WO1983003097A1 - 1,4-dihydropyridine derivatives, preparation thereof and pharmac eutical preparations containing them - Google Patents

1,4-dihydropyridine derivatives, preparation thereof and pharmac eutical preparations containing them Download PDF

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WO1983003097A1
WO1983003097A1 PCT/CH1983/000020 CH8300020W WO8303097A1 WO 1983003097 A1 WO1983003097 A1 WO 1983003097A1 CH 8300020 W CH8300020 W CH 8300020W WO 8303097 A1 WO8303097 A1 WO 8303097A1
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alkyl
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PCT/CH1983/000020
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Ag Sandoz
Arnold Vogel
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Ag Sandoz
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Definitions

  • the present invention relates to 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
  • the invention relates to 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters which are substituted in the pyridine ring at the nitrogen atom adjacent position by cyan and at the nitrogen atom opposite position by a linked ring system which contains at least two different heteroatoms and at least one aromatic ring are.
  • the linked ring system consists, for. B. from a 2, 1, 3-Benzoxadi azolyl or 2, 1, 3-Benzothi adi azole ring.
  • the invention relates in particular to the compounds of the formula I,
  • X represents oxygen or sulfur
  • R for hydrogen; Alkyl of 1 to 4 carbon atoms;
  • R 1 means: hydrogen; .Alkyl of 1 to 5 carbon atoms; Alkenyl having 3 to 5 carbon atoms, the double bond being separated from the nitrogen atom by at least one carbon atom which is not involved in the double bond; Alkynyl having 3 to 5 carbon atoms, the triple bond being separated from the nitrogen atom by at least one carbon atom which is not involved in the triple bond; Cycloalkyl of 3 to 7 carbon atoms; Cycloalkyl alkyl of 4 to 8 carbon atoms; Hydroxy alkyl with 2 to 5 carbon atoms, the hydroxy part being separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms; Alkoxyalkyl of 2 to 6 carbon atoms; or phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms or phenylalkenyl having 9 to 12 carbon atoms, the double bond being separated from the nitrogen atom by at least one carbon atom not involved in the double bond, and the two latter radicals optionally being mono- or identical or different or
  • R 2 for hydrogen; Alkyl of 1 to 6 carbon atoms; or
  • R 2 is hydrogen or alkyl. In another subgroup, R 2 stands for cyan.
  • the 1,4-dihydropyridinyl part is preferably attached to the 2,1,3-benzoxadiazolyl or 2,1,3-benzothiadiazolyl part at a position of the benzene ring component of the latter which is adjacent to the oxadiazolyl or thiadiazolyl ring component.
  • X is preferably oxygen.
  • R preferably represents hydrogen
  • R 1 is preferably hydrogen. If it is not hydrogen, it preferably means alkyl, cycloalkylalkyl, optionally substituted phenylalkyl, or alkoxyalkyl, preferably alkyl or alkoxyalkyl, especially alkyl.
  • R 2 preferably represents alkyl or cyano, especially alkyl.
  • COOY and COOZ are preferably COOR 3 and COOR 4 , respectively
  • R 3 and R 4 independently of one another are: alkyl having 1 to 12 carbon atoms; Hydroxyalkyl with 2 to 12 carbon atoms, the hydroxy part being separated from the carbonyloxy radical by at least 2 carbon atoms; Alkoxyalkyl having 3 to 12 carbon atoms, the alkoxy part being separated from the carbonyloxy radical by at least 2 carbon atoms;
  • COOY and COOZ are preferably different.
  • R 3 and R 4 are preferably independently of one another alkyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl alkyl or optionally substituted aminoalkyl, in particular alkyl or optionally substituted aminoalkyl, in particular alkyl.
  • R 1 is alkyl, it is preferably unbranched on the carbon atom which is adjacent to the nitrogen atom. If R 1 is alkoxyalkyl, its alkoxy part is preferably separated from the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl radical by at least 2 carbon atoms.
  • Alkyl with 1 to 12 carbon atoms preferably contains 1 to 6, in particular 1 to 4 carbon atoms, it preferably means methyl, ethyl or isopropyl.
  • Alkyl with 1 to 6 carbon atoms preferably contains 1 to 4, in particular 1 or 2 carbon atoms, it means in particular methyl. If alkyl having 1 to 4 carbon atoms represents a phenyl ring or amino substituent in a radical R 1 , R 3 and / or R 4 , it preferably contains 1 or 2 carbon atoms and in particular means methyl.
  • alkoxy having 1 to 4 carbon atoms represents a phenyl ring substituent in a radical R 1 , R 3 and / or R 4 , it preferably contains 1 or 2 carbon atoms and means in particular methoxy.
  • halogen with an atomic number of 9 to 35 represents a phenyl ring substituent in a radical R 1 , R 3 and / or R 4 , it preferably means chlorine or bromine, in particular chlorine.
  • Alkenyl and / or alkynyl preferably contain 3 carbon atoms.
  • Cycloalkyl and / or the cycloalkyl part of cycloalkylalkyl preferably contain 3.5 or 6 carbon atoms, in particular 5 or 6 carbon atoms.
  • the AI kyl enteil of cycloalkylalkyl and / or of phenylalkyl having 7 to 9 carbon atoms or having 7 to 10 carbon atoms preferably contains 1 or 2 carbon atoms, it means in particular methylene.
  • the alkenylene part of phenylal kenyl preferably contains 3 carbon atoms.
  • the AI kyl enteil of hydroxyal kyl with 2 to 6 carbon atoms and / or of alkoxyalkyl with 2 to 6 carbon atoms and / or of hydroxyal koxyalkyl and / or of optionally substituted aminoalkyl preferably contains 2 or 3, in particular 2 carbon atoms.
  • the alkylene part of hydroxyalkyl with 2 to 12 carbon atoms preferably contains 2 to 6, in particular 2 or 3, in particular 2 carbon atoms.
