CN101959845A - 制备2-氨基-2-[2-(4-c3-c21-烷基-苯基)乙基]丙烷-1,3-二醇类化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生产2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物的改进方法，并涉及该方法中采用的化合物。

Description

制备2-氨基-2-[2-(4-C3-C21-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物的方法
本发明涉及生产2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物的改进方法，并涉及该方法中采用的化合物。
2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物公开于EP-A-1627406中，该文献公开的内容在此引入本文作参考。基于观察到的这些化合物的活性，认为它们可以用作免疫抑制剂。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防急性同种异体移植排斥反应、自身免疫性疾病或异种移植排斥反应。该类型化合物的一个具体化合物为FTY720，即2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，其化学结构如下：
Figure BPA00001213340600011
人们发现FTY720可以用于预防自身免疫性疾病，如多发性硬化。FTY720是鞘氨醇1-磷酸盐(SIP)受体调节剂类中第一个化合物，它在多重硬化症的临床试验中是有效的。
WO 00/27798公开了2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物的多种制备方法。某些方法描述于下面的与FTY720有关的反应流程中，采用所述公开中所给出的参考编号：
上述方法包括通过化合物16的酰化形成中间体18。然而，该酰化过程导致邻-、间-和对-取代的产物混合物的形成。而且并非所有这些产物都具有生物学活性。因此，需要制备2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物的方法，特别是制备FTY720及其盐的方法，该方法应当能够改善苯环对位的立体选择性。
另外，上述方法包括了多个步骤，即在各个步骤之间对中间体的多个纯化或分离步骤，例如结晶、萃取、过滤和/或沉淀步骤。因此，需要改进制备路线，使其只需要较少的中间体纯化或处理过程。
本发明提供了游离形式或盐形式的2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物(特别是FTY720)的制备方法。
本发明的新方法可以以连续方式进行，例如多组分级联反应。例如游离形式的FTY720可以以连续方式制备，例如只需要一步反应。所述改进的方法可以减少或者甚至不需要纯化或分离不同的中间体。本发明的方法可以减少或者甚至不需要步骤之间的纯化和分离。
本发明提供了以连续方式制备游离形式或盐形式的2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇类化合物(特别是FTY720)的方法，例如根据多组分Domino反应。
多组分级联反应(或多组分Domino反应)可以定义为系列单或双分子基元反应，该反应可以在不进行中间体分离或对前面步骤中形成的化合物不进行处理的情况下进行。本发明的反应物可以按规定的顺序加入，在加入期间可以改变或者不改变条件。在另一个实施方案中，所有的反应物都可以出现在反应过程开始时，反应条件可以按顺序改变。
多组分Domino反应在本领域中是已知的，描述于例如“Domino Reactions in Oganic Systhesis”，Angew.Chem.Int.Ed.第46卷，第17页：2977-2978。
在第一个方面，本发明提供生产式(I)化合物，如FTY720，或其可药用的方法：
Figure BPA00001213340600041
其中R1为氢或C1-18烷基；
该方法包括：
(a)还原式(III)化合物：
Figure BPA00001213340600042
其中R2为保护基；且“----”代表任选的第3个键；
形成式(II)化合物：
Figure BPA00001213340600043
(b)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
将式(III)化合物还原为式(II)化合物的反应可以通过氢化进行，例如在催化剂如Pd-C催化剂存在下进行。
式(III)化合物可以通过下列方法获得：
使式(V)化合物：
Figure BPA00001213340600044
其中R4为离去基团；
与式(VI)化合物反应：
Figure BPA00001213340600051
式(V)和式(VI)化合物的偶合反应可以通过本领域已知的方法进行，例如通过金属催化的偶合反应。特别可以提及的是Sonogashira偶合反应(参见，例如Synthesis(5)，761，(2007)；Catalysis Communications，7，377(2006)；Org.Synth.Coll.，9，117(1998)；Tet.Lett.，50，4467(1975)；J.O.C，63，8551(1998)；Djakovitch等，Adv.Synth.Catal.346，1782-1792(2004)；或者Hua等，Journ.Org.Chem.，71，2535(2006))。因此，在一个具体的实施方案中，式(V)和式(VI)化合物的偶合反应可以在钯催化剂存在下进行。也可以存在铜助催化剂和胺中的一种或者两种均存在。例如，钯催化剂可以包括一种或多种选自下列的配体：卤代(如氯代)和膦(如三苯基膦)配体。铜助催化剂可以为如卤化铜，比如碘化铜。胺可以为如三乙胺。
式(V)化合物可以通过还原式(VII)化合物获得：
Figure BPA00001213340600052
其中每个R3独立为C1-4烷基。
