KR20160030541A - 벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 그의 용도 - Google Patents

벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규 벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 그의 용도 {BENZYL-1H-PYRAZOLO[3,4-B]PYRIDINES AND USE THEREOF}
본원은 신규 벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 단독 또는 조합으로의 그의 용도, 및 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 심혈관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
포유동물 세포에서 가장 중요한 세포 전달 시스템 중 하나는 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)이다. 내피로부터 방출되고 호르몬 및 기계 신호를 전달하는 일산화질소 (NO)와 함께, 이는 NO/cGMP 시스템을 형성한다. 구아닐레이트 시클라제는 구아노신 트리포스페이트 (GTP)로부터의 cGMP의 생합성을 촉매한다. 지금까지 공지된 이러한 패밀리의 대표는 구조적 특징에 따라 또는 리간드의 유형에 따라 2개의 군으로 나뉘어질 수 있다: 나트륨이뇨 펩티드에 의해 자극될 수 있는 미립자 구아닐레이트 시클라제, 및 NO에 의해 자극될 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라제. 가용성 구아닐레이트 시클라제는 2개의 서브유닛으로 이루어지고, 이종이량체당 1개의 헴을 함유할 가능성이 매우 크며, 이는 조절 중심의 일부이다. 이는 활성화 메카니즘을 위한 중추적 중요성을 갖는다. NO는 헴의 철 원자에 결합할 수 있고, 이에 따라 효소의 활성을 현저하게 증가시킬 수 있다. 헴-무함유 제제는, 대조적으로 NO에 의해 자극될 수 없다. 일산화탄소 (CO)가 또한 헴의 중심 철 원자에 결합할 수 있지만, CO에 의한 자극은 NO에 의한 것보다 훨씬 낮다.
cGMP의 형성에 의해, 및 포스포디에스테라제, 이온 채널 및 단백질 키나제의 결과적인 조절로 인해, 구아닐레이트 시클라제는 다양한 생리학적 과정, 특히 평활근 세포의 이완 및 증식, 혈소판 응집 및 혈소판 부착 및 뉴런 신호 전달, 및 또한 상기 언급된 과정의 교란을 기반으로 하는 장애에서 중요한 역할을 한다. 병리생리학적 조건 하에 NO/cGMP 시스템은 억제될 수 있으며, 이는 예를 들어 고혈압, 혈소판 활성화, 세포 증식 증가, 내피 기능장애, 아테롬성동맥경화증, 협심증, 심부전, 심근경색, 혈전증, 졸중 및 성 기능장애를 유발할 수 있다.
예상되는 높은 효율 및 낮은 수준의 부작용으로 인해, 유기체에서 cGMP 신호 경로의 영향을 표적화하는 것에 의한 이러한 장애에 대한 가능한 NO-비의존적 치료는 유망한 접근법이다.
지금까지, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 치료적 자극을 위해, 효과가 NO를 기반으로 하는 것인 화합물, 예컨대 유기 니트레이트가 독점적으로 사용되어 왔다. 후자는 생물전환에 의해 형성되며, 헴의 중심 철 원자에서 공격에 의해 가용성 구아닐레이트 시클라제를 활성화시킨다. 부작용에 더하여, 내성의 발생은 이러한 방식의 치료제의 결정적인 단점 중 하나이다.
수년 전에, 가용성 구아닐레이트 시클라제를 직접 자극하는, 즉 NO의 사전 방출이 없는, 다수의 물질, 예컨대 예를 들어 3-(5'-히드록시메틸-2'-푸릴)-1-벤질인다졸이 기재되었다 [YC-1; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]. 가용성 구아닐레이트 시클라제의 보다 최신의 자극제는 특히, BAY 41-2272, BAY 41-8543 및 리오시구아트 (BAY 63-2521)를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Stasch J.-P. et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P. et al., ChemMedChem 2009; 4: 853-865. Stasch J.-P. et al., Circulation 2011; 123: 2263-2273] 참조). 흥미롭게도, 이들 sGC 자극제 중 일부, 예를 들어 YC-1 또는 BAY 41-2272는 직접적 구아닐레이트 시클라제 자극 이외에도 PDE5-억제 작용을 또한 나타낸다. cGMP 경로를 최대화하기 위해, cGMP의 합성을 자극하는 동시에, PDE-5를 통한 분해를 억제하는 것이 약리학적으로 바람직하다. 이러한 이중 원리는 약리학적 관점에서 특히 유리하다 (예를 들어, 문헌 [Oudout et al., Eur. Urol. 2011; 60, 1020-1026; Albersen et al., J Sex Med. 2013; 10, 1268-1277]).
이중 원리는, 본 발명의 화합물이 B-2에서의 연구에 따라 ≤ 3 μM의 최소 유효 농도 (MEC)로서 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대한 효과를 나타내고, B-3에서의 연구에 따라 IC50 < 100 nM로서 인간 포스포디에스테라제-5 (PDE5)의 억제를 나타내는 경우에 본 발명의 문맥에서 실현된다.
포스포디에스테라제-5 (PDE5)는 cGMP 내의 인산 에스테르 결합을 절단하여 5'-구아노신 모노포스페이트 (5'-GMP)를 형성하는 효소 중 하나의 명칭이다. 인간에서, 포스포디에스테라제-5는 음경 해면체 및 폐동맥의 평활 근조직에서 우세하게 발생한다. PDE5의 억제 (예를 들어 실데나필, 바르데나필 또는 타달라필 사용)에 의한 cGMP 분해의 차단은 이완 신호전달 경로의 증가된 신호, 및 특히 음경 해면체에서의 증가된 혈액 공급 및 폐 혈관에서의 더 낮은 압력을 유발한다. 이들은 발기 기능장애 및 폐동맥 고혈압의 치료에 사용된다. PDE5 뿐만 아니라, cGMP-절단 포스포디에스테라제가 추가로 존재한다 (Stasch et al. Circulation 2011; 123, 2263-2273).
가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서, WO 00/06568 및 WO 00/06569는 융합된 피라졸 유도체를 개시하고, WO 03/095451은 카르바메이트-치환된 3-피리미디닐피라졸로피리딘을 개시하고 있다. 페닐아미드 치환기를 갖는 3-피리미디닐피라졸로피리딘은 문헌 [E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001]에 기재되어 있다. WO 2004/009590은 CNS 장애의 치료를 위한 치환된 4-아미노피리미딘을 갖는 피라졸로피리딘을 기재하고 있다. WO 2010/065275 및 WO 2011/149921은 sGC 활성화제로서의 치환된 피롤로- 및 디히드로피리도피리미딘을 개시하고 있다. sGC 자극제로서, WO 2012/004259는 융합된 아미노피리미딘을 기재하고, WO 2012/004258, WO 2012/143510 및 WO 2012/152629은 융합된 피리미딘 및 트리아진을 기재하고 있다. WO 2012/28647은 심혈관 장애의 치료를 위한 다양한 아자헤테로사이클을 갖는 피라졸로피리딘을 개시하고 있다.
본 발명의 목적은, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제로서 및 또한 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및 포스포디에스테라제-5 억제제 (이중 원리)로서 작용하며 선행 기술에 공지된 화합물과 비교하여, 예를 들어 그의 생체내 특성, 예를 들어 그의 약동학적 및 약역학적 특성 및/또는 그의 대사 프로파일 및/또는 그의 용량-활성 관계의 측면에서 동일하거나 개선된 치료 프로파일을 갖는 신규 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R2는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R3은 수소, 염소 또는 플루오린을 나타내고,
R4는 수소, 염소, 플루오린 또는 메틸을 나타내며,
단, 라디칼 R1, R2, R3 또는 R4 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
R5는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
R6은 메틸을 나타내고,
R7은 메틸을 나타내거나,
또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 화학식 I에 의해 포함되는 하기 언급된 화학식의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 화학식 I에 의해 포함되는 작업 실시예로서 하기 언급된 화합물, 및 화학식 I에 의해 포함되는 하기 언급된 화합물이 이미 염, 용매화물 및 염의 용매화물이 아닌 경우에 그의 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 단리 또는 정제를 위해 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물의 생리학상 허용되는 염은 통상의 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 또한 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 복합체를 형성하는 본 발명에 따른 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명에 따른 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 여기서, 본 발명에 따른 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명에 따른 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 작용 메카니즘 또는 체내 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조가능성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이러한 목적에 적합하다. 게다가, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은 화합물의 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량의 감소의 결과로서 특정한 치료 이점을 도출할 수 있으며; 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 본 발명의 바람직한 실시양태를 또한 구성할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에 공지된 공정, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 기재된 절차에 의해, 각각의 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물을 또한 포괄한다. 여기서 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적으로 활성 또는 불활성일 수 있지만, 그의 체내 체류 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 (예를 들어, 대사 또는 가수분해에 의해) 전환되는 화합물을 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 감쇠, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 본원에서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되며, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I>
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 플루오린을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-A를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-A>
Figure pct00003
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-B를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-B>
Figure pct00004
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-C를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-C>
Figure pct00005
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-D를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-D>
Figure pct00006
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-E를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-E>
Figure pct00007
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-F를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-F>
Figure pct00008
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-G를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-G>
Figure pct00009
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-H를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-H>
Figure pct00010
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[5-플루오로-6-메틸-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-I를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-I>
Figure pct00011
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 7,7-디메틸-3-[6-메틸-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-J를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-J>
Figure pct00012
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-K를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-K>
Figure pct00013
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-L을 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-L>
Figure pct00014
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-M을 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-M>
Figure pct00015
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-N을 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-N>
Figure pct00016
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-O를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-O>
Figure pct00017
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-P를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-P>
Figure pct00018
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-Q를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-Q>
Figure pct00019
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-R을 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-R>
Figure pct00020
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3'-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로-[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 및 하기 구조 화학식 I-S를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-S>
Figure pct00021
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3'-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로-[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 및 하기 구조 화학식 I-T를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-T>
Figure pct00022
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3'-[5-플루오로-1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로-[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 및 하기 구조 화학식 I-U를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-U>
Figure pct00023
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3'-[1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 및 하기 구조 화학식 I-V를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-V>
Figure pct00024
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3'-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 및 하기 구조 화학식 I-W를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-W>
Figure pct00025
본 발명의 문맥에서, 계통 명칭 3'-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 및 하기 구조 화학식 I-X를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물이 바람직하다.
