CN105873589A - 制造苯并喹啉化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制造囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的苯并喹啉抑制剂及其中间体的新方法。本发明涉及制备式(I)的苯并喹啉化合物，包括四苯喹嗪和氘化四苯喹嗪类似物如d6‑四苯喹嗪的新方法。四苯喹嗪是一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂，并且通常被处方用于治疗亨廷顿氏舞蹈病。d6‑四苯喹嗪是四苯喹嗪的氘化类似物，其与未氘化的药物相比具有改进的药物动力学性质，并且目前正在进行临床开发。

Description

制造苯并喹啉化合物的方法
本申请要求2013年12月3日提交的美国临时申请No.61/911,214的优先权利益，所述临时申请的公开内容通过参考并入本文，如同整体写入本文一样。
本文中公开了制造苯并喹啉化合物及其中间体的方法。
四苯喹嗪(Nitoman，丁苯那嗪，Ro 1-9569)、即1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉，是一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂。四苯喹嗪通常被处方用于治疗亨廷顿氏舞蹈病(Savani等，Neurology 2007,68(10),797；以及Kenney等，Expert Review of Neurotherapeutics 2006,6(1),7-17)。
d6-四苯喹嗪是四苯喹嗪的氘化类似物，其与未氘化的药物相比具有改进的药物动力学性质，并且目前正在进行临床开发。US 8,524,733。
氘动力学同位素效应
四苯喹嗪是VMAT2的抑制剂。四苯喹嗪的碳-氢键含有氢的同位素即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(在每1018个氕原子约0.5至67个氚原子的范围内)的天然存在的分布。氘掺入水平的提高可以产生可检测的氘动力学同位素效应(DKIE)，其与具有天然存在的氘水平的四苯喹嗪相比可以影响四苯喹嗪的药物动力学、药理学和/或毒理学情况。
在我们实验室中做出的发现的基础上并且考虑到文献，在人类中四苯喹嗪在异丁基和甲氧基基团处被代谢。目前的方法在某些或所有这些位点处降低代谢。限制这些代谢产物的产生具有降低这类药物给药的危险性的潜力，并且甚至可能允许提高剂量和/或提高效能。所有这些转化可以通过多态性表达的酶来进行，加剧了患者间变化性。此外，某些障碍在对象昼夜不停地或长期服药时得到最好的治疗。出于所有上述原因，具有更长半衰期的药物可能产生更大效能并节约成本。各种不同的氘化模式可用于(a)减少或消除不想要的代谢产物，(b)增加母体药物的半衰期，(c)减少获得预期效果所需的药剂数目，(d)减少获得预期效果所需的药剂的量，(e)如果形成的话，增加活性代谢产物的形成，(f)减少特定组织中有害代谢产物的产生，和/或(g)产生更有效的药物和/或对于过多给药来说更安全的药物，不论所述过多给药是否是有意的。氘化方法已展示出减缓四苯喹嗪的代谢和减弱患者间变化性的能力。
本文中公开了制造苯并喹啉化合物、包括四苯喹嗪和氘化的四苯喹嗪类似物例如d6-四苯喹嗪的新方法。
在本发明的某些实施方式中，本文公开了一种制备式IV的化合物或其盐的方法：
所述方法包括：
将式II的化合物或其盐与式III的化合物在碱存在的条件下进行反应的步骤：
其中：
R7-R12和R15独立地选自氢和氘；并且
Y1选自乙酰氧基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、杂烷氧基和芳氧基，其任一者可以任选被取代。
在某些实施方式中，Y1是乙酰氧基。
在某些实施方式中，Y1是C1-C4烷氧基。
在某些实施方式中，Y1是乙氧基。
在某些实施方式中，Y1选自氟、氯和溴。
在某些实施方式中，所述碱选自碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐和三烷基胺。
在某些实施方式中，所述碱是碱金属醇盐。
在某些实施方式中，所述碱是叔丁醇钠。
在某些实施方式中，Y1是乙氧基。
在某些实施方式中，本文公开了一种制备式VI的化合物的方法：
所述方法包括：
将式IV的化合物或其盐与式V的化合物在溶剂中并在碱存在的条件下进行反应的步骤：
其中：
R1-R12和R15独立地选自氢和氘；并且
Y2选自卤素、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、卤代磺酸盐、全卤代烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基氧鎓、烷基磷酸盐和烷基碳酸盐，其任一者可以任选被取代。
在某些实施方式中，Y2是碘或甲基硫酸盐。
在某些实施方式中，Y2是碘。
在某些实施方式中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和三烷基胺。
在某些实施方式中，所述碱是碱金属碳酸盐。
在某些实施方式中，所述碱是碳酸钾。
在某些实施方式中，所述溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃和四氢呋喃。
在某些实施方式中，所述溶剂是丙酮。
在某些实施方式中，所述溶剂的体积在所述式IV的化合物的质量的约5至约15倍之间。
在某些实施方式中，所述溶剂的体积在所述式IV的化合物的质量的约6至约10倍之间。
在某些实施方式中，所述溶剂的体积为所述式IV的化合物的质量的约8倍。
在某些实施方式中，所述反应步骤在相转移催化剂存在的条件下进行。
在某些实施方式中，所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和18-冠-6。
在某些实施方式中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
在某些实施方式中，本文公开了一种制备式VII的化合物的固体盐的方法：
所述方法包括：
将式VI的化合物与脱水剂在反应溶剂中进行反应的第一步骤：
向所述反应混合物添加淬灭溶剂和抗溶剂的第二步骤；以及
从所述反应混合物分离所述式VII的化合物的盐的第三步骤；
其中：
R1-R12和R15独立地选自氢和氘。
在某些实施方式中，所述式I的化合物的盐是盐酸盐。
在某些实施方式中，所述脱水剂选自三氯氧磷、五氯化磷和亚硫酰氯。
在某些实施方式中，所述三氯氧磷的量在相对于所述式VI的化合物约0.5至约4摩尔当量之间。
在某些实施方式中，所述三氯氧磷的量在相对于所述式VI的化合物约1.6至约2.0摩尔当量之间。
在某些实施方式中，所述三氯氧磷的量为相对于所述式VI的化合物约1.8摩尔当量。
在某些实施方式中，所述反应溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯和乙腈。
在某些实施方式中，所述反应溶剂是乙腈。
在某些实施方式中，所述乙腈的体积在所述式VI的化合物的质量的约1至约4倍之间。
在某些实施方式中，所述乙腈的体积在所述式VI的化合物的质量的约1.5至约2.5倍之间。
在某些实施方式中，所述乙腈的体积为所述式VI的化合物的质量的约2倍。
在某些实施方式中，所述淬灭溶剂是选自水、醇和质子酸的非质子溶剂。
在某些实施方式中，所述淬灭溶剂选自乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-甲基丙醇、叔丁醇和1-戊醇。
在某些实施方式中，所述淬灭溶剂是1-丁醇。
在某些实施方式中，所述1-丁醇的量在相对于所述式VI的化合物约2至约8摩尔当量之间。
在某些实施方式中，所述1-丁醇的量在相对于所述式VI的化合物约2.4至约6摩尔当量之间。
在某些实施方式中，所述1-丁醇的量在相对于所述式VI的化合物约3.4至约4.2摩尔当量之间。
在某些实施方式中，所述1-丁醇的量为相对于所述式VI的化合物约3.8摩尔当量。
在某些实施方式中，所述淬灭溶剂选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。
在某些实施方式中，所述抗溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、甲苯、己烷、庚烷和环己烷。
在某些实施方式中，所述抗溶剂是甲基叔丁基醚。
在某些实施方式中，所述甲基叔丁基醚的体积在所述式VI的化合物的质量的约1至约10倍之间。
在某些实施方式中，所述甲基叔丁基醚的体积在所述式VI的化合物的质量的约3至约5倍之间。
在某些实施方式中，所述甲基叔丁基醚的体积为所述式VI的化合物的质量的约4倍。
在某些实施方式中，所述第一反应步骤在回流下进行。
在某些实施方式中，所述第一反应步骤保持在约0℃至约100℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述第一反应步骤保持在约75℃至约95℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述第一反应步骤保持在约80℃至约85℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述第一反应步骤在约80℃至约85℃之间的温度下保持约2小时。
