CN105745215A

CN105745215A - 苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其用途

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Publication number: CN105745215A
Application number: CN201480049852.8A
Authority: CN
Inventors: A.瓦卡洛波洛斯; A.格罗莫夫; M.福尔曼; D.布罗克施奈德; J-P.斯塔施; T.马奎特; A.特斯蒂根; F.万德; G.雷德利希; D.朗; 李民坚
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-07-10
Filing date: 2014-07-08
Publication date: 2016-07-06
Also published as: US20160145271A1; TW201542569A; CA2917682A1; GT201600002A; AP2016008970A0; PH12016500065A1; EA201600096A1; UY35652A; CL2016000030A1; DOP2016000006A; CU20160004A7; KR20160030541A; TN2016000006A1; WO2015004105A1; EP3019506A1; PE20160201A1; US9605008B2; SG11201600038UA; IL243525A0; AU2014289312A1

Abstract

本发明涉及新颖的苯甲基?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其用途

本发明涉及新颖的苯甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、其制备方法、其单独或组合地用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生成cGMP的生物合成。迄今已知的该类的代表可以按照结构特征或按照配体的类型分为两组：可以由钠尿肽激发的粒状鸟苷酸环化酶，以及可以由NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成并且每个异二聚体含有一个血红素，其是调节位点的一部分。后者是活化机理的中心环节。NO能够结合至血红素的铁原子并因此显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能由NO激发。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，其中由CO带来的激发作用明显地小于NO。

通过形成cGMP以及由此产生磷酸二酯酶、离子通道和蛋白质激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中起到关键作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增生、血小板凝集和-粘连以及神经元的信号传送中，和在由上述过程的紊乱所引起的病症中。在病理生理学条件下会抑制NO/cGMP系统，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。

在生物体中影响cGMP信号通道的、目的在于不依赖于NO治疗此类疾病的可能性因为其可预期的高效率和小的副作用是一种大有希望的方法。

迄今仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐/酯用于治疗性激发可溶性鸟苷酸环化酶。NO由生物转化产生并通过攻击血红素的铁-中心原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用之外，耐受性的发展也是该治疗方法的关键缺点之一。

近年前，描述了许多直接地（即不先释放NO）刺激可溶性鸟苷酸环化酶的物质，例如，3-(5'-羟基甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1; Wu等人, Blood 84 (1994), 4226;Mülsch等人, Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]。可溶性鸟苷酸环化酶的更新的刺激物主要包括BAY 41-2272, BAY 41-8543和利奥西呱 (BAY 63-2521) (参见例如StaschJ.-P.等, Nat. Rev. Drug Disc. 2006; 5: 755-768; Stasch J.-P.等, ChemMedChem2009; 4: 853-865. Stasch J.-P.等, Circulation 2011; 123: 2263-2273)。有趣的是，这些sGC刺激物中的一些，例如YC-1或BAY 41-2272除了直接的鸟苷酸环化酶刺激之外还表现出PDE5-抑制作用。为了使cGMP通路最大化，药理学上希望刺激cGMP的合成并且同时抑制通过PDE-5降解。该双重原理在药理学方面尤其有利 (例如Oudout等, Eur. Urol. 2011;60, 1020-1026; Albersen等, J Sex Med. 2013; 10, 1268-1277)。

在本发明中，该双重原理如下实现：本发明的化合物对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系起作用（根据B-2中的研究为最小有效浓度(MEC)≤ 3 µM）并且抑制人类磷酸二酯酶-5(PDE5) （根据B-3中的研究为IC₅₀ < 100 nM）。

磷酸二酯酶-5 (PDE5)是如下酶之一的名称，其在cGMP中裂解磷酸酯键，从而形成了5'-单磷酸鸟苷 (5´-GMP)。在人类中，磷酸二酯酶-5主要出现在阴茎海绵体的平滑肌肉和肺动脉中。通过抑制PDE5（使用例如西地那非、伐地那非或他达拉非）阻断cGMP降解会导致增加的弛豫信号通路的信号，并且具体地会增加在阴茎海绵体中的血液供应和降低在肺血管中的压力。它们用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。除了PDE5，还有其它的裂解cGMP的磷酸二酯酶 (Stasch等 Circulation 2011; 123, 2263-2273)。

作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，WO 00/06568和WO 00/06569公开了稠合的吡唑衍生物，和WO 03/095451公开了氨基甲酸酯-取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶。具有苯基酰胺取代基的3-嘧啶基吡唑并吡啶描述在E. M. Becker等, BMC Pharmacology 1 (13),2001。WO 2004/009590描述了具有取代的4-氨基嘧啶的吡唑并吡啶用于治疗CNS 病症。WO2010/065275和WO 2011/149921公开了取代的吡咯并-和二氢吡啶并嘧啶作为sGC激活物。作为sGC刺激物，WO 2012/004259描述了稠合的氨基嘧啶，和WO 2012/004258、WO 2012/143510和WO 2012/152629描述了稠合的嘧啶和三嗪。WO 2012/28647公开了具有各种氮杂杂环的吡唑并吡啶用于治疗心血管的病症。

本发明的目的是提供新颖的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物起作用，并且也用作可溶性鸟苷酸环化酶和磷酸二酯酶-5抑制剂 (双重原理)的刺激物；相比于现有技术已知的化合物其具有相同的或提高的治疗特性，例如针对它们的体内特性，例如它们的药代动力学和药效学特性和/或它们的代谢特性和/或它们的计量-活性关系。

本发明提供通式(I)的化合物

其中

R¹表示氢或氟，

R²表示氢或氟，

R³表示氢、氯或氟，

R⁴表示氢、氯、氟或甲基，

条件是基团R¹、R²、R³或R⁴中的至少两个不是氢，

R⁵表示氢或氟，

R⁶表示甲基,

R⁷表示甲基,

或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，

及其N-氧化物、盐、溶剂合物、所述N-氧化物的盐和N-氧化物和盐的溶剂合物。

根据本发明的化合物是式(I)化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，在下文中提到的式的被式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，以及被式(I)包括的在下文中作为实施例提到的化合物和它们的盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括的在下文中提到的化合物还不是盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物。

作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。也包括尽管自身不适合药学应用，但是仍可以用于例如分离或纯化根据本发明的化合物的盐。

根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。

根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选地，碱金属盐（例如钠盐和钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐和镁盐）和铵盐，该铵盐衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明范围内的溶剂合物表示根据本发明的化合物的这样的形式：其以固态或液态通过与溶剂分子配位形成配合物。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位是与水进行。作为溶剂化物在本发明范围内优选水合物。

如果根据本发明的化合物能够以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

本发明也包括根据本发明的化合物的所有合适的同位素变体。根据本发明的化合物的同位素变体在这里理解为是指这样的化合物：其中在根据本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是所述另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入根据本发明的化合物中的同位素的实例是：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如²H（氘）、³H（氚）、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。根据本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用³H-或¹⁴C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以导致一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，根据本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的方法，例如根据在下面描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各自的反应试剂和/或起始化合物的相应的同位素改性，可以制备根据本发明的化合物的同位素变体。

此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前药。术语“前药”在这里表示这样的化合物：其本身可以是生物学上有活性的或无活性的，但是在它们在身体内的停留时间期间，其被转化（例如代谢或水解）成根据本发明的化合物。

在本发明的上下文中，术语“治疗”或“处理”包括抑制、延迟、阻止、改善、减弱、限制、减少、阻抑、逆转或治愈疾病、病症、障碍、损伤和健康紊乱、这样的状态的发展、进程或进展和/或这样的状态的征状。在这里，术语“疗法”理解为与术语“治疗”同义。

在本发明的上下文中，术语“阻止”、“预防”或“预防”同义地使用，且表示避免或减少获得、遭受、罹患或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康紊乱、这样的状态的发展或进展和/或这样的状态的征状的风险。

疾病、病症、障碍、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分地或完全地进行。

在本发明范围内，优选的是通式(I)的化合物

其中

R¹表示氢或氟，

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-A)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-B)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-C)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-D)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-E)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-F)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-G)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-H)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-I)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名7,7-二甲基-3-[6-甲基-1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-J)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-K)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(3-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-L)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-M)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-N)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[5-氟-1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-O)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-P)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-Q)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-R)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3'-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺-[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮和结构式(I-S)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3'-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺-[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮和结构式(I-T)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3'-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺-[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮和结构式(I-U)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3'-[1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮和结构式(I-V)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3'-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮和结构式(I-W)的化合物

在本发明中，优选的是具有系统命名3'-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮和结构式(I-X)的化合物

本发明的化合物起到有效的可溶性鸟苷酸环化酶刺激物和磷酸二酯酶-5-抑制剂的作用，具有有用的药理学性质并且具有改善的治疗特性，例如针对其在体内的性质和/或其药代动力学特性和/或新陈代谢特性。因此，它们适用于治疗和/或预防人类和动物的疾病。

本发明的化合物带来血管舒张和抑制血小板聚集，并导致血压下降和冠状血流上升。这些作用产生于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内的cGMP增加。此外，本发明的化合物增强了增加cGMP水平的物质（例如EDRF（内皮衍生舒张因子）、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物）的作用。

本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管的、肺部的、血栓栓塞的和纤维化的病症。

因此，本发明的化合物可以在药物中用于治疗和/预防心血管的病症，例如高血压、顽固性高血压、急性和慢性心脏衰竭、冠状心脏疾病、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心脏血管病症、心律失常、心房和心室心律失常和传导障碍，例如房室阻断程度I-III（AB阻断I-III）、室上性心动过速、心房颤动、心房扑动、心室颤动、心室扑动、室性心律失常、尖端扭转型室性心动过速（Torsade de pointes tachycardia）、心房和心室额外收缩、AV-交界性额外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、Wolff-Parkinson-White综合征、急性冠脉综合征（ACS）、自身免疫性心肌病症（心包炎、心内膜炎、valvolitis、主动脉炎、心肌症）、休克（例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克）、动脉瘤、拳击手型心肌病（心室早发性收缩（PVC）），用于治疗和/或预防血栓栓塞的病症和局部贫血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂缺血性发作、先兆子痫、炎性心血管病症、冠状动脉和外周动脉的痉挛、水肿形成（例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿）、末梢循环障碍、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌供血不足、血管内皮功能障碍，防止再狭窄，例如在溶栓治疗，经皮腔内血管成形术（PTA）、腔内冠状动脉成形术（PTCA）、心脏移植和搭桥手术后，以及微血管和大血管损伤（血管炎）、增加的纤维蛋白原的和低密度脂蛋白（LDL）的水平和增加的纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）浓度，也可用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。