<화학식 I-X>
Figure pct00026
본 발명에 따른 화합물은 가용성 구아닐레이트 시클라제의 강력한 자극제 및 포스포디에스테라제-5의 억제제로서 작용하고, 유용한 약리학적 특성을 갖고, 예를 들어 그의 생체내 특성 및/또는 그의 약동학적 특성 및/또는 대사 프로파일의 측면에서 개선된 치료 프로파일을 갖는다. 따라서, 이들은 인간 및 동물에서의 질환의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 혈관이완 및 혈소판 응집의 억제를 유발하고, 혈압의 감소 및 관상동맥 혈류의 증가를 야기한다. 이러한 효과는 가용성 구아닐레이트 시클라제의 직접적 자극 및 cGMP의 세포내 상승에 의해 매개된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 cGMP 수준을 증가시키는 물질, 예를 들어 EDRF (내피-유래 이완 인자), NO 공여자, 프로토포르피린 IX, 아라키돈산 또는 페닐히드라진 유도체의 작용을 증진시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 심혈관, 폐, 혈전색전성 및 섬유화 장애의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 심혈관 장애, 예컨대 예를 들어 고혈압, 저항성 고혈압, 급성 및 만성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 안정형 및 불안정형 협심증, 말초 및 심장 혈관 장애, 부정맥, 심방성 및 심실성 부정맥, 및 전도 장애, 예컨대 예를 들어 I-III도 방실 차단 (AB 차단 I-III), 심실상성 부정빈맥, 심방 세동, 심방 조동, 심실 세동, 심실 조동, 심실성 부정빈맥, 토르사드 드 포인트 빈맥, 심방성 및 심실성 기외수축, AV-접합부 기외수축, 동기능 부전 증후군, 실신, AV-결절성 회귀성 빈맥, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 급성 관상동맥 증후군 (ACS), 자가면역 심장 장애 (심막염, 심내막염, 판막염, 대동맥염, 심근병증), 쇼크, 예컨대 심인성 쇼크, 패혈성 쇼크 및 아나필락시스성 쇼크, 동맥류, 복서 심근병증 (조기 심실 수축 (PVC))의 치료 및/또는 예방을 위한, 혈전색전성 장애 및 허혈, 예컨대 심근 허혈, 심근경색, 졸중, 심장 비대, 일과성 허혈 발작, 전자간증, 염증성 심혈관 장애, 관상 동맥 및 말초 동맥의 연축, 부종 형성, 예컨대 예를 들어 폐 부종, 뇌 부종, 신부종 또는 심부전으로 인한 부종, 말초 순환 장애, 재관류 손상, 동맥 및 정맥 혈전증, 미세알부민뇨, 심근 기능부전, 내피 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 예를 들어 혈전용해 요법, 경피 경관 혈관성형술 (PTA), 경관 관상동맥 혈관성형술 (PTCA), 심장 이식 및 우회로 수술 후의 재협착, 및 또한 미세- 및 대혈관 손상 (혈관염), 증가된 수준의 피브리노겐 및 저밀도 지단백질 (LDL) 및 증가된 농도의 플라스미노겐 활성화제 억제제 1 (PAI-1)을 방지하기 위한, 및 또한 발기 기능장애 및 여성 성 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약에 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "심부전"은 심부전의 급성 및 만성 형태 둘 다, 및 또한 보다 구체적인 또는 관련된 유형의 질환, 예컨대 급성 비대상성 심부전, 우심부전, 좌심부전, 전부전, 허혈성 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 특발성 심근병증, 선천성 심장 결손, 심장 판막 결손과 연관된 심부전, 승모판 협착, 승모판 기능부전, 대동맥판 협착, 대동맥판 기능부전, 삼첨판 협착, 삼첨판 기능부전, 폐동맥판 협착, 폐동맥판 기능부전, 복합 심장 판막 결손, 심근 염증 (심근염), 만성 심근염, 급성 심근염, 바이러스성 심근염, 당뇨병성 심부전, 알콜성 심근병증, 심장 축적 장애, 확장기 심부전 및 수축기 심부전, 및 기존 만성 심부전의 악화의 급성기 (악화중인 심부전)를 포괄한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 동맥경화증, 지질 대사 장애, 저지단백혈증, 이상지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 무베타지단백혈증, 시토스테롤혈증, 황색종증, 탄지에르병, 지방증, 비만, 및 복합 고지혈증 및 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 원발성 및 속발성 레이노 현상, 미세순환 장애, 파행, 말초 및 자율 신경병증, 당뇨병성 미세혈관병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 사지 궤양, 괴저, 크레스트 증후군, 홍반증, 조갑진균증, 류마티스성 장애의 치료 및/또는 예방, 및 상처 치유의 촉진에 추가로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 근육 이영양증, 예컨대 베커-키에너 근육 이영양증 (BMD) 및 뒤시엔느 근육 이영양증 (DMD)의 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 예를 들어 양성 전립선 증후군 (BPS), 양성 전립선 비대증 (BPH), 양성 전립선 확대 (BPE), 방광 출구 폐쇄 (BOO), 하부 요로 증후군 (LUTS, 고양이 비뇨기 증후군 (FUS) 포함), 비뇨생식기계의 장애, 예를 들어 신경성 과민성 방광 (OAB) 및 (IC), 실금 (UI), 예컨대 예를 들어 혼합형 요실금, 절박 요실금, 복압성 요실금 또는 일류성 요실금 (MUI, UUI, SUI, OUI), 골반통, 남성 및 여성 비뇨생식기계 기관의 양성 및 악성 장애를 치료하는데 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 신장 장애, 특히 급성 및 만성 신기능부전, 및 급성 및 만성 신부전의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 신기능부전은 그의 급성 및 만성 둘 다의 징후 뿐만 아니라, 기저 또는 관련 신장 질환, 예컨대 신저관류, 투석중 저혈압, 폐쇄성 요로병증, 사구체병증, 사구체신염, 급성 사구체신염, 사구체경화증, 세관간질성 질환, 신병증성 질환, 예컨대 원발성 및 선천성 신장 질환, 신염, 면역학적 신장 질환, 예컨대 신장 이식편 거부 및 면역복합체-유발 신장 질환, 독성 물질에 의해 유발된 신병증, 조영제에 의해 유발된 신병증, 당뇨병성 및 비-당뇨병성 신병증, 신우신염, 신낭, 신경화증, 고혈압성 신경화증 및 신증후군을 포함하며, 이는 진단학적으로 예를 들어 비정상적으로 감소된 크레아티닌 및/또는 수분 배설, 우레아, 질소, 칼륨 및/또는 크레아티닌의 비정상적으로 상승된 혈중 농도, 신장 효소, 예컨대 예를 들어 글루타밀 신테타제의 변경된 활성, 변경된 요 오스몰농도 또는 요량, 증가된 미세알부민뇨, 거대알부민뇨, 사구체 및 세동맥 상의 병변, 세관 확장, 고인산혈증 및/또는 투석에 대한 필요를 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 신기능부전의 후유증, 예를 들어 폐 부종, 심부전, 요독증, 빈혈, 전해질 장애 (예를 들어, 고칼륨혈증, 저나트륨혈증) 및 골 및 탄수화물 대사 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 또한 포괄한다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 천식 장애, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 다른 형태의 폐고혈압 (PH), 예를 들어 좌심장 질환, HIV, 겸상 적혈구 빈혈, 혈전색전증 (CTEPH), 사르코이드증, COPD 또는 폐 섬유증-연관 폐고혈압, 만성-폐쇄성 폐 질환 (COPD), 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 알파-1-항트립신 결핍 (AATD), 폐 섬유증, 폐기종 (예를 들어, 담배 연기에 의해 유발된 폐기종) 및 낭성 섬유증 (CF)의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다. 또한, 언급된 화합물은 기관지확장제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 기재된 화합물은 또한 NO/cGMP 시스템의 장애를 특징으로 하는 중추 신경계 장애의 제어를 위한 활성 화합물이다. 이는 상황/질환/증후군과 특히 연관되어 발생하는 것과 같은 인지 장애, 예컨대 경도 인지 장애, 연령-연관 학습 및 기억 장애, 연령-연관 기억 상실, 혈관성 치매, 두개뇌 외상, 졸중, 졸중 후에 발생하는 치매 (졸중후 치매), 외상후 두개뇌 외상, 일반 집중력 장애, 학습 및 기억 문제를 갖는 소아에서의 집중력 장애, 알츠하이머병, 루이 소체 치매, 전두엽의 변성을 갖는 치매, 예를 들어 픽 증후군, 파킨슨병, 진행성 핵성 마비, 피질기저 변성을 갖는 치매, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 헌팅턴병, 탈수초화, 다발성 경화증, 시상 변성, 크로이츠펠트-야콥 치매, HIV 치매, 치매를 갖는 정신분열증 또는 코르사코프 정신병 후의 지각, 집중, 학습 또는 기억을 개선하는데 특히 적합하다. 이는 또한, 중추 신경계 장애, 예컨대 불안, 긴장 및 우울증 상태, CNS-관련 성 기능장애 및 수면 장애의 치료 및/또는 예방, 및 식품, 자극제 및 중독성 물질의 섭취의 병적 장애를 제어하는데 적합하다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 뇌 혈류를 조절하는데 또한 적합하며, 따라서 이는 편두통의 제어에 효과적인 작용제이다. 이들은 뇌경색 (뇌졸중)의 후유증, 예컨대 졸중, 뇌 허혈 및 두개뇌 외상의 예방 및 제어에 또한 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 통증 상태 및 이명을 제어하는데 마찬가지로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 항염증 작용을 가지며, 따라서 이는 패혈증 (SIRS), 다발성 기관 부전 (MODS, MOF), 신장의 염증성 장애, 만성 장 염증 (IBD, 크론병, UC), 췌장염, 복막염, 류마티스 장애, 염증성 피부 질환 및 염증성 안질환의 치료 및/또는 예방을 위한 항염증제로서 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 내부 기관, 예컨대 예를 들어 폐, 심장, 신장, 골수 및 특히 간의 섬유화 장애, 및 또한 피부과적 섬유증 및 섬유화 안장애의 치료 및/또는 예방에 또한 적합하다. 본 발명의 문맥에서, 용어 섬유화 장애는 특히 하기 용어를 포함한다: 간 섬유증, 간 경변증, 폐 섬유증, 심내막심근 섬유증, 신병증, 사구체신염, 간질성 신섬유증, 당뇨병으로 인한 섬유화 손상, 골수 섬유증 및 유사 섬유화 장애, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성 반흔형성 (또한 외과적 절차에 따른 것), 모반, 당뇨병성 망막병증, 증식성 유리체망막병증 및 결합 조직의 장애 (예를 들어, 사르코이드증).
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 녹내장 수술의 결과로서 수술 후 반흔형성을 제어하는데 또한 적합하다.
본 발명에 따른 화합물은 노화 및 각화 피부를 위한 화장품용으로 또한 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 간염, 신생물, 골다공증, 녹내장 및 위부전마비의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종을 사용하는, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애 및 동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 필요한 경우에 다른 활성 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명은 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명에 따른 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 화합물을 포함하는 의약을 추가로 제공한다. 적합한 활성 화합물 조합물의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00027
유기 니트레이트 및 NO 공여자, 예를 들어 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입용 NO;
Figure pct00028
시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)의 파괴를 억제하는 화합물, 예를 들어 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필;
Figure pct00029
항혈전제, 예로서 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 작용제;
Figure pct00030
혈압강하 활성 화합물, 예로서 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물; 및/또는
Figure pct00031
지질 대사를 변경시키는 활성 화합물, 예를 들어 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물.
항혈전제는 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 혈소판 응집 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘 또는 디피리다몰과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 트롬빈 억제제, 예로서 및 바람직하게는 크시멜라가트란, 다비가트란, 멜라가트란, 비발리루딘 또는 크렉산과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 GPIIb/IIIa 길항제, 예컨대 예로서 및 바람직하게는 티로피반 또는 압식시맙과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 인자 Xa 억제제, 바람직한 예로서 리바록사반, DU-176b, 아픽사반, 오타믹사반, 피덱사반, 라작사반, 폰다파리눅스, 이드라파리눅스, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 또는 SSR-128428과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 헤파린 또는 저분자량 (LMW) 헤파린 유도체와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 비타민 K 길항제, 예로서 및 바람직하게는 쿠마린과 조합되어 투여된다.