例如，式(VII)化合物的还原可以通过采用还原剂如碱金属硼氢化物进行。特别值得提及的是硼氢化钠。
式(VII)化合物可以通过下列方法获得：使式(VIII)化合物：
Figure BPA00001213340600053
与式(IX)化合物反应：
Figure BPA00001213340600054
其中R5为离去基团。
式(VIII)化合物与式(IX)化合物的反应通常在能够从位于式(VIII)化合物氮原子的α-位的碳原子上吸取质子的碱存在下进行。示例性碱包括乙醇钠(乙醇化钠)。
式(III)化合物可以通过还原式(X)化合物获得：
Figure BPA00001213340600061
其中每个R3独立为C1-4烷基。
例如，式(X)化合物的还原可以通过采用还原剂如碱金属硼氢化物完成。特别值得提及的是硼氢化钠。
式(X)化合物可以通过使式(VII)化合物：
Figure BPA00001213340600062
与式(VI)化合物反应获得：
Figure BPA00001213340600063
式(VII)化合物与式(VI)化合物的偶合反应可以根据本领域已知的方法进行，例如Sonogashira偶合反应和其他金属催化的偶合反应。在一个具体的实施方案中，式(VII)化合物与式(VI)化合物的反应在钯催化剂、铜助催化剂和胺存在下进行。例如，钯催化剂可以包括一种或多种选自下列的配体：卤代(如氯代)和膦(如三苯基膦)配体。铜助催化剂可以为如卤化铜，比如碘化铜。
式(X)化合物也可以通过使式(VIII)、(IX)和(VI)化合物以连续方式反应直接获得，例如多组分Domino反应。任选在第一步骤中，将式(VIII)和(IX)化合物混合(导致形成式(VII)化合物)，在连续的步骤中，加入式(VI)化合物，从而形成式(X)化合物。
本发明还提供了制备式(I)化合物，如FTY720，或其可药用盐的备选方法，该方法包括：
(a)还原式(X)化合物形成(IV)化合物(如下所述)；
(b)还原式(IV)化合物形成式(II)化合物；
(c)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(d)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
例如，将式(X)化合物还原为式(IV)化合物的反应可以通过氢化进行，例如在Pd-C催化剂存在下进行。式(IV)化合物的还原可以通过采用还原剂例如碱金属硼氢化物完成。特别值得提及的是硼氢化钠。
在另一个实施方案中，式(II)化合物可以以连续的方式直接由式(X)化合物产生，如通过domino反应，其中所述方法包括下列步骤：
(a)还原式(X)化合物形成式(IV)化合物；且
(b)还原步骤(a)中获得的化合物，形成式(II)化合物。
步骤(a)和(b)中的还原反应可以根据下面描述的方法进行。
在另外一种方法中，式(X)化合物被还原为式(III)化合物。
因此，本发明也提供生产式(I)化合物，例如FTY720，或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)还原式(X)化合物形成式(III)化合物；
(b)还原式(III)化合物形成式(II)化合物；
(c)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(d)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
其中所述方法任选以连续方式进行，如domino反应。
在另外一种方法中，式(X)化合物被直接还原为式(II)化合物。因此，本发明也提供生产式(I)化合物，例如FTY720，或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)还原式(X)化合物形成式(II)化合物；
(b)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
其中所述方法任选以连续方式进行，如domino反应。
式(X)化合物还原为式(II)化合物的反应可以通过例如氢化进行，通常在催化剂例如Pd-C存在下进行。在一个具体的实施方案中，式(X)化合物在质子性酸性溶剂如乙酸存在下通过氢化进行还原。适当的方法对于本领域技术人员而言是已知的。
在另外一种方法中，式(X)化合物可以通过连续方式产生，例如domino反应。例如，式(X)化合物直接由式(VIII)化合物、式(IX)化合物和式(VI)化合物的混合物获得，即无需经过处理如无需纯化式(VII)中间体化合物。式(VIII)、(IX)和(VI)化合物可以在反应开始时混合。或者，先将式(VIII)和(IX)化合物混合，此后加入式(VI)化合物。式(VIII)和(IX)化合物的偶合反应可以根据前述方法进行。式(VII)和(VI)化合物的偶合反应也可以根据前述方法进行，例如Sonogashira方法。
因此，本发明也提供生产式(X)化合物的方法，该方法包括：
(a)使式(VIII)和(IX)化合物反应，得到式(VII)化合物；
(b)使式(VI)化合物与步骤(a)中得到的化合物直接反应，得到式(X)化合物；
其中所述方法以连续方式进行，例如domino反应。
因此，本发明也提供连续方法如多组分domino反应，用于制备式(I)化合物，如FTY720，或其可药用盐，该方法包括
(a)使式(VIII)和(IX)化合物反应，得到式(VII)化合物；
(b)使式(VI)化合物与步骤(a)中得到的化合物直接反应，得到式(X)化合物；
(c)直接还原步骤(b)中获得的化合物，得到式(II)化合物；
(d)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(e)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
任选步骤(c)如下进行：
(c1)直接还原步骤(b)中获得的化合物，得到式(IV)化合物；且
(c2)直接还原步骤(c1)中获得的化合物，得到式(II)化合物。
为说明起见，下列反应流程概述了本发明的各种方法：
Figure BPA00001213340600091
