KR20100127279A - 2-아미노-2-[2-(4-ｃ3-ｃ21-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법 - Google Patents

2-아미노-2-[2-(4-ｃ3-ｃ21-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20100127279A
KR20100127279A KR20107023230A KR20107023230A KR20100127279A KR 20100127279 A KR20100127279 A KR 20100127279A KR 20107023230 A KR20107023230 A KR 20107023230A KR 20107023230 A KR20107023230 A KR 20107023230A KR 20100127279 A KR20100127279 A KR 20100127279A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR20107023230A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101641742B1 (ko
Inventor
고트프리트 세델마이어
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20100127279A publication Critical patent/KR20100127279A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101641742B1 publication Critical patent/KR101641742B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 개선된 제조 방법, 및 거기에 사용되는 화합물에 관한 것이다.

Description

2-아미노-2-[2-(4-Ｃ3-Ｃ21-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-AMINO-2-[2-(4-C3-C21-ALKYL-PHENYL)ETHYL]PROPANE-1,3-DIOLS}
본 발명은 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법, 및 거기에 사용되는 화합물에 관한 것이다.
2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올은 EP-A-1627406에 개시되어 있으며, 관련된 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 관찰된 활성을 토대로 할 때, 상기 화합물은 면역억제제로서 유용한 것으로 나타났다. 따라서, 상기 화합물은 급성 동종이식편 거부반응, 자가면역 질환 또는 이종이식편 거부반응의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 이 유형의 특정 화합물은 FTY720, 즉 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올로서, 이는 이하의 구조를 갖는다.
Figure pct00001
FTY720은 다발성 경화증과 같은 자가면역 질환의 예방에 유용한 것으로 나타났다. FTY720은 다발성 경화증에 대한 임상 시험에서 유효하였던 계열 최초 신약(first-in-class)인 스핑고신 1-포스페이트 (SIP) 수용체 조절제이다.
WO 00/27798에는, 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올에 대한 다양한 제조 방법이 개시되어 있다. FTY720의 제조와 관련하여 이들 방법 중 일부를 하기 반응식에 도시하였는데, 상기 공개공보에 제시된 참조 번호를 사용하였다.
Figure pct00002
상기 방법은 화합물 16의 아실화를 통한 중간체 18의 형성을 수반한다. 그러나, 이 아실화 방법은 오르토-, 메타- 및 파라-치환된 생성물의 혼합물을 야기한다. 이들 생성물이 모두 생물학적 활성을 갖는 것은 아니다. 벤젠 고리의 파라-위치에 대한 위치선택성이 향상된 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 특히 FTY720 및 그의 염의 제조 방법에 대한 필요성이 존재한다.
나아가 상기 방법은 다수의 단계를 수반하는데, 즉 각 단계 사이의 중간체들에 대한 여러 번의 정제 또는 분리 (예를 들어 결정화, 추출 여과 및/또는 침전 이용)를 수반한다. 중간체 정제 또는 후처리를 덜 필요로 하는 개선된 제조 경로에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명에 따르면, 유리 형태 또는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 특히 FTY720에 대한 신규한 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 신규한 방법은 연속 흐름 방식으로, 예를 들어 다성분 연쇄 반응으로서 실시될 수 있다. 예를 들어, FTY720의 유리 형태는 연속적 방식으로, 예를 들어 단일 단계로 제조될 수 있다. 이러한 개선된 방법은 상이한 중간체들을 정제 또는 분리해야 할 필요성을 감소시키거나 심지어 제거할 수도 있다. 본 발명의 방법은 단계 사이의 정제 및 분리를 감소시키거나 심지어 제거할 수도 있다.
본 발명은 연속 흐름, 예를 들어 다성분 도미노(Domino) 반응으로 유리 형태 또는 염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 특히 FTY720을 제조하는 방법을 제공한다.
다성분 연쇄 반응 (또는 다성분 도미노 반응)은 이전의 단계(들)에서 형성된 화합물에 대한 중간체 단리나 후처리 없이 진행되는 일련의 1- 또는 2-분자 소반응(elementary reaction)으로 정의된다. 본 발명에 따르면, 시약은 명확히 규정된 순차적 순서로 첨가될 수 있는데, 그들의 첨가 사이에 반응 조건을 변경하거나 또는 변경하지 않을 수 있다. 또 다른 실시양태에서는, 시약은 방법의 시작시부터 모두 존재하며, 반응 조건은 순차적으로 변화된다.
다성분 도미노 반응은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 ["Domino Reactions in Organic Synthesis", Angew. Chem. Int. Ed. Vol.46, 17 Pages: 2977-2978]에 기재되어 있다.
제1 측면에서는,
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00003
<화학식 III>
Figure pct00004
<화학식 II>
Figure pct00005
[식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, "----"은 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
화학식 III의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 환원은 수소첨가 (예를 들어 Pd-C 촉매와 같은 촉매의 존재 하에서)에 의해 달성될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 V>
Figure pct00006
[식 중, R4는 이탈기이다];
<화학식 VI>
Figure pct00007
