７．２であり、そして５０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭエチレン
グリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ
₂、３．５ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄および０．５ｍＭジチオト
レイトールを含有する。この原液２０μｌを、０．４７
ｍｇ／ｍＬグリコーゲン、９．４ｍＭグルコース、０．
６３ｍＭの酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチ
ドリン酸（ＮＡＤＰ＋）を含有する緩衝液Ａ８０μｌに
対して加える。試験される化合物は、酵素の添加の前
に、１４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中溶液５
μＬとして加えられる。インヒビターの不存在下でのＧ
Ｐａ酵素活性の基底速度は、１４％ＤＭＳＯを５μＬ加
えることによって測定され、そしてＧＰａ酵素活性の完
全阻害速度は、５０ｍＭの正対照試験物質カフェインを
２０μＬ加えることによって得られる。反応は、酸化型
ＮＡＤＰ＋の還元型ＮＡＤＰＨへの変換を３４０ｎｍで
測定することによって室温で行われる。

【０１９２】逆方向でＧＰａ酵素活性を測定するため
に、グルコース−１−リン酸のグリコーゲンおよび無機
リン酸への変換を、次のように修飾されたエンガーズ
（Engers）ら［エンガーズ，H.D.、シェコスキー（Shec
hosky）,S．およびマドセン（Madsen），N.B.（1970）C
an.J.Biochem.48,746-754］によって記載の一般的な方
法によって測定する。１〜１００μｇのＧＰａを、緩衝
液Ｂ（以下に記載される）中で１ｍＬに希釈する。緩衝
液Ｂは、ｐＨ７．２であり、そして５０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、１００ｍＭ ＫＣｌ、２．５ｍＭ ＥＧＴＡ、２．
５ｍＭ ＭｇＣｌ₂および０．５ｍＭジチオトレイトー
ルを含有する。この原液２０μＬを、１．２５ｍｇ／ｍ
Ｌグリコーゲン、９．４ｍＭグルコースおよび０．６３
ｍＭグルコース−１−リン酸を含有する緩衝液Ｂ８０μ
Ｌに対して加える。試験される化合物は、酵素の添加の
前に、１４％ＤＭＳＯ中溶液５μＬとして加えられる。
加えられるインヒビターの不存在下でのＧＰａ酵素活性
の基底速度は、１４％ＤＭＳＯを５μＬ加えることによ
って測定され、そしてＧＰａ酵素活性の完全阻害速度
は、５０ｍＭカフェインを２０μＬ加えることによって
得られる。この混合物を、室温で１時間インキュベート
し、そしてグルコース−１−リン酸から放出される無機
リン酸を、次のように修飾されたランゼッタ（Lanzett
a）ら［ランゼッタ，P.A.、アルバレス（Alvarez），L.
J.、ライナハ（Reinach），P.S.およびカンディア（Can
dia），O.A.（1979）Anal.Biochem.100,95-97］の一般
的な方法によって測定する。１０ｍｇ／ｍＬモリブデン
酸アンモニウム、０．３８ｍｇ／ｍＬマラカイトグリー
ンの１Ｎ ＨＣｌ中１５０μＬを、酵素配合物１００μ
Ｌに対して加える。室温で２０分間インキュベーション
後、吸光度を６２０ｎｍで測定する。

【０１９３】一定範囲の濃度の試験化合物で行われた上
の検定は、その試験化合物によるＧＰａ酵素活性の in
vitro 阻害に関するＩＣ₅₀値（５０％阻害に必要な試験
化合物の濃度）の決定を可能にする。

【０１９４】ヒト肝およびヒト筋グリコーゲン・ホスホ
リラーゼａイソ型に対する阻害作用を、下記の表１で記
載する。

【０１９５】

【表１】

【０１９６】梗塞した心筋層の減少によって示される心
臓保護は、心筋虚血試験準備の invitro モデルとして
摘出され逆方向に灌流されたウサギ心臓においてアデノ
シン受容体アゴニストを用いて薬理学的に誘導すること
ができる（リュー（Liu）ら，Cardiovasc.Res.,28:1057
-1061,1994）。次に記載の in vitro 試験は、試験化合
物（すなわち、本明細書中の請求の範囲で記載の化合
物）もまた、ウサギ摘出心臓に対して投与された場合
に、心臓保護、すなわち、減少した心筋梗塞寸法を薬理
学的に誘導しうることを示す。試験化合物の作用は、虚
血試験準備および、ウサギ摘出心臓において心臓保護を
薬理学的に誘導することが示された（リューら，Cardio
vasc.Res.,28:1057-1061,1994）Ａ１／Ａ３アデノシン
アゴニストＡＰＮＥＡ（Ｎ⁶−［２−（４−アミノフェ
ニル）エチル］アデノシン）に対して比較される。正確
な方法論を下記に記載する。

