JP2015028056A - 2−アミノ−2−[2−(4−c3〜c21−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法 - Google Patents

2−アミノ−2−[2−(4−c3〜c21−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法 Download PDF

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Abstract

【課題】2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール及び、それを製造するための前駆体化合物の提供。
【解決手段】前駆体化合物の例示化合物として、式(X)の化合物又はその塩。

(R1はH又はC1〜18アルキル;R2は保護基;R3は各々独立してC1〜4アルキル;「−−−−」は任意選択の第3の結合)
【選択図】なし

Description

本発明は、2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−アルキル−フェニル)エチル]
プロパン−1,3−ジオールの製造方法、およびその方法において使用する化合物に関す
る。
2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−
1,3−ジオールは、EP-A-1627406に開示されており、その関連する開示内容は、参照に
より本明細書に組み込む。この化合物は、観測された活性に基づき、免疫抑制剤として有
用であることが明らかになっている。したがって、この化合物は、急性の同種移植片拒絶
反応、自己免疫疾患または異種移植片拒絶反応の治療または予防に有用である可能性があ
る。この種の特定の化合物は、FTY720、すなわち、2−アミノ−2−[2−(4−
オクチルフェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールであり、次の構造をもつ。
FTY720は、多発性硬化症などの自己免疫疾患の予防に有用であることが明らかに
なっている。FTY720は、多発性硬化症の臨床試験で有効性が認められたファースト
インクラスのスフィンゴシン1−リン酸(SIP)受容体モジュレーターである。
WO 00/27798には、2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−アルキル−フェニル)
エチル]プロパン−1,3−ジオールを調製する種々の方法が開示されている。この方法
のいくつかが、この公報で示されている参照番号を用いて、FTY720の製造に関連し
て下記の反応スキームに例示されている。
上記の方法は、化合物16のアシル化を経て中間体18が形成されることを含む。しか
し、このアシル化プロセスの結果、オルト、メタおよびパラ置換の生成物の混合物ができ
る。これらの生成物には生物活性がない。ベンゼン環のパラ位の位置選択性を改善した、
2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1
,3−ジオール、特に、FTY720およびその塩を製造する方法が求められている。
さらに、上記方法には多くの工程、すなわち、それぞれの工程の間に、例えば結晶化、
抽出濾過および/または沈殿のいずれかによる中間体の多くの精製または分離が必要であ
る。中間体の精製あるいは後処理(working-up)がより少なくてすむ、改良された製造経
路が求められている。
本発明によると、遊離した形または塩の形の、2−アミノ−2−[2−(4−C2〜2
−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、特に、FTY720を
製造する新規の方法が提供される。
本発明の新規の方法は、連続フロー形式で、例えば、多成分カスケード反応として実施
することができる。例えば、FTY720の遊離した形は、連続的に、例えば、1工程だ
けで形成することができる。この改良された方法では、種々の中間体を精製または分離す
る必要性が低くなり、さらにはそれをなくすことも可能である。本発明の方法では、それ
ぞれの工程の間の精製および分離を少なくし、さらにはなくすこともできる。
本発明は、遊離した形または塩の形の、2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−ア
ルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオール、特に、FTY720を連続フ
ロー、例えば、多成分ドミノ反応で製造する方法を提供する。
多成分カスケード反応(または多成分ドミノ反応)は、(1つまたは複数の)前の工程
で形成された化合物に対して中間体の単離または後処理(workup)をせずに進行する、単
分子または二分子の素反応の連続と定義される。本発明によると、試薬は、それを添加す
る間の条件を変更しながら、または変更せずに、明確に定義される一連の順序で添加する
ことができる。別の実施形態では、試薬がすべてこの方法の最初から存在し、その条件は
順次変化する。多成分ドミノ反応は、当該分野で公知であり、例えば、「Domino Reactio
ns in Organic Synthesis」,Angew.Chem.Int.Ed. 第46巻, 17巻, 2977〜2978頁に記載さ
れている。
第1の態様において、式(I)の化合物、例えば、FTY720、またはその医薬的に
許容される塩を製造する方法が提供され、

(式中、Rは水素またはC1〜18アルキルである。)
この方法は、
(a)式(III)の化合物を還元して

(式中、Rは保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、

(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
式(III)の化合物から式(II)の化合物への還元は、例えば、Pd−C触媒など
の触媒の存在下で、水素化によって実施してもよい。
式(III)の化合物は、式(V)の化合物を

