DE3305577A1 - 1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
1,4-dihydropyridin-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,4-Dihydropyridin-Derivate,
ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft 1 ^-Dihydropyridine,5-dicarbonsäureester,
die im Pyridinring an dem Stickstoffatom benachbarter Stellung durch Cyan und an dem Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung
durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält,
substituiert sind.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als "die erfindungsgemässen
Verbindungen" bezeichnet.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in denen das Stickstoffatom
des 1,4-Dihydropyridinylteils unsubstituiert ist,
fallen unter die allgemeine Offenbarung von FujisawasDeutscher
Offenlegungsschrift (DOS) Nr. 26 29 892. In dieser DOS sind jedoch spezifische, den erfindungsgemässen Verbindungen ähnliche
Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt. Die erfinoungsgemässen
Verbindungen weisen ein besonders interessantes pharmakologisches
Profil auf.
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Das verknüpfte Ringsystem besteht z.B. aus einem 2,1,3-Benzoxadiazolyl-
bzw. 2,1,3-ßenzothiadiazo!ring.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I,
wori η
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen;
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", Alkylthio mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen', Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen',
° Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35', Trifluonr.ethyl;
Nitro', oder Hydroxy steht;
R, bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung
unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist", Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung von Stickstoffator.1.
durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom
getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen;
Cycloalkyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen", Hydrcxyalkyl
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil von Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist;
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Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen", oder Phenylalkyl
mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkenyl mit 9 bis
Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung von Stickstoffatom
durch mindestens ein an oer Doppelbindung unbeteiligtes
Kohlenstoffatom getrennt ist, und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenyl ring mono- oder gleich
oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind, durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy,
R„ für Wasserstoff", Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
Cyan steht und
COOY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste
COOY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste
bedeuten.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel I bedeutet R Wasserstoff oder Alkyl. In einer weiteren Untergruppe steht
R? für Cyan.
Der 1,4-Dihydropyridinylteil ist vorzugsweise an den 2,1,3-Benzoxadiazolyl-
bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteil an einer Stellung
der Benzolringkomponente des letzteren gebunden, die der
Oxadiazolyl- bzw. Thiadiazolylringkomponente benachbart ist.
X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff. R steht vorzugsweise für Wasserstoff.
R, bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls es nicht für l-'asserstoff
steht, bedeutet es vorzugsweise Alkyl, Cycloalkyl alkyl,
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gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, oder Alkoxyalky 1,
vorzugsweise Alkyl oder Alkoxyalkyl, insbesondere Alkyl.
fU steht vorzugsweise für Alkyl oder Cyan, insbesondere Alkyl.
COOY und COOZ bedeuten vorzugsweise COOR3 bzw. COOR45 worin
R und R. unabhängig voneinander bedeuten: Alkyl mit 1 bis 12
Kohlenstoffatomen j Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wobei der Hyo'roxyteil vom Carbonyloxyrest durch
mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt ist', Alkoxyalkyl mit
3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkoxyteil vom Carbonyloxyrest
durch mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt ist",
Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Carbonyloxyrest durch mindestens ein an der Doppelbindung
unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist", Alkinyl
mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vorn Carbor.yloxyrest
durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist", Cycloalkyl mit
3 bis 7 Kohlenstoffatomen", Cycloalkyl alkyl rait 4 bis 8
Kohlenstoffatomen", Hydroxyalkoxyalkyl mit 4 bis 3 Kohlenstoffatomen,
wobei der Hydroxyalkoxyteil vom Carbonyloxyrest durch
mindestens 2 Kohlenstoffatome und oer Hydroxyteil vom Sauerstoffatom
des Alkoxyteils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
getrennt sind", Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls im Phenylring mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome,
Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35*, oder Aminoalkyl mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom vom Carbonyloxyrest
durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und der Aminoteil gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden di-
JJUbb / /
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substituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder im
Phenylring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungs·
zahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disubstituiertes
Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
COOY und COOZ sind vorzugsweise verschieden.
