KR20160136454A - 니코틴 중독의 예방 또는 치료를 위한 접합체 및 그를 제조하는 연관 방법 - Google Patents

니코틴 중독의 예방 또는 치료를 위한 접합체 및 그를 제조하는 연관 방법 Download PDF

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KR20160136454A
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자니스 에텔 시저
로버트 앨런 싱어
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 부분적으로 화학적 화합물, 및 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 또한 금연에서 및 추가로 니코틴-관련 의존성의 치료에 있어서 중단율을 증진시키거나 재발을 감소시키기 위해 조성물에 혼입될 수 있다.

Description

니코틴 중독의 예방 또는 치료를 위한 접합체 및 그를 제조하는 연관 방법 {CONJUGATES AND ASSOCIATED METHODS OF PRODUCING THEM FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF NICOTINE ADDICTION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 5월 16일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/994,627의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.
기술분야
본 발명은 항-니코틴 백신에서 항원 성분으로서의 역할을 하는 니코틴-유래 합텐, 합텐-스페이서 접합체 및 합텐-담체 접합체를 함유하는 백신 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 아주반트와 함께 제제화된 이러한 니코틴 유래 합텐-담체 접합체 항원을 함유하는 백신 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 조성물은 금연에서 및 담배/니코틴 의존성 치료 노력에서 중단율을 증진시키거나 재발률을 감소시키는데 사용된다.
흡연은 건강에 대한 많은 심각한 유해 효과를 갖고, 흡연을 감소 또는 방지하기 위한 많은 정부의 계획으로 인해, 이것은 사회적으로 보다 적게 허용되게 되었다. 결과적으로, 많은 흡연자들이 그러한 습성을 중단하길 원하고, 다수가 매해 시도를 하지만, 중단하는데 성공한 단지 소수만이 재발하지 않는다. 매우 높은 실패율은 니코틴의 중독 특성 뿐만 아니라 담배의 용이한 입수가능성으로 인한 것이다.
흡연 또는 다른 형태 (예를 들어, 사이너스, 패치, 검)의 니코틴의 사용으로 인해, 니코틴은 혈류에 진입하고, 이후 빠르게 뇌에 진입하며, 여기서 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 자극하여 도파민의 방출을 야기하고, 이는 다시 보상 중추를 활성화시킨다. 흡연 중단 시도 때문에, 보상 반응의 상실, 뿐만 아니라 인지 기능의 저하를 포함한 금단 증상이 있다. 재발의 주요 원인은 보상의 상실 및 불쾌한 금단 증상이 흡연에 의해 즉시 완화될 수 있기 때문이다.
금연을 위한 다양한 비-백신 요법이 있다. 니코틴 대체 요법, 예컨대 니코틴-함유 츄잉 검 또는 피부 패치가 흡연자가 담배를 끊게 하는 것을 도울 수 있지만, 이는 니코틴이 유발하는 중독 주기를 파괴하지는 못한다.
또 다른 접근법은 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 표적으로 하는 약물, 예컨대 바레니클린의 사용이다. 흡연에 의해 정상적으로 직면하게 되는 보상을 감소시키는 이러한 약물은, 금연을 보조하는데 비교적 성공적이지만, 약물 치료 종료 후 재발률이 높은데, 이는 한 번의 과오 (예를 들어 단 하나의 담배의 흡연)가 보상 중추의 재활성화에 의해 용이하게 완전 재발로 변할 수 있기 때문이다. 보다 최근의 니코틴 중지 전략은 혈류에서 니코틴에 결합됨으로써 니코틴이 뇌에 진입할 수 있는 양 및 비율을 감소시키는 항-니코틴 항체를 생산하는 면역 시스템을 자극하는 백신에 초점이 맞춰지고 있다. 이는 결국 보상 중추가 활성화되는 것을 예방함으로써, 중독 주기를 파괴하는 것을 돕는다.
백신에 의해 유도된 항체는 장수할 수 있기 때문에, 항-니코틴 백신은 금연 뿐만 아니라 재발의 예방을 돕는데 둘 다 유용하다. 추가적으로, 항체는 말초에서 작용하기 때문에, 중추 신경계 (eNS) 유해 효과의 위험은 없다. 이러한 백신의 예는 WO00/32239, WO02/49667, WO03/82329 및 US2006/111271에 기재되어 있다. 니코틴 유도체는 EP-A-421762, WO01/70730, WO01/80844 및 US 2005/119480에 기재되어 있다. 추가의 니코틴 유도체는 등록 번호 136400-02-7, 250683-10-4, 861023-80-5 및 861025-049 하에 확인된 바 있다. 니코틴 합텐은 WO99/61054, WO02/58635, WO03/82329, WO2005/40338 및 EP-A-1849780에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00001
(i) 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물을 제1 염기와 조합하는 단계;
Figure pct00002
(ii) 단계 (i)의 생성물을 아이오다이드 공급원, 금속 촉매, 및 리간드와 반응시키는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 제2 염기 및 금속 촉매와 반응시키는 단계;
(iv) 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
Figure pct00003
(v) 상기 화학식 V의 화합물을 토실 클로라이드 및 아민 염기와 반응시키는 단계;
(vi) 화학식 VI의 화합물을 제조 및 단리시키는 단계;
Figure pct00004
(vii) 상기 단리된 화학식 VI의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시키는 단계; 및
(viii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 염기가 수산화나트륨이고, 제2 염기가 카르보네이트 염기인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 금속 촉매가 구리 염인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 리간드가 디아민인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아민 염기가 피리딘, 루티딘, 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄, 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIA의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00005
