JP2003518060A5

JP2003518060A5 -

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Publication number: JP2003518060A5
Application number: JP2001546641A
Authority: JP
Filing date: 2000-12-19
Publication date: 2005-06-09

Claims

（ａ）下記式：

ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｒ^４は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１２であり；
Ｒ^１及びＲ^１２のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはＣＨＲ^＊（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^＊Ｒ^０であり、
この際、Ｒ^＊及びＲ^０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり；
Ｒ^５は、Ｃ＝Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２−ＣＯ−、またはＳＯ_２であり；
Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは、相互に独立して、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数１〜６のアルコキシ、炭素原子数３〜８のシクロアルコキシ、ハロゲン、炭素原子数１８以下のビシクロアルキル、炭素原子数１８以下のトリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、２−インダニルオキシ、Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキリデンメチル、またはＣ_３−Ｃ_１０−アルキリデンメチルであり；
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１のそれぞれは、相互に独立して、
（ｉ）水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、ハロゲンである、または
（ｉｉ）Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の一が低級アルキルを有するアシルアミノであり、かつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１の残りが水素である、または
（ｉｉｉ）Ｒ^８及びＲ^９が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素である、または
（ｉｖ）Ｒ^１０及びＲ^１１が、一緒に結合して、ベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、２−ヒドロキシベンズイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコキシ、若しくはジアルキルである際には水素である、または
（ｖ）Ｒ^９及びＲ^１０が、一緒に結合して、ベンゾである際には水素である；
の化合物；ならびに
（ｂ）プロトン化されうる窒素原子を含む該化合物の酸付加塩
からなる群より選ばれる実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体またはこれらの混合物。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１のそれぞれが、水素、ハロゲン、炭素原子数１〜４のアルキル、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の一が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、またはヒドロキシであり、かつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の残りが水素である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１が水素である、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
下記式：