R und R. stehen vorzugsweise unabhängig voneinander für Alkyl,
' Alkoxyalkyl, Cycloalkyl alkyl oder gegebenenfalls substituiertes
Aminoalkyl, insbesondere Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, insbesondere Alkyl.
Falls R, für Alkyl steht, ist es vorzugsweise unverzweigt am
Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom benachbart ist. Falls
R, für Alkoxyalkyl steht, ist dessen Alkoxyteil vom Stickstoffatom
des 1,4-Dihydropyridinylrestes vorzugsweise durch mindestens
2 Kohlenstoffatome getrennt.
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis
6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet vorzugsweise
Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylring- bzw. Aminosubstituenten
in einem Rest R-,, R_ und/oder R darstellt, enthält
es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere
Methyl. Falls Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylringsubstituenten in einem Rest R-,, R., und/oder R._ darstellt,
enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kehl enstoffatome und
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bedeutet insbesondere Kethoxy. Falls Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 einen Phenylringsubstituenten in einem Rest
R,, R_ und/oder R. darstellt, bedeutet es vorzugsweise Chlor oder
Brom, insbesondere Chlor.
Alkenyl und/oder Alkinyl enthalten vorzugsweise 3 Kohlenstoff-atome.
Cycloalkyl und/oder der Cycloalkyl teil von Cycloalkyl alkyl
enthalten vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffetome, insbesondere
5 oder 6 Kohlenstoffatom.
Der Alkyl enteil von Cycloalkyl alkyl und/oder von Phenyl alkyl mit
7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen
enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, er bedeutet insbesondere
Methylen.
Der Alkenyl enteil von Phenyl alkenyl enthält vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.
Der Alkylenteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen
und/oder von Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder
von Hydroxyalkoxyalkyl und/oder von gegebenenfalls substituierten
Aminoalkyl enthält vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoff atome.
Der Alkylenteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen
enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen
und/oder mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome.
33Ubb77
100-5750
Der Hydroxyteil von Hydroxyalkyl und/oder von Hydroxyalkoxyalkyl
und/oder der Aminoteil von Aminoalkyl sind vorzugsweise an das entfernteste, endkettige Kohlenstoffatom gebunden. Hydroxyalkyl
mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 2 bis
6, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyteil von Hydroxyalkoxyalkyl
enthält vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyteil
von Alkoxyalkyl enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatom,
er bedeutet insbesondere Hethoxy.
Falls ein Phenyl ring in einem Substituenten vorkommt, ist er
vorzugsweise unsubstituiert. Falls er substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert, vorzugsweise in der para-Stellung.
Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in ortho- und para-Stellung substituiert. Falls er trisubstituiert ist, ist er
vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert.
Alkoxy und/oder Halogen sind bevorzugte Substituenten eines Phenylringsubstituenten. Falls der Phenyl ring polysubstituiert
ist, sind die Substituenten vorzugsv/eise identisch.
Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise substituiert, insbesondere
disubstituiert. 3evorzugte Substituenten des Aminoteils von Aminoalkyl sind Alkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes
Phenyl alkyl. Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise disubstituiert
durch Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl alkyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus
den Verbindungen der Formel Ia,
100-5750
R3OOC
Ia
worin X5 R und R, bis R. obige Bedeutung besitzen.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel la ist der 1,4-Dihydropyridinylteil an der 4-Stellung des 2,1,3-Renzoxadiazolylbzv/.
2,1,3-Benzothiadiazolylteils gebunden. In einer
weiteren Untergruppe bedeutet R Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe ist der 1,4-Dihydropyridinylteil an der 4-Stellung
des 2,1,3-ßenzoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteils
gebunden und bedeutet R Wasserstoff.
