HU229578B1

HU229578B1 - Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: HU229578B1
Application number: HU0003217A
Authority: HU
Inventors: George W Muller; David I Stirling; Roger Shen-Chu Chen
Original assignee: Celgene Corp
Priority date: 1997-05-30
Filing date: 1998-05-28
Publication date: 2014-02-28
Also published as: HK1072248A1; NO332270B1; CN1911927A; JP2009138009A; HUP0003217A3; PT1486496E; FI19992490A; PL193276B1; EP1956017B1; DK0984955T3; NO995751D0; EP1486496A1; HUP9903929A3; MC225A7; NO20061455L; HUP0003217A2; CA2291218C; CN1258293A; US7459466B2; RU2209207C2

Description

Szubsztituáit 2-(2,6-dioxopipendin-3-il)-ftálímidek és 1 -oxolzoindölinok, valamint a TNFa-színt csökkentésére szolgáló eljárás

A jelen találmány tárgyát az alábbiak képezik: szubszíituált

2-(2,ő~dÍoxopiperidÍn~3-íl)-ftállmidek és szubsztituáit 2-(2,b-di~ oxopiperidin~3-il )- l~oxoizoindolinok: valamint egy eljárás a tumornekrózis-faktor~a szintjenek csökkentésére, illetve a gyulladásos- és autoimmun-betegségek kezelésére egy emlősben, a fent említett vegyül etek beadása által: továbbá ezen származékok svosyszerészetí készítményei.

A tö/dímány fiéttere

A tnmornekrózis-faktor-a, vagy TNFa egy cítokín, melyet főleg a. mononukleáris fagoeíták választanak ki, sokféle immunstimulátor hatására. Ha ezt az anyagot állatba vagv emberbe adjuk be, akkor az gyulladást, lázat, szív- és érrendszeri hatásokat, vérzést. koagulációt és akutfázis-válaszokai okoz. hasonlókat mint amilyeneket az akut fertőzéses és sokkos állapotok esetén figyelhetünk meg. A túlzott vagy a nem szabályozott TNFa-termelés ezért számos betegségben szerepet játszik. Ezek közé tartozik az endotoxémia és/vagy a toxikns-sokk-színdtóma [Traeey és mtsai.: Natúré 330, 662-664 (1987), Hi'nsbaw és mtsai.: Circ, Shock 30, 279-292 (1990)], a cachexia [Dezube és mtsai.: Láncét 335(8690), 662 (1.990)5 ós -a felnőttkori légzési elégtelenség szindróma, ahol a betegek tüdejéből nyert váladékban a TNFa feleslege 12,000 pg/ml [Millar és mtsai.: Láncét 2{Sóö5), 712-714 (1989)], A rekombínáns TNFa szisztémás infúziója szintén olyan jellegű változásokat okozott, amilyeneket jellegzetesen a felnőttkori légzési elégtelenség szindróma esetében figyelhetünk meg [FerraiBaiiviera és mtsai.: Arch, Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].

Ögy tűnik, hogy a TNFa-nak van valamilyen szerepe a. csontpusztulással járó betegségekben, beleértve az ízületi gyulladást is. Az aktivált leukociták csontpusztulást okoznak, és a rendelkezésre álló adatok alapján ögy tűnik, hogy ehhez a TNFa is hozzájárul [Bertoíini és mtsai.: Natúré 319, 516-518 (1986) és Johnson és mtsai .: Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)). Azt is kimutatták, hogy a TNFa /« vőro és in v/vo serkenti a csont-

pusztulást, illetve gátolja a	csőn	.képződé?	»t, azáltal hogy az
o s z t e o k 1 a s z t o k képződését	és	aktíváéit	iját serkenti, az
oszteoblasztok működését vis	zont	gátolja.	Habár a TNFa sok
csontpusztulással járó betegse	«ben	-beleérts	e az izületi gyulla-
dúst is- szerepet játszhat, egy	ilyen	betegség	ygei való kapcsolata
mégis abban nyilvánul meg a	légin	kább, he	gy a tumoros- vagy
gazdaszövetek TNFa termeli	5 se é	s a mai	í g ni t á s h o z kap e s o 11
hiperkalcémia között összefüg	gést n	mtattak 1	:i [Caleí. Tissue Int.
(US) 46(Kiegészíto kötet), S3-	10 (N	>90)]. Az	átültetett szövet bo-
fogadő szervezettel szembeni	reak<.	dója sor	án a megnövekedett
szérum-TNFa-sziní összefügg*.	is be h	ózható át	: akut allogén csoní-
velő-átültetést kővető fő szé	jvődm	ényekkel	[Holler és mtsai.:

Blood 75(4), 1011-1016 (1990)].

A eerebrális malária egy rendkívül heveny lefolyású, halálos neurológiai tünetcsoport, mely során magas a vér TNFa- koncentrációja, és a maláriás betegek esetén a szövődmények itt a legsúIvösabbak. Az akut maláriás rohamban szenvedő betegek esetén a szérum TNFa-koneentráciőja közvetlen összefüggést mutatott a betegség súlyosságával és prognózisával [Grau és mtsai.: N. Engl, J. Med. 320(24), I5 86-1591 (1989)].

ismeretes, hogy a makrofág-Indukált érkepzodést a TNFa közvetíti. Leihovieh és mtsai. [Natúré 329, 630-632 (1987)] kimutatták, hogy a TNFa nagyon alacsony dózisban a patkány szaruhártyában és a fejlődő csirke ehorioallantíos membránjában ő? vívö hajszálérképződést indukál, és úgy gondolják, hogy a TNFa a gyulladás, a sebgyógyulás és a tumornövekedés során angiogenezist Indukálhat. Á TNFa termelődését rákos állapotokkal ís Összefüggésbe hozták, különösen indukált tumorok esetén í

Ching és mtsai.: Brit. 3. Caneer 72, 339-343 (1955) és Koch: Progress ín Medicinái Chemistry 22, 166-242 (1985)].

A TNFa a krónikus tüdőgyulladásban is szerepet játszik. A szilíeíum-díoxid részecskék lerakódása szilikózist vált ki, melv egy fíbrotlkus reakció által okozott progreszszív légzési elégtelenséggel járó betegség. Egerekben a TNFa elleni ellenanyag teljes mértékben megakadaiyozta a szilíeíum-díoxid által kiváltott tödo-fíbrőzlsí [Pignet és mtsai.: Natúré 344, 245-247 (1990)]. Magas szintű TNFa termelődést (a szérumban és az Izolált makrofágokhan) mutattak ki a szilíeíum-díoxid és az azbeszt által kiváltott fibrózis állatmodelieiben [Bissonnette és mtsai.: Inflammatíon 13(3), 329-339 (1989)], Ezenkívül azt figyelték meg, hogy a pnlmonáris szarkoidőzísban szenvedő betegekből származó alveoláris makroíagok spontán módon nagy mennyiségű TNFa-ί választanak ki, az egészséges donorokból származó makrofágokhoz képest [fíaughman és mtsai.: J, Láb. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)].

A TNFa a reperfűziót követő gyulladásos válaszban (melyet reperfúziós károsodásnak neveznek) ís szerepet, játszik, és a véráramlás megszűnését követő szövetkárosodás fő okozója [Veddér és mtsai.: FNAS 87, 2643-2646 (1990)}. A TNFa az endotelíáiis sejtek tulajdonságait is megváltoztatja, ezenkívül sokféle prokoagulációs aktivitással is rendelkezik, mint amilyenek például az alábbiak: a szöveti faktor pro-koaguláns aktivitásának növekedését eredményezi, elnyomja az antlkoaguláns protein-C útvonalat, továbbá gátolja, a írombomodulin expresszióját [Sherry és mtsai.: L Cell. Bioi. Γ07, 1269-1277 (1988)]. A TNFa különféle proInflammaiorikus aktivitással rendelkezik, ezek és a korai termelődése (egy gyulladásos folyamat kezdeti szakaszában) alapján név gondolják. hogv a TNFa sok jelentős rendellenessé^ (melvek közé többek között, de nem kizárólag az alábbiak tartoznak: szívízominfarktus, síroké és keringési sokk) esetén a szöveti károsodás egyik lehetséges közvetítője. Különös jelentősége lehet az adhéziós molekulák [például az mtereetlulárís adhéziós molekula (ICÁM), vagy az endoteliálís sejteken található endoteliálís leukoelta adhéziós molekula (ELAM

TNFa által kiváltott expressziőjának [Munro és mtsai.: Am. J. Path. 135(1), 121-132 (198 9)j.

A TNFa blokkolása monoklonális antí-TNFa ellenanyagokkal hasznosnak bizonyult a rheumatoid arthritis [Elliot és mtsai.: Int. J. Pharmae. 17(2), 141-145 (1995)] és a Crohn-féíe betegség [von Deliemen és mtsai.: Gastroenteroiogy, 109(1), 129-135 (199 5 ) ] kezeié s é b e n.

Ezen felül azt is tudjuk, hogy a TNFa a retrovirns replikáció hatékony aktivátora, beleértve a HIV-1 aktiváeióját is [ Düh és mtsai. Proe. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989), Poli és mtsai.: Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990), Monto és mtsai.: Blood 79, 2670 (1990), Clouse és mtsai.: J. Immunoi. 142, 431-438 (1989), Poll és mtsai.: AIDS Rés. Hűm. Retrovírus 191197 (1992)]. Az AIDS-et az. okozza, hogy a T-l lm foci fákat megfertőzi a HÍV (Humán ímmunodefícieucy Vírus). Legalább háromHlV-2-ne

-típust vagy -törzset azonosítottak, ezeket HÍV-1-nek, k és HIV-3-nak nevezik. Á. HlV-fertozés következtében tönkremegy a T-sejtek. által közvetített immunválasz, és a fertőzött személyek súlyos opportunista fertőzések és/vagy szokatlan daganatok áldozatai lesznek. Ahhoz, hogy a HÍV bekerüljön a Tlímíoeitákba, a I'~iimfooíták aktiválása szükséges. Más vírusok, úgymint például a HIV-1 vagy a HIV-2, a T-limfocítákat a Tsejtek aktiválása után fertőzik meg, és az ilyen vírusok fehérje expresszi-óját és/vagy replikácíóját ilyen jellegű T-sejt aktiválás közvetíti vagy tartja fenn. Hogyha egy aktivált T-Hmfociíáí megfertőzött egy HÍV, akkor a T-iimíoeiiának folyamatosan ebben az aktivált, állapotban kell maradnia, ahhoz hogy vegbemehessen a HÍV gének expressziója és/vagy a. HÍV replikácíója. A eilokinek, különösen pedig a TNFa, fontos szerepet játszanak az aktivált Ts ejtek által közvetített HlV-fehérje expresszióban és/vagy virusreplikációban, azáltal hogy a T-Iimfocita aktiválás fenntartásában. működnek közre. Ezért ha egy HiV-íertőzött személynél beavatkozunk a citokin aktivitásba (mint például a cítokín-, különösen pedig a TNF a-termelődés megelőzése vagy gátlása által), akkor ezáltal mérsékelni tudjuk az aktivált T-límfoeíták által fe η n t a rt o 11 ΗIV - fe r töz é s t.

A monociták. a rnakroíágok és az ezekkel rokon sejtek, mint például a Kupffer- és a gliasejíek, szintén fontosak a HÍVfertőzés fenntartásában. Ezek a sejtek, a T-sejíekhez hasonlóan a vlrusreplikáeiö célpontjai, és a vlrusreplikácíó mértéke ezen sejtek aktivációs állapotától függ (Rosenberg és mtsai.: Fán

- 6 · //nmuncpathcgenesis Jn/ecHön, Advances in Immunology, (1989)]. Azt találták, hogy a eitokinek, mint például a TNFa, monoeifákban és/vagy makrofágokban aktiválják a HJV-replikácíót [Puli és mtsai.; Proc. NaíT Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)], ezért a eltokin-terrnelödés vagy -aktivitás megelőzése, illetve gátlása segít a HIV~progresszió korlátozásában T-sejtek eseten. További tanulmányokból az, derült ki, hogy a TNFa a HÍV in vifro aktiválásának fontos tényezője, továbbá kimutatták, hogy ebben a folyamatban fontos szerepet játszik egy sejtmagi szabályozó fehérje, amely a sejtek citoplazmá.jáhan található [Őskora és mtsai.; PNAS Só, 2336-234$ (1989)], Ez a tény arra enged következtetni, hogy a TMFa-szín tézis csökkentése HiV-fertőzések esetén antivírális hatású lehet, azáltal hogy csökkenti a transzkripciót, és ezáltal a vírustermelődést.

A lappangó HÍV replikáéi ója T-sejt- és makrof.ág -sejt vonalak esetén TNFa-val indukálható (Főik és mtsai,; PNAS Só, 23652368 (1989)]. A virusindukeió valószínű molekuláris mechanizmusa az, hogy a TNFa egy génreguláeiós fehérjét (NFkB) aktivál, amely a sejtek ciioplazmájában található, és amely a HIVreplikációt azáltal, segíti elő, hogy egy virális szabályozó génszakaszhoz (LTR) kötődik [Őskora és mtsai.; PNAS 86, 2336-2340 (1989]. Úgy gondolják, hogy a TNFa az AÍDS-szel társult cachexia esetén is fontos szerepet játszik, mert azt figyeltek meg, hogy a betegek szérumban megemelkedett a TNFa szintje, és a perifériás vér monoeí iákban magas szintű a spontán TNFa-termeülődés [Wright és mtsai.: J. Immunok 141(1), 99-104 (1988)]. A fent említettekhez, hasonló okok alapján a TNFa-nak egyéb vírusfertőzések (mint például eítomegalovirus (CMV), Influenza vírus, adenovírus, herpeszvtrusok családja) esetén is sokféle szerepe lehet.

A nukleáris faktor kB- (NFkB) egy pleíotrőp hatású transzkripciós aktivátor [Lenardo és mtsai.; Cell 58, 227-229 (1989)), Az N.FkB számos betegségben és gyulladásos állapotban mint transzkripciós aktivátor szerepel, és úgy gondolják, hogy szabályozza a eitokinszintet (beleértve a TNFa-szintet is), továbbá a HIV>transzknpci^:ó egyik aktivátorá [Dbaibo és mtsaí.; .1, Bioi. Chem. 17762-17766 (1993), Dob és mtsai.; Froc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989), Bachelerie és mtsaí.; Natúré 350, 709-712 (1991), Boswas és mtsai,; J. Ácquired Immuné Deíícieney Syodromé 6, 778-786 (1993), Suzuki és mtsai.; Biochem. És Biophys. Rés, Comm. 193, 277-283 (1993), Suzuki és mtsai,; Biochem. És Biophys. Rés. Comm. 189, 1709-1715 (1992), Suzuki és mtsai.: Biochem. Mól, Bio. Int. 31(4), 693-700 (1993), Shakhov és mtsai,: Froc. Natl. Acad. Sci, USA 171, 35-47 (1990), Staal és mtsai,: Froc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943-9947 (1990.) }. Ennélfogva az NFkB kötődésének a gátlása szabályozhatja a ciíokin gén(ek) transzkripcióját, és ezen moduláció vagy egyéb mechanizmusok által az NFkB kötődésének megakadályozása számos betegség gátlásában hasznos lehet. Az itt leírt vegyületek képesek megakadályozni az NFkB sejtmagban kifejtett hatását, és ezért számos betegség, kezelésében felhasználhatok, mely betegségek közé többek között, de nem kizárólag, az alábbiak tartoznak; rheumatiod arthritis, rheumatoid spondyliíis, osteoarthriíis, egyéb izületi gyulladások, szeptikus sokk, vérmérgezés, endotoxikus sokk, az átültetett szövet befogadó szervezettel szembeni reakciója, sorvadás, Crohn-féle betegség, gyulladásos hélbetegség, fekélyes vastagbélgyulladás, sclerosis multiplex, szisztémás lupus erythematosis, ENL lepra esetén, HÍV, AIDS és opportunista fertőzések AIDS esetén, A TNFcc- és az NFk'Bszinteket egy kölcsönös visszacsatolási hurok befolyásolja. Amint

- 8 fentebb említettük, a jelen találmány vegyületeí mind a TNFa, mind az N'FkB szintjére hatnak.