  • Alkoxyalkyl with 3 to 12 carbon atoms and / or with 2 to 6 carbon atoms preferably contains 3 to 6, in particular 3, carbon atoms.
  • the hydroxy part of hydroxyalkyl and / or of hydroxyalkoxy alkyl and / or the amino part of aminoalkyl are preferably attached to the most distant, end-chain carbon atom.
  • Hydroxyal kyl with 2 to 12 carbon atoms preferably contains 2 to 6, in particular 2 carbon atoms.
  • the alkoxy part of hydroxyalkoxyalkyl preferably contains 2 carbon atoms.
  • the alkoxy part of alkoxyalkyl preferably contains 1 or 2 carbon atoms, it means in particular methoxy.
  • a phenyl ring occurs in a substituent, it is preferably unsubstituted. If it is substituted, it is preferably monosubstituted, preferably in the para position. If it is disubstituted, it is preferably substituted in the ortho and para positions. If it is trisubstituted, it is preferably substituted in the meta, meta and para positions. Alkoxy and / or halogen are preferred substituents of one
  • Phenyl ring substituents If the phenyl ring is polysubstituted, the substituents are preferably identical.
  • the amino part of aminoalkyl is preferably substituted, in particular disubstituted.
  • Preferred substituents of the amino part of aminoalkyl are alkyl and / or optionally substituted phenylalkyl.
  • the amino part of aminoalkyl is preferably disubstituted by alkyl and optionally substituted phenylalkyl.
  • a preferred group of compounds of the formula I consists of the compounds of the formula Ia,
  • the 1,4-dihydropyridinyl part is bonded to the 4-position of the 2,1,3-benzoxa diazolyl or 2,1,3-benzothiadiazolyl part.
  • R is hydrogen.
  • the 1,4-dihydropyridinyl part is partly bonded to the 4-position of the 2,1,3-benzoxadiazolyl- or 2,1,3-benzothiadiazolyl and R means hydrogen.
  • Another group of compounds of the formula I consists of the compounds of the formula Ip,
  • R P 1 means: hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms; Alkenyl having 3 to 6 carbon atoms, the double bond being separated from the nitrogen atom by at least one carbon atom which is not involved in the double bond; Hydroxyal kyl with 2 to 6 carbon atoms, wherein the hydroxy part is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms; Alkoxyalkyl of 2 to 5 carbon atoms; or phenylalkyl with 7 to 9 carbon atoms or phenyl alkenyl with 9 to 11 carbon atoms, the double bond being separated from the nitrogen atom by at least one carbonate which is not involved in the double bond; and
  • R P 2 represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • Y and Z independently of one another denote alkyl having 1 to 12 carbon atoms; Hydroxyalkyl with 2 to 12 carbon atoms, the hydroxy part being separated from the carbonyloxy radical by at least 2 carbon atoms; or alkoxyalkyl having 3 to 12 carbon atoms, the alkoxy part being separated from the carbonyloxy radical by at least 2 carbon atoms.
  • Another group of compounds of the formula I consists of the compounds of Fermel Is,
  • R S 1 represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R S 2 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms
  • R S 3 and R S 4 independently of one another mean alkyl having 1 to 4 carbon atoms or aminoalkyl having 1 to 4 carbon atoms, the nitrogen atom being separated from the carbonyloxy radical by at least 2 carbon atoms and the amino part being identically or differently disubstituted by alkyl having 1 to 4 Carbon atoms or phenylalkyl of 7 to 10 carbon atoms.
  • Another object of the invention is a process according to which the compounds according to the invention are obtained by a) on the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl ring in an adjacent position in suitable compounds which, at the corresponding position, carry a radical capable of conversion into a cyano group , forms a cyano group, or
  • the compounds of formula I can be obtained by. a ') at the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl residue adjacent position in suitable compounds of the formula II,
  • Q stands for a residue capable of primordial transformation into a cyano group
  • Q ' represents a radical capable of conversion into a cyano group or has the meaning given above for R 2 , forms a cyano group or
  • Process variants a) and b) can be carried out analogously to known methods.
  • Process variant a) represents a conversion to nitrile.
  • both of the ring positions adjacent to the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridinyl part in the starting material are substituted by a radical capable of conversion into a cyano group, a cyano group can be formed at both positions simultaneously.
  • both residues capable of conversion are identical.
  • Conversion to nitrile is the elimination of water from an oxime.
  • a preferred water elimination agent is acetic anhydride.
  • the reaction is preferably carried out at elevated temperature, for example from about 80 to about 160 ° C., preferably from about 100 ° to about 140 ° C.
  • Process variant b) represents a substitution of a secondary amine.
  • hydroxyl or primary or secondary amino it may be appropriate to initially carry out process variants a) and / or b) with these groups in a protected form, e.g. for phenolic hydroxy in the form of a benzyloxy group, or for aliphatic hydroxy in the form of a tetrahydropyranyloxy group, or for amino in the form of an acylamino or phthalimido group, and then converting the protected groups into the desired substituents, e.g. Benzyloxy in hydroxy, e.g. hydrogenolytic; Tetrahydropyranyloxy in hydroxy, e.g. by acid hydrolysis; and protected amino in unprotected amino, e.g. by acidic hydrolysis or hydrazinolysis.
  • a protected form e.g. for phenolic hydroxy in the form of a benzyloxy group, or for aliphatic hydroxy in the form of a tetrahydropyranyloxy group, or for
  • the compounds according to the invention can be isolated and purified from the reaction mixture in a known manner.
  • the compounds according to the invention can be in free form or optionally in salt form.
  • the free forms are normally neutral, unless ionizable substituents available.
  • Salts can exist, for example if ionizable substituents such as amino or phenolic hydroxy are present. Salts can be obtained in a known manner from the compounds in free form and vice versa.
  • Suitable acids for the formation of acid addition salts are, for example, hydrochloric, malonic, p-toluenesulfonic and methanesulfonic acids.