ただし、
式中、＊が付される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Ｒ^４は、水素または−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１２であり；
Ｒ^１及びＲ^１２のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、イミダゾリル、イミダゾイルメチル、またはＣＨＲ^＊（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^＊Ｒ^０であり、
この際、Ｒ^＊及びＲ^０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２であり；
Ｒ^５は、Ｃ＝ＯまたはＣＨ_２であり；
Ｒ^６及びＲ^７のそれぞれは、相互に独立して、炭素原子数１〜８のアルコキシ、炭素原子数３〜６のシクロアルコキシ；Ｃ_４−Ｃ_６−シクロアルキリデンメチル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキリデンメチル、Ｃ_６−Ｃ_１８−ビシクロアルコキシ、Ｃ_６−Ｃ_１８−トリシクロアルコキシ、１−インダニルオキシ、または２−インダニルオキシであり；ならびに
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１のそれぞれは、相互に独立して、水素、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルベトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、ハロゲン、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子数１〜１０のアルキル、及び炭素原子数１〜１０のアルコキシである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１のそれぞれが、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜４のアルキル、ハロゲン、または炭素原子数１〜４のアルコキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の一が、アシルアミノ、アミノ、ヒドロキシ、炭素原子数１〜１０のアルキルであり、かつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１が、
（ａ）少なくとも一が炭素原子数１〜１０のアルキルでありかつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の残りが水素である、または
（ｂ）少なくとも一が炭素原子数１〜１０のアルコキシでありかつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１が水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の一がアシルアミノでありかつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の残りが水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の二が水素でありかつＲ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、及びＲ^１１の残りが、相互に独立して、炭素原子数１〜１０のアルキル、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、アミノ、またはアシルアミノである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^４が水素である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^４が−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ^１２であり、この際、Ｒ^１２が炭素原子数１〜６の低級アルキルである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５がＣ＝Ｏであり；
Ｒ^８が水素であり；および
Ｒ^９及びＲ^１１の一方は水素でありかつＲ^９及びＲ^１１の他方は、Ｒ^１０と一緒に結合して、ベンゾである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^５がＣ＝Ｏであり；
Ｒ^８及びＲ^９が水素であり；および
Ｒ^１０及びＲ^１１は、一緒に結合して、メチレンジオキソまたはジアルコキシルである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^７がメトキシであり；および
Ｒ^６がエトキシ、シクロペントキシ、またはイソプロポキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ^６及びＲ^７が、相互に独立して、炭素原子数１〜１０のアルコキシ、シクロアルコキシ、またはビシクロアルコキシである、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物におけるＴＮＦαのレベルを減少するまたは阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
１回若しくは複数回の薬剤投与計画で投与される際に哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはＰＤＥ４の少なくとも一の望ましくないレベルを阻害するのに十分な量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を担体と組み合わせて含む薬剤組成物。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを有する、哺乳動物におけるＴＮＦαの望ましくないレベルの阻害方法。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるマトリックスメタロプロテイナーゼまたはＰＤＥ４の望ましくないレベルの阻害方法。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、炎症性疾患及び自己免疫疾患からなる群より選ばれる疾患の哺乳動物における処置方法。
該疾患は、関節炎、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、アフタ性潰瘍、悪液質、移植片対宿主疾患、喘息、ＣＯＰＤ、乾癬、アトピー性皮膚炎、狼瘡、成人呼吸窮迫症候群、及び後天性免疫不全症候群の群より選ばれる少なくとも一種である、請求項２２に記載の方法。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における癌の処置方法。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における望ましくない脈管形成の処置方法。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項１または５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるホスホジエステラーゼタイプ４（ＰＤＥ４）の望ましくないレベルの阻害方法。
該化合物は、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物からなる群より選択され、この際、異性体は、（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）プロパノエート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ペンタノエート；（３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）ベンゾエート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；−Ｎ−アセチル−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（５−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；Ｎ−アセチル−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−［５−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（１，３−ジオキソベンゾ［ｅ］イソインドリン−２−イル）−３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−フタルイミド−プロパノイルアミノ）ピリジン−３−カルボキシレート；（３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；（Ｎ−アセチル−３−［４−（アセチルアミノ）−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル］−３−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）プロパノイルアミノ）アセテート；または（３−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルアミノ）アセテートである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
有効量の、実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−異性体、実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−異性体、またはそれらの混合物である、請求項５に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における皮膚疾患の処置方法。
アシルが、カルボニル及び炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはＣＨＲ^＊（ＣＨ_２）_ｎＮＲ^＊Ｒ^０を含み、この際、Ｒ^＊及びＲ^０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２である、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１の一が−ＮＨＣＯＲであり、この際、Ｒは、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、イミダゾリルメチル、またはＣＨＲ ^＊（ＣＨ _２） _ｎＮＲ ^＊Ｒ ^０からなる群より選択され、この際、Ｒ ^＊及びＲ ^０は、相互に独立して、水素、炭素原子数１〜６のアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイルまたはイミダゾリルメチルであり、及びｎ＝０、１、２である、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^１は、メチルまたはフェニルである、請求項１０に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１の一が（ＣＨ _２） _ｎＮＲ ^１２Ｒ ^{１
３} であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１が水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ ^１２が水素であり、Ｒ ^１３が−ＣＯＲ ^１４であり、およびＲ ^１４が−ＣＨ（ＣＨ _３） _２、または炭素原子数３〜６のシクロアルキルである、請求項１に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１の一が（ＣＨ _２） _ｎＮＲ ^１２Ｒ ^{１
３} であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１が水素であり、Ｒ ^１２が水素であり、Ｒ ^１３が−ＣＯＲ ^１４であり、およびＲ ^１４が−ＣＨ（ＣＨ _３） _２である、請求項３２に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１の一が（ＣＨ _２） _ｎＮＲ ^１２Ｒ ^{１
３} であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１が水素であり、Ｒ ^１２が水素であり、Ｒ ^１３が−ＣＯＲ ^１４であり、およびＲ ^１４が炭素原子数３〜６のシクロアルキルである、請求項３２に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^１４がシクロプロピルである、請求項３４に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
Ｒ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１の一が（ＣＨ _２） _ｎＮＲ ^１２Ｒ ^{１
３} であり、この際、ｎは０〜２であり、かつ他のＲ ^８、Ｒ ^９、Ｒ ^１０、及びＲ ^１１が水素であり、Ｒ ^１２が水素であり、Ｒ ^１３が−ＣＯＲ ^１４であり、およびＲ ^１４がＣＨ _２ −ｃ −Ｃ _３Ｈ _５である、請求項３２に記載のアシルヒドロキサム酸誘導体。
有効量の、請求項１または５に記載の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体または（Ｒ）−及び（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体の混合物を、化学療法剤と組み合わせてなる、哺乳動物の癌の処置に使用される薬剤組成物。
有効量の、請求項１または５に記載の実質的にキラル的に純粋な（Ｒ）−若しくは実質的にキラル的に純粋な（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体または（Ｒ）−及び（Ｓ）−アシルヒドロキサム酸誘導体の混合物を、炎症抑制剤と組み合わせてなる、哺乳動物の炎症の処置に使用される薬剤組成物。