(i) 화학식 III의 화합물을 용매 중에서 p-톨루엔술폰산과 반응시키는 단계; 및
Figure pct00006
(ii) 화학식 IIIA의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIB의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00007
(i) 화학식 III의 화합물을 용매 중에서 L-DBTA와 반응시키는 단계; 및
Figure pct00008
(ii) 화학식 IIIB의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00009
(i) 화학식 IIIB의 화합물을 제1 염기와 반응시키는 단계;
Figure pct00010
(ii) 단계 (i)의 생성물을 아이오다이드 공급원, 금속 촉매, 및 리간드와 반응시키는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 제2 염기 및 금속 촉매와 반응시키는 단계;
(iv) 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
Figure pct00011
(v) 화학식 V의 화합물을 토실 클로라이드 및 아민 염기와 반응시키는 단계;
(vi) 화학식 VI의 화합물을 제조 및 단리시키는 단계;
Figure pct00012
(vii) 단리된 화학식 VI의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시키는 단계; 및
(viii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 염기가 수산화나트륨이고, 상기 제2 염기가 카르보네이트 염기인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 금속 촉매가 구리 염인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 리간드가 디아민인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아민 염기가 피리딘, 루티딘, 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄, 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00013
(i) 화학식 IIIA의 화합물을 제1 염기와 반응시키는 단계;
Figure pct00014
(ii) 단계 (i)의 생성물을 아이오다이드 공급원, 금속 촉매, 및 리간드와 반응시키는 단계;
(iii) 단계 (ii)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 제2 염기 및 금속 촉매와 반응시키는 단계;
(iv) 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
Figure pct00015
(v) 화학식 V의 화합물을 토실 클로라이드 및 아민 염기와 반응시키는 단계;
(vi) 화학식 VI의 화합물을 제조 및 단리시키는 단계;
Figure pct00016
(vii) 단리된 화학식 VI의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시키는 단계; 및
(viii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제1 염기가 수산화나트륨이고, 상기 제2 염기가 카르보네이트 염기인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 유기 리간드가 디아민인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 금속 촉매가 구리 염인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 아민 염기가 피리딘, 루티딘, 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄, 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00017
(i) 화학식 VI의 화합물을 암모니아와 반응시키는 단계; 및
Figure pct00018
(ii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 IIIA의 화합물을 포함한다.
Figure pct00019
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물을 포함한다.
Figure pct00020
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법이며,
Figure pct00021
(i) 화학식 VII의 화합물을 물 및 용매 중에서 p-톨루엔술폰산과 반응시키는 단계; 및
Figure pct00022
(ii) 생성된 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다.
본 발명은 하기 제조예 및 실시예에 의해 예시되나, 이에 제한되지는 않으며, 여기서 하기 약어가 사용된다.
용어 "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 지칭한다.
용어 "FTIR"은 푸리에 변환 적외선 분광분석법을 지칭한다.
용어 "GC/MS"는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법을 지칭한다.
용어 "sNHS"는 술포-N-히드록시술포숙신이미드를 지칭한다.
용어 "L-DBTA"는 L-디벤조일타르타르산을 지칭한다.
1H NMR (양성자 핵 자기 공명) 스펙트럼은, 모든 경우에, 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요 피크의 지정을 위해 통상적인 약어를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드로 주어진다: 예를 들어, s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음; brm, 넓은 다중선; brt, 넓은 삼중선.
13C NMR (탄소 핵 자기 공명) 스펙트럼은, 모든 경우에, 제안된 구조와 일치하였다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란으로부터 백만분율 다운필드 (양수) 및 업필드 (음수)로 주어진다.
LCMS는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 조건 하에 실행하였다: 워터스(Waters) 엑스브리지(Xbridge) C18 5nm, 2.1 x 30 mm 칼럼, 0:100에서 95:5 구배, 3.1분에 걸침, MeCN: (10nM (NH4)2HCO3 aq.).
