TW202328114A - Glp-1受體激動劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本公開涉及一種GLP-1受體激動劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法。具體而言，提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的可藥用鹽及其結晶形式。
Description
本公開屬藥物領域，涉及一種GLP-1受體激動劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法。
本申請要求申請日為2021/12/23的中國專利申請2021115845744的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是下消化道L-細胞分泌的一種腸降血糖素激素。GLP-1通過與其廣泛存在的特異性受體結合而發揮相應的作用，目前明確存在GLP-1受體的器官有胰島細胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦和心血管系統，肝臟、脂肪組積及骨骼肌中可能存在GLP-1受體。GLP-1不僅作用於β細胞促進胰島素分泌，同時還作用於α細胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受損和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般沒有明顯的差異。但是進食後β細胞對GLP-1的應答存在缺陷，在一定條件下，持續輸注GLP-1後這種應答反應明顯增強。由於人體自身GLP-1的作用持續時間十分短暫（靜脈注射t1/2＜1.5分鐘），因此人體自身GLP-1並不適合用於糖尿病的臨床治療。
肽類GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽，艾塞那肽等）具有通過降低空腹和餐後葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因為肽類GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受體的激動劑。
2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸為一類新型的GLP-1受體激動活性（結構式如下，PCT/CN2021/115915），
。
美國食品藥品監督管理局（FDA）批准的新分子實體中，有一半是藥用鹽。自從1939年第一種鹽形式獲得批准以來，鹽類藥物一直處於持續增長的軌跡。同時，成鹽可改善藥物某一些不理想的物理化學或生物學性質。開發出相對於2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸，在理化性質或藥學性質方面具有更優異的性質的鹽是具有重要意義的。
同時，鑒於固體藥物晶型及其穩定性對其在臨床治療中的重要性，深入研究化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的可藥用鹽的多晶型，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物也是具有重要意義。
本公開提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的可藥用鹽。
在一些實施方案中，其中所述可藥用鹽選自氨丁三醇鹽、銨鹽、鉀鹽、精胺酸鹽、鈉鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽和鹽酸鹽。
在另一些實施方案中，其中化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與鹼分子（陽離子）的化學配比1:0.5～1:3，包括1:0.5、1:1、1:2或1:3。
在一些實施方案中，其中化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與鹼分子的化學配比1:1或1:2。
在另一些實施方案中，其中化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與酸分子（酸根）的化學配比1:0.5～1:3，包括1:0.5、1:1、1:2或1:3。
在一些實施方案中，其中化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與酸分子的化學配比1:1或1:2。
本公開另一方面還提供一種製備前述的可藥用鹽的方法，包括化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與酸成鹽的步驟，或者化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與鹼成鹽的步驟。
在一些實施方案中，成鹽反應所用溶劑選自甲醇、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二㗁烷、甲基異丁基酮、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸異丙酯和水中的至少一種。
在另一些實施方案中，成鹽反應所用溶劑的體積（μl）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中可以為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些實施方式中，本公開所述的製備方法還包括離心、洗滌或乾燥步驟。
本公開一方面提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的無定型，其以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰。
在一些實施方案中，化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的無定型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的A晶型。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的A晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.850、13.789、16.148、22.138處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的A晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.850、9.982、13.789、16.148、22.138處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的A晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.850、9.982、12.697、13.789、15.763、16.148、18.016、19.016、22.138處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的A晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.850、8.051、9.982、12.697、13.789、14.704、14.990、15.763、16.148、18.016、19.016、20.109、22.138、25.712、27.909處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的A晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的B晶型。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的B晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.144、10.511、12.290、20.632、21.699處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的B晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、20.632、21.699、24.74處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的B晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、15.607、16.520、18.883、20.632、21.699、23.741、24.743、26.055、27.035處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的B晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的C晶型。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的C晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.551、9.269、13.175、16.906處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的C晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.551、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、25.496處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的C晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.551、8.392、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、22.211、22.922、23.574、25.496、26.290處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的C晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的D晶型。