(式中、Rは離脱基である。)
式(VI)の化合物と反応させることによって得ることができる。
式(V)と(VI)の化合物のカップリングは、当該分野で公知の方法、例えば、金属
触媒によるカップリング反応を用いて実現してもよい。特に、薗頭カップリングが挙げら
れる(例えば、Synthesis(5),761,(2007);Catalysis Communications,7,377(2006);Org
.Synth.Coll.,9,117(1998);Tet.Lett.,50,4467(1975);J.O.C,63,8551(1998);Djakovitc
hら、Adv.Synth.Catal.346,1782〜1792(2004);またはHuaら、Journ.Org.Chem.,71,2535(
2006)を参照されたい)。したがって、ある特定の実施形態では、式(V)と(VI)の
化合物の反応は、パラジウム触媒の存在下で行われる。銅共触媒とアミンの一方または両
方が存在していてもよい。
一例として、パラジウム触媒は、ハロ(例えば、クロロ)およびホスフィン(例えば、
トリフェニルホスフィン)配位子から選択される1個または複数の配位子を含んでもよい
。銅共触媒は、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅でもよい。アミンは、例えば、
トリエチルアミンでもよい。
式(V)の化合物は、式(VII)の化合物を還元することによって得ることができる


(式中、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
一例として、式(VII)の化合物の還元は、水素化ホウ素アルカリ金属などの還元剤
を使って実施してもよい。特に、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
式(VII)の化合物は、式(VIII)の化合物を

式(IX)の化合物と反応させることによって得ることができる。

(式中、Rは離脱基である。)
式(VIII)と(IX)の化合物の反応は、通常、式(VIII)の化合物の窒素原
子のα位にある炭素原子からプロトンを取り出すことができる塩基の存在下で行う。例示
的な塩基には、ナトリウムエタノレート(ナトリウムエトキシド)などがある。
式(III)の化合物は、式(X)の化合物を還元することによって得ることもできる


(式中、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
一例として、式(X)の化合物の還元は、水素化ホウ素アルカリ金属塩などの還元剤を
使用して行ってもよい。特に、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。
式(X)の化合物は、式(VII)の化合物を

式(VI)の化合物と反応させることによって得ることができる。
式(VII)と(VI)の化合物のカップリングは、当該分野で公知の方法、例えば、
薗頭カップリングおよび他の金属触媒カップリング反応を使用して実現してもよい。ある
特定の実施形態では、式(VII)と(VI)の化合物の反応は、パラジウム触媒、銅共
触媒およびアミンの存在下で行われる。例えば、パラジウム触媒は、ハロ(例えば、クロ
ロ)およびホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)配位子から選択される1以上
の配位子を含んでもよい。銅共触媒は、例えば、ハロゲン化銅、例えば、ヨウ化銅でもよ
い。
式(X)の化合物は、上式(VIII)、(IX)および(VI)の化合物を、連続フ
ロー、例えば、多成分ドミノ反応として、反応させて直接得ることもできる。任意選択で
、第一の工程において、式(VIII)と(IX)の化合物を混合することにより式(V
II)の化合物を形成し、続く工程で、式(VI)の化合物を加えることによって、式(
X)の化合物を形成する。
本発明は、式(I)の化合物、例えば、FTY720、または医薬的に許容される塩を
製造する代替方法も提供し、この方法は、
(a)式(X)の化合物を還元して式(IV)の化合物を形成する工程(下記のとおり
)と、
(b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護し、式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
一例として、式(X)の化合物から式(IV)の化合物への還元は、例えば、Pd−C
触媒などの触媒の存在下で、水素化によって実現してもよい。式(IV)の化合物の還元
は、水素化ホウ素アルカリ金属などの還元剤を使用して行ってもよい。特に、水素化ホウ
素ナトリウムが挙げられる。
他の実施形態では、式(II)の化合物は、式(X)の化合物から直接、例えばドミノ
反応により、連続フロー方法で製造することができ、この方法は、
(a)式(X)の化合物を還元して式(IV)の化合物を形成する工程と、
(b)工程(a)で得た化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と
を含む。
工程(a)と(b)における還元は上記のように行ってよい。
また別の方法では、式(X)の化合物は、式(III)の化合物に還元される。
このように、本発明はさらに、式(I)の化合物、例えば、FTY720、またはその
医薬的に許容される塩を製造する方法を提供し、この方法は、
(a)式(X)の化合物を還元して式(III)の化合物を形成する工程と、
(b)式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えばドミノ反応として任意選択で行ってもよい。
他の方法では、式(X)の化合物は式(II)の化合物に直接還元される。したがって
、本発明は、式(I)の化合物、例えば、FTY720、またはその医薬的に許容される
塩を製造する方法も提供し、この方法は、
(a)式(X)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えばドミノ反応として任意選択で行ってもよい。
式(X)の化合物から式(II)の化合物への還元は、通常Pd−Cなどの触媒の存在
下で、例えば水素化によって実現してもよい。ある特定の実施形態では、式(X)の化合
物は酢酸などの酸性のプロトン性溶媒の存在下で、水素化によって還元される。適切な手
順は当業者に公知である。
さらに他の方法では、式(X)の化合物は、連続フローで、例えば、ドミノ反応として
製造される。例えば、式(X)の化合物、式(VIII)の化合物、式(IX)の化合物
、および式(VI)の化合物の混合物から直接、すなわち式(VII)の中間体化合物を
後処理せずに、例えば精製せずに、製造される。式(VIII)、(IX)および(VI
)の化合物は、反応の始めから混合してもよい。あるいは、式(VIII)と(IX)の
化合物は、最初に混ぜてよいが、それは、式(VI)の化合物を添加してからである。式
(VIII)と(IX)の化合物のカップリングは、上記のように行ってよい。式(VI
I)と(VI)の化合物のカップリングも、上記のように、例えば、薗頭法によって行っ
てよい。
したがって、本発明は、式(X)の化合物を製造する方法も提供し、この方法は、
(a)式(VIII)と(IX)の化合物を反応させて式(VII)の化合物を得る工
程と、
(b)式(VI)の化合物を工程(a)で得た化合物と直接反応させて式(X)の化合
物を得る工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えば、ドミノ反応として行われる。
このように、本発明は、式(I)の化合物、例えば、FTY720、またはその医薬的
に許容される塩を製造するための連続方法、例えば、多成分ドミノ反応も提供し、この方
法は、
(a)式(VIII)と(IX)の化合物を反応させて式(VII)の化合物を得る工
程と、
(b)式(VI)の化合物を工程(a)で得た化合物と直接反応させて式(X)の化合
物を得る工程と、
(c)工程(b)で直接得た化合物を還元して式(II)の化合物を得る工程と、
(d)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(e)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
任意選択で、工程(c)は、次のように行われる。
(c1)工程(b)で直接得た化合物を還元して式(IV)の化合物を得る工程、およ