A 3\.5’“CÍkltkus adenozin monofoszfát íeAMP) szintje a sejt számos funkcióját befolyásolja. Néhány ilyen sejtfunkció gyulladásos állapotokhoz és betegségekhez járulhat hozzá, ezek közé tartozik az asztma, a gyulladás és egyéb állapotok [Lowe és Cheng: Drugs of the Peturé 17(9), 799-807 (1992)]. Kimutatták, hogy a cAMP-szint megemelkedése a gyulladásos leukocíiákban gátolja azok aktiválódását, és a gyulladásos medíátorok, beleértve a TNFa és az NFkB ezt követő félszabadulását. Á cAMP-szint megemelkedése ezenkívül a légutak simaizmainak az elernyedését is okozza.

A ΤΝΈα-szint csökkentése és/vagy a cAMP-szint növelése ezért sok gyulladásos, fertőző, immunológiai és maiignus betegség esetén hatékony terápiás stratégiát jelent. Ezen betegségek közé többek között, de nem kizárólag, az alábbiak tartoznak: rheumatiod arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, egyéb izületi gyulladások, szeptikus sokk, vérmérgezés, endotoxikus sokk, véráramlási sokk és vérmérgezéses szindróma, posztisebem 1 ás reper fúziós károsodás, malária, myeobaklériumos fertőzés, agyhártyagyulladás, pikkelysömör, kongcsztlv szívelégtelenség, íihrotikus betegség, cachexía, az átültetett szövet kilökődése, rák, autoimmun betegség, Crohn-féle betegség, fekélyes vastaghélgyulladás, sclerosis multiplex, szisztémás lupus erytbe.matosis, ENL lepra esetén, opportunista fertőzések AIDS esetén, sugárkárosodás és híperoxiás alveolárls sérülés. A TNFa hatásainak gátlására irányuló korábbi próbálkozások a szteroidok (mint például a dexametaxon és a prednizoíon), továbbá a poli- és a monoklonális ellenanyagok használatát foglalták masukba (Beutler és mtsai.: Science 234, 470-474 (1985), és a WO 92711383 szám alatt közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés).

Rór/eíes /e/rrA

A jelen találmány arra a felfedezésre épül, hogy a nem polipeptid természetű vegyületek bizonyos -csoportjába tartozó anyagok, melyeket itt részletesen ismertetünk, csökkentik a TNFot -szintet.

Közelebbről, a találmány tárgyát (a) az (I) általános képletű vegyületek képezik,

X és Y valamelyikének jelentése C~O és a másik jelentése C-O vagy CHs csoport;

R⁵, R², R³ és R⁴ egyikének jelentése NHCOR⁷~CR(R¹⁰}NR*R⁹ általános képiéin csoport, és R7, R², R⁵' és R* közül a többi jelentése hidrogénatom;

R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, kíóratom v a. g y fi uo r a t o m;

R⁷ jelentése m~ feni lén- vagy p-íenilén csoport vagy ~(C,₃H2.»>csoport, amelyben o értéke 0-4;

R.⁸ és R^;' mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy R⁵ és R⁹ jelentése együttesen

- ;0 tetrameűlén-, pestametílén-·, hexansetUén- vagy CH2CH2XCH2-CH2 általános képietü csoport, amelyben X jelentése O, S vagy NH;

R¹⁰ jelentése hidrogénatom., 1-8 szénatomos alkiiesoport vagy feni lesöpört; és (b) az említett vegyületek savas oldatos sói, amelyek egy protonálható nitrogénatomot tartalmaznak.

A vegyületek egyik előnyős csoportjába az (!) általános képietü vegyületek tartoznak, ahol R^ö jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propi lesöpört.

Amennyiben azt másképpen nem jelöljük, az „alkiiesoport” kifejezés egy 1-8 szénatomos, egy értékű, telített, elágazó vagy egyenes szétüti drogén! áncot jelent. Az ilyen alkilesoportok közé például az alábbiak tartoznak: metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!.-, izobfitil-, szek-bntií- és tere-hutil-esoport. Az „alkoxicsopori” kifejezés egy olyan alkiiesoportra utal, mely a 'molekula többi részéhez egy éterkötést kialakító oxigénatomon keresztül kapcsolódik. Az ilyen, alkoxicsoportok közé például az alábbiak tartoznak; rnetoxi-, etoxí-, propoxi-, izopropoxi-, bu.tox.i-, izob-utoxi~, szek-butoxi- és terc-hutoxi-esoport. Az R^{, R², R³ és R⁴előnyösen klőratomot, fluoratomot, metil- vagy metoxi-csoportot

Az (I) általános képlető vegyületek szakemberek felügyelete mellett felhasználhatók a TNFa nemkívánatos hatásainak a gátlására. A vegyületek egy kezelésre rászoruló emlősbe orálisan, rektáíisan vagy parenterálisan adhatók be, önmagukban vagy más terápiás anyagokkal, például antibiotikumokkal, szteroidokkal együtt. A jelen találmány vegyületet helyi kiterjedésű betegségek kezelésére vagy megelőzésére helyileg is alkalmazhatók, mely betegségeket a túlzott TNFa-termelődés váltja ki vagy súlyosbítja, ide tartoznak a vírusfertőzések, mint például a herpeszvirns okozta fertőzések, vagy a vírusos kőtőhártya-gyulladás, a pikkelysömör, a dermatíti-s aíopica, stb,

A jelen találmány vegyit létéi emlősállatok gyógyítására is felhasználhatók, a TNFa termelődés megelőzése vagy gátlása által, Állatok esetén .azon, TNFa okozta, betegségek kezeléséről vagy megelőzéséről van szó. amelyeket az előbb említettünk, de leginkább a vírusfertőzések tartoznak

Ezen vírusok közé tartozik például a macska immundeííeíeneia anémia vírusa, a kecske arthritis vírusa, a vírusa, a ló fertőző vi-sna-vírus, a maedivírus és egyéb íentivírusok.

Azok a vegyüietek, amelyekben az RÁ RÁ R³ és R* egyikének jelentése aminoesoport, és R^? és RÁ valamint az R.\ R, R' és R⁴ közül a többin hidrogénatom, mint például az l,3-díoxO“2-(2,6-dioxopipetidin~3-il)-4-aminoizoindolin vagy az

1,3 - d 1 e x o - 2 - (2,6 - d i ο x o p i p e t i d i n~ 3 ~ i 1) - 5 - a m i női zo i ndőli n v e gy ü 1 e tek már ismertek. Ld, többek között Jonsson Jcrn

9, 521-542 (1972).

A találmány szerinti vegyüietek általánosan ismert módszerekkel állíthatók elő. Különösen, a vegyüietek előállíthatok 2,6dioxopíperidÍn-3-animőnium-kioríd és 2~brőntbenzoesav egy kis szénatomszámú alkilészterének reakciójával egy savafcceptor, így dísí ε111amíno-pírídin vagy tr íeti 1 a mi n -je 1 eη 1 ét ében.

A sznbsztituáh beozoát-származékok ismertek vagy hagyományos módszerekkel előállíthatok, így például., az orto-toluolsav egy kis szénatomszámú alkilészhterét N-bróm-szukeínimiddel brómozzuk, fény behatása mellett, amelynek eredményeképpen kis szénatomszámű alkll-2-brómmetil-benzoáthOz jutunk.

Euv alternatív megoldás szerint, eav dialdehidct 2.6-dtoxopiperídin-3-ammőnium-kloriddal reagáítatunk;

Egy további módszer esetén a díaldehídet glntaminnal reagáltatjuk, és a kapott 2~(l~oxoizöindölÍn-2~íl)-glntársavat ezt követően (I) általános képletű 1 -oxo~2-(2,6-dioxopiperidin-3-íl)-i.zoindoHnná. eiklizáljukt

Végül, egy megfelelően helyettesített ítálímíd-származékot szeleké ven re d u k á 1 un k:

Az aminövegvületek a megfelelő ultrovegyületek katalitikus hidrogénezéséve'l állíthatok elő:

Az (IÁ) általános képletű nitroszármazékok ismertek vagy hagyományos módszerekkel állíthatók elő. így például, egy nitroftálsav-anhidridet alfa~amínogh.nárannd hidrokloriddal (alternatív nevén 2,ó-dioxopÍpendÍH-3-tl’.ammón.ium-klorid) reagáltatunknátrinm-aeetát és iégeeet jelenlétében, amelvnek eredményeképpen egy olyan (IÁ) általános képletű intermedierhez jutunk, amelyben X és Y jelentése egyaránt C~O csoport.

Egy második módszer szerint egy nitro-orto-toluolsav kis szénatomszámú aIkílészterét n-bróm-szukemimiddel brómozzuk fény behatása mellett, például dimetíl-formamídhan, trietilamin jelenlétében, amelynek eredményeképpen egy olyan (IÁ) általános képletű intermediert kapunk, amelyben X és Y egyikének jelentése Oö és a másik jelentése OH? csoport.

- 14 Egy másik eljárás szerint, ha az R?, R\ R és R⁴ közül az egyik egy védett aminocsoport, akkor a védő-csoport lehasítható, és igy megkapjuk a megfelelő vegyüietet, ahol az R\, R², R' és R⁴valamelyike egy aminocsoport lesz. Áz itt felhasznált védőcsőportok olyan csoportok, amelyek általában nem találhatók meg a végső, terápiás felhasználásra kerülő vegyülctekben, de amelyeket a szintézis néhány lépésében szándékosan építettünk be, hogy megvédjük azokat a csoportokat, amelyek egyébként a kémiai eljárás során megváltozhatnának. Ezeket a védőcsoportokat a szintézis későbbi szakaszaiban eltávolítjuk, és ezért az ilyen védőcsoportokat hordozó vegyüietek elsősorban mint kémiai intermedierek fontosak (habár néhány származék biológiai aktivitással is rendelkezik). Ennek megfelelően a védőcsoportok pontos szerkezete nem lényeges. Az ilyen védőcsoportok kialakítására és eltávolítására számos reakció le van írva a nagyszámú alapvető fontosságú miiben, melyek közé például a következők tartoznak: „Proíective öronps Ín Organic Chemístry'’, Plenum Press (London és New York, 1973); Greene, Tfe.W.·: „Protective Groups ín Organic Syníhesis”, Wiley (New York, 1981): Schrő dér és Luhke:

„The Peptídes”, I. kötet, Aeademlc Press, (London és New York, 1965); tíouhen-Weyl: „Methoden dér organisehen Chemie”, 4. kiadás, 15/1 kötet, Georg Tbieme Verlag, Stuttgart (1974), melyek ebben a leírásban hivatkozásként szerepelnek. Ha egy amínocsoportot akarunk megvédeni, akkor azt egy aeilcsoport segítségével (mely enyhe körülmények között szelektíven eltávolítható) amidesoporttá alakíthatjuk át, az ilyen acilcsoportok közé például az alábbiak tartoznak; leginkább a benzíloxi-karboníl- és a formílesoport, azok a kis szénatomszámú alkanoil-csoportok, melyek a karbonílcsoporthoz képest az 1-es vagy az a-pozieiőban elágaznak, különösen a tercier alkanoil-csoportok, mint például a plvaloil-esopo.rt_; azok a kis szénatomszámó alkanoil-esoportok, melyek a karbont lesoporthoz képest az cx-pozíeióban szubsztituáiva vannak, mint például a trifluoraeetíl-esoport.

A. találmány szerinti vegyületek kiralitáscentrummal rendelkeznek, és különböző optikai izomerek formájában lehetnek jelen. Ezen izomerek raeemátiai és az eaves izomerek önmagukban. továbbá két kiralitáseentrum es találmány tárgyát képezik. A náihaték, vagy mechanikusan ikre, például kromatográfia használva ehhez, Egv másik <Z- «r· étén a diasztereomerek mind a jelen racemátok önmagukban is felhaszszétválaszthatöak az egyes izomeresegítségével, kírális abszorbenst eljárás szerint az egyes izomerek kírális formában á elő, vagy egy elegvből kémiai úton választhatók el, úgy hogy egy kírális savval sót képezünk (ilyen kírális savak lehetnek például a lö-kámíorszulfonsav, a kámforsav, az a-hrómkámforsav, a metoxi-eeetsav. a borkösav. a diaeetil-borkösav, az aimasav, a pirrolÍdon-5-karbonsav és hasonlók individuális enantíoni erei), és ezután az egyik vagy mindkét rezolvál! bázist felszabadítjuk, a folyamatot igény szerint megismételhetjük, azért hogy az egyik vagy mindkét izomert lényegében a másiktól mentesen kapjuk meg, azaz 95%-osnál nagyobb optikai ti s zta Ságban,

A jelen találmány tárgyát képezik még az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható, nem mérgező savaddíciós sói is. Ezen sók közé tartoznak azok, amelyeket szerves vagy szervetlen savakból származtathatunk, mely savak közé többek között, de nem kizárólag, az alábbiak tartoznak: sósav, hídrogén-bromíd, foszforsav» kénsav, metánszulfonsav, eeetsav, borkősav, tej sav, borostyánkősav, citromsav, almasav, maleinsav, szorbinsav, akoniísav, szalicilsav, ftálsav, emhonsav, heptánsav, stb.

Az orális beadásra szánt egységadagok tabletták, kapszulák, drazsék és hasonlóan formázott, illetve összepréselt gyógyszerészed készítmények tormájában lehetnek jelen, ahol az egys-égadag 1-1ÖÖ mg hatóanyagot tartalmaz. A parenterális beadásra (mely tntramuszkulárís, intratheeális, intravénás és íntraarteriáiís beadást foglal magába) 20-100 mg/ml töménységű izoíőniás sóoldat használható. A rektális beadás kúpok formájában történhet, melyeket hagyományos vivőanyagok, mint például kakaóvaj felhasználásával állítunk elő.