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的D晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.281、10.292、13.322、21.390處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的D晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.281、9.912、10.292、10.961、13.322、21.390、22.215、23.979、25.029、25.846處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的D晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.281、9.912、10.292、10.961、11.613、13.322、15.351、18.283、19.214、21.390、22.215、23.471、23.979、25.029、25.846、27.918、30.121處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的D晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的E晶型。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的E晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的E晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787、16.081、16.648、18.571、20.151、22.204處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的E晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
本公開另一方面還提供了製備前述A、B、C、D或E晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，（b）析晶。
在一些實施方案中，製備前述A晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和溶劑（1）混合，攪拌溶解或加熱溶解，（b）析晶，所述溶劑（1）選自乙醇、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚或四氫呋喃、異丙醇、甲醇和水中的一種或多種。
在一些實施方案中，製備前述B晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和10%水/丙酮溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，（b）析晶。
在一些實施方案中，製備前述C晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的A晶型和乙醇、丙酮、乙酸異丙酯、二㗁烷、甲苯中的一種或多種溶劑混合，（b）析晶。
在一些實施方案中，製備前述D晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和甲醇、異丙醇一種或多種溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，（b）析晶。
在一些實施方案中，製備前述E晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和乙腈溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，（b）析晶。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的F晶型。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的F晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.674、10.614、16.400、18.645處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的F晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.777、7.674、10.614、11.594、14.408、14.882、16.400、18.645處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的F晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.777、7.674、10.614、11.594、13.671、14.408、14.882、16.400、18.645、20.849、21.384、21.731、22.108、24.721、26.169、29.192處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述氨丁三醇鹽的F晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開另一方面還提供製備氨丁三醇鹽的F晶型的方法。在一些實施方案中，製備氨丁三醇鹽的F晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的A晶型於80℃/0%RH下放置96h或167℃乾燥的步驟。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的鉀鹽的α晶型。
在一些實施方案中，所述鉀鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.564、11.515、14.683、19.607、20.391處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鉀鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.564、11.515、14.683、16.058、18.859、19.607、20.391、22.592、23.320、25.176處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鉀鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.564、11.515、14.683、16.058、17.033、18.859、19.607、20.391、21.064、22.592、23.320、24.449、25.176、25.933、27.080、27.708處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鉀鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開還提供製備鉀鹽的α晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與溶劑（2）混合，加入氫氧化鉀溶液，（b）打漿，所述溶劑（2）選自乙酸乙酯或甲基三級丁基醚中的一種或多種。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的鈉鹽的I晶型。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.257、5.806、6.795、10.106、12.203、20.693處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開還提供製備鈉鹽的I晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與溶劑（3）混合，加入氫氧化鈉溶液，（b）打漿，所述溶劑（3）選自甲醇或乙酸乙酯中的一種或多種。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的鈉鹽的II晶型。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的II晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.754、11.731、19.730處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的II晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.574、9.754、11.731、14.856、16.091、19.730、22.670處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的II晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本公開還提供製備鈉鹽的II晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與溶劑（4）混合，加入氫氧化鈉溶液，（b）析晶，所述溶劑（4）選自丙酮或乙腈中的一種或多種。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的葡甲胺鹽的I晶型。
在一些實施方案中，所述葡甲胺鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.498、11.013、14.626、17.942處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述葡甲胺鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.498、8.901、11.013、14.626、17.942、19.454、22.668、25.696處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述葡甲胺鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.498、8.314、8.901、11.013、11.891、12.810、14.626、15.683、15.931、17.942、18.748、19.454、20.393、21.419、22.234、22.668、23.391、24.739、25.696處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述葡甲胺鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