(c2)工程(c1)で直接得た化合物を還元して式(II)の化合物を得る工程。
例示のためにすぎないが、次の反応スキームで本発明の種々の方法を要約する。
このスキームから明らかなように、市販され容易に入手できる式(IX)の化合物を使
用して、パラ置換された生成物の形成が制御される位置選択的な方法が提供される。
本発明は、式(I)の化合物を製造する上記の方法、ならびにそのそれぞれの工程およ
び連続工程のすべての組合せを含む。上記のように、式(I)の化合物、例えば、FTY
720は、医薬的に許容される塩の形にさらに変換することもできる。
特定の方法について、以下の番号付き項目に示す。
1.式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
2.式(III)の化合物が式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させること
によって得られる、第1項に記載の方法。
3.式(V)の化合物が式(VII)の化合物を還元することによって得られる、第2
項に記載の方法。
4.式(VII)の化合物が式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させ
ることによって得られる、第3項に記載の方法。
5.式(III)の化合物が式(X)の化合物を還元することによって得られる、第1
項に記載の方法。
6.式(X)の化合物は式(VII)の化合物を式(VI)の化合物と反応させること
によって得られる、第5項に記載の方法。
7.式(VII)の化合物が第4項に記載の式(VIII)と(IX)の化合物を反応
させることによって得られる、第6項に記載の方法。
8.式(X)の化合物が式(VIII)、(IX)および(VI)の化合物を反応させ
ることによって得られる、第5項に記載の方法。
9.式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(X)の化合物を還元して式(IV)の化合物を形成する工程と、
(b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
10.式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(X)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
11.式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(X)の化合物を還元して式(III)の化合物を形成する工程と、
(b)式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
12.式(X)の化合物が、第6項に記載の式(VII)と(VI)の化合物を反応さ
せることによって得られる、第9項または第10項に記載の方法。
13.式(VII)の化合物が、第4項に記載の式(VIII)と(IX)の化合物を
反応させることによって得られる、第12項に記載の方法。
14.式(X)の化合物が、第8項に記載の式(VIII)、(IX)および(VI)
の化合物を反応させることによって得られる、第9項または第10項に記載の方法。
15.式(I)の化合物を塩、例えば塩酸塩に変換する工程を含む、前項のいずれかに
記載の方法。
16.連続フローで、例えば、多成分ドミノ反応として行われる、前項のいずれかに記
載の方法。
17.式(I)の化合物がFTY720である、前項のいずれかに記載の方法。
18.式(III)、式(VI)または式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(
II)の化合物またはその塩を製造する方法。
19.式(III)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる工程、または
(b)式(X)の化合物を還元する工程
を含む方法。
20.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(IV)の化合物またはその塩を製
造する方法。
21.式(VII)の化合物を還元する工程を含む、式(V)の化合物を製造する方法