Eine v/eitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus
den Verbindungen der Formel Ip,
YOOC
ip
worin COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen',
" 14 " 100-5750
R, bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen',
Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung
vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt istj
Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der
Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohleristoffatome
getrennt ist', Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen',
oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen
oder Phenylalkenyl mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei die
Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an
der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist",
und
R2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ip bedeuten Y und Z unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen',
Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil
vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
getrennt ist', oder Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
wobei der Alkoxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
getrennt ist.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus
den Verbindungen c't-r ferne 1 Is,
Is
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R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet',
für Alkyl nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und
R3 und R, unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeute , wobei das Stickstoffatom vom Carbonyl oxyrest
durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und der
Aminoteil gleich oder verschieden disubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl
mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem
man
a) an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylringes benachbarter
Stellung in geeigneten Verbindungen, die an entsprechender
Stellung einen zur Un.wandluns in eine Cyangruppe
fähigen Rest tragen, eine Cyangruppe bildet, oder
b) zur Herstellung von am Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylteils
substituierten erfindungsgemässen Verbindungen, entsprechende unsubstituierte Verbindungen zweckmässig
N-substituiert.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man.
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a') an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylrestes
benachbarter Stellung in geeigneten Verbindungen der Formel II,
Rv 11
YOOC S ^COOZ II
v/orin
X, R, R,, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen,
X, R, R,, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen,
Q für einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest steht und
Q1 ein zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähiger Rest bedeutet
oder die oben für R„ angegebene Bedeutung besitzt,
eine Cyangruppe bildet oder
b1) zur Herstellung von Verbindungen öer Formel I'
v/onn
X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen und
R' mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R,
-t * ft «
- 17 -
100-5750
angegebene Bedeutung besitzt, entsprechende Verbindungen der Formel I1
•N.
YOOC
I"
worin X, R, R„, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen,
zweckmässig Γΐ-substituiert.
Die Verfahrensvarianten a) und b) köYinen analog zu bekannten
Methoden durchgeführt werden.
Verfahrensvan"ante a) stellt eine Umwandlung zum Nitril dar.
Falls im Ausgangsmaterial beide dem Stickstoffatom des 1,4-DihydropyridinylteiIs
benachbarten Ringstellungen durch einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest substituiert sind,
kann eine Cyangruppe gleichzeitig an beiden Stellungen gebildet werden. Vorzugsweise sind beide zur Ucr.'/andl ung fähigen Reste
identisch.
Beispiel eines zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Restes stellt z.B. der Oximrest -CH--NOH dar. In diesem "Fall ist die
Umwandlung zum Nitril eine V.'asserabspaltung aus einem Oxim. Ein
bevorzugtes Wasserabspaltungsmittel stellt aas Essigsäureanhydrid dar.
3 3 Ü b b 7 V :
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Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. von etwa 80 bis etwa 1600C, vorzugsweise von etwa 100° bis etwa
1400C.
Verfahrensvariante b) stellt eine Substitution eines sekundären Amins dar.
Sie kann unter den Reaktionsbedingungen einer N-Alkylierung
eines sekundären Amins, z.B. mit einem geeigneten Halogenid, oder reduktiv, durchgeführt werden. Man kann zweckmässig in
mehr als einer Stufe verfahren.
Falls potentiell reaktive Gruppen, wie Hydroxy oder primäres oder sekundäres Amino vorliegen, kann es angebracht sein, vorerst
die Verfahrensvarianten a) und/oder b) mit diesen Gruppen in geschützter Form durchzuführen, z.B. für phenolisches Hydroxy
in der Form einer Benzyloxygruppe, oder für aliphatisches Hydroxy
in der Form einer Tetrahydropyranyloxygruppe, oder für Amino in
der Form einer Acylamino- oder P'nthaTimidogruppe, und danach
die geschützten Gruppen in die gewünschten Substituen.ten umzuwandeln,
z.B. Benzyloxy in Hydroxy, z.B. hydrogenolytischj
Tetrahydropyranyl oxy in Hydroxy, z.B. durch saure Hydrolyse", und geschütztes Amino in ungeschütztes Amino, z.B. durch saure
Hydrolyse oder Hydrazinolyse.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen
in bekannter Weise isoliert und gereinigt v/erden.
Die erfindungsgeriiässen Verbindungen können in freier Form oder
gegebenenfalls in Salzform vorliegen. Die freien Formen sind
normalerweise neutral, ausser falls ionisierbare Substituenten
• It «ι ·ί <S * -1
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vorliegen. Salze können bestehen, z.B. falls ionisierbare Substituenten, v/ie Amino oder phenolisches Hydroxy, vorliegen.
Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter V/eise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung
von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-,
p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur
Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.
Falls die Reste in den Stellungen 2 und 6 und/oder in den Stellungen 3 und 5 des 1»4-Üihydropyridinylrestes verschieden
sind, ist das Kohlenstoffatom in 4-Stellung asymmetrisch
substituiert. Die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen können daher in racemischer Form oder in der Form der einzelnen
Enantiomeren auftreten.
Die einzelnen Enantiomeren können analog zu bekannten Methoden erhalten werden, z.B.
1) durch Chromatographie unter Verwendung von optisch aktiven Adsorbentien, z.B. acylierten Cellulose-Derivaten oder polymeren
Aminosäure-Derivaten',
2) durch fraktionierte Kristallisation von Salzen unter Verwendung
von optisch aktiven Säuren oder Basen zur Salzbildung, gegebenenfal-ls nach vorhergehender Hydrolyse zu entsprechenden
Carbonsäuren und mit nachfolgender zweckmässiger Veresterung", oder
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* 4 » · *. OV ι α (C
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3) unter Verwendung von entsprechenden optisch aktiven Ausgangsprodukten.
In diesem Fall kann die Fraktionierung auf Zwischenprodukten durchgeführt werden, z.B. auf entsprechenden
Verbindungen, die im Pyricinring an dem Stickstoffatom des
1,4-Cihydropyridingerüstes benachbarter Stellung durch eine
Acetal gruppe -CH(OCH3J2 oder -CH(OCH2CH3),, oder durch eine
Formylgruppe substituiert sind. Zweckmässig werden für die
Fraktionierung Acetal- oder Formylverb indungen in der Form
eines entsprechenden Diastereoisomerengemisches verwendet.
Diastereoisomerengernische können analog zu bekannten Methoden
hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von Verbindungen, die einen Substituenten tragen, der ein weiteres, jedoch einheitlich
konfiguriertes Asymrrietriezentrum enthält, z.B. als Teil
von einem der Carbonsäureesterreste. Bevorzugt als asymrnetrische,
einheitlich konfigurierte Carbonsäureesterreste sind Reste mit elektronenziehenden Substituenten, z.B. [2-(R)-Methoxy-2-phenyl
ethyl]oxycarbonyl. Nach Durchführung der Fraktionierung
können vorhandene asymmetrische Hilfsreste nach bekannten Methoden ersetzt werden, z.B. durch Umesterung.
Die Fraktionierungsvariante 3) unter Venvendung von diastereoisomeren
Estern mit nachfolgender Umesterung ist besonders bevorzugt, falls die bei der Umesterung zu verwendenden chiralen Esterreste
reaktiver sind als der andere Carbonsäureesterrest am 1,4-Dihydropyridingerüst,
Z..B. falls gewünscht ist, uurch Umesterung den Ρ.ε-st
eines primären bzw. sekundären Alkohols einzuführen und der andere
Carbonsäureesterrest am 1,4-Dihydropyridingerüst den Rest eines
sekundären bzw. tertiären Alkohols darstellt.
Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Methoden gewonnen v/erden.
Geeignete Ausgangsverbindungen5 in denen die Oximgruppe -CH=NOH
den zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest darstellt, erhält
man z.B. durch Cyclisierung von entsprechenden 2-Acyl-3-eryl-2-propensäureestern
mit entsprechenden 3-A;nino-3-dimethoxymethyl-(oder
-3-diethoxymethyl)-2-propensäureestern, nachfolgende Hydrolyse
der so erhaltenen Acetal verbindungen und nachfolgende Umsetzung äer so erhaltenen Forniyl verb indungen mit Hydroxyamin.