在某些实施方式中，在将所述第一反应步骤加热到约80℃至约85℃之间后，将所述反应混合物冷却到约25℃至约35℃之间的温度。
在某些实施方式中，所述第二反应步骤在约0℃至约100℃之间进行。
在某些实施方式中，所述第二反应步骤在约10℃至约50℃之间进行。
在某些实施方式中，所述第二反应步骤在约25℃至约35℃之间进行。
在某些实施方式中，在添加所述淬灭溶剂和所述抗溶剂后，将所述反应混合物在约25℃至约35℃之间的温度下保持约12小时。
在某些实施方式中，所述式VII的化合物的盐通过过滤来分离。
在某些实施方式中，本文公开了一种纯化式VII的化合物的盐酸盐的方法：
所述方法包括：
将所述式VII的化合物与一种或多种溶剂混合的第一步骤；以及
从所述混合物过滤所述式VII的化合物的盐的第二步骤；
其中：
R1-R12和R15独立地选自氢和氘。
在某些实施方式中，所述溶剂选自乙醇、1-丙醇、异丙醇、2-甲基丙醇、叔丁醇、1-丁醇、1-戊醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。
在某些实施方式中，所述溶剂是乙醇与甲基叔丁基醚的混合物。
在某些实施方式中，所述溶剂是10％乙醇与90％甲基叔丁基醚的混合物。
在某些实施方式中，所述第一混合步骤在约0℃至约60℃之间进行。
在某些实施方式中，所述第一混合步骤在约20℃至约40℃之间进行。
在某些实施方式中，所述第一混合步骤在约28℃至约32℃之间进行。
在某些实施方式中，本文公开了一种制备式IX的化合物的方法：
所述方法包括：
将式VII的化合物或其盐与式VIII的化合物在一种或多种溶剂中进行反应的步骤：
其中：
R1-R27独立地选自氢和氘；并且
X选自卤素、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、卤代磺酸盐、全卤代烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基氧鎓、烷基磷酸盐和烷基碳酸盐，其任一者可以任选被取代。
在某些实施方式中，所述溶剂选自水、甲醇和乙醇。
在某些实施方式中，所述溶剂是甲醇与水的混合物。
在某些实施方式中，所述甲醇与水的混合物在约5份甲醇比1份水至约1份甲醇比1份水之间。
在某些实施方式中，所述甲醇与水的混合物在约4份甲醇比1份水至约2份甲醇比1份水之间。
在某些实施方式中，所述甲醇与水的混合物为约3份甲醇比1份水。
在某些实施方式中，所述甲醇与水的混合物的体积在所述式VII的化合物的质量的约2至约10倍之间。
在某些实施方式中，所述甲醇与水的混合物的体积在所述式VII的化合物的质量的约4至约8倍之间。
在某些实施方式中，所述甲醇与水的混合物的体积为所述式VII的化合物的质量的约6倍。
在某些实施方式中，所述溶剂是乙醇与水的混合物。
在某些实施方式中，所述乙醇与水的混合物在约5份乙醇比1份水至约1份乙醇比1份水之间。
在某些实施方式中，所述乙醇与水的混合物在约4份乙醇比1份水至约2份乙醇比1份水之间。
在某些实施方式中，所述乙醇与水的混合物为约3份乙醇比1份水。
在某些实施方式中，所述乙醇与水的混合物的体积在所述式VII的化合物的质量的约2至约10倍之间。
在某些实施方式中，所述乙醇与水的混合物的体积在所述式VII的化合物的质量的约4至约8倍之间。
在某些实施方式中，所述乙醇与水的混合物的体积为所述式VII的化合物的质量的约6倍。
在某些实施方式中，所述反应步骤保持在约0℃至约100℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述反应步骤保持在约25℃至约70℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述反应步骤保持在约40℃至约60℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述反应步骤保持在约45℃至约50℃之间的温度下。
在某些实施方式中，所述反应步骤进行约1至约96小时。
在某些实施方式中，所述反应步骤进行约24至约72小时。
在某些实施方式中，所述反应步骤进行约48小时。
在某些实施方式中，所述式VII的化合物是盐酸盐，并且在所述反应步骤期间添加碱。
在某些实施方式中，所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和三烷基胺。
在某些实施方式中，所述碱是碱金属碳酸盐。
在某些实施方式中，所述碱是碳酸钾。
在某些实施方式中，本文公开了一种制备式XI的化合物的方法：
所述方法包括：
将式X的化合物或其盐与碱在一种或多种溶剂中进行反应的第一步骤：
通过添加酸来调整所述反应混合物的pH的第二步骤；
向所述反应混合物添加二甲胺或其盐和甲醛等同物的第三步骤；
通过添加酸来降低所述反应混合物的pH的第四步骤；
通过添加碱来提高所述反应混合物的pH的第五步骤；
向所述反应混合物添加二甲胺或其盐的第六步骤；
其中：
R16-R27独立地选自氢和氘。
在某些实施方式中，在所述第一水解步骤或第五pH调整步骤中使用的碱选自碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物。
在某些实施方式中，所述碱是碱金属氢氧化物。
在某些实施方式中，所述碱是氢氧化钾。
在某些实施方式中，所述二甲胺是二甲胺盐酸盐。
在某些实施方式中，所述甲醛等同物选自甲醛、甲醛水溶液、多聚甲醛和三聚甲醛。
在某些实施方式中，所述甲醛等同物是甲醛水溶液。
在某些实施方式中，在所述第二pH调整步骤或第四pH调整步骤中使用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸。
在某些实施方式中，所述酸是盐酸。
在某些实施方式中，在所述第三反应步骤期间添加相转移催化剂。
在某些实施方式中，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
在某些实施方式中，所述四丁基溴化铵的量为相对于所述式X的化合物约0.1摩尔当量。
在某些实施方式中，所述溶剂是水。
在某些实施方式中，所述第一水解步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1至约2摩尔当量的氢氧化钾来进行。
在某些实施方式中，所述第一水解步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1至约1.2摩尔当量的氢氧化钾来进行。
在某些实施方式中，所述第一水解步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1.1摩尔当量的氢氧化钾来进行。
在某些实施方式中，所述第一水解步骤在约0℃至约100℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第一水解步骤在约20℃至约40℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第二pH调整步骤产生约6至约8的pH。
在某些实施方式中，所述第二pH调整步骤产生约6.8至约7.2的pH。
在某些实施方式中，所述第二pH调整步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第三添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1至约2摩尔当量的二甲胺和甲醛等同物来进行。
在某些实施方式中，所述第三添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1.25至约1.75摩尔当量的二甲胺和约1.25至约1.75摩尔当量的甲醛等同物来进行。
在某些实施方式中，所述第三添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1.5摩尔当量的二甲胺和约1.68摩尔当量的甲醛等同物来进行。
在某些实施方式中，所述第三添加步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第三添加步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，在第三添加步骤后将所述反应温度维持约1至约24小时。
在某些实施方式中，在第三添加步骤后将所述反应温度维持约9至约15小时。
在某些实施方式中，在第三添加步骤后将所述反应温度维持约12小时。
在某些实施方式中，所述第四pH调整步骤产生低于3的pH。
在某些实施方式中，所述第四pH调整步骤产生低于1的pH。
在某些实施方式中，所述第四pH调整步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第四pH调整步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第五pH调整步骤产生高于10的pH。
在某些实施方式中，所述第五pH调整步骤产生约12至约13的pH。