22.式(VII)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる工程を含む、式(X)
の化合物またはその塩を製造する方法。
23.式(VIII)、(IX)および(IV)の化合物を反応させる工程を含む、式
(X)の化合物またはその塩を製造する方法。
24.式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる工程を含む、式(V
II)の化合物またはその塩を製造する方法。
25.連続フローで、例えば、多成分ドミノ反応として行われる、第18項から第24
項に記載の方法。
また、本発明は、還元工程において、例えば式(X)の化合物を還元する際に形成する
ことができる以下の化合物およびその塩に関する。
次の方法も本発明に含まれる。
1a.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(XIa)の化合物を製造する方法
次の方法も本発明に含まれる。
1a.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(XIb)の化合物を製造する方法
次の方法も、本発明に含まれる。
1a.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(XIc)の化合物を製造する方法
本発明は、2−アミノ−2−[2−(4−C2〜20−アルキル−フェニル)エチル]
プロパン−1,3−ジオール、例えば、FTY720、またはその医薬的に許容される塩
を製造するための、例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、
(XIb)および(XIc)の化合物ならびにその塩から選択される種々の化合物の使用
にも関する。
式(I)の化合物またはその中間体化合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸
留、遠心分離、洗浄または乾燥などの従来の方法によって精製および/または分離するこ
とができる。
式(I)の化合物は医薬的に許容される塩に変換することができる。塩には、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩、および硫酸塩などの無機酸との塩;酢酸塩、乳酸塩、琥珀酸塩ま
たは酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、およびベンゼンスルホン酸塩など有機酸との塩などが挙げられる。好ま
しい塩は塩酸塩である。式(I)の化合物、特にFTY720は、公知の方法に従って、
例えば、最後の反応工程または再結晶の前にHClを添加することによって、塩酸塩の形
に変換することができる。
本明細書に記載された様々な式および方法のそれぞれに関しては、Rは、例えば、C
1〜18アルキルでもよく、このアルキル基は直鎖でも分枝鎖でもよい。ある実施形態で
は、Rはヘキシルである。特定の実施形態では、Rはn−ヘキシルであり、すなわち
式(I)の化合物はFTY720である。
で表され得る適当な保護基は、「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.
W.Green, J.Wiley & Sons NY (1982), 219〜287に記載されている。例えば、ホルミル、
アセチル、ベンゾイルなどのアシル;アルコキシカルボニル(例えば、tert−ブチル
オキシカルボニル);アリルオキシカルボニル;トリチルなどが挙げられる。ある実施形
態では、Rはアシル、例えば、アセチルである。アシル基は、当該分野で周知の手順を
用いて除去してもよい。ある実施形態では、Rは、アルカリ金属水素化物、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使って除去されるアシル基である
はそれぞれ独立して、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、sec−ブチル、イソブチルおよびtert−ブチルから選択してもよい。
またはRで表され得る離脱基の例としては、ハロ、すなわちフルオロ、クロロ、
ブロモまたはヨードが挙げられる。ある特定の実施形態では、Rはブロモまたはクロロ
である。
で表され得る離脱基の例として、ハロ、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモまた
はヨードが挙げられる。ある特定の実施形態では、Rはブロモである。他の例としては
、メシレート基、ベシレート基、トシレート基、ノシレート基およびブロシレート基が挙
げられ、これらは適当なハロゲン化スルホニルを用いてヒドロキシ基をエステル化するこ
とによって得ることができる。
ある実施形態において、「−−−−」で表される任意選択の第3の結合は存在しない。
別の実施形態において、「−−−−」で表される任意選択の第3の結合は存在する。
本明細書に開示される種々の中間体化合物、例えば式(III)、(V)、(VII)
、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物も治療上の有用性がある可
能性がある。特に、中間体化合物、例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)
、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物は、スフィンゴシン−1リン酸(S
1P)受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして、例えば、下記の治療および予防
に有用である可能性がある。
a)例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植のレシピ
エントの治療のための、臓器または組織の移植拒絶反応の治療および予防;ならびに骨髄
移植の後に、特に急性もしくは慢性の同種および異種移植片拒絶反応の治療において、ま
たはインスリン産生細胞(例えば膵島細胞)の移植において発症することがある、移植片
対宿主病の予防;ならびに
b)自己免疫疾患または炎症状態、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋
本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型の糖尿病およびこれらに関
連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼
症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、潜在的な異常反応(underlying a
berrant reaction)を場合によって伴う炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病
または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、
アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、刺激性接触皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏
性皮膚炎、免疫を介した障害の皮膚症状発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝
炎の治療および予防。
上記の使用において必要となる投薬量は、もちろん、投与方法、治療される特定の状態
および所望の効果によって異なる。一般に、満足のいく結果が、体重1kgあたり約0.
1mg〜約100mgの1日投薬量で得られるとされている。大型哺乳動物、例えば、ヒ
トで示される1日の投薬量は、約0.5mg〜2000mgの範囲であり、簡便には、例
えば、1日4回までの分割投与で、または遅滞形態(retard form)で投与される。
本発明の化合物は、任意の適当な経路で、例えば、経口で、例えば、錠剤またはカプセ
ル剤の形で、局所的または非経口的に、例えば、静脈内に、投与してもよい。医薬組成物
は、この化合物を医薬的に許容される担体または賦形剤と混合することにより、従来の方
法で製造することができる。経口投与の単位投薬形態では、例えば、含有される有効成分
は約0.1mg〜約500mgである。
本発明の化合物は、例えば上記に示すように、遊離した形または医薬的に許容される塩
の形で投与してもよい。このような塩は従来の方法で調製でき、遊離化合物と同程度の活
性を示す。
本発明の化合物は、例えば、急性もしくは慢性の同種移植片拒絶反応または炎症性もし
くは自己免疫性の障害を治療または予防するために、免疫調節レジメンにおいて、単独の
有効成分としてまたは他の薬物と、あるいは他の抗炎症剤と併用で投与してもよい。例え
ば、本化合物は、カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリンA、シクロスポリン
G、FK−506、ABT−281、ASM981)、mTOR阻害薬、例えば、ラパマ
イシン、40−O−(2−ヒドロキシル)エチル−ラパマイシン、CCI779、ABT
578またはAP23573など;コルチコステロイド;シクロホスファミド;アザチオ
プレン;メトトレキサート;他のS1P受容体アゴニスト(例えば、FTY720または
その類似体);レフルノミドまたはその類似体;ミゾリビン;ミコフェノール酸;ミコフ
ェノール酸モフェチル;15−デオキシスペルグアリンまたはその類似体;免疫抑制モノ
クローナル抗体、例えば白血球受容体(例えば、MHC、CD2、CD3、CD4、CD
11a/CD18、CD7、CD25、CD27、B7、CD40、CD45、CD58
、CD137、ICOS、CD150(SLAM)、OX40、4−1BBまたはそれら
のリガンド、例えば、CD154)に対するモノクローナル抗体;あるいは、少なくとも
CTLA4の細胞外ドメイン部分またはその変異体を有する他の免疫調節化合物、例えば
、非CTLA4タンパク質配列に結合した、少なくともCTLA4の細胞外部分またはそ
の変異体をもつ組換え結合分子、例えば、CTLA4Ig(例えば、ATCC68629
と称する)またはそれらの変異体、例えば、LEA29Y、または他の接着分子阻害剤、
例えば、LFA−1アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびVLA−4アンタ
ゴニストを含む、mAbまたは低分子量阻害剤と組み合わせて使用してもよい。
化合物を別の免疫調節剤または抗炎症剤と併用して投与する場合、同時投与される免疫
調節剤または抗炎症剤の投薬量は、もちろん、使用する併用薬の種類、治療される状態な
どによって異なる。
したがって、本発明は以下を提供する。
1.例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)お
よび(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容
される塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、臓器または組織の移植拒絶反応を
治療または予防する方法。
2.例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)お
よび(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容
される塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、自己免疫疾患または炎症状態(例
えば、多発性硬化症)を治療または予防する方法。
3.医薬品として使用される、例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、
(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される中間体化合物またはそ
の医薬的に許容される塩。
4.例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)お
よび(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容
される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
5.例えば、上記に開示される方法における薬剤の調製のための、例えば、式(III
)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物か
ら選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
6.(a)例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XI
b)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的
に許容される塩と、(b)上記の状態を予防または治療するのに適する第2の原薬(drug
substance)とを含む、医薬的な組合せ(併用(combination))。
7.(a)例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XI
b)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的
に許容される塩と、(b)上記の状態の予防または治療するのに適する第2の原薬とを、
例えば、同時にまたは連続して同時投与する工程を含む、上記に定義した方法。
本発明は、式(I)の化合物、例えば、FTY720、またはその医薬的に許容される
塩を、例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)お
よび(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその塩の比較的少
量と組み合わせて含む組成物も提供する。
下記実施例は本発明の例示である。
[実施例1]

