WO2011057432A1 - 氨或胺盐的合成方法 - Google Patents

氨或胺盐的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011057432A1
WO2011057432A1 PCT/CN2009/001268 CN2009001268W WO2011057432A1 WO 2011057432 A1 WO2011057432 A1 WO 2011057432A1 CN 2009001268 W CN2009001268 W CN 2009001268W WO 2011057432 A1 WO2011057432 A1 WO 2011057432A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
group
compound
solvate
hydrate
Prior art date
Application number
PCT/CN2009/001268
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
魏彦君
于向达
肖厚佑
Original Assignee
上海威智医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海威智医药科技有限公司 filed Critical 上海威智医药科技有限公司
Priority to PCT/CN2009/001268 priority Critical patent/WO2011057432A1/zh
Publication of WO2011057432A1 publication Critical patent/WO2011057432A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/14—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for synthesizing ammonia or an amine salt, and more particularly to a method for synthesizing a hydrochloride salt comprising a pharmaceutical active ingredient (Clinic Acid Ingredients) of Cinacalcet hydrochloride.
  • Cinacalcet hydrochloride is a salt formed by amine and hydrochloric acid. It is a new drug marketed by Amgen in the United States under the trade name Sensipar and the international generic drug name of the new drug listed in Europe under the trade name Mimpara and Parareg. International Nonproprietary Name ).
  • cinacalcet hydrochloride The chemical structure of the active pharmaceutical Ingredients of cinacalcet hydrochloride is shown in (I): Its approved indications are: secondary hyperthyroidism for dialysis patients treated with chronic kidney disease (CKD) and elevated calcium levels (hypercalcemia) for patients with parathyroid cancer.
  • CKD chronic kidney disease
  • hypocalcemia hypercalcemia
  • the bioactivity of cinacalcet hydrochloride and its homologues is disclosed in the invention patent application by NPS Pharmaceuticals [Bradford C. Van Wagenen et al., US Pat. No. 6, 211, 244], but the patent The synthesis of the cascading and its homologues only discloses the general synthetic methods of the laboratory and cannot be used in industrial production.
  • the method for synthesizing cinacalcet hydrochloride disclosed in the prior patent adopts the synthesis of cinacalcet hydrochloride by cinacalcet free base (shown by structural formula (III)), and the reference patent documents are as follows: W02006/127933, EP 1, 990, 333, US Pub. No. 2007/0260091, US Pub. No. 2007/0259964, W02008/ 117299, W02008/035381,
  • the cinacalcet free base represented by the formula (III) is first synthesized, and then reacted with a hydrogen chloride source to obtain a synthetic cinacalcet hydrochloride. Due to problems such as the instability of secondary amines, the prior art has certain limitations in mass production. Summary of the invention:
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for synthesizing ammonia or an amine salt, and more particularly to a method for synthesizing a hydrochloride salt including Cinacalcet hydrochloride.
  • the method of the invention is simple to operate and is suitable for large-scale industrial production.
  • the present invention provides a method for synthesizing an ammonia or an amine salt formed from a compound of the formula (XI) with an acid: R;
  • R 2 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, aryl or heteroaryl group
  • R 3 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, aryl or heteroaryl group
  • the method includes the following steps:
  • P is a blocked group of an amino group (or an amine group)
  • blocking group of an amino group (or an amine group) in the present invention means any group which can be used for derivatization of an amino group (or an amine group), "amino group” (Organyl) blocking groups "including, but are not limited to, protecting groups commonly used in organic synthesis. See, for example, Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1999.
  • amino (or amine) blocking group includes, for example, an anthraceneoxycarbonyl group, a thiol group, an acyl group, and a sulfonyl moiety.
  • P is preferably a separable protecting group, and the separable protecting group includes, but is not limited to, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), benzyl (Bzl).
  • Cinacalcet hydrochloride is a hydrochloride salt of the formula (I), and therefore, the method of the present invention is also a method for synthesizing cinacalcet hydrochloride or a solvate thereof, or a hydrate thereof,
  • the compound of the formula ( ⁇ ) (or a solvate thereof, or a hydrate thereof) of the present invention preferably has a chirality, and more preferably has a very high enantiomeric purity.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) according to the present invention is selected from the group consisting of the following formula (IV):
  • the definition of P is the same as above.
  • the method for synthesizing the pharmaceutically active ingredient of cinacalcet hydrochloride or the solvate thereof or the hydrate thereof represented by the structural formula (I) according to the present invention can be represented by the second route:
  • aliphatic refers to a straight, branched or d- 12 hydrocarbon which is fully saturated or contains one or more units of unsaturation, but is not aromatic.
  • suitable aliphatic groups include substituted or unsubstituted linear, branched or cyclic fluorenyl, alkenyl, alkynyl and mixtures thereof, such as (cyclodecyl)alkyl, (cycloalkenyl)alkyl Or (cyclodecyl) alkenyl.
  • the aliphatic group has 1 to 12, 1 to 8, 1 to 6, or 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkynyl means a straight-chain or branched aliphatic radical having from 1 to 12 carbon atoms, which is substituted by any one, two or three substituents.
  • alkyl is used when the carbon atom attached to the aliphatic molecule is a saturated carbon atom.
  • the alkyl group may include other unsaturated carbon atoms.
  • fluorenyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, allyl, propargyl, butyl, pentyl and hexyl.
  • alkenyl refers to a moiety which forms a carbon-carbon double bond with respect to a carbon atom attached to the aliphatic group with respect to other carbon atoms in the molecule.
  • Alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl, and 1-hexenyl.
  • alkynyl means a moiety which forms a carbon-carbon triple bond with respect to a carbon atom attached to the aliphatic group with respect to other carbon atoms in the molecule.
  • Alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, and 1-hexynyl.
  • ring fluorenyl used alone or as part of a larger group
  • Carbocyclic refers to a saturated or partially unsaturated aliphatic ring system having from 3 to 14 ring atoms, wherein the aliphatic ring system is optionally substituted.
  • Cyclodecyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, cyclooctyl, cyclooctyl Alkenyl and cyclooctadienyl.
  • the cycloalkyl has 3-6 carbon atoms.
  • ring thiol refers to a saturated or partially unsaturated aliphatic ring system having from 3 to 14 ring atoms, wherein the aliphatic ring system is optionally substituted.
  • Cyclodecyl groups include, but are not limited to, cycloprop
  • Carbocycle also includes an aliphatic ring fused to one or more aromatic or non-aromatic rings, for example, decalin or tetrahydronaphthalene, The free radical or point of attachment. is on the aliphatic ring.
  • haloindolyl refers to an indenyl, alkenyl or alkoxy group which may be substituted by one or more halogen atoms.
  • mercapto include haloalkyl, haloalkenyl and halodecyloxy, especially including those containing from 1 to 5 fluorine atoms.
  • aryl and aryl used alone or as part of a larger group, for example, “aralkyl”, “aryloxy” or “aryloxy”, are meant to include one to three ring C 6 - 14 aryl group, optionally substituted. Preferably, the aryl group is C 6 1 .
  • Aryl. Aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl and anthracenyl.
  • aryl as used herein also includes those aromatic rings which are fused to one or more non-aromatic rings, for example, indanyl, phenanthryl or tetrahydronaphthalene, wherein a radical or a point of attachment is in the aromatic ring on.
  • aryl may be used interchangeably with the term “aromatic ring”.
  • Aralkyl or “arylalkyl” includes aryl which is covalently attached to a fluorenyl group, each of which is optionally substituted.
  • the aryl fluorenyl group is.
  • Aryl d- 6 alkyl groups including, but not limited to, benzyl, phenethyl and naphthylmethyl.
  • heteroaryl or “heteroaryl”
  • heteroaryl the terms “heteroaryl” and “heteroaryl” are used to mean those having from 5 to 14 rings. a group of atoms, preferably 5, 6, 9 or 10 ring atoms; a group having 6, 10 or 14 ⁇ electrons on the ring; and having from a carbon atom, 1 to 4 selected from nitrogen, oxygen or sulfur Heteroatom group.
  • Heteroaryl includes, but is not limited to, thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxalic Diazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, fluorenyl, iso Azaindole, phenylthiol, benzofuranyl, dibenzofuranyl, oxazolyl, benzimidazolyl, phenylthiazolyl, fluorenyl, quinolyl, isoquinolinyl, porphyrin, anthracene Zinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, discidinyl, oxazolyl, acridiny
  • heteroaryl and heteroaryl as used herein also include those heterocyclic rings which are fused to one or more non-aromatic rings wherein the free radical or point of attachment is on the heterocyclic ring.
  • Non-limiting examples include tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolinyl, and pyrido[3,4-d]pyrimidinyl.
  • heteroaryl may be used interchangeably with the term “heteroaryl ring” or the term “heteroaryl”, any of the above terms including optionally substituted rings.
  • heteroarylkyl refers to a fluorenyl group substituted with a heteroaryl group, wherein the fluorenyl and heteroaryl moieties are each optionally substituted.
  • heterocyclic refers to a stable 5 to 7 membered monocyclic or 7 to 10 bicyclic heterocyclic group, either saturated or partially unsubstituted. Saturated, and in addition to a carbon atom, having one or more, preferably one to four, heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, wherein the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized and the nitrogen atom is optionally Select quaternization.
  • the heterocyclic ring may be attached to its pendant group at any hetero atom or carbon atom, thereby obtaining a stable structure, and any of the ring atoms may be optionally substituted.
  • saturated or partially unsaturated heterocyclic groups include, but are not limited to, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, pyrrolidinyl, pyrrolidone, piperidinyl, pyrrolinyl, tetrahydroquinolyl, Tetrahydroisoquinolinyl, decahydroquinolinyl, oxazolidine, piperazinyl, dioxoalkyl, dioxin, diaza, oxazepinyl, thixipine Thiazepinyl) and morpholinyl.
  • heterocyclic refers to an alkyl group substituted with a heterocyclic ring wherein each of the alkyl and heterocyclic groups is optionally substituted.
  • partially unsaturated refers to a cyclic group containing at least one double or triple bond between ring atoms.
  • the term “partially unsaturated” is intended to include rings having one or more sites of unsaturation, but is not intended to include aryl or heteroaryl as defined herein.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on a given group are substituted as long as the substitution results in a stable or chemically usable compound.
  • a stable compound or a chemically usable compound means a compound whose chemical structure does not substantially change at least one week at a temperature of 40 ° C or lower in the absence of moisture or other chemical reaction conditions, or A compound that can maintain its integrity for a sufficient period of time until used in the synthetic methods of the invention.
  • substituents refers to a plurality of substituents substituted based on one to the maximum number of available linking positions, as long as it satisfies the above-mentioned stability and chemical availability conditions.
  • An aryl group (an aryl moiety including an arylsulfonyl group, an aryloxy group, an aryloxyindenyl group, and the like) or a heteroaryl group (a heteroaryl moiety including a heteroaryloxy group and analogs thereof) ) may include one or more substituents.
  • Suitable substituents on the aryl or heteroaryl unsaturated carbon atom include: -halogen, -N0 2 , -CN, -R a , -0R a , _SR b , _N(R e ) 2 , -NR c C(0)R a , -NR c C(0)N(R c ) 2 , -NR c C0 2 R b , -0- C0 2 R a , - 0- C(0) R a , _C0 2 R a , _C(0) R a , - C(0)N(R c ) 2 , - S(0) 2 R b , -S0 2 N(R c ) 2 , - S(0)R b and _NR C SO ⁇ c ) 2 , but not limited to this.
  • Each IT can be independently selected from the group consisting of: R a , -C(0) R a and -C0 2 R a or two ITs on the same nitrogen atom together with the nitrogen atom form a 5 ⁇ 8 yuan a ring or a non-aromatic ring, which contains, in addition to the nitrogen atom, 0 to 2 selected from nitrogen, oxygen, and A hetero atom of sulfur.