【０１９７】これらの実験に用いられるプロトコール
は、リューら，Cardiovasc.Res.,28:1057-1061,1994 で
記載されたものに忠実に従う。雄ニュージーランドホワ
イトウサギ（３〜４ｋｇ）に、ナトリウムペントバルビ
タール（３０ｍｇ／ｋｇ，静脈内）で麻酔する。深い麻
酔が達せられた（眼のまばたき反射がないことで確認さ
れた）後、被験動物に挿管し、そして正圧通風機を用い
て１００％Ｏ₂を通気する。左開胸を行い、心臓を露出
させ、そしてスネア（２−０シルク）を、心尖方向の距
離の約２／３の左前方下行冠状動脈の枝を囲んでゆるく
入れる。心臓を胸部から摘出し、そして速やかに（＜３
０秒間）ランゲンドルフ（Langendorff）装置上に固定
する。心臓には、修飾クレブス液（ＮａＣｌ １１８．
５ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ₄１．２ｍＭ、
ＫＨ₂ＰＯ₄１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃２４．８ｍＭ、Ｃ
ａＣｌ₂２．５ｍＭおよびグルコース１０ｍＭ）を、８
０ｍｍＨｇの定圧および３７℃の温度で大動脈を介して
非再循環方式で逆方向に灌流する。灌流液ｐＨは、９５
％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気することによって７．４〜７．
５で維持される。心臓温度は、生理的溶液の熱容器と灌
流管および摘出心臓両方を取り囲む水ジャケットを用い
ることによって厳密に制御される。心拍数および左心室
圧は、左心室に挿入され且つステンレス鋼製チューブに
よって圧力変換器に連結されているラテックスバルーン
によって測定される。心室内バルーンを膨脹させて、８
０〜１００ｍｍＨｇの収縮期圧および１０ｍｍＨｇ以下
の拡張期圧を与える。灌流液流量は、実験期間の間中、
常套法で測定される。

【０１９８】心臓を３０分間平衡させ、この時間中、心
臓は、上で概説されたパラメーターの範囲内で安定した
左心室圧を示す必要がある。３０分間の局所虚血前のい
ずれかの時点で、心拍数が１８０ｐｐｍ未満に下がった
場合、その心臓を、残りの実験の間約２００ｂｐｍに調
整する。虚血試験準備は、５分間の心臓灌流の完全な中
止（全体虚血）に続いて１０分間の再灌流によってもた
らされる。次に、冠状動脈枝を囲むスネアを締めること
によって、３０分間の局所虚血を与える。３０分間の局
所虚血後、スネアを緩め、そして更に１２０分間心臓に
再灌流する。

【０１９９】生理学的心臓保護は、試験化合物を所定の
濃度で、３０分間の局所虚血の３０分前に開始し、そし
て１２０分間の再灌流時間の終わりまで続けて注入する
ことによって誘導される。試験化合物を与えられる心臓
は、虚血試験準備されない。基準化合物ＡＰＮＥＡ（５
００ｎＭ）は、（試験化合物を与えられない）心臓中に
５分間灌流され、これは、３０分間の局所虚血の１０分
前に終了する。

【０２００】１２０分間の再灌流時間の終わりに、冠状
動脈スネアを締め、そして蛍光硫酸カドミウム亜鉛粒子
の０．５％懸濁液（１〜１０μＭ）を、心臓中に灌流
し、これが、梗塞発生の危険がある区域（危険面積）を
除く心筋を全て染色する。心臓をランゲンドルフ装置か
ら除去し、吸取乾燥させ、秤量し、アルミニウムホイル
で包み、そして−２０℃で一晩中貯蔵する。翌日、その
心臓を、心尖から冠状動脈スネアの直ぐ上まで薄く切っ
て２ｍｍ横断切片にする。その薄片を、リン酸緩衝食塩
水中１％塩化トリフェニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）を
用いて３７℃で２０分間染色する。ＴＴＣは生きている
組織（ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼ含有）と反応する
ので、この染色は、生きている（赤色染色）組織と死ん
だ組織（非染色梗塞組織）とを区別する。梗塞面積（染
料不含）および危険面積（蛍光粒子不含）は、左心室の
薄片それぞれについて、予め検量されたイメージ分析器
を用いて計算される。心臓間での危険面積の差に関して
虚血傷害を標準化するために、データを梗塞面積対危険
面積の比率として表す（％ＩＡ／ＡＡＲ）。