本公開還提供製備葡甲胺鹽的I晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與乙腈混合，加入葡甲胺，（b）析晶。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的對甲苯磺酸鹽的I晶型。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.453、5.884、8.063、12.925、16.071、19.778處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、18.231、19.778、21.917處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、16.560、17.066、18.231、19.778、20.861、21.917、23.898、26.744處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
本公開還提供製備對甲苯磺酸鹽的I晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與乙腈混合，加入對甲苯磺酸，（b）析晶。
本公開一方面提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的酒石酸鹽的無定型，其以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的酒石酸鹽的I晶型。
在一些實施方案中，所述酒石酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在12.810、18.824、21.890、24.472處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述酒石酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述酒石酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.342、10.132、10.858、11.272、12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472、27.880處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述酒石酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
本公開還提供製備酒石酸鹽的I晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與溶劑（5）混合，加入L-酒石酸，（b）析晶，所述溶劑（5）選自乙醇、乙酸乙酯、甲基三級丁基醚中的一種或多種。
本公開一方面提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的蘋果酸鹽的無定型，其以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的蘋果酸鹽的α晶型。
在一些實施方案中，所述蘋果酸鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.050、14.508、15.693、18.924、20.240處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述蘋果酸鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.050、10.818、11.213、12.871、14.508、15.693、18.924、20.240、21.829、24.396處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述蘋果酸鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.364、10.050、10.818、11.213、12.871、13.774、14.508、15.693、17.760、18.924、20.240、21.829、24.396、26.200、27.936、28.188處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述蘋果酸鹽的α晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖14所示。
本公開還提供製備蘋果酸鹽的α晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與溶劑（6）混合，加入蘋果酸，（b）析晶，所述溶劑（6）選自乙酸乙酯或甲基三級丁基醚中的一種或多種。
本公開一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的鹽酸鹽的無定型，其以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰。
本公開另一方面還提供了化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸的鹽酸鹽的I晶型。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.939、14.333、14.933、17.523、18.480、20.134處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.939、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、26.399、26.970處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.939、12.267、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、22.377、23.002、24.477、25.322、26.399、26.970、27.609、30.822、33.760處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的I晶型以繞射角2
θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖15所示。
本公開還提供製備鹽酸鹽的I晶型的方法。在一些實施方案中，所述方法包括（a）將化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸與水混合，加入鹽酸，（b）析晶。
公開所述溶劑（1）、（2）、（3）、（4）、（5）和（6）所用體積（μl）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
另外，本公開製備前述晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥中的一個或多個步驟。
本公開還提供了一種藥物組合物，其含有前述可藥用鹽或其晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑中的藥用輔料。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述可藥用鹽或其晶型，與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述可藥用鹽或其晶型，或前述組合物在製備用於治療或預防與GLP-1受體相關的疾病的藥物中的用途。
本公開還提供了前述可藥用鹽或其晶型，或前述組合物在製備用於治療或預防糖尿病的藥物中的用途。
本公開所述的「2
θ或2
θ角度」是指繞射角，
θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2（包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況），可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依據《中國藥典》2015年版四部中「9103藥物引濕性指導原則」中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液體；
極具引濕性：引濕增重不小於15%；
有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%；
略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%；
無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開中所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，優選40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥，壓強＜-0.08MPa。
本公開中所述的「賦形劑」包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
本公開所述的「打漿」是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本公開中數值如有關物質含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，優選±5%。
本公開化合物2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸（以下統稱為化合物A）參照PCT/CN2021/115915中方法製備獲得，並將相關內容引用本文本以示說明。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
本公開中所用試劑可通過商業途徑獲得。
本公開中實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min
升溫速率：10.0 ℃/min
溫度範圍：25-350℃或25-300℃
2、X-射線粉末繞射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD)
儀器型號：BRUKER D8 Discover X-射線粉末繞射儀
射線：單色Cu-Kα射線λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~50°
電壓：40kV，電流：40mA
3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA）
儀器型號：Mettler Toledo TGA2
吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：30-350℃
4、DVS為動態水分吸附
檢測採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50% -95%-0%-95%-50%RH，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