혈압강하제는 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 AII 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알파-수용체 차단제, 베타-수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 및 이뇨제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 칼슘 길항제, 예로서 및 바람직하게는 니페디핀, 암로디핀, 베라파밀 또는 딜티아젬과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 알파-1-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프라조신과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 베타-수용체 차단제, 예로서 및 바람직하게는 프로프라놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 알프레놀롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 부프라놀롤, 메티프라놀롤, 나돌롤, 메핀돌롤, 카라잘롤, 소탈롤, 메토프롤롤, 베탁솔롤, 셀리프롤롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 에스몰롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 아다프롤롤, 란디올롤, 네비볼롤, 에파놀롤 또는 부신돌롤과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 안지오텐신 AII 길항제, 예로서 및 바람직하게는 로사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 또는 엠부사르탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACE 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노프릴, 라미프릴, 델라프릴, 포시노프릴, 퀴노프릴, 페린도프릴 또는 트란도프릴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 엔도텔린 길항제, 예로서 및 바람직하게는 보센탄, 다루센탄, 암브리센탄 또는 시탁센탄과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 레닌 억제제, 예로서 및 바람직하게는 알리스키렌, SPP-600 또는 SPP-800과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 예로서 및 바람직하게는 스피로노락톤 또는 에플레레논과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 루프 이뇨제, 예를 들어 푸로세미드, 토라세미드, 부메타니드 및 피레타니드; 칼륨-보존성 이뇨제, 예를 들어 아밀로리드 및 트리암테렌; 알도스테론 길항제, 예를 들어 스피로노락톤, 포타슘 칸레노에이트 및 에플레레논 및 또한 티아지드 이뇨제, 예를 들어 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 크시파미드 및 인다파미드와 조합되어 투여된다.
지질 대사 조절제는 바람직하게는 CETP 억제제, 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성 억제제, 예컨대 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성 억제제, ACAT 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제, 리파제 억제제 및 지단백질(a) 길항제의 군으로부터의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 CETP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 달세트라피브, BAY 60-5521, 아나세트라피브 또는 CETP 백신 (CETi-1)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 갑상선 수용체 효능제, 예로서 및 바람직하게는 D-티록신, 3,5,3'-트리아이오도티로닌 (T3), CGS 23425 또는 악시티롬 (CGS 26214)과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스타틴 부류로부터의 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예로서 및 바람직하게는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 또는 피타바스타틴과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 스쿠알렌 합성 억제제, 예로서 및 바람직하게는 BMS-188494 또는 TAK-475와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 ACAT 억제제, 예로서 및 바람직하게는 아바시미브, 멜리나미드, 팍티미브, 에플루시미브 또는 SMP-797과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 MTP 억제제, 예로서 및 바람직하게는 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 JTT-130과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-감마 효능제, 예로서 및 바람직하게는 피오글리타존 또는 로시글리타존과 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 PPAR-델타 효능제, 예로서 및 바람직하게는 GW 501516 또는 BAY 68-5042와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 콜레스테롤 흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 에제티미브, 티퀘시드 또는 파마퀘시드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 리파제 억제제와 조합되어 투여되고, 바람직한 예는 오를리스타트이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예로서 및 바람직하게는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레솔밤, 콜레스타겔 또는 콜레스티미드와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 담즙산 재흡수 억제제, 예로서 및 바람직하게는 ASBT (= IBAT) 억제제, 예를 들어 AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 또는 SC-635와 조합되어 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 화합물은 지단백질(a) 길항제, 예로서 및 바람직하게는 겜카벤 칼슘 (CI-1027) 또는 니코틴산과 조합되어 투여된다.
본 발명은 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을, 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전신으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막 또는 귀 경로에 의해, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
선행 기술에 따라 기능하고, 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하고, 본 발명에 따른 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 투여 형태, 예컨대 예를 들어 정제 (비코팅, 또는 예를 들어 장용 코팅, 또는 지연된 방식으로 용해되거나 또는 불용성이고 본 발명에 따른 화합물의 방출을 제어하는 코팅으로 코팅된 정제), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/오블레이트, 필름/동결건조물 또는 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이 경구 투여에 적합하다.
비경구 투여는 흡수 단계를 우회하거나 (예를 들어, 정맥내로, 동맥내로, 심장내로, 척수내로 또는 요추내로), 또는 흡수를 포함할 수 있다 (예를 들어, 근육내로, 피하로, 피내로, 경피로 또는 복강내로). 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위한 적합한 예는 흡입 의약 형태 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비제, 용액 또는 스프레이, 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/오블레이트 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 안구 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 진탕 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유액, 페이스트, 발포체, 살포 분말, 임플란트 또는 스텐트이다.
경구 또는 비경구 투여, 특히 경구 투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 이러한 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 나트륨 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미제 및/또는 냄새 보정제를 포함한다.
일반적으로, 비경구 투여의 경우에, 유효한 결과를 달성하기 위해서는 약 0.001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 mg/kg 체중의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 경구 투여의 경우에, 용량은 약 0.001 내지 2 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.001 내지 1 mg/kg 체중이다.
그러나, 적절한 경우에, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 화합물에 대한 개체 반응, 제제의 특성 및 투여를 수행하는 시간 또는 간격의 함수로서, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에서는 상기 언급된 최소량 미만이 충분할 수 있으며, 다른 경우에서는 언급된 상한을 초과해야만 한다. 보다 많은 양의 투여의 경우에, 이를 하루에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
하기 작업 실시예는 본 발명을 예시한다. 본 발명은 실시예로 제한되지 않는다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는 한, 중량 백분율이고, 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 수치는 각각 부피를 기준으로 한다.
A. 실시예
약어 및 두문자어:
Figure pct00032
순도는 또 다른 방법이 구체적으로 언급되지 않는 한 LCMS에 따른 순도이다.
LC/MS 및 MS 방법:
방법 1 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티(Waters ACQUITY) SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.40 ml/분; UV 검출: 208 - 400 nm.
방법 2 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 (마이크로매스(Micromass)) 쿼트로 마이크로(Quattro Micro); HPLC 기기: 애질런트(Agilent) 1100 시리즈; 칼럼: YMC-트리아트(Triart) C18 3 μ 50 x 3 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 100% A → 2.75분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 3 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스(ZORBAX) 익스텐드(Extend)-C18 3.0 x 50 mm 3.5 마이크로미터; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A→ 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 4 (LC-MS):
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.25 ml의 99% 농도 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.35 ml/분; UV 검출: 210 - 400 nm.
방법 5 (LC-MS):
기기: 마이크로매스 쿼트로 프리미어(Micromass Quattro Premier)와 워터스 UPLC 액퀴티; 칼럼: 써모 하이퍼실 골드(Thermo Hypersil GOLD) 1.9 μ 50 x 1 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴 + 0.5 ml의 50% 농도 포름산; 구배: 0.0분 97% A → 0.5분 97% A → 3.2분 5% A → 4.0분 5% A; 오븐: 50℃; 유량: 0.3 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 6 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) 쿼트로 마이크로; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: YMC-트리아트 C18 3 μ 50 x 3 mm; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 100% A → 2.75분 5% A → 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.25 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 7 (LC-MS):
MS 기기: 워터스 (마이크로매스) QM; HPLC 기기: 애질런트 1100 시리즈; 칼럼: 애질런트 조르박스 익스텐드-C18 3.0 x 50 mm 3.5 마이크로미터; 이동상 A: 1 l의 물 + 0.01 mol의 탄산암모늄, 이동상 B: 1 l의 아세토니트릴; 구배: 0.0분 98% A → 0.2분 98% A → 3.0분 5% A→ 4.5분 5% A; 오븐: 40℃; 유량: 1.75 ml/분; UV 검출: 210 nm.
방법 8 (GC-MS):
기기: 써모 DFS, 트레이스 GC 울트라(Trace GC Ultra); 칼럼: 레스텍(Restek) RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; 일정한 헬륨 유량: 1.20 ml/분; 오븐: 60℃; 유입구: 220℃; 구배: 60℃, 30℃/분 → 300℃ (3.33분 동안 유지).
출발 물질 및 중간체:
실시예 1A
5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민
Figure pct00033
2-클로로-5-플루오로-6-메틸니코티노니트릴 (제조는 WO2007/41052, 실시예 U-2, 페이지 80에 기재됨) 58 g (340.027 mmol)을 처음에 1,2-에탄디올 (580 ml)에 충전하고, 히드라진 수화물 (24.813 ml) 및 디이소프로필에틸아민 56.091 ml (340.027 mmol)를 이어서 첨가하였다. 교반하면서, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 물 (2.5 l) 및 에틸 아세테이트 (2.5 l)를 첨가하고, 혼합물을 흡인 하에 여과하였다. 수득된 고체를 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 28.4 g (이론치의 47%)을 수득하였다.
Figure pct00034
실시예 2A
5-플루오로-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00035
실시예 1A로부터의 5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 28 g (168.5 mmol)을 처음에 THF 1.32 l에 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 삼플루오린화붕소 디에틸 에테르 착물 41.45 ml (337.03 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 166 ml 중 이소펜틸 니트라이트 25.66 g (219.07 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 75%의 THF가 제거되도록 반응 용액을 농축시켰다. 아세톤 988 ml를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세톤 412 ml 중 아이오딘화나트륨 32.84 g (219.07 mmol)의 용액을 이 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 5 l에 붓고, 각 경우에 에틸 아세테이트 750 ml를 사용하여 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액 750 ml로 세척하고, 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 9:1에서 1:1까지)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 14.90 g (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00036
실시예 3A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00037
실시예 2A로부터의 5-플루오로-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 2.60 g (9.37 mmol)을 처음에 DMF 35 ml에 충전하였다. 이어서, DMF 10 ml 중에 용해시킨 탄산세슘 3.67 g (11.26 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 1.94 g (9.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1) 상에서 크로마토그래피하고, 생성물 분획을 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피: 칼럼: 선파이어(Sunfire) C18, 5 μm, 250 x 20 mm; 이동상: 12% 물 + 85% 메탄올 + 3% 1% 농도 수성 TFA 용액; 유량: 25 ml/분; 온도: 40℃; 파장: 210 nm에 의해 추가로 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 2.67 g (이론치의 71%)을 수득하였다.
Figure pct00038
실시예 4A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00039
변형 A:
실시예 3A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 2.47 g (6.13 mmol) 및 시안화구리 (I) 0.576 g (6.43 mmol)의 혼합물을 처음에 가열에 의해 건조된 플라스크 내의 무수 DMSO 12.1 ml에 충전하고, 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 냉각된 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 반포화 염화암모늄 용액 및 진한 암모니아 용액의 혼합물 (3/1)로 3회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배: 15/1에서 10/1에 이어서 디클로로메탄/메탄올: 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 780 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
변형 B:
실시예 5A에서 수득한 화합물의 1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드 650 mg (1.56 mmol; 순도 77%)을 처음에 THF 2.7 ml에 충전하고, 피리딘 0.49 ml (6.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 교반하면서, 트리플루오로아세트산 무수물 0.85 ml (6.0 mmol)를 천천히 적가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 1회, 1 N 수성 염산으로 1회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배 15/1에서 10/1에 이어서 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 180 mg (이론치의 37%)을 수득하였다.
Figure pct00040
실시예 5A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00041
목적 화합물은 출발 물질 4A의 제조 동안의 부차적 성분으로서 형성되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 목적 화합물 650 mg (이론치의 26%; 순도 77%)을 수득하였다.