  • Suitable bases for the formation of anionic salts are, for example, sodium and potassium hydroxide.
  • the individual enantiomers can be obtained analogously to known methods, e.g.
  • optically active adsorbents for example acylated cellulose derivatives or polymeric amino acid derivatives
  • fractional crystallization of salts using optically active acids or bases for salt formation if appropriate after previous hydrolysis, to correspond to the carboxylic acids and with subsequent appropriate esterification
  • the fractionation can be carried out on intermediate products, for example on corresponding ones
  • acetal or formyl compounds are expediently used in the form of a corresponding mixture of diastereoisomers.
  • Mixtures of diastereoisomers can be prepared analogously to known methods, for example using compounds which carry a substituent which contains a further but uniformly configured center of asymmetry, for example as part of one of the carboxylic ester residues.
  • Preferred as asymmetric, uniformly configured carboxylic acid ester residues are residues with electron-withdrawing substituents, for example [2- (R) -
  • Methoxy-2-phenylethyl] oxycarbonyl After carrying out the fractionation, existing asymmetrical auxiliary residues can be replaced by known methods, e.g. by transesterification.
  • Fractionation variant 3 using diastereoisomeric esters with subsequent transesterification is particularly preferred if the chiral ester residues to be used in the transesterification are more reactive than the other carboxylic ester residue on the 1,4-dihydropyridine skeleton, for example if desired, the residue of a primary or to introduce secondary alcohol and the other carboxylic ester residue on the 1,4-dihydropyridine skeleton represents the residue of a secondary or tertiary alcohol.
  • the starting products can be obtained analogously to known methods.
  • the starting products in particular the acetal, formyl and oxime intermediates, can also be present in free form and, if appropriate, in salt form.
  • Example 1 Isopropyl 4- (2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl) -6-cy3n -1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridinecarboxylic acid (process variant a)
  • the starting material is obtained as follows: a) A solution of 22.8 g of 2-acetyl-3- (2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) -2-propenoic acid isopropyl ester and 14.5 g of 3-amino 3-dimethoxy methyl-2-propenoic acid methyl ester in 500 ml of dioxane is refluxed for 48 hours and the solution obtained is evaporated in vacuo.
  • the oxime compound used as the starting product is obtained as follows:
  • (+) - acetal obtained as described under b) is hydrolyzed as described in Example 1 under b).
  • the oxime compound used as the starting product is obtained analogously to Example 2, using the second diastereoisomer obtained as described in Example 2 under a).
  • the compounds according to the invention in free form or, if appropriate, in the form of their physiologically tolerable salts are distinguished by interesting pharmacodynamic properties. They can be used as a medicine.
  • a decrease in blood pressure is also seen in the awake, spontaneously hypertensive rat (method of Gerald M. Tschirki, Arzneistoff research 18 (1968) 1285) after administration of about 1 to about 100 ⁇ g / kg s.c. detected.
  • the compounds are stronger and more effective than known standard compounds.
  • Coronary insufficiency e.g. Angina pectoris
  • disorders of blood flow to the brain such as cerebrovascular insufficiency; cerebrovascular insults, eg stroke; and cerebrovascular spasms; - further disorders of peripheral circulation, for example in the limbs, such as intermittent limping and spasms, for example cholic;
  • Asthma e.g. aristocratic asthma
  • hypertension e.g. aristocratic asthma
  • vasodilating effect on the capillary blood vessels in the carotid area The vasoconstrictive effect of serotonin is suppressed and the associated dysregulation is inhibited. They are therefore suitable for the prophylaxis and treatment of migraines and vascular headaches, such as "cluster headache", in particular for interval treatment (prevention) of migraines. Preferred in this indication are those compounds which have a relatively modest effect on blood pressure and peripheral blood vessels.
  • the (+) - enantiomer of the title compound of Example 1 is pharmacologically more active than the corresponding (-) - enantiomer or as the racemate.
  • Preferred in the prophylaxis and treatment of migraines and vascular headaches are those compounds in which the linked ring system on the nitrogen atom of the 1,4-dihydropyridine residue opposite position represents a 2,1,3-benzothiadiazolyl residue.
  • the dose to be used naturally varies depending on the substance used, the mode of administration and the desired treatment. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of about 5 mg to about 500 mg; if necessary, it can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form.
  • Suitable dosage forms for, for example, oral administration generally contain from about 1.25 mg to about 250 mg in addition to solid or liquid carrier substances.
  • a suitable daily dose is, for example, about 5 mg to about 100 mg.
  • the compounds according to the invention in free form or, if appropriate, in the form of their physiologically tolerable salts, preferably acid addition salts, can be administered alone or in a suitable dosage form.
  • the dosage forms e.g. a solution or a tablet can be prepared analogously to known methods.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain the compounds according to the invention in free form or, if appropriate, in the form of their physiologically tolerable salts, and to the preparation of these pharmaceutical preparations in a manner known per se.
  • the auxiliaries and carriers customary in pharmacy can be used for their manufacture.

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Description

1,4-DIHYDROPYRIDIN-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENT HALTENDE PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNGEN
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1, 4-Dihydropyridin- Derivate, ihre Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Die Erfindung betrifft 1, 4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, die im Pyridinring an dem Stickstoffatom benachbarter Stellung durch Cyan und an dem Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschie dene Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält, substituiert sind.
Diese Verbindungen werden nachfolgend kurz als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet.
Diejenigen erfindungsgemässen Verbindungen, in denen das Stickstoffatom des 1, 4-Dihydropyridiny Heils unsubstituiert ist, fallen unter die allgemeine Offenbarung von Fujisawes Deuts eher Offenlegungsschrift (DOS) Nr. 2529892. In dieser DOS sind jedoch spezifische, den erfindungsgemässen Verbindungen ähnliche Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen ein besonders interessantes pharmakologisches Profil auf. Das verknüpfte Ringsystem besteht z. B. aus einem 2, 1 , 3-Benzoxadi azolyl- bzw. 2, 1 , 3-Benzothi adi azol ring.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I ,
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worin
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
R für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Älkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Kalogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35; Trifluormethyl;
Nitro; oder Hydroxy steht;
R1 bedeutet: Wasserstoff; .Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlen stoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxy alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkenyl mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist, und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenylring mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisub stituiert sind, durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy,
R2 für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder
Cyan steht und CooY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste bedeuten.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel I bedeutet
R2 Wasserstoff oder Alkyl. In einer weiteren Untergruppe steht R2 für Cyan.