【０２０１】

【実施例】実施例１ 雄ニュージーランドホワイトウサギ（３〜４ｋｇ）（対
照群、ｎ＝１６；試験準備群、ｎ＝７；ＡＰＮＥＡ処置
群、ｎ＝９；５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシア
ゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド、
ｎ＝６、５μＭで）に、ナトリウムペントバルビタール
（３０ｍｇ／ｋｇ，静脈内）で麻酔した。深い麻酔が達
せられた（眼のまばたき反射がないことで確認された）
後、被験動物に挿管し、そして正圧通風機を用いて１０
０％Ｏ₂を通気した。左開胸を行い、心臓を露出させ、
そしてスネア（２−０シルク）を、心尖方向の距離の約
２／３の左前方下行冠状動脈の枝を囲んでゆるく入れ
た。心臓を胸部から摘出し、そして速やかに（＜３０秒
間）ランゲンドルフ装置上に固定した。心臓には、以下
クレブス液と称する修飾クレブス液（ＮａＣｌ １１
８．５ｍＭ、ＫＣｌ ４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ₄１．２ｍ
Ｍ、ＫＨ₂ＰＯ₄１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ₃２４．８ｍ
Ｍ、ＣａＣｌ₂２．５ｍＭおよびグルコース１０ｍＭ）
を、８０ｍｍＨｇの定圧および３７℃の温度で大動脈を
介して非再循環方式で逆方向に灌流した。灌流液ｐＨ
は、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂を通気することによって７．
４〜７．５で維持された。心臓温度は、生理的溶液の熱
容器と灌流管および摘出心臓両方を取り囲む水ジャケッ
トを用いることによって厳密に制御された。心拍数およ
び左心室圧は、左心室に挿入され且つステンレス鋼製チ
ューブによって圧力変換器に連結されたラテックスバル
ーンによって測定された。心室内バルーンを膨脹させ
て、８０〜１００ｍｍＨｇの収縮期圧および１０ｍｍＨ
ｇ以下の拡張期圧を与えた。灌流液流量は、実験期間の
間中、常套法で測定された。心臓を、更に操作する前に
３０分間平衡させ、この時間中、それら心臓は、上で概
説されたように安定した左心室圧を示した。

【０２０２】試験準備された心臓に、５分間の心臓灌流
の全体虚血（動脈ラインをクロスクランプで締めること
によって達せられた）に続く１０分間の再灌流、３０分
間の局所虚血（冠状動脈枝を囲むスネアを締めることに
よって与えられた）および１２０分間の再灌流（冠状動
脈スネアを緩めることによって行われた）を施した。

【０２０３】Ａ１／Ａ３アゴニストＡＰＮＥＡで処置さ
れた心臓では、薬物（５００ｎＭ、クレブス溶液中）
を、動脈を介して心臓中に５分間灌流させた後、薬物不
含クレブス溶液で１０分間灌流した。次に、上記のよう
に、心臓に３０分間の虚血および１２０分間の再灌流を
施した。

【０２０４】試験化合物５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸［（１Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒ
ドロキシアゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル］
−アミド（５μＭ、１：１０００のクレブス液＋ＤＭＳ
Ｏ中）で処置された心臓では、薬物を、動脈を介して心
臓中に灌流させ、これは、３０分間の局所虚血の３０分
前に開始し、そして上記の虚血および再灌流時間中続け
られた（全灌流時間：３時間）。

【０２０５】対照心臓には、他の処置を伴うことなく、
３０分間の局所虚血および１２０分間の再灌流を施し
た。

【０２０６】１２０分間の再灌流時間の終わりに、冠状
動脈スネアを再度締め、そして蛍光硫酸カドミウム亜鉛
粒子のクレブス液中０．５％懸濁液（１〜１０μＭ）
を、心臓中に灌流させた。次に、その心臓をランゲンド
ルフ装置から除去し、吸取乾燥させ、秤量し、アルミニ
ウムホイルで包み、そして−２０℃で一晩中貯蔵した。
翌日、それぞれの心臓を、心尖から冠状動脈スネアの直
ぐ上まで薄く切って、５〜７個の２ｍｍ横断切片にし
た。その薄片を、リン酸緩衝食塩水中１％塩化トリフェ
ニルテトラゾリウム（ＴＴＣ）を用いて３７℃で２０分
間染色した。梗塞面積（染料不含）および危険面積（蛍
光粒子不含）は、左心室の薄片それぞれについて、予め
検量されたイメージ分析器を用いて計算された。心臓間
での危険面積の差に対する虚血傷害を標準化するため
に、データを梗塞面積対危険面積の比率として表した
（％ＩＡ／ＡＡＲ）。

【０２０７】上の in vitro 試験による結果を、次の表
１で詳記する。結果は、対照群と相対して、試験化合物
が有意の心臓保護を誘導したことを示す。

【０２０８】

【表２】

【０２０９】このように、本発明のグリコーゲン・ホス
ホリラーゼインヒビター化合物は、虚血現象（例えば、
動脈塞栓症）の結果として虚血／再灌流傷害に対して感
受性でありうる何等かの組織（例えば、脳、肺、腎、
肝、腸、骨格筋、膵臓、脾臓、血管系または網膜組織）
に対して直接的に影響を与える損傷を軽減するまたは最
小限にする場合に有用である。したがって、活性化合物
は、末梢筋虚血の危険がある患者（例えば、末梢血管病
の患者）の組織虚血（例えば、骨格筋虚血）を妨げる、
すなわち、（将来を見越してすなわち予防的に）鈍らせ
るまたは止めるのに予防的に有効に用いられる。

【０２１０】本発明のグリコーゲン・ホスホリラーゼイ
ンヒビター化合物は、特に、グリコーゲン・ホスホリラ
ーゼの阻害に起因する血漿グルコース濃度の低下のため
に、糖尿病患者の治療に、更には、糖尿病患者が感受性
である虚血損傷の防止に充分に適している。本発明の化
合物はまた、虚血現象に実際に苦しんだまたは苦しむ危
険があると考えられる非糖尿病患者（例えば、外科手術
を受けた患者または末梢血管病の患者）での予防的使用
に充分に適している。