Analog dem oben für die erfino'ungsgemässcn Verbindungen Dargelegten
können ebenfalls die Ausgangsprodukte, insbesondere die Acetal-, Formyl- und Oximzwischenprodukte in freier Form und gegebenenfalls
in Salzform vorliegen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht
beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an
sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
3 3 U b b 7 7 : ■
- 22 - 1OO-5750
Beispiel 1: 4-(2,l,3-Benzoxadiazo1-4-yT)-6-cyan -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-n;ethy1-3-pyn'dincarbonsäurejj£prOpyJ_es_ter
(Verfahrensvariante a)
(Formel I: Y = Isopropyi; Z = Methyl)
Zur Lösung des wie hierunter beschrieben hergestellten, rohen 4-(2,l,3-ßenzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-^-methyl-S-pyridincarbonsäureisopropylesters
gibt man ohne weitere Reinigung 5 ml Essigsäureanhydrid, erwärmt die Lösung 4 Stunden auf 120° Badtemperatur, lässt abkühlen, ver-
'^ dünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische
Phase wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum
eingedampft. Man erhält die Titel verbindung (SrBp. 196° - aus Ether).
'° Das Ausgangsniaterial erhält man wie folgt:
a) Eine Lösung von 22,8 g 2-Acetyl-3-(2,l,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäure-isopropylester
und 14,5 g 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-propensäure-methylester
in 500 ml Dioxan wird 48
Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und die erhaltene Lö-
2® sung im Vakuum eingedampft. Man erhält den 4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-dirnethoxyniethyl-l
,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester
(Sinp. 99° aus Hexan/Ether).
b) Eine Lösung von 18 g des wie oben unter a) beschrieben er-
haltenen Acetals in 360 ml Dioxan wird mit 54 ml 6N wässriger
Salzsäure versetzt und das so erhaltene Gemisch 4 Stunden
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bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eiswasser gegossen,
mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält
den 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl^-methyl-S-pyridincarbonsäure-isopropylester
(Smp. 127° - aus Ether/Kexan).
Man erhält dieselbe Formylverbindung, falls man ausgehend von
der entsprechenden Diethoxymethylverbindung verfährt [hergestellt wie hieroben unter a) beschrieben, unter Verwendung
von 3-Amino-3-diethoxymethyl-2-p)'opensäureFnethylester
anstelle von S-Amino-S-dimethoxymethyl^-propensäuremethylester).
c) Zu einer Lösung von 5 g der wie oben unter b) beschrieben
erhaltenen Formylverbindung in 150 ml Eisessig gibt man 1,0 g
Hydroxylaminhydrochlorid und 3,2 g Natriumacetat hinzu und
rührt das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur. Man erhalt
den 4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminou:ethyl-l ,4-dihydro-5-rnethoxy
carbonyl -2-methy 1-3- pyridi ncarbonsäureisopropylester (roh weiterverarbeitet).
Beispiel 2: (+)-4-(2,1,3-Benzoxediazo1-4-y1)-6-cyan -1,4-
di hydro- 5-r:etho xy ca )-bonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropyiester
(rechtsdrehender Enantionier der Titelverbindung von
Beispiel 1)
Man erhält die Titelverbindung analog zu Beispiel 1, ausgehend
von der entsprechenden, optisch aktiven Oximverbindung, und mi
'ό 'ό U b b 7 / . ; ..
" 24 " 100-5750
einer zusätzlichen abschliessenden Chromatographie über Kieselgel
unter Verwendung von Methylenchlorid/Ether (49:1) als Eluierungsmittel (Smp. 157° - aus Ether)", [α]β = +215°, Mr,6 = +300°
(Ethanol, c= 0,42 g/dl).