5、實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系。薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
6、化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。
NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD- 6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)
7、本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
8、HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高效液相色譜儀(ACE Excel C18 150×4.6mm色譜柱)和Thermo Dionex Ultimate 3000高壓液相色譜儀(Waters Xbridge C18 150×4.6mm色譜柱)。
實施例1：化合物A的製備以及活性測試
第一步
2-(4-氯-2-氟苯基)環氧乙烷 2b
將三級丁醇鉀(1.70 g，15.14 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加到四氫呋喃(30 mL)中，冰浴下加入三甲基碘化鋶(3.09 g，15.14 mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，攪拌5分鐘。加入4-氯-2-氟苯甲醛2a (2.0 g，12.61 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，過濾，乙酸乙酯稀釋(80 ml)，飽和氯化銨水溶液洗滌(30 mL×2)，飽和食鹽水洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2b (650 mg，產率：29.9 %)。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.05-7.13 (m, 3H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.75(dd, 1H)。
第二步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇 2d
1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇 2e
將化合物2b (520 mg，3.01 mmol)，2,6-二溴苯酚2c (759 mg，3.01 mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)混合後，加入甲醇鈉(16 mg，0.30 mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，130℃下攪拌2小時。降溫後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2d (210 mg，產率：16.4%)，和化合物2e (140 mg，產率：10.9%)。
2d MS m/z (ESI):422.9 [M-1]。
2d
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.69 (t, 1H), 7.63(d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.59 (t, 1H), 5.02 (t, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H)。
2e
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.64(d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.82-6.01 (m, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H)。
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷2f
將化合物2d (595 mg，1.40 mmol)溶於無水甲苯(8 mL)中，依次加入S-1,1’-聯-2-萘酚(159 mg，0.55 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，碘化亞銅(52 mg，0.27 mmol，中國醫藥集團上海化學試劑有限公司)，碳酸銫(912 mg，2.80 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，加熱至回流，攪拌18小時。降溫，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2f (380 mg，產率：78.9%)。
MS m/z (ESI): 343.1 [M-1]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 7.57 (dd, 1H), 7.54(t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H)。
第四步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)
-5,6-二氫吡啶-1(2
H)-羧酸三級丁酯 2g
將化合物2f (354 mg，1.03 mmol)，化合物1d (350 mg，1.13 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於24 mL 1,4-二㗁烷和水(V/V = 5：1)的混合溶液中，加入碳酸鈉(218 mg，2.06 mmol)，四三苯基膦鈀(119 mg，1.03 mmol)，氮氣保護下，在90℃攪拌4小時。冷至室溫，過濾，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2g (410 mg，產率：89.2%)。
MS m/z (ESI):390.1 [M-55]。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.39 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 5.76-5.91 (m, 1H), 5.32-5.46 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H)，3.97 (dd, 1H)，3.43-3.69 (m, 2H)，2.40-2.63 ( m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
第五步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 2h
將化合物2g (220 mg，0.49 mmol)溶於乙酸乙酯(10 mL)和1,2-二氯苯(0.5 mL，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)，加入10% 鈀碳(50 mg，0.47 mmol)，在室溫下，一個大氣壓氫氣下氫化1小時，過濾，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2h (178 mg，產率：80.5%)。
MS m/z (ESI):392.1[M-55]。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 7.40 (t, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 5.35-5.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.09-4.33 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 2.99-3.11 (m, 1H)，2.67-2.90 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
第六步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶 對甲苯磺酸鹽 2i
將化合物2h (178 mg，0.40 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，加入對甲苯磺酸一水合物(189 mg，0.99 mmol)，60℃攪拌2小時。冷至室溫，減壓濃縮後得到粗品標題產物2i (206 mg)，產物不經純化直接用於下步反應。
MS m/z (ESI): 348.1 [M+1]。
第七步
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((
S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸甲酯 2j
將化合物1g (175 mg，0.59 mmol)，2i (206 mg，0.59 mmol)溶於乙腈(10 mL)，加入碳酸鉀(410 mg，2.97 mmol)，60℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2j (207 mg，產率：57.7%)。
MS m/z (ESI):606.2 [M+1]。
第八步
2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸甲酯 Ia
2-((4-((
R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸甲酯 Ib
將化合物2j (830 mg，1.37 mmol)進行手性製備(分離條件：CHIRALPAK IG 250*20mm, 5um(帶保護柱)；流動相：Hexane/EtOH (0.1%DEA)=70/30(V/V)，流速：20 mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物(415 mg、340 mg)。
單一構型化合物(較短保留時間Ia)：MS m/z (ESI): 606.0 [M+1]；手性HPLC分析：保留時間13.653分鐘。
單一構型化合物(較長保留時間Ib)：MS m/z (ESI): 606.0 [M+1]；手性HPLC分析：保留時間16.422分鐘。
第九步
2-((4-((
S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[
