JP5698118B2 - 2−アミノ−2−[2−(4−c3〜c21−アルキル−フェニル)エチル]プロパン−1,3−ジオールの調製方法 - Google Patents
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Description
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルである。)
この方法は、
(a)式(III)の化合物を還元して
(式中、R2は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
(式中、R4は離脱基である。)
式(VI)の化合物と反応させることによって得ることができる。
(式中、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
式(IX)の化合物と反応させることによって得ることができる。
(式中、R6は離脱基である。)
(式中、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
式(VI)の化合物と反応させることによって得ることができる。
(a)式(X)の化合物を還元して式(IV)の化合物を形成する工程(下記のとおり)と、
(b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護し、式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
(a)式(X)の化合物を還元して式(IV)の化合物を形成する工程と、
(b)工程(a)で得た化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と
を含む。
(a)式(X)の化合物を還元して式(III)の化合物を形成する工程と、
(b)式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えばドミノ反応として任意選択で行ってもよい。
(a)式(X)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えばドミノ反応として任意選択で行ってもよい。
(a)式(VIII)と(IX)の化合物を反応させて式(VII)の化合物を得る工程と、
(b)式(VI)の化合物を工程(a)で得た化合物と直接反応させて式(X)の化合物を得る工程と
を含み、この方法は、連続フローで、例えば、ドミノ反応として行われる。
(a)式(VIII)と(IX)の化合物を反応させて式(VII)の化合物を得る工程と、
(b)式(VI)の化合物を工程(a)で得た化合物と直接反応させて式(X)の化合物を得る工程と、
(c)工程(b)で直接得た化合物を還元して式(II)の化合物を得る工程と、
(d)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(e)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む。
(c1)工程(b)で直接得た化合物を還元して式(IV)の化合物を得る工程、および
(c2)工程(c1)で直接得た化合物を還元して式(II)の化合物を得る工程。
1.式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
2.式(III)の化合物が式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させることによって得られる、第1項に記載の方法。
3.式(V)の化合物が式(VII)の化合物を還元することによって得られる、第2項に記載の方法。
4.式(VII)の化合物が式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させることによって得られる、第3項に記載の方法。
5.式(III)の化合物が式(X)の化合物を還元することによって得られる、第1項に記載の方法。
6.式(X)の化合物は式(VII)の化合物を式(VI)の化合物と反応させることによって得られる、第5項に記載の方法。
7.式(VII)の化合物が第4項に記載の式(VIII)と(IX)の化合物を反応させることによって得られる、第6項に記載の方法。
8.式(X)の化合物が式(VIII)、(IX)および(VI)の化合物を反応させることによって得られる、第5項に記載の方法。
9.式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(X)の化合物を還元して式(IV)の化合物を形成する工程と、
(b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
10.式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(X)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
11.式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(a)式(X)の化合物を還元して式(III)の化合物を形成する工程と、
(b)式(III)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む方法。
12.式(X)の化合物が、第6項に記載の式(VII)と(VI)の化合物を反応させることによって得られる、第9項または第10項に記載の方法。
13.式(VII)の化合物が、第4項に記載の式(VIII)と(IX)の化合物を反応させることによって得られる、第12項に記載の方法。
14.式(X)の化合物が、第8項に記載の式(VIII)、(IX)および(VI)の化合物を反応させることによって得られる、第9項または第10項に記載の方法。
15.式(I)の化合物を塩、例えば塩酸塩に変換する工程を含む、前項のいずれかに記載の方法。
16.連続フローで、例えば、多成分ドミノ反応として行われる、前項のいずれかに記載の方法。
17.式(I)の化合物がFTY720である、前項のいずれかに記載の方法。
18.式(III)、式(VI)または式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(II)の化合物またはその塩を製造する方法。
19.式(III)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(a)式(V)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる工程、または
(b)式(X)の化合物を還元する工程
を含む方法。
20.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(IV)の化合物またはその塩を製造する方法。
21.式(VII)の化合物を還元する工程を含む、式(V)の化合物を製造する方法。
22.式(VII)の化合物を式(VI)の化合物と反応させる工程を含む、式(X)の化合物またはその塩を製造する方法。
23.式(VIII)、(IX)および(IV)の化合物を反応させる工程を含む、式(X)の化合物またはその塩を製造する方法。