Der 1 ,4-DihydropyridinyIteil ist vorzugsweise an den 2,1,3- Benzoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteil an einer Stellung der Benzol ringkomponente des letzteren gebunden, die der Oxadiazolyl- bzw. Thiadiazolyl ringkomponente benachbart ist.
X bedeutet vorzugsweise Sauerstoff.
R steht vorzugsweise für Wasserstoff.
R1 bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls es nicht für Wasserstoff steht, bedeutet es vorzugsweise Alkyl, Cycloalkylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, oder Alkoxyalkyl, vorzugsweise Alkyl oder Alkoxyalkyl, insbesondere Alkyl.
R2 steht vorzugsweise für Alkyl oder Cyan, insbesondere Alkyl. COOY und COOZ bedeuten vorzugsweise COOR3 bzw. COOR4, worin
R3 und R4 unabhängig voneinander bedeuten: Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatcme getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkoxyteil vom Carbonyl oxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist;
Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Carbonyloxyrest durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohl enstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Car bonyloxyrest durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl alkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxyal koxyal kyl mit 4 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyal koxi'teil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome und der Hydroxyteil vom Sauerstoffatom des Alkoxyteils durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind; Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls im Phenyl ring mono- oder gleich oder verschieden disubstituiert durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatome, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35; oder Ajninoalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Stickstoffatom vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohl enstoffatome getrennt ist und der Aminoteil gegebenenfalls mono- oder gleich oder verschieden di substituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder im Phenyl ring durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 mono- oder gleich oder verschieden disub stituiertes Phenyl oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
COOY und COOZ sind vorzugsweise verschieden.
R3 und R4 stehen vorzugsweise unabhängig voneinander für Alkyl, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, insbesondere Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aminoalkyl, insbesondere Alkyl.
Falls R1 für Alkyl steht, ist es vorzugsweise unverzweigt am Kohlenstoffatom, das dem Stickstoffatom benachbart ist. Falls R1 für Alkoxyalkyl steht, ist dessen Alkoxyteil vom Stickstoffatom des 1 ,4-Dihydropyridinylrestes vorzugsweise durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt.
Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome, es bedeutet vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Isopropyl. Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, es bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenylring- bzw. Aminosubstituenten in einem Rest R1, R3 und/oder R4 darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methyl. Falls Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen einen Phenyl ringsubstituenten in einem Rest R1, R3 und/oder R4 darstellt, enthält es vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere Methoxy. Falls Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 einen Phenyl ringsubstituenten in einem Rest R1, R3 und/oder R4 darstellt, bedeutet es vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Chlor.
Alkenyl und/oder Alkinyl enthalten vorzugsweise 3 Kohl enstoffatome. Cycloalkyl und/oder der Cycloalkylteil von Cycloalkylalkyl enthalten vorzugsweise 3,5 oder 6 Kohlenstoffatome, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome.
Der AI kyl enteil von Cycloalkylalkyl und/oder von Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome, er bedeutet insbesondere Methylen.
Der AIkenylenteil von Phenylal kenyl enthält vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.
Der AI kyl enteil von Hydroxyal kyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder von Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder von Hydroxyal koxyalkyl und/oder von gegebenenfalls substituiertem Aminoalkyl enthält vorzugsweise 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome.
Der Alkylenteil von Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 oder 3, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen und/oder mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 3 bis 6, insbesondere 3 Kohlenstoffatome. Der Hydroxyteil von Hydroxyal kyl und/oder von Hydroxyal koxy alkyl und/oder dar Aminoteil von Aminoalkyl sind vorzugsweise an das entfernteste, endkettige Kohl enstoffatom gebunden. Hydroxyal kyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyteil von Hydroxyal koxyal kyl enthält vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome. Der Alkoxyteil von Alkoxyalkyl enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoff atome, er bedeutet insbesondere Methoxy.
Falls ein Phenylring in einem Substituenten vorkommt, ist er vorzugsweise unsubstituiert. Falls er substituiert ist, ist er vorzugsweise monosubstituiert, vorzugsweise in der para-Stellung. Falls er disubstituiert ist, ist er vorzugsweise in ortho- und para-Stellung substituiert. Falls er trisubstituiert ist, ist er vorzugsweise in meta-, meta- und para-Stellung substituiert. Alkoxy und/oder Halogen sind bevorzugte Substituenten eines
Phenyl ringsubstituenten. Falls der Phenylring polysubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise identisch.
Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise substituiert, insbesondere disubstituiert. Bevorzugte Substituenten des Aminoteils von Aminoalkyl sind Alkyl und/oder gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl. Der Aminoteil von Aminoalkyl ist vorzugsweise disubstituiert durch Alkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ia,
Figure imgf000010_0001
worin X, R und R1 bis R4 obige Bedeutung besitzen.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ia ist der 1,4-Dihydropyridinylteil an der 4-Stellung des 2,1,3-Benzoxa diazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolylteils gebunden. In einer weiteren Untergruppe bedeutet R Wasserstoff. In einer weiteren Untergruppe ist der 1 ,4-Dihydropyridinylteil an der 4-Stellung des 2,1,3-Benzoxadiazolyl- bzw. 2,1,3-Benzothiadiazolyl teils gebunden und bedeutet R Wasserstoff.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ip,
Figure imgf000010_0002
worin COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen; RP 1 bedeutet: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohl enstoffatom getrennt ist; Hydroxyal kyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenyl alkenyl mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohl enstoffatcm getrennt ist; und
RP 2 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
In einer Untergruppe von Verbindungen der Formel Ip bedeuten Y und Z unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohl enstoffatome getrennt ist; oder Alkoxyalkyl mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der Alkoxyteil vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist.
Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Fermel Is,
Figure imgf000011_0001
worin
RS 1 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
RS 2 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht; und
RS 3 und RS 4 unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeute , wobei das Stickstoffatom vom Carbonyloxyrest durch mindestens 2 Kohlenstoff atome getrennt ist und der Aminoteil gleich oder verschieden disubstituiert ist durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung stellt ein Verfahren dar, wonach man zu den erfindungsgemässen Verbindungen gelangt, indem man a) an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylringes benachbarter Stellung in geeigneten Verbindungen, die an entsprechender Stellung einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest tragen, eine Cyangruppe bildet, oder
b) zur Herstellung von am Stickstoffatom des 1,4-Dihydroρyri dinylteils substituierten erfindungsgemässen Verbindungen, entsprechende unsuhstituierte Verbindungen zweckmässig N-substituiert.
Insbesondere gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man. a') an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylrestes benachbarter Stellung in geeigneten Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000013_0001
worin
X, R, R1, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen,
Q für einen zur Urravandl ung in eine Cyangruppe fähigen Rest steht und
Q' ein zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähiger Rest bedeutet oder die oben für R2 angegebene Bedeutung besitzt, eine Cyangruppe bildet oder
b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'
Figure imgf000013_0002
worin
X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen und
R' 1mit der Ausnahme von Wasserstoff die eben für R1 angegebene Bedeutung besitzt, entsprechende Verbindungen der Formel I''
Figure imgf000014_0001
worin X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen,
zweckmässig N-substituiert.
Die Verfahrensvarianten a) und b) können analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
Verfahrensvariante a) stellt eine Umwandlung zum Nitril dar.
Falls im Ausgangsmaterial beide dem Stickstoffatom des 1,4- Dihydropyridinylteils benachbarten Ringstellungen durch einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest substituiert sind, kann eine Cyangruppe gleichzeitig an beiden Stellungen gebildet werden. Vorzugsweise sind beide zur Umwandlung fähigen Reste identisch.
Beispiel eines zur Urrwandlung in eine Cyangruppe fähigen Restes stellt z.B. der Oximrest -CH=NOH dar. In diesem Fall ist die
Umwandl ung zum Nitril eine Wasserabspaltung aus einem Oxim. Ein bevorzugtes Wasserabspaltungsmittel stellt das Essigsäureanhydrid dar. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. von etwa 80 bis etwa 160°C, vorzugsweise von etwa 100° bis etwa 140°C.
Verfahrensvariante b) stellt eine Substitution eines sekundären Amins dar.
Sie kann unter den Reaktionsbedingungen einer N-Alkylierung eines sekundären Amins, z.B. mit einem geeigneten Halogenid, oder reduktiv, durchgeführt werden. Man kann zweckmässig in mehr als einer Stufe verfahren.
Falls potentiell reaktive Gruppen, wie Hydroxy oder primäres oder sekundäres Amino vorliegen, kann es angebracht sein, vorerst die Verfahrensvarianten a) und/oder b) mit diesen Gruppen in geschützter Form durchzuführen, z.B. für phenolisches Hydroxy in der Form einer Benzyloxygruppe, oder für aliphatisches Hydroxy in der Form einer Tetrahydropyranyloxygruppe, oder für Amino in der Form einer Acylamino- oder Phthalimidogruppe, und danach die geschützten Gruppen in die gewünschten Substituenten umzuwandeln, z.B. Benzyloxy in Hydroxy, z.B. hydrogenolytisch; Tetrahydropyranyloxy in Hydroxy, z.B. durch saure Hydrolyse; und geschütztes Amino in ungeschütztes Amino, z.B. durch saure Hydrolyse oder Hydrazinolyse.
Aus dem Reaktionsgemisch können die erfindungsgemässen Verbindungen in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform vorliegen. Die freien Formen sind normal erweise neutral, ausser falls ionisierbare Substituenten vorliegen. Salze können bestehen, z.B. falls ionisierbare Substituenten, wie Amino oder phenolisches Hydroxy, vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze gewinnen und umgekehrt. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind z.B. Chlorwasserstoff-, Malon-, p-Toluolsulfon- und Methansulfonsäure. Geeignete Basen zur Bildung von anionischen Salzen sind z.B. Natrium- und Kaliumhydroxid.
Falls die Reste in den Stellungen 2 und 6 und/oder in den Stellungen 3 und 5 des 1,4-Dihydropyridinylrestes verschieden sind, ist das Kohl enstoffatom in 4-Stellung asymmetrisch substituiert. Die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen können daher in racemischer Form oder in der Form der einzelnen Enantiomeren auftreten.
Die einzelnen Enantiomeren können analog zu bekannten Methoden erhalten werden, z.B.
1) durch Chromatographie unter Verwendung von optisch aktiven Adsorbentien, z.B. acylierten Cellulose-Derivaten oder poly meren Aminosäure-Derivaten; 2) durch fraktionierte Kristallisation von Salzen unter Verwendung von optisch aktiven Säuren oder Basen zur Salzbildung, gegebenenfalls nach vorhergehender Hydrolyse zu entsprechen den Carbonsäuren und mit nachfolgender zweckmässiger Veresterung; oder 3) unter Verwendung von entsprechenden optisch aktiven Ausgangs produkten. In diesem Fall kann die Fraktionierung auf Zwischenprodukten durchgeführt werden, z.B. auf entsprechenden
Verbindungen, die im Pyrieinring an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridingerüstes benachbarter Stellung durch eine
Acetalgruppe -CH(OCH3)2 oder -CH(OCH2CH3)2 oder durch eine Formylgruppe substituiert sind. Zweckmässig werden für die Fraktionierung Acetal- oder Formyl Verbindungen in der Form eines entsprechenden Diastereoisomerengemisches verwendet. Diastereoisomerengemische können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. unter Verwendung von Verbindungen, die einen Substituenten tragen, der ein weiteres, jedoch einheitlich konfiguriertes Äsymmetriezentrum enthält, z.B. als Teil von einem der Carbonsäureesterreste. Bevorzugt als asymme trische, einheitlich konfigurierte Carbonsäureesterreste sind Reste mit elektrorienziehenden Substituenten, z.B. [2-(R)-
Methoxy-2-phenylethyl]oxycarbonyl. Nach Durchführung der Fraktionierung können vorhandene asymmetrische Hilfsreste nach bekannten Methoden ersetzt werden, z.B. durch Umesterung.