在某些实施方式中，所述第五pH调整步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第五pH调整步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第六添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1至约2摩尔当量的二甲胺来进行。
在某些实施方式中，所述第六添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1.25至约1.75摩尔当量的二甲胺来进行。
在某些实施方式中，所述第六添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物约1.5摩尔当量的二甲胺来进行。
在某些实施方式中，所述第六添加步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，所述第六添加步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
在某些实施方式中，在第三添加步骤后将所述反应温度维持约1至约96小时。
在某些实施方式中，在第三添加步骤后将所述反应温度维持约24至约48小时。
在某些实施方式中，在第三添加步骤后将所述反应温度维持约36小时。
本文中所公开的化合物也可以含有其他元素的不太常见的同位素，包括但不限于对于碳来说13C或14C，对于硫来说33S、34S或36S，对于氮来说15N，和对于氧来说17O或18O。
本文中引用的所有出版物和参考文献明确地以其全部内容通过参考并入本文。然而，对于在并入的出版物或参考文献两者中存在的和在本文中明确提出或定义的任何相似或一致的术语来说，在所有情况下以那些在本文中明确提出的术语定义或意义为准。
当在本文中使用时，下列术语具有所指明的意义。
除非另有陈述，否则没有具体数量的指称可以指称复数物品。
当在本文中使用时，术语“约”意在对它所修饰的数值进行限定，是指这个值可以在误差幅度内变化。当在图或数据表中没有叙述特定误差幅度例如给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应该被理解为意味着涵盖所叙述的值的范围以及在考虑有效数字的情况下通过四舍五入到该数字也将被包含的范围。
当公开值的范围并使用表示法“从n1…至n2”，其中n1和n2是数字时，除非另有规定，否则该表示法意在包括所述数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是整体的或在末端值之间是连续的并包括所述末端值。
术语“氘富集”是指在分子中给定位置处代替氢的氘的掺入百分率。例如，在给定位置处1％的氘富集意味着给定样品中1％的分子在所指定的位置处含有氘。由于氘的天然存在的分布约为0.0156％，因此在使用非富集起始原料合成的化合物中的任何位置处氘富集约为0.0156％。氘富集可以使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法来确定，包括质谱术和核磁共振波谱术。
当用于描述分子中的给定位置例如R1-R27时的术语“是氘”或者当用于表示分子结构图中的给定位置时的符号“D”，意味着所述指定位置富含高于氘的天然存在的分布的氘。在一个实施方式中，在所述指定位置处氘富集不低于约1％、在另一个实施方式中不低于约5％、在另一个实施方式中不低于约10％、在另一个实施方式中不低于约20％、在另一个实施方式中不低于约50％、在另一个实施方式中不低于约70％、在另一个实施方式中不低于约80％、在另一个实施方式中不低于约90％或者在另一个实施方式中不低于约98％的氘。
术语“同位素富集”是指在分子中给定位置处代替元素的较常见同位素的所述元素的不太常见的同位素的掺入百分率。
术语“非同位素富集的”是指分子中各种不同同位素的百分率与天然存在的百分率基本上相同。
在本文公开的化合物中存在不对称中心。取决于手性碳原子周围取代基的构型，这些中心用符号“R”或“S”表示。应该理解，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及D-异构体和L-异构体及其混合物。化合物的各个立体异构体可以从含有手性中心的可商购的起始原料合成制备，或者通过制备对映异构产物的混合物然后进行分离来制备，例如转变成非对映异构体的混合物然后进行分离或重结晶，通过层析技术，在手性层析柱上直接分离对映异构体，或通过本领域中已知的任何其他适合的方法。特定立体化学的起始化合物是可商购的或者可以通过本领域中已知的技术制造和拆分。另外，本文公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其适合的混合物。另外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供了所有互变异构体。此外，本文公开的化合物可以以非溶剂化形式以及与可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般来说，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
术语“3S,11bS对映异构体”或术语“3R,11bR对映异构体”是指具有下面示出的结构式的任一d6-四苯喹嗪立体异构体：
在某些实施方式中，化学结构可以被画成3S,11bS对映异构体或3R,11bR对映异构体，但是说明书的文本可能指明意在描述的可能是3S,11bS对映异构体、3R,11bR对映异构体、其消旋混合物(其可以被描述为(RR,SS)-d6-四苯喹嗪)或上述所有物质。
术语“(3S,11bS)-对映异构体”或“(3R,11bR)-对映异构体”或者当应用于式I的化合物时，是指下面示出的式I的化合物的任一立体异构体：
术语“键”是指两个原子之间的共价连接，或者当通过键连接的原子被当作较大子结构的一部分时两个组成部分之间的共价连接。除非另有规定，否则键可以是单键、双键或叁键。在分子图中两个原子之间的虚线表明在该位置处可以存在或不存在另外的键。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“烷氧基”是指烷基醚原子团，其中术语烷基在下文中定义。适合的烷基醚原子团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“烷基”是指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基原子团。在某些实施方式中，所述烷基包含1至10个碳原子。在其他实施方式中，所述烷基包含1至6个碳原子。如本文中所定义，烷基可以任选被取代。烷基原子团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。当在本文中使用时，单独或组合的术语“亚烷基”是指源自于直链或支链饱和烃的在两个或更多位置处附连的饱和脂族基团，例如亚甲基(–CH2–)。除非另有规定，否则术语“烷基”可以包括“亚烷基”。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“烷基氨基”是指通过氨基附连到母体分子组成部分的烷基。适合的烷基氨基可以是单烷基化或二烷基化的，形成诸如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-乙基甲基氨基等的基团。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“氨基”是指—NRR’，其中R和R’独立地选自氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其任一者自身可以任选被取代。此外，R和R’可以合并以形成杂环烷基，其任一者可以任选被取代。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“芳基”是指含有1、2或3个环的碳环芳香族系统，其中这些多环环系统稠合在一起。术语“芳基”包含诸如苯基、萘基、蒽基、菲基的芳香族基团。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子附连到母体分子组成部分的卤代烷基。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素取代的具有如上所定义的意义的烷基原子团。具体来说包含单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基原子团。例如，单卤代烷基原子团可以在原子团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基原子团可以具有两个或更多的相同卤素原子或不同卤素原子团的组合。卤代烷基原子团的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟一氯甲基、二氯一氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”是指在两个或更多位置处附连的卤代烷基。实例包括氟代亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氯代亚甲基(–CHCl–)等。