  • Each R a is each independently hydrogen or an optionally substituted aliphatic, aryl, heteroaryl or heterocyclic ring.
  • Each R b is each independently an optionally substituted aliphatic or aryl group.
  • the aliphatic group may also be substituted with one or more substituents.
  • suitable substitutions of saturated carbon on the aliphatic or non-aromatic heterocycle include, but are not limited to, the substituents on the aryl or heteroaryl unsaturated carbons listed above.
  • stereoisomer is a compound that has the same atomic linkage but differs in the arrangement of the atoms in space.
  • Enantiomers are stereoisomers that have a mirror image relationship, that is, the stereochemical configuration is reversed at all corresponding chiral centers.
  • enantiomeric purity is used to mean “enantiomeric excess” which is the amount of the major enantiomer greater than the minor enantiomer, expressed as a percentage of the total.
  • the chiral portion of the compound of formula (IV) or formula (V) has an enantiomeric purity of at least about 98%, more preferably at least about 99%, more preferably at least about 99.5%, and most preferably at least about 99.9%. .
  • the present invention provides a starting material for the synthesis of the cinacalcet hydrochloride method: a compound of the formula ( ⁇ ), or a compound of the formula (IV):
  • the compound represented by the formula (11) or (IV) (or a solvate thereof, or a hydrate thereof) thereof in the present invention is a raw material for synthesizing cinacalcet hydrochloride, and it will be understood by those skilled in the art that the formula (11)
  • the compound (or a solvate thereof, or a hydrate thereof) represented by (IV) can be synthesized by various methods without limitation.
  • the compound represented by the formula (IV) (or a solvate thereof, or a hydrate thereof) thereof is obtained by reacting a compound represented by the formula (V) and the formula (VI), as shown in Scheme 3: But it is not limited to this.
  • P is as defined above, and refers to a blocking group of an amino group (or an amine group);
  • X is any leaving group capable of being nucleophilically substituted with an amino group (or an amine group) in the compound of the formula (V).
  • a compound represented by the formula (II) (or a solvate thereof, or a hydrate thereof) can be synthesized by a person skilled in the art by a similar method.
  • the prior synthetic routes mentioned in the prior art are all synthesizing cinacalcet free base, and then synthesizing cinacalcet hydrochloride from cinacalcet free base.
  • the synease synthesis process of the present invention is A novel synthesis method, the raw material used in the synthesis process of the present invention: the industrial application of the compound of the formula (II) or (IV) (or a solvate thereof, or a hydrate thereof) is superior to that of cinacalcet Free base, more stable than Cinacalcet free base, more suitable for industrial mass production. All known methods for synthesizing cinacalcet free base can be summarized as follows (routes four, five, six):
  • Cinacalcet base ( ⁇ ) Comparing Routes 3, 4, 5 and 6, it is not difficult to find that hydrochloric acid is synthesized by a compound of the formula ( ⁇ ) or (IV) (or its solvate or hydrate thereof). Cinacalc is significantly different from the prior art.
  • the cinacalcet hydrochloride synthesis process of the present invention is a novel synthesis method which is distinctly different from the prior art in terms of cost and industrial applicability.
  • the mixture in the step (1) of the present invention further comprises a solvent
  • the solvent includes all solvents suitable for the deprotection reaction in the step (2), see, for example, Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd edition , John Wiley and Sons, Inc. New York, 1999.
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol or isopropanol
  • an ether solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether or 1,4-dioxane
  • acetone or 2- Ketone solvents such as methyl ethyl ketone and 4-methyldipentanone
  • ester solvents such as ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, methyl acetate, petroleum ether, n-hexane, n-heptane, methyl ring Hydrocarbon solvent such as hexane or toluene, chloroform, chloroform, etc.
  • amides such as formamide, N,N-dimethylformamide, solvent, short-chain organic acid, anhydrous acid, aqueous solution of inorganic acid, water .
  • Mixtures of the indicated compounds (or solvates thereof, or hydrates thereof) and HCl include all theoretically possible ratios, in some embodiments, as preferred bars 5 ⁇
  • the reaction temperature suitable for the process of the present invention is selected from the group consisting of from 100 to 160 ° C, preferably from -80 to 120 ° C, and most preferably from -50 to 100 ° C.
  • a novel method for synthesizing a pharmaceutically active ingredient of cinacalcet hydrochloride of the formula (I) or a solvate thereof, or a hydrate thereof, according to the present invention preferably is isolated to have a purity greater than 99% of the pharmaceutically active ingredient of cinacalcet hydrochloride of the formula (I).
  • a compound of the formula (IVa) is added to the reaction vessel.
  • the palladium carbon was removed by filtration through celite. Part of the ethanol was removed by rotary evaporation and the temperature was lowered to about 0 °C. Filtration gave a cinacalcet hydrochloride solid.