Die als Ausgangsprodukt verwendete Oximverbindung erhält man wie
folgt:
a) Man setzt S-Amino-S-dimethoxymethyl^-propensäuremethylester in
Gegenwart von Natriumhydrid bei 100° mit (~)(R)-2-Methoxy-2-phenylethanol
um und reinigt das erhaltene OeI durch Chromate tographie über Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Ether
(2:1) als Eluierungsmittel; der erhaltene 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-propensäure[2-(R)-m9thoxy-2-phenylethyl]ester
pn ρΛ «
JT= -38°, [fldc/g = -^5° (Methanol, c = 0,58 g/dl)j
setzt man wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben mit 2-Acetyl-3-(2J,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäureisopropylester
um und das erhaltene Diastereoisomerenger-iisch wird aufgetrennt
durch Chromatographie über einen 100-nialigen Ueberscbuss an
Kieselgel, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (5:1) als Eluierungsmittel. Der eluierte 4-(2,l ,3-ßenzoxadiazol-4-yl)-2-dimethoxymethyl-l^-dihydro-S-isopropoxycarbonyl-o-methyl-S-pyridincarbonsäure[2-(R)-methoxy-2-phen3'lethyl]ester
gewinnt man in zwei getrennten Fraktionen enthaltend je 1 Diastereoisomer:
on
erster Diastereoisomer (OeI): [α]β = -29° (Ethanol, c = 0,86 g/dl);
erster Diastereoisomer (OeI): [α]β = -29° (Ethanol, c = 0,86 g/dl);
zweiter Diastereoisomer (OeI): [a]^0 = "2° (Ethanol, c= 0,6 g/dl).
- 25 - 100-5750
In einer Variante oer obigen Fraktionierungsmethode wird das
erhaltene Diastereoisomerengemisch zuerst zum Diastereoisomerengemisch
des entsprechenden 2-Formylderivaten hydrolysiert. Dies
vn'rd danach in analoger Weise aufgetrennt und die erhaltenen, isolierten Formyldiastereoisoniere getrennt wieder zu den ent
sprechenden obigen Acetaldiastereoisorneren umgesetzt.
b) Ein Gemisch von 6,5 g des ersten wie oben unter a) beschrieben
erhaltenen Diastereoisomeren in 0,3 g Natrium in 65 ml
Methanol wird 3 Stunden unter Stickstoff und bei 100° Badtemperatur gerührt. Das Gemisch wird danach einer kalten IN
wässrigen Lösung Chlorwasserstoffsäure zugefügt', man extrahiert mit Methylenchlorid, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Methylen-
'5 chlorid/Ethylacetat (19:1) als Eluierungsmittel chromatogrsphic-rt.
Man erhält den (+)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-nethyl-3-pyridincarbon-
20 säure-isopropylester (Smp. 93° - aus Ether/Hexan)", [a]n -
+38°, LoO^j6 = +53° (Ethanol, c - 0,47 g/dl).
c) Der oben wie unter b) beschrieben erhaltene (+)-Acetal wird wie
in Beispiel 1 unter b) beschrieben hydrolysiert. Man erhält den (+)-4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl )-6-forrnyl-l ,4-dihydro-5-rcethoxycarbonyl-Z-methyl-S-pyridincarbonsäure-isopropylester
(Smp.
- aus Ether)", Ca]^ = +153°, Ca]^6 = +220° (Ethanol, c = 0,7 g/dl),
d) Die oben wie unter c) beschrieben erhaltene (+)-Formylverbindung
wird wie in Beispiel 1 unter c) beschrieben umgesetzt. Man erhält den (+)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-di
hydro-5-rr.ethoxycarbonyl-2-ir.ethyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester
(roh).
- 26 - 100-5750
Beispiel 3: (-)-4-(2,l ,S-IBenzcxadiazol-^-yll-S-cyan -1,4- _
dihydro-5-ffiethoxycarbonyl ^2- me_thv1 -3-pyridincarbonsäure-isopropylester
(linksdrehender Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1)
Man erhält die Titel verbindung<
(Smp. 157° - aus Ether); [al2 D° = -212°, [Ct]JlJ6 = -295° (Ethanol, c= 0,79 g/dl)J
analog zu Beispiel 2, ausgehend von der entsprechenden optisch
aktiven Oximverbindung.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Oximverbindung erhält man
analog zu Beispiel 2, unter Verwendung des zweiten, wie in Bei
spiel 2 unter a) beschrieben gewonnenen Diastereoisonieren.