b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((
S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1
H-苯并[
d]咪唑-6-甲酸 I
將Ia (415 mg，0.68 mmol)溶於36 mL乙腈和水(V:V = 6:1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(145 mg，3.46 mmol)，40℃攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，檸檬酸水溶液 (1M) 調pH至5~6，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相減壓濃縮後用高效液相色譜法(Gilson281，色譜柱：Boston Phlex C18 150*30mm, 5μm；流動相1：水(含10 mmol/L的碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；15分鐘梯度：30%-50%，流速：30mL/mi)純化，得到標題產物A(310 mg，產率：76.46 %)。
MS m/z (ESI): 592.2 [M+1]。
1H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6) δ 12.42-12.97 (brs, 1H), 8.20-8.28(m, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 5.40-7.49 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 1H)。
測試例1、GLP-1受體激動活性評價
一、測試目的
本實驗的目的是為了測試化合物分子對GLP-1受體的激動活性，根據EC
50大小評價分子的體外活性。本實驗使用ONE-Glo™螢光素酶測試系統（ONE-Glo™ Luciferase Assay System, Promega, E6110），在化合物分子作用下，GLP-1R下游信號通路被激活，引起cAMP水平升高，cAMP與CRE結合可啟動CRE下游螢光素酶基因的轉錄表達，螢光素酶與其受質反應可發出螢光，通過ONE-Glo™ 試劑測定螢光信號反映化合物激動GLP-1受體的活性。
二、實驗方法
構建CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受體穩轉細胞株（GLP-1受體質粒自建；CRE-luc質粒 Promega E8471）。將CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受體細胞消化，離心後重懸，單細胞懸液混勻，用細胞培養液（DME/F-12+10%FBS）調整活細胞密度至2.5×10
5cells/ml，以90µl/孔加入96孔細胞培養板(Corning, #3903)。將培養板在培養箱培養16小時（37
oC，5% CO
2）。
用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液。小分子化合物的起始濃度為0.2mM，3倍稀釋，稀釋10個點，第11個點為DMSO。另取一塊96孔板，每孔加入95 µl的細胞培養液（DME/F-12+10%FBS），然後每孔加入5 µl不同濃度的待測樣品，混勻，接著向細胞培養板中加入10 µl/孔的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩複孔。將培養板在培養箱孵育6小時（37
oC，5% CO
2）。取出96孔細胞培養板，向每孔加入100 µl ONE-Glo™試劑，室溫孵育10分鐘。於酶標儀（EnVision 2105，PE）中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的EC
50值，結果參見表1。
表1
| 化合物 | EC 50(nM) | Emax% |
| A | 0.74 | 103.02 |
實施例2：化合物A的氨丁三醇鹽的無定型
秤取15mg化合物A，加入0.3mL水，攪拌，加入3.38mg氨丁三醇，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的無定型，XRPD譜圖如圖1所示。
實施例3：化合物A的氨丁三醇鹽的A晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μl乙醇，攪拌，加入氨丁三醇固體2.23mg，攪拌，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表2所示，將其定為氨丁三醇鹽的A晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值163.02℃、174.83℃。TGA譜圖顯示，30-190℃失重2.38%。
表2
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 6.850 | 12.89457 | 100 |
| 2 | 8.051 | 10.97333 | 4.1 |
| 3 | 9.982 | 8.85433 | 9.7 |
| 4 | 12.697 | 6.96639 | 7.6 |
| 5 | 13.789 | 6.41715 | 27.4 |
| 6 | 14.704 | 6.01968 | 2.6 |
| 7 | 14.990 | 5.90531 | 2.9 |
| 8 | 15.763 | 5.61761 | 9.1 |
| 9 | 16.148 | 5.48451 | 12.8 |
| 10 | 18.016 | 4.91975 | 6.9 |
| 11 | 19.016 | 4.66326 | 6.9 |
| 12 | 20.109 | 4.41207 | 3.2 |
| 13 | 22.138 | 4.01217 | 13.9 |
| 14 | 23.868 | 3.72507 | 3.8 |
| 15 | 25.712 | 3.46204 | 4.6 |
| 16 | 27.909 | 3.19426 | 5.7 |
| 17 | 28.988 | 3.07781 | 3.5 |
| 18 | 31.535 | 2.83478 | 4.2 |
| 19 | 35.145 | 2.55140 | 2.7 |
實施例4：化合物A的氨丁三醇鹽的A晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μl乙酸乙酯，攪拌，加入氨丁三醇固體2.23mg，攪拌，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的A晶型。
實施例5：化合物A的氨丁三醇鹽的A晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μl甲基三級丁基醚（MTBE），攪拌，加入氨丁三醇固體2.23mg，攪拌，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的A晶型。
實施例6：化合物A的氨丁三醇鹽的A晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μl四氫呋喃/甲基三級丁基醚（THF:MTBE=1:2）的混合溶液，攪拌，加入氨丁三醇固體2.23mg，攪拌，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的A晶型。
實施例7：化合物A的氨丁三醇鹽的A晶型的製備
秤取150 mg化合物A，加入無水乙醇 3mL，加熱至75℃，滴加氨丁三醇（33.7 mg, 溶於5mL無水乙醇）的渾濁液，溶清，加入少量A晶型晶種（參照實施例3方法製備），攪拌析晶，降至室溫攪拌，過濾，乾燥。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的A晶型。
實施例8：化合物A的氨丁三醇鹽的B晶型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.4mL10%水-丙酮，攪拌，加入3.38mg氨丁三醇，溶清，放置4℃下攪拌析出，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表3所示，將其定義為氨丁三醇鹽的B晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值128.76℃、160.93℃。TGA譜圖顯示，30-140℃失重3.39%。
表3
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 8.144 | 10.84814 | 100 |
| 2 | 10.511 | 8.40946 | 9.2 |
| 3 | 12.290 | 7.19601 | 46.5 |
| 4 | 13.996 | 6.32238 | 7.9 |
| 5 | 14.665 | 6.03564 | 6.4 |
| 6 | 15.607 | 5.67317 | 4.9 |
| 7 | 16.520 | 5.36188 | 4.2 |
| 8 | 18.883 | 4.69583 | 3.9 |
| 9 | 20.632 | 4.30140 | 21.9 |
| 10 | 21.699 | 4.09225 | 20.7 |
| 11 | 23.741 | 3.74475 | 2.6 |
| 12 | 24.743 | 3.59538 | 5.5 |
| 13 | 26.055 | 3.41725 | 5.4 |
| 14 | 27.035 | 3.29553 | 1.4 |
實施例9：化合物A的氨丁三醇鹽的C晶型的製備
秤取化合物的氨丁三醇鹽晶型A樣品50 mg於1 mL甲基三級丁基醚中，混懸液，室溫攪拌72小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表4所示，將其定義為氨丁三醇鹽的C晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值158.9℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重5.50%。
表4
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 6.551 | 13.48213 | 100.0 |
| 2 | 8.392 | 10.52791 | 12.1 |
| 3 | 9.269 | 9.53396 | 53.4 |
| 4 | 13.175 | 6.71450 | 58.2 |
| 5 | 14.802 | 5.98007 | 27.8 |
| 6 | 15.864 | 5.58188 | 20.8 |
| 7 | 16.906 | 5.24026 | 42.6 |