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 금속-촉매된 커플링 반응을 이용하여 성취할 수 있다. 특히 소노가시라(Sonogashira) 커플링을 언급할 수 있다(예를 들어, 문헌 [Synthesis (5), 761, (2007)]; [Catalysis Communications, 7, 377 (2006)]; [Org. Synth. Coll., 9, 117 (1998)]; [Tet. Lett., 50, 4467 (1975)]; [J.O.C, 63, 8551 (1998)]; [Djakovitch et al., Adv. Synth. Catal. 346, 1782-1792 (2004)]; 또는 [Hua et al., Journ. Org. Chem., 71, 2535 (2006)] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 실시된다. 또한, 구리 조촉매 및 아민 중 하나 또는 둘 다가 존재할 수 있다. 예로써, 팔라듐 촉매는 할로 (예를 들어 클로로) 및 포스핀 (예를 들어 트리페닐포스핀) 리간드로부터 선택되는 하나 이상의 리간드를 포함할 수 있다. 구리 조촉매는, 예를 들어, 할로겐화 구리, 예를 들어 요오드화 구리일 수 있다. 아민은, 예를 들어, 트리에틸아민일 수 있다.
화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 환원시켜 수득할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00008
[식 중, 각각의 R3은 독립적으로 C1 -4 알킬이다]
예로써, 화학식 VII의 화합물의 환원은 알칼리금속 붕소수소화물과 같은 환원제를 사용하여 성취할 수 있다. 특히 수소화붕소나트륨을 언급할 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00009
<화학식 IX>
Figure pct00010
[식 중, R6은 이탈기이다].
화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응은 전형적으로는 화학식 VIII의 화합물의 질소 원자에 대해 α-에 위치한 탄소 원자로부터 양성자를 추출해낼 수 있는 염기의 존재 하에서 실시된다. 염기의 예로서는 나트륨 에탄올레이트 (나트륨 에톡시드)를 들 수 있다.
화학식 III의 화합물은 또한 하기 화학식 X의 화합물을 환원시킴으로써도 수득할 수 있다.
<화학식 X>
Figure pct00011
[식 중, 각각의 R3은 독립적으로 C1 -4 알킬이다].
예로써, 화학식 X의 화합물의 환원은 알칼리금속 붕소수소화물과 같은 환원제를 사용하여 성취할 수 있다. 특히 수소화붕소나트륨을 언급할 수 있다.
화학식 X의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 VII>
Figure pct00012
<화학식 VI>
Figure pct00013
화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 소노가시라 커플링 및 여타의 금속-촉매된 커플링 반응을 이용하여 달성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 팔라듐 촉매, 구리 조촉매 및 아민의 존재 하에서 실시된다. 예로써, 팔라듐 촉매는 할로 (예를 들어 클로로) 및 포스핀 (예를 들어 트리페닐포스핀) 리간드로부터 선택되는 하나 이상의 리간드를 포함할 수 있다. 구리 조촉매는, 예를 들어, 할로겐화 구리, 예를 들어 요오드화 구리일 수 있다.
또한, 화학식 X의 화합물은, 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 VI의 화합물을, 연속 흐름 상에서, 예를 들어 다성분 도미노 반응으로서 반응시킴으로써, 직접적으로 수득할 수도 있다. 임의로 첫번째 단계에서 화학식 VIII의 화합물 및 화학식 IX의 화합물을 혼합하고(이는 화학식 VII의 화합물의 형성을 유도함), 후속 단계에서, 화학식 VI의 화합물을 첨가하면, 화학식 X의 화합물의 형성이 유도된다.
본 발명은 또한,
(a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물 (본원에 후술됨)을 형성하는 단계;
(b) 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(d) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720, 또는 제약상 허용되는 염에 대한 대안적인 제조 방법을 제공한다.
예로써, 화학식 X의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 환원은 수소첨가 (예를 들어 Pd-C 촉매와 같은 촉매의 존재 하에서)에 의해 달성될 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 환원은 알칼리금속 붕소수소화물과 같은 환원제를 사용하여 성취할 수 있다. 특히 수소화붕소나트륨을 언급할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은,
(a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계; 및
(b) (a) 단계에서 수득된 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계
를 포함하는, 연속 흐름 방법으로, 예를 들어 도미노 반응을 통해, 화학식 X의 화합물로부터 직접적으로 제조할 수 있다.
(a) 단계 및 (b) 단계에서의 환원은 본원 상기에 기재한 바와 같이 실시할 수 있다.
또 다른 방법에서는, 화학식 X의 화합물이 화학식 III의 화합물로 환원된다.
따라서, 본 발명은 또한,
(a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 III의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하고, 임의로는 연속 흐름 상에서, 예를 들어 도미노 반응으로서 실시되는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 방법에서는, 화학식 X의 화합물이 화학식 II의 화합물로 바로 환원된다. 따라서, 본 발명은 또한
(a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하고, 임의로는 연속 흐름 상에서, 예를 들어 도미노 반응으로서 실시되는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
화학식 X의 화합물의 화학식 II의 화합물로의 환원은 예를 들어, 수소첨가, 전형적으로는 Pd-C와 같은 촉매의 존재 하에서 달성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 아세트산과 같은 양성자성의 산성 용매의 존재 하에서의 수소첨가에 의해 환원된다. 적합한 절차는 당업자들에 공지되어 있다.
또 다른 방법에서, 화학식 X의 화합물은 연속 흐름 상에서, 예를 들어 도미노 반응으로서 제조된다. 예를 들어 화학식 X의 화합물은 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 혼합물로부터 바로, 즉 중간체인 화학식 VII의 화합물에 대한 후처리 없이, 예를 들어 정제없이, 제조된다. 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 VI의 화합물은 반응 초기부터 혼합될 수 있다. 대안적으로는, 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물이 먼저 혼합될 수 있고, 그 후에야 화학식 VI의 화합물이 첨가된다. 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 커플링은 본원 상기에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다. 화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 커플링도 또한 본원 상기에 기재된 바와 같이, 예를 들어 소노가시라 방법을 통해 실시될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한,