Figure pct00042
실시예 6A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00043
실시예 4A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 960 mg (3.18 mmol)을 처음에 메탄올 9.47 ml에 충전하였다. 메탄올 중 소듐 메톡시드 0.69 ml (3.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 메탄올 10 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 204 mg (3.81 mmol) 및 아세트산 0.71 ml (12.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 7시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액 38 ml와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.0 g (이론치의 90%; 순도 90%)을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 7A
1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00045
실시예 6A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 1.0 g (2.84 mmol; 순도 90%)을 처음에 에탄올 13.9 ml에 충전하고, 트리에틸아민 1.58 ml (11.38 mmol) 및 히드라진 수화물 (80%) 0.19 ml (3.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 28 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온에서 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르와 함께 교반하고, 여과하고, 침전물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 864 mg (이론치의 89%)을 수득하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 추가의 표제 화합물 144 mg (이론치의 10%, 순도 69%)을 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 8A
메틸 2-{3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00047
디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [C. J. A. Daley et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691]에 기재됨) 1.61 g (8.53 mmol)을 처음에 에탄올 21 ml에 충전하고, 환류 하에 가열하였다. 에탄올 21 ml 중 실시예 7A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 0.95 g (2.84 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 흡인 하에 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하였다. 이로써 고체의 침전이 일어났다. 후자를 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 570 mg (이론치의 42%)을 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 9A
메틸 2-{5-클로로-3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00049
포스포릴 클로라이드 19.4 ml를 실시예 8A로부터의 화합물인 메틸 2-{3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트 717 mg (1.52 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00050
실시예 10A
3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00051
6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 10 g (67.49 mmol)을 처음에 THF 250 ml에 충전하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 삼플루오린화붕소/디에틸 에테르 착물 17.11 ml (134.98 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 50 ml 중 이소펜틸 니트라이트 11.81 ml (87.74 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 차가운 디에틸 에테르 (500 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 가온되도록 하고, 생성된 고체를 흡인 하에 여과하고, 차가운 디에틸 에테르로 세척하였다. 한 번에 조금씩, 고체를 아세톤 300 ml 중 아이오딘화나트륨 13.15 g (87.74 mmol)의 용액 (0℃)에 발포시키면서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 고체를 흡인 하에 여과하였다. 여과물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 디에틸 에테르 및 몇 방울의 메탄올을 잔류물에 첨가하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 11.67 g (이론치의 67%)을 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 11A
1-(2,3-디플루오로벤질)-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00053
실시예 10A로부터의 3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 1.76 g (6.78 mmol)을 처음에 DMF 13.3 ml에 충전하고, 탄산세슘 3.31 g (10.17 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 1.68 g (8.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 밤새 보관하였다. 이어서, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 1회 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 3.00 g (정량적 수율; 순도 약 87%)을 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 12A
1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00055
실시예 11A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (조 물질) 3.00 g (6.78 mmol; 순도 약 87%) 및 시안화구리 (I) 0.768 g (8.58 mmol)을 처음에 가열에 의해 건조된 플라스크 내의 무수 DMSO 40 ml에 충전하고, 혼합물을 150℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액, 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물 (3/1) 및 에틸 아세테이트를 냉각된 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트(Celite)®를 통해 흡인 하에 여과하였다. 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 포화 수성 염화암모늄 용액 및 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물 (3/1)로 4회 세척하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 표제 화합물 2.55 g (정량적, 순도 84%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00056
실시예 13A
1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00057
실시예 12A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 2.22 g (6.55 mmol; 순도 84%) 및 소듐 메톡시드 0.354 g (6.55 mmol)을 처음에 메탄올 20 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 0.421 g (7.86 mmol) 및 아세트산 1.46 ml (25.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고 (pH 9까지), 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.14 g (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 14A
1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00059
실시예 13A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트 1.14 g (3.16 mmol)을 처음에 에탄올 15 ml에 충전하고, 트리에틸아민 1.76 ml (12.62 mmol) 및 히드라진 수화물 (80%) 0.192 ml (3.16 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 처음에 0℃에서 10분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 70 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온에서 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 0.96 g (이론치의 94%)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 15A
메틸 2-{3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00061
디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [C. J. A. Daley et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691]에 기재됨) 0.860 g (4.57 mmol)을 처음에 에탄올 10 ml에 충전하고, 환류 하에 가열하였다. 에탄올 25 ml 중 실시예 14A로부터의 1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 0.95 g (2.84 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 12시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 흡인 하에 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (조 물질) 1.36 g (이론치의 68%; 순도 69%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00062
실시예 16A
메틸 2-{5-클로로-3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00063
포스포릴 클로라이드 9.0 ml를 실시예 15A로부터의 메틸 2-{3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트 1.36 g (2.99 mmol; 순도 69%)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00064
실시예 17A
5-플루오로-3-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00065
아르곤 하에, 실시예 2A로부터의 5-플루오로-3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 14.90 g (53.78 mmol)을 처음에 무수 DMF 150 ml에 충전하고, 이어서 DMF 50 ml 중에 용해시킨 탄산세슘 21.03 g (64.54 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 8.42 g (53.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 1000 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 수집된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 SFC 크로마토그래피 [칼럼: THAR SFC-슈퍼 크롬(Super Chrom) 정제용 200, 5 μm, 150 x 30 mm; 이동상: 95% 이산화탄소 + 5% 메탄올; 압력: 150 bar; 유량: 150 ml/분; 온도: 38℃; 파장: 210 nm]에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 12.95 g (이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00066
실시예 18A
5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00067
실시예 17A로부터의 5-플루오로-3-아이오도-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 11.80 g (29.71 mmol) 및 시안화구리 (I) 2.93 g (32.72 mmol)의 혼합물을 처음에 가열에 의해 건조된 플라스크 내의 무수 DMSO 94 ml에 충전하고, 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 잔류물을 THF/에틸 아세테이트 (1/1) 1.2 l로 세척하였다. 여과물을 25% 농도 수성 암모니아 용액 940 ml, 반농축 수성 염화암모늄 용액 830 ml 및 포화 수성 염화나트륨 용액 410 ml로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 3/1에 이어서 디클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7.50 g (이론치의 85%)을 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 19A
5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드
Figure pct00069
실시예 18A로부터의 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 7.80 g (26.32 mmol)을 처음에 메탄올/THF/디클로로메탄 (1/1/1) 120 ml에 충전하였다. 메탄올 10 ml 중 소듐 메톡시드 1.42 g (26.32 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 1.55 g (28.98 mmol) 및 아세트산 5.88 ml (102.74 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄올 50 ml를 반응 혼합물에 첨가하였다. 디클로로메탄을 증류시키고, 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 1 N 수성 수산화나트륨 용액 약 160 ml와 함께 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 잔류물을 여과하고, 물로 세척하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 8.15 g (이론치의 99%)을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 20A
5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00071
실시예 19A로부터의 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 7.0 g (21.22 mmol)을 처음에 에탄올 94 ml에 충전하고, 트리에틸아민 11.83 ml (84.88 mmol) 및 히드라진 수화물 (80%) 1.29 ml (21.22 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 260 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온에서 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.33 g (이론치의 96%; 순도 약 91%)을 수득하였다.
Figure pct00072
실시예 21A
메틸 2-{3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00073
디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [C. J. A. Daley et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691]에 기재됨) 11.47 g (60.93 mmol)을 처음에 에탄올 146 ml에 충전하고, 환류 하에 가열하였다. 에탄올 146 ml 중 실시예 20A로부터의 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 7.33 g (20.31 mmol; 순도 약 91%)의 현탁액을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축시켰다. 아세토니트릴 약 30 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 5.58 g (이론치의 50%; 순도 약 85%)을 수득하였다.
Figure pct00074
실시예 22A
메틸 2-{5-클로로-3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00075
포스포릴 클로라이드 53.6 ml를 실시예 21A로부터의 화합물인 메틸 2-{3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트 5.98 g (10.90 mmol; 순도 약 85%)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 추가의 포스포릴 클로라이드 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00076
실시예 23A
3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00077
실시예 22A로부터의 메틸 2-{5-클로로-3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트의 반응 용액을 건조 아세토니트릴 500 ml로 희석한 다음, 33% 농도 수성 암모니아 용액 780 ml에 천천히 적가하였다 (강하게 발열). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 유기 상을 제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 5.27 g (이론치의 89%; 순도 80%)을 수득하였다.
상기 화합물 50 mg을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 목적 화합물 35 mg을 수득하였다.
Figure pct00078
실시예 24A
3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00079
실시예 23A로부터의 3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 1.0 g (1.85 mmol, 순도 80%)을 처음에 아세토니트릴/물 (2/1) 40.5 ml에 충전하고, 질산세륨 (IV) 암모늄 4.05 g (7.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 50 ml를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 540 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
Figure pct00080
실시예 25A
3-아이오도-6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
Figure pct00081
실시예 10A로부터의 3-아이오도-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 19.8 g (76.35 mmol)을 처음에 디클로로메탄 190 ml에 충전하고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 246 mg (0.76 mmol) 및 50% 농도 수성 수산화칼륨 용액 96 ml를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 이어서, [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 16.2 ml (91.62 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 2.7 ml (15.27 mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 밤새 보관하였다. 이어서, 추가의 [2-(클로로메톡시)에틸](트리메틸)실란 4.04 ml (22.90 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/디클로로메탄 구배에 이어서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 18.14 g (이론치의 61%)을 수득하였다.
Figure pct00082
실시예 26A
6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00083
실시예 25A로부터의 3-아이오도-6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 1.00 g (2.57 mmol) 및 시안화구리 (I) 0.253 g (2.83 mmol)의 혼합물을 처음에 무수 디메틸 술폭시드 10 ml에 충전하고, 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액, 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물 (3/1) 및 에틸 아세테이트를 냉각된 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상이 무색이 될 때까지 포화 수성 염화암모늄 용액 및 진한 수성 암모니아 용액의 혼합물 (3/1)로 3회 세척하였다. 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 표제 화합물 0.74 g (이론치의 76%; 순도 76%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00084
실시예 27A
6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트
Figure pct00085
실시예 26A로부터의 6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르보니트릴 12.33 g (42.75 mmol; 순도 76%) 및 소듐 메톡시드 2.31 g (42.75 mmol)을 처음에 메탄올 200 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 2.74 g (51.30 mmol) 및 아세트산 9.5 ml (166.72 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 농축시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액을 잔류물에 첨가하고 (pH 9까지), 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 9.01 g (이론치의 48%)을 수득하였다.
Figure pct00086
실시예 28A
6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드
Figure pct00087
실시예 27A로부터의 6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미드아미드 아세테이트 9.33 g (25.52 mmol)을 처음에 에탄올 120 ml에 충전하고, 트리에틸아민 14.3 ml (102.08 mmol) 및 히드라진 수화물 (80%) 1.55 ml (25.52 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액 550 ml에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 10% 농도 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온에서 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.41 g (이론치의 97%; 순도 94%)을 수득하였다.
Figure pct00088
실시예 29A
메틸 2-[5-히드록시-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00089
디메틸 2,2-디메틸-3-옥소부탄디오에이트 (문헌 [C. J. A. Daley et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691]에 기재됨) 6.54 g (34.73 mmol)을 처음에 에탄올 230 ml에 충전하고, 환류 하에 가열하였다. 이어서, 실시예 28A로부터의 6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 7.42 g (23.15 mmol)을 한 번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 약간의 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 (조 물질)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00090
실시예 30A
메틸 2-[5-클로로-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]-2-메틸프로파노에이트
Figure pct00091
테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (술폴란) 22 ml 및 옥시삼염화인 11 ml를 실시예 29A로부터의 메틸 2-[5-히드록시-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]-2-메틸프로파노에이트 10.62 g (23.15 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 유지한 다음, 직접 후속 반응에 사용하였다.