【０２１１】本発明の化合物の投与は、所望の組織に対
してグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを供給
するいずれの方法にもよることができる。これらの方法
としては、局所、経口経路、非経口、十二指腸内経路等
がある。

【０２１２】したがって、例えば、一つの投与方式にお
いて、本発明のグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビ
ターは、虚血、例えば、胃虚血の危険がある全身麻酔を
必要とする重大な外科手術の直前に（例えば、手術の２
４時間以内に）投与することができる。別の典型的な方
式において、該化合物は、移植された組織において虚血
の危険がある移植手術の後に（例えば、手術後２４時間
以内に）投与することができる。本発明の化合物はま
た、長期間毎日の方式で投与することができる。いずれ
にせよ、投与される１種類または複数の化合物の量およ
び時期は、当然ながら、処置される対象、苦痛の重症
度、投与方式および処方する医師の判断に依るであろ
う。例えば、患者−患者変動ゆえに、下記で与えられる
用量は指針であり、担当医師が患者に適当と考える作用
に達するように、医師が薬物の投与量を滴定することが
できる。望まれるグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒ
ビター活性の程度を考える場合、医師は、標的組織およ
び患者の疾患の重症度／症状年齢などの様々な因子を均
衡させる必要がある。

【０２１３】本発明の活性に有効である量の本発明のグ
リコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを用いる。典
型的に、本発明のグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒ
ビターの有効量は、約０．００５〜５０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは、０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、そし
て最も好ましくは、０．１〜１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲
である。

【０２１４】概して、本発明の化合物は、経口投与され
るが、緊急の標的に経口投与が不適当である場合または
患者が薬物を摂取できない場合（例えば、年齢または外
科手術状態のために）、非経口投与（例えば、静脈内、
筋肉内、皮下または脊髄内）を用いることができる。眼
などの若干の組織には、局所投与もまた適することがあ
りうる。

【０２１５】グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビタ
ーは、それらを充分な濃度で脳組織に到達させる経路に
よって、例えば、経口によって、頭蓋内または局所に投
与することができる。血液／脳関門を容易に越えない化
合物はいずれも、脳組織抽出物の高性能液体クロマトグ
ラフィー分析などの標準的な検定によって確認すること
ができる。

【０２１６】本発明の化合物は、概して、少なくとも１
種類のグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを薬
学的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む薬
剤組成物の形である。したがって、該化合物は、いずれ
の慣用的な経口、非経口または経皮剤形でも、個々にま
たは一緒に投与することができる。

【０２１７】経口投与用に、薬剤組成物は、液剤、懸濁
剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤等の形をとりうる。
クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カル
シウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤は、デンプ
ン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプンなど
の種々の崩壊剤および若干の錯ケイ酸塩と共に、ポリビ
ニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビア
ゴムなどの結合剤と一緒に用いられる。更に、ステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に極めて有用
である。同様の種類の固形組成物もまた、軟および硬充
填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いられ、この
点について好ましい材料としては、更に、ラクトースす
なわち乳糖、更には、高分子量ポリエチレングリコール
がある。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキ
シル剤が望まれる場合、本発明の化合物は、種々の甘味
剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁剤、更
には、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセ
リンおよびそれらの種々の類似の組合わせなどの希釈剤
と組合せることができる。

【０２１８】非経口投与用には、ゴマ若しくはピーナッ
ツ油または水性プロピレングリコール中の液剤、更に
は、対応する水溶性塩の滅菌水性液剤を用いることがで
きる。このような水性液剤は、必要ならば、適当に緩衝
させることができ、液体希釈剤は、最初に、充分な食塩
水またはグルコースで等張にされた。これら水性液剤
は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用に特に適
している。この点について、用いられる滅菌水性基剤は
全て、当業者に周知の標準的な技法で容易に入手可能で
ある。

【０２１９】経皮または頭蓋内用（例えば、局所用）組
成物は、当業者によって製造することができる。

【０２２０】一定量の活性成分を含む種々の薬剤組成物
を製造する方法は、当業者に知られているしまたはこの
開示に照らして明らかであろう。このような組成物を製
造する方法については、例えば、Remington's Pharmace
utical Sciences，マック・パブリッシング・カンパニ
ー（Mack Publishing Company），イースター，Ｐａ，
第１５版（１９７５）を参照されたい。

【０２２１】本発明による薬剤組成物は、本発明の１種
類または複数の化合物を０．０１％〜９５％、好ましく
は、１％〜７０％含有することができる。いずれにせ
よ、投与される組成物または配合物は、処置されている
対象の徴候を治療するのに、すなわち、非心虚血損傷か
らの保護に有効な量の一定量の本発明による１種類また
は複数の化合物を含有するであろう。