由上述流程可以看出，采用可以容易地获自商业的式(IX)化合物，可以提供一种区域选择性方法，其中可以控制对位取代的产物的形成。
本发明包括制备式(I)化合物的上述方法以及各步骤和各顺序步骤的组合。如上所述，式(I)化合物，如FTY720，可以进一步转化为可药用盐形式。
具体的方法在下面编号的若干段中给出：
1.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)还原式(III)化合物形成式(II)化合物；
(b)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
2.根据段落1的方法，其中式(III)化合物通过使式(V)化合物与式(VI)化合物反应获得。
3.根据段落2的方法，其中式(V)化合物通过还原式(VII)化合物获得。
4.根据段落3的方法，其中式(VII)化合物通过使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应获得。
5.根据段落1的方法，其中式(VIII)化合物通过还原式(X)化合物获得。
6.根据段落5的方法，其中式(X)化合物通过使式(VII)化合物与式(VI)化合物反应获得。
7.根据段落6的方法，其中式(VII)化合物通过根据段落4的方法使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应获得。
8.根据段落5的方法，其中式(X)化合物通过使式(VIII)、(IX)和(VI)化合物反应获得。
9.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)还原式(X)化合物形成(IV)化合物；
(b)还原式(IV)化合物形成式(II)化合物：
(c)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(d)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
10.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)还原式(X)化合物形成式(II)化合物：
(b)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
11.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)还原式(X)化合物，形成式(III)化合物；
(b)还原式(III)化合物，形成式(II)化合物；
(c)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
12.根据段落9或10的方法，其中式(X)化合物通过根据段落6使式(VII)和(VI)化合物反应获得。
13.根据段落12的方法，其中式(VII)化合物通过根据段落4使式(VIII)和(IX)化合物反应获得。
14.根据段落9或段落10的方法，其中式(X)化合物通过根据段落8使式(VIII)、(IX)和(VI)化合物反应获得。
15.根据前述段落任一段的方法，其中该方法包括将式(I)化合物转化为盐，如盐酸盐。
16.根据前述段落任一段的方法，其中该方法以连续方式进行，如多组分domino反应。
17.根据前述段落任一段的方法，其中式(I)化合物为FTY720。
18.生产式(II)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括还原式(III)、式(VI)或式(X)化合物。
19.生产式(III)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括：
(a)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应；或者
(b)还原式(X)化合物。
20.生产式(IV)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括还原式(X)化合物。
21.生产式(V)化合物的方法，该方法包括还原式(VII)化合物。
22.生产式(X)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使式(VII)化合物与式(VI)化合物反应。
23.生产式(X)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使式(VIII)、(IX)和(IV)化合物反应。
24.生产式(VII)化合物或其可药用盐的方法，该方法包括使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应。
25.根据段落18-24中任一段的方法，其中该方法以连续方式进行，如多组分domino反应。
此外，本发明还涉及下列化合物及其盐，它们可以在还原步骤中形成，如在式(X)化合物的还原过程中形成：
Figure BPA00001213340600121
本发明也包括下列方法：
1a.生产式(XIa)化合物的方法，该方法包括还原式(X)化合物。
本发明也包括下列方法：
1a.生产式(XIb)化合物的方法，该方法包括还原式(X)化合物。
本发明也包括下列方法：
1a.生产式(XIc)化合物的方法，该方法包括还原式(X)化合物。
本发明也涉及各种化合物，如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)及其盐在生产2-氨基-2-[2-(4-C2-20-烷基-苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，如FTY720，或其可药用盐中的用途。
可以根据常规方法，如重结晶、柱色谱、蒸馏、离心分离、洗涤或干燥来纯化和/或分离式(I)化合物和中间体化合物。
式(I)化合物可以转化为可药用盐。此类盐的实例包括与下列酸形成的盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸和硫酸；有机酸，如乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、甲磺酸和苯磺酸。优选的盐为盐酸盐。式(I)化合物，特别是FTY720，可以根据已知的方法转化为盐酸盐，例如在最后的反应步骤或在重结晶前加入HCl。