Figure pct00092
실시예 31A
7,7-디메틸-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00093
실시예 30A로부터의 메틸 2-[5-클로로-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]-2-메틸프로파노에이트의 반응 용액을 건조 아세토니트릴 78 ml로 희석한 다음, 내부 온도를 0 내지 12℃로 유지하면서 0℃로 냉각된 33% 농도 수성 암모니아 용액 (245 ml)에 천천히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 2-상 반응 혼합물로부터 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 디에틸 에테르 800 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 물 (200 ml, 400 ml, 200 ml)로 3회 및 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 디클로로메탄을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 실리카 겔 칼럼에 적용하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 4.05 g (이론치의 36%; 순도 88%)을 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 32A
7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00095
실시예 31A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 3.2 g (6.62 mmol; 순도 88%)을 처음에 디클로로메탄 14 ml 및 트리플루오로아세트산 14 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이어서, THF 33 ml 및 2 N 수성 수산화리튬 용액 36.4 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 감압 하에 농축시키고, 물 50 ml를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 잔류물을 물 70 ml 중에 용해시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 수성 상을 진한 수성 염산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 염화나트륨으로 포화시켰다. 혼합물을 2-메틸테트라히드로푸란으로 5회 추출하고, 합한 유기 상을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 2개 분량 (100 ml 및 50 ml)의 메틸 tert-부틸 에테르로 추출하고, 여과하였다. 여과 잔류물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 1.20 g (이론치의 55%; 순도 약 90%)을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 33A
에틸 1-포르밀시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00097
온도계, 적하 깔때기 및 기체 배기관이 장착된 3구 플라스크에서, 옥살릴 클로라이드 7.39 g (58.19 mmol)을 처음에 -78℃에서 무수 디클로로메탄 116 ml에 충전하였다. 이어서, 내부 온도를 -70℃ 내지 -78℃로 유지하면서 무수 디클로로메탄 8 ml 중에 용해시킨 디메틸 술폭시드 9.08 g (116.38 mmol)을 천천히 적가하였다 (주의: 기체의 강력한 발생). 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 5분 동안 교반하였다. 이어서, 내부 온도를 -70℃ 내지 -78℃로 유지하면서 무수 디클로로메탄 196 ml 중에 용해시킨 에틸 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르복실레이트 (미국 특허 출원 공개 20120053146 (M. H. Parker et al.)에 기재됨) 7.63 g (52.90 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반하였다. 이어서, 내부 온도를 -70℃ 내지 -78℃로 유지하면서 트리에틸아민 26.72 g (264.51 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 700 ml로 희석하고, 침전물을 여과하고, 여과물을 30℃ 및 100 mbar에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.30 g (이론치의 97%, NMR에 따른 순도 약 95%)을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 34A
에틸 1-[시아노(히드록시)메틸]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00099
실시예 33A로부터의 에틸 1-포르밀시클로프로판카르복실레이트 7.30 g (51.35 mmol) 및 염화암모늄 3.16 g (59.06 mmol)을 처음에 0℃에서 물 9 ml 및 디에틸 에테르 9 ml에 충전하였다. 모든 시점에 반응 혼합물의 온도를 +10℃ 미만으로 유지하면서 물 6.4 ml 중 시안화나트륨 2.52 g (51.35 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온 및 100 mbar에서 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 8.99 g (이론치의 104%; NMR에 따른 순도 약 95%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00100
실시예 35A
에틸 1-(2-에톡시-1-히드록시-2-옥소에틸)시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00101
반응을 문헌에 공지된 방법과 유사하게 수행하였다 (문헌 [A. de Meijere et al., Eur. J. Org. Chem. 2004, 3669-3678]에 기재됨). 장치: 온도계, 기체 배기 캐뉼라, 기체 유입 튜브가 있는 격막이 장착된 3구 플라스크. 염화수소의 완만한 스트림을 장치에 통과시켰다. 반응 플라스크를 -20℃ (조 온도)로 냉각시켰다. 실시예 34A로부터의 에틸 1-[시아노(히드록시)메틸]시클로프로판카르복실레이트 8.69 g (51.35 mmol)을 건조 에탄올 26 ml 중에 용해시키고, 염화수소의 스트림 하에 천천히 적가하였다. 플라스크 내의 반응 혼합물의 온도를 모든 시점에 -10℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 종결된 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 염화수소로 포화시키고 (약 10분), 냉각 조를 제거한 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온 (7-8 mbar 이하)에서 농축시키고, 빙수 28 ml를 0℃에서 잔류물 (고체 12.4 g)에 첨가하고, 혼합물을 처음에 0℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 70 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 후속적으로 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 염화나트륨 용액으로 2회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실온 및 30 mbar에서 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 10.46 g (이론치의 94%; NMR에 따른 순도 약 90%)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00102
실시예 36A
에틸 1-[에톡시(옥소)아세틸]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00103
실시예 35A로부터의 에틸 1-(2-에톡시-1-히드록시-2-옥소에틸)시클로프로판카르복실레이트 10.46 g (48.37 mmol)을 처음에 무수 디에틸 에테르 300 ml에 충전하고, 활성화된 이산화망가니즈 (플루카(Fluka)) 24.19 g (278.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 흡인 하에 여과하고, 여과 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 실온 및 70 mbar에서 회전 증발기로 농축시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 7.42 g (이론치의 72%; NMR에 따른 순도 95%)을 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 37A
에틸 1-{3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00105
반응을 실시예 41A와 유사하게 수행하였다.
실시예 36A로부터의 에틸 1-[에톡시(옥소)아세틸]시클로프로판카르복실레이트 (2.1 당량)를 처음에 에탄올 (농도 약 0.2 몰)에 충전하고, 환류 하에 가열하였다. 이어서, 아세트산/에탄올의 혼합물 (부피를 기준으로 1/4.6 비; 20 당량의 아세트산; 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 약 0.2 몰의 농도) 중에 현탁된 실시예 20A로부터의 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 (1 당량)를 한 번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산 또는 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 38A
에틸 1-{5-클로로-3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00106
반응을 실시예 42A와 유사하게 수행하였다.
0℃에서, 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (술폴란) (농도 약 0.1-0.2 몰) 및 포스포릴 클로라이드 (50 당량)를 실시예 37A로부터의 에틸 1-{3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-히드록시-1,2,4-트리아진-6-일}시클로프로판카르복실레이트 (1 당량)에 첨가하였다. 모든 출발 물질이 용해될 때까지 반응 혼합물을 초음파로 처리한 다음, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 +10℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
실시예 39A
3'-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00107
반응을 실시예 43A와 유사하게 수행하였다.
실시예 38A로부터의 에틸 1-{5-클로로-3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}시클로프로판카르복실레이트의 반응 용액을 건조 아세토니트릴 (농도 약 0.01-0.05 몰)로 희석한 다음, 내부 온도를 0 내지 12℃로 유지하면서 (강하게 발열) 0℃로 냉각된 33% 농도 수성 암모니아 용액에 천천히 적가하였다 (1 mmol의 에틸 1-{5-클로로-3-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}시클로프로판카르복실레이트당 상기 암모니아 용액 72 ml). 이어서, 혼합물을 실온에서 약 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (RP18 칼럼, 이동상: 0.05% 포름산 또는 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 분획을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 2회 세척하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
실시예 40A
3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00108
실시예 39A로부터의 3'-[5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 (1 당량)을 처음에 아세토니트릴/물 (2/1) (농도 약 0.05 몰)에 충전하고, 질산세륨 (IV) 암모늄 (4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 여과하고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다.
실시예 41A
에틸 1-[5-히드록시-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00109
에탄올 16 ml 중 실시예 36A로부터의 에틸 1-[에톡시(옥소)아세틸]시클로프로판카르복실레이트 681 mg (3.18 mmol)을 환류 하에 가열하였다. 이어서, 아세트산 1.73 ml (30.27 mmol) 및 에탄올 8 ml의 혼합물 중에 현탁된 실시예 28A로부터의 6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카르복스이미도히드라지드 485 mg (1.51 mmol)을 한 번에 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 127 mg (이론치의 15%; 순도 86%)을 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 42A
에틸 1-[5-클로로-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]시클로프로판카르복실레이트
Figure pct00111
0℃에서, 테트라히드로티오펜 1,1-디옥시드 (술폴란) 2.5 ml 및 포스포릴 클로라이드 1.27 ml를 실시예 41A로부터의 에틸 1-[5-히드록시-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]시클로프로판카르복실레이트 127 mg (0.23 mmol, 순도 86%)에 첨가하였다. 모든 출발 물질이 용해될 때까지 반응 혼합물을 초음파로 처리한 다음, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 +10℃에서 90분 동안 교반하고, 후속 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00112
실시예 43A
3'-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00113
실시예 42A로부터의 에틸 1-[5-클로로-3-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,2,4-트리아진-6-일]시클로프로판카르복실레이트의 반응 용액을 건조 아세토니트릴 30 ml로 희석한 다음, 내부 온도를 0 내지 12℃로 유지하면서 0℃로 냉각된 33% 농도 수성 암모니아 용액 (41 ml)에 천천히 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 약 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발기로 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물로 2회 및 포화 수성 염화나트륨 용액으로 1회 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00114
실시예 44A
3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00115
실시예 43A로부터의 조 생성물 3'-(6-메틸-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온을 처음에 디클로로메탄 13 ml 및 트리플루오로아세트산 13 ml에 충전하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 30℃에서 감압 하에 디옥산으로부터 2회 및 톨루엔으로부터 1회 농축시키고, 이어서 고진공 하에 건조시켰다. THF 5 ml 및 5% 농도 수성 암모니아 용액 5 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 30℃에서 감압 하에 THF 5 ml 및 5% 농도 수성 암모니아 용액 5 ml의 혼합물로부터 2회 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 표제 화합물 40 mg (이론치의 46%; NMR에 따른 순도 약 90%)을 수득하였다.
Figure pct00116
작업 실시예:
실시예 1
3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00117
실시예 9A로부터의 메틸 2-{5-클로로-3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트의 반응 용액을 건조 아세토니트릴 72 ml로 희석한 다음 0℃에서 33% 농도 수성 암모니아 용액 109 ml에 천천히 적가하였다 (강하게 발열). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50℃에서 회전 증발기로 농축시켰다. 물 100 ml 및 디클로로메탄 150 ml를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
무수 디옥산 9.6 ml 및 아세트산 2.4 ml를 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물과 함께 30분 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다. 에탄올 5.5 ml를 고체에 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 투명한 용액이 수득되도록 디클로로메탄 3.3 ml를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 목적 화합물의 제1 생성물 분획을 고체 (241 mg)로서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 에탄올 3 ml를 첨가하였다. 현탁액을 50℃로 가열하고, 투명한 용액이 수득되도록 디클로로메탄 1.5 ml를 첨가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 목적 화합물의 제2 생성물 분획을 고체 (127 mg)로서 여과하였다. 2종의 생성물 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 368 mg (이론치의 52%; 순도 94%)을 수득하였다.