A gyógyszerészeti készítmények tehát egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, továbbá tartalmaznak mén * v. '<· Vlegalább egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, hígítóvágy segédanyagot. Ilyen készítmények előállítása során az aktív összetevőket általában valamilyen segédanyaggal keverjük vagy hígítjuk, vagy egy kapszula, illetve íasak formájú hordozóba csomagoljuk. Abban az esetben, ha a segédanyag hígító szerepet tölt be, akkor az szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag formájában lehet jelen, mely vívóanyagként, hordozóként, vagy közegként szolgál az aktív összetevő számára, A készítmények tehát tabletták, pirulák, porok, elíxlrek, szuszpenzíók, emulziók, oldatok, szirupok, kemény és lágy zselatin kapszulák, kúpok, steril injektálható oldatok és steril becsomagolt porok formájában lehetnek jelen. Az alkalmas segédanyagok közé tartozik például a laktőz. a dextróz, a szacharóz, a szerbitől, a mamiitól, a keményítő. az akácmézaa, a ka Iciuoi-szi Ilkái, a mikrokristálvos cellulóz, a

4»-· · -ν' polívinil-pin'olidínon, a cellulóz, a víz, a szirup és a metilcellulóz. a készítmények tartalmazhatnak ezenkívül síkosi főanyagokat, mint például talkumot, magnézium-sziearátot és ásványi olajat, nedvesíío-anyagofcat, emulgeáló- és szuszpendáló- 17 szereket, tartósítószereket, mint például metil- és propilhidroxibenzoátokat, édesítő- vagy ízesítőszereket.

A készítményeket előnyösen egységadagok formájában állítjuk eíó, mely egységes adagolásra alkalmas, fizikailag különálló egységeket, vagy egy egységes adag (melyet egv- vagy tóbbalkalmás kezelési rend keretében adunk be emberbe vagy más emlősbe) előre meghatározott részét jelenti, és ahol minden egyes adag az aktív összetevő előre kiszámított mennyiségét tartalmazza (amelyÍvel elérhető a kívánt terápiás hatás), egy alkalmas gyógyszerészeti segédanyaggal együtt, A készítmények a szakmában jól ismert módszerek segítségével úgy állíthatók elő, hogy az aktív összetevő a betegbe történő beadás után azonnal, hosszú ideig vagy késleltetve szabaduljon fel.

Az orális beadásra szolgáló egysegadag-formák közé tartoznak a tabletták, kapszulák, drazsék, és hasonló formájú, komprimált gyógyászati formák, amelyek egységadagonként l-löö mg hatóanyagot tartalmaznak, Parenteráiis beadásra, amely magába foglalja az intramuszkuíárís, intratekálís, intravénás és intraarteriális beadási módokat, 20-löömg/ml ízotóníás sóoldatot alkalmazhatunk, Rektális beadásra hagyományos hordozókkal, így kakaóvajjal készített kúpok segítségével történhet,

A gyógyászati készítmények tehát egv vagy több találmány szerinti vegvületet tartalmaznak legalább egv gvósvászatllag elfogadható hordozóval, hígítószerrel vagy excípienssel együtt. Az ilyen készítmények előállításánál a hatóanyagokat általában egy excípienssel keverjük össze vagy hígítjuk fel, vagy egy hordozó vagy egy kapszula, illetve tasak formájú hordozóba csomagoljuk, Abban az esetben, ha a segédanyag hígító szerepet tölt be, akkor az szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag formájában lehet jelen, mely vívőanyagként, hordozóként, vagy közegként szolgál

- 18 az aktív összetevő számára, Á készítmények tehát tabletták, pirulák, porok, elixírek, szuszpenziók, emulziók, oldatok, szirupok, kemény és lágy zselatin kapszulák, kúpok, steril injektálható oldatok és steril becsomagolt porok formájában lehetnek jelen. Az alkalmas segédanyagok közé tartozik például a laktóz, a dextróz, a szacharóz, a szóróitól, a mannitol, a keményítő, az akáeméxga, a kalcium-szí Ilkát, a mikrokristályos cellulóz, a polivinil-pirrolidínon, a cellulóz, a víz, a szirup és a metil-cellnlóz, a készítmények tartalmazhatnak ezenkívül síkosító-anyagokat, mint például talkumot, magnéziuni-sztearátot és ásványi olajat, nedvesíföanyagokat, emulgeáló- és szuszpendálö-szereket, tartósítószereket, mint például metíl- és propilhidroxi-benzoátokat, édesítő- vaav ízesítőszereket,

X-· Φ*

A készítményeket előnyösen egységadagok formájában állítjuk elő, mely egységes adagolásra alkalmas, fizikailag különálló egységeket, vagy egv egységes adag (melyet egy- vagy többalkalmas kezelési rend keretében adunk be emberbe vagy más emlősbe) előre meghatározott részét jelenti, és ahol minden egyes adag az aktív összetevő előre kiszámított mennyiségét tartalmazza (amelyívei elérhető a kívánt terápiás hatás), egy alkalmas gyógyszerészeti sesédanvaggal esvütt,

A. készítményeket jól ismert módszerek alkalmazásával tetszés szerint oly módon alakíthatjuk ki, hogy azokkal azonnali, hosszan tartó vagy akár késleltetett hatóanyag-kibocsátás is elérhető a páciensnek való beadást követően,

Áz alábbi példák azt a eélt szolgálják, hogy tovább szemléltessék a jelen találmány lényegét, de a találmány tárgyát, melyet kizárólag a mellékeit igénypontok határoznak meg, nem korlátoz- 19 Az alábbi példák azt a -céh szolgálják, hogy tovább szemléltessék a jelen találmány lényegét, de a találmány tárgyát, melyet kizárólag a mellékelt igénypontok határoznak meg, nem korlátozzak.

PEIDJ

1,3 - d í ο χ o - 2 - (2, 6 - d 1 ο χ o p i p e r i d 1 n - 3 - i 1) - 5 - a m i η o i z o i n d ο 1 i n 1 g (3,3 3 mm ο 1) 1,3 - di ο x o- 2 -(' 2.6 ~ d i ο χ o p i p e r i d i n -3-11)-5nííroizoindolin (más néven N-2,6~dioxopíperidÍn-3-Íl)-4-nitroftálimidl és 0,13 g 18 %-os Pd/C 200 ml dioxánban lévő keverékét 344,7 kPa nyomáson 6,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort cél itten át szűrjük, majd a szörletet vákuumban hepároljuk. A maradékot etil-aeetátbói kristályosítjuk át, amelynek eredményképpen 0,62 g 1,3~diöxo~2~(2,6~dÍöXöpípeFÍdín-3~il)-5~amínoízoindo1 i nt {m á s n éven N - 2,6 - d í ο χ o p i p e r í d í n - 3 - í 1) - 4 - ami no ft á 1 i m í d e i} kapunk narancsszínű szilárd anyag formájában (kitermelés: 69 %). Díoxán/eíil-aeetát elégyből átkristályositva 0,32 g sárga szilárd anyagot kapunk (op.: 3 I 8,5-320 C^ö). HPLC (nova Pák Cl8, 15/85 aeetonitríl/í). 1 % IhPÖH 3.97 perc (98,22 %); ^;H NMR (DMSO-dö) δ 11,03 (s, 1.H), 7,53-7,50 (d, J=· 8,3 Hz, IH), 6,94 <s, IH), 6,84-6.8!(d, J~8.3 Hz, Uh, 6,55 (s. 2H). 5,05-4,98 (rn. 111), 2,87-1,99 <m, 40); ⁿC NMR. (DMSO-d6) δ 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22; C_uH_nN₃O₄: számított: C, 57,14; O 4,06; N 15,38; méri: C, 56,52; H, 4,17; N 14,60.

Hasonló módon, l-oxo-2-(2,6“d.ioxopipefídin-3-íl)-5-nítroízoindo~ linböl, l-oxo~2~(2,6-díoxopiperídin-3”il)-4»nítrotzoindolinból, 1- ο χ o - 2 - (2.6 - d í ο χ o p i p éri d 1 n - 3 - 1 1) - 6 - ni ír o i z ο i n d ο 1 i n b ó 1, 1 - ο χ o -2(2,ő~díoxopiperidln-3-iÍ)-7-nítroizolndoiínból és l,3-dioxo-220 - (2,6 - d i ο χ ο ρ i ρ e r i d ί η -3 - ί I) - 4 - η 1 ΐ r ο i ζ ο i π d ο ί 1 η b ό I h ί d r ο g é η e ζ é s s e 1 Ιο x o-2 - {2,6 - d ί ο χ ο ρ ί p e r i d i n - 3 ~ i 1) - 5 - am ί η ο I z o m d ο 1 i η t, I - ο x o - 2 ~ (2,6 dioxoptperídin-3-il)-4~aminoízomdolínt, 1 -oxo~2-2,ó- dioxoplperldnt-3-íl)~6-amínoízoindolint_? l~oxo-2~(2,ő-dioxopiperidin-3-ii)~ ~7-amínoÍ2oíndo!ínt és l,3-dioxo-2-(2,6-dí-oxoptpendín-3-ll)-4-amínoizoindoiint állítottunk elő.

2. FDZDJ

1,3 - d 1 ο χ o - 2 -(2,6 - d i ο χ ο p í p e r i d ί n - 3 - ί 1) - 5 -»í t r ο i ζ ο i n d ο 1i n

1,7 g (8,5 .mmol) 4~nitroftálsav-anhidríd, 1,4 g (8,5 mmol) «-amínoglutáramid-hídroklorld és 0,7 g. (8,6 mmol) nátríum-acetát 30 mi jégeeettel készített keverékét reflux mellett 17 órán át melegítettük. Az elegyet vákuumban bepároltuk és a maradékot 40 ml metílén-k lóriddal és 30 ml vízzel kevertük el. A vizes fázist elválasztottuk, és metílén-klorsddal (2 egyesített metilén-klorídos oldatokat x 40 ml) extraháltnk. Az m a ηnéz 1 um-szu 1 fát fő1 ö11 szárítottuk, majd bepároltuk, amelynek eredményeképpen 1,54 g

1,3 - d i ο χ o - 2 - (2,6 - d i ο χ ο p i p e r i d ί n - 3 -11) - 5 - η 11 r ο ί z o 1 n d ο 11 n t k a p t u nk világosbarna szilárd anyag formájában (kitermelés: 54%). Metanolból való áknstáiyosítással analitikai mintát kaptunk: op.:

í S S

8,5-229,5 C°; ^:H XMR (DMSO-d6) Ő 11.18 (s, 1H), 8,69-8.65 (d,d, 3-1,9 és 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, M,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J-8,2 Hz, !1T), 5,28 (d,d 3-5,3 és 12,8 Hz, IH), 2,93-2,07 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d6) 8 172,66, 169,47, 165,50, 165,23, 15 1,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 1 18,34, 49,46. 30,85, 21,79;

számított: C, 51,49; H 2,99; N 13,86; mért; C, 51,59;

H, 3.07; N 13,73.

Hasonló módon, .1 -oxo-2~(2_!ő~dioxopiperídin-3~ii)-5-nitroízotndolin, 1 -oxo~2-(2,6-díoxopiperidin-3-.il)-4-nitroÍzoindoiin, 1 -oxo-2-(2,6-diöxopiperidín-3-íl)~6-nlíroizoindolín és 1 -oxo-2~(2,6-di~ oxopiperídin~3-il}-7~nitroizoin állítható élő oly módon, hogy 2,6d ί o x op i p e r í d i n - 3 - a ra mó n i u ra - k lórid ο í m e t ί 1 - 2 - b r ó m m e t i1 - 5 - n 11 r o h en z o á 11a 1, m et í1 - 2 - b r ó m m et i 1 - 4 - η i tr o h en z o á t ta 1, m eti I - 2 - b r ó m m e lil-ő-nítrobenzoátta! és metíl-2-brómmeül-7-nitröbenzoáttal reáváltatunk, dlmetíí-fornramidban, írietilamin jelenlétében. A metil-2~(brómmetil)~nitrobenzoátokat notro-orto-toluolsavak megfelelő meíilésztereibol állítottuk elő, hagyományos, N-bróm~szukeinimiddel végrehajtott brómozással, fény besugárzása mellett.

5. PÉIDJ (rejere/íc íxpéMaj

-oxo-2 -(2,6 -d 1 οxo piperi di n--3 - i 1)~4,5,6,7 -tetra fiuo r-i zoindőlia 16,25 g 2,6-dloxopíperídin-3-ammónium-klorid, 30,1 g metií-2-brómmetil-3.4,5.6-tetrefiuorbenzoát és 12.5 g trietílamin 100 ml dimetil-formanudban lévő keverékét szobahőmérsékleten órán át kevertettük. Az elegyet ezt követően vákuumban bepároltuk. és a maradékot metílén-klóriddal és vízzel kevertük el. A vizes fázist elválasztottak, és metííén-kloríddal visszaextraháltak. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat magnézium-szulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk, amelynek eredménye~ k é p p e η 1 - ο x o - 2 - (2,6 - d i ο x o p i p e r i d i n - 3 - il) ~ 4,5,6,7 -1 e t r a fi u o r - i z ο i n dől int kaptunk.

Hasonló módon, 1 -oxo-2-(2,ó-dioxopiperíd.in-3-Íl)-4,5,ő,7~íetra~ k Ió r- iz o i n dο 1 ί n t, 1 - ο xo - 2 - (2,6 - d i o xop ip e r í d i n -3 - s I) - 4,5, 6, 7 -1 e t r a m e t i 1 - i z ο ί n d ο 1 i n t és 1 - ο x o - 2 - (2,6 - d ί o x op ip ér i d í n - 3 - i 1) - 4,5,6,7 -1. e t rametoxí-izoíndoiint állítottunk elő, elv módon, hogy a 2-brórnmet?l“3..'4,5,6-tetraflöorbenzoátot ekvivalens meonvisévű 2-hrőmm e t i 1 - 3,4,5, 6 -t e tr a k 1 ór b e η z o á 11 a 1, 2 - b rém - m e t ί 1 - 3,4,5,6 ~ i e t r a m e t i 1 benzöáttal és sütettük.

b r 6 m m e t i 1 - 3,4,5,6 -1 e t r a m et o x i b e η z o á 11 a 1 h e 1 y e 11 e 4. PÉLDA

M-bertziloxikarbonil-a-metn-gluíamiösav g (62 mmól) a~metü-D,L~glutaminsavat 62 ml 2Ν nátrium-bídroxtdban oldottunk, ebhez az oldathoz ö~5oC~on, állandó keverés mellett 30 percen keresztül 12,7 g (74,4 mrnol) benzilkloroformátot adtunk. Ezután a reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertettök szobahőmérsékleten. Ez alatt a pH-t 33 ml 2N nátrium-hídroxid hozzáadásával 11-es értéken tartottuk. A reakcióelegyet ezután 60 ml -éterrel extraháltuk. A vizes fázist jeges fürdőben hutoitük le, majd 34 ml 4N sósavval pH~l~re. savanyítottuk. Az igy kapott elegyet 3x1 Öü ml etil-acetáítal extraháltuk. Az egyesített etíí-acetát extraktumokat 60 ml sós vízzel mostuk, majd M'gSO4-tal szárítottuk. Az oldószert vákuumban ehávoiítottuk, és igy 15,2 g (83%> N~benziioxlkarbonil~a-metíl~giutaminsavat kaptunk, olaj formájában. 1H NMR (CDC13) Ő 8.73 ím, 5H), 5.77 (b, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.45-2,27 (m, 4H), 2.0 (s, 3H).

Áz a-etil~D,L-glutamínsavból és az a-propil-DX-glutamínsavból hasonló módon kaptunk N-benziloxlkarbonii-a-etíl-glutamlnsavat, illetve N - be η z i1 ο x i k a r b ο η ί 1 - a - p r o p i l-glutaminsa va 1.