본원에 이용된 화합물 및 방법은 선행 기술에 비해 특히 유리하다. 하나의 예시적인 이점은 개시된 방법을 통해 1종 이상의 고체 화합물(들)을 단리시키는 능력이다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 VI은 고체로 단리될 수 있고, 비교적 취급이 용이하고; 후속 단계에 대한 합성을 진행하기 전에 화합물 VI을 정제하는 능력도 또한 특히 유리하다. 또 다른 예시적인 이점은 개시된 방법에서의 디옥산 또는 다른 바람직하지 않은 시약/용매의 제거, 뿐만 아니라 보다 안전한/덜 위험한 시약의 사용을 포함한다. 추가의 예시적인 이점은 목적하는 화합물(들)의 개선된 수율, 및 보다 용이하게 척도화가능한 성분, 조건 및 공정을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 부분입체이성질체 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 화학적 차이를 기초로 하여 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 알콜)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물 및 순수한 거울상이성질체를 포함한, 모든 이러한 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다.
화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가염 및 염기 염을 포함한다. 적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어, 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참조한다.
화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 3종의 예시적인 방법 중 1종 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화합물을 목적 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것 또는 목적 산 또는 염기를 사용한 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐의 개환에 의한 것; 또는
(iii) 화합물의 1종의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 또 다른 염으로 전환시키는 것.
모든 3종의 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고, 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염의 이온화도는 완전히 이온화되는 것에서부터 거의 비-이온화되는 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 및 용매화 형태 둘 다로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 화학량론적 양의 1종 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
약물-숙주 포접 복합체인 클라트레이트와 같은 복합체가 본 발명의 범주 내에 포함되며, 여기서 상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 숙주는 화학량론적 및 비-화학량론적 양으로 존재한다. 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2종 이상의 유기 및/또는 무기 성분을 함유하는 약물의 복합체가 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 복합체의 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
이하, 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물 및 복합체 및 그의 염의 용매화물 및 복합체에 대한 언급을 포함한다.
상기 예에 따른 대체 기의 추가의 예 및 다른 전구약물 유형의 예는 상기 언급된 참고문헌에서 찾을 수 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우에, 기하학적 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우에, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이것은 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서 양성자 호변이성질현상 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있다.
1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타내는 화합물을 포함한 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태, 및 그의 1종 이상의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 반대이온이 광학 활성인 산 부가염 또는 염기 염, 예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신 또는 라세미, 예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 또한 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다.
대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 1종 또는 둘 다는 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액의 농축에 의해 풍부한 혼합물이 수득된다.
입체이성질체 집성체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds, by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994)] 참조.
본 발명은 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 가지나, 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 하기의 동위원소를 포함한다: 수소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소, 예컨대 36Cl; 플루오린, 예컨대 18F; 아이오딘, 예컨대 123I 및 125I; 질소, 예컨대 13N 및 15N; 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O; 인, 예컨대 32P; 및 황, 예컨대 35S.
특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C)는 그의 혼입 용이성 및 검출의 즉각적인 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정의 치료 이점, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
<반응식 1> (S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에탄아민-4-메틸벤젠술포네이트 (VII)의 입체선택적 합성.
Figure pct00023
