JP6916968B1 - Ｇｌｐ−１受容体アゴニストおよびその使用 - Google Patents

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Abstract

ＧＬＰ−１Ｒアゴニストとしての、ベンゾイミダゾールならびに４−アザ−ベンゾイミダゾール、５−アザ−ベンゾイミダゾール、および７−アザ−ベンゾイミダゾールの６−カルボン酸、前記化合物を生成するためのプロセス、ならびに前記化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に提供されている。

Description

ＧＬＰ−１Ｒアゴニストとしての、ベンゾイミダゾールならびに４−アザ−ベンゾイミダゾール、５−アザ−ベンゾイミダゾール、および７−アザ−ベンゾイミダゾールの６−カルボン酸、前記化合物を生成するためのプロセス、ならびに前記化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が本明細書に提供されている。
糖尿病は、増加する罹患率、および関連する健康へのリスクから、公衆衛生上の主要な懸案事項となっている。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、またはこの両方に欠陥があることから生じる高レベル血糖を特徴とする。２つの主要な形態の糖尿病、１型および２型が認識されている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、血糖を調節するホルモンインスリンを体内で産生する唯一の細胞である膵β細胞が、身体の免疫系により破壊される際に発症する。１型糖尿病を有する人々は、生き延びるために、注射またはポンプでインスリンの投与を受けなければならない。２型糖尿病（一般的にＴ２ＤＭと呼ばれている）は普通、インスリン抵抗性がある場合、または許容されるグルコースレベルを維持するためのインスリンの産生が不十分である場合に発症する。
現在では、高血糖、それに続くＴ２ＤＭを治療するための様々な薬理学的手法が利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．、２００３〜２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２０１４年、３７巻、１３６７〜１３７４頁）。これらの薬理学的手法は、それぞれが異なる第１次機序を介して作用する以下の６つの主なクラスに分類することができる：（Ａ）インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅｔｏｇｏｇｕｅｓ）、例えば、スルホニル尿素（例えば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（例えば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチン、サキサグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、およびグルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニスト（例えば、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）を含めた、膵β細胞に作用することによりインスリンの分泌を増強するインスリン分泌促進物質。スルホニル尿素およびメグリチニドは、効力および耐性が限定され、体重増加を引き起こし、多くの場合低血糖を誘発する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は効力が限定されている。市販のＧＬＰ−１Ｒアゴニストは皮下注射で投与されるペプチドである。リラグルチドは肥満の治療に対してさらに承認されている。（Ｂ）ビグアナイド（例えば、メトホルミン）は、主に肝臓のグルコース産生を低減することにより作用すると考えられる。ビグアナイドは、多くの場合胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、これらの使用をさらに限定している。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低減させる。これらの薬剤は多くの場合胃腸障害を引き起こす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉および脂肪組織内の特定の受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは脂質代謝を調節し、続いて、インスリン作用に対するこれらの組織の応答を増強する。これらの薬物を頻繁に使用すると、体重増加をもたらし、浮腫および貧血を誘発し得る。（Ｅ）インスリンは、重篤な症例において、単独でまたは上記薬剤と組み合わせて使用されており、頻繁に使用すると、同様に体重増加をもたらし、低血糖のリスクを有し得る。（Ｆ）ナトリウム−グルコース連結トランスポーター共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン）は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、これによって、血液中のグルコースレベルを低下させる。この新たに浮上しつつあるクラスの薬物はケトアシドーシスおよび尿路感染症を伴うこともある。
しかし、ＧＬＰ−１ＲアゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害剤を除いて、これらの薬物は効力が限定されており、β−細胞機能の衰退および付随する肥満という最も重要な問題に対して対処していない。
肥満は、現代社会にひどく蔓延しており、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を含む多くの医学的問題を伴う慢性疾患である。肥満はＴ２ＤＭおよびインスリン抵抗性との相関性も極めて高く、後者は、高インスリン血症または高血糖、またはこれらの両方を一般的に伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患のリスクの２〜４倍の増加を伴う。現在のところ高い効力をもって肥満を排除する唯一の治療は肥満症治療手術であるが、この治療はコストがかかり、リスクを伴う。薬理学的介入は一般的に効果が低く、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与するのに便利な、より効果的な薬理学的介入に対する必要性が明らかに存在する。
Ｔ２ＤＭは最も頻繁に高血糖およびインスリン抵抗性を伴うが、Ｔ２ＤＭを伴う他の疾患として、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症および非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が挙げられる。
ＮＡＦＬＤは、メタボリックシンドロームの肝臓の所見であり、脂肪変性、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維症、肝硬変症および最終的には肝細胞癌を包含する、様々な肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を有する個体がこれらのうちのもっとも大きな割合を占めるので、原発性脂肪肝疾患であると考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質の存在、炎症細胞浸潤、肝細胞の風船様拡大、および線維症の程度に基づく。脂肪変性を有するすべての個体がＮＡＳＨまで進行するわけではないが、そのかなりの部分において実際進行する。
ＧＬＰ−１は、食物摂取に応答して腸内のＬ細胞により分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理学的およびグルコース依存的な方式でインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を低減し、胃内容排出を阻害し、食欲を低減し、β−細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ−１は、グルコース依存性インスリン分泌に重要な遺伝子の転写を刺激し、β−細胞新生を促進することにより、継続したβ−細胞能力を促進する（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３年；１７巻（２号）：９３〜１０２頁）。
健常個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によるグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、周囲のグルコース吸収の増加をもたらすことにより食後の血糖レベルを調整する重要な役割を果たしている。ＧＬＰ−１はまたグルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース産生量の減少をもたらす。加えて、ＧＬＰ−１は胃内容排出を遅らせ、小腸の運動を遅くして、食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭを有する人々において、食後の正常なＧＬＰ−１の増大は存在しない、または減少している（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ Ｔら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．、２００１年。５０巻；６０９〜６１３頁）。
Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７年、８７巻、１４０９頁）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、２０１２年、８巻、７２８頁）は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えば、ＧＬＰ−１、リラグルチドおよびエキセンディン−４などが、空腹時および食後のグルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を減少させることにより、Ｔ２ＤＭを有する患者において糖血症の制御を改善するための３つの主要な薬理学的活性：（ｉ）グルコース依存性インスリン分泌の増加（第１相および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖状態下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来のグルコースの吸収遅延をもたらす胃内容排出速度の遅延を有すると記載している。
心血管代謝性および関連する疾患に対して容易に施行される予防および／または治療に対する必要性が依然として存在する。
化合物実施例７のトリス塩の無水（無水物）結晶形（形態１）に対する、観察された粉末エックス線回折パターンを表している。 化合物実施例１０のトリス塩の無水（無水物）結晶形（形態Ａ）に対する、観察された粉末エックス線回折パターンを表している。
本発明は、式Ｉの化合物
Figure 0006916968
（式中、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｐは、０または１であり、
環Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
Ｒ２は、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、アルキルは、０〜１つのＯＨで置換されており、
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、および−Ｃ３〜４シクロアルキルであるか、または２つのＲ３は、一緒に環化して、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成してもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子および０〜１つの−ＯＨで置換されていてもよく、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｘ−Ｌは、Ｎ−ＣＨ２、ＣＨＣＨ２、またはシクロプロピルであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子から独立して選択される０〜３つの置換基、ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（ＲＮ）および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、０〜２個のＦ原子から独立して選択される０〜２つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜１つのオキソ（＝Ｏ）、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、ならびに
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価が許容する場合、
０〜２個のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、ならびに
０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ＲＮは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ−ＣＲＺであるか、または
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１つはＮであり、他の２つは−ＣＲＺであり、
各ＲＺは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式ＩＩの化合物
Figure 0006916968
（式中、
Ｒは、Ｆであり、
ｐは、０または１であり、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｘ−Ｌは、Ｎ−ＣＨ２、またはシクロプロピルであり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ３は、−ＣＲＺまたはＮであり、
ＲＺは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物
Figure 0006916968
（式中、
環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮから選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮである）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式ＩＶの化合物
Figure 0006916968
（式中、
ｍは、０、１、または２であり、
各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮから選択され、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮである）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、式Ｖの化合物
Figure 0006916968
（式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮである）またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、環Ａのフェニルまたはピリジニルが、ジオキソランに結合している前記フェニルまたはピリジニルの炭素に対してパラ置換された１つのＲ１を有することによって
Figure 0006916968
をもたらす、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
各Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、および−ＣＮから独立して選択され、
Ｒ２が、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｙが、ＣＨまたはＮである、式ＩＶもしくは式Ｖの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−ＬがＮ−ＣＨ２であり、ＹがＣＨまたはＮである、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、ＸはＮであり、ＬはＣＨ２である。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−ＬがＣＨＣＨ２であり、ＹがＮである、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、ＸはＣＨであり、ＬはＣＨ２である。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−ＬがＣＨＣＨ２であり、ＹがＣＨである、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に記載されている実施形態から、このような場合には、ＸはＣＨであり、ＬはＣＨ２である。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｘ−Ｌがシクロプロピルであり、ＹがＮである、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
Ｘ−Ｌがシクロプロピルである実施形態では、式Ｉ、またはＩＩの化合物は、
Figure 0006916968
をもたらす。
別の実施形態は、Ｒ４が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ５、またはＣ１〜３アルキレン−Ｒ６である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、Ｒ４が式Ｉの化合物に対して定義されている通りである、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、Ｒ４が−Ｃ１〜３アルキルであり、前記アルキルが、原子価が許容する場合、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、Ｒ４が−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、または−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５が４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜２個のＦ原子、ならびに
−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
Figure 0006916968
であり、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜１つのオキソ（Ｏ＝）、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で独立して置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
Figure 0006916968
であるか、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜１つの−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で独立して置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
Figure 0006916968
であるか、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
−ＣＮ、
Ｆ原子、ならびに
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜１つの置換基
から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、
０〜１つの−ＣＮ、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
Figure 0006916968
である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
Figure 0006916968
であり、このヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、０〜１つのメチルで置換されていてもよく、前記メチルが、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
Figure 0006916968
であり、このヘテロシクロアルキルが非置換である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物に関する。
別の実施形態は、−ＣＨ２−Ｒ５、およびＲ４が結合している窒素が、
Figure 0006916968
をもたらす、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、
０〜２個のハロゲン（このハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）
０〜１つの−ＯＣＨ３、および
０〜１つの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
Figure 0006916968
であり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜２個のハロゲン（このハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、または
０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
Figure 0006916968
であり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、例えば、水素を置き換えている、
０〜２個のハロゲン（このハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、または
０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
Figure 0006916968
であり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、−Ｃ１〜２アルキルを有する０〜１つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルが、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯが、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。いかなる置換基も、置換された炭素または窒素上のＨを置き換えることを認識されたい。置換ヘテロアリールの非限定的例は、
Figure 0006916968
である。Ｈは、置換基、例えば、Ｒ６ｓ（Ｒ６の任意のヘテロアリール上で許容されている置換基）で置き換えられて、
Figure 0006916968
（式中、Ｒ６ｓは、−Ｃ１〜２アルキルであり、このアルキルは、原子価が許容する場合、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１つの−ＯＲＯ
から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルである）
またはその薬学的に許容される塩をもたらすことを認識されたい。
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
Figure 0006916968
である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＲＺである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、ＲＺがＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がそれぞれＣＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ３が−ＣＨ３、または−ＣＦ３であり、ｑが１である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、各Ｒ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、もしくは−ＣＮである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、本明細書の他の実施形態の化合物、例えば、遊離酸である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物に関する。
別の実施形態は、環ＡおよびＲ２が、
Figure 0006916968
をもたらす、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ｒが、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｐが、０または１であり、
ｍが、０、１、または２であり、
各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、および−ＯＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルが０〜３個のＦ原子で置換されている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩の任意の実施形態に関する。
別の実施形態は、Ｒ２がＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、Ｒ２がＨである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、Ｒ２がＣＨ３である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２＊−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（２＊のキラリティーはＣ５６に由来する）；
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２＊−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（２＊のキラリティーはＰ９に由来する）；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２＊−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（２＊のキラリティーは１７に由来する）；
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２＊−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（２＊のキラリティーは９６に由来する）；または
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２＊−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（２＊のキラリティーはＣ８２に由来する）；
である本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
別の実施形態は、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはトリス塩であるその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態は、遊離酸としての２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物を含む。
別の実施形態は、
Figure 0006916968
である化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態は、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、または薬学的に許容される塩を含み、この塩はトリス塩｛この化合物のトリス塩は、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレートとしてもまた公知である｝である。
一部の実施形態では、本発明は、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の無水トリス塩の結晶形を提供する。一部のさらなる実施形態では、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の無水（無水物）トリス塩の結晶形は、例えば、本明細書に記載されている粉末エックス線回折（ＰＸＲＤ）に関してその独特な固体シグネチャーに従い特徴付けられる（例えば、図１に実質的に示されている通り）「形態Ｉ」と命名される。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも４つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも５つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°および７．３±０．２°における特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、および１４．７±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。一部のさらなる実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも１つのピークをさらに含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、図１に実質的に示されている通りの粉末エックス線回折パターンを示す。２θ度に関して表現される回折ピークおよび相対強度≧３．０％を有する相対強度のリストが上記表Ｘ１に提供されている。
粉末回折の当技術分野において周知の通り、ピークの相対強度（反射）は、試料の調製技術、試料の取付け手順および利用される特定の装置に応じて異なり得る。さらに、装置のばらつきおよび他の要因が、２−シータ値に影響を与える可能性がある。したがって、ＸＲＰＤピーク帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°だけ変動し得る。
別の実施形態は、遊離酸としての、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物を含む。
別の実施形態は、
Figure 0006916968
である化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態は、遊離酸としての、
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物を含む。
別の実施形態は、
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはトリス塩であるその薬学的に許容される塩を含む。
別の実施形態は、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２：
Figure 0006916968
である化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。一部のさらなる実施形態では、本発明は、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、またはそのトリス塩［すなわち１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩］である化合物を提供する。化合物構造の左側部分のキラル中心は、キラル中心が１つのみの立体配置（すなわち、そのキラル中心に関してラセミ体ではない）であることを示すために「ａｂｓ」と記されている。
一部の実施形態では、本発明は、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２の無水トリス塩の結晶形を提供する。一部のさらなる実施形態では、２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２の無水（無水物）トリス塩の結晶形は、例えば、本明細書に記載されている粉末エックス線回折（ＰＸＲＤ）に関してその独特な固体シグネチャーに従い特徴付けられる「形態Ａ」と命名される（例えば、図２に実質的に示されている通り）。一部の実施形態では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。一部の実施形態では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、７．７±０．２°および１７．６±０．２°における特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ａは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、および１７．６±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、および１５．７±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ｉは、２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを示す。
一部の実施形態では、形態Ａは、図２に実質的に示されているような粉末エックス線回折パターンを示す。２θ度に関して表現される回折ピークおよび相対強度≧３．０％を有する相対強度のリストが上記表Ｘ２に提供されている。
粉末回折の当技術分野において周知の通り、ピークの相対強度（反射）は、試料の調製技術、試料の取付け手順および利用される特定の装置に応じて異なり得る。さらに、装置のばらつきおよび他の要因が、２−シータ値に影響を与える可能性がある。したがって、ＸＲＰＤピーク帰属は、プラスまたはマイナス約０．２°だけ変動し得る。
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物を提供する。これは、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤および本明細書で考察された１種または複数の他の治療剤と混合して含む医薬組成物を含む。
本発明はまた以下の実施形態を含む：
医薬としての使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、ＮＡＳＨ、および心血管疾患を含む本明細書で考察された心血管代謝性および関連する疾患の予防および／または治療における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患の予防および／または治療を必要とする対象において、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患を治療する方法であって、この対象に、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用；
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩；あるいは
本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療のための医薬組成物。
すべての実施例またはその薬学的に許容される塩は、個々に、または本明細書に記載されている任意の数のありとあらゆる実施形態を任意に組み合わせて、一緒にまとめて特許請求してもよい。
本発明はまた、Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、ＮＡＳＨ、および心血管疾患を含む本明細書で考察された心血管代謝性および関連する疾患の治療および／または予防における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の実施形態は、糖尿病（糖尿病予備軍を含めた、Ｔ１Ｄおよび／またはＴ２ＤＭ）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患（例えば、急性腎臓障害、尿細管機能不全、近位尿細管に対する炎症促進性変化）、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満（視床下部性肥満および単一遺伝子性肥満を含む）および関連併存疾患（例えば、骨関節炎および尿失禁）、摂食障害（気晴らし食い症候群、神経性過食症、ならびに症候性肥満、例えば、Ｐｒａｄｅｒ−ＷｉｌｌｉおよびＢａｒｄｅｔ−Ｂｉｅｄｌ症候群を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドおよび抗精神病剤の使用による）、過剰な糖分渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、全コレステロールの増加、高いＬＤＬコレステロール、および低いＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（関連疾患、例えば、脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変症、および肝細胞癌を含む）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠動脈疾患を含む）、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えば、ネクローシスおよびアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群を含む、心血管代謝性ならびに関連する疾患の治療および／または予防、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖の治療（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用）における使用のための、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書で使用されている略語は以下の通りである：
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣｎＨ（２ｎ＋１）の直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣｎＨ２ｎ−の直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも３個の炭素原子を含有する式−ＣｎＨ（２ｎ−１）の環式の一価の炭化水素基を意味する。非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、環メチレン基（−ＣＨ２−）の１つまたは複数が、−Ｏ−、−Ｓ−または窒素から選択される基で置き換えられているシクロアルキル基を指し、この窒素は、結合点を提供してもよいし、または各実施形態内で提供されているように置換されていてもよい。窒素が結合点を提供する場合、ヘテロシクロアルキルの構造図は前記窒素上に水素を有する。一般的に、ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、アルキルおよび−Ｏアルキルから独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、アルキルはさらに置換されていてもよい。置換が０の場合、ヘテロシクロアルキルは非置換であることに注目されたい。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、環炭素原子の少なくとも１個が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、５〜６個の炭素原子を含有する単環式芳香族炭化水素を指す。このようなヘテロアリール基は、環炭素原子を介して、または原子価が許容する場合、環窒素原子を介して結合していてもよい。一般的に、ヘテロアリールは、原子価が許容する場合、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、およびアミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２）から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、このアルキルはさらに置換されていてもよい。置換が０の場合、ヘテロアリールは非置換であることに注目されたい。
室温：ＲＴ（１５〜２５℃）。
メタノール：ＭｅＯＨ。
エタノール：ＥｔＯＨ。
イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ。
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ。
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ。
トルエン：ＰｈＣＨ３。
炭酸セシウム：Ｃｓ２ＣＯ３。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ。
ナトリウムｔ−ブトキシド：ＮａＯｔＢｕ。
カリウムｔ−ブトキシド：ＫＯｔＢｕ。
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ。
トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ。
炭酸カリウム：Ｋ２ＣＯ３。
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ。
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡｃ。
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ。
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン：ＮＭＰ。
水素化ナトリウム：ＮａＨ。
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ。
トリフルオロ酢酸無水物：ＴＦＡＡ。
無水酢酸：Ａｃ２Ｏ。
ジクロロメタン：ＤＣＭ。
１，２−ジクロロエタン：ＤＣＥ。
塩酸：ＨＣｌ。
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン：ＤＢＵ。
ボラン−ジメチルスルフィド錯体：ＢＨ３−ＤＭＳ。
ボラン−テトラヒドロフラン錯体：ＢＨ３−ＴＨＦ。
水素化リチウムアルミニウム：ＬＡＨ。
酢酸：ＡｃＯＨ。
アセトニトリル：ＭｅＣＮ。
ｐ−トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ。
ジベンジリデンアセトン（Ｂｅｎｚｙｌｉｄｅｎｅ ａｃｅｔｏｎｅ）：ＤＢＡ。
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン：ＢＩＮＡＰ。
１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）：ｄｐｐｆ。
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：ＤＰＰＰ。
３−クロロ過安息香酸：ｍ−ＣＰＢＡ。
Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＭＴＢＥ。
メタンスルホニル：Ｍｓ。