5. .EÉID.4

N-benziloxikarbonll-a-metil-glutamínsav-anhidrid 15 g (51 mmól) N-benzlloxikarbonil-a-metíl-glutaminsav és mi ecetsav-anhidrid elegy ét állandó keverés közben nitrogén alatt 30 percig reíluxáltattuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtotíük. majd vákuumban töményítettök, és így 15,7 g Nben zi 1 oxik arbon! 1 - α-meti 1-gl utaminsav-an h i dridet kap tün k oi aj formájában, amelyet tisztítás nélkül fel lehetett használni a következő reakcióban. 1H NM.R (CDC13) ő 7.44-7.26 (m, 5H)., 5.325.30 (m, 2.Η), 5.11 (s, I.H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, .2H), 1.68 (s. 3H).

Áz N-benzíloxikarbonil-a-etil-glutamínsavbői és az Nb e η ζ I1 o x i k a r b ο n i .1 - a - p r ο ρ ί I - g ki t am i n sa v bői h a s ο η 1 ó m ó d ο n k a p t un k N - b e η ζ Π o x i k a r b ο η ί I a-etil-slutaminsav-anhídrídet, illetve

N-benziloxikarbonil-rt-propil-glutaminsav-anbidrídet.

ő. F£LÍ)A

N-benziloxikarboníI-a-amíno-a-metil-lzoglutamin

14,2 g (51,5 mmol) N-benzlloxíkarbonil-a-metíl-giutaminsav-anhidrídet 100 ml metilén-klorídhan oldottunk és az oldatot keverés mellett jeges fürdőben hötöttök. A lehűtött oldatba 2 órán keresztül gázhaimazállapotú ammóniát buborékoltattunk. A reakcíőelegyet szobahőmérsékleten 17 órán keresztül kevertettök.

majd 2x50 ml vízzel extraháltak. Az egyesített vizes ex.trak.tutnokat jeges fürdőben hötöttök, majd 32 mi 4N sósavval pH-l-re savanyítottuk. Az igy kapott elegye! 3x80 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat 60 ml sós vízzel mostuk, majd MgS-04-t.al szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítoíínk, és így 11,5 g N-benziloxíkarbonll-a-amino-a-meíilizogluíamint kaptunk. ÍH NMR (CDCÍ3/DMSO.) Ő 7.35 (tn, 5H), 7.01 (s, ÍH), 6.87 (s, 1H), 6.29 (s, ÍH), 5.04 (s, 2H), 2.24-1.88 ím. 4H). 1.53 (s. 3Ή),

Az N-henzíioxikarbonil-a-etíi-giutamínsav-anhídridhől és az N ~ b e η z i 1 o x i k a r b ο η i 1 - a - p ro p i 1 ~ g I u t a m in s a v - a n b i d r i d h δ I h a són 1 ó módon kaptunk N-benziloxikarhoníI-a-amino-a-eííi-ízoglutamint, ί 11 e t v c N - b e η ζ ί I o xí k arb ο n i 1 - a - a m ί η ο - a - p r op 11 - rzo g 1 u t a m int.

PÉLDA

N-benziloxikarbonil-a-amino-a-metíl-glutárimid 4,60 g (15.,6 mmol) N-benzÍIoxikarbotnI-«-amino-a~m,etilizoglutamínt, 2,80 g (17,1 mmol) 1 ,Γ-karhonildÍimidazolt és 0,05 g 4-dímetiIaminopiridini 50 ml tetrahidrofuránnaí elegyítettünk, az elegye! állandó keverés mellett, nitrogén alatt 17 órán keresztül reíTnxáltatíuk. A reakcíőelegyet ezután vákuumban olajjá töményítettük. Az olajat 50 ml vízben 1 órán át kevertettök. Az így kapott szuszpenziót leszűrtük, a szilárd anyagot vízzel mostuk, majd levegőn szárítottuk, és így 3,8 g nyersterméket kaptunk, fehér színű szilárd anyag formájában. A nyersterméket flash kromatográfiával tisztítottuk (metílén-kloridketil-aeeiát 8:2), és így 2,3 g (5 0 %) N - b e n z i 1 o x i k ar b o ni 1 - a - a m in ο - a - m e t í 1 - g 1 u t á r i m í d e t kaptunk, fehér színű szilárd anyag formájában, o.p. 150,5-152,5oC; 1H NMR (CDC13) 0 8.21 (s. 1H). 7.34 (s. 5H). 5.59 (s, IN). 5.08 (s, 2H), 2.74-2.57 (m, 3H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.54 (s, 3H); 13C NMR (CDC13) δ 174.06, 171.56, 154,68, 135.88, 128.06, 127.69, 127.65, 66.15, 54.79, 29.14, 28.70, 21.98: HFLC: Waters Novaiak Cl 8-oszlop, 4 mikron, 3,9x150 mm, 1 ml/perc, 290 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3FO4(aq), 7.56 perc (10054): a. C14H16N2O4 Öszszegképletn vegyület számított összetétele: C: 66.86, H; 5.84, N: 10.14. Mért összetétel; C: 60,88, H: 5.72. N: 10.07.

Az N - b ε η z ί 1 o x i k a r b ο n i 1 - a- a ni i a ο ~ a -etil- íz o e int a m ínból és #vaz N - b eη z í ioxikarboni 1 - a - a mi η ο - a - p r o pi 1 -1 z o g 1«t a mi n b ő 1 h a s ο η 1 ő módon kaptunk N-benziloxikarboníl-a-amlno-a-etil-glutárimidet, i 1 le t ve N - b eηz ί 1 o x i k ar bon i 1 - a - am i n o - a - p r ο pi 1 - g 1 n t ár 1 m i d e t.

8. PÉZ.D4 a-amino-a~metií-glatárimíd~hldroklerid

2,3 g (8,3 mmol) N-benzÍloxikarbenÍl-a~aminö~a-metilglutáriraidet enyhe melegítéssel 200 ml elánodban oldottunk, és az így kapott oldatot szobahőmérsékletre- hütöttük. Ehhez az oldathoz 3 ml 4N sósavat, majd 0,4 g 10%-os Pd/C-t adtunk. Az elegyet Parr-keszülékben 50 psl (344,7 kPa) nyomású hidrogénnel 3 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegyhez 50 ml vizet adtunk, hogy feloldjuk a terméket. Az elegyet Celite-rétegen keresztül szűrtük át, melyet 50 ml vízzel mostunk. A szűrletet vákuumban szilárd anyaggá toményitettük. A szilárd anyagot 20 ml etanolban 30 percig kevertettük. Az iszapot leszűrtük, és így 1,3 8 g (93%) a -amino-a-metil-giutárimíd-hidroklorídot kaptunk, fehér színű szilárd anyag formájában. 1H NMR (DMSO-dő) δ 11.25 (s, ÍH), 3.92 (s, 3H), 2.84-2.51 (m, 2H), 2.35-2.09 (m, 2H), 1.53 (s, 3H); HPLC; Waters Nova-Pak ClS-oszlop, 4 mikron, 1 ml/pere, 240 nm, 20/80 CH3CN/0.1% H3PÖ4(aq), 1.03 perc (94.6%).

A z N - b e n z i 1 ο x i k a r fe ο η i 1 - a - a mi η o - a - e 111 - g 1 u t á r í m i d h ö 1 és az N - h e n z i 1 ο x i k a r h ο η 11 - a - a m i π ο ~ a - pro p i 1 - g 1 u í ár i m i d b ο 1 h a s ο η. 1 ő m ó dón kaptunk a-amino-a-etil-glutárimid-bidrokloridot, illetve «amiuo-a~propií-gfotárimid-hídrokloridot.

9. PÉLDA

- (3 - η í írott, á 1 i m i d o) - 3 - m e t ί l p ip e r i d i n - 2,6 - d i ο n

1,2 g (6,7 mmol) a-amlno-a-metii-glutárimid-hídrokíorídot,

1,3 g (6,7 mmol) 3-nitroftálsav-an.hidridet és 0,6 g (7,-4 mmol) nátrlum-acetátot 30 ml ecetsavval elegyítettünk, az elegyet keverés mellett, nitrogén alatt 6 órán keresztül refíuxáltattuk. Az elegyet ezután lehűtötiük, majd vákuumban töményíl-ettük. Az így kapott szilárd anyagot 30 ml vízben és 30 ml metilén-kloridban

- 26 30 percig kevsrtettük. A szuszpenziöt leszűrtük, a szilárd anyagot. metí.lén-kloridda.l mostuk, majd vákuumban szárítottuk (60o€, és így 1,44 g (68%) 3~(3-nitroftánm.ido)-3-metil~ piperidin~7,6-díont kaptunk, piszkosfehér szinti szilárd anyag formájában, o.p. 265-266,SoC; 1HHH NME (DMSO-dó) δ 11.03 (s, 1H), 8.31 (dd, J-l.l és 7.9 Hz, 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 2.672.49 (m. 3H), 2.08-2.02 (m, 1H), 1.88 (s, 3H); 13C NMR (DMSOdó) S 172.20, 171.71, 165.89, 163.30. 144.19. 136.43, 133.04, 128.49, 126,77, 122.25, 59.22, 28.87, 28.49, 21.04; HPLC;

Waters Nova-Pak ClS-oszlop, 4 mikron, I ml/pere, 240 nm, 20/80 CH3CN/Ö.i% B3PO4(aq), 7.38 perc (98%); a C14H11N3O6 öszszegképletű vegyület számított összetétele: C: 53.00, H: 3.49, N; 13.24. Mért összetétel: C: 52,77. H; 3.29. N: 13.00.

Az a-amino-a-etil-glutárímid-hidrökloridból es az a-aminoa-propil~glntárimid-hidroklorídból hasonló módon kaptunk 3-(3nitroftáilmído)-3~etÍlpiperidín-2,6-diont, illetve 3-i3-nitroftáli m i d o) - 3 - p r o p 11 p i p e r i d i n - 2,6 - d í ο n t.

/6. PÉLDA

3-(8-aminoftálimido)~3-metilpÍperi dln-2,ó-dton 0,5 g (1,57 mmól) 3-(3~nÍtrottábmido)~3-metíipiperidin~2,6~ diont enyhe melegítéssel 250 tnl aeetonban oldottunk, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük. Ehhez az oldathoz nitrogén alatt 0,1 g 10%-os Pd/C-t adtunk. Az elegyet Parr-készülékben 50 psi (344,7 kPa) nyomású hidrogénnel 4 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegyet Celite-rétegen keresztül szűrtük át, melyet 50 ml acetonnal mostunk. A szőr letet vákuumban töményíietíük, és így egy sárga szinti szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot 10 ml etii-acetátban 30 percig, kevertettük, Az iszapot szűrtük, majd szárítottuk (60oC, <lmm), és így 0,37 g (82%) 3-(3a ni i η o f t á 1 í ni i d o) - 3 - m et i 1 p i p e r i d í n - 2,6 - d 1 ο n t k ap tünk, sárga s. z í n ü szilárd anyag formájában, o.p, 268~269oC; IH. NMR (I)MSO~dó) δ 10.98 (s, IH), 7.44 (dd, >7.1 és 7.3 Hz, 1H), 6,99 « >8.4 Hz, 1H), 6.94 « >6,9 Hz, IH), 6.52 (s, 2H), 2.71-2,47 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, IH), 1,87 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-dő) Ő 172.48, 172.18, 169.51, 168.06, 146,55, 135,38, 131.80, 121.51, 1 10,56, 108.30, 58.29, 29.25, 28.63, 21.00: HPLC; Waters Nova-Pak C18oszlop, 4 mikron, 1 ml/pere, 240 n®, 20/80 CH3CN/Ö.1% H 3 P O 4 (a q ), 5.6 2 pere (9 9.18 %); a € 14 Η13 N 3 O 4 ö s s z e g k é ρ 1 e t ű vegyüiet számított összetétele; C; 58.53, H: 4.56, N: 14.63. Mért összetétel; C; 58.60, H: 4,41. N: 14,36.

A 3-(3“nítroíiálimido)~3~etiipiperídin-2,6-dionből és a 3~(3nitroftálÍtnído)-3-propilpiperidin~2,6~dionból hasonló módon kaptunk 3 - (3 - a m 1 n 0 f f á 11 m i d 0 ) - 3 - e í i 1 p i p e r 1 d i n - 2,6 - d i 0 n í, 111 et v e 3 - (3 aminoftálÍmido)-5~propilpiperidrn-2,6-diont,

7/. P££D4

M e í i 1 - 2 - b ró m m e ti I - 3 - n i t r 0 b e η z o á t 17,6 g (87,1 mmol) metíl-2~metil-3-nitrobenzöátot és 18,9 g (105 romol) N-bróm-szukeínimidet 243 ml szén-tetrakloríddal elegyítettünk, az elegyet keverés mellett enyhén refluxáltattunk, úgy hogy a reakcióelegyet egy 2 em távolságra levő 100 W-os izzóval világítottuk meg, egy éjszakán keresztül. A reakcióelegyet 18 óra után szobahőmérsékletre hütöttük, és leszűrtük. Á szürietet 2x120 ml vízzel, majd 120 ml sós vízzel mostuk, végül MgSO4íal szárítottuk. Az oldószert vákuumban eltávolítottak, és így egy sárga színű szilárd anyagot kaptunk. A terméket flash kromatográfíával (hexán:etií~acetát 8:2) tisztítottuk, és így 22 g (93%) meíil-2~hrémmetil~3~nitröbenzoátöt kaptunk, sárga színű szilárd anyag formájában, o.p. 69-72oC; IH NMR (CDC13) δ 8.13-8.09

- 28 (dd, 3==1.36 és 7.86 Hz, 1H), 7.98-7.93 (dd, >1.32 és 8.13 Hz, 1H), 7.57-7..51 (t, >7.97 Hz, 1H), 5.lő (s, 2H)„ 4.0 (s, 3H); I3C NMR (CDC13) δ 165,84, 150.56, 134.68, 132.64, 132.36, 129.09, 5.3.05, 22.70: HPLC: Waters Nova-Pak C1.8-oszlop, 4 mikron. 1 ml/perc, 240 nm, 40/60 CH3CN/0.1% H3PO4(aq), 8.2 perc· (99%); a C9H8NO4Br összegképletü vegyület számított összetétele: C: 39.44, H: 2.94, N; 5.11, Br: 29.15. Mért összetétel: C: 39.51, H: 2.79, N: 5.02, Br: 29.32.

/2.