24.式(VIII)の化合物を式(IX)の化合物と反応させる工程を含む、式(VII)の化合物またはその塩を製造する方法。
25.連続フローで、例えば、多成分ドミノ反応として行われる、第18項から第24項に記載の方法。
1a.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(XIa)の化合物を製造する方法。
1a.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(XIb)の化合物を製造する方法。
1a.式(X)の化合物を還元する工程を含む、式(XIc)の化合物を製造する方法。
a)例えば、心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜の移植のレシピエントの治療のための、臓器または組織の移植拒絶反応の治療および予防;ならびに骨髄移植の後に、特に急性もしくは慢性の同種および異種移植片拒絶反応の治療において、またはインスリン産生細胞(例えば膵島細胞)の移植において発症することがある、移植片対宿主病の予防;ならびに
b)自己免疫疾患または炎症状態、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型またはII型の糖尿病およびこれらに関連する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症、円形脱毛症など、アレルギー性疾患、例えばアレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎/結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、潜在的な異常反応(underlying aberrant reaction)を場合によって伴う炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝臓損傷、炎症性糸球体損傷、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、刺激性接触皮膚炎、さらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、免疫を介した障害の皮膚症状発現、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎の治療および予防。
1.例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、臓器または組織の移植拒絶反応を治療または予防する方法。
2.例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を被験体に投与する工程を含む、自己免疫疾患または炎症状態(例えば、多発性硬化症)を治療または予防する方法。
3.医薬品として使用される、例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される中間体化合物またはその医薬的に許容される塩。
4.例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される賦形剤または担体とを含む医薬組成物。
5.例えば、上記に開示される方法における薬剤の調製のための、例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
6.(a)例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩と、(b)上記の状態を予防または治療するのに適する第2の原薬(drug substance)とを含む、医薬的な組合せ(併用(combination))。
7.(a)例えば、式(III)、(V)、(VII)、(X)、(XIa)、(XIb)および(XIc)の化合物から選択される1種以上の中間体化合物またはその医薬的に許容される塩と、(b)上記の状態の予防または治療するのに適する第2の原薬とを、例えば、同時にまたは連続して同時投与する工程を含む、上記に定義した方法。
乾燥フラスコに、ナトリウムエタノレート1.17g(0.24g=3.62mmol)のエタノール溶液(濃度21%)を入れる。この溶液を無水エタノール2mlで希釈する。次に、アセトアミドマロン酸ジエチル1.04g(4.81mmol)を少量ずつ添加し、次いで30分間60℃まで加熱する。この澄んだ黄色の溶液を室温まで冷却する。次に、室温で、乾燥エタノール5mlと乾燥THF2mlに溶解した4−ブロモフェナシルブロミド0.51g(1.81mmol)を10分以内に滴下漏斗を介して添加する。HPLC制御により、添加が完了した後すぐに4−ブロモフェナシルブロミドの完全な変換が完了していることが示される。この反応混合物を、攪拌しながら温度0℃で、10%クエン酸(25ml)でクエンチする。酢酸エチル50mlを添加し、相を分離する。水相を酢酸エチル20mlで3回抽出する。次いで、合わせた有機相をKHCO3溶液で3回抽出し、最後にMgSO4で乾燥させる。濾過後、これらの溶媒を、減圧下で、最後は高真空下で蒸発させ、粗生成物を黄色の油状物として得る。この粗生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル=1:1)により分離される過剰なアセトアミドマロネートをなお含有している。
乾燥フラスコに、乾燥窒素下で、実施例1の化合物0.83g(2mmol)、次いでNMP(N−メチルピロリドン)とトリエチアミンの混合物(2:1)9mlを入れる。この溶液に、窒素下で、1−オクチン0.33g(3mmol)、Cul(約2モル%)8mg、およびビス(トリフェニル−ホスフィン)パラジウム(II)クロリド21mg(1.5モル%)を添加する。この反応混合物を室温で一晩(15時間)攪拌する。HPLC制御により完全な変換が示される。このオレンジ色の反応混合物(懸濁液)に水30mlとt−ブチルメチルエーテル30mlを添加する。この二相混合物を10分間攪拌すると相が分離する。有機相をクエン酸溶液(10%)20mlで3回洗浄し、最後にブライン20mlで3回洗浄する。この有機相を真空下、MgSO4で乾燥させ、濾過し蒸発させると暗黒色の油状物が得られる。最後にこの粗油状物を高真空下で脱気する。
窒素雰囲気下で予め乾かしておいた50ml三口フラスコに、ナトリウムエトキシド(エタノール中21%溶液)4.5g(14mmol)および追加の乾燥エタノール7.5mlを入れる。次いで、アセトアミドマロン酸ジエチルエステル4.5g(21mmol)を、10分間攪拌しながら室温で少量ずつ添加する。この澄んだ黄色の溶液を25℃でさらに30分間攪拌する。次いで、テトラヒドロフラン7mlおよびエタノール23mlに溶解した4−ブロモフェナシルブロミド(4-bromo-phen-acylbromide)1.9g(7mmol)を30分以内に滴下漏斗を介して25℃で添加する。添加後すぐのHPLC制御によりフェナシルブロミドの完全な変換が示される。