Ｎ−メチルピロリジノン：ＮＭＰ。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ。
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ。
４−（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ。
Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ。
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ。
石油エーテル：ＰＥ。
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＢＴＵ。
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール：ｔｒｉｓ。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３
１Ｈ 核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案された構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、重水素化溶媒（７．２７ｐｐｍでのＣＨＣｌ３、３．３１ｐｐｍでのＣＤ２ＨＯＤ、１．９４ｐｐｍでのＭｅＣＮ、２．５０ｐｐｍでのＤＭＳＯ）中の残留プロトンシグナルに対する百万分率として示されており、メジャーピークの命名のために従来の略語を使用して報告される：例えば、ｓ、一重線、ｄ、二重線、ｔ、三重線、ｑ、四重線、ｍ、多重線、ｂｒ、ブロード。記号＾は、ピークが水ピークにより部分的に曖昧になるため、１Ｈ ＮＭＲピーク領域を想定したことを表している。記号＾＾は、ピークが溶媒ピークにより部分的に曖昧になるため、１Ｈ ＮＭＲピーク領域を想定したことを表している。
本明細書で使用される場合、波線「
Figure 0006916968
」は、別の基への置換基の結合点を表す。
以下に記載されている化合物および中間体は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２、Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｃ１０Ｈ４１、Ｂｕｉｌｄ ６９０４５（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）により提供される命名規則を使用して命名された。ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２により提供される命名規則は当業者により周知であり、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ ２０１２により提供される命名規則は、有機化学の命名法およびＣＡＳ指数規定についてのＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）推奨に全般的に適合すると考えられている。化学名は括弧のみを有してもよいし、または括弧と角括弧を有してもよいことに注目されたい。立体化学的記述子が、名称それ自体の中の異なる場所に、命名規則に応じて配置されてもよい。当業者であれば、これらフォーマットの変化形を認識し、これらのフォーマットの変化形が同じ化学構造を提供することを理解している。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加および塩基塩を含む。
適切な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロホスフェート、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸およびキシナホ酸塩が挙げられる。
適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（ジオールアミン）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、２−アミノエタノール（オラミン）、カリウム、ナトリウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスまたはトロメタミン）および亜鉛塩が挙げられる。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。適切な塩についての概説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることにより、
（ｉｉ）酸もしくは塩基に不安定な保護基を、式Ｉの化合物の適切な前駆体から除去することにより、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することにより、あるいは
（ｉｉｉ）適当な酸もしくは塩基との反応または適切なイオン交換カラムの手段を用いて、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換することにより、
調製することができる。
すべての３つの反応は通常溶液中で行われる。生成した塩は、沈殿させて、濾過により収集してもよいし、または溶媒の蒸発により回収してもよい。生成した塩のイオン化の程度は、完全イオン化からほとんどイオン化されていない程度まで変動し得る。
式Ｉの化合物、およびその薬学的に許容される塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、１種または複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体について記載するよう本明細書で使用されている。「水和物」という用語は前記溶媒が水である場合利用される。
有機水和物に対して現在一般に認められた分類システムは、孤立した部位、チャネル、または金属イオン配位結合された水和物を定義するものである。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）を参照されたい。孤立した部位水和物は、介在する有機分子により、水分子が互いに直接接触せずに孤立しているものである。チャネル水和物では、水分子は、これらが他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオン配位結合された水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
溶媒または水がしっかりと結合している場合、複合体は、湿気と無関係である明確な化学量論を有することができる。しかし、チャンネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿気および乾燥状態に依存し得る。このような場合、非化学量論が標準となる。
薬物および少なくとも１つの他の構成成分が化学量論的または非化学量論的量で存在する多成分複合体（塩および溶媒和物以外）もまた本発明の範囲内に含まれる。この種の複合体として、クラスレート（薬物−宿主の包接錯体）および共結晶が挙げられる。後者は、非共有結合の相互作用を介して一緒に結合しているが、中性分子の塩との複合体でもあり得る中性分子の構成物質の結晶性複合体と通常定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶化により、または構成成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏによる、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７巻、１８８９〜１８９６頁（２００４年）を参照されたい。多成分複合体の一般的な概説については、Ｈａｌｅｂｌｉａｎによる、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４巻（８号）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶性の範囲の固体の連続的系列として存在することができる。「非晶質」という用語は、材料の分子レベルにおける長距離秩序が欠如し、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指す。通常このような材料は、特殊なエックス線回折パターンを与えず、固体の特性は示すものの、より正式には液体と記載される。加熱により、固体から液体特性への変化が生じ、これは、通常二次的状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な秩序化した内部構造を有し、定義されたピークを有する特殊なエックス線回折パターンを与える固相を指す。このような材料は、十分に加熱すると液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、通常一次相転移（「融点」）を特徴とする。
式Ｉの化合物は、適切な条件の対象下におかれた場合、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態とは、真の結晶状態と、真の液体状態（融解または溶液のいずれか）との間の中間体である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または別の溶媒などの第２成分の添加から生成されるものは、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン性（例えば、−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３ −Ｎａ＋）または非イオン性（例えば、−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性頭部基を保有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）を参照されたい。
式Ｉの化合物は、多形性および／または１種または複数の種類の異性（例えば光学的、幾何学的または互変異性の異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ））を示し得る。式Ｉの化合物はまた同位体標識されてもよい。このような変化形は、これらの構造的特徴を参照することによりこれら変化形が式Ｉの化合物であると暗示的に定義され、したがって本発明の範囲内にある。
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２つまたはそれよりも多くの立体異性体として存在することができる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギーバリアを介して相互変換可能な場合、互変異性の異性（「互変異性」（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ））を生じることができる。これは、例えば、イミノ、ケト、またはオキシム基を含有する式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。当然の結果として、単一の化合物が１種より多くの異性型を示し得る。
式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、光学活性な（例えば、ｄ−ラクテートまたはｌ−リシン）またはラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニン）である対イオンもまた含有し得る。
Ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、当業者に周知の従来技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶により分離され得る。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラルな高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。代わりに、キラルエステルを含有するラセミ前駆体は、酵素的分割により分離されてもよい（例えば、Ａ．Ｃ．Ｌ．Ｍ．Ｃａｒｖａｈｏらによる、Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２９６８２〜２９７１６頁（２０１５年）を参照されたい）。式Ｉの化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、塩は光学的に純粋な塩基または酸、例えば、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸を用いて形成され得る。生成したジアステレオマー混合物は、分別結晶化により分離され、ジアステレオマー塩のうちの１つのまたは両方が、当業者に周知の手段で対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換され得る。代わりに、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、アミンまたはベンジリッククロリドと共有結合反応されてもよい。生成したジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の手段により、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化で分離して、２つ以上のキラル中心を有する単一エナンチオマーとして、分離したジアステレオマーを得ることができる。式Ｉのキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０容量％のイソプロパノール、通常２容量％〜２０容量％、および０〜５容量％のアルキルアミン、通常０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、通常ヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を有する不斉樹脂上で、クロマトグラフィー、通常ＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物を生成することができる。臨界前および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーが利用されてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーのための方法は当技術分野で公知である（例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｒｏｇｅｒ Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ；Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８年）、７５（ＳＦＣ ｗｉｔｈ Ｐａｃｋｅｄ Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁およびその中に引用された参考文献を参照されたい）。本明細書の一部の関連する実施例では、カラムは、Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｉｎｃ、Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、ＵＳＡ、ａ ｓｕｂｓｉｄｉａｒｙ ｏｆ Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手した。
任意のラセミ体を結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第１の種類は上に言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、この場合両方のエナンチオマーを等モル量で含有する１つの均質な形態の結晶が生成される。第２の種類は、ラセミ混合物または集合体であり、この場合それぞれが単一のエナンチオマーを含む、２つの形態の結晶が等モル量で生成される。両方の結晶形は同一の物理的特性を有するラセミ混合物に存在するが、これらの結晶形は真のラセミ体と比較して異なる物理的特性を有し得る。ラセミ混合物は、当業者に公知の従来技術で分離され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）を参照されたい。
式Ｉの化合物は、本明細書では単一の互変異性形態で描かれているが、すべての可能な互変異性形態が本発明の範囲内に含まれるということが強調されなければならない。
本発明は、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により１個または複数の原子が置き換えられている、式Ｉのすべての薬学的に許容される同位体標識された化合物を含む。
本発明の化合物に包含するのに適切な同位体の例として、水素の同位体、例えば、２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば、３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば、１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば、３２Ｐ、ならびに硫黄の同位体、例えば、３５Ｓなどが挙げられる。
ある特定の同位体で標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、これらの組込みの容易さおよび素早い検出手段を考慮するとこの目的に対して特に有用である。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または必要投与量の減少から生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用となり得る。
同位体標識された式Ｉの化合物は一般的に、当業者に公知の従来技術により、または以前に利用された非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載されているプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
本発明を実行する１つの方法は、プロドラッグの形態の式Ｉの化合物を投与することである。よって、それ自体薬理学的活性をほとんど持たない、またはまったく持たない式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、身体内または身体上に投与された際に、例えば、加水分解的切断により、特にエステラーゼまたはペプチダーゼ酵素により促進される加水分解的切断により、所望の活性を有する式Ｉの化合物へと変換することができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出すことができる。Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８年、７巻、３５５頁およびＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７年、１０巻、５５０頁を参照することもできる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）およびＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ−ＳｌｅｄｅｓｋｉおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、「ＤｅｓｉｇｎｉｎｇＰｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ」、Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（第４版）、第２８章、６５７〜６９６頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２０１５年）に記載されているように、式Ｉの化合物に存在する適当な官能基を、「プロ部分」として当業者に公知の、ある特定の部分で置き換えることにより生成することができる。
よって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式Ｉの化合物のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式Ｉの化合物のヒドロキシル基のエステル、カーボネート、カルバメート、ホスフェートもしくはエーテル誘導体、（ｃ）式Ｉの化合物形態のアミノ基のアミド、イミン、カルバメートもしくはアミン誘導体、（ｄ）式Ｉの化合物のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体、または（ｅ）式Ｉの化合物のカルボン酸へと代謝により酸化され得るメチル、第１級アルコールまたはアルデヒド基である。
本発明によるプロドラッグのいくつかの具体例として、以下が挙げられる：
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素がＣ１〜Ｃ８アルキル（例えばエチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（例えばｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）で置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（例えばメチルカルボニル）で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｉｖ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのホスフェート、例えば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋で置き換えられている化合物、
（ｖ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２で置き換えられているか、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（式中、Ｒ≠Ｈ））を含有する場合、そのアミン、例えば、場合によっては、式Ｉの化合物のアミノ官能基の１つまたは両方の水素が−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物内のカルボン酸基がメチル基、−ＣＨ２ＯＨ基またはアルデヒド基で置き換えられている場合。
式Ｉのある化合物はそれ自体で、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用することができる。式Ｉの２つの化合物は、プロドラッグの形態で一緒に連結されてもよい。ある特定の状況では、式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物の２つの官能基を内部連結することにより、例えば、ラクトンを形成することにより、生成され得る。
式Ｉの化合物についての言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを含むとみなされる。本発明は、このような式Ｉの化合物ならびにこのような化合物の薬学的に許容される塩、ならびに前記化合物および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む。
投与および投薬
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載されているような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物としてそれ自体を、または代わりに、薬学的に許容される塩として投与され得る。投与および投薬目的のため、化合物それ自体またはその薬学的に許容される塩は、わかりやすく本発明の化合物と称される。
本発明の化合物は、このような経路に適合した医薬組成物の形態で任意の適切な経路で、意図した治療に有効な用量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、経膣、非経口、または局所的に投与され得る。
本発明の化合物は経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下することを含んでもよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔内頬側もしくは舌下の投与が利用されてもよい。
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与されてもよい。非経口投与に対して適切な手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、側脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に対して適切なデバイスとして、ニードル（マイクロニードルを含む）インジェクター、ニードルフリーインジェクターおよび点滴技術が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、鼻腔内または吸入により投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は直腸または経膣により投与されてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物はまた、眼または耳に直接投与されてもよい。
前記化合物を含有する本発明の化合物および／または組成物に対する投与量レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに利用される特定の化合物の活性を含む様々な要因に基づく。よって、投与量レジメンは広く変動し得る。一実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は通常、本明細書で考察された、指摘された状態の治療に対して、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇである（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明化合物のｍｇ）。別の実施形態では、本発明の化合物の総１日用量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．０３〜約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施形態では、約０．１〜約３ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物の投与が１日複数回繰り返されることは（通常４回以下）珍しいことではない。１日当たりの複数回用量は通常、所望する場合、総１日用量を増加させるために使用することができる。
経口投与については、組成物は、患者への投与量の対症調整のため、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内での用量は、定速注入の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。
本発明による適切な対象は、哺乳動物の対象を含む。一実施形態では、ヒトは適切な対象である。ヒト対象はいずれかの性別および発症の任意の段階であってよい。
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体と共に提示される本発明の化合物を含む。他の薬理学的活性のある物質もまた存在し得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含み、これらは生理学的に相容性がある。薬学的に許容される担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなどのうちの１種または複数、ならびにこれらの組合せを含み、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えば、マンニトール、またはソルビトールを含んでもよい。薬学的に許容される物質、例えば、湿潤剤または微量の補助物質、例えば、湿潤化剤または乳化剤、保存剤または緩衝液は、抗体または抗体部分の貯蔵寿命または有効性を増強する。
本発明の組成物は様々な形態であってよい。これらは、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射用および点滴可能な溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤を含む。形態は、意図される投与モードおよび治療的用途に依存する。
典型的な組成物は、注射用または点滴可能な溶液の形態、例えば、一般的に抗体によるヒトの受動免疫化に使用されている組成物と類似の組成物である。１つの投与モードは非経口である（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）。別の実施形態では、抗体は点滴または注射で投与される。さらに別の実施形態では、抗体は筋肉内または皮下注射で投与される。
固体投薬形態の経口投与は、例えば、それぞれが既定量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する別個の単位、例えば、硬質もしくは軟質カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、または錠剤で提示されてもよい。別の実施形態では、経口投与は、散剤または粒剤形態であってよい。別の実施形態では、経口投与剤形は、舌下、例えば、ロゼンジ剤である。式Ｉの化合物のこのような固体剤形は、普通は１種または複数のアジュバントと併用される。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有し得る。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形はまた緩衝剤を含んでもよいしまたは腸溶コーティングを用いて調製されてもよい。
別の実施形態では、経口投与は液体投薬形態であってよい。経口投与用液体剤形は、例えば、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。このような組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤化剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤を含み得る。
別の実施形態では、本発明は、非経口投薬形態を含む。「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉注射、胸骨内注射、および点滴を含む。注射用調製物（すなわち、滅菌の注射用水性または油性の懸濁剤）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従い製剤化され得る。
別の実施形態では、本発明は局所的投薬形態を含む。「局所投与」は、例えば、経皮パッチまたはイオントホレーシスデバイスを介した経皮的投与、眼内投与、または鼻腔内または吸入投与を含む。局所投与用組成物はまた、例えば、局所的ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も含む。局所的製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含んでもよい。本発明の化合物が経皮デバイスで投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔質膜タイプまたは多様な固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して達成される。この目的に対して典型的な製剤として、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯、泡状物質、フィルム、皮膚パッチ、ウエハー、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた使用され得る。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。経皮吸収促進剤も組み込むことができる。例えば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９年を参照されたい。
眼への局所投与に対して適切な製剤として、例えば、点眼剤が挙げられ、この場合本発明の化合物は適切な担体に溶解または懸濁される。眼または耳への投与に対して適切な典型的製剤は、等張の、ｐＨ調節された、滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁液または液剤の液滴の形態であってよい。眼および耳への投与に対して適切な他の製剤として、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）インプラント、ウエハー、レンズおよび微粒子または小胞システム、例えば、ニオソームまたはリポソームが挙げられる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲルガムが、保存剤、例えば、塩化ベンズアルコニウムと一緒に組み込まれてもよい。このような製剤はまたイオントホレーシスで送達されてもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与に対して、本発明の化合物は、患者により圧搾もしくはポンプ注入される、ポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴霧剤の使用により、加圧容器もしくはネブライザーから提示されるエアゾールスプレー剤として便利に送達される。鼻腔内投与に対して適切な製剤は通常、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態で（単独で、混合物として、例えば、ラクトースとの乾式混合物として、または、例えば、リン脂質、例えば、ホスファチジルコリンと混合した混合成分粒子として）、または適切な噴霧剤、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用して、もしくは使用しないで、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を使用して微細ミストを生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー剤として投与される。鼻腔内の使用のため、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
別の実施形態では、本発明は直腸投薬形態を含む。このような直腸投薬形態は例えば、坐剤の形態であってよい。ココアバターは従来の坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替形態が使用され得る。
薬学分野で公知の他の担体材料および投与モードもまた使用され得る。本発明の医薬組成物は、薬学の周知の技術のいずれか、例えば、有効な製剤および投与手順により調製され得る。有効な製剤および投与手順に関する上記検討材料は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、ＪｏｈｎＥ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９年において考察されている。
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療剤と併用して使用することができる。本発明は、本明細書で定義されたような使用、方法または組成物のいずれかを提供し、本明細書の式Ｉのいずれかの実施形態の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書で考察された１種または複数の他の治療剤と併用して使用される。これは、本明細書に記載されている実施形態のいずれかにおいて定義されているような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、本明細書で考察された１種または複数の他の治療剤とを含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療のための医薬組成物を含む。
２つまたはそれよりも多くの化合物を「併用して」投与することは、化合物のすべてが、それぞれが同じ時間枠内で生物学的作用を生じ得るだけ十分に密接した時間内で投与されることを意味する。１種の薬剤の存在は、他の化合物（複数可）の生物学的作用を変化させ得る。２種以上の化合物が、同時に、並行的にまたは逐次的に投与されてもよい。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合することにより、または化合物を同じ時間点ではあるが、同じまたは異なる投与部位に別個の剤形で投与することにより行うこともできる。
「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」という句は、化合物が併用して投与されることを意味する。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、１種または複数の他の薬剤と併用して投与することを含む治療の方法であって、この１種または複数の他の薬剤が本明細書で考察された薬剤から選択され得る方法を提供する。
一実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド，グリクロピラミド、グリメピリド、またはグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはロベグリタゾン）、グリタザール（例えば、サログリタザル、アレグリタザール、ムラグリタザルまたはテサグリタザール）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ジェミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、またはオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、またはロベグリタゾン）、ナトリウム−グルコース結合トランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えば、ファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌性ペプチド（ＧＩＰ）およびその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、またはミグリトール）、またはインスリンもしくはインスリン類似体を含み、これら具体的に命名された薬剤の薬学的に許容される塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む抗糖尿病剤と共に投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は、これらに限定されないが、ペプチドＹＹまたはその類似体、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１もしくはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オーリスタット）、ヒト膵島ペプチド（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン濃縮ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えばオベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独でまたはトピラメートと併用して）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せ（例えば、ブプロピオンとナルトレキソンの組合せ）、ＧＤＦ−１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびその類似体（例えば、プラムリンチド）、レプチンおよびその類似体（例えば、メトレレプチン（ｍｅｔｒｏｌｅｐｔｉｎ））、セロトニン作動性薬剤（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブまたはＺＧＮ−１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート、またはエルツグリフロジ）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独でまたは別のＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、もしくはセマグルチドと併用して）を含み、これら具体的に命名された薬剤の薬学的に許容される塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、抗肥満薬剤と共に投与される。
別の実施形態では、本発明の化合物は以下のうちの１種または複数と併用して投与される：これらに限定されないが、ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リシルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ−４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびＣＣＲ５（例えば、セニクリビロック）の二重アンタゴニスト、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、タイペルカスト）、ナイアシン類似体（例えば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６またはＰＦ−０５２２１３０４）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を含み、これら具体的に命名された薬剤の薬学的に許容される塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、ＮＡＳＨを治療する薬剤。
本明細書に記載されている疾患または障害（例えばＮＡＳＨ）を治療するために本発明の化合物と併用して使用することができるいくつかの特定の化合物として、以下が挙げられる：
４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸、これは選択的ＡＣＣ阻害剤の一例であり、その開示が、すべての目的に対して、その全体がここに参照により本明細書に組み込まれる、国際出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１１／０５４１１９の米国の国内段階である、米国特許第８，８５９，５７７号の実施例９で遊離酸として調製されたもの。４−（４−（１−イソプロピル−７−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロスピロ［インダゾール−５，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メトキシピリジン−２−イル）安息香酸の結晶形は、無水モノ−トリス形態（形態１）およびモノ−トリス塩の三水和物（形態２）を含めて、その開示が、すべての目的に対して、その全体がここに参照により本明細書に組み込まれる、国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１８／０５８９６６に記載されている、
（Ｓ）−２−（５−（（３−エトキシピリジン−２−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、およびその結晶性固体形態（形態１および形態２）は、その開示が、すべての目的に対して、その全体がここに参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第１０，０７１，９９２号の実施例１に記載されているＤＧＡＴ２阻害剤の一例である、