3-í 1 -oxo~4-ni iroízoíndol ín-1 ~il)-3-nietilpíperidín-2,6-díon

2,5 g (14,0 mmol) a-amino-a-metil-glutárimid-hidrokloridot és 3,87 g (14,0 mmol) metíl-2-brómmetÍl~3-nitrobenzoátot 40 ml dimetil-formamiddal elegyítettük, az elegyhez keverés mellett 3,14 g (30,8 mmol) trietil-amint adtunk. Az így kapott elegyed nitrogén alatt 6 órán keresztül refluxáhattuk. Az elesve! lehűtöttök, majd vákuumban töményítettük. Az Így kapott szilárd anyagot 50 ml vízzel és diklórmetánnai. 30 percig kevert ettük.. Az iszapot szűrtök, a szilárd anyagot metilén-kioriddal mostuk, majd vákuumban, szárítottuk (óOoC, <1 mm), és így 2,68 g (63¾) 3-(1oxö-4-niíröizöindolín- l-íl)~3-metílpíperídin~2,6-diünt kaptunk, piszkosfehér színű szilárd anyag formájában, o.p. 233-235o€; 1H MMR (DMSO-dó) 6 10.95 (s, ÍR), 8.49-8.46 (d, >8.15 Hz, 1H), 8.13-8,09 (d, >7.43 Hz, 1H), 7.86-7.79 (t, >7.83 Hz, 1H), 5.225.0 (dd, „>19.35 Hz és 34.6 Hz, 2H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.0-1.94 (m, 1H), 1.74 (s, 3H): 13C NMR (DMSO-dó) δ 173.07. 172.27,

164.95, 143.15, 137.36, 135.1.9, 130.11, 129.32, 126.93, 57.57,

48,69, 28.9, 27,66, 20.6: HPLC: Waters Nova-Pak C18-oszlop, 4 mikron, 1 ml/perc, 240 nm,. 20/80 CB3CN7Ö.1% H3PO4(aq)„ 4.54 pere (99,6%); a C14H1.3N3O5 összegképletü vegyület számított összetétele: C: 55.45, H: 4.32, N: 13.86. Mért összetétel: C: 52.16, H: 4.59, N: 12.47.

Ha az a-amíno-á-metil-glutárimid-bidroklorid helyett ekvivalens mennyíséuű a-amíno-a-etil-slufárimid-hidrokloridot vagy a-amíno-a-propil-glutárimid-hídroklorídot veszünk, akkor 3-(Ιο χ o - 4 - n i t r ο 1 z ο 1 nd o 11 η ~ I -11) - 3 - e 111 p 1 p e r i d 1 n - 2, ó ~ d 1 ο n t, illet v e 3 - (1 oxo-4-nifroÍz.olndoiin-] - il)-3-propilpiperidin-2,6-diont kapunk.

13, PÉLDA

- (I - ο χ o ~ 4 - a m i η o i z o i n d ο 1 i n -1 - i 1) - 3 - m e t i 1 p i p e r i d in- 2,6 - d i ο n

1,0 g (3,3 mmol) 3-(l~oxo~4~nítroizoindolín~l~íl)-3-metilpiperidin~2,6~díont enyhe melegítéssel 500 ml metanolban oldottunk, majd az oldatot szobabőmérsékletre hütöttük. Ehhez az oldathoz nitrogén alatt 0,3 g 10%-os Pd/C-t adtunk. Az elegyet Part-készülékben 50 psl (344,7 kPa) nyomású hidrogénnel 4 órán keresztül hidrogéneztük. Az elegyet Celite-rétegen keresztül szűrtük át, melyet 50 ml metanollal mostunk. A szűrletet vákuumban töményíteítük, és így egy piszkosfehér színű szilárd anyagot kaptunk. A szilárd anyagot 20 ml metilén-kloridban 30 percig kevertettük. Az iszapot szűrtük, majd a szilárd anyagot szárítottuk (óÖöC, <lmm), és így 0,54 g (60%) 3-(l-oxo-4-amín.oizoindolin1-íl)-3-metílpíperídin-2,6-diont kaptunk, fehér színű szilárd anyag formájában, o.p. 268~27öoC; 1H NMR (DMSÖ-dó) δ 10.85 (s. Hí), 7.19-7.13 (t, .1-7.63 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.41 (:s, 2H). 2.71-2.49 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.67 (s, 3H): ne NMR (DMSÖ-dű) δ 173.7, 172.49, 168.0, 143.5, 132.88, 128.78, 125.62, 116.12, 109.92, 56.98, 46.22, 29.04, 27.77, 20.82: HPLC: Waters Nova-Pak Cí8~oszlop, 4 mikron, 1 ml/pere, 240 nm, 20/80 CR3CN70.1% H3PO4(aq), 1.5 pere (99,6%); a C14H15N3O3 összegképletű vegyület számított Össze- 30 tétek: C: 61.53, H: 5.53, N: 15.38. Mért összetétel: C; 58.99, H: 5.48, N: 14.29.

A 3-( 1 -oxo-4-nitroizoindolín- 1 -il)~3-etilpiperídin-2,6-dion~ bői és a 3-( l.-oxo-4-nhroízoindolin-í~n)-3~propilpiperídin-2,6~ dióéból hasonló módon kapunk 3-(Höxo-4~amÍnoizoindolin-l-il)~ 3-eíiIpiperidÍn~2.6~dÍont, illetve 3~(1 -0xo~4-aminoizoindoiin~l í 1) - 3 ~ p r o p i Ip 1 peri d i n -2, 6 - d i ο n t..

74. PAWzí

S-4-amÍno-2-(2,ő-dioxopiperidin~3-íl)-lzoindoiín”l,3-díon

A. 4~n itrο-./V-etoxlkarhan ll~AdilmíA

1,89 g (19,7 mmol) etil-klórformiátot lö penként 3,0 g ( 15.6 mmol) 3~nitroftáiimid és 1. trietilamln 20 ml dimelil-formamiddal készített.

perc alatt, esep78 g (17,ő mmol) keverteteít oldatához adtunk 0-5 C°~on, nitrogénatmoszférában. A reakeióelegyeí hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 órán át kevertettíl.k. Az eiegyet ezután lassan 60 ml keveríetetí-rázoíi jég-víz elegyhez adtuk. A kapott anyagot leszűrjük, és a szilárd anyagot

1.5 ml kloroformból és 15 ml pet. éterből kristályosítjuk át, amelynek eredményeképpen a végtermékhez jutunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában (kitermelés: 75 %), op.: 100-100,5 CA ‘H NMR (CDCh) δ 8,25 (d, 3-7,5 Hz, LH), 8,20 (d, 3-8,0 Hz, IH), 8,03 (t, J-7,9 Hz, 1.H), 4,49 (q, 3-7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, 3-7,2 Hz, 3H): ⁿC NMR (CDC1_S) ó 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60,

132.93, 129.65, 128.01, 122.54, 64.64,

HPLC.

va-Pak/C18, 3.9x150 mm, 4 mikron, I nrL/min, 240 nm,

No30/70

CHrCWÖ.I%H₃PO₄ (vizes).

perc (98.11%); a C: jHsN?O<, őszszegképletn vegyűlet számított összetétele: C, 50.00; H, 3.05; N, 10.60. mért összetétel; C, 50.13; H, 2.96: N, 10.54.

B. i ~ b u ti ί- N-- (4 - η ΐ trofta iaíf)-L-ghtiam in

Lö g (3,8 .mmoi) 4-nitro-N-etexikarbonil-ftáíimid, 0,90 g (3,8 mmoi) L-gÍutamin-t~butil~észter-bidroklorÍd és 0,54 g (5,3 mmoi) trietilamin 30 ml tetrahidrofuránnal készített, keveríetett elegyét 24 órán át reíluxáltatjuk. A tetrahidroínrání vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml metílén-klorídban oldjuk. A metilén-klorídos oldatot '2 x 15 ml vízzel és 15 ml sóoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát fölött szántjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot flash kromatográííával tisztítjuk (7:3 meíílén-klorid:etil~aeetátj, amelynek eredményeképpen 0.9 g (63%) üvegszeru anyagot kapunk: ³H NMR (CDCL,) δ 8.1.5(d, .1-7.9 Hz, 2H), 7.94(4, J-7.8 Hz, 1H), 5.57 4.84(dd, JA5.1 és 9.7 Hz, 1H), 2.53-2,30(m, 4H), 1.4 HPLC, Wastets Nova-Pak/Cl8, 3.93150 mm, 4 mikron, 1 mL/niin, 240 nm, 30/70 CHyC;M/0.1% H^PO^'vizes), 6.48 perc (99.68%); klrális analízis, Daieei Chiral Pák AD, 0,4325 Cm, 1 mL/mín.

240 nm. 5.32 perc (99.39%); a C_!7H'.₉N₃O7 Összegképletü v egy illet számított összetételé: C, 54.11; H, 5.08; N, 11.14. mért összetétel; C, 54.21; PL 5.08; N, 10.85.

C. N~ (4-nit'röftal& i/.) -L-glutamin

5,7 g (15,1 mmoi) t-butil-N-(4-nítroftaloil)~L-glutamín 100 ml metilén-kloriddal készített, keveríetett, 5 C°-os oldalán 25 percig sósavgázt buborékoltatunk keresztül. Az elegye! ezt követően szobahőmérsékleten 16 órán át kev értetjük. A kapott elegyhez 50 ml étert adunk, majd a kapott anyagot 30 percen át kevertetjük... A kapott iszapot szűrjük, amelynek eredményeképpen 4,5 ί:2 g nyers,, szilárd terméket kapunk, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül, használunk fel. ^:H NMR (DMSO-dő) δ 8.36<dd, 3-0.8 és 8.0 Hz, IH), 8,24(44, 3-Ü.8 és 7,5 Hz, IH), 8.11(1, >7.9 Hz, 111), 7,19(b, IH), ő.72<b, IH), 4J0(dd, >3.5 és 8.8 Hz, 1H), , ,3 VD.

(5)-2-(2. ő-cO&xo- (piper idín-3 - /> 4 -n ttro izeindolin -LJ4,3 g (13,4 mmol) N-(4-.nitro.ftaloil)-L~glutamÍn 170 ml vízmentes metílén-kloriddal készített kevertetett szuszpenzióját 40 »a hütjük (JPA/szárazjég-fürdÖ) Az el egyhez eseppenkéní 1,03 ml (14,5 mmol) tionil-kleridot majd 1,17 ml (14,5 mmol) p$~ Hálni adunk. Harminc perc elteltével 2,06 ml (14,8 mmol·) trlenlaraínt adunk hozzá, majd az elegy et -30 - -40 C’-öb 3 órán át keverfetjük. Az elegye! hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, leszűrjük, majd metlléo-kloríddal mossuk, amelynek eredményeképpen 2,3 g (57 %) nyers terméket kapunk. 300 ml aeetonból való átknstálvesítást követően 2 g-nyí termékhez jutunk fehér, szianyag formájában, op,: 259.0-284.0°C (dec.); ^{'H NMR

6) S H,19(s, IH), 834(d,>7.8 Hz, 1H), 8.23(4, >7.1 Hz, IH), 8,12(t, .1-7.8 Hz, IH). 5,25-5,17{dd, 3-5.2 és 12.7 Hz, IH), 2.97-2.82<m, IH), 2.ő4~2.44{m, 2H), 2.08~2.05(m, IH); 13C NMR (DMSO~d6) δ 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; HPL€, Waters Nova-Pak/C 18, 3.9x150 mm, 4 mikron, ImL/min, 240 nm, 10/90 CH₃CN/Ö.Í% H₃PO₄ (vizes) 4.27 perc (99.63%); a €:₅Η$Ν·₃Ο§ összegképletü vegyüíet számított összetétele: C, 51.49; H, 2.99; N, 13.86. mért összetétel: C, 51.67; H, 2.93; N, 13.57.

£. S-4~amin&-2-(2,&-di&xvpÍperídin-3~i!)-ÍZ0in.dölin.-l,3'dion

0,76 g (2,5 minői) (S)-3“(4’-nitroftálimido)“piperidÍn~2,6dion és 0,3 g 10 %-os Pd/C 200 ml acetonban lévő keverékét

Parr-Shaket készülékben .344,7 kPa hidrogénnyomás alatt 24 órán át hidrogénezzük. A keveréket eeliten szűrjük át, majd a szűrletet vákuumban bepáróljuk, A szilárd maradékot 30 percig forró etilaeetátban tartjuk és ezt követően szűrjük, amelynek eredményeképpen 0,47 g (69 %) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában; op.: 309-310^eC; ^MR(DMSO~d₆) δ 11,10 (s, IH), 7.47(dd, 3-7.2 és 8.3 Hz, 1H), 7,04~6.99(dd, 3-6.9 és 8.3 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 5.Ö9~5.Ö2(dd, 3-5.3 és 12.4 Hz, IH), 2,962.82(m, IH), 2.62~2.4Ő(m, 2Ή), '2.09-1.99(m, IH): ^UC NMR

ÍDMSO-dA δ • 77

170.10. 168.57, 167,36, 146.71, 135

HPLC, 240 nm, ; királis 240 nm.

131.98, 121.69, 110.98, 1.08.54, 48.48, 30.97, 22.15; Waters Nova-Pak/C 18, 3,9x150 mm, 4 mikron, 1 rnL/min, 15/85 CHsCN/0.1% 1HPO.Í (vizes) 4.99 perc (98.77%) analízis, Daicel Chiral Pák AD, 0.46x25 cm, 1 ml,/mí.n,

30770 hexán/íPA 9.55 pere (1.32%), 12.55 pere (97.6639): a C_nHn_:N.3O4 összegképleiű vegyüiet számított összetétele: C, 57.14; H, 4,06; N, 15.38, mért öszetétel: C, 57.15; H, 4.15; N, 1 4.99.

/5. PÉLDA

R - 4 - a ra ί η o - 2 - (2,6 - d 1 ο χ o - p i p e r i d ί n - 3 - i 1) - I zo i n d ο 1 i η -1,3 - d i ο n

A. r - 6úti!-N-(4-nítroftaloil)~L~g4u?amin

5,9 g (22,3 mmol) 4-nitro-N-etöXÍkarbonil-fiálimid, 0,90 g (3,8 mmol) D-glutamin-t~hutil~észter és 0,9 g (8,9 mmol) trietilamin

34. -

100 ml tetrahidre	duránnal készített, kevertetett elegyét	24 órán át
reíluxáitstjuk, 2	x 50 ml vízzel és 50 ml	s óol d atta 1 mos s u k, m aj d
szárítjuk. Az old	őszért vákuumban -eltávo	Ütjük, majd a	maradékot
Π a s h k ro m at o gr á	fiával tisztítjuk (2 %-os	CH₃OH meti lén-klorid-
bán), amelynek eredményeképpen 6,26 g	'7 5%) üvegsz	erű anyagot
kapunk: Ή NMR	(CDCh) 0 8.12(d, J-7.5	Hz, 2H), 7.9	4(dd, 3-7,9
és 9.1 Hz, IH),	5.50(b, ÍH), 5.41(b, 1H), 4.85(dd, L	”5.1 és 9.8
Hz, IH), 2.61-2.	50(m, 2B), 2.35~2.2?(n	y2H), 1.44 (₅	>. 9H); ”C
NMR. tCDCR) S	173.77, 167.06. 165.25	162.51,145.	07, 135.56,
133.78, 128.72,	127,27, 123.45, 83.22	,, 53.18, 32	27, 27.79,
24.42.; H.PI...C. V	Záters Nova~Pak/€18, 3	9x150 mm,	mikron, 1
mL/min, 240 orr	u 25/75 ClRCN/0.1% 1	I3PO4 (vizes'.	4.32 pere
(99.74%); kírálls	analízis, Daícel Chíral	Pák AD. 0.4	6x25 cm, 1
mL/min, 240 n	ni, 55/45 hexán/lPÁ	5,88 pere (1	19.68%); a

CirHs^Nsö? összegképlete vegyület számított összetétele: C,

54,11; H, 5.08; N, 11.14. mért öss	zetéte	I: C, 5	4.25:	H. 5.12; N,
10.85.
2? A^r- (4- nHroftalo ti) -L-gfaitami

5,9g (15,áramol) t~huíiÍ~N-(4~nitröftaloii)-L»gloíamin löö ml raetilén-klóriddal készített, kevertetett, 5 C°-o.s oldatán 1 órán át sósavgázt buborékoltatunk keresztül, majd az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át kevert etjük. A kapott elegyhez 100 ml étert adunk, majd a kapott anyagot 30 percen át keverletjük. A kapott iszapot szűrjük, a maradékot 60 ml éterrel mossuk és szárítjuk (40 C°, <133 Pa) amelynek eredményeképpen 4,7 g terméket kapunk (94 %). ^SH NMR (DMSO~d₆) Ö 8.33<d, J-7.8 Hz, 1H), 8.22(d,>7.2 Hz, 1H), 8.11(1, J-7.8 Hz, IH), 7.19(b, 1H), 6.72(b, HL), 4.81 (dd., 3-4,6 és 9.7 Hz, IH). 2.39-2.12(m, 4H); ⁿC (DMSO-d_s) δ 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, 144.45, 136.68 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87. 31.31, 23.87.