보로네이트 에스테르 (II)를 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 헵탄 중에서, 전형적으로 60℃ 내지 환류의 온도에서 (S)-(-)-니코틴 (I)과 적합한 이리듐 촉매, 전형적으로 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체, 리간드, 예컨대 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 또는 1,10-페난트롤린, 붕소 공급원, 예컨대 비스(피나콜레이토)디보론 또는 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과의 반응으로부터 형성하였다. 이어서, 보로네이트 에스테르 (II)를 적합한 용매 시스템, 예컨대 메탄올 또는 메탄올/물 중에서, 20℃ 내지 환류의 온도에서 브로민화구리 (II)를 사용하여 브로마이드 (III)으로 전환시켰다. 브로마이드 (III)을 산 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 (-)-디벤조일-L-타르타르산을 사용하여 표준 반응 조건 하에 적합한 용매 예컨대 아세톤 또는 에탄올 중에서 결정질 염 예컨대 비스-토실레이트 (IIIA) 또는 L-디벤조일 타르트레이트 (IIIB)로서 단리시켰다.
브로마이드 (III)을 적합한 용매 예컨대 메틸 이소부틸 케톤, 1-부탄올 또는 1,4-디옥산 중에서, 대략 100℃의 온도에서, 리간드 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 아이오딘화나트륨 및 적합한 구리 촉매, 전형적으로 아이오딘화제1구리를 사용하여 아이오다이드 (IV)로 전환시켰다.
아이오다이드 (IV)를 적합한 염기, 전형적으로 탄산칼륨의 존재 하에, 대략 100℃의 온도에서, 에틸렌 글리콜 및 적합한 구리 촉매, 전형적으로 아이오딘화제1구리와 반응시켜 알콜 (V)를 형성하였다.
알콜 (V)의 술포네이트 (VI)으로의 에스테르화를 적합한 용매 예컨대 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서, -10 내지 20℃의 온도에서 표준 반응 조건 하에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 및 적합한 염기 예컨대 피리딘 또는 N-메틸이미다졸을 사용하여 수행하였다. 이어서, 술포네이트 (VI)을 적합한 용매 시스템 예컨대 에틸 아세테이트/헵탄 또는 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄으로부터 재결정화하였다.
술포네이트 (VI)의 아민으로의 전환을 적합한 용매, 전형적으로 메탄올 중에서, 닫힌 시스템에서, 전형적으로 65 내지 100℃의 온도에서, 술포네이트 (VI)을 암모니아와 반응시킴으로써 달성하였다. 이어서, 토실레이트 염 (VII)을 암모니아 및 반응 용매의 증류 후, 적합한 용매, 전형적으로 아세토니트릴의 첨가에 의해 반응물로부터 단리시켰다.
<반응식 2> (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-비스 (4-메틸벤젠술포네이트) (IIIA) 및 (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (2R,3R)-2,3-비스 (벤조일옥시) 숙시네이트 (IIIB)의 제조.
Figure pct00024
<반응식 3> (S)-2-((5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-아민 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 2수화물 (VIII)의 제조.
Figure pct00025
제조예
제조예 1: (S)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (II).
Figure pct00026
무수 헵탄 (10 mL)을 FTIR 탐침, 환류 응축기 및 N2 스파지 튜브가 구비된 반응 용기에 채웠다. N2를 30분 동안 헵탄 안으로 버블링하였다. N2 스파지 튜브를 제거하고, 헤드스페이스의 N2 스위프로 치환하였다. 비스(피나콜레이토)디보론 (1.1740 g, 4.62 mmol, 0.75 당량), 니코틴 (I) (1.00 g, 6.16 mmol, 1.00 당량), 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 (0.0297 g, 0.123 mmol, 0.020 당량) 및 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐(I) 이량체 (0.0418 g, 0.0616 mmol, 0.010 당량)를 반응 용기에 첨가하였다.
현탁액을 90℃의 표적 온도로 가열하였다. 45℃에서, 모든 고체를 오렌지색 용액 중에 용해시켰다. 반응물이 90℃의 표적 온도에 도달했을 때에 FTIR 경향 데이터에 의해 반응은 거의 완결된 것으로 보였다. GC/MS 분석은 표적 온도에서 75분 후 니코틴으로부터의 생성물로의 대략 99% 전환을 나타내었다.
반응물을 20℃로 냉각시키고, 여과하여 황색 고체 (1.707 g)를 단리시켰다. 고체의 효력을 QNMR에 의해 80%인 것으로 결정하였으며, 이는 1.366 g, 77% (S)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (II)의 보정된 단리된 수율을 제공하였다.
제조예 2: (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (2R,3R)-2,3-비스(벤조일옥시) 숙시네이트 (IIIB).
Figure pct00027
(S)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (II) (1.69 g, 5.88 mmol, 1.0 당량)를 45-50℃로 가열하여 메탄올 (22 mL) 중에 용해시켰다. 물 (22 mL) 중 브로민화제2구리 (3.49 g, 15.6 mmol, 2.6 당량)의 용액을 호박색 메탄올 용액에 천천히 첨가하여 농후한 녹색 현탁액을 형성하였다. GC/MS 분석은 50℃에서 1시간 후 반응 완결을 나타내었다.
이소프로필 아세테이트 (22mL) 및 수산화암모늄 (28 질량%, 13.5 mL)을 20℃로 냉각시킨 후 혼합물에 첨가하였다. 상을 분할하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트(11 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (22 mL) 중에 희석된 수산화암모늄 (28 질량%, 7 mL)에 이어서 포화 수성 NaCl (13.5 ml)로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시켰다. (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (III)의 건조된 이소프로필 아세테이트 용액을 여과하고, 호박색 오일로 농축시키고, 이를 목적 염으로서의 단리를 위해 사용하였다.