［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−｛２−［（２Ｓ）−２−メチルアゼチジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル｝−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル］酢酸、またはその薬学的に許容される塩、（その結晶性遊離酸形態を含む）は、ケトヘキソキナーゼ阻害剤の一例であり、その開示が、すべての目的に対して、その全体がここに参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，８０９，５７９号の実施例４に記載されている、ならびに
ＦＸＲアゴニストＴｒｏｐｉｆｅｘｏｒまたはその薬学的に許容される塩は、その開示が、すべての目的に対して、その全体がここに参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第９，１５０，５６８号の実施例１−１Ｂに記載されている。
本発明のこれらの薬剤および化合物は、薬学的に許容されるビヒクル、例えば、生理食塩水、リンゲル溶液、ブドウ糖溶液などと併用することができる。特定の投与量レジメン、すなわち、投薬、タイミングおよび繰返しは、特定の個体およびその個体の病歴に依存する。
許容される担体、賦形剤、または安定剤は、利用される投与量および濃度においてレシピエントに非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸緩衝液；塩、例えば、塩化ナトリウム；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸およびメチオニンを含めたもの；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルパラベンまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量の（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくはＩｇ；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシン；単糖、二糖、および他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めたもの；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、プルロニックＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでもよい。
これらの薬剤および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、例えば、米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載されている、当技術分野で公知の方法により調製される。循環時間が増強されたポソームが、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ−誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いて、逆相蒸発方法により作製することができる。リポソームは、定義された細孔サイズのフィルターを介して押し出すことで、所望の直径を有するリポソームが生成される。
本発明のこれらの薬剤および／または化合物はまた、コロイド状ドラッグデリバリーシステム（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルジョンにおいて、例えば、コアセルベーション技術または界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封じ込めることもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００年）において開示されている。
持続放出調製物が使用されてもよい。持続放出調製物の適切な例として、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮデポー剤（商標）に使用されているもの（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）、スクロースアセテートイソブチレート、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
静脈内投与に使用する製剤は滅菌されていなければならない。これは、例えば、滅菌濾過膜を介した濾過により容易に達成される。本発明の化合物は一般的に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射の注射針により貫通できるストッパー付きの静脈内注射溶液バッグまたはバイアル内で保管される。
適切なエマルジョンは、市販の脂肪エマルジョン、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性成分は、予備混合したエマルジョン組成物に溶解されてもよいし、または代わりに活性成分は、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）との混合により形成されるエマルジョンおよび水に溶解されてもよい。エマルジョンの張度を調節するために、例えば、グリセロールまたはグルコースなどの他の成分が加えられてもよいことを認識されたい。適切なエマルジョンは通常、２０％までの油、例えば、５〜２０％の間の油を含有する。脂肪エマルジョンは、０．１〜１．０μｍの間、特に０．１〜０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有することができる。
エマルジョン組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその構成成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することにより調製される組成物であることができる。
吸入または吹送法用の組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒、またはこれらの混合物中溶液および懸濁液と、粉末とを含む。液体または固体組成物は、上記に提示されたような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局在的または全身性作用のための経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは滅菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、気体の使用により噴霧され得る。噴霧される溶液は噴霧デバイスから直接吸い込んでもよいし、または噴霧デバイスがフェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸機器に結合されていてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適当な方式で送達するデバイスから好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与され得る。
キット
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、または式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはその医薬組成物に加えて、診断用薬剤または治療剤を含んでもよい。キットはまた診断方法または治療方法の取扱説明書を含んでもよい。一部の実施形態では、キットは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬組成物と、診断用薬剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその医薬組成物を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されている治療方法の実施において使用するのに適切なキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量の１つまたは複数の本発明の化合物を含む第１の剤形を含有する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法を行うのに十分な量の１つまたは複数の本発明の化合物、およびその投与量のための容器を含む。
調製
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物は、合成有機化学の当業者の共通の一般知識を使用して、一般的および以下に記載されている特定の方法により調製され得る。このような共通の一般知識は、標準的な参考図書、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；およびＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ出版）に見出すことができる。本明細書で使用されている出発材料は市販のものであるか、または当技術分野で公知の所定の方法で調製することもできる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物の調製において、本明細書に記載されている調製方法のいくつかは、離れた官能基（例えば、式Ｉ前駆体の第一級アミン、第２級アミン、カルボキシル）の保護が必要となり得ることが指摘されている。このような保護に対する必要性は、離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。このような保護に対する必要性は、当業者により容易に決定される。このような保護／脱保護の方法の使用はまた当技術分野の技能の範囲内である。保護基およびこれらの使用についての一般的な説明は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。
例えば、ある化合物は、非保護のままであると分子の他の部位において反応を妨げ得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、このような官能基は、その後のステップで除去され得る適当な保護基で保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に対して適切な保護基として、ペプチド合成に一般的に使用されているような保護基（例えば、アミンに対して、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチルエノキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）ならびにカルボン酸に対して低級アルキルまたはベンジルエステル）が挙げられ、これらは記載されている反応条件下では一般的に化学的に反応性がなく、通常、式Ｉ化合物の他の官能基を化学的に改変することなく除去することができる。
以下に記載されているスキームは、本発明の化合物の調製に利用される方法の一般的な説明を提供することを意図する。本発明の化合物のいくつかは、立体化学的命名（Ｒ）または（Ｓ）の付いた、単一または複数のキラル中心を含有することができる。合成変換のすべては、材料がエナンチオ富化されているか、またはラセミであるかに関わらず、類似の方式で行うことができることは当業者には明らかである。さらに所望の光学活性材料への分割は、周知の方法、例えば本明細書および化学の文献に記載されているものを使用して、順序の中の任意の所望のポイントにおいて行うことができる。例えば、中間体（例えば、Ｓ４、Ｓ７、Ｓ８、Ｓ２４、Ｓ４０、およびＳ４１）および最終物質（例えば、Ｓ２５およびＳ４２）は、キラルクロマトグラフィー法を使用して分離することができる。代わりに、キラル塩は、エナンチオマーを豊富に含む中間体および最終化合物を単離するために利用することができる。
以下のスキームにおいて、変数Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｐ、およびｑは、別途明示されていない限り、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物に対して本明細書に記載されている通りである。わかりやすく述べると、変数Ａは、環Ａおよびその任意選択の置換基Ｒ１を表すために使用されている。以下に提供されるスキームでは、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立して、脱離基、例えば、任意のアルキルまたはスルホン酸アリール（例えば、メシレート、トシレート、またはトリフレート）、またはハロゲン、またはアミンで置換され得るもしくは金属媒介性カップリング反応に利用され得る任意の他の基であることができる。Ｘ４はまた、保護されたカルボン酸（すなわち、エステル）であってもよい。保護基がＰｇ１と特定された場合、この保護基は、アルキルアミン保護基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、アリルなど；カルバメート保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなど；またはアミド保護基、例えば、トリフルオロアセトアミドであることができる。保護基がＰｇ２と特定された場合、この保護基は、酸性保護基、例えば、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルなどであることができる。保護基がＰｇ３と特定された場合、この保護基は、アルコール保護基、例えば、トリメチルシリルエトキシエチル；またはアセチル、ベンゾイルなどのアシル基；または、トリアルキルシリル基、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどであることができる。Ｒ２ａはＨまたは−Ｃ１〜２アルキルであり、アルキルは０〜１つのＯＨを有し得る。Ｒ４ａは、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ０−２アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０−２アルキレン−Ｒ５、またはＣ１〜２アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキル、アルキレン、またはシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子、ならびにＣ０〜１アルキレン−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から独立して選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよい。
置換ピペリジンＳ８（式中、Ｒ２＝ＨおよびＹ＝ＣＨ）は、スキーム１において考察されているように調製され得る。アリールまたは臭化ヘテロアリールＳ１は、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムで処理して、アリール−リチウム種またはヘテロアリール−リチウム種を得ることができ、これらをアルデヒドＳ２と反応させて、ジオールＳ３を得ることができる。他のアリールまたはヘテロアリール有機金属試薬、例えば、これらに限定されないが、グリニャール試薬もまたＳ３の調製に使用することができる。反応は通常−７０℃周辺の温度で行われる。次いで、ジオールＳ３を、ＮａＩＯ４で酸化して、アセタールＳ４（Ｒ２＝Ｈ）を得ることができる。次いで、化合物Ｓ４を、Ｓｕｚｕｋｉ反応の方式で、パラジウム触媒およびリガンド複合体の存在下で、置換ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓ５）と反応させて（ＭａｌｕｅｎｄａおよびＮａｖａｒｒｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１５年、２０巻、７５２８〜７５５７頁）一般式Ｓ６の化合物を得ることができる。一般構造Ｓ７の化合物を得るためのオレフィンの還元は、水素雰囲気下（１５〜１００ｐｓｉ Ｈ２）で、アルコール性溶媒、例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ、または代わりに非プロトン性有機溶媒、例えば、ＥｔＯＡｃもしくはＴＨＦ中で、適当な触媒、例えば、パラジウム担持炭素、炭素上Ｐｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）、ＰｔＯ２（アダムス触媒）、またはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒）の存在下で実施され得る。移動水素化試薬、例えばギ酸アンモニウムまたはジヒドロベンゼン、または類似のものなどは、適切な触媒を使用して利用することができる。代わりに、還元は、当業者には既知の代替法により、試薬、例えば、トリエチルシランまたは他のシランを、酸性または金属の触媒作用下で使用して、または金属還元剤、例えば、マグネシウムまたは類似のものなどを使用して達成することもできる。代わりに、オレフィンは、当業者に公知の方法により官能化して、Ｒ３基を導入することもできる。例えば、オレフィンは、ヒドロホウ酸化して、アルコールを生成することができ、このアルコールをアルキル化する、またはさらにニトリル、Ｆまたはアルキル基へと変換することができる。Ｐｇ１の除去を、文献に記載されている多くの方法で実行して、アミンＳ８を得ることができる。
Figure 0006916968
スキーム２は、一般構造Ｓ４の化合物の代替の調製を提供する。適切に置換された一般構造Ｓ９のジオールを、一般構造Ｓ１０ａのアルデヒドまたはケトンと、ｐ−トルエンスルホン酸またはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートなどの酸の存在下、トルエンまたはベンゼンなどの非プロトン性有機溶媒中で反応させることにより、一般構造Ｓ４の化合物をもたらすことができる。反応は通常、ディーンスタークトラップを使用して加熱還流して、共沸により水を除去する。ジオールＳ９はまた、一般構造Ｓ１０ｂの環式（点線は存在する）または非環式（点線は存在しない）アセタールまたはケタールと、酸性触媒作用下で反応させてもよい。一般構造Ｓ１０ｃの環式または非環式チオアセタールまたはチオケタールを用いた、水銀塩、軽度の酸化剤またはアルキル化試薬の影響下での同一反応も適用可能であり、これによって化合物Ｓ４が得られる。代わりに、一般式Ｓ９のジオールは、適切に置換されたアルキンＳ１１と、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、トリルテニウムドデカカルボニルなどの存在下、１００℃周辺の温度で反応させることにより、一般構造Ｓ４の化合物（式中、Ｒ２＝ＣＨ２Ｒ２ａ）をもたらすことができる。Ｒ２がＣＨ２ＯＨなどのアルコール官能基を含有する場合、アセテートなどのアルコール保護基（Ｐｇ３）を一般構造Ｓ１０の化合物に組み込んでもよい。次いで、保護基はその後のステップで除去することができる。次いで、中間体Ｓ４は、スキーム１に対して記載の方法を使用して、さらに修飾することにより、一般構造Ｓ８のアミンが得られる。
Figure 0006916968
スキーム３に提供されているように、Ｓ４の一般構造Ｓ７の化合物（式中、Ｙ＝Ｎ）への変換は、一般構造Ｓ４の化合物と、適切に置換され、保護されたピペラジンＳ１２との間で、パラジウムまたは銅触媒およびリガンド複合体の存在下、ブッフバルドハートウィッグＣ−Ｎカップリングなどの方式により達成することができる。これらの反応は、０〜１１０℃の間で、これらに限定されないが、１，４−ジオキサンおよびＰｈＣＨ３などの非プロトン性有機溶媒中、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳまたはＮａＯｔＢｕなどの塩基を加えて一般的に実施される。Ｐｇ１の除去は、文献に記載の多くの方法で実行することによって、アミンＳ８（式中、Ｙ＝Ｎ）が得られる。
Figure 0006916968
スキーム１〜３に記載の方法を介して調製したアミン化合物Ｓ８は、保護された２−ブロモアセテートを用いて、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下、これらに限定されないが、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中でアルキル化することにより、一般構造Ｓ１３（Ｘ＝Ｎ、Ｌ＝ＣＨ２）の化合物をもたらすことができる。標準的エステル加水分解を実施して、酸Ｓ１４を得ることができる。Ｐｇ２がｔ−ブチルである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃまたは他の適切な条件などの標準的な酸性脱保護法を使用して、酸Ｓ１４をもたらすことができる。Ｐｇ２がメチルまたはエチルである場合、メタノールまたはエタノール中の水性ＮａＯＨ、または他の適切な条件などの標準的な塩基性脱保護法を使用して、酸Ｓ１４をもたらすことができる。
Figure 0006916968
一般構造Ｓ１５の化合物（スキーム５）は、アミンＲ４ＮＨ２と、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、もしくは炭酸水素セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、もしくは水酸化セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、もしくは酢酸セシウム、または有機アミン塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの塩基の存在下で、これらに限定されないが、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯもしくはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒、または水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨもしくはｉＰｒＯＨなどのプロトン性溶媒、またはこれらの混合物中で反応させることにより、一般構造Ｓ１６の化合物をもたらすことができる。実施例が分割されたエナンチオマー中心を有するＲ４をもたらす場合、他のエナンチオマーまたはこれらのラセミ混合物が、適当な出発材料の選択により得られることに注目されたい。好ましいＸ３置換基としてＦ、Ｃｌ、およびＢｒが挙げられ、好ましいＸ４基としてＣｌ、Ｂｒ、および−ＣＯ２−Ｐｇ２が挙げられる。ニトロ基の還元は、１〜６ａｔｍ Ｈ２での、パラジウム担持炭素またはラネーニッケルなどの金属触媒を用いた、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒またはＤＭＦ、ＴＨＦもしくはＥｔＯＡｃなどの非プロトン性溶媒中の水素化により影響を受け得る。代わりに、ニトロ基は、鉄、亜鉛、ＳｎＣｌ２または他の適切な金属で、酸性媒体、例えば、１Ｎ ＨＣｌ、ＡｃＯＨもしくはＴＨＦ中水性ＮＨ４Ｃｌまたはメタノール中で還元することにより、一般構造Ｓ１７（スキーム５ａ）の化合物を得ることができる。Ｓ１８などの化合物は、標準的形式またはカルボキシレートにより、標準的アミドカップリングプロトコルを介してハロゲン化アシルでアシル化することにより、化合物Ｓ１９を得ることができる。化合物Ｓ２０への還元は、標準的条件下で、ＬＡＨまたはＢＨ３−ＴＨＦまたはＢＨ３−ＤＭＳなどの還元剤を用いて実施することができる（スキーム５ｂ）。
Figure 0006916968
スキーム５ａおよび５ｂに記載の方法を介して調製した、ジアミンＳ２１（スキーム６）と総称されるジアミン化合物Ｓ１７およびＳ２０は、標準的アミドカップリングプロトコル下で、一般構造Ｓ１４の酸でアシル化することにより、アミドＳ２２をもたらすことができ、このアミドＳ２２は１００％Ｓ２２ａ〜１００％Ｓ２２ｂの混合物として存在することになる。アミンＳ２２のこの混合物は、環化して、様々な方法で一般構造Ｓ２３の化合物をもたらすことができる。アミンＳ２２は、Ｔ３Ｐ（登録商標）などの脱水剤またはｎ−ブタノールなどのアルキルアルコールを用いて、マイクロ波条件下で（１２０〜１８０℃で１０〜６０分）加熱することにより、化合物Ｓ２３をもたらすことができる。代わりに、化合物Ｓ２２の混合物は、ＡｃＯＨなどの酸性条件下、６０〜１００℃で、または１，４−ジオキサン中水性ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基性条件下、６０〜１００℃で加熱することにより、Ｓ２３をもたらすことができる。一般構造Ｓ２３の化合物（Ｘ４＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）は、構造Ｓ２４のエステルへと、パラジウム触媒カルボニル化により、１５〜１００ｐｓｉ一酸化炭素雰囲気下、２０〜１００℃の温度で、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨまたは他のアルキルアルコールなどの適当なアルコールを用いて変換することができる。エステルＳ２４の加水分解は、スキーム４に記載された通り実施して、酸Ｓ２５を得ることができる。化合物Ｓ２２（式中、Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）に対して、エステルＳ２４への変換は、化合物Ｓ２５が反応混合物から直接単離され得る塩基性環化法を使用したことを除いて、以前に記載した条件と類似の条件下で進行する。化合物Ｓ２４（式中、Ｘ４はＣＯ２ｔＢｕである）に対して、酸Ｓ２５への脱保護は、スキーム４に記載の酸性条件下で実施することができる。代わりに、化合物Ｓ２４（式中、Ｐｇ２はＣ１〜Ｃ８アルキル、例えば、メチル、エチル、ヘキシルまたはオクチルである）に対して、エステル脱保護は、当業者には周知であるエステラーゼ、プロテアーゼ、ペプチダーゼ、リパーゼ、およびグリコシダーゼを含む様々な酵素を用いて実施することができる。加水分解はまた、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの水溶液で、室温でエステルを処理することにより実施することもできる。
Figure 0006916968
さらに、ジアミンＳ２１は、２−クロロメチルベンゾイミダゾールＳ２６（スキーム７）へといくつかの方法で変換することができる。１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中での２−塩化クロロアセチルまたはクロロ酢酸無水物を用いて処理し、これに続いて４０〜１００℃で２〜１８時間加熱することにより、所望のベンゾイミダゾールＳ２６（式中、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨである）をもたらすことができる。Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がすべてＣＲｚでない場合、２−塩化クロロアセチルを用いて、１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中で３０分〜４時間処理した後、溶媒をＡｃＯＨまたはＴＦＡなどの酸性媒体に交換し、これに続いて４０〜１００℃で２〜１８時間加熱して、所望の化合物Ｓ２６を得る。ジアミンＳ２１はまた、クロロ酢酸無水物を用いて、０〜８０℃の間の温度で、これらに限定されないが、１，４−ジオキサン、ＴＨＦまたはＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒中で処理し、これに続いて６０〜１００℃で２〜１８時間加熱することにより、所望の化合物Ｓ２６をもたらすことができる。加えて、ジアミンＳ２１は、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンを用いて、これらに限定されないが、１，４−ジオキサン、ＴＨＦもしくはＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒、または例えば、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中、例えば、ｐＴＳＡなどの酸触媒の存在下で、２０〜１００℃で処理することができる。代わりに、ジアミンＳ２１は、１００〜１８０℃で、２−ヒドロキシ酢酸を用いて、例えば、これらに限定されないが、メシチレンなどの非プロトン性溶媒中で加熱することにより、ヒドロキシメチル中間体を得ることができる。ヒドロキシメチル基のクロロメチル化合物Ｓ２６への変換は、非プロトン性溶媒中でのＳＯＣｌ２での処理を含む標準的方法により達成することができる。一般構造Ｓ２６の化合物は、化合物Ｓ８と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、もしくは炭酸水素セシウム、ＮａＨまたはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機アミン塩基などの塩基の存在下、これらに限定されないが、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより、化合物Ｓ２３（Ｘ４＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または化合物Ｓ２４（Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）をもたらすことができ、次いで、化合物Ｓ２３または化合物Ｓ２４を使用することにより、スキーム６に記載の方法を介して化合物Ｓ２５を得ることができる。
Figure 0006916968
代わりに（スキーム８）、一般構造Ｓ２６の化合物は、適切に置換され、保護されたピペラジンＳ１２と、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、もしくは炭酸水素セシウム、ＮａＨまたはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機アミン塩基などの塩基の存在下、これらに限定されないが、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中で反応させることにより、化合物Ｓ２７を得ることができる（スキーム８）。Ｐｇ１の除去を文献に記載の多くの方法で実行することにより、アミンＳ２８を得ることができる。一般構造Ｓ２３の化合物（Ｘ４＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）またはＳ２４（Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）への変換は、一般構造Ｓ４の化合物とのブッフバルドハートウィッグＣ−Ｎカップリングのような方式、およびスキーム３で以前に記載した通り達成することができる。次いで、一般構造Ｓ２３またはＳ２４の化合物を使用して、スキーム６に記載の方法を介して構造Ｓ２５の化合物を得ることができる。
Figure 0006916968
一般構造Ｓ２５の化合物はまた、スキーム９で考察されたように調製することもできる。ジオールＳ９を保護して、Ｓ２９を得ることができる。トリメチルシリルエトキシメチル基は好ましい保護基である。例えば、ホルムアルデヒドアセタールなどの対応するアセタールとしてのジオールの保護もまた好ましい。次いで、化合物Ｓ２９を置換ボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓ５）およびオレフィンと反応させ、次いでスキーム１に記載の方法で還元することにより、一般式Ｓ３１の化合物（式中、Ｙ＝ＣＨ）を得ることができる。代わりに、化合物Ｓ２９は、スキーム３に記載の方法を使用して一般構造Ｓ１２のピペラジンとカップリングすることにより、Ｓ３１（式中、Ｙ＝Ｎ）を得ることもできる。一般構造Ｓ３１の化合物を脱保護し、次いでＳ２６とカップリングすることにより、スキーム７に記載の方法を使用して、一般構造Ｓ３３の化合物を得ることができる。代わりに、一般構造Ｓ３３の化合物は、Ｓ３２を対応するＮ−酢酸誘導体に変換し、その後スキーム４および６に記載の通り、ジアミンＳ２１で縮合することにより、Ｓ３２から調製することもできる。当業者に承知の方法を使用したＳ３３の脱保護は、一般構造Ｓ３４のジオールをもたらすことができ、次いで、スキーム２に記載の方法を使用して、これを一般構造Ｓ１１のアルキンと反応させることにより、Ｓ２３またはＳ２４を得ることができる。代わりに、スキーム２で考察された通り、アルデヒド、ケトンまたはこれらの誘導体を使用して、Ｓ３４をＳ２３またはＳ２４に変換することもできる。次いで、一般構造Ｓ２３またはＳ２４の化合物を使用して、スキーム６に記載の方法を介して構造Ｓ２５の化合物を得ることができる。
Figure 0006916968
一般構造Ｓ２４およびＳ３３の化合物（式中、Ｙ＝ＮおよびＸ−Ｌ＝シクロプロピル）は、スキーム１０で考察されたように調製することができる。保護されたピペリジノンＳ３５は、当業者に周知の方法を使用して不飽和エステルＳ３６へとホモロゲートすることができる。例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基で脱プロトン化したエチル（ジエトキシホスホリル）アセテートなどのホスホネートによるＳ４２のホーナーワズワースエモンスオレフィン化により、Ｓ３６を得ることができる。反応は通常、ＴＨＦまたはＤＭＥなどの非プロトン性溶媒中、０〜−５０℃周辺の温度で行う。Ｓ３６のシクロプロパン誘導体Ｓ３７への変換は、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムから誘導されたスルホキソニウムイリド（ｓｕｌｆｏｘｏｎｉｕｍ ｙｌｉｄ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの塩基での処理により達成することができる。Ｓ３７の脱保護、その後の、スキーム６に記載の方法を使用した、生成したカルボン酸Ｓ３８のＳ２１（式中、Ｘ４＝ＣＯ２Ｐｇ２）とのカップリングにより、一般式Ｓ３９の化合物を得ることができる。Ｓ３９の脱保護、およびスキーム３に記載の方法を使用したＳ４とのカップリングにより、一般構造Ｓ２４の化合物（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌはシクロプロピルである）を得ることができる。次いで、一般構造Ｓ２４の化合物を使用して、スキーム６に記載の方法を介して構造Ｓ２５の化合物を得ることができる。代わりに、Ｓ４０は、スキーム３に記載の方法を使用して、Ｓ２９と反応させて、Ｓ３３（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌ＝シクロプロピルである）を得ることができる。次いで一般構造Ｓ３３の化合物を使用して、スキーム６および９に記載の方法を介して、構造Ｓ２５の化合物を得ることができる。
Figure 0006916968
代わりに、一般構造Ｓ２５の化合物（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌはシクロプロピルである）は、スキーム１１に記載の通り調製することができる。Ｓ３７からのＰｇ１の除去は、ピペリジン誘導体Ｓ４３をもたらす。スキーム３に記載の方式と類似の方式でのＳ４３のＳ４とのカップリングは、Ｓ１３（式中、Ｙ＝Ｎであり、Ｘ−Ｌはシクロプロピルである）をもたらす。次いで、脱保護は、一般構造Ｓ１４の化合物をもたらすことができ、次いでこの化合物を使用して、スキーム６に記載の通りＳ２５を調製することができる。
Figure 0006916968
以下は、本発明の非限定的な化合物の合成を例示するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例に例示された方法を使用して、単独でまたは当技術分野で一般的に公知の技術と組み合わせて調製することができる。
実験は、一般的には、特に酸素試薬または感湿試薬または中間体が利用される場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。市販の溶媒および試薬は一般的にさらに精製せずに使用した。無水溶媒は、適切な場合には、一般的に、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ製ＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、ＳＩＧＭＡ−Ａｌｄｒｉｃｈ製Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）、またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製ＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品を利用した。他の場合には、水に対する以下のＱＣ基準が達成されるまで、市販の溶媒は、４Åモレキュラーシーブを充填したカラムに通した：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランに対して＜１００ｐｐｍ、ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンに対して＜１８０ｐｐｍ。非常に敏感な反応に対しては、溶媒は、金属のナトリウム、水素化カルシウム、またはモレキュラーシーブでさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、全般的に真空下で乾燥してから、さらなる反応に使用するか、または生物学的試験を施した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）装置から報告される。記号◆は、塩素同位体パターンが質量スペクトルにおいて観察されたことを表す。
本発明の化合物の調製中、キラル分離を使用して、いくつかの中間体のエナンチオマーまたはジアステレオマーを分離した。キラル分離が完了した時点で、これらの溶出順序に従い分離したエナンチオマーをＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２（またはＤＩＡＳＴ−１またはＤＩＡＳＴ−２）と命名した。一部の実施形態では、ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２と命名されたエナンチオマーは、出発材料として使用して、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーを調製することができる。このような状況では、調製して得られたエナンチオマーは、これらの出発材料に従いそれぞれＥＮＴ−Ｘ１およびＥＮＴ−Ｘ２と命名される。同様に、調製したジアステレオマーは、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１およびＤＩＡＳＴ−Ｘ２（またはこれらの出発材料に従いＤＩＡＳＴ−）とそれぞれ命名される。ＤＩＡＳＴ−ＹおよびＤＩＡＳＴ−Ｚ命名法は、複数の中間体を利用する合成で同様に使用されている。
２つのキラル中心を有する化合物に対して、各立体中心において立体異性体を異なる時間で分離した。中間体または実施例のＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２（またはＤＩＡＳＴ−１またはＤＩＡＳＴ−２）の命名は、そのステップで行われた分離に対する溶出の順序を指す。２つ以上の中心を持つ化合物においてキラル中心で立体異性体が分離した場合、分離したエナンチオマーは互いにジアステレオマーであることが認識されている。例として、ただしこれに限定されないが、実施例１５および１６は２つのキラル中心を有する。中間体Ｃ３６が、中間体Ｐ１７を与えるＥＮＴ−１、および中間体Ｐ１８を与えるＥＮＴ−２へと分離された場合、シクロプロピル部分のキラル中心は分離される。次いで、Ｐ１８をＣ７０の調製に使用し、Ｃ７０は、シクロプロピルキラル炭素において１つの立体異性体が富化されており、ジオキソラン炭素において立体異性体の混合となっていた。次いで、Ｃ７０を、中間体Ｃ７１を与える、ジオキソラン炭素におけるＤＩＡＳＴ−Ｙ１、および中間体Ｃ７２を与える、ジオキソラン炭素におけるＤＩＡＳＴ−Ｙ２に分離した。これらの中間体は単一の立体異性体として富化されている。次いで、Ｃ７１を使用して実施例１５を調製した。実施例１５は、２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１、トリフルオロ酢酸塩［Ｃ７１を介してＰ１８から］の名称で特定される。これらの調製において、混合物を分離手順の対象下においた後、キラル中心は、分離したエナンチオマーはエナンチオマーとして純粋ではなくてもよいという了解の下、その中心付近の「ａｂｓ」で特定する。通常、各キラル中心における富化されたエナンチオマーは単離した材料の９０％超である。好ましくは、各中心における富化されたエナンチオマーは混合物の９８％超である。
いくつかの実施例では、旋光計を使用して、エナンチオマーの旋光度を測定した。その観察された旋光性データ（またはその比旋光度データ）によると、時計回りの旋光性を有するエナンチオマーは（＋）−エナンチオマーと命名され、反時計回りの旋光性を有するエナンチオマーは（−）−エナンチオマーと命名された。ラセミ化合物は、描かれているまたは記載されている配置の不在、または構造に隣接する（＋／−）の存在のいずれかにより示される。後者の場合、示された配置は、化合物の置換基の（絶対的というより）相対的な配置を表す。
検出可能な中間体を介して進行する反応の後には、一般的にＬＣＭＳが行われ、その後の試薬の添加前に完全な変換まで進行することを可能にした。他の実施例または方法の手順を参照した合成に関しては、反応条件（反応時間および温度）は変動し得る。一般的に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を行い、適当な場合にはワークアップを行う。精製は実験により異なり得る。一般的に、溶出液／勾配に対して使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆｓまたは保持時間が得られるように選択した。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販のものであるか、または当技術分野で公知の方法または本明細書に記載されている通りに調製することもできる。
調製Ｐ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１）
Figure 0006916968
ステップ１．２−ブロモ−６−［（４−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］フェノール（Ｃ１）の合成。
この実験は、同じスケールの２つのバッチで行った。反応混合物の温度を−６０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液；３２．８ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（１７．２ｇ、８２．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）中−７０℃溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を−７０℃で２０分間撹拌した後、反応温度を−６０℃未満に維持しながら、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。−７０℃でさらに１時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を−７０℃で添加することにより反応をクエンチし、生成した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。この時点で２つのバッチを合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７％酢酸エチル）により、Ｃ１を白色の固体として生成した。合わせた収率：１５．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.44 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.15 (br dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 4.9 Hz, 1H).