  • the obtained cinacalcet hydrochloride was analyzed as follows:
  • Example 4 44.7 g of the compound of the formula (IVb), ethyl acetate 100 ml, and HC14.0 g, -50 ° C were added to the reaction vessel. Filtration gave a white solid cinacalcet hydrochloride.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

氨或胺盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氨或胺盐的合成方法，尤其涉及包括盐酸西那卡 塞 （Cinacalcet hydrochloride) 的药物活性成分 ( Active Pharmaceutical Ingredients ) 在内的盐酸盐的合成方法。 背景技术：
许多氨或胺与酸形成的胺盐具有生物学活性，例如包括依来曲普 坦氢溴酸盐 (Eletriptan hydrobromide)、硫酸阿巴卡韦 (Abacavir sulfate )> 盐酸西那卡塞 (Cinacalcet hydrochloride ) 、 盐酸雷尼 替丁（Ranitidine hydrochloride) 等药物都是胺与酸形成的盐。 盐 酸西那卡塞是胺与盐酸形成的盐， 它是安进公司 （Amgen) 在美国上 市的商品名为 Sensipar的新药和在欧洲上市的商品名为 Mimpara、 Parareg 新药 的 国 际非专利药 品 名 称 （ International Nonproprietary Name )。 盐酸西那卡塞的药物活性成分 （Active Pharmaceutical Ingredients ) 的化学结构式如 （ I ) 所示：
Figure imgf000003_0001
它获准的适应症为： 用于治疗慢性肾病 （CKD) 行透析病人的继发性 甲状腺功能亢进和用于治疗甲状旁腺癌患者的钙水平升高（高血钙）。 盐酸西那卡塞及其同系物的生物活性被 NPS Pharmaceuticals 公司 申请的发明专利公开 【 Bradford C. Van Wagenen et al. , U. S. Pat. No. 6, 211， 244】， 但是该专利中就盐酸西那卡塞及其同 系物的合成只是公开了实验室的一般合成方法， 不能用于工业生产。 现有专利所公开的盐酸西那卡塞合成方法采用的是由西那卡塞自由 碱 （结构式 （III) 所示） 合成盐酸西那卡塞， 参考专利文献如下： W02006/127933 ， EP 1, 990, 333 ， U. S. Pub. No. 2007/0260091 ， U. S. Pub. No. 2007/0259964， W02008/ 117299， W02008/035381 ，
Figure imgf000004_0001
用现有技术首先要合成结构式（III)所示的西那卡塞自由碱， 再 与氯化氢源作用才能得到合成的盐酸西那卡塞。由于仲胺的不稳定性 等问题导致现有技术在大规模生产时有一定的局限性。 发明内容：
本发明要解决的技术问题是提供一种氨或胺盐的合成方法，尤其 涉及包括盐酸西那卡塞 （Cinacalcet hydrochloride)在内的盐酸盐 合成方法。 应用本发明所述方法操作简单， 适用于大规模工业生产。 为解决上述技术问题， 本发明提供一种如通式（XI )所示化合物 与酸形成的氨或胺盐的合成方法： R;
N
R
( XI )
其中： 为任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R2为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R3为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
所述方法包括如下步骤：
( 1 ) 提供一个包括通式 （XII ) 所示化合物 （或其溶剂化物、 或 其水合物） 和 HC1的混合物；
Figure imgf000005_0001
(XII)
其中， P为氨基（或胺基）的封闭基团，本发明中术语 "氨基（或 胺基） 的封闭基团"是指任何可用于衍生化氨基 （或胺基） 的基团， "氨基（或胺基） 的封闭基团"包括但不限于， 通常用于有机合成的 保护基。 例如参见， Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1999。 "氨基（或胺基） 的封闭基团"例如包括垸氧羰基、 垸基、 酰基和磺 酰基部分。 在一些实施例中， P优选为可分离的保护基团， 可分离的 保护基团包括但是不局限于， 叔丁氧羰基 （Boc)、 苄氧羰基 （Cbz)， 苄基 （Bzl )。
(2)将上述混合物进行反应， 得到结构式（XI)所示的化合物与 酸形成的氨或盐酸盐 （或其溶剂化物、 或其水合物） ， 可以由路线 A R3
Ri R2
(XII) (XI)
盐酸西那卡塞是一种结构式（ I )所示的盐酸盐， 因此， 本发明 所述的方法也是一种合成盐酸西那卡塞或其溶剂化物、或其水合物的 方法，
Figure imgf000006_0001
( I )
包括如下步骤：
( 1 )提供一个包括通式（Π )所示化合物（或其溶剂化物、 或其 水合物） 和 HC1的混合物；
Figure imgf000006_0002
其中， P与上文中定义相同。
(2 )将上述混合物进行脱保护基反应， 得到结构式（ I )所示的 盐酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物， 可以由路 线一表示：
Figure imgf000007_0001
在一些实施例中， 本发明涉^：的通式（Π )所示化合物（或其溶 剂化物、或其水合物）优选为具有手性， 更优选为具有非常高的对映 纯度。 此时， 本发明涉及的通式（Π )所示化合物选自具有如下通式 (IV) 所 ：
Figure imgf000007_0002
其中 P的定义与上文相同。此时本发明所述的结构式（ I )所示的盐 酸西那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法可 以由路线二表示：
Figure imgf000007_0003
本发明所用的术语 "脂族基 "是指直链、 支链或 d-12的烃， 其完 全饱和或包含一个或多个不饱和单元， 但并非芳族。例如， 合适的脂 族基基团包括取代或未取代的直链、支链或环垸基、烯基、炔基及其 混合物， 例如 （环垸基） 烷基、 （环烯基） 烷基或 （环垸基） 烯基。 在不同的实施方案中，所述脂族基基团有 1〜12、 1〜8、 1〜6，或 1〜 4个碳原子。 单独使用或作为较大基团一部分使用的术语"垸基"、 "烯基"和