乾燥フラスコに、ナトリウムエタノレート1.17g(0.24g=3.62mmol
)のエタノール溶液(濃度21%)を入れる。この溶液を無水エタノール2mlで希釈す
る。次に、アセトアミドマロン酸ジエチル1.04g(4.81mmol)を少量ずつ添
加し、次いで30分間60℃まで加熱する。この澄んだ黄色の溶液を室温まで冷却する。
次に、室温で、乾燥エタノール5mlと乾燥THF2mlに溶解した4−ブロモフェナシ
ルブロミド0.51g(1.81mmol)を10分以内に滴下漏斗を介して添加する。
HPLC制御により、添加が完了した後すぐに4−ブロモフェナシルブロミドの完全な変
換が完了していることが示される。この反応混合物を、攪拌しながら温度0℃で、10%
クエン酸(25ml)でクエンチする。酢酸エチル50mlを添加し、相を分離する。水
相を酢酸エチル20mlで3回抽出する。次いで、合わせた有機相をKHCO3溶液で3
回抽出し、最後にMgSOで乾燥させる。濾過後、これらの溶媒を、減圧下で、最後は
高真空下で蒸発させ、粗生成物を黄色の油状物として得る。この粗生成物は、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=1:1)により分離される過剰なア
セトアミドマロネートをなお含有している。
[実施例2]