ステップ２．４−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール（Ｃ２）の合成。
Ｃ１（１５．７ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（４５０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２５．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の水（１０５ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈した後、これを水（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）を介した精製により、Ｃ２を白色の固体として得た。収率：１０．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、６４％。同じ方式ではあるが、より小さなスケールで行った実験から、以下の１Ｈ ＮＭＲデータを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ３）の合成。
Ｃ２（８．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．０１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５．１５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；８８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ］の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）中懸濁液を含有する反応フラスコを真空排気し、窒素を投入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分割した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜４．３％酢酸エチル）で生成物を得た。これを、Ｃ２（２．００ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応から得た材料と合わせて、Ｃ３を淡黄色のガム状物質として生成した。合わせた収率：１０．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J = 8.3, 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 6.34 - 6.28 (br m, 1H), 4.10 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (br dd, J = 6, 5 Hz, 2H), 2.59 - 2.50 (br m, 2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ１）の合成。
Ｃ３（１０．３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒；１．５４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を水素（４５ｐｓｉ）下、５０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を、珪藻土パッドを介して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜９％酢酸エチル）の対象下においた。生成した材料を、Ｃ３（１．６７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応から得たものと合わせて、無色のガム状物質としてＰ１を生成した。合わせた収率：１０．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、８６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．１◆［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.69 (m, 2H), 4.35 - 4.10 (br m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
調製Ｐ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ２）
Figure 0006916968
ステップ１．４−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール（Ｃ４）の合成。
３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（３３０ｇ、１．７５モル）のトルエン（１．５Ｌ）中溶液に、１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（３１６ｇ、１．８３モル）およびｐ−トルエンスルホン酸（６．０２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応装置にディーンスタークトラップを装着し、反応混合物を１４０℃で６０時間加熱し、この時点で溶液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）を使用して精製した。Ｃ４を黄色の油状物質と固体の混合物として得た。収率：１５８ｇ、４６０ｍｍｏｌ、２６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 7.54 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ５）の合成。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（６２ｇ、２００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１００ｇ、９４０ｍｍｏｌ）を、Ｃ４（５８．０ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中溶液に加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。次いで、水（５００ｍＬ）を加え、生成した混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜９％酢酸エチル）によりＣ５を黄色の油状物質として得た。収率：５６．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.83 - 6.77 (m, 2H), 6.74 (dd, ABXパターンの成分, J = 5.4, 3.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ２）の合成。
Ｃ５（５６．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒；８．１０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下（４５ｐｓｉ）で１８時間５０℃に加熱した。次いで、これを２５℃に冷却し、珪藻土を介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを使用して２回精製して（第１のカラム−勾配：石油エーテル中０％〜９％酢酸エチル；第２のカラム−勾配：石油エーテル中０％〜２％酢酸エチル）、Ｐ２を黄色の固体として生成した。収率：３７．０ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、６６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．１◆［（Ｍ−２−メチルプロパ−１−エン）＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.13 (br m, 2H), 2.92 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
調製Ｐ３
４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、ｐ−トルエンスルホネート塩（Ｐ３）
Figure 0006916968
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ６）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ７）の単離。
Ｐ２（７５．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ）のその構成成分エナンチオマーへの分離を、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：４：１二酸化炭素／（０．２％１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール）］を介して行った。第１の溶出化合物をＣ６と命名し、第２の溶出エナンチオマーをＣ７と命名した。示された絶対配置は、Ｃ６から誘導されたＣ８に対して行った単結晶Ｘ線構造判定を基準にして帰属した（以下を参照されたい）。
Ｃ６−収率：３８．０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ、５０％。保持時間３．６４分間［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール；勾配：５％Ｂを１．００分間、次いで８．００分間にわたり５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール］。
Ｃ７−収率：３６．８ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、４９％。保持時間４．１９分間（Ｃ６に対して使用された条件と同一の分析用ＳＦＣ条件）。
ステップ２．４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、ｐ−トルエンスルホネート塩（Ｐ３）の合成。
Ｃ７（１．６２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３６ｍＬ）中溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７９１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で加熱した。２３時間後、反応混合物を室温まで冷却させておき、濾過を介して固体を収集した。これを、酢酸エチルとヘプタンの混合物（１：１、２×１５ｍＬ）ですすいで、Ｐ３を白色の固体として生成した。収率：１．３７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、７３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (v br s, 1H), 8.29 (v br s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 4H).
絶対配置の判定のための、Ｃ６の、４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、メタンスルホン酸塩（Ｃ８）への変換
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ｐ−トルエンスルホン酸（３７７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＣ６（４９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５．５ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加の酢酸エチルで希釈した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、および塩化ナトリウム飽和水溶液で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。収率：３７５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、９９％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (dd, J = 8.3. 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 2H), 2.02 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.85 - 1.73 (m, 4H).
この遊離塩基（４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン）の酢酸エチル中０．１Ｍ溶液を調製し、塩スクリーニングにかけた。メタンスルホン酸塩の形成のみをここで記載する。メタンスルホン酸（２５μＬ、３９μｍｏｌ）と基質溶液（０．１Ｍ；０．２５ｍＬ、２５μｍｏｌ）の混合物を終夜撹拌した。次いで、十分なメタノールを加えて、存在する固体を溶解し、酢酸エチル（３ｍＬ）を加えた。生成した溶液を、撹拌せずにゆっくりと蒸発させて、Ｃ８の結晶を生成した。これらのうちの１つを以下に記載されている単結晶Ｘ線構造判定に使用した。
Ｃ８の単結晶Ｘ線構造判定
単結晶Ｘ線分析
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ回折計を用いて、データ収集を室温で実施した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなった。
斜方晶クラス空間群Ｐ２１２１２１において、ＳＨＥＬＸソフトウエアスイートを使用して固有位相決定法により構造を解明した。続いて、完全行列最小二乗法で構造を精密化した。すべての非水素原子を発見し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
メタンスルホン酸塩の形成を、Ｎ１＿Ｈ１Ｘ＿Ｏ４プロトン移動を介して確認した。
窒素および酸素上に位置する水素原子をフーリエ示差マップから発見し、抑制された距離で精密化した。残留する水素原子を計算した位置に配置し、これらの担体原子上に乗せた。最終の精密化はすべての水素原子に対する等方性変位パラメーターを含んだ。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８年）を使用した絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実施した。結果は、絶対構造が正しく帰属されたことを示している。この方法の計算では、構造が正しい確率は１００％である。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、ｅｓｄ０．００１２で、０．０２であると報告され、Ｐａｒｓｏｎのパラメーターは、ｅｓｄ０．００９で、０．０７であると報告されている。Ｃ７における絶対配置は（Ｒ）と確認した。
不斉単位は、Ｃ８のプロトン化遊離塩基の１個の分子と、脱プロトン化メタンスルホン酸の１個の分子とで構成される。最終Ｒ指数は４．６％であった。最終差異Ｆｏｕｒｉｅｒは、欠損したまたは誤った電子密度がないことを明らかにした。
関連のある結晶、データ収集、および精密化情報が表Ａに要約されている。原子座標、結合長、結合角度、および置換パラメーターは表Ｂ〜Ｄに列挙されている。
ソフトウエアおよび参考文献
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Ｐ３、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩の調製
４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（Ｐ３、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩）。
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Ｃ１３、遊離塩基（５１９ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２７８ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．５ｍＬ）中溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を０．２℃／分で室温まで冷却させた。室温で１５時間後、混合物を６５℃に加熱し、アセトニトリル（１５ｍＬ）を投入した。混合物を０．２℃／分で室温まで冷却させた。室温で１５時間後、混合物を５４℃に加熱した。３時間後、固体を濾過によって収集し、真空オーブン内で、窒素下３５℃で乾燥させて、Ｐ３、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を白色の固体として得た（２１７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、２０％、８２％ｅｅ）。
５０℃のＰ３、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（２１７ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、８２％ｅｅ）のアセトニトリル（８．０ｍＬ）中溶液を０．２℃／分で室温まで冷却させた。１５時間後、固体を濾過によって収集し、真空オーブン内、窒素下３５℃で乾燥させて、Ｐ３、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩を白色の固体として得た（１９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、８８％、８８％ｅｅ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.9 - 8.5 (br s, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 4H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.05 - 2.89 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.92 - 1.80 (m, 4H).
保持時間：ピーク１（４．９７分間、マイナー）およびピーク２（５．３１分間、メジャー）｛カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−Ｕ ３．０×５０ｍｍ、１．６μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：メタノール中０．１％イソプロピルアミン；勾配：１０％Ｂで５．００分間、次いで４５％Ｂで０．６分間；流速：１．７ｍＬ／分；逆圧：１３０バール｝。
調製Ｐ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ４）
Figure 0006916968
Ｐ２（２．００ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７３４ｍｇ、６．２５モル）、亜鉛（７０．１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ；１９８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６４ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中懸濁液を１２０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）により固体を生成し、これをアセトニトリル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で処理し、凍結乾燥の対象下においた。これにより、Ｐ４を淡黄色の固体として得た。収率：１．１７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、６０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６１．３［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 7.71 (dd, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.7, 7.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 4.37 - 4.14 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.89 - 1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
調製Ｐ５およびＰ６
４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール、ＥＮＴ−１（Ｐ５）および４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール、ＥＮＴ−２（Ｐ６）
Figure 0006916968
ステップ１．２−ブロモ−６−［ヒドロキシ（フェニル）メチル］フェノール（Ｃ９）の合成。
フェニルリチウム（１−ブトキシブタン中１．９Ｍ溶液；７８．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中−７０℃溶液に、−６０℃未満の反応温度を維持する速度でゆっくりと加えた。生成した懸濁液を−７０℃で１時間撹拌し、次いで終夜室温まで温め、この時点でこれを０℃の塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％酢酸エチル）により、Ｃ９を黄色の固体として得た。収率：６．１１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ、４４％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.45 - 7.28 (m, 6H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H).
ステップ２．４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール（Ｃ１０）の合成。
Ｃ９（６．１１ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（３７０ｍＬ）中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１１．７ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の水（１７５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を３０℃で４０時間撹拌し、この時点で真空下での濃縮を介して大部分のメタノールを除去した。生成した混合物をジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル）により、Ｃ１０を無色の油状物質として得た。収率：４．５０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、７４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．５（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H).
ステップ３．４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール、ＥＮＴ−１（Ｐ５）および４−ブロモ−２−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール、ＥＮＴ−２（Ｐ６）の単離。
ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、１０μｍ；移動相：３：１二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用してＣ１０（５．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を含むエナンチオマーを分離した。第１溶出エナンチオマーをＥＮＴ−１（Ｐ５）と命名し、第２溶出エナンチオマーをＥＮＴ−２（Ｐ６）と命名した。両方とも黄色の油状物質として得た。
Ｐ５収率：２．２０ｇ、７．９４ｍｍｏｌ、４４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７７．０（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H).保持時間３．２８分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５％〜４０％Ｂを５．５分間；流速：２．５ｍＬ／分）。
Ｐ６収率：２．００ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、４０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６．９（臭素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.80 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H).保持時間３．７３分間（Ｐ５に対して使用した条件と同一の分析用条件）。
調製Ｐ７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ７）
Figure 0006916968
ステップ１．２−（４−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）−５−クロロピリジン（Ｃ１１）の合成。
５−クロロ−２−エチニルピリジン（１．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（２．４７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、およびトリルテニウムドデカカルボニル（１６７ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）中混合物を１分間脱気し、次いで１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１１を黄色の油状物質として得た。収率：１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２５．６（臭素−塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, ABXパターンの成分, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を、Ｃ１１（１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．６４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５．１８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）および水（６ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を希釈した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％酢酸エチル）の対象下において、Ｃ１２を黄色のガム状物質として生成した。収率：１．８５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８１％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５１．０◆［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (br m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｐ７）の合成。
Ｃ１２（２．６１ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（ウィルキンソン触媒；５６３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を真空下で脱気し、次いで水素でパージした。この排気−パージサイクルを合計３回行った。次いで、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、６０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１０％酢酸エチル）を使用して残渣を精製した。生成した材料を、Ｃ１２（１１０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）に対して行った類似の水素化から得た材料と合わせて、Ｐ７を淡黄色のガム状物質として得た。合わせた収率：２．０５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、７５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３１．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, AB四重線の半分, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, ABCパターンの成分, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
調製Ｐ８およびＰ９
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｐ８）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｐ９）
Figure 0006916968
ＳＦＣ｛カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘアミロース−１、５μｍ；移動相：９：１二酸化炭素／［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝を使用した、Ｐ７（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のその構成成分エナンチオマーへの分離を実行した。第１溶出エナンチオマーをＥＮＴ−１（Ｐ８）と命名し、第２溶出エナンチオマーをＥＮＴ−２（Ｐ９）と命名した。
Ｐ８収率：２２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、４６％。保持時間４．００分間｛カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘアミロース−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］；勾配：５％Ｂで１．００分間、次いで８．００分間にわたり５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール｝。
Ｐ９収率：２２９ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、４６％。保持時間４．５０分間（Ｐ８に対して使用されている条件と同一の分析用条件）。
調製Ｐ１０
｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（Ｐ１０）
Figure 0006916968
ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、ｐ−トルエンスルホネート塩（Ｃ１３）の合成。
Ｐ２（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（４．８１ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮して、Ｃ１３を黄色のガム状物質として生成した。この材料をこれに続くステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．エチル｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセテート（Ｃ１４）の合成。
炭酸カリウム（７．７１ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（１．８６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、Ｃ１３（過去のステップから得たもの；≦１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濾液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜３０％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ１４を黄色のガム状物質として生成した。１Ｈ ＮＭＲ分析では、この材料は完全に純粋ではなかった。収率：３．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ、２ステップにわたり７５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C14ピークのみ: δ7.52 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.67 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.70 (tt, J = 12.1, 3.8 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 11.5, 11.5, 2.7 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３．｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝酢酸（Ｐ１０）の合成。
メタノール（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の混合物中のＣ１４（３．５７ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；１３．７ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した後、１Ｍ塩酸の添加により、水性残渣をｐＨ７に酸性化し、次いでジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｐ１０を黄色の固体として得た。収率：２．９５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, ABCパターンの成分, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (br m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.04 - 2.88 (m, 3H), 2.23 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H), 2.04 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
調製Ｐ１１
メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１１）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−ニトロベンゾエート（Ｃ１５）の合成。
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中無色溶液に、トリエチルアミン（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ、５５．８ｍＬ）を加え、これに続いてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の２−メトキシエタンアミン（３０．２ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。生成した黄色溶液を５５℃で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。生成した黄色の固体を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、塩化アンモニウム飽和水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ１５（６０．２ｇ、９４％）を黄色の固体として生成した。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル４−アミノ−３−［（２−メトキシエチル）アミノ］ベンゾエート（Ｃ１６）の合成。
Ｃ１５（３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１５ｐｓｉ水素下、室温で１８時間撹拌した。黒色の懸濁液を、珪藻土を介して濾過し、フィルターケーキをメタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ１６（２６．５ｇ、定量的）を褐色油状物質として得た。これを静置して固化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１１）の合成。
Ｃ１６（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３．３１ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８４．８ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で５時間加熱し、この時点でこれを真空中で濃縮した。残留する油状物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、溶液が形成されるまで加熱した。これを、終夜室温まで冷却しながらゆっくりと撹拌した。濾過を介して、沈殿物を収集し、ヘプタンで洗浄して、Ｐ１１を灰色の固体として生成した。収率：５．７３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
ステップ４．メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、塩酸塩（Ｐ１１、ＨＣｌ塩）の合成。
Ｃ１６（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液を１００℃に加熱し、クロロ酢酸無水物（４．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中溶液を、滴下ロートを介して１０時間にわたり加え、反応混合物を１００℃でもう１２時間撹拌した。翌日、反応物を室温に冷却し、１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。粗製の反応混合物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。絶え間なく撹拌しながら、４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン（１．１当量）中溶液を酢酸エチル溶液に加えた。Ｐ１１の塩酸塩を薄黄色の固体として沈殿させた。懸濁液を１時間撹拌し、次いでＰ１１の塩酸塩を濾過によって収集して、黄色の固体（６．１ｇ、８６％）を得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H), 3.31 (s, 3H).ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｐ１２
メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１２）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ１７）の合成。
化合物Ｐ１１（１．５９ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．９７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中１５℃混合物に加え、反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した。次いでこれを、Ｐ１１およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応物と合わせ、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した後、残渣を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％酢酸エチル）を介して精製して、Ｃ１７を薄黄色の固体として得た。合わせた収率：２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、８３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.46 - 3.37 (br m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.54 - 2.44 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).
ステップ２．メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１２）の合成。
Ｃ１７（２．３０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）中溶液に、塩化水素の酢酸エチル（２０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によりｐＨ９〜１０に調節し、酢酸エチルとメタノールの混合物（１０：１、１５×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｐ１２を薄黄色の固体として生成した。収率：１．６８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、９５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.96 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.50 (br m, 4H).
調製Ｐ１３
６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ１３）
Figure 0006916968
ステップ１．５−ブロモ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロピリジン−３−アミン（Ｃ１８）の合成。
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（４００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（４０８ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を２５℃で２時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによってＣ１８を黄色の固体として生成した。収率：４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８６％。
ステップ２．５−ブロモ−Ｎ３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ｃ１９）の合成。
メタノール（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中のＣ１８（４３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８３３ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、および鉄粉末（８７０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３０分間撹拌した。生成した懸濁液を水（５０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｃ１９を褐色固体として得た。収率：３５０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、９１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (br s, 2H), 3.65 (dd, J = 5.6, 4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (br t, J = 5 Hz, 2H).
ステップ３．６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ１３）の合成。
Ｃ１９（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中溶液を塩化クロロアセチル（０．２８４ｍＬ、３．５７ｍｍｏｌ）で処理し、ＬＣＭＳ分析がＣ１９の中間体アミドへの完全な変換を示すまで室温で撹拌した。１，４−ジオキサンを真空下で除去した後、残渣をトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）に溶解し、８０℃で１８時間加熱し、この時点で反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生成した油状物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜８０％酢酸エチル）によりＰ１３を固体として生成した。収率：１７６ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、３５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０６．１（臭素−塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H).
調製Ｐ１４
メチル２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１４）
Figure 0006916968
ステップ１．［（３−ブロモベンゼン−１，２−ジイル）ビス（オキシメタンジイルオキシエタン−２，１−ジイル）］ビス（トリメチルシラン）（Ｃ２０）の合成。
同一スケールの２つのバッチでこの反応を行った。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７．８ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を３−ブロモベンゼン−１，２−ジオール（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１９．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり滴下添加し、撹拌を室温（１８℃）で１６時間継続した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を再度加え、これに続いて、［２−（クロロメトキシ）エチル］（トリメチル）シラン（１４．０ｍＬ、７９．１ｍｍｏｌ）を室温（１８℃）で滴下添加した。室温でさらに２．５時間後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この時点で、２つのバッチから得た粗生成物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜７％酢酸エチル）を使用して精製して、Ｃ２０を無色の油状物質として生成した。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この材料は完全に純粋ではなかった。合わせた収率：２２．９ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C20ピークのみ: δ7.19 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.2. 8.2 Hz, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 4H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 2H), 1.00 - 0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。
Ｃ２０（６．１１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（５．０４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ；４０．８ｍＬ、４０．８ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９７ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中懸濁液を含有する反応容器を真空排気し、窒素を投入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、この時点で反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜８％メタノール）を介した精製により、Ｃ２１を黄色の油状物質として得た。収率：５．４７ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、７３％。1H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 4H), 3.59 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.01 - 0.89 (m, 4H), 0.01 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成。
Ｃ２１（１２．５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム担持炭素（２．９４ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）で処理し、４０ｐｓｉおよび２５℃で１６時間水素添加した。ＬＣＭＳ分析は、この時点で生成物：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７６．０［Ｍ＋Ｎａ＋］への変換を示した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール（２×１００ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液を真空中で濃縮して、Ｃ２２を無色の油状物質として生成した。収率：１１．２ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.38 - 4.10 (br m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.79 (br dd, J = 12.8, 12.8 Hz, 2H), 1.78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H), 0.00 (s, 9H).