"炔基"是指具有 1到 12个碳原子的直链和支链脂族基基团， 其任 何被一个、 两个或三个取代基取代。对于本发明来说， 当缚在脂族分 子上的碳原子是饱和碳原子时使用术语 "烷基"， 然而， 烷基可以包 括其它不饱和碳原子。 因此， 垸基包括但不局限于， 甲基、 乙基、 丙 基、 烯丙基、 炔丙基、 丁基、 戊基和已基。
对于本发明来说， 术语 "烯基"是指相对于分子中其他碳原子来 说连接到所述脂族基基团上的碳原子形成碳 -碳双键的一部分。 烯基 基团包括但不局限于， 乙烯基、 1-丙烯基、 1-丁烯基、 1-戊烯基和 1 -己烯基。 对于本发明来说， 术语 "炔基"是指相对于分子中其他碳 原子来说连接到所述脂族基基团上的碳原子形成碳-碳三键的一部 分。 炔基基团包括但不局限于， 乙炔基、 1-丙炔基、 1-丁炔基、 1 - 戊炔基和 1-已炔基。
单独使用或作为较大基团一部分适应的术语 "环垸基"、 "碳环"、
"碳环的"、 "碳环"或 "碳环的"是指具有 3到 14个环原子的饱和 或部分不饱和的脂族环系， 其中所述脂族环系任选被取代。环垸基包 括但不局限于， 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环已基、 环已 烯基、 环庚基、 环庚烯基、 环辛基、 环辛烯基和环辛二烯基。 在一些 实施方案中， 所述环垸基具有 3-6个碳原子。 所述术语 "环垸基"、
"碳环"、 "碳环"、 "碳环"或 "碳环的"也包括稠合一或多个芳环或 非芳环的脂族环， 例如， 十氢萘或四氢萘， 其中所述自由基或连结点. 在所述脂族环上。 术语 "卤代垸基"、 "卤代烯基"、 和 "卤代垸氧基"是指可被一 或一个以上卤原子取代的垸基、烯基或垸氧基。如本文所述，术语"卤 素"或"卤"是指氟、氯、溴或碘。除非特别指明， 所述术语"垸基"、 "烯基 "和 "垸氧基 "包括卤代烷基、 卤代烯基和卤代垸氧基， 特别 包括含有 1-5个氟原子的那些。
单独或作为较大基团一部分使用的术语 "芳基"和 "芳"， 例如， "芳烷基"、 "芳垸氧基"或 "芳氧基垸基"， 是指包括一至三个芳环 的 C6-14的芳香基团， 其任选被取代。 优选地， 所述芳基为 C6 1。芳基。 芳基包括但不局限于， 苯基、 萘基和蒽基。 本文所用的术语 "芳基" 还包括， 稠合一或多个非芳环的那些芳环， 例如， 茚满基、 菲啶基或 四氢萘， 其中自由基或连结点在所述芳环上。 所述术语"芳基"可与 术语 "芳环"交替使用。
"芳烷基"或 "芳基烷基"包括， 共价连接于垸基的芳基， 所述 垸基和芳基各自任选被取代。 优选地， 所述芳垸基为 。芳基 d-6烷 基， 其包括但不局限于， 苄基、 苯乙基和萘甲基。
单独或作为较大基团已部分例如， "杂芳垸基 "或 "杂芳烷氧基，，， 使用的术语 "杂芳基"和 "杂芳"， 是指那些具有 5至 14个环原子， 优选 5、 6、 9或 10个环原子的基团； 环上具有 6、 10或 14个 π电子 的基团； 和具有除碳原子外， 1至 4个选自氮、 氧或硫的杂原子的基 团。 杂芳基包括但不局限于， 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 咪唑基、 吡 唑基、 三唑基、 四唑基、 噁唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噻唑基、 异 噻唑基、 噻二唑基、 吡啶基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 吲哚基、 异 氮杂茚基、 苯噻嗯基、 苯并呋喃基、 二苯并呋喃基、 吲唑基、 苯咪唑 基、 苯噻唑基、 嘌呤基、 喹啉基、 异喹啉基、 肉啉基、 酞嗪基、 喹喔 啉基、 萘啶基、 碟啶基、 咔唑基、 吖啶基和吩嗪基、。 本文所用的术 语 "杂芳基"和 "杂芳"还包括， 稠合一或多个非芳香环的那些杂环， 其中自由基或连结点在所述杂环上。 非限制性实施例包括四氢喹啉 基、 四氢异喹啉基和吡啶并 [3， 4-d]嘧啶基。 术语 "杂芳基"可与术 语 "杂芳环"或术语 "杂芳基的"交替使用， 上述任一术语包括任选 取代的环。 术语 "杂芳烷基"是指被杂芳基取代的垸基， 其中所述垸 基和杂芳基部分各自任选被取代。
本文所用的术语 "杂 ^环"、 "杂环的"或 "杂环基"是指稳定的 5 至 7元单环或 7至 10二环杂环基团，二者是饱和的或部分不饱和的， 和除碳原子外， 还具有一或多个， 优选一至四个， 选自氮、 氧和硫的 杂原子， 其中所述氮和硫杂原子任选被氧化且所述氮原子任选季铵 化。所述杂环可在任一杂原子或碳原子上连接到其侧基， 由此得到稳 定的结构， 且任一环原子任选被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基 的例子包括但不局限于， 四氢呋喃基、 四氢噻嗯基、 吡咯垸基、 吡咯 垸酮基、 哌啶基、 吡咯啉基、 四氢喹啉基、 四氢异喹啉基、 十氢喹啉 ' 基、 噁唑垸基、 哌嗪基、 二噁烷基、 二噁茂垸基、 二氮杂草、 噁西平 基（oxazepinyl )、 噻西平基（thiazepinyl)和吗啉基。本文使用的术 语 "杂环"、 "杂环的"和 "杂环基"还包括稠合到一或多个芳香或非 芳环的含非芳香杂原子的环， 例如二氢吲哚基、 苯并二氢吡喃基、 菲 啶基、或四氢喹啉基， 其中所述自由基或连结点在含非芳香杂原子的 环上。 所述术语 "杂环垸基"是指被杂环取代的烷基， 其中所述烷基 和杂环基各自任选被取代。
本文所用的术语 "部分不饱和的"是指环原子间至少包括一个双 键或三键的环基团。 术语 "部分不饱和的"意图包括具有一个或多个 不饱和位置的环， 但不意图包括芳基或本文定义的杂芳基。
本文所用的术语 "取代"是指指定基团上的一或多个氢原子被取 代， 只要该取代能够得到稳定的或化学上可用的化合物。稳定的化合 物或化学上可用的化合物是指，在不存在水分或其它化学反应条件的 情况下， 当温度为 40°C或更低时， 其化学结构至少一个星期基本上 不改变的化合物，或能够足够长时间保持其完整性直至用于本发明合 成方法的化合物。 本文所用的短语 "一个或多个取代基"是指， 基于 可用连接位一个至最大数目取代的若干个取代基，只要其满足上述稳 定性和化学性可用性条件。