Die Fraktionierungsvariante 3) unter Verwendung von diastereoisomeren Estern mit nachfolgender Umesterung ist besonders bevorzugt, falls die bei der Umesterung zu verwendenden chiralen Esterreste reaktiver sind als der andere Carbonsäureesterrest am 1,4-Dihydropyridingerüst, z.B. falls gewünscht ist, durch Umesterung den Rest eines primären bzw. sekundären Alkohols einzuführeπ und der andere Carbonsäureesterrest am 1,4-Dihydropyridingerüst den Rest eines sekundären bzw. tertiären Alkohols darstellt. Die Ausgangsprodukte können analog zu bekannten Kethoden gewonnen werden.
Geeignete Ausgangsverbindungen, in denen die Oximgruppe -CH=NOH den zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest darstellt, erhält man z.B. durch Cyclisierung von entsprechenden 2-Acyl-3-aryl2-propensäureestern mit entsprechenden 3-Amino-3-dimethoxymethyl- (oder -3-diethoxymethyl)-2-propensäureestern, nachfolgende Hydrolyse der so erhaltenen Acetal verbindungen und nachfolgende Umsetzung der so erhaltenen Formyl verbindungen mit Hydroxyamin.
Analog dem oben für die erfindungsgemässen Verbindungen Dargelegten können ebenfalls die Ausgangsprodukte, insbesondere die Acetal-, Formyl- und Oximzwischenprodukte in freier Form und gegebenenfalls in Salzform vorliegen.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne Korrekturen.
Beispiel 1: 4- (2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cy3n -1,4-dihydro- 5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure- isopropylester (Verfahrensvariante a)
(Formel.I: Y = Isopropyl; Z = Methyl)
Zur Lösung des wie hierunter beschrieben hergestellten, rohen 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydro 5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäureisopropylesters gibt man ohne weitere Reinigung 5 ml Essigsäureanhydrid, erwärmt die Lösung 4 Stunden auf 120° Badtemperatur, lässt abkühlen, verdünnt mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 196° - aus Ether).
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt: a) Eine Lösung von 22,8 g 2-Acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 2-propensäure-isopropylester und 14,5 g 3-Amino-3-dimethoxy methyl-2-propensäure-methylester in 500 ml Dioxan wird 48 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und die erhaltene Lö sung im Vakuum eingedampft. Man erhält den 4-(2,1,3-Benzoxa diazol-4-yl)-6-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl- 2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester (Smp. 99° - aus Hexan/Ether).
b) Eine Lösung von 18 g des wie oben unter a) beschrieben er haltenen Acetals in 360 ml Dioxan wird mit 54 ml 6N wässriger
Salzsäure versetzt und das so erhaltene Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eiswasser gegossen, mit Methyl enchlorid extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält den 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-1,4-dihydro-5- methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester (Smp. 127° - aus Ether/Hexan).
Man erhält dieselbe Formyl Verbindung, falls man ausgehend von der entsprechenden Diethoxymethyl Verbindung verfährt [hergestellt wie hieroben unter a) beschrieben, unter Ver wendung von 3-Amino-3-diethoxymethyl-2-propensäuremethyl ester anstelle von 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-proρensäure methyl ester).
c) Zu einer Lösung von 5 g der wie oben unter b) beschrieben erhaltenen Formyl Verbindung in 150 ml Eisessig gibt man 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 3,2 g Natriumacetat hinzu und rührt das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur. Man erhält den 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-hydroxyiminomethyl-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure isopropylester (roh weiterverarbeitet).
Beispiel 2: (+1-4- (2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-5-cyan-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridin- carbonsäure-isopropylestrr
(rechtsdrehender Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1)
Man erhält die Titelverbindung analog zu Beispiel 1, ausgehend von der entsprechenden, optisch aktiven Oximverbindung, und mit einer zusätzlichen abschliessenden Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von Methyl enchlorid/Ether (49:1) als Eluierungsmittel (Smp. 157° - aus Ether); = +215°, = +300°
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
(Ethanol, c= 0,42 g/dl).
Die als Ausgangsprodukt verwendete Oximverbindung erhält man wie folgt:
a) Man setzt 3-Amino-3-dimethoxymethyl-2-propensäuremethylester in Gegenwart von Natriumhydrid bei 100° mit (-)(R)-2-Methoxy- 2-phenylethanol um und reinigt das erhaltene Oel durch Chroma tographie über Kiesel gel unter Verwendung von Hexan/Ether (2:1) als Eluierungsmittei; der erhaltene 3-Amino-3-dimethoxy methyl-2-propensäure[2-(R)-methoxy-2-phenylethyl]ester = -38°, = -45° (Methanol, c = 0,58 g/dl)]
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0004
setzt man wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben mit 2-Acetyl 3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-'propensäureisopropylester um und das erhaltene Diastereoisomerengemisch wird aufgetrennt durch Chromatographie über einen 100-maligen Ueberschuss an Kieselgel, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (5:1) als Eluierungsmittel. Der eluierte 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)- 2-dimethoxymethyl-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-6-methyI-3- pyridincarbonsäure[2-(R)-methoxy-2-phenylethyl]ester gewinnt man in zwei getrennten Fraktionen enthaltend je 1 Diastereo isomer: erster Di astereoisomer (Oel ) : -29° (Ethanol , c = 0 ,86 g/dl zweiter Di astereci somer (Oel ) = "2° (Ethanol , c= 0 ,6 g/dl
Figure imgf000021_0005
In einer Variante der obigen Fraktion ierungsmethode wird das erhaltene Diastereoisomerengemisch zuerst zum Diastereoisomeren gemisch des entsprechenden 2-Formylderivaten hydrolysiert. Dies wird danach in analoger Weise aufgetrennt und die erhaltenen, isolierten Formyldiastereoisomere getrennt wieder zu den entsprechenden obigen Acetaldiastereoisomeren umgesetzt.