ステップ４．４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピペリジン（Ｃ２３）の合成。
Ｃ２２（７．２３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）中室温（１５℃）溶液に、２，６−ジメチルピリジン（２．３９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（３．８０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、この時点で追加の２，６−ジメチルピリジン（９０９ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で（１５℃）もう５時間撹拌した後、反応混合物のＬＣＭＳ分析は生成物：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋の存在を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を塩化アンモニウム水溶液（３×１００ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ２３を褐色油状物質（６．６ｇ）として生成した。この材料を以下のステップでそのまま使用した
ステップ５．メチル２−｛［４−（２，３−ビス｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝フェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ２４）の合成。
Ｃ２３（前のステップからのもの；６．６ｇ、≦１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｐ１１（３．０８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて炭酸カリウム（１０．１ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（１５℃）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析はこの時点で生成物：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ７００．２［Ｍ＋Ｈ］＋の存在を示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中３４％〜５６％酢酸エチル）を介した精製により、Ｃ２４を黄色の油状物質として生成した。収率：５．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、２ステップにわたり５９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.83 (m, 4H), 3.80 - 3.72 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.17 - 3.06 (m, 1H), 2.99 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 1.81 (br d, AB四重線の半分, J = 12.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 4H), 0.05 (s, 9H), -0.01 (s, 9H).
ステップ６．メチル２−｛［４−（２，３−ジヒドロキシフェニル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１４）の合成。
塩化水素の１，４−ジオキサン（４Ｍ；９６ｍＬ、３８４ｍｍｏｌ）中溶液をＣ２４（６．４０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）中室温（１８℃）溶液に加えた。添加の完了後、反応混合物を室温で（１８℃）で１６時間撹拌し、Ｃ２４（１．００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応物と合わせ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノール（２０：１、１５０ｍＬ）の混合物で処理し、室温（１８℃）で１時間撹拌し、この時点で固体（４．８５ｇ）を、濾過を介して収集した。この材料を水（１００ｍＬ）で処理し、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により混合物をｐＨ７〜８に調節し、室温（１８℃）で３０分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでメタノール（１００ｍＬ）と混合し、真空中で濃縮した。生成した材料を石油エーテル（１００ｍＬ）で処理し、室温（１８℃）で３０分間撹拌した。濾過後、フィルターケーキをトルエン（３０ｍＬ）と混合し、真空中で濃縮して、Ｐ１４を灰色の固体として得た。合わせた収率：２．９２ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、６３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 3H), 4.63 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.97 - 2.78 (m, 3H), 2.18 (br dd, J = 11, 11 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 2H).
調製Ｐ１５
メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１５）
Figure 0006916968
この全体の順序を大きな規模で行った。一般的に、反応前ならびに試薬の添加後、反応器を−０．０８〜−０．０５ＭＰａに真空排気し、次いで窒素を標準圧まで充填した。このプロセスを総じて３回繰り返し、次いで、これが確実に≦１．０％となるように酸素含有量を評価した。抽出および有機層の洗浄のプロセスのため、混合物を総じて１５〜６０分間撹拌し、次いで、層の分離前に１５〜６０分間沈降させておいた。
ステップ１．（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキセタン（Ｃ２５）の合成。
この反応をおよそ同じスケールの３つのバッチで行った。２０００Ｌのグラスライニング反応器に２−メチルプロパン−２−オール（７７４．７ｋｇ）を投入した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７．３ｋｇ、１４０２モル）を、固体滴下ロートを介して加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３０８．２ｋｇ、１４００モル）を同じ方式で加え、反応混合物を５５℃〜６５℃で２〜３時間加熱し、この時点で（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（９２．１ｋｇ、５６１モル）を５〜２０ｋｇ／時の速度で加えた。反応混合物を５５℃〜６５℃で２５時間維持した後、これを２５℃〜３５℃に冷却し、珪藻土（１８．４ｋｇ）を介して濾過した。フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３４０ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を５０００Ｌ反応器に移し、精製水（９２１ｋｇ）で処理し、１５℃〜３０℃で１５〜３０分間撹拌した。次いで、塩化ナトリウム（２３０．４ｋｇ）の精製水（９２０．５ｋｇ）中溶液を使用して、有機層を２回洗浄し、≦４５℃で、減圧下で濃縮した（≦−０．０８ＭＰａ）。ｎ−ヘプタン（１８７ｋｇ）を加え、生成した混合物を減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）、≦４５℃で濃縮した。カラム上の塩化ナトリウム（１８．５ｋｇ）を用いた、シリカゲルクロマトグラフィー（２８０ｋｇ）を使用して、有機相を精製した。ｎ−ヘプタン（５１３ｋｇ）を使用するカラムに粗材料をロードし、次いで、ｎ−ヘプタン（６８８．７ｋｇ）と酢酸エチル（６４．４ｋｇ）の混合物で溶出した。３つのバッチを合わせて、Ｃ２５を純度８５％の淡黄色の油状物質（１８９．７ｋｇ、９０６ｍｍｏｌ、５４％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C25ピークのみ: δ7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, J = 8.1, 6.7, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABXパターンの成分, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
ステップ２．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノール（Ｃ２６）の合成。
３０００Ｌステンレススチールオートクレーブ反応器内で、１０％パラジウム担持炭素（３０．７ｋｇ）を、滴下ロートを介して、純度８５％のＣ２５（前のステップからのもの；１８５．３ｋｇ、８８４．８モル）のテトラヒドロフラン（１２７０ｋｇ）中１０℃〜３０℃溶液に加えた。滴下ロートを精製水およびテトラヒドロフラン（１４３ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを同様に水素でパージし、圧力を０．３〜０．５ＭＰａに上げ、次いで０．０５ＭＰａまでベントした。この水素パージを５回繰り返し、この時点で水素圧力を０．３〜０．４ＭＰａに上げた。次いで、反応混合物を３５℃〜４５℃に加熱した。１３時間後、水素圧力を０．３〜０．５ＭＰａで維持しながら、混合物をベントして０．０５ＭＰａにし、０．１５〜０．２ＭＰａへの圧力増加、次いで０．０５ＭＰａまでのベントを介して、窒素で５回パージした。混合物を１０℃〜２５℃に冷却した後、これを濾過し、反応器をテトラヒドロフラン（２×３２１ｋｇ）ですすいだ。フィルターケーキをこのすすぎ液に２回浸漬し、次いで濾過した。減圧（≦−０．０６ＭＰａ）での濃縮を≦４０℃で行い、テトラヒドロフラン（２５１ｋｇ）中Ｃ２６（６２．２ｋｇ、７０６モル、８０％）を生成した。
ステップ３．（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（Ｃ２７）の合成。
４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１７．５ｋｇ、１４３モル）を、テトラヒドロフラン（２５１ｋｇ）、およびジクロロメタン（１２４０ｋｇ）中トリエチルアミン（９２．７ｋｇ、９１６モル）中のＣ２６（前のステップからのもの；６２．２ｋｇ、７０６モル）の１０℃〜２５℃溶液に加えた。３０分後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７４．８ｋｇ、９１６．９モル）を２０〜４０分間の間隔で少しずつ加え、反応混合物を１５℃〜２５℃で１６時間２０分間撹拌した。精製水（１９０ｋｇ）を加えた。撹拌後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（５３．８ｋｇの炭酸水素ナトリウムおよび６２２ｋｇの精製水を使用して調製）で洗浄し、次いで塩化アンモニウム水溶液（２３０ｋｇの塩化アンモニウムおよび６２４ｋｇの精製水を使用して調製）で洗浄した。精製水（３１１ｋｇ）での最終洗浄後、シリカゲル（６０．２ｋｇ）を予め充填しておいたステンレススチールのＮｕｔｓｃｈｅフィルターを介して有機層を濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン（３１１ｋｇ）に２０分間浸漬し、次いで濾過した。合わせた濾液を減圧（≦−０．０５ＭＰａ）および≦４０℃で濃縮し、３３０〜４００Ｌが残留するまでこれを続けた。次いで、テトラヒドロフラン（３１１ｋｇ）を１５℃〜３０℃で加え、混合物を同じ方式で最終容量３３０〜４００Ｌまで濃縮した。再び、容量３３０〜４００Ｌになるまで、テトラヒドロフランの添加および濃縮を繰り返し、Ｃ２７（１６７．６ｋｇ、６９２ｍｍｏｌ、９８％）のテトラヒドロフラン（２５１．８ｋｇ）中淡黄色溶液を生成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C27ピークのみ: δ7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (ddt, J = 8.0, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
ステップ４．（２Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタン（Ｃ２８）の合成。
３０００Ｌグラスライニング反応器内で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７３ｋｇ）、アジ化ナトリウム（３４．７ｋｇ、５３４モル）、およびヨウ化カリウム（５．２ｋｇ、３１モル）を１０℃〜２５℃で合わせた。テトラヒドロフラン（１２５．４ｋｇ）中Ｃ２７（８３．５ｋｇ、３４４．６モル）の添加後、反応混合物を５５℃〜６５℃に１７時間４０分間加熱し、この時点でこれを２５℃〜３５℃に冷却し、底部の弁から窒素を１５分間バブリングした。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（６２３ｋｇ）および精製水（８４０ｋｇ）を加え、生成した水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３１２ｋｇおよび２９４ｋｇ）で２回抽出した。温度を１０℃〜２５℃で維持しながら、合わせた有機層を精製水（２×４１９ｋｇ）で洗浄して、上記有機層の溶液（１２３６．８ｋｇ）中にＣ２８（３１．２ｋｇ、２７６モル、８０％）を生成した。
ステップ５．１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イル］メタンアミン（Ｃ２９）の合成。
３０００Ｌステンレススチールオートクレーブ反応器内で、滴下ロートを介して、１０％パラジウム担持炭素（３．７ｋｇ）を、Ｃ２８［前のステップからのもの；１２６４ｋｇ（３１．１ｋｇのＣ２８、２７５モル）］のテトラヒドロフラン（３２８ｋｇ）中１０℃〜３０℃溶液に加えた。滴下ロートをテトラヒドロフラン（３２ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを同様に水素でパージし、圧力を０．０５〜０．１５ＭＰａに上げ、次いで０．０３〜０．０４ＭＰａまでベントした。この水素パージを５回繰り返し、この時点で水素圧力を０．０５〜０．０７ＭＰａに上げた。反応温度を２５℃〜３３℃に上げ、水素圧力を０．０５〜０．１５ＭＰａで２２時間維持し、その間水素を３〜５時間ごとに交換した。次いで、０．１５〜０．２ＭＰａへの圧力増加、次いで０．０５ＭＰａまでのベントを介して、混合物を窒素で５回パージした。濾過後、テトラヒドロフラン（９２ｋｇおよび９３ｋｇ）を使用して反応器を洗浄し、次いでフィルターケーキを浸漬した。合わせた濾液を減圧（≦−０．０７ＭＰａ）および≦４５℃で濃縮して、テトラヒドロフラン（５７．８ｋｇ）中のＣ２９（１８．０ｋｇ、２０７モル、７５％）を生成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), C29ピークのみ: δ 4.62 (ddt, J = 7.6, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
ステップ６．メチル４−ニトロ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ３０）の合成。
１００Ｌグラスライニング反応器内で、炭酸カリウム（５８．１ｋｇ、４２０モル）をメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５４．８ｋｇ、２７５モル）のテトラヒドロフラン（１４８ｋｇ）中溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｃ２９（２９．３ｋｇ、３３６モル）のテトラヒドロフラン（２１２．９ｋｇ）中溶液を加え、反応混合物を２０℃〜３０℃で１２時間撹拌し、この時点で酢酸エチル（１５１ｋｇ）を加え、混合物を、シリカゲル（２９ｋｇ）を介して濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（１５０ｋｇおよび１５１ｋｇ）ですすぎ、合わせた濾液を減圧（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４５℃で、容量２２２〜２８１Ｌまで濃縮した。混合物を１０℃〜３０℃に冷却した後、ｎ−ヘプタン（１８９ｋｇ）を加え、撹拌を２０分間行い、混合物を減圧（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４５℃で容量２２２Ｌまで濃縮した。ｎ−ヘプタン（１８１ｋｇ）を混合物に１００〜３００ｋｇ／時の基準速度で再度加え、撹拌を２０分間継続した。混合物をサンプリングし、残留するテトラヒドロフランが≦５％になるまで、および残留する酢酸エチルが１０％〜１３％になるまでこれを続けた。混合物を４０℃〜４５℃に加熱し、１時間撹拌し、この時点でこれを毎時５℃〜１０℃の速度で１５℃〜２５℃に冷却し、次いで１５℃〜２５℃で１時間撹拌した。ステンレススチール遠心分離を使用した濾過によりフィルターケーキを得た。これを酢酸エチル（５．０ｋｇ）とｎ−ヘプタン（３４ｋｇ）の混合物ですすぎ、次いで、テトラヒドロフラン（７２４ｋｇ）と共に１０℃〜３０℃で１５分間撹拌した。濾過により、Ｃ３０（５７．３ｋｇ、２１０モル、７６％）で主として構成される黄色の固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dddd, J = 7.7, 6.7, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J = 11.1, 8.6, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H).
ステップ７．メチル２−（クロロメチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１５）の合成。
３０００Ｌオートクレーブ反応器内で、Ｃ３０（前のステップからのもの；５１．８ｋｇ、１９０モル）のテトラヒドロフラン（６７８ｋｇ）中溶液を、１０℃〜３０℃で、１０％パラジウム担持炭素（５．２ｋｇ）で処理した。添加パイプをテトラヒドロフラン（４６ｋｇ）ですすぎ、すすぎ液を反応混合物に加えた。反応器の内容物を窒素でパージした後、これらを水素で同様にパージし、圧力を０．１〜０．２ＭＰａに上げて、次いで０．０２〜０．０５ＭＰａまでベントした。この水素パージを５回繰り返し、この時点で水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに上げた。反応混合物を２０℃〜３０℃で撹拌し、２〜３時間ごとに、混合物を窒素で３回パージし、次いで水素で５回パージした。それぞれの最終水素交換後、水素圧力を０．１〜０．２５ＭＰａに上げた。全反応時間１１．２５時間後、反応混合物を標準圧までベントし、０．１５〜０．２ＭＰａへの圧力増加、次いで０．０５ＭＰａまでのベントを介して、窒素で５回パージした。次いで、これを濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン（６４ｋｇおよび６３ｋｇ）で２回すすいだ。合わせたすすぎ液および濾液を減圧下（≦−０．０８ＭＰａ）および≦４０℃で容量１２８〜１６０Ｌまで濃縮した。テトラヒドロフラン（１６９ｋｇ）を加え、混合物を容量１２８〜１６０Ｌまで再度濃縮した。このプロセスを合計４回繰り返して、中間体メチル４−アミノ−３−｛［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］アミノ｝ベンゾエートの溶液を生成した。
テトラヒドロフラン（１５０ｋｇ）をこの溶液に加え、これに続いて２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３５．１ｋｇ、２２７モル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｋｇ、９．５モル）を加えた。反応混合物を２５分間撹拌した後、これを４０℃〜４５℃で５時間加熱し、この時点でこれを減圧下で容量１３５〜１８１Ｌまで濃縮した。２−プロパノール（１４２ｋｇ）を加え、混合物を再度容量１３５〜１８１Ｌまで濃縮し、この時点で２−プロパノール（３６．５ｋｇ）および精製水（９０ｋｇ）を加え、溶液が得られるまで撹拌を継続した。直列の液体フィルターを用いてこれを濾過し、次いで、１５０〜４００ｋｇ／時の基準速度で、２０℃〜４０℃で、精製水（４４７ｋｇ）で処理した。混合物を２０℃〜３０℃に冷却した後、これを２時間撹拌し、遠心分離しながら濾過を介して固体を収集した。フィルターケーキを２−プロパノール溶液（２０．５ｋｇ）および精製水（１５４ｋｇ）ですすいだ。乾燥後、Ｐ１５を白色の固体（３２．１ｋｇ、１０９モル、５７％）として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
調製Ｐ１６
メチル２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ１６）
Figure 0006916968
メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（２０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１．５ｍＬ）に溶解し、塩化クロロアセチル（１０９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびヘプタン（１０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルによるクロマトグラフィー（溶出液：ヘプタン中４０％酢酸エチル）により精製して、１２０ｍｇのＰ１６（４４％）を生成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H);ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
調製Ｐ１７およびＰ１８
メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｐ１７）およびメチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｐ１８）
Figure 0006916968
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３１）の合成。
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６５．９ｇ、５８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液を、エチル（ジエトキシホスホリル）アセテート（１３２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中０℃溶液に加え、生成した懸濁液を０℃で１時間撹拌し、この時点でこれを−５０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｇ、４５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中溶液を−５０℃で滴下添加し、続いて反応混合物を２０℃までゆっくりと温め、次いで２０℃で１６時間撹拌した。水（１Ｌ）の添加後、混合物を真空中で濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した材料を石油エーテル（２００ｍＬ）で数回洗浄して、Ｃ３１を白色の固体として得た。収率：９５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.28 (br t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ステップ２．６−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル６−アザスピロ［２．５］オクタン−１，６−ジカルボキシレート（Ｃ３２）の合成。
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１４０ｇ、６３６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中溶液に、一度に２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１．２ｇ、６３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で１．５時間撹拌した後、Ｃ３１（９５．０ｇ、３５３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（８００ｍＬ）中溶液を滴下添加し、２０℃で１６時間撹拌を継続した。次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）を加えた。生成した混合物を塩化アンモニウムの添加により中和し、酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１．０Ｌ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２．０Ｌ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１０：１石油エーテル／酢酸エチル）を介した精製により、Ｃ３２を黄色の油状物質として生成した。１Ｈ ＮＭＲ分析は、外来の脂肪族材料が存在することを示した。収率：８０ｇ、２８０ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), C32ピークのみ: δ4.19 - 4.09 (m, 2H), 3.55 - 3.39 (m, 3H), 3.27 (ddd, J = 13.0, 7.0, 4.5 Hz, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 1.47 (s, 9H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (dd, J = 5.0, 5.0 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H).
ステップ３．６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（Ｃ３３）の合成。
Ｃ３２（８０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム一水和物（３７．４ｇ、８９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（６００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、６Ｍ塩酸の添加により水層をｐＨ３〜４に酸性化した。生成した混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。石油エーテル（３００ｍＬ）を用いた残渣の摩砕により、Ｃ３３を白色の固体として得た。収率：４２．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、５９％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．２［Ｍ＋Ｎａ＋］。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.15 - 12.03 (br s, 1H), 3.43 - 3.25 (m, 3H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.96 - 0.88 (m, 2H).
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル１−（｛４−（メトキシカルボニル）−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシレート（Ｃ３４）の合成。
Ｃ３３（５７０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１．２７ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を３０℃で３０分間撹拌し、この時点でトリエチルアミン（９０２ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３０℃で１６時間継続した。次いで、反応混合物を水（６０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１：１石油エーテル／酢酸エチル）により、Ｃ３４を褐色油状物質として生成した。これを以下のステップでそのまま使用した。
ステップ５．メチル２−［６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ３５）の合成。
Ｃ３４（前のステップからのもの、≦２．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液を５０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮して、Ｃ３５を褐色油状物質として得た。これの材料を次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６．メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ３６）の合成。
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、Ｃ３５（前のステップからのもの、≦２．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去後、飽和水性炭酸カリウム溶液（４０ｍＬ）の添加を介して、残渣を塩基性化し、ジクロロメタンとメタノール（１０：１、３×４０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１０：１：０．１ジクロロメタン／メタノール／濃縮水酸化アンモニウム）の対象下において、Ｃ３６を黄色の固体として得た。収率：６４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３つのステップにわたり８３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７．メチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｐ１７）およびメチル２−（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｐ１８）の単離。
ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：５５：４５二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、Ｃ３６（６３０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の、その構成成分エナンチオマーへの分離を行った。第１溶出ピークをＥＮＴ−１（Ｐ１７）と命名し、第２溶出エナンチオマーをＥＮＴ−２（Ｐ１８）と命名した。両方を薄黄色の固体として単離した。
Ｐ１７収率：３００ｍｇ、０．８７４ｍｍｏｌ、４８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：５．１０分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５．５分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで３．０分間保持；流速：２．５ｍＬ／分）。
Ｐ１８収率：２４０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：７．３５分間（Ｐ１７に対して使用されたものと同一の分析用条件）。
調製Ｐ１９
メチル４−アミノ−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ１９）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｃ３７）の合成。
トリエチルアミン（３．６５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（８ｍＬ）の混合物中のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）および１−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン、二塩化水素化物塩（１．００ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４０時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜２％メタノール）を使用して精製して、Ｃ３７をオレンジ色の固体として得た。収率：１．２７ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、８３％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｐ１９）の合成。
湿性パラジウム担持炭素（１４４ｍｇ）およびＣ３７（４１２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）中混合物を水素バルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、珪藻土のパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、Ｐ１９を灰色の固体として得た。収率：３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、９２％。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (br s, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
調製Ｐ２０
メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｐ２０）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（Ｄ１）の合成。
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５．１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（３８．４ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を１０分間にわたり滴下添加した。添加により、薄黄色の溶液は直ちに深いオレンジ色に変わり、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で逐次的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５．２６ｇのメチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（９８％）を深いオレンジ色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.95 (s, 3H), 3.09 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート（Ｐ２０）の合成。
Ｄ１（５．２６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中溶液を、１０％パラジウム担持炭素（５０％水；１ｇ）を事前に投入しておいた５００ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）ビンに加えた。混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下、室温で１時間振盪し、この時点でこれを濾過し、フィルターケーキをエタノール（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、４．３８ｇのＰ２０（９７％）をオフホワイト色の固体として生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 2.91 (s, 3H).
調製Ｐ２１およびＰ２２
５−ブロモ−Ｎ３−メチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ２１）および５−ブロモ−Ｎ３，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｐ２２）
Figure 0006916968
中間体Ｐ２１を、文献の手順（Ｃｈｏｉ、Ｊ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１２年、５５巻、８５２〜８７０頁）に従い合成した。同法を使用して中間体Ｐ２２を合成した。
調製Ｐ２３
メチル２−（クロロメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート
（Ｐ２３）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｄ２）の合成。
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中無色の溶液に、１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中２０％メタノール）で精製した。得られた黄色の固体を３０：１石油エーテル／酢酸エチルで粉砕すると、Ｄ２（１．２ｇ、８２％）が黄色の固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H).
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｄ３）の合成。
Ｄ２（５．４６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中懸濁液に、湿性の１０％パラジウム担持炭素（１ｇ）を加えた。混合物を水素１雰囲気下、２０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮すると、Ｄ３（４．８ｇ、９８％）が褐色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (br s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
ステップ３．メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｄ４）の合成。
Ｄ３（７８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（３４２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の１，３，５−トリメチルベンゼン（８ｍＬ）中混合物を１４０℃で１４時間撹拌し、２５℃で４８時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして、褐色残渣を得た。これをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中２０％メタノール）で精製して、Ｄ４（３１８ｍｇ、３５％）を黄色の泡状物質として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.11 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
ステップ４．メチル２−（クロロメチル）−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｐ２３）の合成。
Ｄ４（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（９９０ｍｇ、０．６０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。生成した褐色残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）で粉砕した。固体を濾過によって収集し、ジクロロメタン（５ｍＬ）ですすいで、Ｐ２３（４３１ｍｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
調製Ｐ２４
５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ２４）
Figure 0006916968
ステップ１．６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ｄ５）の合成。
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２００ｇ、１．０４モル）およびＮａ２ＣＯ３（１３２ｇ、１．２４モル）のエタノール（１Ｌ）中懸濁液に、メチルアミンのテトラヒドロフラン（２．０Ｍ；６２２ｍＬ，１．２４モル）中溶液を、シリンジを介して０℃で滴下添加した。添加の完了後、反応混合物を１８℃で６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜５％酢酸エチル）で精製して、Ｄ５（１５８ｇ、８１％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
ステップ２．６−クロロ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（Ｄ６）の合成。
Ｄ５（１５．８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中混合物に、鉄粉末（１５．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、この時点でこれを室温に冷却し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（２×１００）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：１：１酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、Ｄ６（８．４０ｇ、６３％収率）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H).