芳基（包括芳垸基、 芳垸氧基、 芳氧垸基和其类似物在内的芳基 部分）或杂芳基（包括杂芳垸氧基和其类似物在内的杂芳基部分）可 包括一个或多个取代基。芳基或杂芳基不饱和碳原子上适合的取代基 的例子包括： -卤素、 - N02， -CN, - Ra， -0Ra, _SRb， _N(Re)2， -NRcC(0)Ra, -NRcC(0)N(Rc)2, -NRcC02Rb, -0- C02 Ra， - 0- C(0) Ra, _C02 Ra， _C(0) Ra， - C(0)N(Rc)2， - S(0) 2Rb， -S02N(Rc)2, - S(0)Rb 和 _NRC SO諫 c)2， 但 不仅限于此。.每一个 IT可以独立的从如下组中选择： Ra， -C(0) Ra和 -C02 Ra或两个 IT在同一个氮原子上和氮原子一起形成一个 5〜8元芳 环或非芳环， 该环除所述的氮原子外， 还含有 0〜2个选自氮、 氧和 硫的杂原子。 每一个 Ra各自独立地为氢或任选取代的脂族基、 芳基、 杂芳基或杂环。 每一个 Rb各自独立地为任选取代的脂族基或芳基基 团。
脂族基还可被一或多个取代基取代。脂族基或非芳香杂环上饱和 碳的合适取代的例子包括但不局限于，上述所列芳基或杂芳基不饱和 碳上的取代基。
本发明中术语 "立体异构体"、 "对映异构体"、 "手性中心" "手 性部分"属于本领域技术人员的公知常识。 因此， "立体异构体"是 具有相同的原子连接， 但原子空间排列不同的化合物。 "对映异构体" 是具有镜像关系的立体异构体， 也就是说， 在所有相应的手性中心上 立体化学的构型是相反的。 术语 "对映纯度"用来表示 "对映过量"， 其是主要对映异构体比次要对映异构体多的量， 用总量的百分比表 示。 优选为结构式（IV)或结构式（V )化合物手性部分的对映纯度 至少为大约 98%， 更优选为至少大约 99%， 更有选为至少大约 99.5 %和最有选为至少大约 99.9%。
本发明中术语 "包括"定义为 "含有" ， 但不仅限于此之意。 本发明中术语"大约"于此使用修饰一个上下相差 10% 的数值。 本发明所涉及的专利和科技文献对于本领域技术人员建立了知 识。除非另行说明， 本发明涉及的所有的技术和科学术语被本领域技 术人员作为一个正常的技术技巧进行普通的理解。虽然能够使用类似 或者相当于本发明专利所述的方法和材料来实践或者测试本发明专 利所述，但本发明专利所公开的是优选的方法和材料。本发明所提及 的任何公开案、专利和专利申请案都是以全文引用的方式并入， 其引 用程度就如同将每一个别公开案、专利或专利申请案特定且个别地以 全文引用的方式并入。存在不一致的情况下， 本发明、包括定义具有 解释权。 此外， 本发明所述材料、 方法和实施例是说明性的， 而不是 限制本发明专利的范围。
此外， 本发明还提供合成盐酸西那卡塞方法的原料： 通式 （Π ) 所示化合物， 或通式 （IV) 所示化合物：
Figure imgf000013_0001
或其溶剂化物、或其水合物，其中 P的定义与上文相同， P为氨基（或 胺基） 的封闭基团。
本发明中通式（11 )、 （IV)所示的化合物（或其溶剂化物、 或其 水合物）是合成盐酸西那卡塞的原料，对于本领域技术人员能够理解， 通式（11 )、 ( IV)所示的化合物（或其溶剂化物、 或其水合物）可以 由多种方法来合成， 而不受限制。 例如包括如下方法， 通式 （IV) 所示化合物（或其溶剂化物、或其水合物） 由通式（V )和通式（VI) 所示的化合物反应得到， 如路线三表示：
Figure imgf000013_0002
但是并不仅限于此。 其中， P的定义与上文相同， 指氨基 （或胺基） 的封闭基团； X为任何能够被通式 （V ) 化合物中氨基 （或胺基） 亲 核取代的离去基团。本领域技术人员可以用类似的方法合成通式.（ II ) 所示的化合物 （或其溶剂化物、 或其水合物）。
背景技术中提及的由以往的合成路线都是先合成西那卡塞自由 碱， 再由西那卡塞自由碱合成盐酸西那卡塞， 本发明所述的盐酸西那 卡塞合成工艺是一种新合成方法， 本发明所述的合成工艺使用的原 料： 通式 （II ) 或 （IV) 所示化合物 （或其溶剂化物、 或其水合物） 的工业应用性优于西那卡塞自由碱， 比西那卡塞自由碱更稳定， 更适 合工业化大量生产。所有的已知合成西那卡塞自由碱的方法中， 可以 总结如下 （路线四、 五、 六）：
路线四:
Figure imgf000014_0001
( K ) (VII ) Cinacalcet base (ΙΠ) 路线五:
Figure imgf000014_0002
Cinacalcet base (ΙΠ) 路线六:
Figure imgf000015_0001
(Villi ) Cinacalcet base (ΙΠ) 比较路线三、 四、 五和六， 我们不难发现通过通式 （Π )、 ( IV) 所示的化合物（或其溶剂化物、 或其水合物）来合成盐酸西那卡塞与 现有技术明显不同。
根据上述说明，本发明所述的盐酸西那卡塞合成工艺是一种新合 成方法， 明显在成本上和工业应用性方面不同于以往的技术。
优选的， 本发明步骤 （1 ) 中混合物还包括溶剂， 所述的溶剂包 括所有适用于步骤（2 ) 脱保护基反应的溶剂， 例如参见， Green and Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc. New York, 1999。 例如， 并不限于， 甲醇、 乙醇、异丙醇等醇类溶剂， 四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、异丙醚、 1， 4-二氧六环等醚类溶剂， 丙酮、 2-丁酮、 4-甲基二戊酮等酮类溶 剂， 乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 醋酸异丁酯、 醋酸甲酯等酯类溶剂， 石 油醚、 正己垸、 正庚烷、 甲基环己垸、 甲苯等碳氢溶剂， 二氯甲垸， 氯仿等，甲酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类'溶剂， 短链的有机酸， 无水酸、 无机酸水溶液， 水。
本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的药物活性成 分或其溶剂化物、或其水合物的一种新合成方法， 所述一个包括结构 式 （Π ) 或 （IV) 所示化合物 （或其溶剂化物、 或其水合物） 和 HC1 的混合物包括所有理论上可能的比例， 在一些实施例中， 作为优选条 件， 为了能够提高产率， 降低精制难度， 混合物中 HC1摩尔数量不低 于通式（II )或（IV )所示化合物（或其溶剂化物、 或其水合物）摩 尔数量的 0. 5倍。
适合本发明所述工艺的反应温度选自一 100〜160 °C， 优选为 -80〜120°C， 最优选为 -50〜100°C。