C. (R) ~2~(2.ő~díö:X&~(pipendín~3-í l) - 4 - mir ο í w m d ο h' n - /3 dión

4,3 g (13,4 mmol.)· N-(4-nitroftaloil)-D'-glutamin 170 ml vízmentes metílén-klorlddal készített kevertetett szuszpenziöját 40 C^ö~ra hüíjük (JPA/szárazjég-fürdő) Az elegybez cseppenként

1,7 g (14,5 mmol) tionil-klotidoí majd 1,2 g (14,5 mmol) piridint adunk. Harminc perc elteltével 1,5 g (14,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, majd az ele gyet -30 - -40 C^v-on. 3 órán át keverte!.jűk. Az elegye!. leszűrjük, majd 50 ml metiíén-kloriddal mossuk, és szárítjuk (60 C¹’, <133 Pa) amelynek eredményeképpen 2,93 g (57 %) nyers terméket kapunk. A metílén-kioridos szőriéiből további 0,6 g termékhez jutunk. A frakciókat egyesítjük (3,53 g) és 450 ml aeetonból való átkrístályosítást követően 2,89 g-ny.i (71 %> termékhez jutunk fehér, szilárd anyag formájában, op.: 256,5257.5°ü; P NMR (DMSO-d₆) δ 11.18(s, 1H), 8.34(dd, 3-0.8 és

7.9 Hz, 1H), 8.23(dd, 1=0.8 és 7.5 Hz, 1H), 8.12(1, 3-7,8 Hz, 1H), 5.22(dd. 1=5.3 és 12.8 Hz, 1H), 2.97-2.82(m, 1H), 2.64-2.47 (rn, 2H), 2,13-2.04(m, Ili); ⁿC NMR <DMSO-d₆) Ő 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70: HPLC, Waters Nova-Pak/Cl8, 3.9x150 mm, 4 mikron, 1 mL/mln, 240 nm, 16/90 CBLCN/0.1% ΗόΡΟ₄ (vizes) 3,35 pere (100%); a összegképletü vegyület számított

Összetétele: C, 51.49: H, 2.99: N, 13.86. mért összetétel: C, 51.55; H, 2.82; N. 13.48.

(3,3 m mól) (R) - 3 - (4^! -η 11 r o ft á 1 í m í d o) - p í peri d í n -2,6g 10 %-os Pd/C 250 ml aceton bán lévő keverékét készülékben 344.7 kPa hidronénnvomás alatt 4 órán

Ζλ

1,0 g díon és 0,2 Parr-Shaker át hidrogénezzük. A keveréket celiíen szűrjük át, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd maradékot 30 percig 20 ml forró etil-acetáfban tartjuk és ezt követően szűrjük és szárítjuk, amelynek eredményeképpen 0,53 g (59 %) terméket kapunk sárga szilárd anyag formájában; opz 307.5-309.5°C; ^SH NMR (DMSO-d_ö) δ 11.06(s, 1H), 7,47fdd, J-7.0 és 8.4 Hz, 1H), 7.02(dd, J-4.6 és 8.4 Hz, 2.H), 6.53(s, 2H>, 5.07(dd, J-5.4 és 12.5 Hz, IHj, 2.95-2.84(m, 1H), 2.62-2.46(m, 2H), 2.09-1.99(m, 1H);

’*€ NMR (DMSO~d_ö) 6 172.78, 170.08, 168,56^ 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53, 48.4

67.3 5, I46.70. 30.96, 22.14;

.HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 mikron, 1 m.L/mi.n, 240 »m_s I0/90 CÍHCN/ÖJ.% H₃PO-₄(vÍzes) 3.67 perc (99,6884); kírál is analízis, Dal cél Chiral Pák AD, 0.46x25 cm, 1 ml,/min, 240 nm, 30/70 hexán/ IPA 7,88 pere (97.48%); a C_nH_nN₃O₄ őszszegképletü vegyüld számított összetétele: C, 57.14; H, 4.06; N, 15.38. mért összetétel; C, 57,34; H, 3,91; N, 15.14.

/6. PÉLDA

3-(4»amíno- l-oxoizoindolin-2~íl)-piperídin-2,6 dión

A. m e t í l - 2 - b ró mm. e ti l - 5 - n i t r & b e nz oá t

14,0 g (71,7 mmol) 2-meííÍ-3-nÍtrobenzoát és 15,3 g (86,1 mmol) N-bróm-szukcinimid 20Q ml szén-tetrakloridban lévő, kevertetett elegyét enyhe reflux alatt tartottuk 15 órán át, miközben a lombikot egy tőle 2 cra-re elhelyezett löö W-os égövei világítottuk meg. Áz eiegyet leszűrtük, és a szilárd anyagot 50 ml rnerilén-kloríddal mostuk, A szőri etet x 1ÖÖ ml vízzel, és 100 ml sóoldattal mostuk, majd szárítottuk, az oldószert vákuumban eltávolítottak és a maradékot fiash kromafográfiával tisztítottuk (hexán/etil-acetát 8/2) amelynek eredményeképpen 19 g (96%) terméket kaptunk sárga szilárd anyag formájában, op.: 70.0-71.5°C; ^fH NMR (CDCh) δ 8.12-8.09(dd, J-L.3 és 7.8 Hz, IH), 7.977.94(dd, J-I.3 és 8.2 Hz, 1.H), 7.54(1, 3-8.0 Hz, IH), 5,15(s, 2H),

4.00(s, 3H); °C NMR (CDC1₃) 6 165.85 129.08, 127.80, 53,06, 22.69; HPLC

50.58, 134.68, 132.38, W ater N ova~Pak/€ 1 8,

3.9x150 mm, 4 mikron, 1 mt/min, 240 nm, 40/60 C,H<CN7Ö. 1 %

H₃P0.4 (vizes) 7.27 pere (98,92%); a C,H₈NO₄Rr összegképletü vegyület számított összetétele: C, 39.44: H, 2,94: N, 5.11: Br,

29.15. mért összetétel: C, 39.46; H, 3.00; N, 5.00; Br, 29.11.

B. f-ónf//~A~/7-oxo--/so/uőo//n-2-Hz-X-g/uí«/n

2,9 g (28,6 mmol) trí etil-amint cseppenként 3,5 g (13 mmol) 2-hrömmeíií-3-0Ítroöenzoát és 3,1 g (13 mmol) L-glutamin— thutíi-észter-hídroklorid 90 ml tetrahidrofúrásban lévő. kevertetett oldatához adunk. Az eiegyet 24 órán át refluxáltatjuk. A lehűtött keverékhez 150 ml metilén-kloridot adunk, majd az eiegyet 2 40 mi vízzel és 40 ml sóoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. és a maradékot fiash kromatográííával tisztítjuk (3 % CfiLÖH meíUén-kloridhan), amelynek eredményeképpen 2,84 g (60%)· nyers terméket kaptunk, amelyet a következő reakcióban közvetlenül felhasználtunk. ⁵H NMR (CDC1_S)

S 8.40(d, J-8.I Hz, IH), 8.15(d, J-7.5 Hz, IH), 7.71 (t, J-7.8 Hz, IH), 5.83(s, IH), 5.61 (s, IH), 5J.2(d, j-19.4 Hz, IH), 5.044.98(ra,lH), 4.92(0, 3-19.4 Hz, ÍH), 2.49-2,22(m. 4H), 1.46(s, 9H); HPLC, Waters Nova-Pak/C18, 3,9x150 mm, 4 mikron, 1 mL/min, 240 nrn, 25/75 CH<CWÖ.I% H3PO4 (vizes) 6.75 pere (99.94%).

C. ,N~( 1 -οχο-4-niíraiz®inda-£~glutaruin

3,6 g (9,9 mrnol) í-butíl-N-(l-oxo-4-ÍzoindoIin-2-ll)~Lglu tárain 6(3 ml metilén-kloriddal készített, kevert etett, 5 C^l>-os oldatán 1 órán át sósavgázt buborékoltatunk keresztül, maid az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át kevertetjük. A kapott elegyhez 40 ml étert adunk, majd a kapott anyagot 30 percen át kevertetjük. A kapott iszapot szűrjük, a maradékot éterrel mossuk és szárítjuk amelynek eredményeképpen 3,3 g termékei kapunk (94 %). NMR (DMSÖ~d_6:) δ 8.45(d, 3-8.1 Hz, ÍH),

8,15(d, 3-7.5Hz, 1H), 7.83(% 3-7.9 Hz, IH), 7.24(s, IH), 6.76(s, ÍH), 4.93(s, 2H), 4.84-4.78(dd, J-4.8 és 10.4 Hz, IH), 2.34-2.10 (ra, 4H); ⁿC NMR (DMSO~d_ó) δ 173.03, 171.88, 165.96, 143.35, 137.49, 134.77, 130.10, 129,61, 126,95, 53.65, 48.13, 31.50, 24.69', a C^HjjNyCb, összegképktű vegyület számított összetétele: C, 50,82; H, 4.26; N, 13,68, mért összetétel: C, 50.53: H,

4.37: N, 13,22.

£1. íS )~3~ (1 ~ axo - 4 - « í tro izo in dói in - 2 -ii.) -»i a er i d i n ~2.6~dion

3,2 g (1(3,5 mmol) N~(I~üXö-4~nítföizoindolin~2~iÍ)~L~glutarain 150 ml vízmentes metilén-kíoríddal készített kev-ertetett szuszpenzióját -40 C*-ra hűtjük izopropanoi/szárazjég fürdő segítségével. A lehűtött keverékhez eseppenként 0,82 ml (11,3 mmol) tionU-klomdöt, majd (3,9 g (11,3 mmol) pirídint adtunk. Harminc ·

pere elteltével az eíegvhez 1,2 g <11,5 mmol) trletil-amint adtunk és -30 - -40 C°-on 3 órán át ke vertettük. A keveréket. 200 ml jeges vízbe öntöttük, majd a vizes fázist 40 ml metílén-kloríddal extraháltak. A meiilén-kloridos oldatot 2 x 60 ml vízzel majd 60 ml sóoldattal mostuk és szárítottuk. Áz oldószert vákuumbna eitávooiítottnk és a szilárd maradékot 20 ml etíi-aeetáttal kevertük el, amelynek eredményeképpen 2,2 g (75%) terméket kaptunk fehér szilárd anyag formájában, op.: 285°C; Ή NMR (DMSO-d₆) δ 11.04(s, 1H), 8.49-8.45(44, >0,8 és 8.2 Hz. 1H), 8.21-8.17(44, >7.3 Hz, 1H), 7,84(í, >7.6 Hz, 1H), 5.23-5.15(dd,J-4.9 és 13.0 Hz, IH), 4.96(44, >19,3 és 32.4 Hz, 2H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.64-2.49<m, 2H). 2.08-1.98(m, Hl); ^S?C NMR <DMSO-d_ö) δ 172.79, 170.69, 165.93. 143.33, 137.40, 134.68, 130.15, 129.60,

127.02, 51.82, 48.43, 31 3.9x150 mm, 4 mikron.

16, 22.23; HP1..C, Waters Nova-Pak/Cl 8, 1 mL/rnín, 299 nm. 20/80 CH^CN/0.1%

H3FO4 (vizes) 3.67 pere (10036); a Cs^HHhROs összegképletü vegyület számított összetétele: C, 53.98; H, 3.83: N, 14.53. mért összetétel; €. 53.92; H, 3.70: N, 14.10.

£. /Sj-^-fj-oxo-^-OÍÍPinoízoíndcfnn-^-iÖ-piperidin-J.ő-dÍOfi

1,0 g (3,5 mmol) (8)-3-(1 -oxo-4-nÍtroizoindolin~2~íl)-piperidin-2,6-dion és 0,3 g 10 %-os Pd/C 600 ml metanolban lévő keverékét egy •Shaker berendezésben 344.7 kPa Irídrogénnvomás alatt 5 órán át hidrogénezzük. A keveréket eeliten át szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd anyagot forró etil aeetátban tartjuk 30 percig , majd szűrjük és szárítjuk, amelynek eredményeképpen 0,46 g (51 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában, op.: 235,5~239°C; NMR (DMSO-d₆) δ ILOlís, 1H), 7.19(1, >7.6 Hz, 1H), 6,90(d, >7.3 Hz, . 40 ·

6,78(d, J-7.8 Hz, 1H), 5.42(s. 2H), 5.12(dd, 1-5.1 és 13.1 Hz, 1H), 4.17(44, J^::::17.ü and 28.8 Hz, 2H), 2.92-2.85(m, 1H), 2.642.49{m, 1H), 2.34-2.27(m, 1H), 2.06- 1.99(ra,lH); ⁵³ C NMR DMSO-4$) § 172.85, 171.19, 168.84, 143.58. 132.22, 128.79, 125.56, 116.37, 110.39, 51.48, 45,49, 31.20, 22.74; HPLC,

Waters Nova-Pak/C 18, 3.9x150 mm, 4 mikron, 1 mL/mín. 240 nm, 10/90 €H₃CN/Ö.1% H_sPÖ₄ (vizes) Ö..96 perc (100%); királís analízis, Daieei Chiral Pák AD, 40/60 hexán/ÍPA, 6.60 perc (99.42%)·; a CnHuhhCh összegképletű vegyűlet számított összetétele: C, 60.23; H, 5.05; N, 16.21, mért összetétel: C, 59.96; H, 4.98; N, 15.84.

/7. PCIDJ

- (4 - a ni 1 η ο -1 - ο x 0 i z o in d ο 1 ί n - 2 -11) - m et ί I p í p er i d ί n - 2,6 d i ο n

A. N

11,3 g (38,5 mmoi) N-benzíloxikarbonil-a-metil-izoglutamin, 6,84 g (42,2 mmoi) 1,r-karbonil~diimidazoi és 0,05 g dímeítl-amínopirídin 125 mi tetrahidrofuránnal készített, kevertetett elegyét nítregénatmoszféráhan 19 órán át reflnxáltatjuk. A reakcíóelegyet vákuumban olajjá töményítjük he. Az olajat 1 órán át 50 ml vízben sznszpendáljuk, majd szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, amelynek eredményeképpen 7,15 g fehér szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket íiash kromatográfiával tisztítjuk (2:8 arányé etíi-aeetát/metilén-klorid elegy), amelynek eredményeképpen 6,7 g (63 %) terméket kapunk fehér szilárd anyag tormájában. op.: 151-152 °C; ^áH NMR (CDC1₃) 0 8.24 (s. 1H), 7,35 (s, 5H), 5.6 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.82-2.53 (m, 3H), 2.33-2.26 (m,lH), 1.56 (s, 3H); ⁿC NMR (CDCh) 8 174.4, 172.4, 154.8,

136.9, 1 28.3, 127.8. 127.7, 65.3, 54,6, 29.2, 29.0, 22.18; HPLC : Waters Nova~Pak/Cl 8 oszlop, 4 mikron, 3.9x150 mm, Íml/min, 249nm, 20/80 CHjCN/EEPCL (vizes), 6.6 pere, 1Ö'Ö%). a összegképletü vegyület számított összetétele: C.