ステップ３．５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｐ２４）の合成。
Ｄ６（５０．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液に、塩化クロロアセチル（５５．５ｍＬ、６９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５℃で５０分間撹拌した。次いでこれを減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。これをトリフルオロ酢酸（１．２Ｌ）に溶解させ、８０℃で６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色油状物質を得た。これを酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加で中和した。二酸化炭素の発生が弱まったら、層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中１０％〜２５％酢酸エチル）で精製して、Ｐ２４（６１．０ｇ、７９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１５．７（ジクロロ同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
実施例１および実施例２
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＥＮＴ−Ｘ１、トリフルオロ酢酸塩（１）［Ｃ３９から］；および２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＥＮＴ−Ｘ２、トリフルオロ酢酸塩（２）［Ｃ４０から］
Figure 0006916968
ステップ１．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ３８）の合成。
この実験は同一のスケールの２つのバッチで行った。Ｃ２（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐ１２（５３０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、［２’，６’−ビス（プロパン−２−イルオキシ）ビフェニル−２−イル］（ジシクロヘキシル）ホスファン（Ｒｕｐｈｏｓ；１４２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．４８ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中混合物を含有する反応容器を真空排気し、窒素を投入した。この排気サイクルを２回繰り返し、この時点で反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、第２のバッチと合わせ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜６０％酢酸エチル）の対象下におき、これに続いて分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：１：１石油エーテル／酢酸エチル）の対象下において、Ｃ３８を薄黄色の固体として得た。合わせた収率：６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、３４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｃ３９）およびメチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｃ４０）の単離。
ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウム）を含有するエタノール］を使用して、Ｃ３８（７８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、その構成成分エナンチオマーへの分離を実行した。ＥＮＴ−１（Ｃ３９）と命名された第１溶出エナンチオマーを白色の固体として得た。収率：２８２ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、３６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間１．９０分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５％Ｂで０．２０分間、次いで１．４分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで１．０５分間保持；流速：４．０ｍＬ／分）。
ＥＮＴ−２と命名された第２溶出エナンチオマー（Ｃ４０）を、ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、第２の精製の対象下においた。これにより、Ｃ４０を薄茶色の固体として得た。収率：２８０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、３６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間２．１８分間（Ｃ３９に対して使用された条件と同一の分析用条件）。
ステップ３．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＥＮＴ−Ｘ１、トリフルオロ酢酸塩（１）［Ｃ３９から］の合成。
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物中のＣ３９（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を再度加え、撹拌をさらに２０時間継続した。次いで、１Ｍ塩酸の添加を介して反応混合物をｐＨ７に調節し、続いて真空中で濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。トリフルオロ酢酸の添加により、残渣をｐＨ５〜６に調節し、次いで逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜６０％Ｂ）を介して精製して、１を白色の固体として得た。収率：４０．５ｍｇ、５９．５μｍｏｌ、５０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６７．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.37 (br s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 8H), 3.29 (s, 3H).
ステップ４．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＥＮＴ−Ｘ２、トリフルオロ酢酸塩（２）［Ｃ４０から］の合成。
メタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物中の水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｃ４０（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した後、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．３０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を再度加え、撹拌をさらに２０時間継続した。１Ｍ塩酸の添加を介して、反応混合物をｐＨ７に調節し、次いで真空中で濃縮して、メタノールおよびテトラヒドロフランを除去した。トリフルオロ酢酸の添加により、残渣をｐＨ５〜６に調節し、続いて逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜６０％Ｂ）を介して精製して、２を白色の固体として得た。収率：２２．９ｍｇ、３３．６μｍｏｌ、２８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６７．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 - 8.35 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.31 (br dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1H), 6.63 (br d, J = 8 Hz, 1H), 6.60 (br d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 8H), 3.29 (s, 3H).
実施例３
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（３）
Figure 0006916968
ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン（Ｃ１３、遊離塩基）の合成。
Ｐ２（３００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３．５ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３１８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、この時点でこれを炭酸カリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）の添加により塩基性化し、ジクロロメタンとメタノール（１０：１、３×５０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ１３、遊離塩基を褐色固体として得た。収率：２３０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、９９％。
ステップ２．６−ブロモ−２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ｃ４１）の合成。
Ｃ１３、遊離塩基（１３０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、Ｐ１３（１３０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中懸濁液を５０℃で１６時間撹拌した。次いで、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を使用して反応混合物を精製して、Ｃ４１を褐色油状物質として得た。収率：１１４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、４９％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１７．１（臭素−塩素同位体パターンが観察された）［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（Ｃ４２）の合成。
メタノール（５ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物中のＣ４１（１１４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１５．３ｍｇ、３７．１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、３７μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した後、これを塩化ナトリウム飽和水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）を使用した精製により、Ｃ４２を無色の油状物質として得た。収率：６０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、５５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１７．２（塩素同位体パターンが観察された［Ｍ＋Ｎａ＋］。
ステップ４．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩（３）の合成。
Ｃ４２（６０．０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ；１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、これをｐＨ７に調節し、ジクロロメタンとメタノール（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜９５％Ｂ）を使用して精製して、３を白色の固体として得た。収率：２９．６ｍｇ、４２．６μｍｏｌ、４２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８１．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.4, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 1H), 6.82 - 6.77 (m, 2H), 4.98 - 4.89 (m, 2H, 推定; 水ピークにより著しく不明確), 4.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.04 - 3.92 (br m, 2H), 3.75 (dd, J = 5.4, 4.2 Hz, 2H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 2.06 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
実施例４および実施例５
アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（４）およびアンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５）
Figure 0006916968
ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ４３）の合成。
Ｐ１（３００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を２９℃で２時間撹拌し、この時点でこれを真空中で濃縮して、Ｃ４３を褐色油状物質として得て、これを以下のステップでそのまま使用した。
ステップ２．メチル２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ４４）およびメチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ４５）の合成。
Ｃ４３（前のステップからのもの、≦０．６９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液にＰ１５（２０４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて炭酸カリウム（９５６ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２９℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを濾過した。濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：２：１石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、ジアステレオマー生成物の混合物を黄色のガム状物質（１７８ｍｇ）として得た。ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、５μｍ；移動相：５５：４５二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介して２つの生成物への分離を行った。黄色の油状物質として得た第１溶出ジアステレオマーをＣ４４と命名した。収率：４４．３ｍｇ、７４．８μｍｏｌ、２ステップにわたり１１％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間４．２６分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：４．５分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで２．５分間保持した；流速：２．８ｍＬ／分）。
第２溶出ジアステレオマーを、ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、５μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を介した第２の精製の対象下において、第２溶出ジアステレオマーを無色の油状物質として得た。これをＣ４５と命名した。収率：３８ｍｇ、６４μｍｏｌ、２ステップにわたり９％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間４．４１分間（Ｃ４４に対して使用されている条件と同一の分析用条件）。
ジオキソランにおいて示された絶対的立体化学は、５と、５の試料、中間体Ｃ４８から合成した遊離酸との作用強度の相関関係を介して帰属された。その中間体の絶対配置はＣ４９、Ｃ４８のヘミ硫酸塩の単結晶Ｘ線構造判定（以下を参照されたい）を介して決定した。
ステップ３．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（４）の合成。
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中のＣ４４（４４．３ｍｇ、７４．８μｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２６℃で３時間撹拌した。次いで、トリフルオロ酢酸の添加によりこれをｐＨ７に調節し、生成した混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）を使用して精製して、４を白色の固体として得た。収率：２６．６ｍｇ、４４．７μｍｏｌ、６０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７８．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.31 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.77 (br dd, ABCパターンの成分, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.9 - 4.78 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.68 (dd, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H), 4.44 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (AB四重線, JAB = 13.9 Hz, ΔνAB = 49.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
ステップ４．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５）の合成。
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．８０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中のＣ４５（３８ｍｇ、６４μｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２４℃で２．５時間撹拌した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、これをｐＨ７に調節し、生成した混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２９％〜４９％Ｂ）を使用して精製して、５を白色の固体として得た。収率：２７．９ｍｇ、４６．９μｍｏｌ、７３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７７．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (br dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.9 - 4.79 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.68 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.44 (dt, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 4.02 (AB四重線, JAB = 13.9 Hz, ΔνAB = 44.6 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.55 - 2.30 (m, 3H), 2.02 - 1.78 (m, 4H).
実施例５、遊離酸の代替合成
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（５、遊離酸）
Figure 0006916968
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４６）およびｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ４７）の単離。
逆相ＨＰＬＣ［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ アミロース−１、５μｍ；移動相：９：１二酸化炭素／（０．２％１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール）］を使用して、Ｐ１（１０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のその構成成分エナンチオマーへの分離を行った。第１溶出エナンチオマーをＣ４６と命名し、第２溶出エナンチオマーをＣ４７と命名した。両方とも無色の油状物質として得た。Ｃ４６およびＣ４７に対して示された絶対的立体化学は、Ｃ４７から合成したＣ４９について行った単結晶Ｘ線構造判定に基づいて帰属された（以下を参照されたい）。
Ｃ４６収率：４．４７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４５％。保持時間：３．９８分間［カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール；勾配：５％Ｂで１．００分間、次いで８．００分間にわたり５％〜６０％Ｂ；流速：３．０ｍＬ／分；逆圧：１２０バール］。
Ｃ４７収率：４．４９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、４５％。保持時間：４．３２分間（Ｃ４６に対して使用された条件と同一の分析用ＳＦＣ条件）。
ステップ２．４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン（Ｃ４８）の合成。
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をＣ４７（１．１２ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２６ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を４５℃で１６時間加熱した後、これを真空中で濃縮し、酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｃ４８を泡状白色固体（９４７ｍｇ）として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３４．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。いくらかのｐ−トルエンスルホン酸を依然として含有するこの材料中の一部分を、以下のＣ５０の合成に使用した。
泡状白色固体（４４０ｍｇ）の第２の部分を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、Ｃ４８（３５０ｍｇ）を無色の油状物質として得たが、これはもはやｐ−トルエンスルホン酸を含有しなかった。調節した収率：３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 3H), 6.87 - 6.80 (m, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 3H), 1.90 - 1.68 (m, 4H).
ステップ３．４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、ヘミ硫酸塩（Ｃ４９）の合成。
Ｃ４８（上記からの無色の油状物質）の酢酸エチル中０．１Ｍ溶液を調製し、塩スクリーニングの対象下においた。ここでは硫酸塩の形成のみを記載する。硫酸（２５μｍｏｌ）と基質溶液（０．１Ｍ、２５０μＬ、２５μｍｏｌ）の混合物を４５℃に１時間加熱し、室温まで冷却させておき、１５時間撹拌した。溶液が形成されるまで、生成した懸濁液をメタノール（およそ１５０μＬ）で処理した。これを終夜ゆっくりと蒸発させて、およそ５０μＬの溶媒が残留するまでこれを続けた。生成した結晶の１つを単結晶Ｘ線構造判定により分析し、示されているような絶対配置を確証した。
Ｃ４９の単結晶Ｘ線構造的判定
単結晶Ｘ線分析
データ収集をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で、室温で実施した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなった。
ＳＨＥＬＸソフトウエアスイートを使用して、三斜晶クラス空間群Ｐ１において固有位相決定法により構造を解明した。続いて、完全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を発見し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
窒素上に位置する水素原子をフーリエ示差マップから発見し、抑制された距離で精密化した。残留する水素原子を計算した位置に配置し、これらの担体原子上に乗せた。最終の精密化は、すべての水素原子に対する等方性変位パラメーターを含んだ。
不斉単位はプロトン化Ｃ４８の２個の分子、二重に脱プロトン化した硫酸の１個の分子と、完全に水分子により占有された１個の分子とで構成される。よって、構造はヘミ硫酸塩および半水化物である。クロロフルオロフェニル環は無秩序であり、環が２つの位置でフリップし、６０／４０の占有状態でモデル化されている。
尤度法（Ｈｏｏｆｔ、２００８年）を使用した絶対的構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ）を使用して実施した。結果は絶対的構造が正しく帰属されることを示している。この方法の計算では、構造が正しい確率は１００．０である。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、ｅｓｄ０．００４で０．０６１と報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、ｅｓｄ０．００５で０．０６３と報告されている。
最終Ｒ指数は３．１％であった。最終差異Ｆｏｕｒｉｅｒは、欠損したまたは誤った電子密度がないことを明らかにした。
関連のある結晶、データ収集、および精密化情報が表Ｅに要約されている。原子座標、結合長、結合角度、および置換パラメーターは表Ｆ〜Ｈに列挙されている。
ソフトウエアおよび参考文献
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ステップ４．メチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５０）の合成。
Ｃ４８（上記から得た５００ｍｇの泡状白色の固体、ｐ−トルエンスルホン酸に対して補正：１．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中溶液をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、４５℃で５分間撹拌させておいた。Ｐ１５（３１９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の添加後、４５℃での撹拌を７．２５時間継続し、この時点で反応混合物を水（６ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を４５℃で希釈した。生成した不均一な混合物を室温まで冷却させておき、７２時間撹拌した。さらなる水（５ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、濾過を介して固体を収集し、アセトニトリルと水（１５：８５、３×５ｍＬ）の混合物で洗浄して、Ｃ５０をわずかにピンク色の色合いを有する白色の固体として得た。収率：６０５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.73 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 4.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 3.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.1, 6.0, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 4H).
ステップ５．２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（５、遊離酸）の合成。
Ｃ５０（５９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中懸濁液を４５℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；２．０１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。４５℃で２１時間後、反応混合物を室温まで冷却させておいた。次いで、これをクエン酸水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理し、これによりｐＨが５〜６になった。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌し、この時点で固体を濾過によって収集した。これをメタノールと水（１：１０、３×５ｍＬ）の混合物で洗浄して、固体（４３３ｍｇ）を得た。この材料（３００ｍｇ）の一部分を、ヘプタンと酢酸エチル（１：３、５ｍＬ）の混合物と共に４０℃で１時間撹拌した。撹拌を継続しながら室温まで冷却後、濾過を介して固体を収集し、ヘプタンと酢酸エチル（３：１、３×３ｍＬ）の混合物で洗浄して、５、遊離酸を白色の固体として得た。収率：２６０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、全体の反応物の６５％に対応する。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７８．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (v br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 3H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.76 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.62 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.8 Hz, 1H), 3.84 (AB四重線, JAB = 13.5 Hz, ΔνAB = 67.7 Hz, 2H), 3.00 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.84 br (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 1.84 - 1.65 (m, 4H).
この材料は、４と５の両方の生物学的活性と、その生物学的活性とを比較することにより、上記実施例５と同じ絶対配置であると判定された。アッセイ２において、この試料５、遊離酸は２５ｎＭのＥＣ５０（幾何平均３の繰返し）を示した。実施例４および実施例５のアンモニウム塩に対するアッセイ２の活性は、それぞれ＞２００００ｎＭ（２の繰返し）および２０ｎＭ（幾何平均３の繰返し）であった。
実施例５、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（５、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）。
Figure 0006916968
５、遊離酸（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中混合物を２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス、１．０Ｍ；０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。２０時間後、混合物をエタノール（２×６ｍＬ）で、真空中で濃縮した。混合物をエタノール（４ｍＬ）で処理した。４８時間撹拌後、固体を、濾過を介して収集し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を、白色の固体として得た。収率：４１０ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、６８％。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.19 (s, 1H), 7.78 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 9.0, 6.0, 5.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.99 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 4H).ｍｐ＝１６８℃〜１７８℃。
実施例６および実施例７
アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（６）およびアンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（７）
Figure 0006916968
ステップ１．４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン、ｐ−トルエンスルホネート塩（Ｃ１３）の合成。
Ｐ２（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１５９ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍＬ）中溶液を６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、Ｃ１３を褐色油状物質として得た。これを以下のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５１）の合成。
Ｃ１３（前のステップからのもの；≦０．３３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中懸濁液に、Ｐ１５（９９．１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌し、この時点でこれを濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣（３９０ｍｇ）を、Ｃ１３（≦０．１１ｍｍｏｌ）を使用して行った類似の反応から得た材料と合わせた後、これを水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンとメタノール（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：１：１ジクロロメタン／メタノール）の対象下において、Ｃ５１、ジアステレオマーの混合物を、無色の油状物質として得た。合わせた収率：８０．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、２ステップにわたり３０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０６．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．メチル２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５２）およびメチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５３）の単離。
ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：６５：３５二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を繰り返し行うことにより、Ｃ５１（１８０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のその構成成分ジアステレオマーへの分離を行った。第１溶出ジアステレオマーをＣ５２と命名した。収率：６１．２ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、３４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２７．９◆［Ｍ＋Ｎａ＋］。保持時間：５．０３分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：５．５分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで３．０分間保持；流速：２．５ｍＬ／分）。
第２溶出ジアステレオマーをＣ５３と命名した。分析により、この材料には対応するエチルエステルが混入することが立証された。これを、この混合物として、加水分解ステップに取り入れた（７を生成するため）。収率：４０．０ｍｇ、６６．０μｍｏｌ、２２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０６．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：５．１９分間（Ｃ５２に対して使用されている条件と同一の分析用条件）。
ジオキソランにおける示された絶対的立体化学は、７と、７の試料、中間体Ｐ３から合成された遊離酸との作用強度の相関関係を介して帰属された（以下の実施例７、遊離酸の代替合成を参照されたい）。Ｐ３の絶対配置は、Ｃ８の単結晶Ｘ線構造判定を介して確立された（上記を参照されたい）。
ステップ４．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（６）の合成。
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．９９０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ５２（６０ｍｇ、９９μｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物のｐＨが７に到達するまで、トリフルオロ酢酸を加え、この時点でこれを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２９％〜４９％Ｂ）を使用して残渣を精製して、６を白色の固体として得た。収率：１４．４ｍｇ。２３．６μｍｏｌ、２４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (br dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 2H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.72 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 4.03 (AB四重線, JAB = 13.9 Hz, ΔνAB = 47.8 Hz, 2H), 3.14 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (br m, 2H).
ステップ５．アンモニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（７）の合成。
水酸化リチウム水溶液（２Ｍ；０．６４２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ５３（３８．９ｍｇ、６４．２μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸の添加によりこれをｐＨ７に調節し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０％〜８０％Ｂ）を使用して精製して、７を白色の固体として得た。収率：２５．１ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、６４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９１．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4), 特徴的ピーク: δ 8.34 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (br dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 5.33 - 5.23 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.4, 2.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (AB四重線, JAB= 13.9 Hz, ΔνAB = 44.1 Hz, 2H), 3.15 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.03 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.33 (m, 2H), 2.03 (br s, 3H), 2.01 - 1.77 (m, 4H).
実施例７の代替合成、遊離酸
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７、遊離酸）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５３）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．１ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ）を、Ｐ３（８．２２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１８５ｍＬ）中混合物に加えた。５分間撹拌した後、Ｐ１５（４．５７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で加熱した。４時間後、反応混合物を真空中で、その元の容量の半分まで濃縮し、生成した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５０％〜１００％酢酸エチル）により、Ｃ５３を白色の固体として生成した。収率：８．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０６．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 15.3, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 8.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 2H).