在一些实施例中， 本发明所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那 卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、 或其水合物的一种新合成方法， 优选为分离得到纯度大于 99%的结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡塞的 药物活性成分。 具体实施方式：
下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制 实施例 1 :
Figure imgf000016_0001
向反应容器中加入结构式（IVa)所示的化合物 44. 7 g， 钯碳（5 )干重 2. 1 g， 乙醇 100毫升， 盐酸 12. 1 g， 反应温度大约 25°C， 压力 3 X 105帕斯卡 （Pa) 氢化。 通过硅藻土过滤除去钯碳。 旋转蒸 发除去部分乙醇， 降温至 0°C左右。 过滤， 得到盐酸西那卡塞固体。 对制得的盐酸西那卡塞进行如下分析：
高效液相色谱 （HPLC) 分析纯度为 99. 5 % ; 熔点： 178〜179°C;
质谱（ESI) [M-HC1+1]= 358；
核磁共振氢谱 NMR (300MHz, 氘代二甲亚砜 DMS0_d6) ： δ 9.74 (br s, 1H) , 9.20 (br s, 1H)， 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03— 7.94 (m, 3H), 7.66〜7.46(m， 7H), 5.32 (m, 1H) ,2.98 (br s， 1H)， 2.78 (br s, 1H)， 2.72 (m, 2H)， 1.98 (m, 2H), 1.67(d， J = 6.6 Hz,
3H) o
实施例 2:
向反应容器中加入结构式（IVa)所示的化合物 44.7g， 钯碳（5 %) 干重 2.1 g， 乙醇 100毫升， 盐酸 12.1 g, 反应温度大约 100 °C， 压力 3X105帕斯卡 （Pa) 氢化， 至全部转化成盐酸西那卡塞。 通过硅藻土过滤除去钯碳。旋转蒸发除去部分乙醇， 降温至 0°C左右。 过滤， 得到盐酸西那卡塞固体。
实施例 3:
Figure imgf000017_0001
向反应容器中加入结构式 （Wb)所示的化合物 44.7g， 乙酸乙 酯 100毫升， HC1 4.0 g， 0〜15°C反应至全部转化成盐酸西那卡塞。 过滤得到白色固体盐酸西那卡塞。
实施例 4: 向反应容器中加入结构式（IVb)所示的化合物 44.7g， 乙酸乙 酯 100毫升， HC14.0 g， -50°C反应。 过滤得到白色固体盐酸西那卡 塞。
实施例 5:
向反应容器中加入结构式（IVb)所示的化合物 44.7g， 乙酸乙 酯 100毫升， HC1 4.0 g， 40°C反应至全部转化成盐酸西那卡塞。 过 滤得到白色固体盐酸西那卡塞。
实施例 6:
向反应容器中加入结构式 （Wb)所示的化合物 44.7 g, 1， 4- 二氧六环 100毫升， HC14.0 g， 0°C反应至全部转化成盐酸西那卡塞。 过滤得到白色固体盐酸西那卡塞。
实施例 7
上述实施例中， 结构式（IVa)、 (IVb)所示的化合物可以由多种 方法来合成， 而不受限制。 参考文献如下：
(1) Journal of Organic Chemistry; 58; 17; 1993; 4646 - 4655;
(2) Organic Magnetic Resonance; 21; 9; 1983； 573 - 575;
(3) Journal of Medicinal Chemistry; English; 43; 12; 2000;
Figure imgf000018_0001
参照包括上述参考文献所述方法在内的方法合成结构式 （IVb) . 所示化合物：
Figure imgf000019_0001
将 2.7g 结构式（Vb)所示化合物（可以从市场上购买），与 1.0 g氢化钠和 2.2 g 结构式（Vlb)所示的化合物（可以从市场上购买) 作用， 得到结构式 （IVb) 所示的化合物。
对制得的结构式 （IVb) 所示的化合物进行如下分析：
核磁共振氢谱 ¾ NMR (300MHz, 氘代二甲亚砜 DMS0-d6) ： δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96〜7.87(m， 2H), 7.55〜7.40(m， 6H), 7.01 (m, 2H) , 6.02 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H)， 2.76 (m, 1H) ， 2.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.55(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41(s, 9H) , 1.14 (m, 1H),0.67 (m, 1H)。

Claims

权利要求书
一种如通式（XI)所示化合物与酸形成的氨或胺盐的合成方
R-,
.N、
R2
( XI )
其中： 为任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R2为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
R3为氢或任选取代的脂族基、 芳基或杂芳基基团；
所述方法包括如下步骤：
( 1 ) 提供一个包括通式 （XII ) 所示化合物或其溶剂化物、 或其 水合物和 HC1的混合物；
p
R1 R2
(XII)
其中， P为氨基或胺基的封闭基团；
(2)将上述混合物进行反应， 得到通式（XI)所示的化合物与酸 形成的氨或盐酸盐或其溶剂化物、 或其水合物。
2、 一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡塞的药物活性成分或其 溶剂化物、 或其水合物的合成方法，
Figure imgf000020_0001
( I ) 包括如下步骤：
(1)提供一个包括通式 （II) 化合物或其溶剂化物、 或其水合 物和 HC1的混合物；
Figure imgf000021_0001
其中， P为氨基或胺基的封闭基团；
(2)将上述混合物进行反应， 得到结构式 （ I )所示的盐酸西 那卡塞的药物活性成分或其溶剂化物、 或其水合物。
3、如权利要求 2所述的一种结构式（ I )所示盐酸西那卡塞的 药物活性成分或其溶剂化物、 或其水合物的合成方法， 其特征在于， 所¾通式（Π)化合物具有非常高的对映纯度， 此时通式（II)化合 物为通式 （IV)所示化合物：
Figure imgf000021_0002
其中， P为氨基或胺基的封闭基团。
4、如权利要求 1或 2或 3所述的合成方法， 其特征在于， 步骤 (1) 中 P是可分离的保护基团。
.