【０２２２】本発明が、本明細書中に記載の具体的な実
施態様に制限されないが、請求の範囲で定義のこの新規
な概念の精神および範囲から逸脱することなく、その様
々な変更および修正を行うことができるということは理
解されるべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/00 7/00 9/00 9/00 13/00 13/00 19/00 19/00 25/00 25/00 27/02 27/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｄ 209/42 Ｃ０７Ｄ 209/42 (72)発明者 ウェイン・ロス・トレイシー アメリカ合衆国コネチカット州06357, ナイアンティック，ノース・レッジ・ロ ック・ロード 11 (72)発明者 ジュディス・リー・トレッドウェイ アメリカ合衆国コネチカット州06335, ゲールズ・フェリー，ナツメグ・ドライ ブ 10 (56)参考文献 国際公開96／39385（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／39384（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 45/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (23)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉまたは式ＩＡを有する化合物、
   またはその薬学的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ
   であるグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを、
   非心虚血損傷の軽減に有効な量含有することを特徴とす
   る、ヒトを含む哺乳類における虚血または低酸素によっ
   て生じる非心組織損傷の軽減用の医薬組成物： 【化１】 （式中、点線（---）は任意の結合であり； Ａは、点線（---）が結合である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、
   −Ｃ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）＝若しくは−Ｃ（ハロ）
   ＝であり、または点線（---）が結合でない場合、Ａ
   は、メチレン若しくは−ＣＨ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）
   −であり； Ｒ₁、Ｒ₁₀またはＲ₁₁は、それぞれ独立して、Ｈ、ハ
   ロ、４−、６−若しくは７−ニトロ、シアノ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フルオロメ
   チル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであ
   り； Ｒ₂はＨであり； Ｒ₃は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり； Ｒ₄は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキ
   シ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ
   ₁−Ｃ₃）アルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フ
   ェニルヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニル（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、チエン−２
   −若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはフル
   −２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであ
   り、ここにおいて、該Ｒ₄環は、炭素上に、Ｈ、ハロ、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、トリ
   フルオロメチル、ヒドロキシ、アミノまたはシアノで独
   立して一、二または三置換されているか；またはＲ
   ₄は、ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、チアゾール−２−、−４−若しくは−
   ５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イミダゾール−１−、
   −２−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
   ル、ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イ
   ル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピラゾール−３−、−４−
   若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イソオキサ
   ゾール−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキル、イソチアゾール−３−、−４−若しくは−５
   −イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピリダジン−３−若しく
   は−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピリミジン−２
   −、−４−、−５−若しくは−６−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル、ピラジン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキルまたは１，３，５−トリアジン−２−イ
   ル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ここにおいて、前記Ｒ
   ₄複素環は、場合により、ハロ、トリフルオロメチル、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミ
   ノまたはヒドロキシで独立して一または二置換されてい
   て、そして該一または二置換基は炭素に対して結合して
   おり；Ｒ₅は、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、（Ｃ₁−
   Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルカノイル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
   モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
   アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ−カルボニ
   ル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシまたはカルボニルオキシであ
   り、ここにおいて、該カルボニルオキシは、フェニル、
   チアゾリル、イミダゾリル、１Ｈ−インドリル、フリ
   ル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソオキサ
   ゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニ
   ル、ピラジニルまたは１，３，５−トリアジニルと炭素
   −炭素結合していて、そしてここにおいて、前記Ｒ₅環
   は、場合により、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁
   −Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはトリフ
   ルオロメチルで一置換されていて、そして該一置換基は
   炭素に対して結合しており； Ｒ₇は、Ｈ、フルオロまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであ
   るか；またはＲ₅およびＲ₇は、一緒になってオキソであ
   ることができ； Ｒ₆は、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニ
   ル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉またはＣ（Ｏ）Ｒ₁₂であり、ここ
   において、 Ｒ₈は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、ヒドロキシまたは
   （Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシであり；そしてＲ₉は、Ｈ、
   （Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
   コキシ、メチレン−過フッ素化（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、
   フェニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
   ロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリ
   ル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソ
   オキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピペリジニ
   ル、モルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
   ジニル、ピペラジニルまたは１，３，５−トリアジニル
   であり、ここにおいて、前記Ｒ₉環は炭素−窒素結合し
   ているか；またはＲ₉は、一、二または三置換（Ｃ₁−Ｃ
   ₅）アルキルであり、ここにおいて、該置換基は、独立
   して、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−またはジ−
   Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノであるか；または
   Ｒ₉は、一または二置換（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり、
   ここにおいて、該置換基は、独立して、フェニル、ピリ
   ジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリ
   ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリ
   ニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
   リル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、モルホリ
   ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペ
   ラジニルまたは１，３，５−トリアジニルであり、ここ
   において、 非芳香族窒素含有Ｒ₉環は、場合により、窒素上に、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ベンジル、ベンゾイルまたは
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルで一置換されてい
   て、そしてここにおいて、該Ｒ₉環は、場合により、炭
   素上に、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはモノ−Ｎ−および
   ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノで一置換され
   ており、但し、第四窒素は包含されないし且つ窒素−酸
   素、窒素−窒素または窒素−ハロ結合は存在しないとい
   う条件付きであり； Ｒ₁₂は、ピペラジン−１−イル、４−（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   キルピペラジン−１−イル、４−ホルミルピペラジン−
   １−イル、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチ
   オモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チア
   ゾリジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イ
   ル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、２−
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカルボニルピロリジン−１−イ
   ル、オキサゾリジン−３−イルまたは２（Ｒ）−ヒドロ
   キシメチルピロリジン−１−イルであるか；またはＲ₁₂
   は、３−および／または４−一または二置換オキサアゼ
   チジン−２−イル、２−、４−および／または５−一ま
   たは二置換オキサゾリジン−３−イル、２−、４−およ
   び／または５−一または二置換チアゾリジン−３−イ
   ル、２−、４−および／または５−一または二置換１−
   オキソチアゾリジン−３−イル、２−、４−および／ま
   たは５−一または二置換１，１−ジオキソチアゾリジン
   −３−イル、３−および／または４−一または二置換ピ
   ロリジン−１−イル、３−、４−および／または５−
   一、二または三置換ピペリジン−１−イル、３−、４−
   および／または５−一、二または三置換ピペラジン−１
   −イル、３−置換アゼチジン−１−イル、４−および／
   または５−一または二置換１，２−オキサジナン−２−
   イル、３−および／または４−一または二置換ピラゾリ
   ジン−１−イル、４−および／または５−一または二置
   換イソオキサゾリジン−２−イル、４−および／または
   ５−一および／または二置換イソチアゾリジン−２−イ
   ルであり、ここにおいて、該Ｒ₁₂置換基は、独立して、
   Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₅）−アルキル、ヒドロキシ、アミ
   ノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アル
   キルアミノ、ホルミル、オキソ、ヒドロキシイミノ、
   （Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、カルボキシ、カルバモイル、
   モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
   カルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシイミノ、（Ｃ₁
   −Ｃ₄）アルコキシメトキシ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ
   カルボニル、カルボキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたはヒ
   ドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり； 但し、Ｒ₄がＨ、メチル、エチルまたはｎ−プロピルで
   ある場合、Ｒ₅はＯＨであるという条件付きであり； Ｒ₅およびＲ₇がＨである場合、Ｒ₄は、Ｈ、メチル、エ
   チル、ｎ−プロピル、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル
   または（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルで
   はなく、そしてＲ₆は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉、Ｃ（Ｏ）Ｒ
   ₁₂または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルであるとい
   う条件付きである）； 或いは、 式ＩＡ 【化２】 （式中、点線（---）は任意の結合であり； Ａは、点線（---）が結合である場合、−Ｃ（Ｈ）＝、
   −Ｃ（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル）＝、−Ｃ（ハロ）＝若し
   くは−Ｎ＝であるか、または点線（---）が結合でない
   場合、Ａは、メチレン若しくは−ＣＨ（（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル）−であり； Ｒ₁、Ｒ₁₀またはＲ₁₁は、それぞれ独立して、Ｈ、ハ
   ロ、シアノ、４−、６−若しくは７−ニトロ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、フルオロメ
   チル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであ
   り； Ｒ₂はＨであり； Ｒ₃は、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり； Ｒ₄は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ヒドロキ
   シ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ（Ｃ
   ₁−Ｃ₃）アルキル、フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フ
   ェニルヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（フェニル）
   （（Ｃ₁−Ｃ₄）−アルコキシ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
   チエン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル
   またはフル−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   キルであり、ここにおいて、該Ｒ₄環は、炭素上に、
   Ｈ、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコ
   キシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、シア
   ノまたは４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−
   イルで独立して一、二または三置換されているか；また
   はＲ₄は、ピリド−２−、−３−若しくは−４−イル
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、チアゾール−２−、−４−若し
   くは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イミダゾール−
   ２−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
   ル、ピロール−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル、オキサゾール−２−、−４−若しくは−５−イ
   ル−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピラゾール−３−、−４−
   若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、イソオキサ
   ゾール−３−、−４−若しくは−５−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキル、イソチアゾール−３−、−４−若しくは−５
   −イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピリダジン−３−若しく
   は−４−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ピリミジン−２
   −、−４−、−５−若しくは−６−イル（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル、ピラジン−２−若しくは−３−イル（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、１，３，５−トリアジン−２−イル
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたはインドール−２−（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキルであり、ここにおいて、前記Ｒ₄複素環
   は、場合により、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、アミノ、ヒ
   ドロキシまたはシアノで独立して一または二置換されて
   いて、そして該置換基は炭素に対して結合しているか；
   またはＲ₄はＲ₁₅−カルボニルオキシメチルであり、こ
   こにおいて、該Ｒ₁₅は、フェニル、チアゾリル、イミダ
   ゾリル、１Ｈ−インドリル、フリル、ピロリル、オキサ
   ゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