乾燥フラスコに、乾燥窒素下で、実施例1の化合物0.83g(2mmol)、次いで
NMP(N−メチルピロリドン)とトリエチアミンの混合物(2:1)9mlを入れる。
この溶液に、窒素下で、1−オクチン0.33g(3mmol)、Cul(約2モル%)
8mg、およびビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)クロリド21mg
(1.5モル%)を添加する。この反応混合物を室温で一晩(15時間)攪拌する。HP
LC制御により完全な変換が示される。このオレンジ色の反応混合物(懸濁液)に水30
mlとt−ブチルメチルエーテル30mlを添加する。この二相混合物を10分間攪拌す
ると相が分離する。有機相をクエン酸溶液(10%)20mlで3回洗浄し、最後にブラ
イン20mlで3回洗浄する。この有機相を真空下、MgSOで乾燥させ、濾過し蒸発
させると暗黒色の油状物が得られる。最後にこの粗油状物を高真空下で脱気する。
[実施例3]

窒素雰囲気下で予め乾かしておいた50ml三口フラスコに、ナトリウムエトキシド(
エタノール中21%溶液)4.5g(14mmol)および追加の乾燥エタノール7.5
mlを入れる。次いで、アセトアミドマロン酸ジエチルエステル4.5g(21mmol
)を、10分間攪拌しながら室温で少量ずつ添加する。この澄んだ黄色の溶液を25℃で
さらに30分間攪拌する。次いで、テトラヒドロフラン7mlおよびエタノール23ml
に溶解した4−ブロモフェナシルブロミド(4-bromo-phen-acylbromide)1.9g(7m
mol)を30分以内に滴下漏斗を介して25℃で添加する。添加後すぐのHPLC制御
によりフェナシルブロミドの完全な変換が示される。
このアルキル化マロン酸溶液に、乾燥NMP7mlおよび1−オクチン1.54g(1
4mmol)を添加する。次いで、ヨウ化銅0.047g(0.25mmol)およびビ
ス(トリフェニルホスフィン)−Pd−(II)−クロリド0.197g(0.28mm
ol)の触媒カクテルを添加する。その後、懸濁液を80℃まで加熱する。30分後のH
PLC分析によりアリールブロミドの中間体の変換が示される。
反応混合物を真空下で蒸発させる。次に、この残渣をTBME60mlに溶解し水30
mlで抽出する。水相をTBME30mlで2回抽出し、複合の有機相を水20mlで4
回洗浄する。この有機相をNaSOで乾燥させ濾過する。この濾過液を真空下で蒸発
させると粗生成物が得られる。この粗生成物を、溶離剤(酢酸エチル:ヘプタン、1:2
)を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。H−NMRは実施
例2と同様である。
[実施例4]

乾燥フラスコに、N下で、21%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液3.25g
(ナトリウムエトキシド10mmolに相当)および乾燥NMP(N−メチルピロリジノ
ン)7.5mlを入れる。次いで、固体2−アセトアミドマロン酸ジエチルエステル3.
26g(15mmol)を少量ずつ10分間添加すると茶色の懸濁液が生成される。追加
の乾燥エタノール3.0mlを添加し43℃に加熱すると、赤茶色の溶液が得られる。こ
こで、NMP14mlに溶解した4−ブロモフェナシルブロミド1.39g(5mmol
)を脱プロトン化したマロネートに滴下漏斗を介して25分間かけてゆっくりと添加する
。添加後すぐのHPLC制御により、この4−ブロモフェナシルブロミドが所望の生成物
に変換していることが示される。
[実施例5]