就在此描述的各式及方法而言，R1可以为，例如C1-18烷基，其中烷基可以是直链的或支链的。在一个实施方案中，R1为己基。在一个具体的实施方案中，R1为n-己基，即式(I)化合物为FTY720。
R2所代表的适当的保护基团描述于“Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)”，T.W.Greene，J.Wiley&SonsNY(1981)，219-287。实例包括如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基；烯丙氧基羰基；三甲苯基等。在一个实施方案中，R2为酰基，例如乙酰基。酰基可以采用本领域中已知的方法除去。在一个实施方案中，R2为可以采用碱金属氢氧化物除去的酰基，例如采用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
每个R3可以独立选自甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基和叔-丁基。
R4或R6所代表的离去基团的实例包括卤素，即氟、氯、溴或碘。在一个具体的实施方案中，R4为溴或氯。
R5所代表的离去基团的实例包括卤素，即氟、氯、溴或碘。在一个具体的实施方案中，R5为溴。其它实例包括甲磺酸酯基、苯磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、对硝基苯磺酸酯基(nosylate)和对溴苯磺酸酯基，它们可以通过采用适当的磺酰基卤将羟基酯化而获得。
在实施方案中，“----”所代表的任选的第3个键不存在。在另一个实施方案中，“----”所代表的任选的第3个键存在。
本文中所公开的各种中间体化合物，例如式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)化合物，也可能具有治疗价值。尤其是，中间体化合物，例如式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)化合物可以用作鞘氨醇-1磷酸盐(S1P)受体激动剂或拮抗剂，例如用于：
a)治疗和预防器官或组织移植排斥反应，例如用于心、肺、心-肺合并、肝、肾、胰腺、皮肤或角膜移植的受体的治疗，用于预防移植物对抗宿主疾病，例如有时在骨髓移植后发生的该类疾病；特别是用于治疗急性或慢性同种-和异种移植排斥反应，或者用于胰岛素生成细胞的移植中，例如胰岛细胞；和
b)治疗和预防自身免疫性疾病或炎症疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多重硬化症、重症肌无力、I型和II型糖尿病以及与之相关的疾病、血管炎、恶性贫血、干燥综合征、葡萄膜炎、银屑病、Graves眼病、斑秃等；过敏性疾病，例如过敏性哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎/结膜炎、过敏性接触性皮炎；任选的与异常性反应有关的炎症疾病，例如炎性肠病、克隆病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎和湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫诱导疾病的皮肤表现、炎性眼病、角结膜炎、心肌炎或肝炎。
对于上述用途而言，所需要的剂量当然取决于给药的模式、待治疗的特定疾病和所期望的疗效。通常，日剂量约0.1至约100mg/kg体重可以获得满意的效果。大型哺乳动物例如人类的指定的日剂量范围为约0.5mg-2000mg，例如可以以分剂量给药，至多每日四次，或者以缓释形式给药。
化合物可以通过任何适当的途径给药，例如以片剂或胶囊的形式口服给药，局部给药或例如以静脉注射形式肠胃外给药。药用组合物可以根据常规方法通过将所述化合物与可药用载体或稀释剂混合而制备。用于口服给药的单位剂型可以含有例如约0.1mg至约500mg的活性成分。
化合物可以以例如上述游离形式或可药用盐形式给药。此类盐可以根据常规方法制备，它们与游离化合物具有相同等级的活性。
化合物可以以单一活性成分给药，或者与免疫调节领域的其它药物或者其它抗炎药物一起给药，例如用于治疗或预防同种移植物急性或慢性排斥反应或者炎性疾病或自身免疫性疾病。例如，它们可以与下列药物联合应用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A、环孢菌素G、FK-506、ABT-281、ASM 981；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573等；皮质类固醇类；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤(azathioprene)；甲氨蝶呤；其它S1P受体激动剂，例如FTY 720或其类似物；来氟米特或其类似物；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸酯；15-去氧精胍菌素(15-deoxyspergualine)或其类似物；免疫抑制单克隆抗体，例如，对抗白细胞受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58、CD 137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4-1BB或其配体，例如CD154；或其它免疫调节化合物，例如具有至少部分CTLA4细胞外域的重组结合分子或其突变体，例如与非-CTLA4蛋白序列结合的至少部分CTLA4细胞外域或其突变体，例如CTLA4Ig(例如指定的ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y，或其它粘附分子抑制剂，例如mAbs或低分子量抑制剂，包括LFA-1拮抗剂、Selectin拮抗剂和VLA-4拮抗剂。