术语“全卤代烷氧基”是指其中所有氢原子被卤素原子取代的烷氧基。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“全卤代烷基”是指其中所有氢原子被卤素原子取代的烷基。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“磺酸根”、“磺酸”和“磺酸基”是指–SO3H基团及其阴离子或–SO3–基团。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“硫酸根”、“硫酸”和“硫酸基”是指HOS(＝O)2OH基团及其单价或二价阴离子或–SO4-基团。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“磷酸根”、“磷酸”和“磷酸基”是指P(＝O)(OH)3基团及其单价、二价或三价阴离子或–PO4-基团。
当在本文中使用时，单独或组合的术语“碳酸根”是指–OC(＝O)O–基团。
术语“VMAT2”是指囊泡单胺转运蛋白2，一种起到将单胺类、特别是神经递质例如多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和组胺从胞质溶胶运输到突触泡中的作用的整合膜蛋白。
术语“VMAT2介导的障碍”是指以异常VMAT2活性为特征的障碍。VMAT2介导的障碍可能完全或部分通过调节VMAT2来介导。具体来说，VMAT2介导的障碍是其中VMAT2的抑制对所述隐含的障碍产生一定效果的障碍，例如VMAT2抑制剂的给药在至少某些被治疗的患者中引起一定改善。
术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”是指本文公开的化合物改变VMAT2的功能的能力。VMAT2抑制剂可以通过在抑制剂与VMAT2之间形成可逆或不可逆的共价键或通过形成非共价结合的复合物来阻断或降低VMAT2的活性。这样的抑制只在特定细胞类型中显现或者可能取决于特定生物事件。术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”也指通过降低VMAT2与天然底物之间形成复合物的可能性来改变VMAT2的功能。
VMAT2介导的障碍包括但不限于慢性运动过度性运动障碍，其可以是心理性的(例如抽搐)、特发的(如在例如图雷特综合征和帕金森氏病中)、遗传性的(如在例如亨廷顿氏舞蹈病的舞蹈病特征中)、感染性的(如在例如西登哈姆氏舞蹈病中)或药物诱导的(如在迟发性运动障碍中)。除非另有规定，否则“慢性运动过度性运动障碍”是指并包括所有心理性、特发、遗传性和药物诱导的运动障碍。VMAT2障碍也包括诸如对立违抗性障碍的障碍。
本文公开的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。当在本文中使用时，术语“治疗上可接受的盐”表示本文中公开的化合物的如本文中所定义的在治疗上可接受的盐或两性离子形式。所述盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备或者分开地通过将适合的化合物与适合的酸或碱进行反应来制备。治疗上可接受的盐包括酸和碱加成盐。关于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考《制药用盐、性质和用途手册》(Handbook ofPharmaceutical Salts,Properties,and Use)，Stah和Wermuth主编(Wiley-VCH andVHCA,Zurich,2002)和Berge等，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
在可药用盐的制备中使用的适合的酸包括但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、酰基化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、延胡索酸、粘酸、龙胆酸、葡萄糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-酮基-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
在可药用盐的制备中使用的适合的碱包括但不限于无机碱例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠，以及有机碱例如伯、仲、叔和季脂族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺类、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
尽管本发明的化合物可能可以作为原始化学品给药，但也可以将它们以药物组合物的形式呈现。因此，本文提供了药物组合物，其包含一种或多种本文中公开的某些化合物或其一种或多种可药用盐、前体药物或溶剂化物以及一种或多种可药用载体和任选地一种或多种其他治疗成分。适合的配方取决于所选的给药途径。如果适合，可以使用任何公知的技术、载体和赋形剂，正如在本领域中所了解的，例如在《Remington制药学》(Remington’sPharmaceutical Sciences)中。本文公开的药物组合物可以以本领域中已知的任何方式制造，例如利用常规的混合、溶解、成粒、糖衣药丸制造、粉碎、乳化、包胶、包埋或压制方法。药物组合物也可以配制成改性释放剂型，包括延迟、延伸、长期、延长、持续、脉冲、受控、加速和快速、定向、程序化释放和胃滞留剂型。这些剂型可以按照本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见《Remington：药物学科学与实践》(Remington:The Science andPractice of Pharmacy)，同上；“改性释放药物递送技术”(Modified-Release DrugDeliver Technology)，Rathbone等主编，《药物和制药学》(Drugs and thePharmaceutical Science)，MarcelDekker,Inc.,New York,NY,2002；Vol.126)。
用于制备化合物的通用合成方法：
同位素氢可以通过利用氘化试剂的合成技术引入到本文公开的化合物中，由此并入速率是预定的；和/或通过交换技术引入，其中并入速率由平衡条件决定，并且可能随着反应条件高度可变。通过同位素含量已知的氚化或氘化试剂直接并特异性插入氚或氘的合成技术可能产生高的氚或氘丰度，但是可能受到所要求的化学的限制。另一方面，交换技术可能产生较低的氚或氘并入，通常同位素分布于分子上的许多位点。
本文公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法及其常规改性方式，和/或遵照与本文的实施例部分中描述的类似的程序及其常规改性方式和/或在下述文献及其中引用的参考文献中发现的程序及其常规改性方式来制备：WO 2005077946；WO 2008/058261；EP 1716145；Lee等，J.Med.Chem.,1996,(39),191-196；Kilbourn等，Chirality,1997,(9),59-62；Boldt等，Synth.Commun.,2009,(39),3574-3585；Rishel等，J.Org.Chem.,2009,(74),4001-4004；DaSilva等，Appl.Radiat.Isot.,1993,44(4),673-676；Popp等，J.Pharm.Sci.,1978,67(6),871-873；Ivanov等，Heterocycles2001,55(8),1569-1572；US 2,830,993；US3,045,021；WO 2007130365；WO 2008058261，所述文献以其全文通过参考并入本文。本文公开的化合物也可以如任一下述反应路线中所示及其常规改性方式来制备。
下述反应路线可用于实践本发明。被显示为氢的任何位置可以任选用氘取代。
反应路线I
将化合物1与其中Y1如上面第8段落中所定义的化合物2在适合的碱催化剂例如叔丁醇钠存在下，在高温下进行反应，以给出化合物3。将化合物3与化合物4在适合的碱例如碳酸钾存在下，在适合的溶剂例如丙酮中进行反应，以产生化合物5。将化合物5与适合的脱水剂例如三氯氧磷在适合的溶剂例如乙腈中，在高温下进行反应，以给出化合物6。将化合物7与适合的甲基化试剂例如碘代甲烷在适合的溶剂例如甲基叔丁基醚中，在高温下进行反应，以给出化合物8。将化合物6与化合物8在适合的碱例如碳酸钾存在下，在适合的溶剂例如甲醇与水的混合物中，在高温下进行反应，以得到式I的化合物9。化合物9可以任选地通过从适合的溶剂例如乙醇重结晶来纯化。
氘可以按照如反应路线I中所示的合成程序，通过使用适合的氘化中间体，通过合成并入到不同位置。例如，为了在R7-R12中的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物1。为了在R15处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物2。为了在R1-R6中的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物4。为了在R16-R29中的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物7。