在本发明的范围内，术语心力衰竭包括急性和慢性的心力衰竭表现形式，也包括特殊或相关的疾病形式，如急性代偿失调性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心脏贮积性疾病（kardiale Speichererkrankungen）、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭、以及现有慢性心力衰竭的急性期(恶化性心力衰竭)。

另外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂类代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、肥胖症、脂肪过多症和复合高脂血症和代谢综合征。

此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、四肢糖尿病性溃疡、坏疽、CREST-综合征、红斑病(Erythematose)、甲癣、风湿病，以及用于促进伤口愈合。本发明的化合物也适用于治疗肌肉萎缩症，如Becker-Kiener肌肉萎缩症（BMD）和Duchenne肌肉萎缩症（DMD）。

此外，根据本发明的化合物适合用于治疗泌尿学疾病，例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫尿路综合征(FUS))、泌尿生殖器系统的疾病，包括神经源性膀胱过度活动症(OAB)和(IC)、尿失禁(UI)例如混合型失禁、急迫性失禁、压力性失禁或充溢性失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖器系统的器官的良性和恶性疾病。

此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是急性和慢性肾机能不全和急性和慢性肾衰竭。在本发明范围内，术语肾机能不全包含肾机能不全的急性和慢性表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病例如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常增高的尿、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度、改变的肾酶活性，例如谷氨酰合成酶、改变的尿渗透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、肾小球和微动脉上的损伤、肾小管扩张、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾机能不全后遗症的用途，例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨-和碳水化合物-代谢中的紊乱。

此外，根据本发明的化合物也适合用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心室疾病有关的肺性高血压、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。此外，所述的化合物也可以用作支气管扩张剂。

本发明描述的化合物还为用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。它们特别适合在认知缺损后用于改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知缺损如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，如轻度认知损害、伴随年老而来的学习-和记忆力减退、伴随年老而来的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后痴呆、创伤后颅脑创伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化痴呆包括皮克斯综合症、帕金森病、渐进性核麻痹、皮质基底节变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、克-雅病痴呆、HIV痴呆、伴有痴呆的精神分裂或柯萨可夫精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病如焦虑状态、紧张状态和抑郁状态、中枢神经系统造成的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于控制病理性进食障碍和奢侈食物和上瘾性药物的使用。

此外，根据本发明的化合物还适合用于控制脑灌注并且是用于防治偏头疼的非常有效的药剂。它们也适合用于预防和防治大脑梗死(大脑中风)后遗症如中风、大脑缺血和颅脑创伤。根据本发明的化合物同样可用于防治疼痛状态和耳鸣。

另外，根据本发明的化合物具有抗炎作用，并因此可作为抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、风湿样疾病、炎症性皮肤疾病和炎症性眼疾病。

此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病。

此外，根据本发明的化合物还适合用于治疗和/或预防内脏器官例如肺、心、肾、骨髓并特别是肝的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明的范围内，术语纤维化疾病特别包括下面的疾病：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(包括外科手术以后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。

此外，根据本发明的化合物适合用于防治手术后瘢痕形成，例如在青光眼手术后。

根据本发明的化合物还可以在美容上用于老化中的和角质化的皮肤。

此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃肌轻瘫。

本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的用途。

本发明还涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。

本发明还涉及用在用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的根据本发明的化合物。

本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病。

本发明还涉及根据本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化。

本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病、尤其是前述疾病的方法。

本发明还涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾机能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。

根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时与其它活性物质联合使用。本发明还涉及含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其特别用于治疗和/或预防前述疾病。作为合适的联用活性物质，我们可以提及例如且优选：

● 有机硝酸盐/酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；

● 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)裂解的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1, 2和/或5抑制剂，特别是PDE 5抑制剂如西地那非, 伐地那非和他达拉非；

● 抗血栓形成的试剂，例如并优选选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶（profibrinolytischen）物质；

● 降低血压的活性物质，例如并优选选自：钙拮抗剂、血管紧张素AII-拮抗剂、ACE-抑制剂、内皮素-拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体-拮抗剂和利尿剂；和/或

● 改变脂类代谢的活性物质，例如并优选选自甲状腺受体-激动剂，胆固醇合成-抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶-抑制剂或角鲨烯合成-抑制剂，ACAT-抑制剂、CETP-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂、聚合的胆汁酸-吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂和脂蛋白（a）-拮抗剂。

抗血栓形成的试剂优选指的是选自血小板凝集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、达比加群、美拉加群、比伐芦定或克赛。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选是利伐沙班、DU-176b、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选实施方式中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合施用。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合施用，所述维生素K拮抗剂例如且优选是香豆素。

降低血压的活性物质优选地理解为是指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体-阻滞剂、β-受体-阻滞剂、盐皮质激素-受体拮抗剂和利尿剂。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂联合施用，所述钙拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-受体-阻滞剂联合施用，所述β-受体-阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE-抑制剂联合施用，所述ACE-抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利（Trandopril）。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮素-拮抗剂联合施用，所述内皮素-拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安倍生坦或西他生坦（Sitaxsentan）。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素-抑制剂联合施用，所述肾素-抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体-拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体-拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与以下药剂联合施用：袢利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼；保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮；和噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲达帕胺。

改变脂类代谢的药剂优选理解为是指选自下述的化合物：CETP-抑制剂、甲状腺受体-激动剂、胆固醇合成-抑制剂如HMG-CoA-还原酶-或角鲨烯合成-抑制剂、ACAT-抑制剂、MTP-抑制剂、PPAR-α-、PPAR-γ-和/或PPAR-δ-激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸-重吸收抑制剂、脂肪酶-抑制剂和脂蛋白(a)-拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂联合施用，所述CETP抑制剂例如且优选是达塞曲匹、BAY 60-5521、安塞曲匹或CETP-疫苗(CETi-1)。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体-激动剂联合施用，所述甲状腺受体-激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成-抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成-抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT-抑制剂联合施用，所述ACAT-抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油脂酰胺、帕替麦布、Eflucimibe或SMP-797。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP-抑制剂联合施用，所述MTP-抑制剂例如且优选是英普他派（Implitapide）、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ-激动剂联合施用，所述PPAR-γ-激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ-激动剂联合施用，所述PPAR-δ-激动剂例如且优选是GW-501516或BAY 68-5042。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶-抑制剂联合施用，所述脂肪酶-抑制剂例如且优选是奥利司他。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、Colesolvam、考来胶或Colestimide。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸-重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸-重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)-抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)-拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)-拮抗剂例如且优选是吉卡宾（Gemcabene）钙(CI-1027)或烟酸。

本发明还涉及包含至少一种根据本发明的化合物、通常连同一种或多种惰性、无毒、药物上适合的赋形剂的药物，及其用于上面所述目的用途。

根据本发明的化合物可全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以适合的方式给药，例如口服给药、肠胃外给药、经肺给药、经鼻给药、舌下给药、经舌给药、经颊给药、直肠给药、真皮给药、经皮给药、结膜给药、耳道给药或作为植入物或支架给药。

对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以适合的给药方式给药。

就口服给药而言，合适的是根据现有技术起作用的，快速和/或改变释放根据本发明的化合物的给药形式，其含有结晶形式和/或无定形化形式和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂（无包衣的或包衣的片剂，例如具有胃液抗性的或延迟溶解的或不溶性的包衣，所述包衣剂控制根据本发明的化合物的释放）、在口腔中快速崩解的片剂或膜/淀粉纸、膜/冷冻干燥粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。

绕开吸收步骤（例如静脉内的、动脉内的、心内的、椎管内的或腰椎内的给药），或包括吸收（例如肌肉内的、皮下的、皮内的、经皮的或腹膜内的给药），可以实现肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式包括以溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥粉剂或无菌粉末形式的注射制剂和输注制剂。

就其它给药途径而言，合适的是，例如吸入药形式（尤其是粉末吸入器和喷雾器）、滴鼻剂、-溶液或-喷剂、用于舌、舌下或经颊给药的片剂、膜剂/淀粉纸剂或胶囊剂、栓剂、耳-或眼用制剂、阴道胶囊剂、水性混悬液（洗剂、振摇混合物）、亲脂混悬液、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗体系（例如膏药）、乳状液、糊剂、泡沫、扑粉、植入物或支架。

优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。

可以将根据本发明的化合物转化成所述的给药形式。这可以以本身已知的方式，通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂相混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质（例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇）、溶剂（例如液体聚乙二醇）、乳化剂和分散剂或润湿剂（例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨醇酐油酸酯）、粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮）、合成的和天然的聚合物（例如白蛋白）、稳定剂（例如抗氧化剂例如抗坏血酸）、着色剂（例如无机颜料例如铁氧化物）以及口味-和/或气味矫正剂。

一般而言，已经证实有利的是，在肠胃外给药时施用约0.001-1 mg/kg、优选约0.01-0.5 mg/kg体重的量实现了有效的结果。在口服给药的情况下，所述剂量为约0.001-2mg/kg、优选约0.001-1 mg/kg体重。

尽管如此，有时可能会需要偏离所述量，更确切地说取决于体重、给药途径、个体对活性物质的应答、制剂的类型和进行给药的时间或间隔。因而，在有些情况下，少于前述最少量可能足以应付，而在另一些情况下，必须超过所述上限。在施用更大量的情况下，可能值得推荐的是，将这些量分成在一天中多次的单独给药。

下面的实际实施例说明了本发明。本发明不限于所述实施例。

除非另有说明，在下述的实验和实施例中所述的百分比数据是重量百分比，份数是重量份数。液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据各基于体积计。

A. 实施例

缩写和首字母简略词:

abs. 绝对

aq. 水溶液

calc. 计算的

br. s 宽单峰(在NMR中)

DCI 直接化学电离(在MS中)

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

d.Th. 基于理论值（在产率中）

eq. 当量

ESI 电喷雾电离(在MS中)

Et 乙基

gef. 测量值

h 小时

HPLC 高压高效液相色谱

HRMS 高分辨率质谱法

conc. 浓缩的

LC-MS 液相色谱法-质谱法联用

Me 甲基

min 分钟

MS 质谱法

NMR 核磁共振光谱测定法

PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂ 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷配合物

Ph 苯基

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

SFC 超临界流体色谱法

THF 四氢呋喃

UV 紫外光谱测定法

v/v (溶液的)体积比。

除非特别提及另外的方法，所述纯度是根据LCMS的纯度。

LC/MS和MS方法：

方法1 (LC-MS):

仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1 mm; 流动相 A: 1 l的水 + 0.25 ml的99%浓度甲酸, 流动相 B: 1 l的乙腈 +0.25 ml的99%浓度甲酸; 梯度: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A;炉: 50 ℃; 流速: 0.40 ml/min; UV检测: 208 – 400 nm。