(a) 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및
(b) (a) 단계에서 수득된 화합물에 화학식 VI의 화합물을 바로 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하고, 연속 흐름 상에서, 예를 들어 도미노 반응으로서 실시되는, 화학식 X의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명은 또한
(a) 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
(b) (a) 단계에서 수득된 화합물에 화학식 VI의 화합물을 직접 반응시켜 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계;
(c) (b) 단계에서 직접 수득한 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
(d) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(e) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조를 위한 연속 방법, 예를 들어 다성분 도미노 반응을 제공한다.
임의로 상기 (c) 단계는 하기와 같이 실시된다.
(c1) (b) 단계에서 직접 수득한 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 수득함; 및
(c2) (c1) 단계에서 직접 수득한 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 수득함.
단지 예시를 위한 것으로서, 이하의 반응식은 본 발명의 다양한 방법을 요약해서 보여준다.
Figure pct00014
상기 반응식에서 알 수 있듯이, 시중의 공급처로부터 용이하게 입수가능한 화학식 IX의 화합물을 사용하게 되면, 파라-치환된 생성물의 형성이 제어되는 위치선택적 방법이 제공된다.
본 발명은, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 및 그의 각 단계 및 순차적 단계들의 모든 조합을 모두 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720은 추가로 제약상 허용되는 염 형태로 전환될 수 있다.
이하의 번호가 매겨진 각 단락에서 특정 방법을 개시한다.
1. (a) 화학식 III의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
2. 1번 단락에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
3. 2번 단락에 있어서, 화학식 V의 화합물이 화학식 VII의 화합물의 환원에 의해 수득되는 것인 방법.
4. 3번 단락에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
5. 1번 단락에 있어서, 화학식 III의 화합물이 화학식 X의 화합물의 환원에 의해 수득되는 것인 방법.
6. 5번 단락에 있어서, 화학식 X의 화합물이 화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
7. 6번 단락에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 4번 단락에 따른 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
8. 5번 단락에 있어서, 화학식 X의 화합물이 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
9. (a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(d) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
10. (a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
11. (a) 화학식 X의 화합물을 환원시켜 화학식 III의 화합물을 형성하는 단계;
(b) 화학식 III의 화합물을 환원시켜 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
(c) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
(c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
12. 9번 단락 또는 10번 단락에 있어서, 화학식 X의 화합물이 6번 단락에 따른 화학식 VII의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
13. 12번 단락에 있어서, 화학식 VII의 화합물이 4번 단락에 따른 화학식 VIII의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
14. 9번 단락 또는 10번 단락에 있어서, 화학식 X의 화합물이 8번 단락에 따른 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 VI의 화합물의 반응에 의해 수득되는 것인 방법.
15. 상기 중 임의의 단락에 있어서, 화학식 I의 화합물을 염, 예를 들어 히드로클로라이드 염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법.
16. 상기 중 임의의 단락에 있어서, 연속 흐름 상에서, 예를 들어 다성분 도미노 반응으로서 실시되는 것인 방법.
17. 상기 중 임의의 단락에 있어서, 화학식 I의 화합물이 FTY720인 방법.
18. 화학식 III의 화합물, 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
19. (a) 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(b) 화학식 X의 화합물을 환원시키는 단계
를 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
20. 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
21. 화학식 VII의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 V의 화합물의 제조 방법.
22. 화학식 VII의 화합물을 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
23. 화학식 VIII의 화합물, 화학식 IX의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
24. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
25. 18번 내지 24번 단락에 있어서, 연속 흐름 상에서, 예를 들어 다성분 도미노 반응으로서 실시되는 것인 방법.
또한, 본 발명은, 환원 단계 동안, 예를 들어 화학식 X의 화합물의 환원 동안 형성될 수 있는 이하의 화합물, 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 XIa>
Figure pct00015
<화학식 XIb>
Figure pct00016
<화학식 XIc>
Figure pct00017
하기 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