에탄올 (22 mL) 중 (-)-디벤조일-L-타르타르산 1수화물 (2.11 g, 5.89 mmol, 1.0 당량)의 용액을 20℃에서 에탄올 (22 mL) 중에 용해시킨 (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (III) (5.88 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 고체가 침전되었고, 혼합물을 18시간 동안 과립화하였다. 혼합물로부터 여과한 담황색 고체를 에탄올로 세척하고, 필터 상에서 건조시켜 (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (2R,3R)-2,3-비스 (벤조일옥시) 숙시네이트 (IIIB) (2.9556 g, 84%, 99.5% ee)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 2.05 - 2.19 (m, 3 H) 2.35 - 2.50 (m, 1 H) 2.58 - 2.63 (m, 3 H) 3.02 - 3.16 (m, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 4.16 - 4.25 (m, 1 H) 5.89 (s, 2 H) 7.41 - 7.49 (m, 5 H) 7.58 (tt, 2 H) 8.06 - 8.09 (m, 2 H) 8.09 - 8.12 (m, 2 H) 8.24 (t, 1 H) 8.59 (d, 1 H) 8.69 (d, 1 H) 8.69 (d, 1 H).
13C NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 13.91, 20.96, 31.01, 37.64, 55.73, 73.22, 128.10, 129.51, 129.56, 133.04, 138.93, 147.93, 151.19, 165.56, 169.74.
제조예 3: (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-비스 (4-메틸벤젠술포네이트) (IIIA).
Figure pct00028
비스(피나콜레이토)디보론 (4.70 kg, 18.49 mol, 0.75 당량), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (0.41 kg, 1.48 mol, 0.06 당량), 및 (S)-니코틴 (I) (4.00 kg, 24.66 mol, 1.00 당량)을 질소 퍼징된 반응기 중의 무수 테트라히드로푸란 (40.00 L)에 첨가하였다. 클로로 (1,5-시클로옥타디엔) 이리듐(I) 이량체 (0.50 kg, 0.74 mol, 0.03 당량)를 채우기 전 및 후에 질소를 무색 용액 안으로 30분 동안 격렬히 버블링하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열 및 유지하면서, 헤드스페이스의 질소 스위프를 유지하였다. GC/MS 분석은 니코틴 (I)로부터의 보로네이트 에스테르 (II)로의 > 95% 전환을 나타내었다. 용액을 진공 하에 농축시켰다. 테트라히드로푸란을 메탄올로 대체하여, 메탄올 (36 L) 중 (S)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (II)의 오렌지색 현탁액을 수득하였다.
물 (30 L) 중 브로민화제2구리 (16.52 kg, mol, 당량)의 용액을 메탄올 현탁액에 30분에 걸쳐 20℃에서 첨가하였다. GC/MS 분석은 20℃에서 12시간 후 반응 완결을 나타내었다. 이소프로필 아세테이트 (40.00 L) 및 수산화암모늄 (28 질량%, 24.00 L)을 교반하면서 혼합물에 첨가하였다. 상을 분할하고, 수성 층을 이소프로필 아세테이트 (20.00 L)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (5.60 L) 중 희석된 수산화암모늄 (28 질량%, 2.80 L)에 이어서 물 (15.04 L) 중 염화나트륨 (2.15 kg)의 용액으로 세척하였다. (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (III)의 이소프로필 아세테이트 용액을 호박색 오일 (~12 L)로 농축시키고, 이를 목적 염으로서의 단리를 위해 사용하였다.
(S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (III)을 함유하는 조 오일을 아세톤 (4.0 L) 중에 용해시켰다. p-톨루엔술폰산 (9.38 kg, 49.3 mol, 2.0 당량)의 아세톤 (16.0 L) 용액을 15℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 흐린 혼합물을 (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 비스 (4-메틸벤젠-술포네이트) (IIIA) (30 g, 0.051 mol, 0.002 당량)를 사용하여 시딩하고, 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 2시간 후, 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 차가운 아세톤으로 세척하였다. (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 비스 (4-메틸벤젠술포네이트) (IIIA) (9.69 kg, 16.52 mol, 67%, 보정된 수율)를 16시간 동안 필터 상에서 건조시킨 후 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.13 (m,2H), 2.23 (m,1H), 2.29 (s,3H), 2.45 (m,1H), 2.72 (d,3H), 3.24 (m,1H), 3.78 (m,1H), 4.49 (q,1H), 7.14 (d,2H), 7.50 (d, 2H), 8.33 (t,1H), 88.73 (d,1H), 8.83 (d,1H).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 21.3, 30.5, 38.2, 55.6, 68.1, 120.5, 125.5, 128.2, 131.1, 137.9, 139.0, 145.2, 148.7, 151.5.
제조예 4: (S)-3-아이오도-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (IV).
Figure pct00029
(S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 비스 (4-메틸벤젠술포네이트) (IIIA) (23.4 k g, 39.96 mol, 1.00 당량)를 물 (117 L) 중에 용해시켰다. 메틸 이소부틸 케톤 (117 L)을 용액에 첨가하여 2개의 상을 형성하였다.
수산화나트륨의 수용액 (18.9 mol/L, 4.24 L, 79.92 mol, 2.0 당량)을 혼합물에 첨가하여 2에서 12로 수성 층의 pH를 변경시켰다. 15-20분 교반한 후 상을 분할하였다. 하부 황색 수성 층을 메틸 이소부틸 케톤 (23.4 L)으로 다시 추출한 후, 버렸다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-브로모-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (II)의 황색 메틸 이소부틸 케톤 용액 70-75 L를 수득하였다.