方法2 (LC-MS):

MS 仪器: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 仪器: Agilent 1100series; 柱: YMC-Triart C18 3 µ 50 x 3 mm; 流动相 A: 1 l的水 + 0.01 mol的碳酸铵, 流动相 B: 1 l的乙腈; 梯度: 0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5%A; 炉: 40℃; 流速: 1.25 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法3 (LC-MS):

MS 仪器: Waters (Micromass) QM; HPLC 仪器: Agilent 1100 series; 柱:Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5 micron; 流动相 A: 1 l的水 + 0.01mol的碳酸铵, 流动相 B: 1 l的乙腈; 梯度: 0.0 min 98% A → 0.2 min 98% A → 3.0min 5% A→ 4.5 min 5% A; 炉: 40℃; 流速: 1.75 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法4 (LC-MS):

仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC System; 柱: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8µ 50 x 1 mm; 流动相 A: 1 l的水 + 0.25 ml的99%浓度甲酸, 流动相 B: 1 l的乙腈 +0.25 ml的99%浓度甲酸; 梯度: 0.0 min 95% A → 6.0 min 5% A → 7.5 min 5% A;炉: 50℃; 流速: 0.35 ml/min; UV检测: 210 – 400 nm。

方法5 (LC-MS):

仪器: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; 柱: ThermoHypersil GOLD 1.9 µ 50 x 1 mm; 流动相 A: 1 l的水 + 0.5 ml的50%浓度甲酸, 流动相 B: 1 l的乙腈 + 0.5 ml的50%浓度甲酸; 梯度: 0.0 min 97% A → 0.5 min 97% A→ 3.2 min 5% A → 4.0 min 5% A; 炉: 50℃; 流速: 0.3 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法6 (LC-MS):

方法7 (LC-MS):

方法8 (GC-MS):

仪器: Thermo DFS, Trace GC Ultra; 柱: Restek RTX-35, 15 m x 200 µm x 0.33µm; 恒定氦流速率: 1.20 ml/min; 炉: 60℃; 入口: 220℃; 梯度: 60℃, 30℃/min →300℃ (保持3.33 min)。

起始原料和中间体：

实施例 1A

5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺

将58 g (340.027 mmol)的2-氯-5-氟-6-甲基烟腈 (制备描述在WO2007/41052, 实施例 U-2, 80页)预先加入到1,2-乙二醇 (580 ml)，然后加入肼水合物 (24.813 ml)和56.091 ml (340.027 mmol)的二异丙基乙基胺。在搅拌下，将所述混合物在80℃下加热16h和然后在120℃下加热6 h。在冷却之后，加入水 (2.5 l)和乙酸乙酯 (2.5 l)且将其吸滤。将获得的固体干燥。得到28.4 g (47%，基于理论值)的目标化合物。

实施例 2A

5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

将来自实施例1A的28 g (168.5 mmol)的5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺预先加入到1.32 l的THF，和将该混合物冷却到0℃。然后缓慢加入41.45 ml (337.03mmol)的三氟化硼-乙醚-配合物。将该反应混合物冷却到-10℃。然后缓慢加入25.66 g(219.07 mmol)的亚硝酸异戊酯在166 ml的THF中的溶液和将其继续搅拌30 min。浓缩该反应溶液以除去75%的THF。加入988 ml的丙酮和将该溶液冷却到0℃。向该溶液滴加32.84 g(219.07 mmol)的碘化钠在412 ml的丙酮中的溶液，和将该混合物在室温下搅拌2 h。将该反应化合物浇入5 l的冰水和每次用750 ml的乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用750ml的饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥和然后在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯-梯度: 9:1至1:1)。得到14.90 g (32%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 3A

1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

将来自实施例2A的2.60 g (9.37 mmol)的5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶预先加入到35 ml的DMF。将溶解在10 ml的DMF中的3.67 g (11.26 mmol)的碳酸铯和1.94g (9.37 mmol)的1-(溴甲基)-2,3-二氟苯然后加入和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物加入到200 ml的水和用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物在硅胶上色谱法分离 (流动相：石油醚/乙酸乙酯 = 10/1) 和浓缩产物部分。将产物进一步通过色谱法纯化：柱: Sunfire C18, 5 µm, 250 x 20 mm; 流动相: 12% 水 + 85% 甲醇 + 3% 1%浓度的TFA水溶液; 流速: 25 ml/min; 温度: 40℃;波长: 210 nm。得到2.67 g (71%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 4A

1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈

。

变型A:

将来自实施例3A的2.47 g (6.13 mmol)的1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和0.576 g (6.43 mmol)的氰化铜(I)的混合物预先加入到在已经加热干燥的烧瓶中的12.1 ml的纯DMSO中和将其在150℃下搅拌3 h。将乙酸乙酯加入到冷却的反应溶液，和将该混合物用半饱和的氯化铵溶液和浓缩的氨溶液 (3/1)的混合物洗涤三次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物如下纯化：快速色谱法 (流动相:环己烷/乙酸乙酯-梯度: 15/1至10/1; 然后二氯甲烷/甲醇: 10/1)。得到780 mg的目标化合物 (42%，基于理论值)。

变型B:

将在实施例5A中获得的650 mg (1.56 mmol; 纯度77%)的1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺化合物预先加入到2.7 ml的THF，和将0.49 ml(6.0 mmol)的吡啶加入。在搅拌下，然后缓慢滴加0.85 ml (6.0 mmol)的三氟乙酸酐，和然后将该混合物在室温下搅拌3 h。加入水和将该反应溶液用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用1 N的盐酸洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后通过硫酸钠干燥，浓缩和在高真空下过夜干燥。将粗产物如下纯化：快速色谱法(流动相: 环己烷/乙酸乙酯-梯度 15/1至10/1; 然后二氯甲烷/甲醇 = 10/1)。得到180mg的目标化合物 (37%，基于理论值)。

实施例 5A

1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰胺

在制备起始原料4A过程中作为副组分形成了目标化合物。快速色谱法得到650 mg(26%，基于理论值; 纯度77%)的目标化合物。

实施例 6A

1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒

将来自实施例4A的960 mg (3.18 mmol)的1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈预先加入到9.47 ml的甲醇。加入在甲醇中的0.69 ml (3.18mmol)的甲醇钠，和将该混合物在室温下搅拌1 h。然后加入另外10 ml的甲醇，和将所述反应混合物在60℃搅拌1 h。加入204 mg (3.81 mmol)的氯化铵和0.71 ml (12.39 mmol)的乙酸和将所述反应混合物在回流下搅拌7 h。将溶剂浓缩和将残余物与38 ml的1 N 氢氧化钠水溶液在室温下搅拌1 h。然后将沉淀物过滤和用水洗涤。得到1.0 g的目标化合物(90%，基于理论值; 纯度90%)。

实施例 7A

1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼

将来自实施例6A的1.0 g (2.84 mmol; 纯度90%)的1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒预先加入到13.9 ml的乙醇，和在0℃下加入1.58 ml(11.38 mmol)的三乙胺和0.19 ml (3.13 mmol)的肼水合物 (80%)。将该混合物在室温下搅拌4 h，然后加入到28 ml的10%浓度氯化钠水溶液和用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用10%浓度氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在旋转蒸发仪上在室温下浓缩。将残余物与乙醚搅拌和过滤，并且将沉淀物在高真空下干燥。得到864 mg (89%，基于理论值)的标题化合物。将滤液浓缩且在高真空下干燥。得到另外144 mg (10%，基于理论值, 纯度69%)的标题化合物。

实施例 8A

2-{3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

将1.61 g (8.53 mmol)的2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯 (描述在C. J. A. Daley等 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691)预先加入到21 ml的乙醇且加热到回流。将来自实施例7A的0.95 g (2.84 mmol)的1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼在21 ml的乙醇中的悬浮液滴加。将所述混合物过夜加热回流。在冷却之后，将固体吸滤和用少量乙醇洗涤，并且浓缩滤液。将乙腈加入到残余物。由此沉淀出固体。将该固体过滤和干燥。得到570 mg (42%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 9A

2-{5-氯-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

将19.4 ml的磷酰氯加入到717 mg (1.52 mmol)的2-{3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯（实施例8A的化合物），和将该混合物在室温下搅拌5.5 h。将所述反应混合物直接用于接下来的反应。

实施例 10A

3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

将10 g (67.49 mmol)的6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺预先加入到250 ml的THF，和将该混合物冷却到0℃。然后缓慢加入17.11 ml (134.98 mmol)的三氟化硼/乙醚配合物，和将该反应混合物冷却到-10℃。然后缓慢加入11.81 ml (87.74 mmol)的亚硝酸异戊酯在50 ml的THF中的溶液，和将该混合物再搅拌30 min。然后滴加冷的乙醚 (500 ml)。将所述反应混合物加温到10℃和将获得的固体吸滤且用冷的乙醚洗涤。在发泡的情况下，每次少量地将所述固体在0℃下加入到13.15 g (87.74 mmol)的碘化钠在300 ml的丙酮中的溶液，和将所述反应混合物在室温下搅拌30 min。将所述反应混合物浇到水中和用乙酸乙酯萃取三次。将有机相合并和将固体吸滤。将滤液通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将乙醚和几滴甲醇加入到残余物。将固体吸滤，用乙醚洗涤和在高真空下干燥。得到11.67 g(67%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 11A

1-(2,3-二氟苯甲基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

将来自实施例10A的1.76 g (6.78 mmol)的3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶预先加入到13.3 ml的DMF，和将3.31 g (10.17 mmol)的碳酸铯和1.68 g (8.14 mmol)的1-(溴甲基)-2,3-二氟苯加入。将该混合物在室温下搅拌7 h和在0℃下过夜存放。然后将水加入到所述反应混合物。加入乙酸乙酯，短暂搅拌并且分离各相。将有机相用水洗涤一次和将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后通过硫酸钠干燥和浓缩，将残余物在高真空下过夜干燥。得到3.00 g (定量的产率; 纯度大约87%)的标题化合物。

实施例 12A

1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈

将来自实施例11A的3.00 g (6.78 mmol; 纯度大约87%)的1-(2,3-二氟苯甲基)-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶 (粗制)和0.768 g (8.58 mmol)的氰化铜(I)预先加入到在已经加热干燥的烧瓶中的40 ml的纯DMSO，和在150℃下搅拌1.5 h。将饱和氯化铵水溶液、浓缩的氨水溶液 (3/1)和乙酸乙酯的混合物加入到冷却的反应溶液，和将该混合物在室温下搅拌30 min和通过Celite^®吸滤。将过滤残余物用乙酸乙酯洗涤和将有机相分离出并用饱和氯化铵水溶液和浓缩的氨水溶液 (3/1) 的混合物洗涤四次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥，浓缩和在高真空下过夜干燥。将2.55 g (定量的,纯度84%)的标题化合物未经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例 13A