氘也可以通过质子-氘平衡交换，并入到具有可交换质子的各个不同位置。
反应路线II
将化合物10与化合物11在适合的碱例如碳酸钾、任选的烷基化催化剂例如碘化钾和任选的相转移催化剂例如四丁基溴化铵存在下，在适合的溶剂例如二甲基甲酰胺中，在高温下进行反应，以给出化合物12。将化合物12与适合的碱例如氢氧化钾在适合的溶剂例如水中进行反应，以得到中间体羧酸，将其进一步与适合的仲胺或其盐例如二甲胺盐酸盐和适合的甲醛等同物例如甲醛水溶液在适合的酸例如盐酸和任选的相转移催化剂例如四丁基溴化铵存在的条件下进行反应，以给出化合物7和化合物13的混合物。将化合物7和化合物13的混合物进一步与适合的仲胺或其盐例如二甲胺盐酸盐在适合的碱例如氢氧化钾存在下，在适合的溶剂例如水中进行反应，以给出化合物7。
氘可以按照如反应路线I中所示的合成程序，通过使用适合的氘化中间体，通过合成并入到不同位置。例如，为了在R16-R18中的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物10。为了在R19-R27中的一个或多个位置处引入氘，可以使用具有相应的氘取代的化合物11。
氘也可以通过质子-氘平衡交换，并入到具有可交换质子的各个不同位置。
通过下面的实施例对本发明进行进一步说明。所有IUPAC名称使用CambridgeSoft的ChemDraw 13.0来产生。
实施例1
N-(2-(3,4-二羟基-苯基)-乙基)-甲酰胺
步骤1
反应条件的优化
通用程序：将多巴胺盐酸盐在25-30℃下悬浮在甲酸乙酯中。将所述悬液冷却到10-15℃，分批加入叔丁醇钠并维持相同温度。将反应混合物升温到50-55℃12小时。在反应完成后，向反应物质加入乙醇并将温度维持2小时。将反应物质过滤并用2倍体积乙醇洗涤。将滤液在真空下浓缩，向残留物加入水(0.5倍体积)并在25-30℃搅拌1小时。过滤出固体并用水(0.25倍体积)洗涤，在热空气烤箱中在55-60℃干燥8小时。
表1–通过改变叔丁醇钠的当量优化反应条件
代表性实例–步骤1
N-(2-(3,4-二羟基-苯基)-乙基)-甲酰胺：将多巴胺盐酸盐(250.0g，1.323mol，1.0eq)在25-30℃下悬浮在甲酸乙酯(2.5L，10.0vol)中。将悬液冷却到10-15℃，分批加入叔丁醇钠(202g，2.12mol，1.60eq)并维持相同温度。将反应混合物升温到55-60℃12小时，然后在减压下浓缩。向剩余的残留物添加水(125mL，0.5vol)并搅拌15分钟。在真空下蒸发挥发性有机溶剂，产物因此沉淀。将悬液冷却到25-30℃并加入纯水(500mL，2.0vol)。过滤出固体并用水(125mL，0.5vol)洗涤，在烤箱中在55-60℃干燥8小时，以得到作为棕色粉末的标题化合物(203g，得率＝84.5％)。1ΗNMR(300MHz,CDCl3),δ8.72(s,broad,2H),7.96(s,1H),6.548-6.630(dd,2H,J＝8.1),6.407-6.441(d,1H,J＝2.1),3.169-3.237(q,2H,J＝6.9),2.485-2.535(t,2H,J＝7.8)；LC-MS：m/z＝181.92(MH)+。
实施例2
d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐
步骤1
反应条件的优化
通用程序：在下25-30℃向N-(2-(3,4-二羟基-苯基)-乙基)-甲酰胺加入溶剂、碱、如果有的话相转移催化剂和d3-碘代甲烷(CD3I)。设定反应温度并维持规定的时间。将反应过滤，将滤液在减压下蒸馏，并将粗产物在二氯甲烷(6.0vol)与水(4.0vol)之间分配。将层分离并将有机层用3％NaOH水溶液洗涤两次(2x4.0vol)，然后用水洗涤(4.0vol)。将有机层在减压下蒸馏，以给出粗品d6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺。
表2–通过改变溶剂优化反应条件
表3–通过改变溶剂体积优化反应条件
表4–通过改变碘代甲烷的摩尔当量优化反应条件
表5–通过改变反应温度优化反应条件
表6–通过改变相转移催化剂和碘代甲烷的当量优化反应条件
表7–通过改变相转移催化剂优化反应条件
表8–通过改变相转移催化剂的量优化反应条件
代表性实例–步骤1
d6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺：在25-30℃下向N-(2-(3,4-二羟基-苯基)-乙基)-甲酰胺(190g，1.049mol，1.00eq)加入丙酮(1.52L，8.0vol)，然后加入K2CO3(434g，3.149mol，3.00eq)。在25-30℃下1小时后向反应混合物加入CD3I(334g，2.309mol，2.20eq)。将反应温度在25-35℃维持36小时。将反应过滤，将滤液在减压下蒸馏，并将粗产物在二氯甲烷(1.14L，6.0vol)与水(760mL，4.0vol)之间分配。将层分离并将有机层用3％NaOH水溶液洗涤两次(2x760mL，2x4.0vol)，然后用水洗涤(760mL，4.0vol)。将有机层在减压下蒸馏，以给出158g粗品d6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺。
步骤2
反应条件的优化
通用程序：在10-15℃下向N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺加入溶剂和POCl3。将混合物加热至高温1或2小时，然后冷却至环境温度，随后加入淬灭溶剂(例如质子性溶剂例如醇)并将混合物搅拌1小时，随后如果适用的话添加抗溶剂。在某些情况下，d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐以盐的形式直接从反应混合物沉淀。在其他情况下，在酸-碱处理后分离d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉。
表9–通过改变溶剂优化反应条件
*DCM＝二氯甲烷；MTBE＝甲基叔丁基醚。
表10–通过改变淬灭溶剂和抗溶剂(反应溶剂甲苯)优化反应条件
*IPA＝异丙醇；MTBE＝甲基叔丁基醚.
表11–通过改变淬灭溶剂和抗溶剂(反应溶剂乙腈)优化反应条件
*IPA＝异丙醇；MTBE＝甲基叔丁基醚。
表12-通过改变抗溶剂(反应溶剂乙腈，1-丁醇作为淬灭溶剂)优化反应条件
*MTBE＝甲基叔丁基醚；2-甲基-THF＝2-甲基四氢呋喃(4vol)。
表13-通过改变1-丁醇的当量(反应溶剂乙腈，1-丁醇作为淬灭溶剂)优化反应条 件
*MTBE＝甲基叔丁基醚；
表14–通过使用甲基叔丁基醚作为反应溶剂并改变淬灭溶剂优化反应条件
*MTBE＝甲基叔丁基醚；
表15–通过改变所使用的POCl 3 的当量优化反应条件
代表性实例–步骤2
d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐：在10-15℃下向来自于步骤1的粗品d6-N-(2-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙基)-甲酰胺(158g，0.734mol，1.00eq)加入乙腈(316mL，2.0vol)，然后加入POCl3(202g，1.322mol，1.80eq)。将反应混合物加热回流2小时，然后冷却到25-35℃。将该温度维持12小时，然后将它用正丁醇(255mL，2.79mol，3.8eq)和甲基叔丁基醚(1.26L，8.0vol)淬灭。将沉淀的产物过滤，用乙酸乙酯(632mL，4.0vol)洗涤，并在真空下干燥。粗产物通过在含有10％乙醇的MTBE(944mL，8.0vol)中成浆进一步纯化，由此在干燥后获得橙褐色产物(108g，得率＝44.0％)。1ΗNMR(300MHz,CDCl3),δ14.456(br s,1H),9.105-9.133(d,1H,J＝8.4),7.497(s,1H),6.806(s,1H),3.951-4.000(t,2H,J＝7.5),3.089-3.144(t,2H,J＝8.4)；LC-MS：m/z＝198.06(MH)+。
步骤3–d 6 -6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的任选的纯化
为了提高d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的纯度，尝试了各种不同的纯化程序。
表16-d 6 -6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的重结晶
表17-d 6 -6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的重制浆和洗涤
实施例3
(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮((+/-)-d6-四苯喹嗪)