아이오딘화나트륨 (12.10 kg, 79.93 mol, 2.0 당량), 아이오딘화제1구리 (0.38 kg, 2.00 mol, 0.050 당량) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.35 kg, 4.00 mol, 0.10 당량)을 용액에 첨가하였다. 용액을 105℃로 가열하고, 12시간 유지하였다. UPLC/MS 분석에 의해 아이오다이드로의 전환이 완결되었음을 확인하였고, 반응물을 20℃로 냉각시켰다.
메틸 이소부틸 케톤 (23.4 L), 물 (28 L) 및 수산화암모늄 (28 질량%, 28 L)을 첨가하였다. 30분 교반한 후 상을 분할하였다. 하부 암청색 수성 상을 버렸다. 생성물을 함유하는 상부 호박색 유기 상을 물 (46.8 L)로 세척하고, 진공 하에 ~12 L로 농축시켰다.
(S)-3-아이오도-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (IV) (9.66 kg, 33.43 mol, 86.3%, 보정된 수율)를 호박색 메틸 이소부틸 케톤 용액으로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 (m,1H), 1.75 (m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.18 (m,1H), 2.25 (q,1H), 3.10 (t,1H), 3.15 (td,1H), 8.09 (t,1H), 8.50 (d,1H), 8.69 (d,1H).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 22.3, 34.9, 40.0, 56.3, 67.1, 94.4, 141.5, 142.6, 147.6, 153.8.
HRMS: (ESI+) 계산치 C10H14N2I (M+H)+: 289.01962, 실측치: 289.02002 (편차 1.0 ppm).
제조예 5: (S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시) 에탄올 (V).
Figure pct00030
탄산칼륨 (10.74 kg, 77.74 mol, 2.00 당량) 및 아이오딘화제1구리 (0.74 kg, 3.89 mol, 0.10 당량)를 무수 에틸렌 글리콜 (46 L) 중 (S)-3-아이오도-5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘 (IV) (11.20 kg, 38.87 mol, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 점성 반응 혼합물을 100℃로 가열하여, 용이하게 교반되는 암적색 용액을 수득하였다.
100℃에서 4시간 후 UPLC/MS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다.
생성물을 에틸렌 글리콜로부터 톨루엔 (31.36 L) 및 디클로로메탄 (31.36 L)의 혼합물의 7회 추출로 추출하였다. 모든 추출물을 합하고, 용액을 진공 하에 농축시켰다 (~ 90 L).
탄산칼륨 (10.74 kg, 77.74 mol, 2.00 당량)을 톨루엔 용액에 채우고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 코팅된 필터를 통해 여과하였다. 녹색 고체를 톨루엔 (22.4 L)으로 2회 세척하고, 합한 여과물을 진공 하에 농축시켰다 (~25 L).
(S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시) 에탄올 (V) (6.99 kg, 31.37 mol, 80.9%, 보정된 수율)을 톨루엔 용액으로서 단리시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m,1H), 1.76 (m,1H), 1.85 (m,1H), 2.08 (s,3H), 2.16 (m,1H), 2.24 (q,1H), 3.11 (t,1H), 3.15 (td,1H), 3.72 (b,2H), 4.06 (m,2H), 4.91 (b,1H), 7.28 (dd,1H), 8.11 (b,1H), 8.18 (b,1H).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 22.2, 34.9, 40.0, 56.3, 59.4, 67.7, 69.8, 119.2, 136.6, 139.8, 141.0, 155.1.
HRMS: (ESI+) 계산치 C12H19N2O2 (M+H)+: 223.14410, 실측치: 223.04420 (편차 0.4 ppm).
제조예 6: (S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI).
Figure pct00031
(S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에탄올 (V)의 톨루엔 용액 (33 L /7.00 kg, 31.49 mol, 1 당량)을 -10℃에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (9.01 kg, 47.24 mol, 1.5 당량) 및 N-메틸이미다졸 (5.17 kg, 62.98 mol, 2.0 당량)의 디클로로메탄 (56 L) 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 황색 현탁액을 1시간 동안 -10℃에서 유지한 다음, 10℃로 30분에 걸쳐 가온하고, 추가로 1시간 동안 유지하였다. UPLC 분석에 의해 반응이 완결되었음을 결정하였다.
반응물을 물 (55 L) 중 탄산칼륨 (15.23 kg, 110.22 mol, 3.50 당량)의 용액으로 켄칭하고, 20℃로 가온하였다. 상을 분할하고, 유기 층을 물 (56 L) 중 염화나트륨 (10.12 kg)의 용액으로 세척하였다. 수성 층 둘 다를 버렸다.
생성물을 물 (28 L) 중 시트르산 (12.10 kg, 62.98 mol, 2.0 당량)의 용액으로 추출하고, 톨루엔/ 디클로로메탄 층을 또한 버렸다. tert-부틸 메틸 에테르 (140 L)를 첨가하고, 이어서 수산화칼륨의 수용액 (45 wt%, 24.34 kg, 6.2 당량)을 첨가하였다. 상을 분할하고, 유기 층을 물 (56 L) 중 염화나트륨 (10.12 kg)의 용액으로 세척하였다. tert-부틸 메틸 에테르 용액을 다르코(Darco)® KB-B (0.70 kg, 10 wt%)와 함께 35℃에서 1시간 동안 교반한 후, 황산나트륨의 층을 통해 여과하였다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르 (7.0 L)로 3회 세척하였다. 모든 여과물을 합하고, 0.5 마이크로미터 필터를 통해 옮겨 탄소 미립자를 제거하였다. 용액을 진공 하에 ≤ 30℃에서 농축시키고 (~70 L), 이어서 15℃로 냉각시켰다. 결정화를 냉각과 동시에 시작하였다. 현탁액을 1시간 동안 15℃에서 교반한 다음, 헵탄 (70 L)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다.