1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

将来自实施例12A的2.22 g (6.55 mmol; 纯度84%)的1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈和0.354 g (6.55 mmol)的甲醇钠预先加入到20 ml的甲醇，和将该混合物在室温下搅拌4.5 h。加入0.421 g (7.86 mmol)的氯化铵和1.46 ml(25.55 mmol)的乙酸和将所述反应混合物在回流下搅拌6 h。将所述反应混合物冷却，将溶剂在减压下浓缩，将1 N 氢氧化钠水溶液加入到残余物 (直至pH 9)和加入乙酸乙酯。将所述混合物在0℃下搅拌30 min。然后将沉淀物过滤，用乙酸乙酯洗涤和在高真空下过夜干燥。得到1.14 g的目标化合物 (48%，基于理论值)。

实施例 14A

1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼

将来自实施例13A的1.14 g (3.16 mmol)的1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐预先加入到15 ml的乙醇，和在0℃下加入1.76 ml (12.62mmol)的三乙胺和0.192 ml (3.16 mmol)的肼水合物 (80%)。将所述混合物首先在0℃下搅拌10 min和然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物加入到70 ml的10%浓度氯化钠水溶液和用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用10%浓度氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥和在旋转蒸发仪上在室温下浓缩。将残余物在高真空下干燥。得到0.96 g (94%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 15A

2-{3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

将0.860 g (4.57 mmol)的2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯 (描述在C. J. A.Daley等 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691)预先加入到10 ml的乙醇且加热到回流。滴加实施例14A的0.95 g (2.84 mmol)的1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼在25 ml的乙醇中的悬浮液。将所述混合物在回流下搅拌12 h。在冷却之后，将沉淀物吸滤和用少量乙醇洗涤，和将滤液浓缩并且在高真空下干燥。得到1.36 g (68%，基于理论值; 纯度69%)的标题化合物 (粗制)，其未经进一步纯化而用于接下来的步骤。

实施例 16A

2-{5-氯-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

将9.0 ml的磷酰氯加入到实施例15A的1.36 g (2.99 mmol; 纯度69%)的2-{3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯，和将该混合物在室温下搅拌60 h。将所述反应混合物未经进一步纯化而用于接下来的步骤。

实施例 17A

5-氟-3-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

在氩气下，将来自实施例2A的14.90 g (53.78 mmol)的5-氟-3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶预先加入到150 ml的纯DMF，和将溶解在50 ml的DMF中的21.03 g (64.54mmol)的碳酸铯和8.42 g (53.78 mmol)的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯随后加入。将所述混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物然后加入到1000 ml的水和用乙酸乙酯萃取三次。将收集的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过SFC色谱法纯化 [柱: THARSFC-Super Chrom Prep 200, 5 µm, 150 x 30 mm; 流动相: 95% 二氧化碳 + 5% 甲醇;压力: 150 bar; 流速: 150 ml/min; 温度: 38℃; 波长: 210 nm]。得到12.95 g (61%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 18A

5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈

将来自实施例17A的11.80 g (29.71 mmol)的5-氟-3-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和2.93 g (32.72 mmol)的氰化铜(I)的混合物预先加入到在已经加热干燥的烧瓶中的94 ml的纯DMSO，和在150℃下搅拌2 h。将冷却的反应溶液通过Celite过滤和将过滤残余物用1.2 l的THF/乙酸乙酯 (1/1)洗涤。将滤液用940 ml的25%浓度氨水溶液、830 ml的半浓缩的氯化铵水溶液和410 ml的饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和然后在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：硅胶色谱法 (流动相:石油醚/乙酸乙酯: 3/1; 然后二氯甲烷/甲醇-梯度)。得到7.50 g (85%，基于理论值)的目标化合物。

实施例 19A

5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒

将来自实施例18A的7.80 g (26.32 mmol)的5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈预先加入到120 ml的甲醇/THF/二氯甲烷 (1/1/1)。加入在10ml的甲醇中的1.42 g (26.32 mmol)的甲醇钠，和将该混合物在室温下搅拌2 h。加入1.55g (28.98 mmol)的氯化铵和5.88 ml (102.74 mmol)的乙酸和将所述反应混合物在回流下搅拌2 h。将另外50 ml的甲醇加入到所述反应混合物。蒸馏出二氯甲烷和将混合物在回流下搅拌1 h。浓缩溶剂混合物和将残余物与大约160 ml的1 N 氢氧化钠水溶液在室温下搅拌1 h。将残余物然后过滤和用水洗涤。得到8.15 g的目标化合物 (99%，基于理论值)。

实施例 20A

5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼

将来自实施例19A的7.0 g (21.22 mmol)的5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒预先加入到94 ml的乙醇，和在0℃下加入11.83 ml (84.88mmol)的三乙胺和1.29 ml (21.22 mmol)的肼水合物 (80%)。将所述混合物在室温下过夜搅拌和然后加入到260 ml的10%浓度氯化钠水溶液和用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用10%浓度氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和在旋转蒸发仪上在室温下浓缩。将残余物在高真空下干燥。得到7.33 g (96%，基于理论值; 纯度大约91%)的标题化合物。

实施例 21A

2-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

将11.47 g (60.93 mmol)的2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯 (描述在C. J. A.Daley等 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691)预先加入到146 ml的乙醇且加热到回流。将来自实施例20A的7.33 g (20.31 mmol; 纯度大约91%)的5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼在146 ml的乙醇中的悬浮液滴加。将所述混合物过夜加热回流。在冷却之后，将固体过滤和用乙醇洗涤，并且浓缩滤液。将大约30 ml的乙腈加入到残余物，和将该混合物在室温下搅拌1 h。将固体过滤和干燥。得到5.58 g (50%，基于理论值; 纯度大约85%)的标题化合物。

实施例 22A

2-{5-氯-3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯

将53.6 ml的磷酰氯加入到5.98 g (10.90 mmol; 纯度大约85%)的2-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯（实施例21A的化合物），和将该混合物在室温下过夜搅拌。然后加入另外20 ml的磷酰氯，和将该混合物在室温下搅拌0.5 h。将所述反应混合物直接用于接下来的反应。

实施例 23A

3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例22A的2-{5-氯-3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯的反应溶液用500 ml的干燥乙腈稀释，然后缓慢滴加到780 ml的33%浓度氨水溶液 (强烈发热)。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物的有机相分离出和将水相用二氯甲烷萃取两次。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次和然后通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。得到5.27 g (89%，基于理论值; 纯度80%)的目标化合物。

其中的50 mg用制备型HPLC纯化 (RP18柱, 流动相: 乙腈/水-梯度+添加0.1%TFA)。将获得的产物部分接收在二氯甲烷中和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。获得35 mg的目标化合物。

实施例 24A

3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例23A的1.0 g (1.85 mmol, 纯度80%)的3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到40.5 ml的乙腈/水 (2/1)，加入4.05 g (7.38 mmol)的硝酸铵铈(IV)并且在室温下搅拌3 h。将50 ml的水加入到所述反应混合物和在室温下搅拌2 h和然后过滤，用水洗涤和在高真空下干燥。得到540 mg的目标化合物 (91%，基于理论值)。

实施例 25A

3-碘-6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

将来自实施例10A的19.8 g (76.35 mmol)的3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶预先加入到190 ml的二氯甲烷，在0℃下加入246 mg (0.76 mmol)的四丁基溴化铵和96 ml的50%浓度氢氧化钾水溶液并且剧烈搅拌。然后滴加16.2 ml (91.62 mmol)的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷并且将所述反应混合物在0℃搅拌1 h和然后在室温下搅拌1 h。然后在室温下滴加2.7 ml (15.27 mmol)的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷和将该混合物在室温下搅拌1 h。将所述反应混合物在-20℃下过夜存放。然后在0℃下滴加另外4.04 ml(22.90 mmol)的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷，和将所述反应混合物在0℃下搅拌1 h和在室温下搅拌1 h。将有机相分离出和将水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，然后通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化 (流动相: 环己烷/二氯甲烷-梯度, 然后二氯甲烷/乙酸乙酯-梯度)。得到18.14 g(61%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 26A

6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈

将来自实施例25A的1.00 g (2.57 mmol)的3-碘-6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶和0.253 g (2.83 mmol)的氰化铜(I)的混合物预先加入到10 ml的纯二甲基亚砜，并且在150℃下搅拌3 h。将饱和氯化铵水溶液、浓缩的氨水溶液 (3/1)和乙酸乙酯的混合物加入到冷却的反应溶液，和将该混合物在室温下搅拌30 min和通过Celite^®过滤。将过滤残余物用乙酸乙酯洗涤。将有机相分离出和用饱和氯化铵水溶液和浓缩的氨水溶液 (3/1)的混合物洗涤三次直至水相无色。将有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤一次和然后通过硫酸钠干燥，浓缩和在高真空下过夜干燥。0.74 g (76%，基于理论值; 纯度76%)的标题化合物未经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例 27A

6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐

将来自实施例26A的12.33 g (42.75 mmol; 纯度76%)的6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈和2.31 g (42.75 mmol)的甲醇钠预先加入到200 ml的甲醇，和将该混合物在室温下搅拌3 h。加入2.74 g (51.30 mmol)的氯化铵和9.5 ml (166.72 mmol)的乙酸，并且在回流下搅拌8 h。将所述反应混合物冷却，将溶剂在减压下浓缩，将1 N 氢氧化钠水溶液加入到残余物 (直至pH 9)和加入乙酸乙酯。将该混合物在室温下搅拌30 min。将沉淀物然后过滤，用乙酸乙酯洗涤和在高真空下过夜干燥。得到9.01 g的目标化合物 (48%，基于理论值)。

实施例 28A

6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼

将来自实施例27A的9.33 g (25.52 mmol)的6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸盐预先加入到120 ml的乙醇，和在0℃下加入14.3 ml (102.08 mmol)的三乙胺和1.55 ml (25.52 mmol)的肼水合物 (80%)。将所述反应混合物在0℃下搅拌10 min和然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物加入到550ml的10%浓度氯化钠水溶液和用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用10%浓度氯化钠水溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥和在旋转蒸发仪上在室温下浓缩。将残余物在高真空下干燥。得到8.41 g (97%，基于理论值; 纯度94%)的标题化合物。