Figure pct00118
실시예 2
소듐 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-6-옥소-6,7-디히드로피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-5-이드
Figure pct00119
실시예 1로부터의 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 20 mg (0.046 mmol)을 THF 0.1 ml (서서히 가온한 다음 잠시 초음파처리함) 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨 용액 0.046 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 다음, 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 생성물을 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 20 mg (이론치의 91%)을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 3
3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00121
실시예 16A로부터의 메틸 2-{5-클로로-3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-1,2,4-트리아진-6-일}-2-메틸프로파노에이트의 반응 용액을 건조 아세토니트릴 85 ml로 희석한 다음 0℃로 냉각된 33% 농도 수성 암모니아 용액 (78 ml)에 천천히 적가하였다 (강하게 발열; 내부 온도: 0-12℃). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 분리하고 회전 증발기 상에서 약 30 ml로 농축시키고, 이어서 물을 첨가하였다. 혼합물을 초음파 조에서 1.5시간 동안 처리하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 약간의 아세토니트릴로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 DMF (몇 방울) 및 디클로로메탄 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (이동상: 시클로헥산/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르를 잔류물에 첨가하였다. 고체를 흡인 하에 여과하고, 고진공 하에 건조시켰다.
생성물이 여전히 약간의 DMF를 함유하였기 때문에, 이를 하기와 같이 추가로 정제하였다: 에탄올/물을 조 생성물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, 빙조에서 냉각시키고, 생성물을 에탄올/물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켰다. 고체를 환류 하에 에탄올 60 ml 중에 용해시키고, 냉각시키고, 감압 하에 약 10 ml로 농축시켰다. 제1 추출 실험으로부터의 에탄올/물 여과물 및 물 100 ml를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 빙조에서 잠시 냉각시키고, 고체를 흡인 하에 여과하고, 물 및 약간의 물/에탄올로 세척하고, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 이와 같이 하여 목적 화합물 290 mg (이론치의 23%)을 수득하였다.
Figure pct00122
실시예 4
소듐 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-6-옥소-6,7-디히드로피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-5-이드
Figure pct00123
실시예 3으로부터의 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 14.7 mg (0.035 mmol)을 THF 0.2 ml 중에 용해시키고, 1 N 수성 수산화나트륨 용액 0.035 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2분 동안 교반한 다음, 50℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 고진공 하에 건조시켰다. 이와 같이 하여 표제 화합물 15.4 mg (이론치의 99.6%)을 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 5
3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00125
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 80 mg (0.255 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 333 mg (1.02 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.27 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메틸벤젠 40 mg (0.19 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/메탄올 중 암모니아의 1 N 용액 (2/2/1) 중에 용해시키고, 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 7 mg (이론치의 6%; 순도 98%)을 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 6
3-[1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00127
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.31 mmol, 순도 90%)을 처음에 DMF 3.2 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 397 mg (1.22 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.32 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메틸벤젠 54 mg (0.26 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.5 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 20 mg (이론치의 16%)을 수득하였다.
Figure pct00128
실시예 7
3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00129
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 80 mg (0.255 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 333 mg (1.02 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.27 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 40.5 mg (0.19 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/메탄올 중 암모니아의 1 N 용액 (2/2/1) 중에 용해시키고, 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 17 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure pct00130
실시예 8
3-[1-(2,4-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00131
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.31 mmol, 순도 90%)을 처음에 DMF 3.2 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 397 mg (1.22 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.32 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 55 mg (0.26 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.5 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 29 mg (이론치의 22%)을 수득하였다.
Figure pct00132
실시예 9
3-[1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00133
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 80 mg (0.255 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 333 mg (1.02 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.27 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 44 mg (0.19 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/메탄올 중 암모니아의 1 N 용액 (2/2/1) 중에 용해시키고, 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 24 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 10
3-[1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00135
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.34 mmol; 순도 90%)을 처음에 DMF 3.2 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 441 mg (1.36 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.32 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠 64 mg (0.29 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.5 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 30 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 11
3-[5-플루오로-6-메틸-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00137
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 80 mg (0.255 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 333 mg (1.02 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.27 ml 중에 용해시킨 2-(브로모메틸)-1,3,4-트리플루오로벤젠 44.4 mg (0.19 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 33 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 12
7,7-디메틸-3-[6-메틸-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00139
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.27 mmol; 순도 90%)을 처음에 DMF 2.8 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 353 mg (1.08 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.28 ml 중에 용해시킨 2-(브로모메틸)-1,3,4-트리플루오로벤젠 56 mg (0.24 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.5 ml를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 38 mg (이론치의 32%)을 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 13
3-[1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00141
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 80 mg (0.255 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 333 mg (1.02 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.27 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠 44.6 mg (0.19 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 26 mg (이론치의 21%)을 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 14
3-[1-(3-클로로-2-플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00143
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.31 mmol, 순도 90%)을 처음에 DMF 3.2 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 397 mg (1.22 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.32 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-3-클로로-2-플루오로벤젠 60 mg (0.26 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.5 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 33 mg (이론치의 25%)을 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 15
3-[1-(2,6-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00145
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 50 mg (0.16 mmol)을 처음에 DMF 0.5 ml에 충전하고, 탄산세슘 156 mg (0.48 mmol) 및 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 25.5 mg (0.12 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 2,6-디플루오로벤질 브로마이드 6.6 mg (0.032 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 10.4 mg (이론치의 15%)을 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 16
3-[1-(2,6-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00147
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.34 mmol; 순도 90%)을 처음에 DMF 3.2 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 441 mg (1.36 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.32 ml 중에 용해시킨 2-(브로모메틸)-1,3-디플루오로벤젠 60 mg (0.29 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.5 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 여과물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 43 mg (이론치의 29%)을 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 17
3-[5-플루오로-1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00149
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 80 mg (0.255 mmol)을 처음에 DMF 2.7 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 333 mg (1.02 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.27 ml 중에 용해시킨 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메틸벤젠 38.9 mg (0.19 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 27 mg (이론치의 22%, 순도 92%)을 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 18
3-[1-(3-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00151
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 40 mg (0.135 mmol)을 처음에 DMF 1.3 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 221 mg (0.677 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.13 ml 중에 용해시킨 4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-메틸벤젠 20.6 mg (0.102 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.3 ml를 첨가하고, 생성물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 18.5 mg (이론치의 33%)을 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 19
3-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00153
실시예 24A로부터의 3-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 100 mg (0.319 mmol)을 처음에 DMF 3.4 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 416 mg (1.28 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.34 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로-4-메틸벤젠 53 mg (0.24 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 22 mg (이론치의 14%)을 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 20
3-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온
Figure pct00155
실시예 32A로부터의 7,7-디메틸-3-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 40 mg (0.135 mmol)을 처음에 DMF 1.3 ml에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 177 mg (0.542 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 이어서, DMF 0.13 ml 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로-4-메틸벤젠 25.5 mg (0.115 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 포름산 0.2 ml를 첨가하였다. 생성된 침전물을 흡인 하에 여과하고, 아세토니트릴로 세척하였다. 고체를 TFA/DMF 중에 용해시킨 다음, 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.05% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 16.7 mg (이론치의 28%)을 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 21
3'-[5-플루오로-1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00157
실시예 40A로부터의 3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 (1 당량)을 처음에 DMF (농도 약 0.1 몰)에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 (4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (농도 약 0.7 몰) 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메틸벤젠 (0.75 당량)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/메탄올 중 암모니아의 1 N 용액 (2/2/1) 중에 용해시키고, 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올) 또는 대안적으로 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 22
3'-[1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00158
실시예 44A로부터의 3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 14.2 mg (0.044 mmol, 순도 90%)을 처음에 DMF 500 μl에 충전하고, 탄산세슘 142 mg (0.436 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 50 μl 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메틸벤젠 7.1 mg (0.034 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 0.1 ml 및 포름산 0.9 ml를 첨가하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.6 mg (이론치의 9%)을 수득하였다.
Figure pct00159
실시예 23
3'-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00160
실시예 40A로부터의 3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 (1 당량)을 처음에 DMF (농도 약 0.1 몰)에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 (4 당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (농도 약 0.7 몰) 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 (0.75 당량)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/메탄올 중 암모니아의 1 N 용액 (2/2/1) 중에 용해시키고, 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올) 또는 대안적으로 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 24
3'-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00161
실시예 44A로부터의 3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 10.0 mg (0.031 mmol, 순도 90%)을 처음에 DMF 352 μl에 충전하고, 탄산세슘 100 mg (0.307 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 35 μl 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로벤젠 5.1 mg (0.024 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 0.1 ml 및 포름산 0.9 ml를 첨가하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 2.6 mg (이론치의 20%)을 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 25
3'-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00163
실시예 40A로부터의 3'-(5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 (1 당량)을 처음에 DMF (농도 약 0.1 몰)에 충전하고, 80℃로 가열하였다. 탄산세슘 (4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (농도 약 0.7 몰) 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로-4-메틸벤젠 (0.75 당량)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/메탄올 중 암모니아의 1 N 용액 (2/2/1) 중에 용해시키고, 후층 크로마토그래피 (이동상: 디클로로메탄/메탄올) 또는 대안적으로 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% TFA가 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다.
실시예 26
3'-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온
Figure pct00164
실시예 44A로부터의 3'-(6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)스피로[시클로프로판-1,7'-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진]-6'(5'H)-온 10.0 mg (0.031 mmol, 순도 90%)을 처음에 DMF 352 μl에 충전하고, 탄산세슘 100 mg (0.307 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 35 μl 중에 용해시킨 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로-4-메틸벤젠 5.4 mg (0.024 mmol)을 80℃에서 10분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에, 개별적 첨가 사이에 80℃에서 약 1분간 교반하면서 10 부분으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 물 0.1 ml 및 포름산 0.9 ml를 첨가하였다. 혼합물을 정제용 HPLC (RP-C18, 이동상: 0.1% 포름산이 첨가된 아세토니트릴/물 구배)에 의해 정제하였다. 이와 같이 하여 목적 화합물 1.4 mg (이론치의 11%)을 수득하였다.
Figure pct00165
B. 약리학적 효능의 평가
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 효과는 하기 검정에서 제시될 수 있다:
B-1. 시험관내 혈관이완 효과
단리된 혈관에 대한 본 발명에 따른 화합물의 이완 활성의 결정을 문헌 [JP Stasch et al., Br J Pharmacol. 2002; 135, 333-343]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 토끼를 목을 타격하여 기절시키고, 방혈시켰다. 대동맥을 떼어내고, 부착 조직을 제거하고, 폭 1.5 mm의 고리로 분할하였다. 고리를 크렙스-헨셀라이트(Krebs-Henseleit) 용액이 담긴 5 ml 기관 조에서 초기 장력 하에 개별적으로 두었고, 상기 용액은 37℃이고, 카보젠 기체가 공급된 것으로, 하기 조성 (각각의 경우에 mM)을 갖는다: 염화나트륨: 119; 염화칼륨: 4.8; 염화칼슘 2수화물: 1; 황산마그네슘 7수화물: 1.4; 인산이수소칼륨: 1.2; 중탄산나트륨: 25; 글루코스: 10. 수축력을 스타탐(Statham) UC2 세포를 사용하여 결정하고, A/D 트랜스듀서 (DAS-1802 HC, 키슬리 인스트루먼츠 뮌헨((Keithley Instruments Munich))를 사용하여 증폭 및 디지털화하고, 동시에 선형 기록기 상에서 기록하였다.
수축을 생성시키기 위해, 페닐에프린을 점증적으로 증가하는 농도로 조에 첨가하였다. 수회의 제어 사이클 후에, 각각의 추가의 실행에서 조사할 물질을 각 경우에 증가하는 투여량으로 첨가하고, 달성된 수축의 크기를 바로 이전 실행에서 도달된 수축의 크기와 비교하였다. 이를 사용하여 제어 값의 크기를 50%만큼 감소시키는데 필요한 농도 (IC50 값)를 계산하였다. 표준 투여 부피는 5 μl이고; 조 용액 중 DMSO 함량은 0.1%에 상응하였다.