1a. 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 XIa의 화합물의 제조 방법.
하기 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
1a. 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 XIb의 화합물의 제조 방법.
하기 방법도 또한 본 발명에 포함된다.
1a. 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 화학식 XIc의 화합물의 제조 방법.
본 발명은 또한 2-아미노-2-[2-(4-C2 -20-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올, 예를 들어 FTY720, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조를 위한, 각종 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 및 이들의 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 중간체 화합물은 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 증류, 원심 분리, 세척 또는 건조와 같은 통상의 방법으로 정제 및/또는 분리가능하다.
화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 염의 예로서는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 및 술페이트와 같은 무기 산과의 염, 아세테이트, 락테이트, 숙시네이트 또는 타르트레이트과 같은 유기 산과의 염, 푸마레이트, 말레에이트, 벤조에이트, 시트레이트, 말레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 염이 있다. 바람직한 염은 히드로클로라이드 염이다. 화학식 I의 화합물, 특히 FTY720은, 공지된 방법에 따라, 예를 들어 마지막 반응 단계에 또는 재결정화 전에 HCl을 첨가함으로써, 히드로클로라이드 염 형태로 전환시킬 수 있다.
본원에 기재된 다양한 화학식 및 방법 각각에 있어서, R1은, 예를 들어, C1 -18 알킬일 수 있고, 여기서 알킬기는 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 일 실시양태에서, R1은 헥실이다. 특정 실시양태에서, R1은 n-헥실인데, 즉 화학식 I의 화합물이 FTY720이다.
R2로 표시될 수 있는 적합한 보호기는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Sons NY (1981), 219-287]에 기재되어 있다. 이의 예로는, 포르밀, 아세틸, 벤조일과 같은 아실; 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐; 알릴옥시카르보닐; 트리틸; 등이 있다. 일 실시양태에서, R2는 아실, 예를 들어 아세틸이다. 아실기는 당업계에 익히 공지된 절차를 이용하여 제거가능하다. 일 실시양태에서, R2는 알칼리금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬을 이용함으로써 제거되는 아실기이다.
각각의 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸로부터 선택될 수 있다.
R4 또는 R6으로 표시될 수 있는 이탈기의 예로는 할로, 즉 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 있다. 특정 실시양태에서, R4는 브로모 또는 클로로이다.
R5로 표시될 수 있는 이탈기의 예로는 할로, 즉 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도가 있다. 특정 실시양태에서, R5는 브로모이다. 다른 예로는, 히드록시기를 적절한 술포닐 할로겐화물로 에스테르화하여 수득할 수 있는 메실레이트, 베실레이트, 토실레이트, 노실레이트 및 브로실레이트 기가 있다.
일부 실시양태에서, "----"로 표시되는 임의적인 제3의 결합은 존재하지 않는다. 다른 실시양태에서는, "----"로 표시되는 임의적인 제3의 결합이 존재한다.
본원에 개시된 다양한 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물도 또한 치료적 유용성을 가질 수 있다. 특히, 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물은, 스핑고신-1 포스페이트 (S1P) 수용체 작동제 또는 길항제로서 유용할 수 있는데, 예를 들어 이하의 치료 및 예방에 있어서 유용할 수 있다.
a) 장기 또는 조직 이식 거부반응의 치료 및 예방, 예를 들어 심장, 폐, 심장-폐 조합, 간, 신장, 췌장, 피부 또는 각막 이식물 수용자에 대한 치료, 및 이식편대숙주 질환 (예컨대, 골수 이식 후 종종 발생하는 것)의 예방 (특히 급성 또는 만성 동종- 및 이종이식편 거부반응의 치료 또는 인슐린 생성 세포의 이식, 예를 들어 췌장 도세포의 이식에서); 및
b) 자가면역 질환 또는 염증성 병태, 예를 들어 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 또는 II형 당뇨병 및 그와 관련된 장애, 혈관염, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 포도막염, 건선, 그레이브스 안병증, 원형 탈모증 등, 알레르기성 질환, 예를 들어 알레르기성 천식, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염/결막염, 알레르기성 접촉성 피부염, 염증성 질환 (임의로는 기저의 이상 반응이 있는 것), 예를 들어 염증성 장 질환, 크론병 또는 궤양성 대장염, 내인성 천식, 염증성 폐 손상, 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 죽상동맥경화증, 골관절염, 자극성 접촉성 피부염 및 나아가 습진성 피부염, 지루성 피부염, 면역학적으로 매개된 장애의 피부 증상, 염증성 안질환, 각결막염, 심근염 또는 간염의 치료 및 예방.
상기 용도에 있어서, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료 대상의 특정 병태 및 목적하는 효과에 따라 다를 것이다. 일반적으로, 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg의 1일 투여량에 의해 만족스러운 결과가 달성되는 것으로 나타난다. 보다 대형인 포유동물, 예를 들어 인간에서 권고되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 2000 mg 범위로서, 이를 편리하게는 1일 4회까지의 분할 투여로 또는 지연 형태로 투여한다.
상기 화합물은 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구적으로, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태로, 국소적으로 또는 비경구적으로, 예를 들어 정맥내로 투여될 수 있다. 제약 조성물은 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상의 방식으로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는, 예를 들어, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg의 활성 물질을 함유한다.