ステップ２．２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（７、遊離酸）の合成。
Ｃ５３（８．４０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１３５ｍＬ）中混合物を４５℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物を真空中でその元の容量の半分まで濃縮した。生成した混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）を使用して、ｐＨを５〜６に調節した。生成した固体を濾過し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（５０ｍＬ）中溶液として分液ロートに移した。残留する水をこのような方式で除去した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、類似の手順で事前に調製した４つのバッチ（これらの反応物に使用されているＣ５３の量は９８７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ；１．１５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ；８．５７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ；および１２．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌであった）と合わせ、真空中で濃縮した。生成した粘着性固体をヘプタン（５００ｍＬ）中１０％酢酸エチルで処理した。４時間後、濾過を介して固体を収集し、ヘプタン（２×２５ｍＬ）中１０％酢酸エチルで洗浄して、７、遊離酸を白色の固体として得た。収率２９．４ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、合わせた反応物に対して７４％。ＬＣＭＳ ５９２．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 2H), 6.76 - 6.72 (m, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 15.3, 7.3 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.38 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.96 (br d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.78 (br d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.02 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H).この材料は、６と７の両方の生物学的活性をその生物学的活性と比較することにより、上記実施例７と同じ絶対配置を有すると判定された。アッセイ２において、この７の試料、遊離酸は、４．３ｎＭのＥＣ５０（幾何平均３の繰返し）を示した。実施例６および実施例７のアンモニウム塩に対するアッセイ２の活性は、それぞれ２４００ｎＭ（幾何平均５の繰返し）および２．９ｎＭ（幾何平均８の繰返し）であった。
合成７Ｓ−１．実施例７、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（７、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）。
Figure 0006916968
７、遊離酸（２．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中混合物を２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス，１．０Ｍ；３．５５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。１８時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、エタノール（３０ｍＬ）で処理した。この混合物を２３時間撹拌した後、濾過を介して固体を収集し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、７、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。収率：１．４１ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５９％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.33 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (br d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 8.9, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.5 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83 - 1.64 (m, 4H).ｍｐ＝１７５℃〜１８０℃。
合成７Ｓ−２．実施例７、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の代替合成
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール（１．０当量、１．９３Ｌ）の水中３．３Ｍ溶液を、７、遊離酸（３．７４ｋｇ）のイソプロパノール（２０Ｌ）中溶液に６５℃で加えた。温度を６５℃で維持しながら、追加のイソプロパノール（１９Ｌ）を加え、これに続いてメタノール（１９Ｌ）を加えた。混合物を２時間にわたり４５℃にゆっくりと冷却し、次いで４５℃で少なくとも１２時間保持した。次いで、混合物を３時間にわたり５℃に冷却し、次いで５℃で少なくとも３時間保持した。次いで、混合物を濾過し、固体を収集し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、７、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た（収率：３．６４ｋｇ、８０．９％）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータを得た。これは、上記に示されている合成７Ｓ−１のデータと実質的に同じである。
実施例７、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の形態Ｉに対する粉末エックス線回折（ＰＸＲＤ）データの取得
実施例７のトリス塩の白色固体（合成７Ｓ−１および合成７Ｓ−２の両方からのもの）をＰＸＲＤ分析にかけると、結晶性材料であると判明した（この無水結晶形の形態Ｉと命名）。粉末エックス線回折分析は、Ｃｕ照射源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは１５ｍｍでの連続照射に設定した。検出器ＰＳＤ開口を２．９９度に設定して、回析した放射線をＰＳＤ−Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器で検出した。Ｘ線チューブ電圧およびアンペア数は４０ｋＶおよび４０ｍＡにそれぞれ設定した。０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、３．０〜４０．０度２シータからシータ−シータゴニオメーターのＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）においてデータを収集した。抗分散スクリーニングは１．５ｍｍの固定距離に設定した。データ収集の間、試料を回転させた。これらをケイ素の低バックグランドのサンプルホルダーに配置することにより試料を調製し、収集中は回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウエアを使用してデータを収集し、分析をＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔプラスソフトウエアで実施した。ピーク探究の前には、ＰＸＲＤデータファイルを処理しなかった。ＥＶＡソフトウエアのピーク探究アルゴリズムを用いて、閾値１で選択したピークを使用して、初期のピーク帰属を行った。有効性を確実にするために、調節を手作業で行った。自動化された帰属の出力を目視によりチェックし、ピーク位置をピーク最大に調節した。相対強度≧３％を有するピークが全般的に選択された。通常、分割されなかったまたはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に伴う典型的な誤差は、＋／−０．２°の２−シータまでである（ＵＳＰ−９４１）。１つの回折パターンを常に観察し、図１に提供している。度２θおよび相対強度として表現された回折ピークのリストが、合成７Ｓ−２で得られた試料からのＰＸＲＤの相対強度≧３．０％と共に、上記表Ｘ１に提供されている。
Figure 0006916968
実施例８および実施例９
２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１（８）［Ｃ５６から］；および２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（９）［Ｃ５７から］
Figure 0006916968
ステップ１．３−フルオロ−４−［２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ベンゾニトリル、ｐ−トルエンスルホネート塩（Ｃ５４）の合成。
Ｐ４（１６１ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。真空下での溶媒の除去により、Ｃ５４を暗黄色のガム状物質として得た。この材料を次のステップでそのまま使用した。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ５５）の合成。
Ｃ５４（前のステップからのもの；≦０．３６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．７ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＰ１５（１１５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２０時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％〜１００％酢酸エチル）により、Ｃ５５を暗黄色の油状物質として生成した。収率：１９１．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、２ステップにわたり８７％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６１９．１［Ｍ＋Ｎａ＋］。
ステップ３．メチル２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（Ｃ５６）およびメチル２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（Ｃ５７）の単離。
Ｃ５５（１９１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の、ジオキソランにおけるその構成成分立体異性体への分離を、ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、５μｍ；移動相：３：２二酸化炭素／２−プロパノール］を介して行った。白色のガム状物質として得た第１溶出異性体をＥＮＴ−１（Ｃ５６）と命名した。収率：１１４ｍｇ；この材料は残留エタノールを含有した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間４．４０分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有する２−プロパノール；勾配：４．５分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで２．５分間保持；流速：２．８ｍＬ／分）。
ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、５μｍ；移動相：５５：４５二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］を使用して第２溶出異性体を再精製して、無色のガム状物質を得た。これをＥＮＴ−２（Ｃ５７）と命名した。収率：５０ｍｇ、８３．８μｍｏｌ、２６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間４．７４分間（Ｃ５６に対して使用されている条件と同一の分析用条件）。
ステップ４．２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１（８）［Ｃ５６から］の合成。
Ｃ５６（１１４ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（０．９７Ｍ、３９４μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、反応混合物を室温で２３時間撹拌した。１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（０．９７Ｍ、３９４μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）のさらなる水溶液を加え、撹拌を６時間継続し、この時点で、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを７〜８に慎重に調節した。真空下での揮発物の除去後、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％〜５０％Ｂ）を使用して精製を行い、８を白色の固体として得た。収率：２２．２ｍｇ、３８．１μｍｏｌ、２０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 10.6, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 15.3, 3.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (AB四重線, JAB = 13.7 Hz, ΔνAB = 41.2 Hz, 2H), 3.06 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2.95 (br d, J = 11 Hz, 1H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.71 (tt, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.95 - 1.72 (m, 4H).
ステップ５．２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（９）［Ｃ５７から］の合成。
Ｃ５７（５０ｍｇ、８４μｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（０．９７Ｍ；１７３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。反応物を室温で（約２５℃）１６時間撹拌し、この時点で追加量の１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（０．９７Ｍ；１７３μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、撹拌を２５℃で２９時間継続した。次いで、１Ｍ塩酸の添加により、反応混合物をｐＨ７〜８に慎重に調節した。生成した混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２７％〜６７％Ｂ）の対象下において、９を白色の固体として得た。収率：１８．０ｍｇ、３０．９μｍｏｌ、３７％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 1H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 4.73 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 2.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.50 (dt, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.02 (AB四重線, JAB = 13.8 Hz, ΔνAB = 48.2 Hz, 2H), 3.13 (br d, J = 11 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 2H), 2.07 (br s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).
実施例１０
２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（１０）［Ｐ９から］
Figure 0006916968
ステップ１．５−クロロ−２−［２−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピリジン、ＥＮＴ−Ｘ２、ｐ−トルエンスルホネート塩（Ｃ５８）［Ｐ９から］の合成。
Ｐ９（２２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．７ｍＬ）中溶液をｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１６ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。次いで、これを室温で終夜撹拌させ、この時点で濾過を介して、沈殿物を収集し、酢酸エチルとヘプタン（１：１、２×２０ｍＬ）の混合物ですすいで、Ｃ５８を白色の固体として得た。収率：２２７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、８５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３１．０◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (br m, 1H), 8.35 - 8.18 (br m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 (五重線, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H).
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ５９）［Ｐ９から］の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、Ｃ５８（２２５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．２ｍＬ）中溶液に加えた。この混合物を４５℃で５分間撹拌した後、Ｐ１５（１２０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４５℃で１６時間継続し、この時点でＰ１５（１１ｍｇ、３７μｍｏｌ）を再度加えた。追加の３時間の撹拌後、反応混合物を水（２．５ｍＬ）で処理し、室温まで冷却させておいた。さらなる水（５ｍＬ）を加え、生成したスラリーを２時間撹拌し、この時点で濾過を介して、固体を収集し、アセトニトリルと水（１５：８５、３×５ｍＬ）の混合物で洗浄して、Ｃ５９をオフホワイト色の固体として（２５２ｍｇ）得た。１Ｈ ＮＭＲ分析によると、この材料はいくらかのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含有し、これを以下のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５８９．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, ABXパターンの成分, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.1, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H).
ステップ３．２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（１０）［Ｐ９から］の合成。
Ｃ５９（前のステップからのもの；２５０ｍｇ、≦０．４０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中懸濁液を４０℃に加熱し、この時点で水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；０．８１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間後、反応混合物を室温まで冷却させておき、１Ｍクエン酸水溶液でｐＨを５〜６に調節した。生成した混合物を水（２ｍＬ）で希釈し、２時間撹拌し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、泡状固体を得た。この材料を酢酸エチルとヘプタン（１：１、４ｍＬ）の混合物中に溶解させ、５０℃に加熱し、次いで冷却させて、終夜撹拌した。濾過により１０を白色の固体として生成した。収率：１７９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、２ステップにわたり７６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７５．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.77 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, ABXパターンの成分, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (AB四重線, JAB = 13.6 Hz, ΔνAB = 71.5 Hz, 2H), 3.01 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H).
合成１０Ｓ−１．実施例１０、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の合成
１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２（１０、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩）［Ｐ９から］の合成。
Figure 0006916968
１０（１．５４ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中混合物を２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリス、１．０Ｍ；２．８１ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の水溶液で処理した。２４時間後、反応混合物をエタノール（２×５０ｍＬ）で、真空中で濃縮した。残渣をエタノール（１５ｍＬ）で処理した。２０時間撹拌した後、濾過を介して、固体を収集し、冷たいエタノール（５ｍＬ）で洗浄し、１０、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。収率：１．４１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７５．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 4H).ｍｐ＝１８４℃〜１９０℃。
合成１０Ｓ−２．実施例１０、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の代替合成
３７℃水槽内で、１０（８．８０ｇｍ、１５．３ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（９０ｍｌ）の混合物を回転式エバポレーター上で、真空中で濃縮して、全容量を約５４ｍｌに減少させた。イソプロパノール（９０ｍｌ）を混合物に加え、次いで生成した混合物の容量を約５４ｍｌまで再度濃縮した。イソプロパノール（１３５ｍｌ）を混合物に加え、これに続いて水性トリスアミン（３Ｍ；５．０ｍｌ、０．９８当量）を加えた。生成した混合物／溶液を周辺温度で撹拌し、固体の沈殿物が約１５分以内に形成し始めた。次いで混合物を周辺温度でさらに５時間撹拌した。生成した混合物／スラリーを０℃に冷却し、冷却したスラリーをもう約２時間撹拌した。スラリーを濾過し、冷たいイソプロパノール（３×１５ｍｌ）で洗浄した。収集した固体を収集漏斗上で約９０分間風乾させておき、次いで終夜乾燥のために真空オーブンに移した。５０℃／２３ｉｎＨｇの真空で約１６時間後（わずかな窒素流出と共に）、８．６６ｇｍの１０、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩を白色の固体として得た。ＵＰＬＣによる９９．８領域％（収率：１２．５ｍｍｏｌ、８１％）。ＬＣＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータを得た。このデータは上記に示されている合成１０Ｓ−１のデータと実質的に同じである。
実施例１０の形態Ａ、１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩（また化合物実施例１０の無水トリス塩の形態Ａとしても知られている）に対する粉末エックス線回折（ＰＸＲＤ）データの取得
実施例１０のトリス塩の白色の固体（合成１０Ｓ−１および合成１０Ｓ−２の両方からのもの）をＰＸＲＤ分析にかけると、結晶性材料であると判明した（形態Ａと命名）。粉末エックス線回折は、Ｃｕ照射源を備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８ Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは１５ｍｍでの連続照射に設定した。検出器ＰＳＤ開口を２．９９度に設定して、回析した放射線をＰＳＤ−Ｌｙｎｘ Ｅｙｅ検出器で検出した。Ｘ線チューブ電圧およびアンペア数は４０ｋＶおよび４０ｍＡにそれぞれ設定した。０．０１度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用して、３．０〜４０．０度２シータからシータ−シータゴニオメーターのＣｕ波長（ＣｕＫα＝１．５４１８λ）においてデータを収集した。抗分散スクリーニングは１．５ｍｍの固定距離に設定した。データ収集の間、試料を回転させた。これらをケイ素の低バックグランドのサンプルホルダーに配置することにより試料を調製し、収集中は回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウエアを使用してデータを収集し、分析をＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ プラスソフトウエアで実施した。ピーク探究の前には、ＰＸＲＤデータファイルを処理しなかった。ＥＶＡソフトウエアのピーク探究アルゴリズムを用いて、閾値１で選択したピークを使用して、初期のピーク帰属を行った。有効性を確実にするために、調節を手作業で行った。自動化された帰属の出力を目視によりチェックし、ピーク位置をピーク最大に調節した。相対強度≧３％を有するピークが全般的に選択された。通常、分割されなかったまたはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に伴う典型的な誤差は、＋／−０．２°の２−シータまでである（ＵＳＰ−９４１）。度２θおよび相対強度として表現された回折ピークのリストが、合成１０Ｓ−２で得られた試料からのＰＸＲＤの相対強度≧３．０％と共に、上記表Ｘ２に提供されている。
Figure 0006916968
実施例１１
１−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ギ酸塩（１１）
Figure 0006916968
この全合成順序はライブラリーフォーマットで行った。
ステップ１．メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６０）の合成。
Ｐ１４（４４ｍｇ、１００μｍｏｌ）と３−エチニルピリジン（２１ｍｇ、２００μｍｏｌ）のトルエン（８００μＬ）中混合物を炭酸水素ナトリウム（１００μｍｏｌ）で処理し、これに続いてトリルテニウムドデカカルボニル（６ｍｇ、９μｍｏｌ）で処理した。次いで反応バイアルに蓋をして、１２０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用した溶媒除去によりＣ６０を得た。これを以下のステップでそのまま使用した。
ステップ２．１−（２−メトキシエチル）−２−（｛４−［２−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ギ酸塩（１１）の合成。
水酸化ナトリウム（１．０Ｍ；２００μＬ、２００μｍｏｌ）の水溶液を、メタノール（４００μＬ）とテトラヒドロフラン（４００μＬ）の混合物中のＣ６０（前のステップからのもの、≦１００μｍｏｌ）の溶液に加えた。反応バイアルに蓋をして、８０℃で１６時間振盪し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用してこの時点で反応混合物を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．２２５％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１２％〜５２％Ｂ）を使用して精製して、１１を得た。収率：２．２ｍｇ、４．２μｍｏｌ、２ステップにわたり４％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：２．４７分間（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分間にわたり１％〜５％Ｂ；３．４分間にわたり５％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）。
実施例１２
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１２）
Figure 0006916968
この全合成順序はライブラリーフォーマットで行った。
ステップ１．メチル３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−ニトロベンゾエート（Ｃ６１）の合成。
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中０．２Ｍ溶液；１ｍＬ、２００μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ、６００μｍｏｌ）で処理した。次いで反応バイアルに蓋をして、５０℃で１６時間振盪し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して、この時点で反応混合物を蒸発させて、Ｃ６１を得た。この材料を以下のステップでそのまま使用した。
ステップ２．メチル４−アミノ−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ６２）の合成。
希釈塩酸を使用して亜鉛ダストを活性化した。メタノール（２ｍＬ）をＣ６１（前のステップからのもの、≦２００μｍｏｌ）に加え、これに続いて塩化カルシウムの水溶液（１．０Ｍ；２００μＬ、２００μｍｏｌ）および活性化亜鉛ダスト（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルに蓋をして、７０℃で１６時間振盪し、この時点で反応混合物を濾過した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して濾液を濃縮し、残渣を水（２ｍＬ）中に溶解させ、次いで酢酸エチル（２×３ｍＬ）で抽出した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して、合わせた有機層を蒸発させて、Ｃ６２（１５０μｍｏｌであると予測）を得た。これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ３．メチル４−［（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ６３）の合成。
化合物Ｐ１０（４１ｍｇ、１００μｍｏｌ）をＣ６２（前のステップからのもの、およそ１５０μｍｏｌ）に加え、混合物を２−ヒドロキシピリジン１−オキシドおよび１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液（それぞれ０．１Ｍ；それぞれ１ｍＬ、１００μｍｏｌ）で処理した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加え、反応バイアルに蓋をして、５０℃で１６時間振盪した。次いで、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して反応混合物を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーを使用して精製して、Ｃ６３を得た。以下のステップに進み、これをそのまま使用した。
ステップ４．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６４）の合成。
蓋をしたバイアル内で、酢酸（５００μＬ）とＣ６３（前のステップからのもの、≦１００μｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間振盪し、この時点で、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して反応混合物を蒸発させた。以下のステップに進んで、生成したＣ６４をそのまま使用した。
ステップ５．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１２）の合成。
Ｃ６４（前のステップからのもの、≦１００μｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）中溶液を水酸化リチウムの水溶液（２．０Ｍ；５００μＬ、１ｍｍｏｌ）で処理し、密閉したバイアル内で反応混合物を５０℃で２時間振盪した。１．０Ｍ塩酸の添加により混合物のｐＨを７に調節した後、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して生成した混合物を濃縮し、次いで逆相ＨＰＬＣ［カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２５％〜６５％Ｂ］を介して精製して、１２を得た。収率：７．０ｍｇ、１２μｍｏｌ、３ステップにわたり１２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：２．４５分間（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：４．０分間にわたり１０％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）。
実施例１３
２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１３）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−５−ニトロピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６５）の合成。
トリエチルアミン（５３２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を１−（１，３−オキサゾール−２−イル）メタンアミン、塩酸塩（２３６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびメチル６−クロロ−５−ニトロピリジン−２−カルボキシレート（３８６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した後、これを水（３０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜５％メタノール）により、Ｃ６５を黄色の固体として生成した。収率：３１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、６３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.69 - 8.61 (br m, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H).
この合成順序の残りはライブラリーフォーマットで行った。
ステップ２．メチル５−アミノ−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６６）の合成。
塩化アンモニウム水溶液（５．０Ｍ；４００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、これに続いて活性化亜鉛（１３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、Ｃ６５（５６ｍｇ、２００μｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中溶液に加えた。次いで、反応バイアルに蓋をして、３０℃で１６時間振盪し、この時点で反応混合物を濾過した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して濾液を濃縮し、次いで水（１．０ｍＬ）で混合し、ジクロロメタン（３×１．０ｍＬ）で抽出した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して、合わせた有機層を蒸発させて、Ｃ６６を得た。これを以下のステップでそのまま使用した。
ステップ３．メチル５−［（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−６−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−カルボキシレート（Ｃ６７）の合成。
Ｐ１０（８１ｍｇ、２００μｍｏｌ）とＣ６６（前のステップからのもの、≦２００μｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと混合し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、６００μｍｏｌ）で処理した。１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４Ｍ）および２−ヒドロキシピリジン１−オキシド（０．１Ｍ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ、２４０μｍｏｌの１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩および１００μｍｏｌの２−ヒドロキシピリジン１−オキシドを含有）中に含有する溶液を加え、反応バイアルに蓋をして、５０℃で１６時間振盪した。次いで、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して揮発物を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー対象下において、Ｃ６７を得た。次のステップに進み、これをそのまま使用した。
ステップ４．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（Ｃ６８）の合成。
酢酸（１．０ｍＬ）とＣ６７（前のステップからのもの、≦２００μｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間振盪し、この時点で、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して反応混合物を蒸発させた。生成したＣ６８を以下のステップでそのまま使用した。
ステップ５．２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１３）の合成。
水酸化リチウム水溶液（２．０Ｍ；１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をＣ６８（前のステップからのもの、≦２００μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中混合物に加えた。メタノール（５００μＬ）の添加後、反応バイアルに蓋をして、５０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して揮発物を除去した後、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）を加え、ｐＨを濃塩酸で７〜８に調節した。生成した混合物を逆相ＨＰＬＣ［カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中水酸化アンモニウム（ｐＨ１０）；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：２４％〜６４％Ｂ］を使用して精製して、１３を得た。収率：３．９ｍｇ、６．５μｍｏｌ、４ステップにわたり３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０４［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間：３．１４分間（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０３７５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１８７５％トリフルオロ酢酸；勾配：０．６分間にわたり１％〜５％Ｂ；３．４分間にわたり５％〜１００％Ｂ；流速：０．８ｍＬ／分）。
実施例１４
２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１４）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ６９）の合成。
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８３μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）をＰ３（６８０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．２ｍＬ）中混合物に加えた。これを４５℃で５分間撹拌させておき、この時点でＰ１６（３１９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で２．７５時間撹拌を継続し、次いで水（６ｍＬ）を加えてから、反応混合物を室温に冷却させ、３０分間撹拌した。濾過を介して固体を収集し、アセトニトリルと水（１：４、３×５ｍＬ）の混合物で洗浄して、Ｃ６９を白色の固体として得た。収率：６３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、８８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５０．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.15 - 8.12 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.04 (br s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 4H).
ステップ２．２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸（１４）の合成。
Ｃ６９（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１１ｍＬ）中混合物を４５℃に加熱し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、水性クエン酸（１Ｍ；１．１ｍＬ）の添加を介して、反応混合物をｐＨ５〜６に調節し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を室温まで冷却させておき、１時間撹拌し、濾過を介して、この時点で沈殿した固体を収集し、メタノールと水（１：４；３×５ｍＬ）の混合物で洗浄した。これにより、１４を白色の固体として生成した。収率：５３５ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、９２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３６．１◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.73 (m, 4H).
実施例１５および実施例１６
２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１、トリフルオロ酢酸塩（１５）［Ｃ７１を介してＰ１８から］；および２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、トリフルオロ酢酸塩（１６）［Ｃ７２を介してＰ１８から］
Figure 0006916968
ステップ１．メチル２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ７０）［Ｐ１８から］の合成。
Ｐ１８（２４０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、Ｃ４（２７５ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．０ｍｇ、４３．７μｍｏｌ）、および１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ；５２．２ｍｇ、８３．８μｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物を窒素で５分間脱気し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：１：１石油エーテル／酢酸エチル）によりＣ７０、ジアステレオマーの混合物を黄色の油状物質として生成した。収率：１６５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、３９％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２８．１◆［Ｍ＋Ｎａ＋］。
ステップ２．メチル２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＤＩＡＳＴ−Ｙ１（Ｃ７１）［Ｐ１８から］；およびメチル２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ７２）［Ｐ１８から］の単離。
ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μｍ；移動相：６５：３５二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、Ｃ７０（１６５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）において、ジオキソランでの立体異性体の分離を行った。第１溶出異性体をＤＩＡＳＴ−Ｙ１（Ｃ７１）と命名し、第２溶出異性体をＤＩＡＳＴ−Ｙ２（Ｃ７２）と命名した。両方とも白色の固体として単離した。
Ｃ７１収率：５５．０ｍｇ、９０．７μｍｏｌ、３３％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０５．９◆［Ｍ＋Ｈ］＋。保持時間４．４７分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×１００ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するエタノール；勾配：４．５分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで２．５分間保持；流速：２．８ｍＬ／分）。
Ｃ７２収率：５８．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ、３５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６２８．０◆［Ｍ＋Ｎａ＋］。保持時間は４．８８分間（Ｃ７１に対して使用されている条件と同一の分析用条件）。
ステップ３．２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ１、トリフルオロ酢酸塩（１５）［Ｃ７１を介してＰ１８から］の合成。
メタノール（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ７１（５５．０ｍｇ、９０．７μｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ；１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを７に調節し、生成した混合物をジクロロメタンとメタノール（１０：１、３×３０ｍＬ）の混合物で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０％〜９５％Ｂ）により、１５を白色の固体として得た。収率：３５．８ｍｇ、５０．７μｍｏｌ、５６％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 2H), 4.9 - 4.70 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.82 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 1H).