Beispiel 4: 4-(2,l ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-dihydro-5-niethoxycarbonyi-l ^-diniethyl-S-pyridincarbonsä'urei
sop ropy !ester
(Formel I: Y = Isopropylj Z = Methyl)
(Formel I: Y = Isopropylj Z = Methyl)
Ein Gemisch von 1,25 g 4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-di
hydro-5-niethoxy carbonyl-2-niethyl-3-pyridincarbonsäurei s opropylester
in 25 ml Methylenchlorid', 25 ml 40:0-1 gerMatronlauge*,
0,62 ml Dimethylsulfat", und 0,1 g Tetrabutylammoniurubrenn"d wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Eiswasser
verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit
Magnesiumsulfat'getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt
wird durch Chromatographie über Kiesel gel gereinigt, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhält die
Titel verbindung (OeI).
- 27 - 100-5750
Analog zu Beispiel 1 erhält man folgende erfindungsgemässe Verbindungen
(nachfolgend auf Formel I bezogen):
Beispiel
Nr.
Nr.
H H H H
Me H
Me Me
Me
I Me CN
Bz = Benzyl
Et = Ethyl
iPr = Isopropyl
Me = Methyl
Me
Et j Et
'(CH2J2N(Me)BzJ Me
Me
iPr iPr
Stellung des 1,4-Dihydropyridinrestes
auf
dem verknüpften Ringsystem
dem verknüpften Ringsystem
| H | 4 |
| H | 4 |
| H | 4 |
| H | 4 |
| H | 4 |
| H | 4 |
ch - in Säureadditionssalzform als Hydrochlorid
η = in freier Form
Smp.
O in 187C
η 152°
η 115°
η 140° ch 222°
η OeI
ausgehend von der entsprechenden Verbindung der Formel II, in der Q und Q1 für -CH=NOH stehen
| C | |
| I | Ca. |
| ro | C |
| co | er |
| I | O" |
I UI
cn o
- 29 - 100-5750
Die erfindungsgemassen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls
in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften
aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Sie zeigen für Calciumantagonisten typische Wirkungen. Sie weisen
eine ausgesprochene muskelrelaxierende Wirkung, insbesondere auf
die glatte Muskulatur, auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierender
und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze
unter Verwendung von "tracer" Kikrokugeln (R.Hof et al.,Basic Res.
Cardiöl. 1$, [19801747-756 und 76 [1981] 630-638", R Hof et al.,
J.Cardiovasc,Pharmacol. 4^ [19S2] 352-352) koronare Vasodilatation.
eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa
3 bis etwa 300>üg/kg.
Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen,
spontan-hypertonen Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittel forsch. 18: [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa
1 bis etwa 100 /jg/kg s.c. festgestellt. Die Verbindungen sind
stärke»—'und Tanger-wirksam als bekannte Standardverbindungen.
Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und
Therapie von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris',
- Störungen der Durchblutung des Gehirns, wie der cerebrovas-
kulären Insuffizienz',-cerebrovaskulären Insulten, z.B. Stroke",
und cerebrovaskulären Spasmen",
ό U b b 7 / : · . .
- 30 - 100-5750
- weiteren Störungen der peripheren Zirkulation, z.B. in den
Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B.
cholisch',
- Asthma, z.B. anstrengungsbedingtem Asthma", und 5 - Hypertonie.
Sie weisen ebenfalls eine vasodilatierende Wirkung auf die
kapillaren Blutgefässe im Carotisbereich", die vasokonstriktorischc
Wirkung von Serotonin wird dabei unterdrückt und die assoziierte Dysregulätion gehemmt. Sie eignen sich daher zur
Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen,
wie "Cluster headache", insbesondere zur Inter- " vallbehandlung (Vorbeugung) der Migräns. Bevorzugt in dieser
Indikation sind diejenigen Verbindungen, die eine verhältnismässig
bescheidene Wirkung auf den Blutdruck und die peripheren
15 Blutgefässe ausüben.
Bevorzugt sind die Titelverbindungen d&r Beispiele 1 und 2.
Der (-i-)-Eri?.ntiomer der Titel verbindung von Beispiel 1 ist pharmakologisch
wirksamer als der entsprechende (-)-Enantiomer bzw. als das Racernat.
Bevorzugt bei der Prophylaxe und Behandlung der I-'.igräne und v=skulärer
Kopfschmerzen sind diejenigen Verbindungen, in denen das
verknüpfte Ringsystc-;n an dem Stickstoffe torn des 1,4-Dihydropyridinrestes
gegenüberstehender Stellung einen 2,1,3-Benzothiadiazolylrest
darstellt.