상기 화합물은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태 (예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 형태)로 투여될 수 있다. 이러한 염은 통상의 방식으로 제조될 수 있으며, 유리 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낼 수 있다.
상기 화합물은 단독의 활성 성분으로서, 또는 면역조절 요법에서의 여타의 약물 또는 여타의 항-염증제 예를 들어 동종이식편 급성 또는 만성 거부반응 또는 염증성 또는 자가면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 항-염증제와 함께 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM 981; mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신, CCI779, ABT578 또는 AP23573 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 또 다른 S1P 수용체 작동제, 예를 들어 FTY 720 또는 그의 유사체; 레플루노미드 또는 그의 유사체; 미조리빈; 마이코페놀산; 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린 또는 그의 유사체; 면역억제성 단일클론 항체, 예를 들어, 백혈구 수용체, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), OX40, 4-1BB 또는 이들의 리간드, 예를 들어 CD154에 대한 단일클론 항체; 또는 여타 면역조절성 화합물, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 세포외 도메인의 일부분 이상을 가진 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4 또는 그의 돌연변이체의 적어도 세포외 부분이 비(非)-CTLA4 단백질 서열에 연결되어 있는 재조합 결합 분자, 예를 들어 CTLA4Ig (예를 들어, ATCC 68629로 표기되는 것) 또는 그의 돌연변이체, 예를 들어 LEA29Y, 또는 여타의 부착 분자 억제제, 예를 들어 mAb 또는 저분자량 억제제 (LFA-1 길항제, 셀렉틴 길항제 및 VLA-4 길항제 포함)와 병용될 수 있다.
화합물이 또 다른 면역조절제 또는 항-염증제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 면역조절제 또는 항-염증제의 투여량은 물론 병용-약물의 유형, 치료 대상 병태 등에 따라 달라질 것이다.
따라서, 본 발명은 하기를 제공한다.
1. 치료 유효량의 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 장기 또는 조직 이식 거부반응을 치료 또는 예방하는 방법.
2. 치료 유효량의 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 자가면역 질환 또는 염증성 병태, 예를 들어 다발성 경화증을 치료 또는 예방하는 방법.
3. 제약으로서 사용하기 위한 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4. 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
5. 약제의 제조, 예를 들어 상기 개시한 방법에서의 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
6. (a) 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 (b) 상기 기재한 병태의 예방 또는 치료에 적합한 제2의 약물 물질을 포함하는 제약 조합물.
7. (a) 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 (b) 상기 기재한 병태의 예방 또는 치료에 적합한 제2의 약물 물질을 공동-투여 (예를 들어 동시에 또는 순차적으로)하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바의 방법.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 예를 들어 FTY720, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비교적 소비율의 하나 이상의 중간체 화합물, 예를 들어 화학식 III의 화합물, 화학식 V의 화합물, 화학식 VII의 화합물, 화학식 X의 화합물, 화학식 XIa의 화합물, 화학식 XIb의 화합물 및 화학식 XIc의 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 염과 조합하여 포함하는 조성물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예 1:
Figure pct00018
건조된 플라스크에 에탄올 중의 나트륨 에탄올레이트 1.17 g (0.24 g = 3.62 mmol)의 용액 (21% 농도)을 충전하였다. 이 용액을 2 ml의 무수 에탄올로 희석시켰다. 그런 다음, 1.04 g (4.81 mmol)의 디에틸 아세트아미도말로네이트를 분할하여 첨가하고, 이어서 30분간 60℃까지 가온시켰다. 맑은 황색 용액을 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 실온에서 10분 이내에 5 ml의 무수 에탄올 및 2 ml의 무수 THF에 용해시킨 0.51 g (1.81 mmol)의 4-브로모펜아실브로마이드를 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 완료 직후 HPLC 조절에 의해 4-브로모펜아실브로마이드가 완전히 전환된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반 하에 10% 시트르산 (25 ml)으로 켄칭(quenching)하였다. 50 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하여, 상을 분리시켰다. 수성 상을 20 ml 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이어서, 유기 상을 수합하여 KHCO3 용액으로 3회 추출하고, 최종적으로 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 용매를 감압 하에서 및 최종적으로 고진공 하에서 증발시켜, 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물은 여전히 과량의 아세트아미도 말로네이트를 함유하였고, 이에 대해서, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (톨루엔 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 분리하였다.
Figure pct00019
실시예 2:
Figure pct00020
건조된 플라스크에 0.83 g (2 mmol)의 실시예 1의 화합물을 건조 질소 하에서 충전하고, 이어서 NMP (N-메틸피롤리돈) 및 트리에틸아민 (2 : 1) 혼합물 9 ml를 충전하였다. 이 용액에 질소 하에서 0.33 g (3 mmol)의 1-옥틴, 8 mg의 CuI (약 2 몰%), 및 21 mg (1.5 몰%)의 비스(트리페닐-포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 (15 h) 교반하였다. HPLC 조절에 의해 완전한 전환을 확인하였다. 오렌지색 반응 혼합물 (현탁액)에 30 ml의 물 및 30 ml의 t-부틸메틸에테르를 첨가하였다. 이 2상 혼합물을 10분간 교반하였는데, 그 후 상이 분리되었다. 유기 상을 20 ml의 시트르산 용액 (10%)으로 3회 및 최종적으로 20 ml의 염수로 3회 세척하였다. 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공 하에서 증발시켜, 진한 색상의 오일을 수득하였다. 이 조 오일을 최종적으로 고진공 하에서 탈기시켰다.