生成物VIIを2mmol含有する反応溶液を実施例3で記載されているように調製す
る。この溶液をアルゴン下で65℃に加熱する。次いで、1−オクチン0.44g(4m
mol)、ヨウ化銅(I)16mg(0.07mmol)およびテトラキス(トリフェニ
ルホスフィン)−Pd−(0)56mg(0.05mmol)のNMP溶液2mlを添加
する。この反応物を70℃で加熱する。30分後のHPLC制御により、25分後にすで
に示される。
[実施例6]

乾燥三口フラスコに、乾燥窒素下で、ナトリウムエトキシド溶液3.9g(12mmo
l)(21%エタノール中)、エタノール15ml、2−アセトアミドマロン酸ジエチル
エステル3.9g(18mmol)を入れる。生成された溶液に、1−オクチン1.32
g(12mmol)、ヨウ化銅(I)0.04g(0.2mmol)およびビス(トリフ
ェニル−ホスフィン)−Pd−(II)−クロリド0.17g(0.24mmol)をさ
らに添加すると懸濁液が生成される。この懸濁液に、NMP8.5mlおよびエタノール
10mlに溶解した4−ブロモフェナシルブロミド1.7g(6mmol)を30分以内
に滴下漏斗を介して室温で添加する。添加が完了した後、反応混合物を攪拌しながら88
℃の外部温度まで加熱する(還流)。30分後のHPLC制御により、アルキル化生成物
への変換が示される(8.45分)。反応混合物を真空下で蒸発させ、実施例3に記載の
ように後処理と精製を行う。
[実施例7]

オートクレーブに、実施例5の出発物質0.91g(2mmol)およびエタノール4
0ml、ならびに(5%)触媒(Degussa E-101)であるPd−C200mgを入れる。
この反応混合物を55℃の温度および10バールで水素化させる。18時間後、圧力は4
バールに下がった。HPLC分析により、出発物質が新しい中間体および所望の生成物(
IV)に変換していることが示される。同じ触媒をさらに200mg加えて、水素化を4
バール55℃で続けた。
さらに45時間後、HPLC制御により、所望の生成物(IV)への明らかな変換が示
される。この反応混合物を濾過しエタノールで洗浄して触媒を除去する。濾過液を真空下
で蒸発させると、室温で貯蔵中に結晶化した白色の油状物(0.75g)が得られる。
H−NMRおよびMSならびに基準試料(authentic sample)との比較により、下記構造
が証明される。
[実施例8]

生成物VIIの濃度0.17mmol/gの反応溶液206gを、実施例3の最初の工
程に記載のとおり調製する。NMP46.01gに溶解したヨウ化銅(I)0.23g(
1.2mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)−パラジウム−(II)−クロリ
ド0.98g(1.4mmol)および1−オクチン7.71g(69.9mmol)の
第2の溶液を調製する。この調製した溶液の濃度は1.26mmol/g(1−オクチン
/溶液)である。両方の溶液を窒素下で保存する。エーアフェルトマイクロ反応器を乾燥
エタノールで浄化し(purched)、maander反応器を110℃まで加熱する。次い
で、生成物VIIを有する溶液に0.678g/分の燃料を注入し(prime)、また1−
オクチン−溶液に0.192g/分の燃料を注入し、この系を3.5バールの圧力で45
分間安定に保持し、流出する反応溶液を採取する。この分離した反応溶液を実施例3に従
って後処理し清浄する。
[実施例8]

生成物VIIの濃度0.17mmol/gの反応溶液206gを、実施例3の最初の工程に記載のとおり調製する。NMP46.01gに溶解したヨウ化銅(I)0.23g(1.2mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)−パラジウム−(II)−クロリド0.98g(1.4mmol)および1−オクチン7.71g(69.9mmol)の第2の溶液を調製する。この調製した溶液の濃度は1.26mmol/g(1−オクチン/溶液)である。両方の溶液を窒素下で保存する。エーアフェルトマイクロ反応器を乾燥エタノールで浄化し(purched)、maander反応器を110℃まで加熱する。次いで、生成物VIIを有する溶液に0.678g/分の燃料を注入し(prime)、また1−オクチン−溶液に0.192g/分の燃料を注入し、この系を3.5バールの圧力で45分間安定に保持し、流出する反応溶液を採取する。この分離した反応溶液を実施例3に従って後処理し清浄する。