步骤1
代表性实例–步骤1
2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基-1-戊烷碘化铵：向3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-己-2-酮(90g，0.526mol，1.00eq)加入甲基叔丁基醚(1.35L，15.0vol)并冷却到0-10℃。向反应混合物缓慢加入碘代甲烷(171g，1.209mol，2.3eq)并在25-35℃搅拌15小时。将反应升温至35-40℃2小时。将沉淀的固体在氮气下过滤并用甲基叔丁基醚(900mL，10.0vol)洗涤。将粗产物通过在乙酸乙酯(1.46L，10vol)中成浆进一步纯化，过滤以给出作为白色固体的2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基-1-戊烷碘化铵(146g)。
步骤2
反应条件的优化
通用程序：向含有d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(盐酸盐或游离碱，1.00eq)和溶剂的悬液加入2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基-1-戊烷碘化铵。如果使用d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐，则在室温下向反应混合物加入碱。将反应混合物在适合的温度下搅拌，冷却并加入水。将反应物质过滤，将固体用水洗涤并干燥，以得到标题化合物[d6-四苯喹嗪的(RR,SS)-非对映异构体是目标产物]。
表18–通过改变溶剂优化反应
*所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
表19和20–过程中HPLC结果
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
表21–通过改变反应温度优化反应
*所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
表22和23–过程中HPLC结果
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；EA＝乙酸乙酯；所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
表24–通过改变溶剂混合物比率优化反应
表25和26–过程中HPLC结果
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；EA＝乙酸乙酯；
所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；EA＝乙酸乙酯；
所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
表27–通过改变反应时间优化反应
表28和29–过程中的HPLC结果
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；EA＝乙酸乙酯；所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
*SM＝起始原料-[6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉]；EA＝乙酸乙酯；所述非对映异构体杂质是d6-四苯喹嗪的(RS,SR)非对映异构体。
表30-d 0 -6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐与d 6 -6,7-二甲氧基-3,4-二氢异 喹啉盐酸盐的比较
表31–通过改变6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐的纯度进行优化
代表性实例–步骤2
(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮：在25-30℃下向含有d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉盐酸盐(90g，0.385mol，1.00eq)、甲醇(405mL，4.5vol)和水(135mL，1.5vol)的悬液加入来自于步骤1的2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基-1-戊烷碘化铵(146g)。在25-30℃下向反应混合物加入K2CO3(54g，0.385mol，1.00eq)并在40-45℃搅拌30小时。将反应混合物冷却并加入水(270mL，3.0vol)。将反应物质过滤，将固体用水(270mL，3.0vol)洗涤，并在烤箱中在50-55℃干燥12小时，以得到作为浅棕色粉末的粗品标题化合物(100g，得率＝80.6％)。1Η NMR(300MHz,CDCl3),δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),3.54(d,1H,J＝11.7),3.31(dd,1H,J＝11.4and 6.3),3.11(m,2H),2.92(dd,1H,J＝13.5and 3.3),2.73(m,2H),2.59(m,2H),2.39(t,1H,J＝11.7),1.82(m,1H),1.65(m,1H),1.03(m,1H),0.90(m,6H)；LC-MS：m/z＝324.18(MH)+。
步骤3-(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d 3 )-3-(2-甲基丙基)- 2H-苯并[a]喹嗪-2-酮的纯化
代表性实例：将来自于步骤2的粗品(RR,SS)-1,3,4,6,7-11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮(90g)加入到无水乙醇(540mL，6.0vol)中，并在75-85℃加热1小时。将反应物质在75-85℃下通过布氏漏斗过滤，并将滤饼用热乙醇(45mL，0.5vol)洗涤。在4小时内将滤液冷却至25-30℃，并在3-4小时内进一步冷却至0-5℃。将得到的固体过滤，用冷乙醇(180mL，2.0vol)洗涤，并在真空下干燥，以得到作为浅黄色结晶粉末的标题化合物(75g，得率＝83.3％)。1Η NMR(300MHz,CDCl3),δ6.62(s,1H),6.55(s,1H),3.54(d,1H,J＝11.7),3.31(dd,1H,J＝11.4and 6.3),3.11(m,2H),2.92(dd,1H,J＝13.5and 3.3),2.73(m,2H),2.59(m,2H),2.39(t,1H,J＝11.7),1.82(m,1H),1.65(m,1H),1.03(m,1H),0.90(m,6H)；LC-MS：m/z＝324.18(MH)+。
实施例4
3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-己-2-酮
步骤1
2-乙酰基-4-甲基戊酸乙酯：在25-35℃下向乙酰乙酸乙酯(500g，3.842mol，1.00eq)在DMF(1.5L，3.0vol)中的溶液加入KI(63.7g，0.384mol，0.10eq)、四丁基溴化铵(136g，0.422mol，0.11eq)和K2CO3(632g，4.572mol，1.19eq)。将反应混合物加热到40-50℃，并在1小时内加入1-溴-2-甲基丙烷(579g，4.226mol，1.10eq)。将反应混合物加热到65-75℃6小时，冷却并用水(5.0L，10.0vol)淬灭。将反应混合物用甲苯提取(2x2.0L，2x4.0vol)，并将合并的有机层用水洗涤(2x1.5L，2x3.0vol)。将有机层在减压下蒸发，以获得粗品2-乙酰基-4-甲基戊酸乙酯。
步骤2
3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基-己-2-酮：使用氢氧化钾(212g，3.78mol，1.1eq)在水(3.84L，6.0vol)中的溶液水解所述酯。在水解后，将反应混合物用甲基叔丁基醚洗涤(2x2.56L，2x4.0vol)，并使用浓盐酸(96mL，0.15vol)将反应混合物的pH调整到6.8-7.2。向反应混合物添加二甲胺盐酸盐溶液(420g，5.16mol，1.50eq溶解在0.224L，0.35vol的纯水中)、甲醛溶液(0.428L，5.763mol，1.675eq)和四丁基溴化铵(110g，0.344mol，0.10eq)，并在25-35℃下使用浓盐酸(0.352L，0.55vol)在1小时内将pH调整到低于1。将反应混合物在25-35℃搅拌15小时，在25-35℃下使用20％KOH水溶液(3.20L，5.0vol)将pH调整到12.0-13.0，并加入二甲胺盐酸盐(420g，5.16mol，1.5eq)。将反应混合物在25-35℃搅拌36小时，并在25-35℃下使用浓HCl(0.84L，0.13vol)在1h内将反应混合物的pH调整到低于1。将反应混合物用甲基叔丁基醚洗涤(2x2.56L，2x4.0vol)，并在25-35℃下使用20％KOH水溶液(1.72L，2.68vol)将反应混合物的pH调整到9-10。将产物用乙酸乙酯提取(2x2.56L，2x4.0vol和1x1.28L，1x2.0vol)，并将合并的有机层用纯水(2x1.92L，2x3.0vol)和10％氯化铵溶液(2x3.2L，2x5.0vol)顺序洗涤。向有机层加入活性炭(32g，0.05％w/w)，并将混合物在25-35℃搅拌30-45分钟。将有机层通过硅藻土(106g)过滤并用乙酸乙酯洗涤(0.32L，0.5vol)。将滤液在减压下蒸馏，以得到作为浅黄色液体的标题化合物(151g，得率＝22.3％)。1ΗNMR(300MHz,CDCl3),δ2.7-2.85(m,1H),2.56-2.6(m,1H),2.16(s,7H),2.13(s,3H),1.12-1.55(m,3H),0.92(d,3H),0.89(d,3H)；LC-MS：m/z＝172.11(MH)+。