| 8 | 18.776 | 4.72233 | 39.7 |
| 9 | 20.430 | 4.34365 | 38.0 |
| 10 | 22.211 | 3.99915 | 12.8 |
| 11 | 22.922 | 3.87669 | 16.0 |
| 12 | 23.574 | 3.77095 | 10.6 |
| 13 | 25.496 | 3.49088 | 19.9 |
| 14 | 26.290 | 3.38714 | 9.9 |
| 15 | 26.770 | 3.32756 | 5.9 |
| 16 | 28.208 | 3.16109 | 4.7 |
| 17 | 29.846 | 2.99124 | 7.1 |
| 18 | 31.404 | 2.84630 | 5.2 |
實施例10：化合物A的氨丁三醇鹽的C晶型的製備
秤取50mg化合物A的氨丁三醇鹽的A晶型，加入1ml甲苯，混懸液室溫攪拌72h，過濾，收集濾餅真空乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的C晶型。
實施例11：化合物A的氨丁三醇鹽的D晶型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，攪拌，加入3.38mg氨丁三醇，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表5所示，將其定義為氨丁三醇鹽的D晶型。
表5
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 5.281 | 16.72183 | 54.0 |
| 2 | 9.912 | 8.91689 | 35.8 |
| 3 | 10.292 | 8.58779 | 60.4 |
| 4 | 10.961 | 8.06570 | 29.8 |
| 5 | 11.613 | 7.61366 | 17.0 |
| 6 | 13.322 | 6.64067 | 100.0 |
| 7 | 15.351 | 5.76743 | 17.7 |
| 8 | 17.586 | 5.03916 | 7.6 |
| 9 | 18.283 | 4.84857 | 17.7 |
| 10 | 19.214 | 4.61564 | 18.0 |
| 11 | 19.890 | 4.46030 | 5.8 |
| 12 | 21.390 | 4.15078 | 58.6 |
| 13 | 22.215 | 3.99846 | 32.3 |
| 14 | 23.471 | 3.78721 | 8.4 |
| 15 | 23.979 | 3.70818 | 28.7 |
| 16 | 25.029 | 3.55493 | 21.1 |
| 17 | 25.846 | 3.44438 | 24.3 |
| 18 | 26.741 | 3.33110 | 7.4 |
| 19 | 27.232 | 3.27207 | 6.6 |
| 20 | 27.918 | 3.19320 | 11.2 |
| 21 | 29.536 | 3.02186 | 5.9 |
| 22 | 30.121 | 2.96451 | 13.0 |
| 23 | 30.550 | 2.92385 | 7.1 |
| 24 | 32.240 | 2.77436 | 0.7 |
實施例12：化合物A的氨丁三醇鹽的D晶型的製備
秤取1.5g化合物A於18mL異丙醇中，加熱至75℃，滴加氨丁三醇水溶液(308 mg，溶於0.77mL水)，加入6mL異丙醇、12mL甲醇，75℃攪拌半小時，析出固體，緩慢降溫，室溫攪拌16h，冰浴下攪拌半小時，過濾，收集濾餅心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為氨丁三醇鹽的D晶型。
實施例13：化合物A的氨丁三醇鹽的E晶型的製備
秤取60mg化合物A，加入1ml乙腈，加入15.7 mg的氨丁三醇固體，攪拌析晶，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表6所示，將其定義為氨丁三醇鹽的E晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值127.83℃、160.76℃。TGA譜圖顯示，30-190℃失重2.13%。
表6
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 6.821 | 12.94824 | 100.0 |
| 2 | 10.035 | 8.80744 | 12.2 |
| 3 | 12.653 | 6.99062 | 12.2 |
| 4 | 13.727 | 6.44565 | 24.0 |
| 5 | 14.787 | 5.98596 | 13.1 |
| 6 | 16.081 | 5.50705 | 11.2 |
| 7 | 16.648 | 5.32081 | 11.5 |
| 8 | 18.571 | 4.77389 | 9.9 |
| 9 | 19.451 | 4.56002 | 7.0 |
| 10 | 20.151 | 4.40308 | 11.1 |
| 11 | 20.736 | 4.28024 | 4.0 |
| 12 | 22.204 | 4.00035 | 10.8 |
| 13 | 25.386 | 3.50570 | 1.9 |
| 14 | 27.774 | 3.20945 | 5.8 |
| 15 | 29.941 | 2.98196 | 4.7 |
實施例14：化合物A的氨丁三醇鹽的F晶型的製備
將化合物A的氨丁三醇鹽A晶型樣品於80℃/0%RH下放置96h或167℃乾燥。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表7所示，將其定義為氨丁三醇鹽的F晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值159.88℃、175.93℃。TGA譜圖顯示，30-180℃失重2.91%。
表7
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 6.777 | 13.03260 | 15.1 |
| 2 | 7.674 | 11.51123 | 100.0 |
| 3 | 10.614 | 8.32815 | 27.1 |
| 4 | 11.594 | 7.62626 | 13.1 |
| 5 | 13.671 | 6.47190 | 5.5 |
| 6 | 14.408 | 6.14261 | 9.7 |
| 7 | 14.882 | 5.94792 | 18.4 |
| 8 | 16.400 | 5.40078 | 38.0 |
| 9 | 18.645 | 4.75531 | 69.7 |
| 10 | 20.849 | 4.25720 | 8.1 |
| 11 | 21.384 | 4.15185 | 7.6 |
| 12 | 21.731 | 4.08646 | 8.9 |
| 13 | 22.108 | 4.01748 | 8.0 |
| 14 | 23.021 | 3.86018 | 1.7 |
| 15 | 24.721 | 3.59845 | 7.3 |
| 16 | 26.169 | 3.40251 | 7.7 |
| 17 | 29.192 | 3.05676 | 7.9 |
實施例15：化合物A的胺鹽的無定型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL丙酮，攪拌，加入2M的氨水溶液28μL，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為胺鹽的無定型。
實施例16：化合物A的鉀鹽的無定型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL四氫呋喃/三級丁基二甲醚（THF:MTBE =1:2）的混合溶液，再加入2M氫氧化鉀水溶液9.3μL，室溫打漿，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為鉀鹽的無定型。
實施例17：化合物A的鉀鹽的α晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，再加入2M氫氧化鉀水溶液9.3μL，室溫打漿，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為鉀鹽的α晶型，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值87.46℃、159.28℃、230.06℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重5.17%。
表8
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 9.564 | 9.23983 | 100.0 |
| 2 | 11.515 | 7.67827 | 65.3 |
| 3 | 14.683 | 6.02808 | 36.4 |
| 4 | 16.058 | 5.51498 | 26.4 |
| 5 | 17.033 | 5.20130 | 14.1 |
| 6 | 17.945 | 4.93920 | 4.7 |
| 7 | 18.859 | 4.70181 | 17.9 |
| 8 | 19.607 | 4.52406 | 59.2 |
| 9 | 20.391 | 4.35171 | 40.2 |
| 10 | 21.064 | 4.21428 | 11.3 |
| 11 | 22.592 | 3.93261 | 28.9 |
| 12 | 23.320 | 3.81134 | 16.1 |
| 13 | 24.449 | 3.63787 | 12.9 |
| 14 | 25.176 | 3.53444 | 19.8 |
| 15 | 25.933 | 3.43297 | 13.6 |
| 16 | 27.080 | 3.29008 | 12.7 |
| 17 | 27.708 | 3.21692 | 13.3 |
實施例18：化合物A的鉀鹽的α晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL甲基三級丁基醚，再加入2M氫氧化鉀水溶液9.3μL，室溫打漿，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為鉀鹽的α晶型。
實施例19：化合物A的精胺酸鹽的無定型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，攪拌，加入9.72mg的精胺酸，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為精胺酸鹽的無定型。