本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)式(III)の化合物を還元して

(式中、R は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、

(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[2]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)式(X)の化合物を還元して

(式中、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(IV)の化合物を形成する工程と、

(b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、

(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[3]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)式(X)の化合物を還元して

(式中、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、

(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[4]
式(II)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 であり、R は保護基である。)
式(III)または式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。

(式中、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
[5]
式(III)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
(a)式(V)の化合物を、

(式中、R は離脱基である。)
式(VI)の化合物と反応させる工程、または

(b)式(X)の化合物を還元する工程

(式中、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルである。)
を含む、前記方法。
[6]
式(IV)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルである。)
式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。

(式中、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
[7]
がn−ヘキシルである、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(VII)の化合物を

式(VI)の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。

[9]
式(VII)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

(式中、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、R は離脱基である。)
式(VIII)の化合物を

式(IX)の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。

(式中、R は離脱基である。)
[10]
式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R は保護基であり、R はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
(a)式(VIII)の化合物を

式(IX)の化合物と反応させて

(式中、R とR はそれぞれ離脱基である。)
式(VII)の化合物を得る工程と、

(b)式(VI)の化合物を

工程(a)で得られた化合物と反応させて式(X)の化合物を得る工程と
を含む、前記方法。
[11]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)上記[10]に従って式(X)の化合物またはその塩を調製する工程と、
(b)工程(a)の化合物を反応させて式(II)の化合物を形成する工程と、

(c)工程(d)で得られる化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(f)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[12]
連続フローで実施される、上記[1]〜[11]のいずれか一項、例えば、上記[2]、[3]、[10]または[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13]
次式のうちの一つの化合物またはそのそれぞれの化合物の塩。


(式中、R は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R は保護基であり、
はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、
は離脱基であり、
「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)

Claims (13)

  1. 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルである。)
    (a)式(III)の化合物を還元して

    (式中、Rは保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
    式(II)の化合物を形成する工程と、

    (b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
    (c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
    を含む、前記方法。
  2. 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルである。)
    (a)式(X)の化合物を還元して

    (式中、Rは保護基であり、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−
    −−」は任意選択の第3の結合を表す。)
    式(IV)の化合物を形成する工程と、

    (b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、

    (c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
    (d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
    を含む、前記方法。
  3. 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルである。)
    (a)式(X)の化合物を還元して

    (式中、Rは保護基であり、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−
    −−」は任意選択の第3の結合を表す。)
    式(II)の化合物を形成する工程と、

    (b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
    (c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
    を含む、前記方法。
  4. 式(II)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18であり、Rは保護基である。)
    式(III)または式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。

    (式中、Rは保護基であり、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−
    −−」は任意選択の第3の結合を表す。)
  5. 式(III)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルであり、Rは保護基であり、「−−−−
    」は任意選択の第3の結合を表す。)
    (a)式(V)の化合物を、

    (式中、Rは離脱基である。)
    式(VI)の化合物と反応させる工程、または

    (b)式(X)の化合物を還元する工程

    (式中、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
    を含む、前記方法。
  6. 式(IV)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルであり、Rは保護基であり、Rはそれ
    ぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
    式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。

    (式中、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
  7. がn−ヘキシルである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
  8. 式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルであり、Rは保護基であり、Rはそれ
    ぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
    式(VII)の化合物を

    式(VI)の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
  9. 式(VII)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは保護基であり、Rはそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、R
    離脱基である。)
    式(VIII)の化合物を

    式(IX)の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。

    (式中、Rは離脱基である。)
  10. 式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルであり、Rは保護基であり、Rはそれ
    ぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
    (a)式(VIII)の化合物を

    式(IX)の化合物と反応させて

    (式中、RとRはそれぞれ離脱基である。)
    式(VII)の化合物を得る工程と、

    (b)式(VI)の化合物を

    工程(a)で得られた化合物と反応させて式(X)の化合物を得る工程と
    を含む、前記方法。
  11. 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、

    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルである。)
    (a)請求項10に従って式(X)の化合物またはその塩を調製する工程と、
    (b)工程(a)の化合物を反応させて式(II)の化合物を形成する工程と、

    (c)工程(d)で得られる化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
    (f)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
    を含む、前記方法。
  12. 連続フローで実施される、請求項1〜11のいずれか一項、例えば、請求項2、3、1
    0または11のいずれか一項に記載の方法。
  13. 次式のうちの一つの化合物またはそのそれぞれの化合物の塩。
    (式中、Rは水素またはC1〜18アルキルであり、Rは保護基であり、
    はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、
    は離脱基であり、
    「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
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