60.86; H, 5.84; N, 10,14. mért összetétel; C, 60,94; H, 5.76; N, 10.10.

7?. 3-omino-3-me///-piper:idin

2,6-dión

3,0 g (10,9 mmol) N-benziloxíkarbonil-3~amíno-3-meiil~ pl peri d in- 2,6- dl ont 270 mi etanol bán oldunk enyhe melegítés mellett, majd a kapott elegyet szobahőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz 7 ml 4N HCl-t majd ezt követően 0,52 g 10 %-os Pd/C-t adunk. A keveréket 344,7 kPa nyomáson3 órán át hidrogénezzük.

mi vizet adunk hozzá a termék feloldására. Az elesve!

eelitágyon át szűrjük, majd a eelitágyat 100 ml vízzel mossuk. A szűrletet vákuumban szilárd maradékká pároljuk. A szilárd anyagot 50 ml etaaolban 30 percig szuszpendáljuk. A kapott anyagot szűrjük, amelynek eredményeképpen 3^5 g (94%) terméket kapunk fehér szilárd anyag formájában. ^lH NMR (DMSO-dg) ö 11.25 (s, IH), 8.9 (s, 3H>. 2.87-2.57 (m, 2H), 2.35-2,08 (m, 2H), 1.54 (s, 3H); HPLC (Waters Nova-Pak/C18 oszlop, 4 mikron, 1 ml/min, 240 am, 15/85 C.H3CN/ H3PO4 (vizes), 1,07 pere, 100%).

C. oxoindo/in í1)-pipe. r tdin - 2,6 - dion

2,5 g (14,0 mmol) a~aminoa-metil~glutárÍraíd~bídroklorid és 3,87 g (14 mmol) metil~2-brőmmetil-3nit.robenzoát 40 ml dimetil-formamlddal készített, kevertetett oldatához nitrogén-atmoszférában 3,14 g (30,8 mmol) trietilamint adunk. Az elegyet 6 órán áét refluxálíatjuk. Ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk.. A szilárd maradékot 50 ml vízzel és metilén-kloriddal 30 percig szuszpeodáljuk, a kapott anyagot leszűrjük, a szilárd anyagot metilén-klorlddal mossuk és szárítjuk (60 €A <133 Pa) Metanolból <80 ml) való átkrístályositás után 0,63 g (15 %) terméket kapunk piszkosfehér szilárd anyag formájában, op.: 195-197°C; Hl NMR (DMSO-d₆} δ 10.95 (s, 1H), 8.49-8.46 (d, J - 8.2 Hz, 1H), 8.138.09 (d, J - 7.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (t, J - 7.8 Hz, 1H), 5.22-5.0 (dd, J - 19.4 és 34.6 Hz, 2H), 2.77-2.49 (m, 3H), 2.0-1.94 ( m, ÍH), 1,74 í'S, 3H); 13C NMR (DMSO-db) ö 173.1, 172.3, 165.0, 143.2, 137.4, 135.2, 130.1, 1.29,3, 126.9, 57.6, 48.7, 28.9, 27.7, 20.6; HPI.C (Waters Nova-Pak/C 18 oszlop, 4 mikron. 1 ml/min, 240nm, 20/80 CH₃C.N/H₃.FO₄ (vizes), 4.54 perc, 99.6%); a ChHbNA osszegképlefű vegyület számított összetétele: C, 55,45; H, 4.32: N, 13.86. mért összetétel: C, 55,30; H, 4,48: N, 13,54.

D. 3 - e HZ - 3 - (4 - a ni. i no ~ I-oxoizoinnoli n - 2 - i i) -mp e r i P / n -Ö/Ö«

1,0 g (3,3 mmol) 3~meííl-3-(4-aitTO-l~oxoizoindolin-2-il)piperídin-2,6-diont 500 ml metanolban oldunk enyhe melegítés mellett, majd az oldatot szobahőmérsékletre bűtjük. Ehhez az oldathoz 0,3 g lö %-os Pd/C-t adunk nitrogénatmoszíera alatt. A keveréket Parr-Shaker készülékben 4 órán át 344 kPa hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A keveréket eelitágyon szűrjük, majd a eelitágyat 50 ml metanollal mossuk, A szűrletet vákuumban piszkosfebér szilárd anyaggá pároljuk be, A szilárd anyagot 20 ml metilán-kloridal 30 percig szuszpendáljuk,, majd leszűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk (60 C⁰ <133 Pa). A szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk át (3~szor, alkalmanként 100 mi metanolt alkalmazva), amelynek eredményeképpen Ö,í2 g (13,3 %) termékei kapunk fehér szilárd anyag formájában, op.: 289-292'C; Ή NM.R (DMSO-dd δ 10.85 (s, 1H), 7.19-7.13 (t, I - 7.6 Hz. 1H), 6.83-6,76 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.4 l(s, 2H), 2.7 1-2.49 (m. 3H), 1.9-1.8 (m, 1H), 1.67 (s, 3H); ⁿC NMR (DMSO-d_fs) δ 173.7, 172.5, 168.0, 143,5, 132.9, 128.8. 125.6, 116.1, 109.9, 57.0, 46.2, 29.Ö, 27.8, 20.8; HPLC (Waters Nova-Pak/ Cl 8 oszlop, 4 mikron,

1. ml/min, 240 nm, 20/80 CíHCN/PhPCH (vizes), 1.5 perc, 99.6%); a C_uH_:l5N₃O₅ összegképletű vegyüiet számitott összetétele: C, 61.5.3; H, 5.53; N, 15.38. mén összetétel: C, 61,22; H, 5.63; N, 15.25.

/5. P£7,£M

Egyenként 50 mg l,3“dioxo-2-(2,6-díoxopiperidÍn-3-ll)-5-aminoizoindolin tartalmazó tabletták az alábbi módon .állíthatók elő:

Összetétel (1000 db tablettára):

1,3 - d ο χ o ~ 2 - (2,6 - d i ο χ o p 1 p er i d i rí ~3~íl)-.5~aminoizoíndoiin 50,0 g iaktóz__________________ 50,7 g búzakem énvítő................7,5 g poiioeiilénglikol 6000..----- 5,0 g talkum ---------- 5,0 g magnézínm-szlearái ________ 1,8 g ioncserélt víz __________________q.s.

A szilárd összetevőket, először egy 0,6 mm lyukhöségü szitán átszitáljuk. Ezután összekeverjük az aktív Összetevőt, a laktózt, a tálkámat, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét,

A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a sznszpenziöt a 100 mi vízben feloldott polietiléngliko-l forrásban levő oldatához adjuk. Az így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, majd a keveréket granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át, 35 oC-on szárítjuk, ezután egv 1,2 mm lyukbőségö szitán átszitáljuk, majd azt körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákká préseliük.

/9. FEZ. Dk

Egyenként 1ÖÖ mg 1,3~dioxo~2-(2.6~díoxopípendin-3-i!j~5~ -aminoizoindolin tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók

Összetétel (1000 db tablettára):

1, 3 ~ d ο χ o - 2 - (2,6 - d i ο χ o p i p e r i d i n ~3-ll)-5~araifioizoináolin ______________1 00,0 g laktóz-------------------------------------------------------1.00,0 g búzakeményítö________________ 47,0 g magnézium-sztearát......................3,0 g tán

A szilárd összetevőket először egy 0,6 ram lyukbőségö szíátszitáljuk. Ezután összekeverjük az aktív összetevőt, a laktózt, a magnézinm-sztearátot és a keményítő felét, A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a. szuszpenziót a 100 ml forrásban levő vízhez adjuk. Az így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, majd a keveréket granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át, 35 oC-on szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukbőségö szitán átszitáljuk.

- 45 majd azt körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákká préseljük.

20. PÉLDA

Egyenként 100 mg 1,3 -a.mi.noizoindoíin tartalmazó állíthatók elő:

dioxo-2~(2,ő-dioxopiperidin-3~il)~4~ rágható tabletták az alábbi módon

Összetétel (1000 db tablettára):

1,3 ~ d ο χ. o - 2 - (2,6 - d i ο χ ο ρ 1 p e r i d i n ~3-il)-4~aminoízoíndolÍn ............. 75,0 g mannítoi ...........................230,0 g laki őz......................______________________1 50,0 g talkum ........21,0 g glicin 12,5 g szteariosav...,,..,......10,0 g szacharin.......... 1,5 g %-os zselatin oldat .........................q.s.

A szilárd összetevőket először egy 0,25 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk. A manniiolt és a 1 aktőzt összekeverjük, a zselatin oldat hozzáadásával granuláljuk, egy 2 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk, 5C) C’’~on szárítjuk, majdismét átszitáljuk, ezúttal egy

1,7 mm lyukbőségü szitán. Az 1,3-díoxo-2-(2,ő~dioxopÍperidín~3~ -i.t)-4-aminoízoíndo!i»t, a glicint es a szacharint óvatosan összekeverjük, hozzáadjuk a mannitolt, a laktőz granulátumot, a sztearínsavat és a tálkáméi, majd az egészet alaposan összekeverjük, és körülbelül 10 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv, a felső oldalán egy törési vájártól rendelkező tablettákká préseljük.

21. PÉLDA

Egyenként 10 rag l>oxo-2-(2»ő~dioxopípendín-3-.il)~5-a.minoizoindolint tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók elő:

összetétel (1OÖÖ db tablettára):

laktóz —-----------------------kukorieakeményitö .... p © 1 i © e t i! é n g 1 í k ο I 6 000 taikum magnézinm-sztearát...

. 10,0 g 328,5 g . 17,5 g ... 5.0 g

25.0 g ... 4.0 g ioncserélt víz ........________q.s.

A szilárd összetevőket először egy 0,6 mm lyukhöségő szitán átszitáljak. Ezután alaposan összekeverjük az aktív összetevőt, a 1 aktőzt, a talkumot, a magnezium-sztearátot és a keményítő telét. A keményítő másik felét 65 ml vízben szaszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a 260 ml vízben feloldott pelietílénglíkol forrásban levő oldatához adjuk. Az így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, az egészet összekeverjük, majd granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásával, A granulátumot egy éjszakán át.

©C-on szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukböségű szitán átszitáljuk, végül préseléssel körülbelül 10 mm átmérőjű tablettákat készítünk, melyeknek mindkét oldala konkáv, és az egyik oldalukon egy barázda található, aminek mentén eí lehet törni a tablettát.

22. PÉLDA

Egyenként ΓΟΟ mg 1 -oxo-2~(2,ó~dioxopiperídin~3-il)~ó~ami~ noizoindolint tartalmazó, szárazon töltött zselatin-kapszulák az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1000 db kapszulára):

- o x o- 2 - (2,6 - d 1 οχ o p i p e r i d i n - 3 - ί 1)

- 6 - a m inni z o i n d ο 1 i n ............	..........100,0
mikrokristályos cellulóz.....	...........30,0
nátrium-lauril-szül lat.........	...........2,0
magnéziutn-sztearát ...---------	............8,0

A nátnurn-íauril-szulfáiOt egy 0,2 mm lyukboségű szitán az 1 - o x o - 2 - (2, ö - d i o x o p i p e r i d ί n - 3 -í1) - 6 - a m i η o i z ο 1 n dőli a r a szít á 1 j u k, majd a két komponenst 10 percig alaposan összekeverjük. Majd ehhez a keverékhez egy 0,9 mm lyukboségű szitán keresztül hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt, és az egészet ismét alaposan összekeverjük, 10 percen keresztül. Végül egy 0,8 mm lyukboségű szítán keresztül hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és további 3 pere keverés után a keveréket 140 mg-os adagokban Ö-ás méretű (hosszúkás), szárazon töltendő zselatin-kapszulákba adagoljuk.

23, PÉIDd

0,2%-os injekció vagy infúziós oldat például az alábbi módon állítható elő:

- o x o - 2 - (2, ö - d i o x op t p e r 1 d i n - 3 - i 1) -7-aminoizoíndolin .................... 5,0 g nátrium-klorid^ 22,5 g foszfát-puffer, pH 7,4..................300,0 g ioncserélt víz ........annyi, hogy a végtérfogat 2500,0 ml legyen

Az 1 ~öxo-2-(2,6~díöxopiperídiro3-iI)-7-aminöízoindölirtt 1000 ml vízben oldjuk, majd az oldatot egy mikrofilterea átszűrjük. Hozzáadjuk a puffer-oldatol, majd a térfogatot vízzel 2500 ml-re egészítjük ki. Az egységadagokat úgy készítjük, hogy üvegampullákba LÖ vagy 2,5 ml-es adagokat töltünk (az adagok egyenként 2.0 vagy 5.0 mg Imidet tartalmaznak).

24. PÉLDA (refere n e lap é Ida)

Egyenként 50 mg 1 -oxo~2~(2,ó-dioxopipendin-3~il)~4,5,6,7tetrafluorízoindolint tartalmazö tabletták az alábbi módon állítha tok elő:

Összetétel (1000 db tablettára):

- o x o - 2 - (2,6 - d io x o p i p e r I d i n - 3 - i 1) ~4,5,ő,7-tetrafiuorizoindo!in ....... 50,0 g laktóz.........................—............ 50,7 g búzakeményítő ..............................., 7,5 g polioetUénglíkol 6000.................. 5,0 g (alkum__________________________ 5,0 g magnézium-sztearát......................1,8 g ioncserélt viz---------------------------------------q.s.

A szilárd összetevőket először egy 0,6 min lyukböségű szitán átszitáljuk. Ezután összekeverjük az aktív összetevőt, a laktózt, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziöt a 100 ml vízben feloldott políefilénglíkol forrásban levő oldatához adjuk. Az így kapott masszát a por alakú Összetevőkhöz adjuk, majd a keveréket granuláljuk, ha szükséges viz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át, 35oC-on szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk, majd azt körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákká préseljük.