当化合物与其它免疫调节剂或抗炎成分联合给药时，联合给予的免疫调节剂或抗炎成分剂量当然取决于所应用的联合药物的类型、待治疗的疾病等。
因此，本发明提供了：
1.治疗或预防器官或组织移植排斥反应的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)化合物)或其可药用盐。
2.治疗或预防自身免疫性疾病或炎性疾病(例如多重硬化症)的方法，该方法包括给予个体治疗有效量的一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)化合物)或其可药用盐。
3.用作药物的中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)的化合物)或其可药用盐。
4.药用组合物，它包含一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)的化合物)或其可药用盐和可药用稀释剂或载体。
5.一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)的化合物)或其可药用盐在制备药物中的用途，例如根据上文中所公开的方法制备。
6.药物组合产品，它包含：(a)一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)的化合物)或其可药用盐；和(b)第二种药物，所述第二种药物适用于预防或治疗上述疾病。
7.如上文所定义的方法，该方法包括(a)一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)的化合物)或其可药用盐；和(b)第二种药物的联合(例如同时或顺序)给药，所述第二种药物适用于预防或治疗上述疾病。
本发明也提供了组合物，它包含式(I)化合物(例如FTY720)或其可药用盐以及联合应用的相对少量的一或多个中间体化合物(例如选自式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)和(XIc)的化合物)或其盐。
下列实施例用于说明本发明。
实施例1：
Figure BPA00001213340600161
向干燥的烧瓶中加入乙醇钠1.17g(0.24g＝3.62mmol)的乙醇溶液(21％cont.)。将该溶液采用2ml的无水乙醇稀释。然后分次加入1.04g(4.81mmol)的乙酰氨基丙二酸二乙酯，随后将其温热至60℃30分钟。将该澄清的黄色溶液冷却至室温。然后，于室温下在10分钟内通过加液漏斗加入0.51g(1.81mmol)4-溴苯甲酰甲基溴(溶于5ml无水乙醇中)和2ml无水THF。加入完成后，HPLC监测显示4-溴苯甲酰甲基溴转化完成。反应混合物在搅拌下采用10％柠檬酸(25ml)于0℃淬灭。加入50ml乙酸乙酯，分离各相。水相采用20ml乙酸乙酯萃取三次。然后将合并的有机相采用KHCO3溶液萃取三次，最后经硫酸镁干燥。过滤后，溶剂经减压蒸发，最后高真空蒸发，获得为黄色油状物的粗品产物。粗品产物仍然含有过量的乙酰氨基丙二酸酯，将其通过硅胶柱色谱分离(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)；H(ppm)，δ＝1.25(6H，t，-CH3)，2.00(3H，s，-CH3(Ac)，4.22(2H，s，-CH2-)，4.28(4H，q，O-CH2-)，7.12(1H，s，-NHCO)，7.62(2H，d，arH)，7.84(2H，d，arH).MS：[M+H]+＝415
实施例2：
Figure BPA00001213340600162
在氮气环境下，向干燥的烧瓶中加入0.83g(2mmol)实施例1化合物，然后加入9ml的NMP(N-甲基吡咯烷酮)和三乙胺(2∶1)的混合物。在氮气环境下，向该溶液中加入0.33g(3mmol)1-辛炔、8mg CuI(～2mol％)和21mg(1.5mol％)二(三苯基-膦)氯化钯(II)。将反应混合物于室温下搅拌过夜(15h)。HPLC监测显示转化完成后。向该橙色反应混合物(悬浮液)中加入30ml水和30ml叔丁基甲基醚。将该两相混合物搅拌10分钟，然后分离各相。有机相采用20ml柠檬酸溶液(10％)洗涤三次，最后采用20ml盐水洗涤三次。有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发，获得深色油状物。该粗品油状物最后经高真空脱气。
1H-NMR：(400MHz，CDCl3)；H(ppm)δ＝0.85(3H，t，-CH3)，1.18(6H，t，-CH3)，1.20-1.30(4H，brm，2x-CH2-)，1.30-1.46(2H，brm，-CH2)，1.50-1.58(2H，m，-CH2)，1.90(3H，s，-CH3(Ac)，2.35(3H，t，2H，proparg.)，4.16(2H，s，-CH2-)，4.20(4H，q，2x-O-CH2-)，7.04(1H，s，-NH-CO)，7.38(2H，d，arH)，7.80(2H，d，arH).MS：[M+H]+＝444.3
实施例3
Figure BPA00001213340600171
在氮气环境下，向预先干燥的50ml三颈烧瓶中加入4.5g(14mmol)乙醇钠(21％的乙醇溶液)和7.5ml的另一份无水乙醇。然后于室温、搅拌下，在10分钟内加入4.5g(21mmol)乙酰氨基丙二酸二乙酯。将该澄清的黄色溶液于25℃再搅拌30min。然后，于25℃，在30分钟内通过加液漏斗加入1.9g(7mmol)4-溴苯甲酰甲基溴(溶于7ml四氢呋喃和23ml乙醇中)。加入完成后，HPLC监测显示苯甲酰甲基溴转化完全。
向该烷基化的丙二酸酯溶液中加入7ml无水NMP和1.54g(14mmol)1-Octin。然后加入0.047g(0.25mmol)碘化铜和0.197g(0.28mmol)二(三苯膦)-Pd-(II)-氯化物的催化剂混合物。随后将该混悬液加热至80℃。30分钟后，HPLC-分析显示芳基溴化物中间体转化完成。
将反应混合物真空蒸发。然后将残留物溶于60ml TBME，采用30ml水萃取。水相采用30ml TBME萃取二次，合并的有机相采用20ml水洗涤四次。有机相经硫酸钠干燥并过滤。滤液真空蒸发，获得粗品产物。粗品产物经硅胶柱色谱纯化，采用洗脱剂(乙酸乙酯∶庚烷，1∶2)洗脱。1H-NMR如实施例2所示。