Figure pct00021
실시예 3:
Figure pct00022
질소 대기 하에서 미리 건조시킨 50 ml 3구 플라스크에, 4.5 g (14 mmol)의 나트륨 에톡시드 (에탄올 중 21% 용액) 및 7.5 ml의 추가적 무수 에탄올을 충전하였다. 이어서 실온에서 교반 하에 4.5 g (21 mmol)의 아세트아미도 말론산 디에틸에스테르를 10분 동안에 소량씩 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 25℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 이어서, 25℃에서 30분 이내에 7 ml의 테트라히드로푸란 및 23 ml의 에탄올에 용해시킨 1.9 g (7 mmol) 4-브로모-펜-아실브로마이드를 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 직후 HPLC 조절에 의해 펜아실브로마이드가 완전히 전환된 것을 확인하였다.
이 알킬화 말로네이트 용액에 7 ml의 무수 NMP 및 1.54 g (14 mmol)의 1-옥틴을 첨가하였다. 이어서, 0.047 g (0.25 mmol)의 요오드화 구리 및 0.197 g (0.28 mmol)의 비스(트리페닐포스핀)-Pd-(II)-클로라이드의 촉매 칵테일을 첨가하였다. 그 후에, 현탁액을 80℃가 되도록 가열하였다. 30분 후 HPLC-분석에 의해, 아릴브로마이드 중간체의 전환을 확인하였다.
반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 그런 다음, 잔류물을 60 ml의 TBME에 용해시키고, 30 ml의 물로 추출하였다. 수성 상을 30 ml의 TBME로 2회 추출하고, 유기 상을 수합하여 20 ml의 물로 4회 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 증발시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 용리액 (에틸 아세테이트 : 헵탄, 1 : 2)을 이용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H-NMR은 실시예 2에서와 같음.
실시예 4:
Figure pct00023
건조된 플라스크에 에탄올 중 21% 나트륨 에톡시드 용액 3.25 g (10 mmol 나트륨 에톡시드에 해당함) 및 7.5 ml의 무수 NMP (N-메틸 피롤리디논)를 N2 하에서 충전하였다. 그런 다음, 3.26 g (15 mmol)의 고체 2-아세트아미도 말론산 디에틸에스테르를 10분 동안에 분할하여 첨가하여, 갈색 현탁액을 생성하였다. 추가로 3.0 ml의 무수 에탄올을 첨가하고, 43℃가 되도록 가열하여, 적갈색 용액을 수득하였다. 그런 다음, 이 탈양성자화된 말로네이트에 14 ml의 NMP에 용해시킨 1.39 g (5 mmol)의 4-브로모펜아실-브로마이드를 25분 내에 적하 깔때기를 통해 서서히 첨가하였다. 첨가 직후 HPLC 조절에 의해 4-브로모-펜아실브로마이드가 목적 생성물로 전환된 것을 확인하였다.
실시예 5:
Figure pct00024
2 mmol의 생성물 VII를 함유한 반응 용액을 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이 용액을 아르곤 하에서 65℃까지 가열하였다. 그런 다음 2 ml의 NMP 중의 0.44 g (4 mmol)의 1-옥틴, 16 mg (0.07 mmol)의 요오드화구리(I) 및 56 mg (0.05 mmol)의 테트라키스(트리페닐포스핀)-Pd-(0)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 가열하였다. 30분 후 HPLC 조절에 의해 이미 25분 후에 전환이 이루어진 것을 확인하였다.
실시예 6:
Figure pct00025
건조시킨 3구 플라스크에 3.9 g (12 mmol)의 나트륨 에톡시드 용액 (에탄올 중 21%), 15 ml의 에탄올, 3.9 g (18 mmol)의 2-아세트아미도-말론산 디에틸에스테르를 건조 질소 하에서 충전하였다. 생성된 용액에 1.32 g (12 mmol)의 1-옥틴, 0.04 g (0.2 mmol)의 요오드화구리(I) 및 0.17 g (0.24 mmol)의 비스(트리페닐-포스핀)-Pd-(II)-클로라이드를 추가로 첨가하여, 현탁액을 생성하였다. 이 현탁액에 실온에서 30분 이내에 8.5 ml의 NMP 및 10 ml의 에탄올에 용해시킨 1.7 g (6 mmol)의 4-브로모-펜아실브로마이드를 적하 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 외부 온도가 88℃가 되도록 교반 하에 가열하였다(환류). 30분 후 HPLC 조절에 의해 알킬화 생성물로의 전환을 확인하였다(8.45분). 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시키고, 실시예 3에 기재된 바와 같이 후처리 및 정제하였다.
실시예 7:
Figure pct00026
오토클레이브에 0.91 g (2 mmol)의 실시예 5로부터의 출발 물질 및 40 ml의 에탄올, 및 200 mg의 Pd-C, (5%) 촉매 (데구사(Degussa) E-101)를 충전하였다. 반응 혼합물을 55℃의 온도 및 10 바에서 수소첨가하였다. 18시간 후, 압력을 4바로 강하시켰다. HPLC-분석에 의해, 출발 물질이 새로운 중간체로 및 목적 생성물 (IV)로 전환된 것을 확인하였다. 동일한 촉매 200 mg을 추가로 첨가하고, 4바 및 55℃에서 수소첨가를 계속하였다.
추가 45시간 후, HPLC 조절에 의해, 목적 생성물 (IV)로 완전히 전환된 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 증발시켜, 백색 오일(0.75 g)을 수득하였는데, 이는 실온에서 보관 중 결정화하였다. 1H-NMR 및 MS, 및 진품 시료와의 비교에 의해 그 구조가 입증되었다.
Figure pct00027
실시예 8:
Figure pct00028
0.17 mmol/g 농도의 생성물 VII를 함유한 반응 용액 206 g을 실시예 3의 첫번째 단계에 기재된 바와 같이 제조하였다. 0.23 g (1.2 mmol)의 요오드화구리(I), 0.98 g (1.4 mmol)의 비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐-(II)-클로라이드 및 7.71 g (69.9 mmol)의 1-옥틴을 46.01 g의 NMP에 용해시킨 제2의 용액을 제조하였다. 제조된 용액의 농도는 1.26 mmol/g (1-옥틴/용액)이었다. 두 용액을 모두 질소 하에서 보관하였다. 에어펠트(Ehrfeld) 마이크로반응기에 무수 에탄올을 충전하고, 이 만더 (maander) 반응기를 110℃까지 가열하였다. 그런 다음, 생성물 VII를 함유한 용액을 0.678 g/분으로 프라이밍(priming)하고, 1-옥틴-용액을 0.192 g/분으로 프라이밍하고, 이 계를 3.5 바의 압력에서 45분간 안정하게 유지하고, 빠져나오는(outgoing) 반응 용액을 수집하였다. 분리된 반응-용액에 대해 후처리하고, 실시예 3에 기재된 바와 같이 청정하게 하였다.