   ル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニ
   ルまたは１，３，５−トリアジニルであり、そしてここ
   において、前記Ｒ₁₅環は、場合により、ハロ、アミノ、
   ヒドロキシ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
   コキシまたはトリフルオロメチルで独立して一または二
   置換されており、そして該一または二置換基は炭素に対
   して結合しており； Ｒ₅はＨであり； Ｒ₆は、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシカルボニ
   ル、ベンジルオキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ₈Ｒ₉また
   はＣ（Ｏ）Ｒ₁₂であり、ここにおいて、 Ｒ₈は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−
   Ｃ₆）アルキル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₆）アルキル（Ｃ₁−Ｃ
   ₅）アルキル、ヒドロキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキ
   シであり；そしてＲ₉は、Ｈ、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₈）アル
   キル、シクロ（Ｃ₃−Ｃ₈）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキ
   ル、シクロ（Ｃ₄−Ｃ₇）アルケニル、シクロ（Ｃ₃−
   Ｃ₇）アルキル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシ、シクロ（Ｃ₃−
   Ｃ₇）アルキルオキシ、ヒドロキシ、メチレン−過フッ
   素化（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル、フェニルまたは複素環であ
   り、ここにおいて、該複素環は、ピリジル、フリル、ピ
   ロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
   ミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニ
   ル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピ
   リジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリダジニ
   ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，
   ３，５−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキ
   サゾリル、ベンズイミダゾリル、チオクロマニルまたは
   テトラヒドロベンゾチアゾリルであり、ここにおいて、
   該複素環は炭素−窒素結合しているか；またはＲ₉は、
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシで
   あり、ここにおいて、該（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは
   （Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシは、場合により、シクロ（Ｃ₄
   −Ｃ₇）アルケン−１−イル、フェニル、チエニル、ピ
   リジル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリ
   ル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリ
   ニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾ
   リル、ピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモ
   ルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジ
   オキソチオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニ
   ル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジ
   ニルまたはインドリルで一置換されており、そしてここ
   において、該（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₈）
   アルコキシは、場合により、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁
   −Ｃ₅）アルコキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
   Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノ、シアノ、カルボ
   キシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルで独立し
   て更に一または二置換されており；そしてここにおい
   て、 該Ｒ₉環は、場合により、炭素上に、ハロ、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁
   −Ｃ₄）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、アミノ、モノ
   −Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
   ノ、シアノ、カルボキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、ホルミルまたはトリフルオロメ
   チルで独立して一または二置換されており、そして該Ｒ
   ₉環は、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたはハロ
   で独立して更に一または二置換されてよく； 但し、いずれのＲ₉複素環上にも第四窒素は包含されな
   いという条件付きであり； Ｒ₁₂は、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキソチオ
   モルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、チアゾ
   リジン−３−イル、１−オキソチアゾリジン−３−イ
   ル、１，１−ジオキソチアゾリジン−３−イル、ピロリ
   ジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−
   １−イル、ピペラジン−４−イル、アゼチジン−１−イ
   ル、１，２−オキサジナン−２−イル、ピラゾリジン−
   １−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、イソチアゾ
   リジン−２−イル、１，２−オキサアゼチジン−２−イ
   ル、オキサゾリジン−３−イル、３，４−ジヒドロイソ
   キノリン−２−イル、１，３−ジヒドロイソインドール
   −２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノール−１−
   イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−
   ４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］−チアジ
   ン−４−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノキサリン
   −１−イル、３，４−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］
   オキサジン−１−イル、１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］
   ［１，２］オキサジン−３−イル、３，４−ジヒドロベ
   ンゾ［ｅ］［１，２］−オキサジン−２−イル、３Ｈ−
   ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−２−イル、３Ｈ−ベン
   ゾ［ｃ］イソオキサゾール−１−イルまたはアゼパン−
   １−イルであり、ここにおいて該Ｒ₁₂環は、場合によ
   り、ハロ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコ
   キシ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−
   Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルアミノ、ホルミル、カル
   ボキシ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ
   −（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルカルバモイル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₃）アルコキシ、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコ
   キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、（Ｃ₁−
   Ｃ₅）アルコキシカルボニル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、
   （Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシ
   （Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、カルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₅）アル
   キル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₅）ア
   ルキルカルバモイル（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、ヒドロキシ
   （Ｃ₁−Ｃ₅）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ（Ｃ₁
   −Ｃ₄）アルキル、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、モノ