乾燥フラスコに、N2下で、21%ナトリウムエトキシドのエタノール溶液3.25g(ナトリウムエトキシド10mmolに相当)および乾燥NMP(N−メチルピロリジノン)7.5mlを入れる。次いで、固体2−アセトアミドマロン酸ジエチルエステル3.26g(15mmol)を少量ずつ10分間添加すると茶色の懸濁液が生成される。追加の乾燥エタノール3.0mlを添加し43℃に加熱すると、赤茶色の溶液が得られる。ここで、NMP14mlに溶解した4−ブロモフェナシルブロミド1.39g(5mmol)を脱プロトン化したマロネートに滴下漏斗を介して25分間かけてゆっくりと添加する。添加後すぐのHPLC制御により、この4−ブロモフェナシルブロミドが所望の生成物に変換していることが示される。
生成物VIIを2mmol含有する反応溶液を実施例3で記載されているように調製する。この溶液をアルゴン下で65℃に加熱する。次いで、1−オクチン0.44g(4mmol)、ヨウ化銅(I)16mg(0.07mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−Pd−(0)56mg(0.05mmol)のNMP溶液2mlを添加する。この反応物を70℃で加熱する。30分後のHPLC制御により、25分後にすでに示される。
乾燥三口フラスコに、乾燥窒素下で、ナトリウムエトキシド溶液3.9g(12mmol)(21%エタノール中)、エタノール15ml、2−アセトアミドマロン酸ジエチルエステル3.9g(18mmol)を入れる。生成された溶液に、1−オクチン1.32g(12mmol)、ヨウ化銅(I)0.04g(0.2mmol)およびビス(トリフェニル−ホスフィン)−Pd−(II)−クロリド0.17g(0.24mmol)をさらに添加すると懸濁液が生成される。この懸濁液に、NMP8.5mlおよびエタノール10mlに溶解した4−ブロモフェナシルブロミド1.7g(6mmol)を30分以内に滴下漏斗を介して室温で添加する。添加が完了した後、反応混合物を攪拌しながら88℃の外部温度まで加熱する(還流)。30分後のHPLC制御により、アルキル化生成物への変換が示される(8.45分)。反応混合物を真空下で蒸発させ、実施例3に記載のように後処理と精製を行う。
オートクレーブに、実施例5の出発物質0.91g(2mmol)およびエタノール40ml、ならびに(5%)触媒(Degussa E-101)であるPd−C200mgを入れる。この反応混合物を55℃の温度および10バールで水素化させる。18時間後、圧力は4バールに下がった。HPLC分析により、出発物質が新しい中間体および所望の生成物(IV)に変換していることが示される。同じ触媒をさらに200mg加えて、水素化を4バール55℃で続けた。
生成物VIIの濃度0.17mmol/gの反応溶液206gを、実施例3の最初の工程に記載のとおり調製する。NMP46.01gに溶解したヨウ化銅(I)0.23g(1.2mmol)、ビス(トリフェニル−ホスフィン)−パラジウム−(II)−クロリド0.98g(1.4mmol)および1−オクチン7.71g(69.9mmol)の第2の溶液を調製する。この調製した溶液の濃度は1.26mmol/g(1−オクチン/溶液)である。両方の溶液を窒素下で保存する。エーアフェルトマイクロ反応器を乾燥エタノールで浄化し(purched)、maander反応器を110℃まで加熱する。次いで、生成物VIIを有する溶液に0.678g/分の燃料を注入し(prime)、また1−オクチン−溶液に0.192g/分の燃料を注入し、この系を3.5バールの圧力で45分間安定に保持し、流出する反応溶液を採取する。この分離した反応溶液を実施例3に従って後処理し清浄する。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)式(III)の化合物を還元して
(式中、R 2 は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[2]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)式(X)の化合物を還元して
(式中、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(IV)の化合物を形成する工程と、
(b)式(IV)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[3]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)式(X)の化合物を還元して
(式中、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[4]
式(II)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 であり、R 2 は保護基である。)
式(III)または式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。
(式中、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
[5]
式(III)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R 2 は保護基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
(a)式(V)の化合物を、
(式中、R 4 は離脱基である。)
式(VI)の化合物と反応させる工程、または
(b)式(X)の化合物を還元する工程
(式中、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルである。)
を含む、前記方法。
[6]
式(IV)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルである。)
式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。
(式中、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
[7]
R 1 がn−ヘキシルである、上記[1]〜[6]のいずれかに記載の方法。
[8]
式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(VII)の化合物を
式(VI)の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
[9]
式(VII)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、R 4 は離脱基である。)
式(VIII)の化合物を
式(IX)の化合物と反応させる工程を含む、前記方法。
(式中、R 5 は離脱基である。)
[10]
式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R 2 は保護基であり、R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
(a)式(VIII)の化合物を
式(IX)の化合物と反応させて
(式中、R 4 とR 5 はそれぞれ離脱基である。)
式(VII)の化合物を得る工程と、