Claims (13)

  1. (a) 하기 화학식 III의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00029

    <화학식 III>
    Figure pct00030

    <화학식 II>
    Figure pct00031

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, "----"은 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  2. (a) 하기 화학식 X의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
    (c) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (d) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00032

    <화학식 X>
    Figure pct00033

    <화학식 IV>
    Figure pct00034

    <화학식 II>
    Figure pct00035

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  3. (a) 하기 화학식 X의 화합물을 환원시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
    (b) 화학식 II의 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 및
    (c) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00036

    <화학식 X>
    Figure pct00037

    <화학식 II>
    Figure pct00038

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  4. 하기 화학식 III의 화합물 또는 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00039

    <화학식 III>
    Figure pct00040

    <화학식 X>
    Figure pct00041

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1 -4 알킬이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  5. (a) 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 X의 화합물을 환원시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00042

    <화학식 V>
    Figure pct00043

    <화학식 VI>
    Figure pct00044

    <화학식 X>
    Figure pct00045

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, R4는 이탈기이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  6. 하기 화학식 X의 화합물을 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure pct00046

    <화학식 X>
    Figure pct00047

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 n-헥실인 방법.
  8. 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00048

    <화학식 VII>
    Figure pct00049

    <화학식 VI>
    Figure pct00050

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  9. 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure pct00051

    <화학식 VIII>
    Figure pct00052

    <화학식 IX>
    Figure pct00053

    [식 중, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, R4 및 R5는 각각 이탈기이다]
  10. (a) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (b) 하기 화학식 VI의 화합물을 (a) 단계에서 수득된 화합물과 반응시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는, 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00054

    <화학식 VIII>
    Figure pct00055

    <화학식 IX>
    Figure pct00056

    <화학식 VII>
    Figure pct00057

    <화학식 VI>
    Figure pct00058

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이고, R2는 보호기이고, 각각의 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고, R4 및 R5는 각각 이탈기이고, "----"는 임의적인 제3의 결합을 나타낸다]
  11. (a) 제10항에 따라 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 단계;
    (b) (a) 단계의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 형성하는 단계;
    (c) (b) 단계에서 수득한 화합물을 탈보호화하여 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및
    (f) 임의로 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00059

    <화학식 II>
    Figure pct00060

    [식 중, R1은 수소 또는 C1-18 알킬이다]
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항, 예를 들어 제2항, 제3항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 연속 흐름 상에서 실시되는 방법.
  13. 이하의 화학식 중 하나의 화합물 또는, 각 경우, 그의 염.
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063

    [식 중, R1은 수소 또는 C1 -18 알킬이고, R2는 보호기이고,
    각각의 R3은 독립적으로 C1 -4 알킬이고,
    R4는 이탈기이고,
    "----"은 임의적인 제3의 결합을 나타낸다].
KR1020107023230A 2008-03-19 2009-03-17 2-아미노-2-[2-(4-ｃ3-ｃ21-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법 KR101641742B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08153033 2008-03-19
EP08153033.9 2008-03-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100127279A true KR20100127279A (ko) 2010-12-03
KR101641742B1 KR101641742B1 (ko) 2016-07-21