B-2. 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주에 대한 효과
본 발명에 따른 화합물의 세포 활성을 문헌 [F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005)]에 기재된 바와 같이 재조합 구아닐레이트 시클라제 리포터 세포주를 사용하여 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 값 (MEC = 최소 유효 농도)은 하기 표 (표 1; 일부 경우에는 개별 결정의 평균으로서)에 제시되어 있다:
<표 1>
Figure pct00166
B-3. 인간 포스포디에스테라제 5 (PDE 5)의 억제
PDE 5 제제를 파괴 (마이크로플루이다이저(Microfluidizer)®, 800 bar, 3계대)에 의해 인간 혈소판으로부터 수득한 다음, 상청액을 원심분리 (75,000 g, 60분, 4℃) 및 모노(Mono) Q 10/10 칼럼 상에서 이온 교환 크로마토그래피 (선형 염화나트륨 구배, 완충제 (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM 염화마그네슘) 중 염화나트륨의 0.2-0.3M 용액을 사용하여 용리)하였다. PDE 5 활성을 갖는 분획을 합하고 (PDE 5 제제), -80℃에서 저장하였다.
인간 PDE 5에 대한 그의 시험관내 작용을 결정하기 위해, 시험 물질을 100% DMSO 중에 용해시키고, 연속 희석하였다. 전형적으로, 200 μM 내지 0.091 μM (시험 시에 생성된 최종 농도: 4 μM 내지 0.0018 μM)의 희석 연속물 (1:3)을 제조하였다. 각 경우에 희석된 물질 용액 2 μl를 마이크로타이터 플레이트 (이소플레이트(Isoplate)-96 /200W; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 웰에 넣었다. 후속적으로, 상기 기재된 PDE 5 제제의 희석액 50 μl를 첨가하였다. PDE 5 제제의 희석액은 후속 인큐베이션 동안 기질 중 70% 미만이 전환되도록 선택되었다 (전형적 희석: 1: 100; 희석 완충제: 50 mM 트리스/염산 pH 7.5, 8.3 mM 염화마그네슘, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA). 기질, [8-3H] 시클릭 구아노신-3',5'-모노포스페이트 (1 μCi/μl; 퍼킨 엘머)를 검정 완충제 (50 mM 트리스/염산 pH 7.5, 8.3 mM 염화마그네슘, 1.7 mM EDTA)를 사용하여 농도 0.0005μCi/μl로 1:2000 희석하였다. 희석된 기질 50 μl (0.025 μCi)를 첨가하여, 최종적으로 효소 반응을 출발시켰다. 시험 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하고, 물 중 이트륨 섬광 근접 비드 (SPA 검정용 포스포디에스테라제 비드, RPNQ 0150, 퍼킨 엘머) 18 mg/ml의 현탁액 25 μl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 마이크로타이터 플레이트를 필름으로 밀봉하고, 실온에서 60분 동안 정치되도록 두었다. 후속적으로, 플레이트를 마이크로베타 섬광 계수기 (퍼킨 엘머)에서 웰당 30초 동안 분석하였다. IC50 값을 백분율 PDE 5 억제에 대한 물질 농도의 그래프 플롯을 사용하여 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물에 대한 대표적인 IC50 값은 하기 표 (표 2; 일부 경우에는 개별 결정의 평균으로서)에 제시되어 있다:
<표 2>
Figure pct00167
B-4. 의식있는 자발성 고혈압 래트에서의 혈압의 무선원격 측정
미국 소재 데이터 사이언시스 인터내셔널(DATA SCIENCES INTERNATIONAL) DSI로부터 상업적으로 입수가능한 원격측정 시스템을 하기 기재된 의식있는 래트의 혈압 측정을 위해 이용하였다.
시스템은 3가지 주요 구성요소로 이루어진다:
- 이식형 송신기 (피지오텔(Physiotel)® 원격측정 송신기)
- 다중화기 (DSI 데이터 익스체인지 매트릭스(DSI Data Exchange Matrix))를 통해 하기에 연결된 수신기 (피지오텔® 수신기)
- 데이터 획득 컴퓨터.
원격측정 시스템은 의식있는 동물의 혈압, 심박수 및 신체 운동을 그의 통상의 서식지에서 연속적으로 기록하는 것을 가능하게 한다.
동물 재료
>200 g의 체중을 갖는 성체 암컷 자발성 고혈압 래트 (SHR 오카모토(SHR Okamoto))에서 조사를 수행하였다. 오카모토 교토 스쿨 오브 메디신, 1963(Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963)으로부터의 SHR/NCrl은 매우 상승된 혈압을 갖는 수컷 위스타 교토 래트와 다소 상승된 혈압을 갖는 암컷 래트의 교잡종이었으며, F13에서 미국 국립 보건원에 분양되었다.
송신기 이식 후에, 실험 동물을 유형 3 마크롤론(Makrolon) 케이지에 단독으로 수용하였다. 이들을 표준 먹이 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다.
실험실에서 주/야 리듬을 실내 조명에 의해 6:00 am에 및 7:00 pm에 변경하였다.
송신기 이식
사용된 원격측정 송신기 TA11 PA - C40을 첫번째 실험에 사용하기 적어도 14일 전에 실험 동물에게 무균 조건 하에 외과적으로 이식하였다. 이러한 방식으로 기기장착된 동물은 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 이용될 수 있다.
이식을 위해, 공복의 동물을 펜토바르비탈 (넴부탈(Nembutal), 사노피 (Sanofi): 50 mg/kg i.p.)로 마취시키고, 그의 복부의 넓은 면적에 걸쳐 면도하고, 소독하였다. 백선을 따라 복강을 개복한 후에, 시스템의 액체-충전된 측정 카테터를 분기 상에 두개 방향으로 하행 대동맥 내에 삽입하고, 조직 접착제 (베트본드(VetBonD) TM, 쓰리엠(3M))로 고정하였다. 송신기 하우징을 복강내로 복벽 근육에 고정하고, 상처의 층별 봉합을 수행하였다.
항생제 (타르도미오셀 콤프(Tardomyocel COMP), 바이엘(Bayer), 1 ml/kg s.c.)를 감염의 예방을 위해 수술 후 투여하였다.
물질 및 용액
달리 언급되지 않는 한, 연구할 물질을 각 경우에 동물군 (n = 6)에게 위관영양법에 의해 경구로 투여하였다. 5ml/kg 체중의 투여 부피에 따라, 시험 물질을 적합한 용매 혼합물 중에 용해시키거나 또는 0.5% 틸로스 중에 현탁시켰다.
용매-처리된 동물군을 대조군으로서 이용하였다.
시험 절차
본 원격 측정 장치를 24마리의 동물에 대해 설정하였다. 각 실험을 실험 번호 (V년 월 일) 하에 기록하였다.
시스템 내에 살고 있는 각각의 기기장착된 래트는 개별 수신 안테나 (1010 리시버(1010 Receiver), DSI)를 할당받았다.
이식된 송신기를 통합된 마그네틱 스위치에 의해 외부적으로 활성화시킬 수 있다. 이를 실험에 대한 준비-단계 송신으로 스위칭하였다. 방출된 신호를 데이터 획득 시스템 (윈도우즈(WINDOWS)용 데이터퀘스트(Dataquest) TM A.R.T., DSI)에 의해 온라인으로 검출하고, 이에 따라 처리할 수 있다. 데이터를 각 경우에 이러한 목적을 위해 생성되고 실험 번호를 보유하는 파일에 저장하였다.
표준 절차에서, 각 경우에 10-초 기간 동안 다음을 측정하였다:
- 수축기 혈압 (SBP)
- 확장기 혈압 (DBP)
- 평균 동맥압 (MAP)
- 심박수 (HR)
- 활동도 (ACT).
측정치의 획득을 컴퓨터 제어 하에 5-분 간격으로 반복하였다. 절대값으로서 수득된 소스 데이터를 현재 측정된 기압 (주위 압력 참조 모니터; APR-1)으로 다이어그램에서 보정하고, 개별 데이터로서 저장하였다. 추가의 기술적 세부사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 광범위한 문서에 제공되어 있다.
달리 나타내지 않는 한, 시험 물질을 실험일에 9.00 am에 투여하였다. 투여 후에, 상기 기재된 파라미터를 24시간에 걸쳐 측정하였다.
평가
실험 종결 후에, 획득된 개별 데이터를 분석 소프트웨어 (데이터퀘스트 TM A.R.T. TM 어낼리시스)를 사용하여 분류하였다. 블랭크 값을 투여 2시간 전의 시점인 것으로 가정하였으며, 이렇게 선택된 데이터 세트는 실험일 7.00 am부터 다음날 9.00 am까지의 기간을 포괄하였다.
데이터를 평균 (15-분 평균)의 결정에 따라 사전설정가능한 시간에 걸쳐 평활화하고, 텍스트 파일로서 저장 매체로 전송하였다. 이러한 방식으로 사전분류되고 압축된 측정치를 엑셀(Excel) 템플릿으로 옮기고, 표로 만들었다. 각 실험일에 대해, 수득된 데이터를 실험 번호를 보유하는 전용 파일에 저장하였다. 결과 및 시험 프로토콜을 번호에 의해 분류된 페이퍼 형태로 정리하였다.
참고문헌
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Muessig, Georg Ertl and Bjoern Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-5. 래트에 대한 장기간 실험에서의 기관-보호 효과의 결정
본 발명에 따른 화합물의 기관-보호 효과를 래트에서의 치료상 적절한 "저 산화질소 (NO) / 고 레닌" 고혈압 모델에서 제시하였다. 연구를 최근 공개된 논문과 유사하게 수행하였다 (Sharkovska Y, et al. J Hypertension 2010; 28: 1666-1675). 이는 NO 신타제 억제제 L-NAME가 수주에 걸쳐 본 발명에 따른 화합물 또는 비히클과 동시에 음용수를 통해 투여된 레닌-트랜스제닉 래트 (TGR(mRen2)27)를 치료하는 것을 수반하였다. 혈류역학적 및 신장 파라미터를 치료 기간 동안 결정하였다. 장기간 연구의 종료 시점에, 기관 보호 (신장, 폐, 심장, 대동맥)를 조직병리학적 연구, 바이오마커, 발현 분석 및 심혈관 혈장 파라미터에 의해 제시하였다.
B-6. 저산소증 상태 하에 의식있는 개의 폐동맥 압력 (PAP)의 측정
미국 소재 데이터 사이언시스 인터내셔널 DSI로부터의 원격측정 시스템을, 예를 들어 하기 기재된 의식있는 개에 대한 혈압 측정을 위해 이용하였다. 상기 시스템은 이식형 압력 송신기, 수신기 및 데이터 획득 컴퓨터로 구성된다. 원격측정 시스템은 의식있는 동물의 혈압 및 심박수를 계속적으로 모니터링할 수 있게 한다. 사용된 원격측정 송신기를 제1 실험 사용 전에 무균 조건 하에 실험 동물에 외과적으로 이식하였다. 이러한 방식으로 기기장착된 동물은 상처가 치유되고 이식물이 안착된 후에 반복적으로 이용될 수 있다. 시험은 성체 수컷 비글을 사용하여 수행하였다. 기술적 상세사항은 제조 회사 (DSI)로부터의 문서에서 찾아볼 수 있다.