b) Ein Gemisch von 6,5 g des ersten wie oben unter a) beschrieben erhaltenen Diastereoisomeren in 0,3 g Natrium in 65 ml Methanol wird 3 Stunden unter Stickstoff und bei 100° Bad temperatur gerührt. Das Gemisch wird danach einer kalten IN wässrigen Lösung Chlorwasserstoffsäure zugefügt; man extrahiert mit Methylenchlorid, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird über Kieselgel unter Verwendung von Methylen chlorid/Ethylacetat (19:1) als Eluierungsmittei chromatographier
Man erhält den (+)-4-(2,1,3-3enzoxadiazol-4-yl)-6-dimethoxy- methyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbon- säure-isopropylester (Smp. 93° - aus Ether/Hexan); =
Figure imgf000022_0002
+38°, = +53° (Ethanol, c = 0,47 g/dl).
Figure imgf000022_0001
c) Der oben wie unter b) beschrieben erhaltene (+)-Acetal wird wie in Beispiel 1 unter b) beschrieben hydrolysiert. Man erhält den (+)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-formyl-1,4-dihydro-5-methoxy- carbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester (Smp. 148° - aus Ether); = +153°, = +220° (Ethanol, c = 0,7 g/dl).
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000022_0004
d) Die oben wie unter c) beschriehen erhaltene (+) -Formyl Verbindung wird wie in Beispiel 1 unter c) beschrieben umgesetzt. Man erhält den (+}-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-y!)-6-hydroxyimino methyl-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbon säure-isopropylester (roh). Bei spiel 3: (-)-4-(2,1,3-Benzcxadiazol-4-yl)-6-cyan-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3-Dyridin carbonsäure-isopropylester (linksdrehender Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1)
Man erhält die Titel Verbindung (Smp. 157° - aus Ether);
Figure imgf000023_0003
- -212°, = -295° thanol, c= 0,79 g/dl)
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0004
analog zu Beispiel 2, ausgehenid von der entsprechenden optisch aktiven Oximverbindung.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Oximverbindung erhält man analog zu Beispiel 2, unter Verwendung des zweiten, wie in Beispiel 2 unter a) beschrieben gewonnenen Diastereoiscmeren.
Beispiel 4: 4-(2,1,3-Benzoxadiazo1-4-yl)-6-cyan-1,4-dihydro 5-methoxycarbonyl-1,2-dimethyl-3-pyridincorbon säureisopropylester (Formel I: Y = Isopropyl; Z = Methyl)
Ein Gemisch von 1,25 g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-1,4- dihydro-5-methoxycarbonyl-2-methyl-3- pyridincarbonsäure isopropylester in 25 ml Methyl enchlorid; 25 ml 40%-iger Natronlauge; 0,62 ml Dimethylsulfat; und 0,1 g Tetrabutylemmoniumbromid wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Eiswasser verdünnt, mit Methyl enchlorid extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel. Man erhält die Titel Verbindung (Oel). Analog zu Beispiel 1 erhält man folgende erfindungsgemässe Ver bindungen (nachfolgend auf Formel I bezogen):
Figure imgf000025_0001
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie können als Arzneimittel verwendet werden.
Sie zeigen für Calciumantagoπisten typische Wirkungen. Sie weisen eine ausgesprochene πiuskelrelaxierende Wirkung, insbesono'ere auf die glatte Muskulatur, auf, wie aus der Feststellung von vasodilatierepder und blutdrucksenkender Aktivität in Standard-Tests hervorgeht. So bewirken sie z.B. im Test der anästhetisierten Katze unter Verwendung von "tracer" Mikrokugeln (R.Hof et al.,Basic Res.
Cardiol. 75 [1980]747-756 und 76 [1981] 630-638; R Hof et al., J.Cardiovasc.Pharmacol. 4 [1982] 352-362) koronare Vasodilatation, eine Zunahme des Blutflusses in der Skelettmuskulatur und eine Abnahme des Blutdruckes nach intravenöser Verabreichung von etwa 3 bis etwa 300 μg/kg.
Eine Abnahme des Blutdruckes wird ebenfalls an der wachen, spontan-hypertonen Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittel forsch. 18 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 1 bis etwa 100 μg/kg s.c. festgestellt. Die Verbindungen sind stärke)-und länger-wϊrksam als bekannte Standardverbindungen.
Sie eignen sich daher als Calciumantagonisten zur Prophylaxe und Therapie von
- Koronarinsuffizienz, z.B. Angina pectoris;
- Störungen der Durchblutung des Gehirns, wie der cerebrovas kulären Insuffizienz; cerebrovaskulären Insulten, z.B. Stroke; und cerebrovaskulären Spasmen; - weiteren Störungen der peripheren Zirkulation, z.B. in den Gliedern, wie dem intermittierenden Hinken und Spasmen, z.B. cholisch;
- Asthma, z.B. aristrengungsbedingtem Asthma; und - Hypertonie.