实施例 29A

2-[5-羟基-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]-2-甲基丙酸甲酯

将6.54 g (34.73 mmol)的2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯 (描述在C. J. A.Daley等 J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(14), 3680-3691)预先加入到230 ml的乙醇且加热到回流。然后每次少许加入实施例28A的7.42 g (23.15 mmol)的6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼。将所述反应混合物在回流下过夜搅拌。在冷却之后，将沉淀物过滤和用少许乙醇洗涤。将滤液浓缩和在高真空下干燥。得到标题化合物 (粗制)，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例 30A

2-[5-氯-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]-2-甲基丙酸甲酯

将22 ml的1,1-二氧代四氢噻吩 (环丁砜)和11 ml的三氯氧化磷加入到实施例29A的10.62 g (23.15 mmol)的2-[5-羟基-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]-2-甲基丙酸甲酯。将所述反应混合物在室温下保持60 h和然后直接用于接下来的反应。

实施例 31A

7,7-二甲基-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例30A的2-[5-氯-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]-2-甲基丙酸甲酯的反应溶液用78 ml的干燥乙腈稀释和然后缓慢滴加到冷却到0℃的33%浓度氨水溶液 (245 ml)，其中内部温度保持在0-12℃。然后将该混合物在室温下过夜搅拌。在旋转蒸发仪上除去两相的反应混合物中的溶剂。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相浓缩，将800 ml的乙醚加入到残余物和将该混合物用水洗涤三次 (200 ml, 400 ml, 200 ml)和用氯化钠水溶液洗涤一次，浓缩以及在高真空下干燥。将二氯甲烷加入到残余物和将该混合物过滤。将滤液加入到硅胶柱并且通过硅胶色谱法纯化 (流动相: 二氯甲烷/乙酸乙酯-梯度)。得到4.05 g的目标化合物 (36%，基于理论值; 纯度88%)。

实施例 32A

7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例31A的3.2 g (6.62 mmol; 纯度88%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到14 ml的二氯甲烷和14 ml的三氟乙酸，和将该混合物在室温下搅拌30 min。将所述反应混合物在减压下在30℃下浓缩和将残余物在高真空下干燥。然后加入33 ml的THF和36.4 ml的2 N 氢氧化锂水溶液，和将该混合物在室温下过夜搅拌。将所述反应混合物在减压下在50℃下浓缩，加入50 ml的水和再次浓缩该混合物。将残余物溶解在70 ml的水中和用二氯甲烷萃取三次。将水相用浓缩的盐酸酸化至pH 6和用氯化钠饱和。将所述混合物用2-甲基四氢呋喃萃取五次和将合并的有机相在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物用两份 (100 ml和50 ml)的甲基叔丁基醚搅拌和过滤。将过滤残余物在高真空下干燥。得到1.20 g (55%，基于理论值; 纯度大约90%)的标题化合物。

实施例 33A

1-甲酰基环丙烷甲酸乙酯

在带有温度计、滴液漏斗和排气装置的三颈烧瓶中，将7.39 g (58.19 mmol)的草酰氯在-78℃下预先加入到116 ml的纯二氯甲烷中。然后缓慢地滴加溶解在8 ml的纯二氯甲烷中的9.08 g (116.38 mmol)的二甲基亚砜 (注意：剧烈产生气体)，其中内部温度保持在-70℃至-78℃。将所述反应混合物在-78℃下搅拌另外5 min。然后缓慢地滴加溶解在196 ml的纯二氯甲烷中的7.63 g (52.90 mmol)的1-(羟基甲基)环丙烷甲酸乙酯 (描述在M. H.Parker等 U.S. Pat. Appl. Publ., 20120053146)，其中内部温度保持在-70℃至-78℃。将所述反应混合物在-78℃下搅拌另外10 min。然后缓慢地滴加26.72 g (264.51 mmol)的三乙胺，其中内部温度保持在-70℃至-78℃。将所述反应混合物在-78℃下搅拌另外10 min和然后经2 h加热到室温。将所述混合物用700 ml的甲基叔丁基醚稀释，将沉淀物过滤并且将滤液在30℃和100 mbar下浓缩。将残余物如下纯化：快速色谱法 (流动相: 二氯甲烷)。得到7.30 g (97%，基于理论值, 纯度大约95%，根据NMR)的标题化合物。

实施例 34A

1-[氰基(羟基)甲基]环丙烷甲酸乙酯

将来自实施例33A的7.30 g (51.35 mmol)的1-甲酰基环丙烷甲酸乙酯和3.16 g(59.06 mmol)的氯化铵在0℃下预先加入到9 ml的水和9 ml的乙醚。将2.52 g (51.35mmol)的氰化钠在6.4 ml的水中的溶液在0℃下滴加，其中所述反应混合物的温度始终保持在+10℃以下。将所述混合物在0℃下搅拌另外20 min和然后分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次和通过硫酸钠干燥和在减压下在RT和100 mbar下浓缩。得到8.99 g (104%，基于理论值; 纯度大约95%，根据NMR)的标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例 35A

1-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)环丙烷甲酸乙酯

所述反应类似于文献中已知的方法进行 (描述在：A. de Meijere等, Eur. J. Org.Chem. 2004, 3669-3678)。装置：具有温度计和带有气体排出管和气体导入管的隔膜的三颈烧瓶。将平缓的氯化氢气流通过所述装置。将反应烧瓶冷却到-20℃ (浴温)。将来自实施例34A的8.69 g (51.35 mmol)的1-[氰基(羟基)甲基]环丙烷甲酸乙酯溶解在26 ml的干燥乙醇并且缓慢地在氯化氢气流下滴加。将在烧瓶中的所述反应混合物的温度始终保持在-10℃以下。在添加完成之后，使所述反应混合物在-20℃下用氯化氢饱和 (大约10 min)，除去冷却浴和然后将该混合物在室温下搅拌1 h。将所述反应混合物在室温下浓缩 (直至7-8mbar)，将28 ml的冰水在0℃下加入到残余物 (12.4 g的固体)和将所述混合物首先在0℃下搅拌30 min和然后在室温下过夜搅拌。加入70 ml的乙酸乙酯，将所述反应混合物在室温下搅拌5 min和然后分离各相。将水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次和然后通过硫酸钠干燥和在减压下在RT和30 mbar下浓缩。得到10.46 g(94%，基于理论值; 纯度大约90%，根据NMR)的标题化合物，其未经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例 36A

1-[乙氧基(氧代)乙酰基]环丙烷甲酸乙酯

将来自实施例 35A的10.46 g (48.37 mmol)的1-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)环丙烷甲酸乙酯预先加入到300 ml的纯乙醚，和将24.19 g (278.21 mmol)的活化二氧化锰(Fluka)加入。将所述反应混合物在室温下搅拌2 h。将所述反应混合物然后通过Celite^®吸滤和将过滤残余物用乙醚洗涤。将滤液在旋转蒸发仪上在室温和70 mbar下浓缩。得到7.42g (72%，基于理论值; 纯度95%，根据NMR)的标题化合物。

实施例 37A

1-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}环丙烷甲酸乙酯

所述反应类似于实施例 41A进行。

将来自实施例 36A的1-[乙氧基(氧代)乙酰基]环丙烷甲酸乙酯 (2.1当量)预先加入到乙醇 (浓度大约0.2 摩尔)且加热到回流。将来自实施例 20A的5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼 (1当量) （悬浮在乙酸/乙醇混合物中 (1/4.6 体积比; 20当量的乙酸; 5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼的浓度约0.2 摩尔)然后每次少量加入。将所述反应混合物在回流下搅拌1 h。在冷却之后，将所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸或0.1% TFA)。

实施例 38A

1-{5-氯-3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}环丙烷甲酸乙酯

所述反应类似于实施例 42A进行。

在0℃下，将1,1-二氧代四氢噻吩 (环丁砜) (浓度大约0.1-0.2 摩尔)和磷酰氯(50当量) 加入到实施例 37A的1-{3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基}环丙烷甲酸乙酯 (1当量)。将所述反应混合物用超声处理直至所有的起始材料溶解和然后在0℃下搅拌5 min。将所述反应混合物然后在+10℃下搅拌2 h和直接用于接下来的反应。

实施例 39A

3'-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

所述反应类似于实施例 43A进行。

将来自实施例38A的1-{5-氯-3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}环丙烷甲酸乙酯的反应溶液用干燥乙腈稀释 (浓度大约0.01-0.05 摩尔)和然后缓慢地滴加到冷却到0℃的33%浓度氨水溶液 (72 ml的该氨溶液对应于1 mmol的1-{5-氯-3-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}环丙烷甲酸乙酯)，其中内部温度保持在0-12℃ (强烈发热)。然后将该混合物在室温下搅拌大约48 h。将所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将水加入到残余物和将该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次和然后通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将粗产物如下纯化：制备型HPLC (RP18柱, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸或0.1% TFA)。将获得的产物部分接收在二氯甲烷和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。

实施例 40A

3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 39A的3'-[5-氟-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮 (1当量) 预先加入到乙腈/水 (2/1) (浓度大约0.05 摩尔)，加入硝酸铵铈(IV) (4当量)和将该混合物在室温下搅拌4 h。将水加入到所述反应混合物和将该混合物在室温下搅拌2 h和然后过滤，用水洗涤和在高真空下干燥。

实施例 41A

1-[5-羟基-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]环丙烷甲酸乙酯

将在16 ml的乙醇中的来自实施例 36A的681 mg (3.18 mmol)的1-[乙氧基(氧代)乙酰基]环丙烷甲酸乙酯加热回流。将来自实施例28A的485 mg (1.51 mmol)的6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-亚胺代甲酰肼（悬浮在1.73 ml (30.27 mmol)的乙酸和8 ml的乙醇的混合物中）然后每次少许加入。将所述反应混合物在回流下搅拌1 h。在冷却之后，将所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到127 mg的标题化合物 (15%，基于理论值; 纯度86%)。

实施例 42A

1-[5-氯-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]环丙烷甲酸乙酯

在0℃下，将2.5 ml的1,1-二氧代四氢噻吩 (环丁砜)和1.27 ml的磷酰氯加入到来自实施例41A的127 mg (0.23 mmol, 纯度86%)的1-[5-羟基-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]环丙烷甲酸乙酯。将所述反应混合物用超声处理，直至所有的起始材料溶解和然后在0℃下搅拌5 min。将所述反应混合物然后在+10℃下搅拌90 min和直接用于接下来的反应。

实施例 43A

3'-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例42A的1-[5-氯-3-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-1,2,4-三嗪-6-基]环丙烷甲酸乙酯的反应溶液用30 ml的干燥乙腈稀释和然后缓慢地滴加到冷却到0℃的33%浓度氨水溶液 (41 ml)，其中内部温度保持在0-12℃。然后将该混合物在室温下搅拌大约48 h。将所述反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。将水加入到残余物和将该混合物用甲基叔丁基醚萃取三次。将合并的有机相用水洗涤两次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，然后通过硫酸钠干燥和在减压下浓缩。粗产物未经进一步纯化而用于下一步骤。