实施例4：
Figure BPA00001213340600181
在氮气环境下，向干燥的烧瓶中加入3.25g的21％乙醇钠的乙醇溶液(相当于10mmol的乙醇钠)和7.5ml无水NMP(N-甲基吡咯烷酮)。然后在10分钟内，分次加入3.26g(15mmol)固体2-乙酰氨基丙二酸二乙酯，产生棕色悬浮液。加入另一份3.0ml无水乙醇，加热至43℃，获得棕红色溶液。然后，在25分钟内向去质子化的丙二酸酯中通过加液漏斗缓慢加入1.39g(5mmol)4-溴苯甲酰甲基溴(溶于14ml NMP中)。加入完成后，HPLC监测显示4-溴-苯甲酰甲基溴转化为需要的产物。
实施例5：
Figure BPA00001213340600182
根据实施例3中所示，制备含有2mmol产物VII的反应溶液。在氩气环境下将该溶液加热至65℃。然后加入0.44g(4mmol)1-辛炔(octyn)、16mg(0.07mmol)碘化铜(I)和56mg(0.05mmol)四(三苯膦)-Pd-(0)的2ml NMP溶液。将反应物于70℃加热。30分钟后，HPLC监测显示25分钟后反应完成。
实施例6：
Figure BPA00001213340600191
在干燥的氮气环境下，向干燥的三颈烧瓶中加入3.9g(12mmol)乙醇钠溶液(21％的乙醇溶液)、15ml乙醇、3.9g(18mmol)2-乙酰氨基-丙二酸二乙酯。向获得的溶液中再加入1.32g(12mmol)1-辛炔、0.04g(0.2mmol)碘化铜(I)和0.17g(0.24mmol)二(三苯基-膦)-Pd-(II)-氯化物，获得混悬液。于室温下，30分钟内，通过加液漏斗向该混悬液中加入1.7g(6mmol)4-溴-苯甲酰甲基溴(溶于8.5ml NMP和10ml乙醇中)。加入完成后，将反应混合物于搅拌下加热至外部温度为88℃(回流)。HPLC监测显示30分钟后烷基化产物(8.45min.)转化完全。将反应混合物真空蒸发并如实施例3中所述处理并纯化。
实施例7：
Figure BPA00001213340600192
向高压釜中加入0.91g(2mmol)获自实施例5的原料和40ml乙醇以及200mg Pd-C、(5％)催化剂(Degussa E-101)。将反应混合物于55℃和10bar氢化。18h后，将压力降至4bar。HPLC-分析显示原料转化为为新的中间体和需要的产物(IV)。再加入200mg相同的催化剂，于4bar和55℃继续氢化。
45小时后，HPLC监测显示完全转化为需要的产物(IV)。将反应混合物过滤并采用乙醇洗涤以除去催化剂。滤液真空蒸发，获得白色油状物(0.75g)，于室温下储存出现结晶。1H-NMR和MS并与经真实样品进行对照证明了其结构：
1H NMR：(400MHz，CDCl3)；δH(ppm)δ＝0.85(3H，t，CH2-CH 3)，1.2-1.35(16H，m，6H：O-CH2-CH 3，10H，CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-CH3)，1.55(2H，m，CH 2-CH2-Ar)，1.95(3H，s，CH 3-CO)，2.42(2H，t，C-CH 2-CH2-Ar)，2.5(2H，t，C-CH2-CH 2-Ar)，2.68(2H，t，CH 2-Ar)，4.21(4H，m，O-CH 2-CH3)，6.75(1H，s，NH-CO)7.55(4H，dd，CHAr)
MS：[M+H]+＝434
实施例8：
根据实施例3中第一个步骤所述方法制备浓度为0.17mmol/g的产物VII的206g反应溶液。制备含有0.23g(1.2mmol)碘化铜(I)、0.98g(1.4mmol)二(三苯基-膦)-钯-(II)-氯化物和7.71g(69.9mmol)1-辛炔(溶于46.01g NMP中)的第二种溶液。该制备的溶液的浓度为1.26mmol/g(1-辛炔/溶液)。两种溶液在氮气环境下储存。向Ehrfeld微型反应器中加入无水乙醇，将
Figure BPA00001213340600202
反应器加热至110℃。然后将含有产物VII的溶液以0.678g/min的速度灌入，1-辛炔-溶液以0.192g/min的速度灌入，将系统于3.5bar稳定放置45分钟，收集输出的反应溶液。根据实施例3中所述方法，处理分离的反应溶液并洗涤。

Claims (13)

1.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500011
其中R1为氢或C1-18烷基；
该方法包括：
(a)还原式(III)化合物：
Figure FPA00001213340500012
其中R2为保护基；且“----”代表任选的第3个键；
形成式(II)化合物：
(b)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
2.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500014
其中R1为氢或C1-18烷基；
该方法包括：
(a)还原式(X)化合物：
Figure FPA00001213340500021
其中R2为保护基；每个R3独立为C1-4烷基；且“----”代表任选的第3个键；
形成式(IV)化合物：
Figure FPA00001213340500022
(b)还原式(IV)化合物，形成式(II)化合物：
Figure FPA00001213340500023
(c)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(d)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
3.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500024
其中R1为氢或C1-18烷基；
该方法包括：
(a)还原式(X)化合物：
Figure FPA00001213340500025