Sie weisen ebenfaüs eine vasodilatierende Wirkung auf die kapillaren Blutgefässe im Carotisbereich; die vasokonstrik torische Wirkung von Serotonin wird dabei unterdrückt und die assoziierte Dysregulation gehemmt. Sie eignen sich daher zur Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen, wie "Cluster headache", insbesondere zur Intervallbehandlung (Vorbeugung) der Migräne. Bevorzugt in dieser Indikation sind diejenigen Verbindungen, die eine verhältnismässig bescheidene Wirkung auf den Blutdruck und die peripheren Blutgefässe ausüben.
Bevorzugt sind die Titelverbindungen der Beispiele 1 und 2.
Der (+)-Enantiomer der Titelverbindung von Beispiel 1 ist pharmakologisch wirksamer als der entsprechende (-)-Enantiomer bzw. als das Racemat.
Bevorzugt bei der Prophylaxe und Behandlung der Migräne und vaskulärer Kopfschmerzen sind diejenigen Verbindungen, in denen das verknüpfte Ringsystem an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinrestes gegenüberstehender Stellung einen 2,1,3-Benzothiadiazolylrest darstellt. Für oben genannte Anwendungen als Arzneimittel variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit einer tägliehen Dosis von ungefähr 5 mg bis ungefähr 500 mg erreicht; die Verabreichung kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteil en oder auch als Retardform erfolgen. Geeignete Dosierungsfoπr.en für z.B. orale Verabreichung enthalten im allgemeinen ungefähr 1,25 mg bis ungefähr 250 mg neben festen oder flüssigen Trägersubstanzeπ. Eine geeignete Tagesdos.s beträgt z.B. etwa 5 mg bis etwa 100 mg.
Die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, vorzugsweise Säureadditionssalze, können allein oder in geeigneter Dosierungsform verabreicht werden. Die Arzneiformen, z.B. eine Lösung oder eine Tablette, können analog zu bekannten Methoden hergestellt werden. Die Erfindung betrifft daher ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten, sowie die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen auf an sich bekannte Weise. Für ihre Herstell ung können die in der Pharmazie gebräuchlichen Hilfs- und Trägerstoffe verwendet werden.

Claims

Patentansprüche:
1. 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, die im Pyridinring an dem Stickstoffatom benachbarter Stellung durch Cyan und an dem Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält, substituiert sind,
in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I
Figure imgf000029_0001
wori n
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;
R für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
Alkoxy mit 1- bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkylthio mit 1 bis 4 Kohl enstof fatomen; Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen; Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35;
Trifluormethyl; Nitro; oder Hydroxy steht; R1 bedeutet: Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohl enstoffatom getrennt ist; Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Dreifachbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Dreifachbindung unbeteiligtes 15ohl enstoffatom getrennt ist; Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlen stoffatomen; Cycloalkylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Hydroxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei der Hydroxy teil vom Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist; Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Phenylalkyl mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen oder Phenyl alkenyl mit 9 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung vom Stickstoffatom durch mindestens ein an der Doppelbindung unbeteiligtes Kohlenstoffatom getrennt ist, und wobei die zwei letztgenannten Reste gegebenenfalls im Phenylring mono- oder gleich oder verschieden di- oder gleich oder verschieden trisubstituiert sind durch unabhängig voneinander Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatcmen, Kalogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 oder Hydroxy;
R2 für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; oder Cyan steht und
COOY und COOZ unabhängig voneinander Carbonsäureesterreste bedeuten, in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform. 3. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass siε den 4-(2 ,1 ,
3-Benzoxadiazol-4-yl )-5-cyan-1 ,4-dihydro-5- methoxycarbonyl-2-methyl-3-pyridincarbonsäurei sopropylester darstel l t.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie den (+)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-6-cyan-1,4- dihydro-5-methoxycärbonyl-2-methyl-3-pyridincärbonsäure isopropylester darstellt.
5. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 definierten
Verbindungen dadurch gekennzeichnet, dass man a) an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinylringes benach barter Stellung in geeigneten Verbindungen, die an ent sprechender Stellung einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest tragen, eine Cyangruppe bildet, oder b) zur Herstellung von am Stickstoffatom des 1,4-Dihydropyridinyl teils substituierten erfindungsgemässen Verbindungen ent sprechende unsubstituierte Verbindungen zweckmässig N-substituiert, und die so erhaltenen Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform gewinnt.
6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstelluπg der in Anspruch 2 definierten Verbindungen - dadurch gekennzeichnet, dass man a') an dem Stickstoffatom des 1,4-Dihydrppyridifiylrestes benachbarter Stellung in geeigneten Verbindungen der Formel II,
Figure imgf000031_0001
worin
X, R, R1, COOY und COOZ obige Bedeutung hesitzen.
Q für einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest steht und Q' ein zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähiger Rest be deutet oder die oben für R2 angegebene Bedeutung besitzt, eine Cyangruppe bildet oder
b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'
Figure imgf000032_0001
worin
X, R, R2, COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen und
R' 1mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R1 angegebene Bedeutung besitzt, entsprechende Verbindungen der Formel I"
Figure imgf000032_0002
worin X, R, R2 , COOY und COOZ obige Bedeutung besitzen , zweckmässig N-substi tuiert.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze enthalten.
8. Die in Anspruch 1 definierten Verbindungen in freier
Form oder gegebeneπfalls in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, zur Anwendung als Arzneimittel.
9. 1,4-Dihydroρyridin-3,5-dicarbonsäureester, die im Pyridin ring an dem Stickstoffatom benachbarter Stellung einen zur Umwandlung in eine Cyangruppe fähigen Rest tragen und an dem
Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält, substituiert sind, in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
10. 1,4-Dihydropyridin-3,5-dicarbonsäureester, die im Pyridinring an cem Stickstoffatom benachbarter Stellung einen
Formyl-, Dimethoxymethyl- oder Diethoxyethylrest tragen und an dem Stickstoffatom gegenüberstehender Stellung durch ein verknüpftes Ringsystem, das mindestens zwei verschiedene
Heteroatome und mindestens einen aromatischen Ring enthält, substituiert sind, in freier Form oder gegebenenfalls in Salzform.
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