实施例 44A

3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例43A的粗产物3'-(6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮预先加入到13 ml的二氯甲烷和13 ml的三氟乙酸，和将该混合物在室温下搅拌30 min。将所述反应混合物在减压和30℃下浓缩。将残余物在减压和30℃下从二噁烷浓缩两次和从甲苯浓缩一次和然后在高真空下干燥。加入5 ml的THF和5 ml的5%浓度氨水溶液，和将该混合物在室温下保持5 min。将所述反应混合物在减压和30℃下浓缩和将残余物在减压和30℃下从5 ml的THF和5 ml的5%浓度氨水溶液的混合物浓缩两次。将残余物如下纯化：制备型HPLC(RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到40 mg (46%，基于理论值; 纯度大约90%，根据NMR)的标题化合物。

具体实施例：

实施例 1

3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 9A的2-{5-氯-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯的反应溶液用72 ml的干燥乙腈稀释和然后在0℃下缓慢地滴加到109 ml的33%浓度氨水溶液(强烈发热)。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌和然后在旋转蒸发仪上在50℃下浓缩。将100 ml的水和150 ml的二氯甲烷加入到残余物和将该混合物在室温下剧烈地搅拌30 min。分离两相和将水相用二氯甲烷萃取一次。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。

将9.6 ml的纯二噁烷和2.4 ml的乙酸加入到粗产物，和将该混合物在微波中在100℃下搅拌8 h。将所述混合物浓缩和将残余物与水搅拌30 min。将含有的固体过滤和在高真空下干燥。将5.5 ml的乙醇加入到所述固体。将该悬浮液加热到50℃和加入3.3 ml的二氯甲烷从而获得澄清溶液。在冷却到0℃之后，将目标化合物的第一产物部分作为固体过滤出 (241 mg)。浓缩滤液和将3 ml的乙醇加入。将该悬浮液加热到50℃和加入1.5 ml的二氯甲烷从而获得澄清溶液。在冷却到室温之后，将目标化合物的第二产物部分作为固体过滤出 (127 mg)。合并两部分产物并且冻干。得到368 mg (52%，基于理论值; 纯度94%)的标题化合物。

实施例 2

3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-6-氧代-6,7-二氢吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-5-化钠

将来自实施例1的20 mg (0.046 mmol)的3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮溶解在0.1 ml的THF (稍微加热和然后短暂地放入超声浴中)，和加入0.046 ml的1 N 氢氧化钠溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌2 min和然后在50ºC下搅拌5 min。然后将该混合物浓缩且将产物在高真空下干燥。得到20 mg (91%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 3

3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 16A的2-{5-氯-3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯的反应溶液用85 ml的干燥乙腈稀释和然后缓慢地滴加到冷却到0℃的33%浓度氨水溶液 (78 ml) (强烈发热; 内部温度: 0-12℃)。将所述反应混合物在室温下过夜搅拌。将有机相分离出和在旋转蒸发仪上浓缩至大约30ml，和将水然后加入。将所述混合物在超声浴中处理1.5 h。将所述固体吸滤，用水和少量乙腈洗涤和在高真空下干燥。将残余物溶解在DMF (几滴)和二氯甲烷中并且如下纯化：快速色谱法 (流动相: 环己烷/乙酸乙酯-梯度)。将产物部分浓缩和将乙酸乙酯和二异丙基醚加入到残余物。将所述固体吸滤和在高真空下干燥。

由于所述产物仍然含有少量的DMF，将其进一步如下纯化：将乙醇/水加入到粗产物，将该混合物在90℃下搅拌30 min和在冰浴中冷却，用乙醇/水洗涤并且在高真空下干燥。将所述固体在回流下溶解在60 ml的乙醇，冷却和在减压下浓缩至大约10 ml。将来自第一搅拌试验的乙醇/水滤液和100 ml的水加入。然后将该混合物在冰浴中短暂地冷却和将所述固体吸滤，用水和少量的水/乙醇洗涤和在高真空下过夜干燥。得到290 mg的目标化合物 (23%，基于理论值)。

实施例 4

3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-6-氧代-6,7-二氢吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-5-化钠

将来自实施例 3的14.7 mg (0.035 mmol)的3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮溶解在0.2 ml的THF，和加入0.035 ml的1 N 氢氧化钠水溶液。将所述反应混合物在室温下搅拌2 min和然后在50ºC下搅拌5 min。然后将该混合物浓缩和在高真空下干燥。得到15.4 mg(99.6%，基于理论值)的标题化合物。

实施例 5

3-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的80 mg (0.255 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.7 ml的DMF和加热到80℃。将333 mg (1.02 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.27 ml的DMF中的40 mg (0.19 mmol)的1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。然后将该混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇/氨在甲醇中的1 N溶液 (2/2/1)和如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到7 mg的目标化合物(6%，基于理论值; 纯度98%)。

实施例 6

3-[1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例32A的100 mg (0.31 mmol, 纯度90%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到3.2ml的DMF和加热到80℃。将397 mg (1.22 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.32ml的DMF中的54 mg (0.26 mmol)的1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。然后将该混合物冷却，和将水和0.5 ml的甲酸加入。将获得的沉淀物过滤，用乙腈洗涤和将滤液如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到20 mg的目标化合物 (16%，基于理论值)。

实施例 7

3-[1-(2,4-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的80 mg (0.255 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.7 ml的DMF和加热到80℃。将333 mg (1.02 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.27 ml的DMF中的40.5 mg (0.19 mmol)的1-(溴甲基)-2,4-二氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇/氨在甲醇中的1 N溶液 (2/2/1)和如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到17 mg的目标化合物 (15%，基于理论值)。

实施例 8

3-[1-(2,4-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的100 mg (0.31 mmol, 纯度90%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到3.2ml的DMF和加热到80℃。将397 mg (1.22 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.32ml的DMF中的55 mg (0.26 mmol)的1-(溴甲基)-2,4-二氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，和将水和0.5 ml的甲酸加入。将获得的沉淀物过滤，用乙腈洗涤和将滤液如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到29 mg的目标化合物 (22%，基于理论值)。

实施例 9

3-[1-(4-氯-2-氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的80 mg (0.255 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.7 ml的DMF和加热到80℃。将333 mg (1.02 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.27 ml的DMF中的44 mg (0.19 mmol)的1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇/氨在甲醇中的1 N溶液 (2/2/1)和如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到24 mg的目标化合物 (21%，基于理论值)。

实施例 10

3-[1-(4-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的100 mg (0.34 mmol; 纯度90%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到3.2ml的DMF和加热到80℃。将441 mg (1.36 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.32ml的DMF中的64 mg (0.29 mmol)的1-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，和将水和0.5 ml的甲酸加入。将获得的沉淀物过滤，用乙腈洗涤和将滤液如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到30 mg的目标化合物 (21%，基于理论值)。

实施例 11

3-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的80 mg (0.255 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.7 ml的DMF和加热到80℃。将333 mg (1.02 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.27 ml的DMF中的44.4 mg (0.19 mmol)的2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到33 mg的目标化合物 (28%，基于理论值)。

实施例 12

7,7-二甲基-3-[6-甲基-1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的100 mg (0.27 mmol; 纯度90%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.8ml的DMF和加热到80℃。将353 mg (1.08 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.28ml的DMF中的56 mg (0.24 mmol)的2-(溴甲基)-1,3,4-三氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，将水和0.5 ml的甲酸加入和将产物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到38 mg的目标化合物 (32%，基于理论值)。

实施例 13

3-[1-(3-氯-2-氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的80 mg (0.255 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.7 ml的DMF和加热到80℃。将333 mg (1.02 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.27 ml的DMF中的44.6 mg (0.19 mmol)的1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到26 mg的目标化合物 (21%，基于理论值)。

实施例 14

3-[1-(3-氯-2-氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的100 mg (0.31 mmol, 纯度90%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到3.2ml的DMF和加热到80℃。将397 mg (1.22 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.32ml的DMF中的60 mg (0.26 mmol)的1-(溴甲基)-3-氯-2-氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，和将水和0.5 ml的甲酸加入。将获得的沉淀物过滤，用乙腈洗涤和将滤液如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到33 mg的目标化合物 (25%，基于理论值)。

实施例 15

3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的50 mg (0.16 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到0.5 ml的DMF，将156 mg (0.48 mmol)的碳酸铯和25.5 mg (0.12 mmol)的2,6-二氟苯甲基溴加入和将该混合物在室温下搅拌1 h。加入另外6.6 mg (0.032 mmol)的2,6-二氟苯甲基溴和将该混合物在室温下搅拌0.5 h。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇= 40/1)。得到10.4 mg的目标化合物 (15%，基于理论值)。

实施例 16

3-[1-(2,6-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的100 mg (0.34 mmol; 纯度90%)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到3.2ml的DMF和加热到80℃。将441 mg (1.36 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.32ml的DMF中的60 mg (0.29 mmol)的2-(溴甲基)-1,3-二氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，和将水和0.5 ml的甲酸加入。将获得的沉淀物过滤，用乙腈洗涤和将滤液如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到43 mg的目标化合物 (29%，基于理论值)。

实施例 17

3-[5-氟-1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的80 mg (0.255 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到2.7 ml的DMF和加热到80℃。将333 mg (1.02 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.27 ml的DMF中的38.9 mg (0.19 mmol)的4-(溴甲基)-2-氟-1-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到27 mg的目标化合物 (22%，基于理论值, 纯度92%)。

实施例 18

3-[1-(3-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的40 mg (0.135 mmol)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到1.3 ml的DMF和加热到80℃。将221 mg (0.677 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.13 ml的DMF中的20.6 mg (0.102 mmol)的4-(溴甲基)-2-氟-1-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，将水和0.3 ml的甲酸加入和将产物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到18.5 mg的目标化合物 (33%，基于理论值)。

实施例 19

3-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 24A的100 mg (0.319 mmol)的3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到3.4 ml的DMF和加热到80℃。将416 mg (1.28 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.34 ml的DMF中的53 mg (0.24 mmol)的1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲基苯然后分成十份经过10min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇 = 40/1)。得到22 mg的目标化合物 (14%，基于理论值)。

实施例 20

3-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮

将来自实施例 32A的40 mg (0.135 mmol)的7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮预先加入到1.3 ml的DMF和加热到80℃。将177 mg (0.542 mmol)的碳酸铯加入到该混合物。将溶解在0.13 ml的DMF中的25.5 mg (0.115 mmol)的1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。将所述反应混合物冷却，和将水和0.2 ml的甲酸加入。将获得的沉淀物吸滤和用乙腈洗涤。将固体溶解在TFA/DMF和然后如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.05% 甲酸)。得到16.7 mg的目标化合物 (28%，基于理论值)。