其中R2为保护基；每个R3独立为C1-4烷基；且“----”代表任选的第3个键；
形成式(II)化合物：
(b)使式(II)化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(c)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
4.生产式(II)化合物或其可药用盐的方法：
其中R1为氢或C1-18烷基；且R2为保护基；
该方法包括还原式(III)或式(X)化合物：
Figure FPA00001213340500033
其中R2为保护基；每个R3独立为C1-4烷基；且“----”代表任选的第3个键。
5.生产式(III)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500041
其中R1为氢或C1-18烷基；R2为保护基；且“----”代表任选的第3个键，该方法包括：
(a)使式(V)化合物：
Figure FPA00001213340500042
其中R4为离去基团；
与式(VI)化合物反应：
Figure FPA00001213340500043
或者
(b)还原式(X)化合物：
Figure FPA00001213340500044
其中每个R3独立为C1-4烷基。
6.生产式(IV)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500045
其中R1为氢或C1-18烷基；R2为保护基；且每个R3独立为C1-4烷基；该方法包括还原式(X)化合物：
Figure FPA00001213340500046
其中“----“代表任选的第3个键。
7.根据前述权利要求的方法，其中R1为n-己基。
8.生产式(X)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500051
其中R1为氢或C1-18烷基；R2为保护基；每个R3独立为C1-4烷基；且“----”代表任选的第3个键；
该方法包括使式(VII)化合物：
Figure FPA00001213340500052
与式(VI)化合物反应：
9.生产式(VII)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500054
其中R2为保护基；每个R3独立为C1-4烷基；且R4为离去基团；
该方法包括使式(VIII)化合物：
与式(IX)化合物反应：
Figure FPA00001213340500056
其中R5为离去基团。
10.生产式(X)化合物或其可药用盐的方法：
其中R1为氢或C1-18烷基；R2为保护基；每个R3独立为C1-4烷基；且“----”代表任选的第3个键；
该方法包括下列步骤：
(a)使式(VIII)化合物
Figure FPA00001213340500062
与式(IX)化合物反应：
Figure FPA00001213340500063
其中每个R4和R5为离去基团
得到式(VII)化合物；
Figure FPA00001213340500064
(b)使式(VI)化合物
Figure FPA00001213340500065
与步骤(a)中得到的化合物反应，得到式(X)化合物。
11.生产式(I)化合物或其可药用盐的方法：
Figure FPA00001213340500066
其中R1为氢或C1-18烷基；
该方法包括
(a)根据权利要求10的方法制备式(X)化合物或其可药用盐，
(b)使步骤(a)的化合物反应，形成式(II)化合物；
Figure FPA00001213340500071
(c)将步骤(d)获得的化合物脱保护，形成式(I)化合物；且
(f)任选将式(I)化合物转化为其可药用盐。
12.根据前述权利要求任一项，例如权利要求2、3、10和11中任一项的方法，该方法连续方式进行。
13.任一下式的化合物或其盐：
Figure FPA00001213340500072
Figure FPA00001213340500081
其中R1为氢或C1-18烷基；R2为保护基；
每个R3独立为C1-4烷基；
R4为离去基团；
且“----“代表任选的第3个键。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2268603E (pt) * 2008-03-19 2015-06-08 Novartis Ag Processo para a preparação de 2-amino-2-[2-(4-alquil-c3-21- fenil)etil]propano-1,3-dióis
WO2011009634A2 (en) * 2009-07-24 2011-01-27 Ratiopharm Gmbh Process for producing fingolimod salts
WO2012071524A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Ratiopharm Gmbh Arylsulfonate salts of fingolimod and processes for preparation thereof
EP2702034A4 (en) 2011-04-29 2015-03-25 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF FINGOLIMOD AND ITS SALTS
CZ2012406A3 (cs) 2012-06-15 2013-12-27 Zentiva, K.S. Způsob výroby fingolimodu založený na otevírání aziridinového kruhu
JP7268779B1 (ja) 2022-01-31 2023-05-08 トヨタ自動車株式会社 保持部材