ステップ４．２−｛６−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２、トリフルオロ酢酸塩（１６）［Ｃ７２を介してＰ１８から］の合成。
メタノール（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）の混合物中のＣ７２（５８．０ｍｇ、９５．７μｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ；１．０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ塩酸の添加によりｐＨを７に調節し、生成した混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物（１０：１、３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％〜９５％Ｂ）により、１６を白色の固体として得た。収率：３３．４ｍｇ、４７．３μｍｏｌ、４９％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５９２．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (br dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.2, 8.1 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 2H), 4.9 - 4.72 (m, 2H, 推定; 水ピークにより一部不明確), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.41 - 3.3 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.25 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
実施例１７および実施例１８
アンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（１７）およびアンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（１８）
Figure 0006916968
ステップ１．メチル４−［（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝アセチル）アミノ］−３−｛［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アミノ｝ベンゾエート（Ｃ７３）の合成。
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５６６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＰ１９（３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｐ１０（５０３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１５μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、この時点でこれを水（１０ｍＬ）の中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム水溶液（３×２０ｍＬ）および塩化ナトリウム飽和水溶液（２×２０ｍＬ）で逐次的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中０％〜５％メタノール）を使用して精製して、Ｃ７３を薄茶色のガム状物質として得た。収率：３１６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、３８％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６２．２◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２．メチル２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート（Ｃ７４）の合成。
Ｃ７３（３１６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）中溶液を５５℃で１６時間撹拌した。高真空下で溶媒を除去し、分取薄層クロマトグラフィー（溶出液：１０：１ジクロロメタン／メタノール）を使用して残渣を精製して、Ｃ７４を無色の油状物質として得た。収率：２００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、６５％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６４４．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３．アンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−１（１７）およびアンモニウム２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボキシレート、ＥＮＴ−２（１８）の合成。
メタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の混合物中のＣ７４（１５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ；２３３μＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１６時間撹拌した。１Ｍ塩酸の添加により反応混合物をｐＨ７に調節した後で、これを真空中で濃縮して、１７と１８の混合物を得た。ＳＦＣ［カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、１０μｍ；移動相：１：１二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を介してこれらのエナンチオマーを分離した。第１溶出エナンチオマーをＥＮＴ−１（１７）と命名し、第２溶出エナンチオマーをＥＮＴ−２（１８）と命名した。両方とも白色の固体として単離した。
１７収率：４５．０ｍｇ、６９．５μｍｏｌ、３０％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３０．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (br s, 1H), 8.00 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 8.0, 7.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB= 14.3 Hz, ΔνAB = 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).保持時間５．６６分間（カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．０５％ジエチルアミンを含有するメタノール；勾配：５．５分間にわたり５％〜４０％Ｂ、次いで４０％Ｂで３．０分間保持；流速：２．５ｍＬ／分）。
１８収率：３２．８ｍｇ、５０．７μｍｏｌ、２２％。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６３０．３◆［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.3, 8.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.9, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, ABCパターンの成分, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.89 (AB四重線, JAB = 14.1 Hz, ΔνAB = 7.4 Hz, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.82 - 1.60 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.3 Hz, 3H).保持時間５．３４分間（１７に対して使用された条件と同一の分析用ＳＦＣ条件）。
表２に特定された適当な中間体（複数可）を使用して、表２に特定された実施例と類似の手順を使用して表１に列挙された化合物を調製した。本明細書で考察された方法を使用して、化合物を精製した。最終化合物は、中性塩または酸性塩または塩基性塩として単離され得る。
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1. SFC[カラム:Chiral Technologies ChiralCel OD-H、5μm;移動相:7:3二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有する2-プロパノール)]を介して、ラセミメチルエステル[メチル2-({4-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート]をその構成成分エナンチオマーに分離した。第1溶出エナンチオマー、ENT-1(C76)は実施例21の合成に使用し、第2溶出エナンチオマー、ENT2(C77)は実施例20に変換した。C76保持時間:5.72分間(カラム:Chiral Technologies Chiralpak OD-3、4.6×150mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有する2-プロパノール;勾配:5.5分間にわたり5%〜40%B、次いで40%Bで3.0分間保持;流速:2.5mL/分)。C77保持時間:6.01分間(C76に対して使用された条件と同一の分析用SFC条件)。
2. C4とP17のカップリングから誘導されたメチルエステル(メチル2-{6-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]-6-アザスピロ[2.5]オクタ-1-イル}-1-(2-メトキシエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート)を、SFC[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD、10μm;移動相:65:35二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を介して、ジオキソランにおいてその構成成分立体異性体へと分離した。第1溶出異性体、DIAST-1(C78)は実施例26に変換した。1H NMRデータ調査から、この材料は実施例15のエナンチオマーであった。第2溶出異性体、DIAST-2(C79)は実施例25の合成に使用した。1H NMRデータ調査から、この材料は実施例16のエナンチオマーであった。C78保持時間:3.60分間(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-3、4.6×100mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するエタノール;勾配:4.5分間にわたり5%〜40%B、次いで40%Bで2.5分間保持;流速:2.8mL/分)。C79保持時間:3.82分間(C78に対して使用された条件と同一の分析用SFC条件)。
3. Dean-Stark装置を使用した水の除去と共にトルエン中p-トルエンスルホン酸による3-フルオロ-4-ホルミルベンゾニトリルおよび3-ブロモベンゼン-1,2-ジオールの処理を介して、4-(4-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル)-3-フルオロベンゾニトリルを調製した。次いで、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)およびヨウ化銅(I)の存在下でこの材料を[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル](ヨード)亜鉛と反応させ、これに続いてp-トルエンスルホン酸を使用してエステル切断を行うことにより、必要な3-フルオロ-4-[4-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル]ベンゾニトリルを得た。
4. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:4.0分間にわたり10%〜100%B;流速:0.8mL/分。
5. 分析HPLCに対する条件。カラム:Waters XBridge C18、2.1×50mm、5μm;移動相A:水中0.0375%トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル中0.01875%トリフルオロ酢酸;勾配:0.6分間にわたり1%〜5%B;3.4分間にわたり5%〜100%B;流速:0.8mL/分。
6. 調製P7においてC12の合成に対して記載されている手順を使用して、tert-ブチル4-[2-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレートを3-ブロモベンゼン-1,2-ジオールおよび2-エチニルピリジンから合成した。パラジウム担持炭素上でのその後の水素化、これに続く酢酸エチル中塩化水素での処理により、必要な2-[2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル]ピリジン、塩酸塩を生成した。
7. SFC[カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD、10μm;移動相:65:35二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を介して、ラセミメチルエステル[メチル1-(2-メトキシエチル)-2-({4-[2-メチル-2-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレート]をその構成成分エナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーENT-1(C80)は実施例90の合成に使用し、第2溶出エナンチオマーENT-2(C81)は実施例89に変換した。C80保持時間:4.11分間(カラム:Chiral Technologies Chiralpak AD-3、4.6×100mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するエタノール;勾配:4.5分間にわたり5%〜40%B、次いで、40%Bで2.5分間保持;流速:2.8mL/分)。C81保持時間:4.62分間(C80に対して使用された条件と同一の分析用SFC条件)。
8. 調製P4においてP2からのP4の合成に対して記載されている方法を使用して、P8およびP9の対応するシアノ置換誘導体への変換を行った。
9. オルトギ酸トリメチルおよびp-トルエンスルホン酸による1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エタノンの処理により、4-クロロ-1-(1,1-ジメトキシエチル)-2-フルオロベンゼンを得た。これを、p-トルエンスルホン酸の存在下で、3-ブロモ-6-フルオロベンゼン-1,2-ジオールと反応させて、4-ブロモ-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソールを得た。C2からのP1の合成に対して調製P1に記載されている方法を使用して、この材料を必要なtert-ブチル4-[2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-7-フルオロ-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-カルボキシレートに変換した。
10. SFC[カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、5μm;移動相:3:1二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有する2-プロパノール)]を使用して、96および97においてジオキソランでの立体異性体の分離を行った。第1溶出異性体をDIAST-1(96)と命名し、第2溶出異性体をDIAST-2(97)と命名した。
11. 分析用SFCに対する条件。カラム:Chiral Technologies Chiralpak IG、4.6×100mm、5μm;移動相:7:3二酸化炭素/(0.2%水酸化アンモニウムを含有する2-プロパノール);流速:1.5mL/分;逆圧:150バール。
12. P11の合成に対して記載されている方法を使用して、tert-ブチル2-(クロロメチル)-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレートをtert-ブチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエートおよび1-(1,3-オキサゾール-2-イル)メタンアミンから合成した。トリエチルアミンを使用して、C54でのその後の反応物を行い、tert-ブチル2-({4-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)-2-メチル-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル]ピペリジン-1-イル}メチル)-1-(1,3-オキサゾール-2-イルメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレートを得た。SFC[カラム:Chiral Technologies ChiralCel OD-H、5μm;移動相:55:45二酸化炭素/(0.1%水酸化アンモニウムを含有するエタノール)]を使用して、これをその構成成分エナンチオマーへと分離した。第1溶出エナンチオマーENT-1(C82)を99の合成に使用し、第2溶出エナンチオマーENT-2(C83)を98に変換した。C82保持時間:1.47分間(カラム:Chiral Technologies Chiralpak OD-3、4.6×50mm、3μm;移動相A:二酸化炭素;移動相B:0.05%ジエチルアミンを含有するメタノール;勾配:5%Bで0.2分間、次いで1.4分間にわたり5%〜40%B、次いで40%Bで1.05分間保持;流速:4mL/分)。C83保持時間:1.85分間(C82に対して使用された条件と同一の分析用SFC条件)。
13. 1-ブロモ-2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼンと1-メチルピロリジン-2-オン中銅(I)シアニドとの高温での反応により、2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゾニトリルを得た。これを塩化チオニルおよびメタノールに供し、メチル2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゾエートを得た。C29の使用を介して、メチル3-フルオロ-4-ニトロベンゾエートからのP11の合成に対して調製P11に記載されている方法を介して、この材料を必要なメチル2-(クロロメチル)-7-フルオロ-1-[(2S)-オキセタン-2-イルメチル]-1H-ベンゾイミダゾール-6-カルボキシレートに変換した。
14. C13の合成に対して記載されている方法に類似の方法により、必要な[2-フェニル-4-(ピペリジン-4-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-2-イル]メタノールを2-オキソ-2-フェニルエチルアセテートから合成した。
ＣＨＯ ＧＬＰ−１ＲクローンＨ６−アッセイ１
細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ））ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ ＨＩ Ｒａｎｇｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ；ＣｉｓＢｉｏ ｃａｔ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用した細胞ベースの機能的アッセイを用いて、ＧＬＰ−１Ｒ媒介性アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞により生成される天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識した外部からのｃＡＭＰとの間の競合性イムノアッセイである。トレイサー結合を、クリプテート標識したｍＡｂ抗−ｃＡＭＰにより視覚化する。特定のシグナル（すなわちエネルギー移動）は、基準または実験的試料のいずれかにおいてｃＡＭＰの濃度と反比例する。
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（天然由来の変異型Ｇｌｙ１６８Ｓｅｒを含むＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３）をｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、受容体を安定的に発現する細胞株を単離した（Ｃｌｏｎｅ Ｈ６と命名）。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１７−３６（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用した飽和結合分析（濾過アッセイ手順）は、この細胞株由来の原形質膜が、高いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋｄ：０．４ｎＭ、Ｂｍａｘ：１９００ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を発現することを示した。
細胞を凍結保存状態から解凍し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａ Ｃａｔ＃１７−５１２Ｑ）に再懸濁させ、８００×ｇで、２２℃で５分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを１０ｍＬの増殖培地［ＤＭＥＭ／Ｆ１２のＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎとの１：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２ Ｌｏｎｚａ Ｃａｔ＃１２−７１９Ｆ）、１０％熱失活ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００Ｘ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００Ｘ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃２５０３０−０８１）および５００μｇ／ｍＬのジェネテシン（Ｇ４１８）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１０１３１０３５）］に再懸濁させた。増殖培地内の１ｍＬの細胞懸濁液の試料をＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＶｉＣｅｌｌ上でカウントして、１ｍＬ当たりの細胞生存度および細胞カウント数を決定した。次いで、Ｍａｔｒｉｘ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを使用して、１ウェル当たり２０００個の生存細胞が送達されるように、残留する細胞懸濁液を増殖培地で調節し、白色３８４ウェルの組織培養物で処理したアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に細胞を分注した。次いで、アッセイプレートを、５％二酸化炭素中の加湿環境内で、３７℃で４８時間インキュベートした。
試験する異なる濃度の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、１００μＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液（ＨＢＳＳとカルシウム／マグネシウム（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ ｃａｔ＃１０−５２７Ｆ）／０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ＃Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ ｃａｔ＃１７−７３７Ｅ）で希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
４８時間後、増殖培地をアッセイプレートウェルから除去し、５％二酸化炭素内の加湿環境内で、細胞をアッセイ緩衝液中の２０μＬの連続希釈化合物で、３７℃で３０分間処理した。３０分間のインキュベーション後、１０μＬの標識したｄ２ ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗−ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液中で１：２０希釈。製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、励起３３０ｎｍならびに発光６１５および６６５ｎｍを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチ−標識プレートリーダーでＨＴＲＦシグナルの変化を読み取った。生データをｃＡＭＰ検量線からの内挿によりｎＭ ｃＡＭＰに変換し（製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）、各プレートに含まれていた完全アゴニストＧＬＰ−１７−３６（１μＭ）の飽和濃度に対して、パーセント作用を決定した。４パラメーターロジスティック用量反応方程式を使用したカーブフィッティングプログラムを用いて分析したアゴニスト用量反応曲線からＥＣ５０の決定を行った。
ＣＨＯ ＧＬＰ−１ＲクローンＣ６−アッセイ２
細胞内のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ ＨＩ Ｒａｎｇｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ；Ｃｉｓ Ｂｉｏ ｃａｔ＃６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用した細胞ベースの機能的アッセイを用いて、ＧＬＰ−１Ｒ媒介性アゴニスト活性を決定した。この方法は、細胞により生成される天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識した外部からのｃＡＭＰとの間の競合性イムノアッセイである。トレイサー結合をクリプテート標識したｍＡｂ抗−ｃＡＭＰにより視覚化する。特定のシグナル（すなわちエネルギー移動）は、基準または実験的試料のいずれかにおいてｃＡＭＰの濃度と反比例する。
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（天然由来の変異型Ｌｅｕ２６０Ｐｈｅを含むＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３）をｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯにサブクローニングし、製造業者（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）により記載されている通り、低い受容体密度を安定的に発現するクローンのＣＨＯ細胞株を、Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｔ−Ｒｅｘ（商標）Ｓｙｓｔｅｍを使用して単離した。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用した飽和結合分析（濾過アッセイ手順）は、この細胞株（クローンＣ６と命名）由来の原形質膜が、クローンＨ６細胞株に対して、低いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋｄ：０．３ｎＭ、Ｂｍａｘ：２４０ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）を発現することを示した。
細胞を凍結保存状態から解凍し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａ Ｃａｔ＃１７−５１２Ｑ）に再懸濁させ、８００×ｇで、２２℃で５分間遠心分離した。ＤＰＢＳを吸引し、細胞ペレットを１０ｍＬの完全増殖培地（ＤＭＥＭ：Ｆ１２のＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎとの１：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２ Ｌｏｎｚａ Ｃａｔ＃１２−７１９Ｆ）、１０％熱失活ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００Ｘ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００Ｘ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃２５０３０−０８１）、７００μｇ／ｍＬハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ＃１０６８７０１０）および１５μｇ／ｍＬブラスチシジン（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃Ｒ２１００１）に再懸濁させた。増殖培地内の１ｍＬの細胞懸濁液の試料をＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ＶｉＣｅｌｌ上でカウントして、１ｍＬ当たりの細胞生存度および細胞カウント数を決定した。次いで、Ｍａｔｒｉｘ Ｃｏｍｂｉ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬ディスペンサーを使用して、１ウェル当たり１６００個の生存細胞が送達されるように、残留する細胞懸濁液を増殖培地で調節し、白色３８４ウェルの組織培養物で処理したアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５７０）に細胞を分注した。次いで、アッセイプレートを、加湿環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）内で、３７℃で４８時間インキュベートした。
試験する異なる濃度の各化合物（ＤＭＳＯ中）を、１００μＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ；Ｓｉｇｍａ ｃａｔ＃Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液［ＨＢＳＳとカルシウム／マグネシウム（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ ｃａｔ＃１０−５２７Ｆ）／０．１％ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ｃａｔ＃Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ ｃａｔ＃１７−７３７Ｅ）］で希釈した。化合物／アッセイ緩衝液混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
４８時間後、増殖培地をアッセイプレートウェルから除去し、加湿環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）内で、細胞をアッセイ緩衝液中の２０μＬの連続希釈化合物で、３７℃で３０分処理した。３０分間のインキュベーション後、１０μＬの標識したｄ２ ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗−ｃＡＭＰ抗体（両方とも細胞溶解緩衝液中で１：２０希釈。製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、励起３３０ｎｍならびに発光６１５および６６５ｎｍを使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４マルチ−標識プレートリーダーでＨＴＲＦシグナルの変化を読み取った。生データをｃＡＭＰ検量線からの内挿によりｎＭ ｃＡＭＰに変換し（製造業者のアッセイプロトコルに記載の通り）、各プレートに含まれていた完全アゴニストＧＬＰ−１（１μＭ）の飽和濃度に対して、パーセント作用を決定した。４−パラメーターロジスティック用量反応方程式を使用したカーブフィッティングプログラムを用いて分析したアゴニスト用量反応曲線からＥＣ５０の決定を行った。
表３において、列挙された繰返し数（数）に基づき、アッセイデータを幾何平均（ＥＣ５０）および算術平均（Ｅｍａｘ）として２つの有意な数字で表す。ブランク細胞とは、その実施例に対してデータは存在しない、またはＥｍａｘが計算されなかったことを意味する。
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本明細書で参照されたすべての特許、特許出願および参考文献は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。

Claims (43)

  1. 式Ｉの化合物、
    Figure 0006916968
     （式中、
    Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
    ｐは、０または１であり、
    環Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールであり、
    ｍは、０、１、２、または３であり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
    Ｒ２は、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、アルキルは、０〜１つのＯＨで置換されており、
    各Ｒ３は、独立して、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、もしくは−Ｃ３〜４シクロアルキルであるか、または２つのＲ３は、一緒に環化して、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成してもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子および０〜１つの−ＯＨで置換されていてもよく、
    ｑは、０、１、または２であり、
    Ｘ−Ｌは、Ｎ−ＣＨ２、ＣＨＣＨ２、またはシクロプロピルであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキルは、原子価が許容する場合、０〜３個のＦ原子から独立して選択される０〜３つの置換基、ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、−ＳＯ２−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（ＲＮ）および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
    前記アルキレンおよびシクロアルキルは、独立して、原子価が許容する場合、０〜２個のＦ原子から独立して選択される０〜２つの置換基および−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ５は、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価が許容する場合、
    ０〜１つのオキソ（＝Ｏ）、
    ０〜１つの−ＣＮ、
    ０〜２個のＦ原子、ならびに
    −Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立して選択される０〜２つの置換基
    から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価が許容する場合、
    ０〜３個のＦ原子、
    ０〜１つの−ＣＮ、および
    ０〜１つの−ＯＲＯ
    から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価が許容する場合、
    ０〜２個のハロゲン、
    −ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１つの置換基、ならびに
    ０〜２つの−Ｃ１〜３アルキル
    から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価が許容する場合、
    ０〜３個のＦ原子、および
    ０〜１つの−ＯＲＯ
    から独立して選択される０〜３つの置換基で置換されていてもよく、
    各ＲＯは、独立して、Ｈ、または−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
    各ＲＮは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ−ＣＲＺであるか、または
    Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３の１つはＮであり、他の２つは−ＣＲＺであり、
    各ＲＺは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である）またはその薬学的に許容される塩。
  2. 式ＩＩの化合物
    Figure 0006916968
     （式中、
    Ｒは、Ｆであり、
    ｐは、０または１であり、
    環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
    ｍは、０、１、または２であり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルから選択され、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
    Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｘ−Ｌは、Ｎ−ＣＨ２、またはシクロプロピルであり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｚ３は、−ＣＲＺまたはＮであり、
    ＲＺは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 式ＩＩＩの化合物
    Figure 0006916968
     （式中、
    環Ａは、フェニルまたはピリジニルであり、
    ｍは、０、１、または２であり、
    各Ｒ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮから選択され、
    Ｒ２は、ＨまたはＣＨ３であり、
    Ｙは、ＣＨまたはＮである）である、請求項１または請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５が４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルが、原子価が許容する場合、
    ０〜２個のＦ原子、ならびに
    −ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１つの置換基
    から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６が５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、原子価が許容する場合、
    ０〜２個のハロゲン（前記ハロゲンは、ＦおよびＣｌから独立して選択される）
    ０〜１つの−ＯＣＨ３、および
    ０〜１つの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
    から独立して選択される０〜２つの置換基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２がＨである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸，または
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはトリス塩であるその薬学的に許容される塩。
  10. 遊離酸としての、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物。
  11. Figure 0006916968
     である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ２がＣＨ３である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−フルオロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−７−フルオロ−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはトリス塩であるその薬学的に許容される塩。
  16. 遊離酸としての、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物。
  17. Figure 0006916968
     である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. ２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である、請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 遊離酸としての、
    ２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
    である化合物。
  21. ２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
    ２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；または
    ２−（｛４−［（２Ｒ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物、またはトリス塩であるその薬学的に許容される塩。
  22. ２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２：
    Figure 0006916968
     である化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターン（ＣｕＫα放射線）を有する、２−（｛４−［（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の無水１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の結晶形（形態Ｉ）。
  24. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも３つの特徴的ピークであるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２３に記載の結晶形。
  25. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも４つの特徴的ピークであるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２３に記載の結晶形。
  26. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも５つの特徴的ピークであるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２３に記載の結晶形。
  27. ２θに関して、３．７±０．２°および７．３±０．２°における特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２３に記載の結晶形。
  28. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、および１４．７±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２３に記載の結晶形。
  29. 粉末Ｘ線回折パターンが、２θに関して、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、および１６．９±０．２°から選択される少なくとも１つのピークをさらに含む、請求項２７または２８に記載の結晶形。
  30. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２９に記載の結晶形。
  31. ２θに関して、３．７±０．２°、７．３±０．２°、８．５±０．２°、１０．１±０．２°、１４．７±０．２°、および１６．９±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３０に記載の結晶形。
  32. 図１に実質的に示されているような粉末エックス線回折パターンを有する、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の結晶形。
  33. ２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される少なくとも２つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターン（ＣｕＫα放射線）を有する２−（｛４−［２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］ピペリジン−１−イル｝メチル）−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、ＤＩＡＳＴ−Ｘ２の無水１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミニウム塩の結晶形（形態Ａ）。
  34. ２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°から選択される少なくとも３つの特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３３に記載の結晶形。
  35. ２θに関して、７．７±０．２°および１７．６±０．２°における特徴的ピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３３に記載の結晶形。
  36. ２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、および１７．６±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３３に記載の結晶形。
  37. ２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、および１５．７±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３３に記載の結晶形。
  38. ２θに関して、７．７±０．２°、１５．２±０．２°、１５．７±０．２°、および１７．６±０．２°におけるピークを含む粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３３に記載の結晶形。
  39. 以下の図
    Figure 0006916968
     に示される粉末エックス線回折パターンを有する、請求項３３から３８のいずれか一項に記載の結晶形。
  40. 請求項１から２２のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  41. 心血管代謝性および関連する疾患または障害の治療に使用するための請求項４０に記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変症、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに嗜癖からなる群から選択される、医薬組成物。
  42. 請求項２３から３９のいずれかに記載の結晶形と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  43. 心血管代謝性および関連する疾患または障害の治療に使用するための請求項４２に記載の医薬組成物であって、疾患または障害が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、糖尿病予備軍、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、含脂肪細胞機能障害、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変症、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管性疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳傷害、肺高血圧、血管形成後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左心室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびに嗜癖からなる群から選択される、医薬組成物。
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