实施例 21

3'-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 40A的3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮 (1当量)预先加入到DMF (浓度大约0.1 摩尔)和加热到80℃。将碳酸铯 (4当量)加入，和将该混合物搅拌10 min。将溶解在DMF (浓度大约0.7 摩尔)中的1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基苯 (0.75当量)然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。将该混合物然后在80℃下搅拌10 min。将该混合物然后用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇/氨在甲醇中的1 N溶液(2/2/1)和如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇)或者制备型HPLC (RP-C18,流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.1% TFA)。

实施例 22

3'-[1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 44A的14.2 mg (0.044 mmol, 纯度90%)的3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮预先加入到500 µl的DMF，和将142 mg (0.436 mmol)的碳酸铯加入。将所述混合物加热到80℃且搅拌10 min。将溶解在50 µl的DMF中的7.1 mg (0.034 mmol)的1-(溴甲基)-2-氟-4-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。然后将该混合物冷却，和将0.1ml的水和0.9 ml的甲酸加入。将所述混合物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.1% 甲酸)。得到1.6 mg的目标化合物 (9%，基于理论值)。

实施例 23

3'-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 40A的3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮 (1当量)预先加入到DMF (浓度大约0.1 摩尔)和加热到80℃。将碳酸铯 (4当量)加入，和将该混合物然后搅拌10 min。将溶解在DMF(浓度大约0.7 摩尔)中的1-(溴甲基)-2,3-二氟苯 (0.75当量)然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。将该混合物然后在80℃下搅拌10 min。将该混合物然后用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇/氨在甲醇中的1 N溶液(2/2/1)和如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇)或者制备型HPLC (RP-C18,流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.1% TFA)。

实施例 24

3'-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 44A的10.0 mg (0.031 mmol, 纯度90%)的3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮预先加入到352 µl的DMF，和将100 mg (0.307 mmol)的碳酸铯加入。将所述混合物加热到80℃且搅拌10 min。将溶解在35 µl的DMF中的5.1 mg (0.024 mmol)的1-(溴甲基)-2,3-二氟苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。然后将该混合物冷却，和将0.1 ml的水和0.9 ml的甲酸加入。将所述混合物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.1% 甲酸)。得到2.6 mg的目标化合物 (20%，基于理论值)。

实施例 25

3'-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 40A的3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮 (1当量)预先加入到DMF (浓度大约0.1 摩尔)和加热到80℃。将碳酸铯 (4当量)加入，和将该混合物搅拌10 min。将溶解在DMF (浓度大约0.7 摩尔)中的1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲基苯 (0.75当量)然后分成十份经过10min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。将该混合物然后在80℃下搅拌10 min。将该混合物然后用乙酸乙酯稀释和用水洗涤两次。将有机相通过硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷/甲醇/氨在甲醇中的1 N溶液 (2/2/1)和如下纯化：厚层色谱法 (流动相: 二氯甲烷/甲醇)或者制备型HPLC (RP-C18, 流动相: 乙腈/水-梯度 + 0.1% TFA)。

实施例 26

3'-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮

将来自实施例 44A的10.0 mg (0.031 mmol, 纯度90%)的3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)螺[环丙烷-1,7'-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪]-6'(5'H)-酮预先加入到352 µl的DMF，和将100 mg (0.307 mmol)的碳酸铯加入。将所述混合物加热到80℃且搅拌10 min。将溶解在35 µl的DMF中的5.4 mg (0.024 mmol)的1-(溴甲基)-2,3-二氟-4-甲基苯然后分成十份经过10 min的时间在80℃下加入到所述反应混合物，其中每次加入之间在80℃下搅拌大约1 min。然后将该混合物在80℃下搅拌10 min。然后将该混合物冷却，和将0.1 ml的水和0.9 ml的甲酸加入。将所述混合物如下纯化：制备型HPLC (RP-C18, 流动相:乙腈/水-梯度 + 0.1% 甲酸)。得到1.4 mg的目标化合物 (11%，基于理论值)。

B. 药理学活性的评估

根据本发明的化合物的药理学效果可以在以下试验中显示：

B-1.体外血管舒张作用

本发明化合物的舒张作用的测定在隔离的容器中进行，参见JP Stasch等, Br JPharmacol. 2002; 135, 333-343。将家兔通过颈部击打而杀死和放血。将主动脉取出，不含有粘附的组织，分割成1.5mm宽度的环和单独地在初始应力下放置在含有37℃温度、通入了卡波金的Krebs-Henseleit溶液的5毫升器官浴，其中溶液具有以下组成（在每种情况下以mM计）：氯化钠：119；氯化钾：4.8；氯化钙二水合物：1；硫酸镁七水合物：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力通过Statham UC2细胞来测定，放大和使用A/D转换器（DAS-1802 HC，Keithley Instruments Munich）数字化，并平行记录在线性记录器上。

为了产生收缩，向所述浴中以升高的浓度累积地添加苯肾上腺素。在多个对照周期之后，以分别增加的计量在接下来的每个过程中添加待检测的物质，并且将收缩强度与在前一过程中所达到的收缩强度相比较。由此计算出将对照值水平减少50%所需要的浓度（IC₅₀值）。标准施加体积为5微升，在浴溶液中的DMSO含量相应为0.1％。

B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用

如在F. Wunder等人, Anal. Biochem.339, 104-112 (2005)中所述，在重组鸟苷酸环化酶报告细胞系上确定根据本发明的化合物的细胞活性。

根据本发明的化合物的代表性的值(MEC = 最低有效浓度)显示在下表中(表1；在某些情况下，作为从各个确定得到的平均值)：

。

B-3.人类磷酸二酯酶 5 (PDE 5)的抑制

如下获得PDE 5制剂：将人类血小板制浆 (Microfluidizer®, 800 bar, 3次)，离心(75 000 g, 60 min, 4℃)和将上清液在单Q10/10柱进行离子交换色谱法（线性氯化钠梯度，洗脱用氯化钠在缓冲液 (20 mM Hepes pH 7.2, 2 mM 氯化镁) 中的0.2-0.3 M溶液）。将具有PDE 5活性的级分合并（PDE 5制剂），并储存在-80℃下。

为了确定其对人类PDE 5的体外作用，将试验物质溶于100％ DMSO中，并系列地稀释。通常情况下，制备从200 μM到0.091 μM的稀释系列（1:3）（在试验中获得的最终浓度：4μM至0.0018μM）。在每种情况下，将2μl的经稀释的物质溶液预先加入到微量滴定板的孔中（Isoplate-96/200W；Perkin Elmer）。接着，加入50μl的上述PDE 5制剂的稀释液。选择PDE5制剂的稀释液，使得在后来的培养期间小于70％的底物被转化（典型稀释：1:100；稀释缓冲液：50 mM三羟甲基氨基甲烷/盐酸，pH为7.5，8.3 mM氯化镁，1.7 mM EDTA，0.2％ BSA）。将所述底物[8-³H]环鸟苷-3',5'-单磷酸酯 (1 µCi/µl; Perkin Elmer) 以1:2000使用测定缓冲液 (50 mM 三羟甲基氨基甲烷/盐酸 pH 7.5, 8.3 mM氯化镁, 1.7 mM EDTA) 稀释至0.0005 µCi/µl的浓度。通过添加50μl（0.025 µCi）的稀释底物，最终开始酶反应。将试验混合物在室温下培养60分钟和将所述反应通过加入25μl的悬浮液（在水中的18 mg/mlYttrium Scintillation Proximity Beads (用于SPA测定的磷酸二酯酶珠, RPNQ 0150,Perkin Elmer)）而停止。将微量滴定板用薄膜密封，并在室温下放置60分钟。随后，在Microbeta Scintillation计数器 (Perkin Elmer)中测量所述板（每个孔30 s）。通过物质浓度相对于百分比的PDE 5抑制的曲线图确定IC₅₀值。

本发明化合物的代表性IC₅₀值显示在下表中（表2；在某些情况下，作为从各个确定得到的平均值）：

。

B-4.在清醒的自发高血压大鼠上的无线电遥测血压测量

在下述清醒大鼠上的血压测量使用得自美国公司DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI的商购可得的遥测系统。

该系统由3个主要组分组成：

可植入的发射器(Physiotel®遥测发射机)

接收器(Physiotel®接收器)，其经由多路器(DSI Data Exchange Matrix)连接至数据采集计算机。

该遥测系统会提供处于它们的普通生存空间中的清醒动物上的血压、心率和身体运动的连续获取。

动物材料

对体重＞200g的成年雌性自生性高血压大鼠(SHR Okamoto)进行研究。得自OkamotoKyoto School of Medicine, 1963的SHR/NCrl由具有极大升高的血压的雄性WistarKyoto大鼠与具有稍微升高的血压的雌性大鼠杂交而成，并在F13递送至美国国立卫生研究院。

在发射器植入以后，将实验动物独自地圈养在3型Makrolon笼中。它们自由摄取标准饲料和水。

实验室中的日/夜节律通过室内照明在早上06:00点和在晚上19:00点进行变化。

发射器植入

将使用的TA11 PA - C40遥测发射机在第一次实验使用以前至少14天于无菌条件下手术植入实验动物中。以此方式配备仪器的动物可以在伤口愈合且植入物稳定后重复使用。

为了植入，将禁食的动物用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi，50mg/kg腹腔注射)进行麻醉，并对腹部侧大面积剃毛和消毒。在沿着腹白线将腹腔切开以后，将所述系统的液体填充的测量导管以头盖方向插入分歧部以上的降主动脉，并用组织胶(VetBonD^TM，3M)固定。将发射器外壳在腹膜内固定至腹壁肌肉，并进行伤口的分层闭合。

手术后施用抗菌素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg皮下注射)以预防感染。

物质和溶液

除非另有描述，否则在每种情况下将待研究物质通过管饲口服给药至动物组(n＝6)。根据5ml/kg体重的给药体积，使用溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮在0.5%的甲基纤维素中的测试物质。

将溶剂处理的动物组用作对照。

试验程序

将本遥测测量装置配置给24个动物。按实验编号记录每个实验(V字母表试验，年月天)。

生活在所述装置中的每只带仪器的大鼠分配有单独的接收天线(1010接收器，DSI)。

植入的发射器可以从外部通过引入的磁力开关激活。它们在实验预先开动中转换到发射状态。发射的信号可以通过数据采集系统(用于Windows的Dataquest^TM A.R.T.，DSI)在线获得，并适当地进行处理。在每种情况下数据被存储到为此生成的带有实验编号的文件中。