Family

ID=40848446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107023230A KR101641742B1 (ko) 2008-03-19 2009-03-17 2-아미노-2-[2-(4-ｃ3-ｃ21-알킬-페닐)에틸]프로판-1,3-디올의 제조 방법

Country Status (17)

Country Link
US (2) US8809571B2 (ko)
EP (1) EP2268603B1 (ko)
JP (2) JP5698118B2 (ko)
KR (1) KR101641742B1 (ko)
CN (1) CN101959845A (ko)
AR (1) AR072776A1 (ko)
AU (1) AU2009226975B2 (ko)
BR (1) BRPI0908727A2 (ko)
CA (1) CA2717934C (ko)
ES (1) ES2536552T3 (ko)
IL (1) IL208019A (ko)
MX (1) MX2010009931A (ko)
PL (1) PL2268603T3 (ko)
PT (1) PT2268603E (ko)
RU (1) RU2529474C2 (ko)
WO (1) WO2009115534A1 (ko)
ZA (1) ZA201006058B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009226975B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-06 Novartis Ag Process for the preparation of 2-amino-2- [2- (4-C3-C21-alkyl-phenyl)ethyl] propane-1, 3-diols
EP2456752A2 (en) 2009-07-24 2012-05-30 ratiopharm GmbH Process for producing fingolimod salts
WO2012071524A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
WO2012146980A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of fingolimod and its salts
CZ2012406A3 (cs) 2012-06-15 2013-12-27 Zentiva, K.S. Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu
JP7078190B1 (ja) 2022-01-31 2022-05-31 トヨタ自動車株式会社 保持部材、射出装置、及び差し込み方向ガイド方法
JP7268779B1 (ja) 2022-01-31 2023-05-08 トヨタ自動車株式会社 保持部材

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027798A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Novartis Ag Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2126658T3 (es) * 1992-10-21 1999-04-01 Yoshitomi Pharmaceutical Compuesto de 2-amino-1,3-propanodiol e inmunosupresor.
IT1265101B1 (it) * 1993-07-23 1996-10-30 Erba Carlo Spa Derivati dell'acido 2-ammino-4-fenil-4-osso butirrico
CN1144779C (zh) 1999-03-11 2004-04-07 杭州中美华东制药有限公司 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物
CN1169768C (zh) 2002-04-26 2004-10-06 中国科学院上海有机化学研究所 （4－炔基）－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用
JP3972021B2 (ja) 2003-05-28 2007-09-05 東京応化工業株式会社 プラズマディスプレイ前面板製造用未焼成積層体およびプラズマディスプレイ前面板の製造方法
JP2008530135A (ja) * 2005-02-14 2008-08-07 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファンデーション アミノ基およびフェニル基で置換されたシクロアルカンならびに５員の複素環を含むスフィンゴシン＝１−リン酸アゴニスト
TW200702326A (en) 2005-05-31 2007-01-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use
AU2009226975B2 (en) * 2008-03-19 2012-09-06 Novartis Ag Process for the preparation of 2-amino-2- [2- (4-C3-C21-alkyl-phenyl)ethyl] propane-1, 3-diols

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000027798A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Novartis Ag Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols

Also Published As

Publication number Publication date
US20140094625A1 (en) 2014-04-03
CA2717934C (en) 2017-07-18
MX2010009931A (es) 2010-09-30
AR072776A1 (es) 2010-09-22
US9133096B2 (en) 2015-09-15
US20110015425A1 (en) 2011-01-20
PL2268603T3 (pl) 2015-07-31
JP5698118B2 (ja) 2015-04-08
JP5955364B2 (ja) 2016-07-20
IL208019A0 (en) 2010-12-30
RU2529474C2 (ru) 2014-09-27
US8809571B2 (en) 2014-08-19
JP2011515364A (ja) 2011-05-19
IL208019A (en) 2015-10-29
WO2009115534A1 (en) 2009-09-24
JP2015028056A (ja) 2015-02-12
RU2010142397A (ru) 2012-04-27
ZA201006058B (en) 2011-05-25
CA2717934A1 (en) 2009-09-24
AU2009226975B2 (en) 2012-09-06
PT2268603E (pt) 2015-06-08
AU2009226975A1 (en) 2009-09-24
EP2268603B1 (en) 2015-04-22
EP2268603A1 (en) 2011-01-05
KR101641742B1 (ko) 2016-07-21
ES2536552T3 (es) 2015-05-26
CN101959845A (zh) 2011-01-26
BRPI0908727A2 (pt) 2015-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5955364B2 (ja) 中間体として有用な新規化合物
Overman et al. The Allylic Trihaloacetimidate Rearrangement
AU2005219562B2 (en) Amino acid derivatives
JP4166218B2 (ja) アミノ−プロパノール誘導体
CN108689968B (zh) 两种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
US9415024B2 (en) Aminoalkanol derivatives
JP2011530544A (ja) シクロアルキル置換ピペラジン化合物の調製方法
US6410787B2 (en) Process to prepare 2-aminoindan derivatives
JP2001521923A (ja) 医薬としてのビフェニル誘導体
EP1232141A1 (en) Ethers of o-desmethyl venlafaxine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right