혼합물로부터 여과된 백색 고체를 헵탄 (35 L)으로 2회 세척하고, 필터 상에서 건조시켜 (S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (VI) (7.97 kg, 21.17 mol, 67% 보정된 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.14 (m,1H), 2.24 (q, 1H), 2.42 (s,3H), 3.09 (t, 1H), 3.15 (td, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.36 (dd, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 21.1, 22.2, 34.9, 40.0, 56.3, 65.6, 67.6, 69.0, 119.3, 127.7, 130.1, 132.2, 136.4, 139.8, 141.5, 145.0, 154.1.
HRMS: (ESI+) 계산치 C19H25N2O4S (M+H)+: 377.152895, 실측치: 377.15268 (편차 -0.7 ppm).
제조예 7: (S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에탄아민 4-메틸벤젠술포네이트 (VII).
Figure pct00032
(S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시) 에틸-4-메틸벤젠술포네이트 (VI) (7.92 kg, 21.04 mol)을 압력 반응기에서 메탄올 중 7N 암모니아 (95 L)중에 용해시켰다. 용액을 65-75℃로 가열하여 반응 압력을 45-50 psi에서 유지하였다.
8시간 후, 반응물을 20℃로 냉각시켰다. UPLC 분석에 의해 반응이 완결되었음을 결정하였다.
반응 용액을 메탄올 (80 L)로 희석한 다음, 진공 (최대 40℃) 하에 농축시켜 암모니아를 제거하였다. 추가의 메탄올을 농축 동안 첨가하여 75-80 L의 일정한 부피를 유지하였다. 용액의 pH가 7.5에서 일정하게 남아있을 때까지 농축을 계속하여, 모든 암모니아가 제거되었음을 보장하였다.
메탄올 농축물을 0.5 um 카트리지 필터를 통해 스펙 및 섬유 무함유 용기로 옮겼다. 아세토니트릴 (118.8 L)을 첨가하고, 용액을 진공 하에 (45-50℃) 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 추가의 아세토니트릴을 농축 동안 첨가하여 75-80 L의 일정한 부피를 유지하였다. 결정화가 나타날 때까지 농축을 계속하였다. 혼합물을 냉각시키고, 현탁액을 18시간 동안 5℃에서 과립화하였다.
혼합물로부터 여과된 백색 고체를 아세토니트릴로 세척하고, 50℃에서 12시간 동안 진공 건조시켜 (S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에탄아민-4-메틸벤젠술포네이트 (VII) (6.0 kg, 15.27 mol, 72.5% 보정된 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.91 (b, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (d, 1H).
13C NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 20.8, 22.2, 34.9, 38.4, 40.0, 56.3, 64.8, 67.5, 119.6, 125.5, 128.1, 136.7, 137.7, 139.8, 141.8, 145.6, 154.3.
HRMS: (ESI+) 계산치 C12H20N3O (M+H)+: 222.15971, 실측치: 222.16009 (편차 -1.7 ppm)(유리 염기); (ESI+) 계산치 C19H27N3SO4 (M+H)+: 394.17950, 실측치: 394.17873 (모노 염).
제조예 8: (S)-2-((5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-아민 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 2수화물 (VIII).
Figure pct00033
(S)-2-(5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일옥시)에탄아민-4-메틸벤젠술포네이트 (VII) (5.00 g, 12.7 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (98 질량%, 2.42 g, 12.7 mmol)을 메탄올 (25 ml) 중에 함께 용해시켰다. 용액을 진공 (45-50℃) 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 아세토니트릴을 농축 동안 첨가하여 100 ml의 일정한 부피를 유지하였다. 2개의 액상이 명백해질 때까지 농축을 계속하였다. 혼합물을 22℃로 냉각시키고, 물 (2.29 ml, 127 mmol)을 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결정화는 물 첨가에 의해 분명하였고, 현탁액을 30분 과립화하였다.
혼합물로부터 여과된 백색 고체를 아세토니트릴로 2회 세척하고, 50℃에서 18시간 동안 진공 건조시켜 (S)-2-((5-(1-메틸피롤리딘-2-일)피리딘-3-일)옥시)에탄-1-아민 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 2수화물 (VIII) (5.96 g, 10.54 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz, 25℃): δ 9.82 (b, 1H), 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (b, 3H), 7.66 (b, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 4.47 (b, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.76 (b, 1H), 3.30-3.19 (b, 3H), 2.69 (b, 3H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.25-2.06 (m, 3H).
13C NMR (DMSO-d6, 150.8 MHz, 25℃): δ 154.2, 145.2 (2X), 142.6, 139.7, 138.0 (2X), 129.7, 128.2 (2X), 125.5 (2X), 120.6, 68.6, 64.9, 55.4, 38.3, 37.9, 30.6, 21.2, 20.8 (2X).
HRMS: (ESI+) 계산치 C12H20N3O (M+H)+: 222.16009, 실측치: 222.15948 (유리 염기).
주: 아미노 및 메틸-피롤리딘 기는 둘 다 양성자화되었다. 유리 염기 대 p-톨루엔술폰산의 몰비는 1:2였다.
이상 정의된 바와 같은 중간체 화합물, 그의 모든 염, 용매화물 및 복합체 및 화합물에 대해 이상 정의된 바와 같은 그의 염의 모든 용매화물 및 복합체가 또한 본 발명의 범주 내에 있다. 본 발명은 상기 언급된 종의 모든 다형체 및 그의 결정 습성을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물을 제조할 경우에, 이러한 목적을 위한 특색의 최상의 조합을 제공하는 화합물의 형태를 상용적으로 선택하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공개되어 있다. 이러한 특색은 중간체 형태의 융점, 용해도, 가공성 및 수율, 및 단리 시 생성물을 정제할 수 있는 결과적인 용이성을 포함한다.