从上述描述，本领域技术人员可以确定本发明的本质特征，并且可以在不背离其精神和范围的前提下对本发明做出各种不同改变和修改，以使其适应于各种不同用途和条件。

Claims (137)

1.一种制备式IV的化合物或其盐的方法：
所述方法包括：
将式II的化合物或其盐与式III的化合物在碱存在的条件下进行反应的步骤：
其中：
R7-R12和R15独立地选自氢和氘；并且
Y1选自乙酰氧基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、杂烷氧基和芳氧基，其任一者可以任选被取代。
2.权利要求1的方法，其中Y1是C1-C4烷氧基。
3.权利要求2的方法，其中Y1是乙氧基。
4.权利要求1的方法，其中Y1是乙酰氧基。
5.权利要求1的方法，其中Y1选自氟、氯和溴。
6.权利要求1的方法，其中所述碱选自碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物、碱金属碳酸盐和三烷基胺。
7.权利要求6的方法，其中所述碱是碱金属醇盐。
8.权利要求7的方法，其中所述碱是叔丁醇钠。
9.权利要求8的方法，其中Y1是乙氧基。
10.一种制备式VI的化合物的方法：
所述方法包括：
将式IV的化合物或其盐与式V的化合物在溶剂中并在碱存在的条件下进行反应的步骤：
其中：
R1-R12和R15独立地选自氢和氘；并且
Y2选自卤素、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、卤代磺酸盐、全卤代烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基氧鎓、烷基磷酸盐和烷基碳酸盐，其任一者可以任选被取代。
11.权利要求10的方法，其中Y2是碘或甲基硫酸盐。
12.权利要求11的方法，其中Y2是碘。
13.权利要求10的方法，其中所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和三烷基胺。
14.权利要求13的方法，其中所述碱是碱金属碳酸盐。
15.权利要求14的方法，其中所述碱是碳酸钾。
16.权利要求10的方法，其中所述溶剂选自丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃和四氢呋喃。
17.权利要求16的方法，其中所述溶剂是丙酮。
18.权利要求16的方法，其中所述溶剂的体积是所述式IV的化合物的质量的约5至约15倍。
19.权利要求18的方法，其中所述溶剂的体积是所述式IV的化合物的质量的约6至约10倍。
20.权利要求19的方法，其中所述溶剂的体积是所述式IV的化合物的质量的约8倍。
21.权利要求10的方法，其中所述反应步骤在相转移催化剂存在的条件下进行。
22.权利要求21的方法，其中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵和18-冠-6。
23.权利要求22的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
24.一种制备式VII的化合物的固体盐的方法：
所述方法包括：
将式VI的化合物与脱水剂在反应溶剂中进行反应的第一步骤：
向所述反应混合物添加淬灭溶剂和抗溶剂的第二步骤；以及
从所述反应混合物分离式VII的化合物的盐的第三步骤；
其中：
R1-R12和R15独立地选自氢和氘。
25.权利要求24的方法，其中所述式I的化合物的盐是盐酸盐。
26.权利要求25的方法，其中所述脱水剂选自三氯氧磷、五氯化磷和亚硫酰氯。
27.权利要求26的方法，其中所述三氯氧磷的量相对于式VI的化合物在约0.5至约4摩尔当量之间。
28.权利要求27的方法，其中所述三氯氧磷的量相对于式VI的化合物在约1.6至约2.0摩尔当量之间。
29.权利要求28的方法，其中所述三氯氧磷的量相对于式VI的化合物为约1.8摩尔当量。
30.权利要求24的方法，其中所述反应溶剂选自甲基叔丁基醚、甲苯和乙腈。
31.权利要求30的方法，其中所述反应溶剂是乙腈。
32.权利要求31的方法，其中所述乙腈的体积是所述式VI的化合物的质量的约1至约4倍。
33.权利要求32的方法，其中所述乙腈的体积是所述式VI的化合物的质量的约1.5至约2.5倍。
34.权利要求33的方法，其中所述乙腈的体积是所述式VI的化合物的质量的约2倍。
35.权利要求24的方法，其中所述淬灭溶剂是选自水、醇和质子酸的非质子溶剂。
36.权利要求35的方法，其中所述淬灭溶剂选自乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-甲基丙醇、叔丁醇和1-戊醇。
37.权利要求36的方法，其中所述淬灭溶剂是1-丁醇。
38.权利要求37的方法，其中所述1-丁醇的量相对于式VI的化合物在约2至约8摩尔当量之间。
39.权利要求38的方法，其中所述1-丁醇的量相对于式VI的化合物在约2.4至约6摩尔当量之间。
40.权利要求39的方法，其中所述1-丁醇的量相对于式VI的化合物在约3.4至约4.2摩尔当量之间。
41.权利要求40的方法，其中所述1-丁醇的量相对于式IV的化合物为约3.8摩尔当量。
42.权利要求35的方法，其中所述淬灭溶剂选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。
43.权利要求24的方法，其中所述抗溶剂选自甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-甲基四氢呋喃、二乙醚、甲苯、己烷、庚烷和环己烷。
44.权利要求43的方法，其中所述抗溶剂是甲基叔丁基醚。
45.权利要求44的方法，其中所述甲基叔丁基醚的体积是所述式VI的化合物的质量的约1至约10倍。
46.权利要求45的方法，其中所述甲基叔丁基醚的体积是所述式VI的化合物的质量的约3至约5倍。
47.权利要求46的方法，其中所述甲基叔丁基醚的体积是所述VI的化合物的质量的约4倍。
48.权利要求24的方法，其中所述第一反应步骤在回流下进行。
49.权利要求24的方法，其中所述第一反应步骤保持在约0℃至约100℃之间的温度下。
50.权利要求49的方法，其中所述第一反应步骤保持在约75℃至约95℃之间的温度下。
51.权利要求50的方法，其中所述第一反应步骤保持在约80℃至约85℃之间的温度下。
52.权利要求51的方法，其中所述第一反应步骤在约80℃至约85℃之间的温度下保持约2小时。
53.权利要求52的方法，其中在将所述第一反应步骤加热到约80℃至约85℃之间后，将所述反应混合物冷却到约25℃至约35℃之间的温度。
54.权利要求24的方法，其中所述第二反应步骤在约0℃至约100℃之间进行。
55.权利要求54的方法，其中所述第二反应步骤在约10℃至约50℃之间进行。
56.权利要求55的方法，其中所述第二反应步骤在约25℃至约35℃之间进行。
57.权利要求56的方法，其中在添加所述淬灭溶剂和所述抗溶剂之后，将反应混合物在约25℃至约35℃之间的温度下保持约12小时。
58.权利要求24的方法，其中所述式VII的化合物的盐通过过滤来分离。
59.一种纯化式VII的化合物的盐酸盐的方法：
所述方法包括：
将所述式VII的化合物与一种或多种溶剂混合的第一步骤；以及
从所述混合物过滤所述式VII的化合物的盐的第二步骤；
其中：
R1-R12和R15独立地选自氢和氘。
60.权利要求59的方法，其中所述溶剂选自乙醇、1-丙醇、异丙醇、2-甲基丙醇、叔丁醇、1-丁醇、1-戊醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和三氟乙酸。
61.权利要求60的方法，其中所述溶剂是乙醇与甲基叔丁基醚的混合物。
62.权利要求61的方法，其中所述溶剂是10％乙醇与90％甲基叔丁基醚的混合物。
63.权利要求59的方法，其中所述第一混合步骤在约0℃至约60℃之间进行。
64.权利要求63的方法，其中所述第一混合步骤在约20℃至约40℃之间进行。
65.权利要求64的方法，其中所述第一混合步骤在约28℃至约32℃之间进行。
66.一种制备式IX的化合物的方法：
所述方法包括：
将式VII的化合物或其盐与式VIII的化合物在一种或多种溶剂中进行反应的步骤：
其中：
R1-R27独立地选自氢和氘；并且