實施例20：化合物A的鈉鹽的無定型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL甲基三級丁基醚，再加入2M氫氧化鈉水溶液9.3μL，室溫打漿，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為鈉鹽的無定型。
實施例21：化合物A的鈉鹽的I晶型的製備
秤取15 mg化合物A，加入0.3ml甲醇，加入2M氫氧化鈉水溶液28μL，攪拌溶解，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表9所示，將其定義為鈉鹽的I晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值77.63℃、157.96℃、181.45℃、232.77℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重3.05%。
表9
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 5.257 | 16.79552 | 100.0 |
| 2 | 5.806 | 15.20931 | 94.7 |
| 3 | 6.795 | 12.99734 | 57.6 |
| 4 | 10.106 | 8.74583 | 63.2 |
| 5 | 12.203 | 7.24689 | 54.3 |
| 6 | 20.693 | 4.28891 | 59.0 |
實施例22：化合物A的鈉鹽的I晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，再加入2M氫氧化鈉水溶液9.3μL，未溶清，室溫攪拌過夜，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為鈉鹽的I晶型。
實施例23：化合物A的鈉鹽的II晶型的製備
秤取15 mg化合物A，加入0.3ml丙酮，加入2M氫氧化鈉水溶液28μL，攪拌溶解，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表10所示，將其定義為鈉鹽的II晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值118.67℃、235.34℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重2.85%。
表10
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 5.574 | 15.84162 | 65.2 |
| 2 | 9.754 | 9.06033 | 100.0 |
| 3 | 11.731 | 7.53794 | 85.6 |
| 4 | 14.856 | 5.95832 | 12.4 |
| 5 | 16.091 | 5.50357 | 12.0 |
| 6 | 19.730 | 4.49609 | 82.6 |
| 7 | 22.670 | 3.91923 | 5.7 |
實施例24：化合物A的鈉鹽的II晶型的製備
秤取15 mg化合物A，加入0.3ml乙腈，攪拌不溶後加入2M氫氧化鈉水溶液14μL，溶解，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為鈉鹽的II晶型。
實施例25：化合物A的葡甲胺鹽的無定型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，攪拌，加入11.0mg的葡甲胺，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為葡甲胺鹽的無定型。
實施例26：化合物A的葡甲胺鹽的I晶型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL乙腈，攪拌，加入5.5mg的葡甲胺，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖11所示，其特徵峰位置如表11所示，將其定義為葡甲胺鹽的I晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值60.00℃、104.48℃。TGA譜圖顯示，30-110℃失重0.18%。
表11
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 5.498 | 16.06202 | 100.0 |
| 2 | 8.314 | 10.62603 | 6.1 |
| 3 | 8.901 | 9.92698 | 11.4 |
| 4 | 11.013 | 8.02776 | 23.2 |
| 5 | 11.891 | 7.43643 | 6.3 |
| 6 | 12.810 | 6.90505 | 7.4 |
| 7 | 14.626 | 6.05172 | 22.3 |
| 8 | 15.683 | 5.64601 | 6.7 |
| 9 | 15.931 | 5.55878 | 9.0 |
| 10 | 17.942 | 4.93981 | 20.1 |
| 11 | 18.748 | 4.72941 | 4.5 |
| 12 | 19.454 | 4.55917 | 12.9 |
| 13 | 20.393 | 4.35126 | 9.6 |
| 14 | 21.419 | 4.14519 | 8.3 |
| 15 | 22.234 | 3.99506 | 7.5 |
| 16 | 22.668 | 3.91953 | 13.7 |
| 17 | 23.391 | 3.79994 | 8.0 |
| 18 | 23.936 | 3.71469 | 2.8 |
| 19 | 24.739 | 3.59590 | 7.5 |
| 20 | 25.696 | 3.46406 | 11.9 |
| 21 | 26.682 | 3.33824 | 4.7 |
| 22 | 33.209 | 2.69554 | 7.0 |
實施例27：化合物A的乙醇胺鹽的無定型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，攪拌，加入2M的乙醇胺水溶液28μL，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為乙醇胺鹽的無定型。
實施例28：化合物A的對甲苯磺酸鹽的I晶型的製備
秤取15 mg化合物A，加入0.3ml乙腈攪拌不溶後加入9.61mg對甲苯磺酸，溶解，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖12所示，其特徵峰位置如表12所示，將其定義為對甲苯磺酸鹽的I晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值191.14℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重0.93%。
表12
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 5.453 | 16.19243 | 97.8 |
| 2 | 5.884 | 15.00779 | 66.0 |
| 3 | 8.063 | 10.95652 | 67.8 |
| 4 | 12.925 | 6.84366 | 61.8 |
| 5 | 13.825 | 6.40024 | 41.8 |
| 6 | 15.399 | 5.74960 | 45.5 |
| 7 | 16.071 | 5.51041 | 59.5 |
| 8 | 16.560 | 5.34900 | 39.4 |
| 9 | 17.066 | 5.19150 | 25.2 |
| 10 | 18.231 | 4.86231 | 47.5 |
| 11 | 19.778 | 4.48533 | 100.0 |
| 12 | 20.861 | 4.25472 | 33.0 |
| 13 | 21.917 | 4.05212 | 54.6 |
| 14 | 23.898 | 3.72055 | 31.2 |
| 15 | 24.467 | 3.63525 | 12.8 |
| 16 | 26.744 | 3.33064 | 36.5 |
| 17 | 28.136 | 3.16898 | 22.4 |
實施例29：化合物A的酒石酸鹽的I晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL乙醇，未溶清，再加入2M L-酒石酸水溶液9.3μL，攪拌，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖13所示，其特徵峰位置如表13所示，將其定義為酒石酸鹽的I晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值115.94℃、138.28℃。TGA譜圖顯示，30-110℃失重2.60%。
表13
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 9.342 | 9.45908 | 12.3 |
| 2 | 10.132 | 8.72312 | 12.8 |
| 3 | 10.858 | 8.14155 | 13.7 |
| 4 | 11.272 | 7.84361 | 15.1 |
| 5 | 12.810 | 6.90483 | 44.8 |
| 6 | 14.448 | 6.12567 | 29.5 |
| 7 | 15.604 | 5.67430 | 28.0 |
| 8 | 18.824 | 4.71037 | 100.0 |
| 9 | 20.410 | 4.34785 | 29.1 |
| 10 | 21.890 | 4.05711 | 36.9 |
| 11 | 24.472 | 3.63456 | 39.4 |
| 12 | 27.880 | 3.19747 | 15.9 |
實施例30：化合物A的酒石酸鹽的I晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，再加入2M L-酒石酸水溶液9.3μL，攪拌，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為酒石酸鹽的I晶型。
實施例31：化合物A的酒石酸鹽的I晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL甲基三級丁基醚，再加入2M L-酒石酸水溶液9.3μL，攪拌，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為酒石酸鹽的I晶型。
實施例32：化合物A的硫酸鹽的無定型的製備
秤取15mg化合物A，加入0.3mL乙腈，攪拌，加入2M硫酸28μL，於50℃-5℃以0.8K/min升降溫3個循環，離心，上清液緩慢揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，該產物為硫酸鹽的無定型。