JP7078190B1 (ja) 2022-01-31 2022-05-31 トヨタ自動車株式会社 保持部材、射出装置、及び差し込み方向ガイド方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003271A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 Pharmacia S.P.A. 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives with kynureninase and/or kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
WO2000027798A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Novartis Ag Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols
CN1380279A (zh) * 2002-04-26 2002-11-20 中国科学院上海有机化学研究所 (4－炔基)－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE122011100012I1 (de) 1992-10-21 2011-10-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 2-Amino-1, 3-propandiolverbindung und immunosuppressium.
CN1144779C (zh) * 1999-03-11 2004-04-07 杭州中美华东制药有限公司 制备2-[2-(4-烷基苯基)-乙基]-2-氨基-丙二醇的方法以及其中制得的中间产物
JP3972021B2 (ja) 2003-05-28 2007-09-05 東京応化工業株式会社 プラズマディスプレイ前面板製造用未焼成積層体およびプラズマディスプレイ前面板の製造方法
WO2006088944A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-24 University Of Virginia Patent Foundation Sphingosine 1- phos phate agonists comprising cycloalkanes and 5 -membered heterocycles substituted by amino and phenyl groups
TW200702326A (en) * 2005-05-31 2007-01-16 Mitsubishi Pharma Corp 2-aminobutanol compound and its pharmaceutical use
PT2268603E (pt) * 2008-03-19 2015-06-08 Novartis Ag Processo para a preparação de 2-amino-2-[2-(4-alquil-c3-21- fenil)etil]propano-1,3-dióis

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995003271A1 (en) * 1993-07-23 1995-02-02 Pharmacia S.P.A. 2-amino-4-phenyl-4-oxo-butyric acid derivatives with kynureninase and/or kynurenine-3-hydroxylase inhibiting activity
WO2000027798A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Novartis Ag Production of 2-amino-2-[2-(4-c2-20-alkyl-phenyl)ethyl]propane-1,3-diols
CN1380279A (zh) * 2002-04-26 2002-11-20 中国科学院上海有机化学研究所 (4－炔基)－芳香酮酸类化合物、合成方法及应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LIANYUN ZHAO ET AL: "The synthesis of substituted (4S)-4-(hydroxymethyl)imidazolidin-2-ones as novel protein kinase C modulators", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
MARKO FRIEDRICH等: "Extending the Scope of a Known Furan Synthesis – A Novel Route to 1,2,4-Trisubstituted Pyrroles", 《SYNLETT》 *
ROBERTO PELLICCIARI 等: "Modulation of the Kynurenine Pathway in Search for New Neuroprotective Agents. Synthesis and Preliminary Evaluation of (m-Nitrobenzoyl)alanine,a Potent Inhibitor of Kynurenine-3-hydroxylase", 《J.MED.CHEM.》 *
ROBERTO PELLICCIARI等: "Modulators of the Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism: Synthesis and Preliminary Biological Evaluation of (S)-4-(Ethylsulfonyl)benzoylalanine, a Potent and Selective Kynurenine Aminotransferase II (KATII) Inhibitor", 《CHEMMEDCHEM》 *

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