5、 如权利要求 4所述的合成方法， 其特征在于， P是烷氧羰基、 垸基、 酰基或磺酰基。
6、 如权利要求 5所述的合成方法， 其特征在于， P是叔丁氧羰 基、 苄氧羰基或苄基。
,
7、 如权利要求 2或 3所述的一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡 塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法，其特征在 于， 所述步骤 （2 ) 中得到的结构式 （ I .) 所示的盐酸西那卡塞药物 活性成分纯度大于 99%。
8、 如权利要求 2或 3所述的一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡 塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法， 其特征在 于， 所述步骤 （2) 的反应温度为 -50〜100°C。
9、 如权利要求 2或 3所述的一种结构式 （ I ) 所示盐酸西那卡 塞的药物活性成分或其溶剂化物、或其水合物的合成方法， 其特征在 于， 步骤 （1 ) 中所述混合物还包括溶剂， 该溶剂包括醇类溶剂、 醚 类溶剂、 酮类溶剂、 酯类溶剂、 碳氢溶剂、 酰胺类溶剂、 二氯甲垸、 氯仿、 短链的有机酸、 无水酸、 无机酸水溶液和水， 所述醇类溶剂包 括甲醇、 乙醇和异丙醇， 所述醚类溶剂包括四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔 丁基醚、 异丙醚和 1， 4-二氧六环， 所述酮类溶剂包括丙酮、 2-丁酮 和 4-甲基二戊酮， 所述酯类溶剂包括乙酸乙酯、 醋酸异丙酯、 醋酸 异丁酯和醋酸甲酯， 所述碳氢溶剂包括石油醚、 正己垸、 正庚垸、 甲 基环己烷和甲苯， 所述酰胺类溶剂包括甲酰胺和 N, N-二甲基甲酰胺。
10、 下述通式 （Π ) 所示化合物， 或者通式 （IV ) 所示化合物：
Figure imgf000022_0001
或其溶剂化物、 或其水合物， 其中， P为氨基或胺基的封闭基团,
PCT/CN2009/001268 2009-11-16 2009-11-16 氨或胺盐的合成方法 WO2011057432A1 (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2009/001268 WO2011057432A1 (zh) 2009-11-16 2009-11-16 氨或胺盐的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2009/001268 WO2011057432A1 (zh) 2009-11-16 2009-11-16 氨或胺盐的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011057432A1 true WO2011057432A1 (zh) 2011-05-19

Family

ID=43991157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2009/001268 WO2011057432A1 (zh) 2009-11-16 2009-11-16 氨或胺盐的合成方法

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2011057432A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009002427A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-31 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
WO2010004588A2 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010015935A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009002427A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-31 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
WO2010004588A2 (en) * 2008-07-08 2010-01-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing cinacalcet and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2010015935A2 (en) * 2008-08-06 2010-02-11 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021204209B2 (en) Processes and intermediates in the preparation of C5aR antagonists
US20090054525A1 (en) Selective androgen receptor modulators
US20120004463A1 (en) Resolution of 4,5-dimethoxy-1-(methylaminomenthyl)-benzocyclobutane
JPS638935B2 (zh)
JP2013522241A (ja) アゴメラチン塩酸塩水和物およびその製造
US20160362391A1 (en) Improved Process for the Preparation of Pomalidomide and its Purification
AU2010335216B2 (en) New aminotetraline derivatives
FR2674849A1 (fr) Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
ES2280799T3 (es) Heteroarencarboxamidas para su utilizacion como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento enfermedades del snc (sistema nervioso central).
TW201718516A (zh) 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形
TW201144272A (en) Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
JPS6323856A (ja) カルバミン酸または尿素の誘導体、その製造法およびその医薬への応用
WO2011057432A1 (zh) 氨或胺盐的合成方法
FR2831884A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3 beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
JP4030578B2 (ja) 新規の抗痙攣作用を有する４位に二置換アミン基を有する１−アリール（アラルキル）−イミダゾリン−２−オンおよびその製法
TW200913995A (en) Process for the preparation of benzimidazol thienylamine compounds and derivatives thereof useful as sodium/proton exchanger type 3 inhibitors
KR910003711B1 (ko) 2-(n-피롤리디노)-3-이소부톡시-n-치환된 페닐-n-벤질-프로필아민의 제조방법
US20110034479A1 (en) Deuterium-enriched alkyl sulfonamides
CN102627595A (zh) 一种制备格隆溴铵的方法
US8754129B2 (en) Crystalline vorinostat form VI
KR101389374B1 (ko) Ｔ-형 칼슘 채널 길항제로서의 5-(치환된알킬아미노메틸)아이속사졸계 화합물
US20240239791A1 (en) Processes for the synthesis of valbenazine
WO2011050499A1 (zh) 盐酸西那卡塞的合成方法
US5935997A (en) O-thiocarbamoyl-aminoalkanol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09851188

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 09851188

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1