Claims (21)

  1. 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00034

    (i) 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물을 제1 염기와 조합하는 단계;
    Figure pct00035

    (ii) 단계 (i)의 생성물을 아이오다이드 공급원, 금속 촉매, 및 리간드와 반응시키는 단계;
    (iii) 단계 (ii)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 제2 염기 및 금속 촉매와 반응시키는 단계;
    (iv) 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pct00036

    (v) 상기 화학식 V의 화합물을 토실 클로라이드 및 아민 염기와 반응시키는 단계;
    (vi) 화학식 VI의 화합물을 제조 및 단리시키는 단계;
    Figure pct00037

    (vii) 상기 단리된 화학식 VI의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시키는 단계; 및
    (viii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 염기가 수산화나트륨이고, 상기 제2 염기가 카르보네이트 염기인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 금속 촉매가 구리 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 리간드가 디아민인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아민 염기가 피리딘, 루티딘, 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄, 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된 것인 방법.
  6. 화학식 IIIA의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00038

    (i) 화학식 III의 화합물을 용매 중에서 p-톨루엔술폰산과 반응시키는 단계; 및
    Figure pct00039

    (ii) 화학식 IIIA의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  7. 화학식 IIIB의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00040

    (i) 화학식 III의 화합물을 용매 중에서 L-DBTA와 반응시키는 단계; 및
    Figure pct00041

    (ii) 화학식 IIIB의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00042

    (i) 화학식 IIIB의 화합물을 제1 염기와 반응시키는 단계;
    Figure pct00043

    (ii) 단계 (i)의 생성물을 아이오다이드 공급원, 금속 촉매, 및 리간드와 반응시키는 단계;
    (iii) 단계 (ii)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 제2 염기 및 금속 촉매와 반응시키는 단계;
    (iv) 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pct00044

    (v) 상기 화학식 V의 화합물을 토실 클로라이드 및 아민 염기와 반응시키는 단계;
    (vi) 화학식 VI의 화합물을 제조 및 단리시키는 단계;
    Figure pct00045

    (vii) 상기 단리된 화학식 VI의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시키는 단계; 및
    (viii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 제1 염기가 수산화나트륨이고, 상기 제2 염기가 카르보네이트 염기인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 금속 촉매가 구리 염인 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 리간드가 디아민인 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 아민 염기가 피리딘, 루티딘, 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄, 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된 것인 방법.
  13. 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00046

    (i) 화학식 IIIA의 화합물을 제1 염기와 반응시키는 단계;
    Figure pct00047

    (ii) 단계 (i)의 생성물을 아이오다이드 공급원, 금속 촉매, 및 리간드와 반응시키는 단계;
    (iii) 단계 (ii)의 생성물을 에틸렌 글리콜, 제2 염기 및 금속 촉매와 반응시키는 단계;
    (iv) 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pct00048

    (v) 상기 화학식 V의 화합물을 토실 클로라이드 및 아민 염기와 반응시키는 단계;
    (vi) 화학식 VI의 화합물을 제조 및 단리시키는 단계;
    Figure pct00049

    (vii) 상기 단리된 화학식 VI의 화합물을 암모니아 공급원과 반응시키는 단계; 및
    (viii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제1 염기가 수산화나트륨이고, 상기 제2 염기가 카르보네이트 염기인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 유기 리간드가 디아민인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 금속 촉매가 구리 염인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 아민 염기가 피리딘, 루티딘, 1,4-디아조비시클로[2.2.2]옥탄, 및 N-메틸이미다졸로부터 선택된 것인 방법.
  18. 화학식 VII의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00050

    (i) 화학식 VI의 화합물을 암모니아와 반응시키는 단계; 및
    Figure pct00051

    (ii) 생성된 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
  19. 화학식 IIIA의 화합물.
    Figure pct00052
  20. 화학식 VI의 화합물.
    Figure pct00053
  21. 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법이며,
    Figure pct00054

    (i) 화학식 VII의 화합물을 물 및 용매 중에서 p-톨루엔술폰산과 반응시키는 단계; 및
    Figure pct00055

    (ii) 생성된 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는 방법.
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