(b)式(VI)の化合物を
工程(a)で得られた化合物と反応させて式(X)の化合物を得る工程と
を含む、前記方法。
[11]
式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルである。)
(a)上記[10]に従って式(X)の化合物またはその塩を調製する工程と、
(b)工程(a)の化合物を反応させて式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)工程(d)で得られる化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(f)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。
[12]
連続フローで実施される、上記[1]〜[11]のいずれか一項、例えば、上記[2]、[3]、[10]または[11]のいずれか一項に記載の方法。
[13]
次式のうちの一つの化合物またはそのそれぞれの化合物の塩。
(式中、R 1 は水素またはC 1〜18 アルキルであり、R 2 は保護基であり、
R 3 はそれぞれ独立してC 1〜4 アルキルであり、
R 4 は離脱基であり、
「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
Claims (13)
- 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルである。)
(a)式(III)の化合物を触媒の存在下における水素化によって還元して
(式中、R2はアシル基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。 - 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルである。)
(a)式(X)の化合物を触媒の存在下における水素化によって還元して
(式中、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(IV)の化合物を形成する工程と、
(b)式(IV)の化合物を還元剤により還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(d)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。 - 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルである。)
(a)式(X)の化合物を還元して
(式中、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(II)の化合物を形成する工程と、
(b)式(II)の化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(c)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。 - 式(II)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18であり、R2はアシル基である。)
式(III)または式(X)の化合物を還元する工程を含む、前記方法。
(式中、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。) - 式(III)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルであり、R2はアシル基であり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
(a)式(V)の化合物を、
(式中、R4は離脱基である。)
式(VI)の化合物と金属触媒によるカップリングによって反応させる工程、または
(b)式(X)の化合物を還元剤により還元する工程
(式中、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
を含む、前記方法。 - 式(IV)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルであり、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルである。)
式(X)の化合物を触媒の存在下における水素化によって還元する工程を含む、前記方法。
(式中、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。) - R1がn−ヘキシルである、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルであり、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
式(VII)の化合物を
(式中、R4は離脱基である)
式(VI)の化合物と金属触媒によるカップリングによって反応させる工程を含む、前記方法。
- 請求項8に記載の式(VII)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、R4はブロモ基である。)
式(VIII)の化合物を、式(VIII)の化合物の窒素原子のα位にある炭素原子からプロトンを取り出すことができる塩基の存在下において、
式(IX)の化合物と反応させる工程をさらに含む、前記方法。
(式中、R4はブロモ基であり、R5は離脱基である。) - 式(X)の化合物またはその塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルであり、R2はアシル基であり、R3はそれぞれ独立してC1〜4アルキルであり、「−−−−」は任意選択の第3の結合を表す。)
(a)式(VIII)の化合物を、式(VIII)の化合物の窒素原子のα位にある炭素原子からプロトンを取り出すことができる塩基の存在下において、
式(IX)の化合物と反応させて
(式中、R4とR5はそれぞれ離脱基である。)
式(VII)の化合物を得る工程と、
(b)式(VI)の化合物を
工程(a)で得られた化合物と金属触媒によるカップリングによって反応させて式(X)の化合物を得る工程と
を含む、前記方法。 - 式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、
(式中、R1は水素またはC1〜18アルキルである。)
(a)請求項10に従って式(X)の化合物またはその塩を調製する工程と、
(b)工程(a)の化合物を還元して式(II)の化合物を形成する工程と、
(c)工程(d)で得られる化合物を脱保護して式(I)の化合物を形成する工程と、
(f)任意選択で、式(I)の化合物を医薬的に許容される塩に変換する工程と
を含む、前記方法。 - 連続フローで実施される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 連続フローで実施される、請求項2、3、10または11のいずれか一項に記載の方法。
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