물질 및 용액
시험할 물질을 젤라틴 캡슐을 통해 경구로 또는 적합한 용매 혼합물 중에서 정맥내로 한 군의 개 (n = 3-6)에게 각각 투여하였다. 비히클-처리된 군의 동물을 대조군으로서 사용하였다.
시험 절차
저산소 조건 하에서의 측정을 위해, 동물을 저산소 대기 (산소 함량 약 10%)를 갖는 챔버로 옮겼다. 이는 (독일 쾰른 소재의 훼헨발란스(Hoehenbalance)로부터) 상업적으로 입수가능한 저산소 발생기를 사용하여 확립하였다. 표준 실험에서, 예를 들어, 물질 투여 1시간 및 5시간 후에 개를 저산소 챔버에 30분 동안 유지시켰다. 저산소 챔버에 넣기 약 10분 전 및 후, 뿐만 아린라 저산소 챔버에 있는 동안, 압력 및 심박수를 원격측정법에 의해 측정하였다.
평가
건강한 개에서, 저산소 하에 PAP의 급속한 증가가 있었다. 물질 투여에 의해, 이러한 증가는 감소될 수 있었다. PAP 증가, 및 심박수 및 체혈압에서의 차이를 정량화하기 위해, 평균 결정에 의해 평활화된, 저산소 기간 전 및 그 동안의 데이터를 비교하였다. 측정된 파라미터의 추이를 프리즘(Prism) 소프트웨어 (그래프패드(GraphPad), 미국)를 사용하여 그래프로 나타내었다.
B-7. 정맥내 및 경구 투여 후의 약동학적 파라미터의 결정
본 발명에 따른 화합물의 약동학적 파라미터를 수컷 CD-1 마우스, 수컷 위스타 래트, 암컷 비글 및 암컷 시노몰구스 원숭이에서 결정하였다. 마우스 및 래트의 경우에 정맥내 투여는 종-특이적 혈장/DMSO 제제에 의해 수행하고, 개 및 원숭이의 경우에는 물/PEG400/에탄올 제제에 의해 수행하였다. 모든 종에서, 용해된 물질의 경구 투여는 물/PEG400/에탄올 제제를 기재로 하여 위관영양을 통해 수행하였다. 물질 투여 전에 실리콘 카테터를 우측 외경정맥에 삽입함으로써 래트로부터의 혈액 채취를 간소화하였다. 적어도 실험 1일 전에 이소플루란 마취 및 진통제의 투여 (아트로핀/리마딜 (3/1) 0.1 ml s.c.) 하에 수술을 수행하였다. 혈액을 물질 투여 후 적어도 24시간 내지 최대 72시간의 말단 시점을 포함하는 시간 윈도우 내에서 (일반적으로는 10개 초과의 시점) 채취하였다. 혈액을 헤파린처리된 튜브 내로 옮겼다. 이어서, 원심분리에 의해 혈장을 수득하고; 필요한 경우에, 이를 추가 가공시까지 -20℃에서 저장할 수 있다.
내부 표준 (이는 화학적으로 무관한 물질일 수도 있음)을 본 발명에 따른 화합물의 샘플, 보정 샘플 및 정성물질에 첨가한 다음, 과잉의 아세토니트릴에 의해 단백질 침전시켰다. LC 조건에 부합하는 완충 용액을 첨가하고, 후속적으로 볼텍싱한 다음, 1000 g에서 원심분리하였다. 상청액을 C18 역상 칼럼 및 가변 이동상 혼합물을 사용하여 LC-MS(/MS)에 의해 분석하였다. 특이적 선택 이온 모니터링 실험 또는 고해상도 LC-MS 실험의 추출된 이온 크로마토그램으로부터의 피크 높이 또는 면적을 통해 물질을 정량화하였다.
결정된 혈장 농도/시간 플롯을 사용하여, 검증된 약동학 계산 프로그램을 사용하여 약동학적 파라미터, 예컨대 AUC, Cmax, F (생체이용률), t1/2 (말단 반감기), MRT (평균 체류 시간) 및 CL (클리어런스)을 계산하였다.
물질 정량화가 혈장에서 수행되기 때문에, 약동학적 파라미터를 상응하게 조정할 수 있도록 물질의 혈액/혈장 분포를 결정하는 것이 필요하다. 이러한 목적을 위해, 정의된 양의 물질을 해당 종의 헤파린처리된 전혈 중에서 진탕 롤러 혼합기에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 1000 g에서의 원심분리에 의해 혈장을 수득하였다. 혈장 및 혈액의 농도를 측정한 후 (LC-MS(/MS)에 의해; 상기 참조), C혈액/C혈장 값을 지수 형성에 의해 결정하였다.
B-8. 대사 연구
본 발명에 따른 화합물의 대사 프로파일을 결정하기 위해, 이들을, 매우 실질적으로 완전한 간 제I상 및 제II상 대사 및 대사에 수반되는 효소에 대한 정보를 수득하고 비교하기 위해 다양한 동물 종 (예를 들어, 래트, 개)으로부터의 및 또한 인간 기원의 재조합 인간 시토크롬 P450 (CYP) 효소, 간 마이크로솜 또는 1차 신선 간세포와 함께 인큐베이션하였다.
본 발명에 따른 화합물을 약 0.1-10 μM의 농도로 인큐베이션하였다. 이를 위해, 아세토니트릴 중 0.01-1 mM의 농도를 갖는 본 발명에 따른 화합물의 원액을 제조한 다음, 인큐베이션 혼합물 내로 1:100 희석으로 피펫팅하였다. 간 마이크로솜 및 재조합 효소를 1 mM NADP+, 10 mM 글루코스-6-포스페이트 및 1 유닛 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제로 이루어진 NADPH-생성 시스템의 존재 및 부재 하의 50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7.4 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 1차 간세포를 윌리암스 E 배지 중 현탁액 중에서 마찬가지로 37℃에서 인큐베이션하였다. 0 - 4시간의 인큐베이션 시간 후에, 인큐베이션 혼합물을 아세토니트릴 (최종 농도 약 30%)에 의해 중지시키고, 단백질을 약 15,000 x g에서 원심분리하였다. 이에 따라 정지된 샘플을 바로 분석하거나, 또는 분석 시까지 -20℃에서 저장하였다.
자외선 및 질량 분광측정 검출을 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-UV-MS/MS)에 의해 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인큐베이션 샘플의 상청액을 적합한 C18 역상 칼럼, 및 아세토니트릴 및 10 mM 수성 포름산암모늄 용액 또는 0.05% 포름산의 가변 이동상 혼합물을 사용하여 크로마토그래피하였다. UV 크로마토그램은 질량 분광측정 데이터와 함께, 대사물의 확인, 구조 규명 및 정량적 추정, 및 인큐베이션 혼합물 중 본 발명에 따른 화합물의 정량적 대사 평가를 위한 역할을 한다.
C. 제약 조성물의 작업 실시예
본 발명에 따른 화합물은 하기와 같이 제약 제제로 전환될 수 있다:
정제:
조성:
본 발명에 따른 화합물 100 mg, 락토스 (1수화물) 50 mg, 옥수수 전분 (천연) 50 mg, 폴리비닐피롤리돈 (PVP 25) (바스프(BASF), 독일 루드빅샤펜) 10 mg 및 스테아르산마그네슘 2 mg.
정제 중량 212 mg, 직경 8 mm, 곡률 반경 12 mm.
제조:
본 발명에 따른 화합물, 락토스 및 전분의 혼합물을 물 중 PVP의 5% 용액 (w/w)을 사용하여 과립화하였다. 과립을 건조시키고, 스테아르산마그네슘과 5분 동안 혼합하였다. 이 혼합물을 통상의 타정기로 가압하였다 (정제 치수에 대해서는 상기 참조). 가압에 사용된 가이드 값은 15 kN의 가압력이었다.
경구로 투여될 수 있는 현탁액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 1000 mg, 에탄올 (96%) 1000 mg, 로디겔(Rhodigel)® (FMC (미국 펜실베니아주)로부터의 크산탄 검) 400 mg 및 물 99 g.
본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 현탁액 10 ml에 상응한다.
제조:
로디겔을 에탄올 중에 현탁시키고, 본 발명에 따른 화합물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 교반하면서 물을 첨가하였다. 혼합물을 로디겔의 팽윤이 완료될 때까지 약 6시간 동안 교반하였다.
경구로 투여될 수 있는 용액:
조성:
본 발명에 따른 화합물 500 mg, 폴리소르베이트 2.5 g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 97 g. 본 발명에 따른 화합물 100 mg의 단일 용량은 경구 용액 20 g에 상응한다.
제조:
본 발명에 따른 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트의 혼합물 중에 교반하면서 현탁시켰다. 본 발명에 따른 화합물의 용해가 완료될 때까지 교반 작업을 계속하였다.
i.v. 용액:
본 발명에 따른 화합물을 생리학상 허용되는 용매 (예를 들어, 등장성 염수, 글루코스 용액 5% 및/또는 PEG 400 용액 30%) 중에 포화 용해도 미만의 농도로 용해시켰다. 용액을 멸균 여과하고, 멸균 및 발열원 무함유 주사 용기 내로 분배하였다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure pct00168

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R2는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R3은 수소, 염소 또는 플루오린을 나타내고,
    R4는 수소, 염소, 플루오린 또는 메틸을 나타내며,
    단, 라디칼 R1, R2, R3 또는 R4 중 적어도 2개는 수소 이외의 것이고,
    R5는 수소 또는 플루오린을 나타내고,
    R6은 메틸을 나타내고,
    R7은 메틸을 나타내거나,
    또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
  2. 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-A를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I-A>
    Figure pct00169
  3. 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-B를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I-B>
    Figure pct00170
  4. 계통 명칭 3-[5-플루오로-1-(2-플루오로-4-메틸벤질)-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-C를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I-C>
    Figure pct00171
  5. 계통 명칭 3-[5-플루오로-6-메틸-1-(2,3,6-트리플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-I를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I-I>
    Figure pct00172
  6. 계통 명칭 3-[1-(2,3-디플루오로-4-메틸벤질)-5-플루오로-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-7,7-디메틸-5,7-디히드로-6H-피롤로[2,3-e][1,2,4]트리아진-6-온 및 하기 구조 화학식 I-Q를 갖는 화합물, 및 그의 N-옥시드, 염, 용매화물, N-옥시드의 염 및 N-옥시드 또는 염의 용매화물.
    <화학식 I-Q>
    Figure pct00173
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-I 또는 I-Q의 화합물.
  8. 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애, 동맥경화증, 치매 장애 및 발기 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-I 또는 I-Q의 화합물의 용도.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-I 또는 I-Q의 화합물을 불활성, 비-독성, 제약상 적합한 보조제와 조합하여 포함하는 의약.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-I 또는 I-Q의 화합물을 유기 니트레이트, NO 공여자, cGMP-PDE 억제제, 항혈전 활성을 갖는 작용제, 혈압 강하제, 및 지질 대사를 변경하는 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성 화합물과 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애, 동맥경화증, 치매 장애 및 발기 기능장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약.
  12. 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I, I-A, I-B, I-C, I-I 또는 I-Q의 적어도 1종의 화합물, 또는 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의약을 사용하여 인간 및 동물에서 심부전, 협심증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈, 혈관 장애, 신기능부전, 혈전색전성 장애, 섬유화 장애, 동맥경화증, 치매 장애 및 발기 기능장애를 치료 및/또는 예방하는 방법.
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