25. f£W,i f r e / e re n c i ap é !á a)

Egyenként 100 mg 1 -oxo-2-(2,6“díoxoplperidtn~3 -íl)4,5,ó,7-tetraklórizoindölint tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1000 db tablettára):

-oxo - 2 - (2, ő - d í o x op i p e r í d í n - 3 - í i) -4,5,6,7~tetraklórizoindolin ........ 100,0 g laktőz_________________ 100,0 g búzákeményíío__________________ 47,0 g magnézinm-sztearát................. 3,0 g

A szilárd összetevőket először egv 0.6 ram Ivukbősésn szitán átszitáljuk. Ezután összekeverjük az aktív összetevőt, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő félét. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziöt a 100 ml forrásban levő vízhez adjuk. Az Így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, majd a keveréket granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásával, A granulátumot egy éjszakán át, 35oC-on szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukfeöségö szítán átszitáljuk, majd azt körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákká préseljük.

b. PÉLDA (refe r e n e tápé ίda)

E g y e nk é η t 7 5 m g 1 - ο χ o - 2- (2,6 -dioxoptperidm-S-U )-4,5,6,7tetrafluorízoindolint tartalmazó rágótabletták az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1.000 db tablettára): l-oxo~2-(.2,6-dioxopiperídin~3-il}-4,5,6,7-tetraflnorizoindolÍn ........ 75,0 g mán η i t ο 1 .,....,,,..,.......,......,.....,..230,0 g laktóz------------------------------ 150,0 g íalkum-----------------------------------------------2 1,0 g •síiéin--------------------------------------- 12,5 g sztearinsav--------------------------------------...... 10,0 g sza.etoa.rin-------------------------------------------- 1,5 g

5%-os zselatin oldat ....................... q.s.

A szilárd összetevőket először egy 0,25 mm Ivokbőségű szítán átszitáljuk. A mann.itolt és a lakíőzt összekeverjük, zselatinoldat hozzáadásával granuláljuk, átszitáljuk egy 2 mm lynkbőségű szitán, majd 50oC-on szárítjuk, és végül ismét átszitáljuk, egy 1,7 mm lyukhöségü szítán, A 2~(2,6-dÍOxo-3~meíilpiperídln~3~i!)-4anilnoftálímldet, a glicint és a szacharint óvatosan összekeverjük., ehhez hozzáadjuk a mannitol-lakíöz granulátumot, a sztearínsavai és a talknmot, majd az. egészet alaposan összekeverjük, végül préseléssel körülbelül 10 mm átmérőjű tablettákat készítünk, melyeknek mindkét oldala konkáv, és az egyik oldalukon egy barázda található, aminek mentén el lehet törni a tablettát.

27. PÉLDA e/e r e ne íapé Ida')

Egyenként 10 mg 1 ~oxo-2-(2,6“díőxoplperidín-3~íl)~4,5,6,7teirametilizoiudoHnt tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1000 db tablettára): l~oxo-2-(2,ó-dÍoxopiperÍdin-3-il)~

- 4,5,6,7 -1 e t r a ni e 1 í 1 ί z ο 1 n d ο ! i n,. 1aktóz_____________________________________________ . 10,0 g 328,5 a kukorieakeményítő ..................... 17,5 g polioetiiénglíkol 6000........ 5,0 g tálkám .._______ 25,0 g magnézíum-sztearáí..._________....___________4,0 g ioncserélt víz .......___________________

q.s.

A szilárd Összetevőket először egy 0,6 ram Íyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután alaposan összekeverjük az aktív összetevőt, a laktózt, a taikuraot, a raagnézíum-sztearátöt és a keményítő felét. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziót a 260 ml vízben feloldott polietüenglikol forrásban levő oldatához adjuk. Az így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, az egészet összekeverjük, majd granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át, 35oC~on szárítjuk, ezután egy 1,2. mm íyukbőségű szitán átszitáljuk, végül préseléssel körülbelül 10 mm átmérőjű tablettákat készítünk. melyeknek mindkét oldala konkáv, és az egyik oldalukon egy barázda található, aminek mentén el lehet törni a tablettát.

2V PÉLDA

E gy e n k é n t 100 m g 1 - ο x o - 2 - (2, 6 - d ί ο x o p í p e r í d í n - 3 - i 1) - 4,5, 0,7-tetranietoxiízoiadöliüí tartalmazó, szárazon töltött zselatinkapszulák az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1000 db kapszulára):

-oxo-2-(2.6-díoxopiperídin-3-il)~4,5,ő,7-tetfametöxiizoindölín .... 1 00,0 g mikrokristályos cellulóz________________ 30,0 g nátrínm-lauríi-sznlíát......................2,0 g magnézium-sztearát___________________________ 8,0 g

A nátrium-laurií-szulfátot egy 0,2 mm lynkbőségű szítán az I - ox o - 2 - ( 2,6 - d ί o x ο p i p e r í d i n - 3 - i 1) - 4,5, - 6,7 -t e t r am e t o x i i z ο ί n d ο I ί n ra szitáljuk, majd a két komponenst 10 percig alaposan összekeverjük. Majd ehhez a keverékhez egy 0,9 mm lyukboségű szítán keresztül hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt, és az egészet ismét alaposan összekeverjük, 10 percen keresztül. Végül egy 0,8 mm lyukboségű szitán keresztül hozzáadjuk a magnéziumsztearátoí, és további 3 perc keverés után a keveréket 140 rng-os adagokban Ö-ás méretű (hosszúkás), szárazon töltendő zselatinkapszulákba adagoljuk, * 53 29. PÉLDA (re/er-e-neiapélda)

0.2%-os injekció vagy infúziós oldat például az alábbi módon ónithaiő elő:

- ο χ o - 2 - (2,6 - d i ο xo p 1 p e r i d í a - 3 - ί 1) -4,5,0,7-tetrafluorízoíndoiin........» 5,0 g nátríum-klorid_______________________________22,5 g foszfát-puffer, pH 7,4 .................300,0 g ioncserélt viz........annyi, hogy a végtérfogat 2500,0 ml legyen

Az i~o χ o - 2 - {'2,6 - d i ο χ o p ip e r ί d i n - 3 - ί 1) - 4. .5, ő, 7 -1 e t r a fi η o r i z o indoiínt 1000 ml vízben oldjuk, majd az oldatot egy mikrofílteren átszűrjük. Hozzáadjuk a puííer-eldatoi, majd a térfogatot vízzel 2500 rnl-re egészítjük kí. Az egységadagokat úgy készítjük, hogy üvegampullákba 1.0 vagy 2,5 ml-es adagokat teltünk (az adagok egyenként 2,0 vagy 5,0 mg Imidet tartalmaznak).

30. ΡΕΠ12 (referencíapélda)

Egyenként 50 mg l~oxo-2-(2,6~diöxo-3-metilpiperidin~3-íl)4,5,6,7-teirafínonzoindoliní tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel ílÖÖÖ db tablettára):

~oxo-2-(2,ó~di oxo-3-metiiplpendin-3-íi)~

-4,5,6,7-tetrafluorízoíndolin___________50,0 g aktóz,--------,—....................._____________50,7 g búzakemé n v ií ö ............................... 7,5 s

- 54 polioetíléngl Ikol 6ÖÖÖ______________________. 5.0 g tálkám___________________________________________________ 5,0 g magnézium-sztearát......................1,8 g ioncserélt víz .................q.s.

A szilárd Összetevőket először egy 0,6 mm lyukböségü szitán átszitáljuk. Ezután összekeverjük az aktív összetevőt, a laktózt, a tal.ka.mot, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét, A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a sznszpenziót a 100 ml vízben feloldott políetilénglikol forrásban levő oldatához adjuk. Az igy kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, majd a keveréket granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásávaL A granulátumot egy éjszakán át, 35oC-on szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukböségö szítán átszitáljuk, majd azt körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákká préseljük.

37. PÉLDA

Egyenként 100 mg l-oxö-2A2,6-áíoxopíperídín-3-il)»4~aminoízöindolínt tartalmazó tabletták az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1000 db tablettára);

~oxo»2“(2,6~dioxopíperidín-3“il)- 4 ~ á ru i η ο 1 z ο ί n d ο 1 i n-----------------------------10 0,0 g íaktóz ___________________________________________100,0 g búzakeményílő............................ 47,0 g magnézíum-sztearát .._______________........ 3,0 g

A szilárd összetevőket először egy 0,6 mm lyukböségü szitán átszitáljuk. Ezután összekeverjük az aktív összetevőt, a

4:

A p!

laktőzt, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenziőt a 1ÖÖ ml forrásban levő vízhez adjuk. Az így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, majd a keveréket granuláljuk, ba szükséges víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át, 35oC-on. szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk, majd azt körülbelül 6 mm átmérőjű, mindkét oldalon konkáv tablettákká préseljük.

52. PAIDd

Egyenként 7.5 mg 2~<2,ó-dioxö-3-metilpiperÍdin~3-il)»4~aniinoftálimidet tartalmazó rágótabletták az alábbi módon állíthatók elő:

Összetétel (1000 db tablettára):

- ο x o - 2 - (2, ő - d i ο x o - 3 - m e t i 1 - 3 ~ i 1) -4-ara Ín oftál Imid_________________..........

martaitól .......................................

laktóz................._____________________________ talkum ........_____________________________________ . 75,0 230,0 1 50.0 .21,0 glicin __________________....

sztearínsav.,...............

szacharin ............._________

554-os zselatin oldat ...

... 12,5 g ... 10,0 g

..... 1,5 g

....... q.s.

A szilárd összetevőket először egy 0,25 mm lyukbőségü szitán átszitáljuk. A mannltolt és a laktézt összekeverjük, zselatinoldat hozzáadásával granuláljuk, átszitáljuk egv 2 mm lyukbőségü szitán, majd 5ööC~on szárítjuk, és végül ismét átszitáljuk, egy 1,7 mm. lyukbőségü szitán. A 2-(2,6~dioxo-3-meíiipiperidÍn~3~íI)-4“ aminofíáliraidet, a gllcínt és a szacharint óvatosan összekeverjük,, ehhez hozzáadjuk a nvaonítoí-lakióz granulátumot, a sztear insavat és a talkumot, majd az egészet alaposan összekeverjük, végül préseléssel körülbelül lö mm átmérőjű tablettákat készítünk, melyeknek mindkét oldala konkáv, és az egyik oldalukon egy barázda található, aminek mentén el lehet törni a tablettát.

33. PÉLDA

Egyenként 1Ö mg 2-(2,6-dioxoetílpiperidin-3-il)-4-aminoftálímidet tartalmazó tabletták az alábbi módon, állíthatók elő:

Összetétel (1000 db tablettára):

- (2, 6 - d 1 ο χ o e t i 1 p i p e r i. d i n - 3 - i 1) -4amínoftálimíd..,,..,,...__________________ 10,0 g laktőz....................,,......„...,..„.328,5 g knkorieakeményüö 17,5 g polioetilénglikol 6000.....,...,,..,...,, 5,0 g talknm__________________________ 25.0 g magnézium-sztearát...... 4,0 g ioncserélt víz................................... q.s.

A szilárd összetevőket először egy 0,6 mm Ivukbőségu szitán átszitáljuk. Ezután alaposan összekeverjük az aktív összetevőt, a laktózt, a talkumot, a ntagnézium-sztearátot és a keményítő felét. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és ezt a szuszpenzíőt a 260 ml vízben feloldott políetílénglikol forrásban levő oldatához adjuk. Áz így kapott masszát a por alakú összetevőkhöz adjuk, az egészet összekeverjük, majd granuláljuk, ha szükséges víz hozzáadásával. A granulátumot egy éjszakán át, 35oC-on szárítjuk, ezután egy 1,2 mm lyukbősegü szitán átszitáljuk, végül préseléssel körülbelül 10 mm átmérőjű tablettákat készítünk, melyeknek mindkét oldala konkáv, és az egyik oldalukon egv barázda található, aminek mentén el lehet törni a tablettát.

34. FEWh (refere ne /epe /hn)

Egyenként 100 mg 1 -oxO“2-(2,6-dioxo3-metilpiperÍdin-3-il)4,5,6,7-tetrafluorizoíndolint tartalmazó, szárazon töltött zselatinkapszulák az alábbi módon állíthatok elő;

Összetétel (1000 db kapszulára):

I-oxo-2-(2,6-dloxo-3-mell Ipiper idÍn-3-11)-4,5,6,7-tetrafIuor~ ízoindolín............100,0 g mikrokristályos cellulóz.............. 30,0 g n á ι r i n m -1 a úri 1 - s z u! iá t2,0 g magnézium-sztearát....................... 8,0 g

A nátrium-lauril-szulíátoí egy 0,2 mm lyukbősé-gő. szitán az l~oxö-2-(2,6~díöxo3~metílpiperidín~3-íl)~4,5.6,7-tetraflnorizoindolinra szitáljuk, majd a két komponenst 10 percig alaposan öszszekeverjük. Majd ehhez a keverékhez egy 0,9 mm lyukbőségö szitán keresztül hozzáadjuk a mikrokristályos cellulózt, és az egészet ismét alaposan összekeverjük, 10 percen keresztül. Végül egy 0,8 mm lyukbőségö szitán keresztül hozzáadjuk a magnézinmsztearátot, és további 3 perc keverés után a. keveréket 140 mg-os adagokban O-ás méretű (hosszúkás), szárazon töltendő zselatinsszulákha adagi

58' jő. PÉLDA ( r sfe r e n c i ap éld a)

0,2%-os injekció vagy infúziós oldat például az alábbi módon állítható elő;

-oxo-2-(2.6-dioxo-3~metilpipe~ ridin-3~íl)-4.5,ő,7~leírafiuorizoindolin ............ 5,0 g nátrium-klorid.,,............... 22,5 g foszfat-puffer, pH 7,4 ................300,0 g ioncserélt víz ........annyi, hogy a végtérfogat 2500,0 ml legyen

A z 1 - oxo -2-(2,6 - d i ο x o - 3 - ni e t i 1 p i p e r i d 1 n - 3 - i. 1) - 4,5,6,7 ~ t e t r a fluorizoind-olint 1.000 ml vízben oldjuk, majd az oldatot egy mi krofíl térén átszűrjük. Hozzáadjuk a puffer-oldatot, majd a térfogatot vízzel 2500 ml-re egészítjük ki. Az egységadagokat úgy készítjük, hogy üvegampullákba 1,0 vagy 2,5 mi-es adagokat fóliáz adagok egyenként 2,0 vagy 5,0 mg Imidet tartalmaznak).

Claims

1. Egy 2,6~dioxopiperídin vegyüíet, amelyet az alábbiak közül választunk;

(a) az (1) általános képletű vegyületek:

ahol:

X és Y valamelyikének jelentése C-0 és a másik jelentése C“0 vagy CEO csoport:

R^}, R², R³ és R⁴ egyikének jelentése NHCOR^?-CH.(R^l0)NR⁸R⁹ általános képletü csoport, és Rk R-k R? és R⁴ közül a többi jelentése hidrogénatom;

RA jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, klóratom vagy flooratom;

R⁷ jelentése m-fenilén- vagy p-fenilén csoport vagy -(CaHia)csoport, amelyben n értéke ö~4:

R⁸ és R⁹ mindegyike egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1~8 szénatomom alkilcsoport vagy R⁸ és R⁹ jelentése együttesen tetrametilén-, peníametilen-, hexametilén- vagy CH2CH2XCH2CH2 általános képletü csoport, amelyben X jelentése ö, S vagy NH;

R^iö jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomom alkilcsoport vagy fenilcsoport; és (b) az említett vegyületek savas oldatos sőt, amelyek egy protonálhato nitrogénatomot tartalmaznak.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása emlősök nem kívánt TNF alfa szintjének csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.

3. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyüíetet tartalmaz egy hordozóval együtt, ahol az 1 igénypont szerinti vegyület mennyisége elegendő ahhoz, hogy egy egyegységadagos vagy több-egységadagos beadási séma szerinti beadás esetén csökkentse egy emlős TNF alfa szintjét.