   −Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルアミ
   ノ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、オキソ、ヒドロキシイミノま
   たは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシイミノで独立して一、二ま
   たは三置換されており、そしてここにおいて、２個以下
   の置換基は、オキソ、ヒドロキシイミノまたは（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシイミノから選択され、そしてオキソ、
   ヒドロキシイミノまたは（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシイミノ
   は非芳香族炭素上であり；そしてここにおいて該Ｒ₁₂環
   は、場合により、（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルまたはハロで独
   立して更に一または二置換されており； 但し、Ｒ₆が（Ｃ₁−Ｃ₅）アルコキシカルボニルまたは
   ベンジルオキシカルボニルである場合、Ｒ₁は、５−ハ
   ロ、５−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルまたは５−シアノであ
   り、そしてＲ₄は、（フェニル）（ヒドロキシ）（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、（フェニル）（（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキ
   シ）（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、ヒドロキシメチルまたはＡ
   ｒ（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルであり、ここにおいてＡｒは、
   チエン−２−若しくは−３−イル、フル−２−若しくは
   −３−イルまたはフェニルであり、ここにおいて該Ａｒ
   は、場合により、ハロで独立して一または二置換されて
   いるという条件付きであり； Ｒ₄がベンジルであり且つＲ₅がメチルである場合、Ｒ₁₂
   は４−ヒドロキシピペリジン−１−イルではないし、ま
   たはＲ₄がベンジルであり且つＲ₅がメチルである場合、
   Ｒ₆はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ₃）₂ではないという条件付きで
   あり； Ｒ₁およびＲ₁₀およびＲ₁₁がＨである場合、Ｒ₄は、イミ
   ダゾール−４−イルメチル、２−フェニルエチルまたは
   ２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルではないという条
   件付きであり； Ｒ₈がＨであり且つＲ₉が（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルである場
   合、Ｒ₉は、ＮＨＲ₉の窒素原子Ｎに対して結合している
   炭素上に、カルボキシまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシカ
   ルボニルで置換されていないという条件付きであり；そ
   してＲ₆がカルボキシであり且つＲ₁、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁および
   Ｒ₅が全てＨである場合、Ｒ₄は、ベンジル、Ｈ、（フェ
   ニル）（ヒドロキシ）メチル、メチル、エチルまたはｎ
   −プロピルではないという条件付きである）。
2. 【請求項２】 組織が、脳、肝、腎、肺、腸、骨格筋、
   脾臓、膵臓、神経、脊髄、網膜組織、血管系または腸管
   組織である請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記哺乳動物がヒトである請求項２に記
   載の組成物。
4. 【請求項４】 前記組織が脳組織である請求項３に記載
   の組成物。
5. 【請求項５】 前記組織が肝組織である請求項３に記載
   の組成物。
6. 【請求項６】 前記組織が腎組織である請求項３に記載
   の組成物。
7. 【請求項７】 前記組織が肺組織である請求項３に記載
   の組成物。
8. 【請求項８】 前記組織が腸組織である請求項３に記載
   の組成物。
9. 【請求項９】 前記組織が骨格筋組織である請求項３に
   記載の組成物。
10. 【請求項１０】 前記組織が脾臓組織である請求項３に
    記載の組成物。
11. 【請求項１１】 前記組織が膵臓組織である請求項３に
    記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記組織が網膜組織である請求項３に
    記載の組成物。
13. 【請求項１３】 有効量のグリコーゲン・ホスホリラー
    ゼインヒビターが約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍ
    ｇ／ｋｇ／日である請求項３に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記グリコーゲン・ホスホリラーゼイ
    ンヒビターを予防的に投与する請求項１３に記載の組成
    物。
15. 【請求項１５】 前記グリコーゲン・ホスホリラーゼイ
    ンヒビターを長期的に投与する請求項１３に記載の組成
    物。
16. 【請求項１６】 前記グリコーゲン・ホスホリラーゼイ
    ンヒビターが、５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボン酸［（１Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシジメチルカ
    ルバモイルメチル）−２−フェニルエチル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−（メトキシメチルカルバ
    モイル）−メチル）−２−フェニルエチル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−３−（（３−ヒドロキシアゼチジン−
    １−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソプロピ
    ル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−（（Ｒ）−ヒドロキシ−［メチル−（２−ヒドロ
    キシエチル）−カルバモイル］−メチル）−２−フェニ
    ルエチル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３
    Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−オキソ
    プロピル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−（（３
    Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３
    −オキソプロピル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−３−（シス−３，４−ジヒドロキシピ
    ロリジン−１−イル）−（２Ｒ）−ヒドロキシ−３−オ
    キソプロピル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［１−
    ベンジル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イ
    ル）−２−オキソエチル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−２−（シス−３，４−ジヒドロキシピ
    ロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−（４−フルオロベンジル−２−（４−ヒドロキシ
    ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミ
    ド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−
    オキソ−２−チアゾリジン−３−イルエチル）−アミ
    ド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１
    −イル）−２−オキソエチル］−アミド； ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−２−（３−ヒドロキシイミノアゼチジ
    ン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド；または
    ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１
    Ｓ）−ベンジル−２−（（３Ｓ，４Ｓ）−ジヒドロキシ
    ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−アミド
    である請求項２に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 有効量が約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約
    ５０ｍｇ／ｋｇ／日である請求項１６に記載の組成物。
18. 【請求項１８】 組織が骨格筋または網膜組織である請
    求項１７に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 前記組織が腸管組織である請求項１７
    に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 ヒトが糖尿病を有する請求項１７に記
    載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記組織が血管系である請求項３に記
    載の組成物。
22. 【請求項２２】 前記組織が脊髄または神経である請求
    項３に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 非心低酸素損傷の軽減に有効な量の、
    請求項１で定義した式Ｉまたは式ＩＡを有する化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩またはプロドラッグであ
    るグリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを含有し
    てなる、ヒトを含む哺乳類動物における虚血とは無関係
    な組織低酸素によって生じる非心組織損傷の軽減用の医
    薬組成物。