在标准程序中，下面各项在每种情况下测量10-秒：

收缩压(SBP)

舒张压(DBP)

平均动脉压(MAP)

心率(HR)

活动(ACT)。

在计算机控制下以5分钟的间隔反复进行测量值采集。作为绝对值获得的源数据，在图表中用当前测量的气压表压力(Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1)进行校正，并存储为单独的数据。进一步的技术细节在制造公司(DSI)的文件中给出。

除非另有描述，测试物质在实验当天的9:00给药。给药之后，测量以上所述的参数24小时。

评价

实验结束以后，使用分析软件(Dataquest^TM A.R.T.Analysis)分选获得的个体数据。作为空白值设为在给药前2小时的时间点，因此所选数据集合包括实验当天7:00到第二天9:00的时间段。

通过测定平均值(15分钟平均值)，将数据可预置时间进行平滑化（glaetten），并作为文本数据传送至存储介质。以此方式将预先分选并压缩的测量值传送至Excel模板中并制成表。将记录的数据按照试验天存储在带有实验编号的特定文件夹中。将结果和实验方案归档在文件夹中，按照编号以纸形式分类。

文献

Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47(2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int RevExp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms ofBlood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in SpontaneouslyHypertensive Rats as Measured with Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994。

B-5.在对大鼠的长期实验中测定器官保护作用

本发明化合物的器官保护作用展示在治疗相关的“低一氧化氮（NO）/高肾素”大鼠高血压模型中。这项研究根据最近发表的文章进行 (Sharkovska Y等 J Hypertension 2010;28: 1666-1675)。其中同时用本发明的化合物或者媒介物经过几周治疗肾素转基因的大鼠（TGR（mRen2）27），对该大鼠通过饮用水给药NO合成酶抑制剂L-NAME。在治疗期间确定血液动力学和肾功能参数。在长期研究结束时，所述器官保护（肾、肺、心脏、主动脉）通过组织病理学研究、生物标志物、表达分析和心血管的血浆参数表示。

B-6.在低氧条件下对清醒的狗的的肺动脉压（PAP）的测量

对于下文描述的对清醒的狗的血压测量，例如使用来自DATA SCIENCESINTERNATIONAL DSI, USA的遥测系统。该系统由可植入的压力发射器、接收器和数据采集计算机组成。该遥测设备实现了对清醒的动物连续监测血压和心率。所使用的遥测发射器在第一次实验开始之前在无菌条件下手术植入到实验动物。以这种方式带有仪器的动物在伤口愈合和植入体稳定之后可以反复使用。这些测试对成年的雄性小猎犬（Beagle）进行。技术细节可以参见制造公司（DSI）的文件。

物质和溶液

将待测试的物质分别通过明胶胶囊口服或者在合适的溶剂混合物中的静脉注射给药一组狗（n =3-6）。一组媒介物处理的动物用作对照。

实验过程

对于低氧条件下的测量，将动物转移到一个低氧气氛（大约10%的氧含量）的室中。这通过使用可商购的低氧发生器（Hoehenbalance, Cologne, 德国）产生。在标准实验中，例如在施用所述物质之后1小时和5小时，将狗转移到低氧室中30分钟。在进入低氧室之前和之后约10分钟，以及在留在低氧室的过程中，通过遥测测量压力和心率。

评价

对于健康的狗，低氧条件下会迅速增加PAP。通过施用所述物质可以降低该增加。为了量化PAP增加以及心率和全身血压的差异，比较在低氧期间之前和过程中的通过测定平均值而平滑的数据。使用Prism软件（GraphPad, USA）对测量的参数的变化进行绘图。

B-7.在静脉内和口服施用以后的药代动力学参数的确定

雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠、雌性小猎犬和雌性食蟹猴中确定根据本发明的化合物的药代动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下的静脉内施用借助于物种特异性的血浆/DMSO制剂进行，且在狗和猴的情况下，借助于水/PEG400/乙醇制剂。在所有物种中，基于水/PEG400/乙醇制剂，经由管饲法进行溶解的物质的口服施用。通过在物质施用之前将有机硅导管插入右颈外静脉中，简化从大鼠的抽血。所述操作在实验之前至少一天进行，用异氟烷镇痛和施用镇痛剂(阿托品/卡布洛芬(3/1) 0.1 ml皮下注射)。在包括物质施用以后至少24小时至最多72小时的终末时间点的时间窗内取血(通常超过10个时间点)。当取血时，将它收入肝素化的试管中。然后，通过离心得到血浆，并任选地在-20℃储存，直到进一步处理。

将内部标准品(其也可以是化学无关的物质)加入根据本发明的化合物的样品、校准样品和定量物（qualifier）中，然后借助于过量的丙酮进行蛋白沉淀。加入与LC条件匹配的缓冲溶液，并随后涡旋，然后在1000 g离心。使用C18反相柱和可变的洗脱液混合物，通过LC-MS/MS分析上清液。通过来自特定选择性离子监测实验或高分辨率LC-MS实验的提取离子色谱图的峰高或面积，对物质定量。

使用经验证的药代动力学计算程序，使用确定的血浆浓度/时间图来计算药代动力学参数诸如AUC、C_max、t_1/2 (终末半衰期)、F (生物利用度)、MRT (平均停留时间)和CL(清除率)。

由于在血浆中进行物质定量，必须确定所述物质的血液/血浆分布，以便能够相应地调节药代动力学参数。为此目的，将确定量的物质在摇滚滚动混合物中在目标物种的肝素化全血中温育20 min。通过1000 g离心获得血浆。在测量血浆和血液中的浓度(借助于LC-MS/MS；参见上文)，通过商形成确定C_血液/C_血浆值。

B-8.代谢研究

为了确定根据本发明的化合物的代谢特性，将它们与得自不同动物物种(例如大鼠、狗)、以及具有人起源的重组人细胞色素P450 (CYP)酶、肝微粒体或原代新鲜肝细胞一起温育，以便得到和对比关于以下方面的信息：基本上完全的肝I期和II期代谢，和在代谢中涉及的酶。

将根据本发明的化合物以约0.1-10µM的浓度温育。为此目的，制备具有0.01-1 mM浓度的根据本发明的化合物在乙腈中的储备溶液，然后以1:100稀释度移液进温育混合物中。用和不用由1 mM NADP⁺、10 mM 6-磷酸葡萄糖和1单位的6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH产生系统，将肝微粒体和重组酶在37℃在50 mM磷酸钾缓冲液pH 7.4中温育。将原代肝细胞同样在37℃在Williams E培养基中悬浮温育。0 – 4 h的温育时间以后，用乙腈(终浓度约30%)停止温育混合物，并将蛋白在约15 000 x g离心出。将如此停止的样品直接分析或在-20℃储存直到分析。

借助于具有紫外和质谱法检测的高效液相色谱法(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此目的，用合适的C18反相柱以及乙腈和10 mM甲酸铵水溶液或0.05%甲酸的可变洗脱液混合物，将温育样品的上清液色谱分离。与质谱法数据结合的紫外色谱图用于代谢物的鉴别、结构阐明和定量估计，以及用于温育混合物中的根据本发明的化合物的定量代谢评估。

C. 药物组合物的实施例

根据本发明的化合物可以以下述方式转化成药物制剂：

片剂：

组成：

100 mg根据本发明的化合物，50 mg乳糖(一水合物)，50 mg玉米淀粉(天然的)，10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF, Ludwigshafen, 德国)，和2 mg硬脂酸镁。

片剂重量212 mg，直径8 mm，曲率半径12 mm。

生产：

使用5%的PVPs在水中的溶液(m/m)，将根据本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物造粒。干燥后将该颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。用常规压片机压制该混合物(关于片剂的形式，参见上面)。用于压制的标准值使用15 kN的压力。

可以口服施用的混悬液：

组成：

1000 mg根据本发明的化合物，1000 mg乙醇(96%)，400 mg Rhodigel®(黄原胶，得自FMC, Pennsylvania, USA)，和99 g水。

10 ml口服混悬液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。

生产：

将Rhodigel悬浮于乙醇中，将根据本发明的化合物加入所述悬浮液中。在搅拌下，加入水。将所述混合物搅拌约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。

可以口服施用的溶液：

组成：

500 mg根据本发明的化合物，2.5 g聚山梨酯和97 g聚乙二醇400。20 g口服液相当于100 mg根据本发明的化合物的单次剂量。

生产：

在搅拌下，将根据本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。搅拌过程持续至根据本发明的化合物已经完全溶解。

静脉内溶液：

以低于在生理上耐受的溶剂(例如等渗盐水、5%葡萄糖溶液和/或30%PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度，溶解根据本发明的化合物。将得到的溶液无菌过滤，并填充于无菌的且无热原的注射容器中。

Claims

1.式(I)的化合物

其中

R¹表示氢或氟，

R²表示氢或氟，

R³表示氢、氯或氟，

R⁴表示氢、氯、氟或甲基，

条件是基团R¹、R²、R³或R⁴中的至少两个不是氢，

R⁵表示氢或氟，

R⁶表示甲基,

R⁷表示甲基,

或者

R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环，

2.具有系统命名3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-A)的化合物

3.具有系统命名3-[1-(2,3-二氟苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-B)的化合物

4.具有系统命名3-[5-氟-1-(2-氟-4-甲基苯甲基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-C)的化合物

5.具有系统命名3-[5-氟-6-甲基-1-(2,3,6-三氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-I)的化合物

6.具有系统命名3-[1-(2,3-二氟-4-甲基苯甲基)-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氢-6H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮和结构式(I-Q)的化合物

7.如权利要求1-6任一项中定义的式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-I)或(I-Q)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。

8.如在权利要求1-6中定义的式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-I)或(I-Q)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病、动脉硬化、失智疾病和勃起功能障碍。

9.药物，其包含与惰性的、无毒的、药学上合适的辅料组合的如在权利要求1-6中定义的式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-I)或(I-Q)的化合物。

10.药物，其包含与其它活性化合物组合的如在权利要求1-6中定义的式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-I)或(I-Q)的化合物，所述其它活性化合物选自有机硝酸盐/酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、起抗血栓形成作用的试剂、降低血压的试剂和改变脂类代谢的试剂。

11.根据权利要求9或10所述的药物，其用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病、动脉硬化、失智疾病和勃起功能障碍。

12.使用有效量的至少一种如在权利要求1-6中定义的式(I)、(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-I)或(I-Q)的化合物或如在权利要求9-11任一项中定义的药物治疗和/或预防人类和动物的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病、动脉硬化、失智疾病和勃起功能障碍的方法。