X选自卤素、烷基硫酸盐、烷基磺酸盐、卤代磺酸盐、全卤代烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、烷基芳基磺酸盐、二烷基氧鎓、烷基磷酸盐和烷基碳酸盐，其任一者可以任选被取代。
67.权利要求66的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇和乙醇。
68.权利要求67的方法，其中所述溶剂是甲醇与水的混合物。
69.权利要求68的方法，其中所述甲醇与水的混合物在约5份甲醇比1份水至约1份甲醇比1份水之间。
70.权利要求69的方法，其中所述甲醇与水的混合物在约4份甲醇比1份水至约2份甲醇比1份水之间。
71.权利要求70的方法，其中所述甲醇与水的混合物为约3份甲醇比1份水。
72.权利要求68的方法，其中所述甲醇与水的混合物的体积是所述式VII的化合物的质量的约2至约10倍。
73.权利要求72的方法，其中所述甲醇与水的混合物的体积是所述式VII的化合物的质量的约4至约8倍。
74.权利要求73的方法，其中所述甲醇与水的混合物的体积是所述式VII的化合物的质量的约6倍。
75.权利要求67的方法，其中所述溶剂是乙醇与水的混合物。
76.权利要求75的方法，其中所述乙醇与水的混合物在约5份乙醇比1份水至约1份乙醇比1份水之间。
77.权利要求76的方法，其中所述乙醇与水的混合物在约4份乙醇比1份水至约2份乙醇比1份水之间。
78.权利要求77的方法，其中所述乙醇与水的混合物为约3份乙醇比1份水。
79.权利要求75的方法，其中所述乙醇与水的混合物的体积是所述式VII的化合物的质量的约2至约10倍。
80.权利要求79的方法，其中所述乙醇与水的混合物的体积是所述式VII的化合物的质量的约4至约8倍。
81.权利要求80的方法，其中所述乙醇与水的混合物的体积是所述式VII的化合物的质量的约6倍。
82.权利要求66的方法，其中所述反应步骤保持在约0℃至约100℃之间的温度下。
83.权利要求82的方法，其中所述反应步骤保持在约25℃至约70℃之间的温度下。
84.权利要求83的方法，其中所述反应步骤保持在约40℃至约60℃之间的温度下。
85.权利要求84的方法，其中所述反应步骤保持在约45℃至约50℃之间的温度下。
86.权利要求85的方法，其中所述反应步骤进行约1至约96小时。
87.权利要求86的方法，其中所述反应步骤进行约24至约72小时。
88.权利要求87的方法，其中所述反应步骤进行约48小时。
89.权利要求66的方法，其中所述式VII的化合物是盐酸盐，并且在所述反应步骤期间添加碱。
90.权利要求89的方法，其中所述碱选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和三烷基胺。
91.权利要求90的方法，其中所述碱是碱金属碳酸盐。
92.权利要求91的方法，其中所述碱是碳酸钾。
93.一种制备式XI的化合物的方法：
所述方法包括：
将式X的化合物或其盐与碱在一种或多种溶剂中进行反应的第一步骤：
通过添加酸来调整所述反应混合物的pH的第二步骤；
向所述反应混合物添加二甲胺或其盐和甲醛等同物的第三步骤；
通过添加酸来降低所述反应混合物的pH的第四步骤；
通过添加碱来提高所述反应混合物的pH的第五步骤；
向所述反应混合物添加二甲胺或其盐的第六步骤；
其中：
R16-R27独立地选自氢和氘。
94.权利要求93的方法，其中在所述第一水解步骤或第五pH调整步骤中使用的碱选自碱金属碳酸盐和碱金属氢氧化物。
95.权利要求94的方法，其中所述碱是碱金属氢氧化物。
96.权利要求95的方法，其中所述碱是氢氧化钾。
97.权利要求93的方法，其中所述二甲胺是二甲胺盐酸盐。
98.权利要求93的方法，其中所述甲醛等同物选自甲醛、甲醛水溶液、多聚甲醛和三聚甲醛。
99.权利要求98的方法，其中所述甲醛等同物是甲醛水溶液。
100.权利要求93的方法，其中在所述第二pH调整步骤或第四pH调整步骤中使用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸和甲磺酸。
101.权利要求100的方法，其中所述酸是盐酸。
102.权利要求93的方法，其中在所述第三反应步骤期间添加相转移催化剂。
103.权利要求102的方法，其中所述相转移催化剂是四丁基溴化铵。
104.权利要求103的方法，其中所述四丁基溴化铵的量相对于所述式X的化合物为约0.1摩尔当量。
105.权利要求93的方法，其中所述溶剂是水。
106.权利要求93的方法，其中所述第一水解步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1至约2摩尔当量的氢氧化钾来进行。
107.权利要求106的方法，其中所述第一水解步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1至约1.2摩尔当量的氢氧化钾来进行。
108.权利要求107的方法，其中所述第一水解步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1.1摩尔当量的氢氧化钾来进行。
109.权利要求93的方法，其中所述第一水解步骤在约0℃至约100℃之间的温度下进行。
110.权利要求109的方法，其中所述第一水解步骤在约20℃至约40℃之间的温度下进行。
111.权利要求93的方法，其中所述第二pH调整步骤产生约6至约8的pH。
112.权利要求111的方法，其中所述第二pH调整步骤产生约6.8至约7.2的pH。
113.权利要求93的方法，其中所述第二pH调整步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
114.权利要求93的方法，其中所述第三添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1至约2摩尔当量的二甲胺和甲醛等同物来进行。
115.权利要求114的方法，其中所述第三添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1.25至约1.75摩尔当量的二甲胺和约1.25至约1.75摩尔当量的甲醛等同物来进行。
116.权利要求115的方法，其中所述第三添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1.5摩尔当量的二甲胺和约1.68摩尔当量的甲醛等同物来进行。
117.权利要求93的方法，其中所述第三添加步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
118.权利要求93的方法，其中所述第三添加步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
119.权利要求93的方法，其中在第三添加步骤后将所述反应温度维持约1至约24小时。
120.权利要求119的方法，其中在第三添加步骤后将所述反应温度维持约9至约15小时。
121.权利要求120的方法，其中在第三添加步骤后将所述反应温度维持约12小时。
122.权利要求93的方法，其中所述第四pH调整步骤产生低于3的pH。
123.权利要求122的方法，其中所述第四pH调整步骤产生低于1的pH。
124.权利要求93的方法，其中所述第四pH调整步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
125.权利要求124的方法，其中所述第四pH调整步骤在约25℃至约35℃的温度下进行。
126.权利要求93的方法，其中所述第五pH调整步骤产生高于10的pH。
127.权利要求126的方法，其中所述第五pH调整步骤产生约12至约13的pH。
128.权利要求93的方法，其中所述第五pH调整步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
129.权利要求128的方法，其中所述第五pH调整步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
130.权利要求93的方法，其中所述第六添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1至约2摩尔当量的二甲胺来进行。
131.权利要求130的方法，其中所述第六添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1.25至约1.75摩尔当量的二甲胺来进行。
132.权利要求131的方法，其中所述第六添加步骤通过添加相对于所述式X的化合物为约1.5摩尔当量的二甲胺来进行。
133.权利要求93的方法，其中所述第六添加步骤在约10℃至约60℃之间的温度下进行。
134.权利要求133的方法，其中所述第六添加步骤在约25℃至约35℃之间的温度下进行。
135.权利要求93的方法，其中在第三添加步骤后将所述反应温度维持约1至约96小时。
136.权利要求135的方法，其中在第三添加步骤后将所述反应温度维持约24至约48小时。
137.权利要求136的方法，其中在第三添加步骤后将所述反应温度维持约36小时。
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