- 31 - 100-5750
Für oben genannte Anwendungen als Arzneimittel variiert die zu
verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz,
Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Jm
allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer tägliehen
Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg erreicht', die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als
Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 1,25 mg bis ungefähr
250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Eine geeignete Tagesdosis beträgt z.B. etwa 5 mg bis etwa 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form odor gegebenenfalls
in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, können allein oder in geeigneter Dosierungsform
verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Kathoden
hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische
Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch
verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen
Zubereitungen auf an sich bekennte Weise. Für ihre Herstellung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und
Trägerstoffe verwendet werden.
Claims (10)
1. ) l^-Dihydropyridin-SjS-dicarbonsäureester, die im
Tyridinring an dem Stickstoffatom benachbarter Stellung durch
Cyan und an dem Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene
Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält, substituiert sind,
in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 acr Formel I,
.N
10 worin
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet; R für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen',
Alkoxy mit 1 - bis 4 Kohlenstoffatomen', Alkylthio mit 1 bis -1
Kohlenstoffatomen", Alkylsulfcnyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35", Trifluorniethyl \ Nitro', oder Hydroxy steht;
JJUDD/ / " 2 " - 100-5750
R bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen",
Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung
unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis
6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes
Kohlenstoffatom getrennt ist", Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen", Cycloalkyl al kyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen",
Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome
getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen",
oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkenyl
mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung
unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist, und wobei die zwei
letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenyl ring mono- oder
gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert
sind durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy",
R- für Wasserstoff", Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
Cyan steht und
COOY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste
bedeuten; in freier Form o"der gegebenenfalls in Salzform.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
sie den 4-(2,l,3-Benzoxadiazcl-4-yl)-6-cyan-l54-dihydro-5-rce
thoxy carbonyl-2-me thy l-3-pyridincarbonsäi;reisopropyl ester
darstellt.
100-5750
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass sie den (+)-4-(2,l,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-l,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methy1-3-pyridincarbonsäureisopropylester
darstellt.
5.
Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten
Verbindunger)dadurch gekennzeichnet, dass man
a) an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylringes benachbarter
Stellung in geeigneten Verbindungen, die an entsprechender Stellung einen zur Unr.vandlung in eine Cyangruppe
fähigen Rest tragen, eine Cyangruppe bildet, oder
b) zur Herstellung von am Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylteils
substituierten erfindungsgernässen Verbindungen entsprechende
unsubstituierte Verbindungen zweckmässig N-substituiert,
und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls
in Salzform gewinnt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung der in Anspruch 2 definierten Verbindungen/ — dadurch gekennzeichnet,
dass man
a1) an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylrestes benachbarter
Stellung in geeigneten Verbindungen der Formel II,
YOOC
II
. '· ■· . , 33ObOV/
- 4 - 100-5750
worin X, R, R1, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen,
Q für einen zur Unwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest
steht und
Q1 ein zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähiger Rest bedeutet
oder die oben für R? angegebene Bedeutung besitzt
eine Cyangruppe bildet oder b1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel
YOOC
CN
won n X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen und
R' mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R, angegebene Bedeutung besitzt,
entsprechende Verbindungen der Formel I"
■ N
I" CN
worin X, R, R^, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen.
zweckmässig N-substituiert.
- 5 - 100-5750
7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier
Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
8. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier
Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen
Salze, zur Anwendung als Arzneimittel.
9. 1,A-Dihydropyridin-SjS-dicärbonsäureester, die im Pyriditiring
an oem Stickstoffatom benachbarter Stellung einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest tragen und an dem
Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein
verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält,
substituiert sind,
15 in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
10. 1 ^-Dihydropyridin-S^-dicarbonsäureester, die im Pyridinring
an dem Stickstoffatom benachbarter'Stellung einen
Formyl-, Dimethoxymethyl- oder Diethoxyethylrest tragen und
an dem Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene
Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält, substituiert sind,
in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
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