實施例33：化合物A的蘋果酸鹽的α晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，未溶清，再加入2M L-蘋果酸水溶液9.3μL，攪拌，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖14所示，其特徵峰位置如表15所示，將其定義為蘋果酸鹽的α晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值56.15℃、98.97℃、126.79℃。TGA譜圖顯示，30-130℃失重1.75%。
表14
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 9.364 | 9.43652 | 10.9 |
| 2 | 10.050 | 8.79438 | 48.7 |
| 3 | 10.818 | 8.17138 | 36.2 |
| 4 | 11.213 | 7.88494 | 38.3 |
| 5 | 12.871 | 6.87232 | 27.2 |
| 6 | 13.774 | 6.42394 | 17.4 |
| 7 | 14.508 | 6.10037 | 46.1 |
| 8 | 15.693 | 5.64245 | 46.3 |
| 9 | 17.760 | 4.99004 | 11.9 |
| 10 | 18.924 | 4.68576 | 100.0 |
| 11 | 20.240 | 4.38383 | 53.9 |
| 12 | 21.829 | 4.06820 | 39.9 |
| 13 | 24.396 | 3.64574 | 18.5 |
| 14 | 25.100 | 3.54504 | 4.8 |
| 15 | 26.200 | 3.39860 | 12.3 |
| 16 | 27.936 | 3.19122 | 12.1 |
| 17 | 28.188 | 3.16326 | 10.4 |
| 18 | 30.508 | 2.92776 | 4.8 |
| 19 | 30.983 | 2.88400 | 5.6 |
實施例34：化合物A的蘋果酸鹽的α晶型的製備
秤取10mg化合物A，加入200μL MTBE，再加入2M L-蘋果酸水溶液9.3μL，攪拌，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為蘋果酸鹽的α晶型。
實施例35：化合物A的鹽酸鹽的I晶型的製備
秤取100 mg 化合物A，加入1545μl的0.12 M的鹽酸水溶液，混懸液室溫攪拌過夜，離心，乾燥得固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖15所示，其特徵峰位置如表15所示，將其定義為鹽酸鹽的I晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值163.16℃。TGA譜圖顯示，30-170℃失重2.50%。
表15
| 峰序號 | 2θ值[°或度] | d[Å] | 相對強度% |
| 1 | 9.939 | 8.89213 | 72.0 |
| 2 | 12.267 | 7.20959 | 16.9 |
| 3 | 13.123 | 6.74112 | 32.2 |
| 4 | 13.649 | 6.48262 | 33.9 |
| 5 | 14.333 | 6.17479 | 74.2 |
| 6 | 14.933 | 5.92798 | 93.6 |
| 7 | 16.616 | 5.33109 | 30.7 |
| 8 | 17.523 | 5.05706 | 90.9 |
| 9 | 18.480 | 4.79725 | 100.0 |
| 10 | 19.378 | 4.57689 | 39.7 |
| 11 | 20.134 | 4.40665 | 60.8 |
| 12 | 20.988 | 4.22925 | 34.1 |
| 13 | 22.377 | 3.96978 | 24.6 |
| 14 | 23.002 | 3.86339 | 30.5 |
| 15 | 24.477 | 3.63378 | 29.8 |
| 16 | 25.322 | 3.51441 | 30.5 |
| 17 | 26.399 | 3.37349 | 58.0 |
| 18 | 26.970 | 3.30335 | 47.7 |
| 19 | 27.609 | 3.22828 | 17.3 |
| 20 | 30.822 | 2.89865 | 23.3 |
| 21 | 32.119 | 2.78450 | 6.4 |
| 22 | 33.760 | 2.65286 | 17.7 |
| 23 | 25.541 | 2.52388 | 7.1 |
測試例2：化合物A的鹽的晶型的引濕性研究
採用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360 min，循環兩圈。
表16
| 供試品 | 0.0%RH-80.0%RH | 晶型 |
| 氨丁三醇鹽A晶型 | 5.02% | 不變 |
| 氨丁三醇鹽D晶型 | 2.45% | 不變 |
| 氨丁三醇鹽E晶型 | 7.27% | 不變 |
| 酒石酸鹽I晶型 | 1.44% | 不變 |
| 蘋果酸鹽α晶型 | 2.45% | 不變 |
測試例3：化合物A的鹽的晶型穩定性研究
將化合物A鹽型樣品敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表17. 氨丁三醇鹽A晶型穩定性數據
表18. 氨丁三醇鹽D晶型穩定性數據
表19. 氨丁三醇鹽E晶型穩定數據
表20. 鹽酸鹽I晶型穩定性數據
表21. 蘋果酸鹽α晶型穩定性數據
表22. 酒石酸鹽I晶型穩定性數據
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.5 | 氨丁三醇鹽A晶型 |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 98.9 | 不變 |
| 14 | 97.6 | 不變 | |
| 30 | 90.8 | 不變 | |
| 40℃ | 7 | 96.1 | 不變 |
| 14 | 91.7 | 不變 | |
| 30 | 87.4 | 不變 | |
| 60℃ | 7 | 93.5 | 不變 |
| 14 | 88.6 | 不變 | |
| 75% RH | 7 | 99.4 | 不變 |
| 14 | 99.4 | 不變 | |
| 30 | 99.3 | 不變 | |
| 92.5% RH | 7 | 99.3 | 不變 |
| 14 | 99.0 | 不變 | |
| 30 | 98.6 | 不變 |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.7 | 氨丁三醇鹽D晶型 |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 99.6 | 不變 |
| 14 | 99.6 | 不變 | |
| 30 | 99.6 | 不變 | |
| 40℃ | 7 | 99.5 | 不變 |
| 14 | 99.3 | 不變 | |
| 30 | 99.3 | 不變 | |
| 60℃ | 7 | 99.4 | 不變 |
| 14 | 99.1 | 不變 | |
| 30 | 99.0 | 不變 | |
| 75% RH | 7 | 99.7 | 不變 |
| 14 | 99.6 | 不變 | |
| 30 | 99.6 | 不變 | |
| 92.5% RH | 7 | 99.5 | 不變 |
| 14 | 99.4 | 不變 | |
| 30 | 99.0 | 不變 |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 98.3 | 氨丁三醇鹽E晶型 |
| 光照 （4500 Lux） | 7 | 98.1 | 不變 |
| 14 | 97.9 | 不變 | |
| 30 | 95.5 | 不變 | |
| 40℃ | 7 | 96.0 | 不變 |
| 14 | 93.6 | 不變 | |
| 30 | 85.0 | 不變 | |
| 60℃ | 7 | 94.8 | 不變 |
| 30 | 81.8 | 無定型 | |
| 75% RH | 7 | 98.3 | 不變 |
| 14 | 98.4 | 不變 | |
| 30 | 98.3 | 不變 | |
| 92.5% RH | 7 | 98.2 | 不變 |
| 14 | 98.2 | 不變 | |
| 30 | 98.1 | 無定型 |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 98.0 | 鹽酸鹽I晶型 |
| 光照 （4500 Lux） | 5 | 97.9 | 不變 |
| 10 | 98.1 | 不變 | |
| 30 | 98.0 | 不變 | |
| 40℃ | 5 | 98.0 | 不變 |
| 10 | 98.1 | 不變 | |
| 30 | 97.8 | 不變 | |
| 60℃ | 5 | 97.6 | 不變 |
| 10 | 97.7 | 不變 | |
| 30 | 97.7 | 不變 | |
| 75% RH | 5 | 98.1 | 不變 |
| 10 | 98.0 | 不變 | |
| 30 | 98.1 | 不變 | |
| 92.5% RH | 5 | 98.1 | 不變 |
| 10 | 97.4 | 不變 | |
| 30 | 96.9 | 不變 |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 99.0 | 蘋果酸鹽α晶型 |
| 光照 （4500 Lux） | 5 | 98.9 | 不變 |
| 10 | 98.8 | 不變 | |
| 30 | 98.7 | 不變 | |
| 40℃ | 5 | 98.7 | 不變 |
| 10 | 98.6 | 不變 | |
| 30 | 97.2 | 不變 | |
| 60℃ | 5 | 97.9 | 不變 |
| 10 | 97.7 | 不變 | |
| 30 | 97.2 | 不變 | |
| 75% RH | 5 | 98.9 | 不變 |
| 10 | 98.9 | 不變 | |
| 30 | 98.7 | 不變 | |
| 92.5% RH | 5 | 99.0 | 不變 |
| 10 | 98.9 | 不變 | |
| 30 | 98.8 | 不變 |
| 條件 | 時間（天） | 純度% | 晶型 |
| 起始 | 0 | 98.8 | 酒石酸鹽I晶型 |
| 光照 （4500 Lux） | 5 | 98.7 | 不變 |
| 10 | 98.6 | 不變 | |
| 30 | 98.3 | 不變 | |
| 40℃ | 5 | 98.4 | 不變 |
| 10 | 98.1 | 不變 | |
| 30 | 97.6 | 不變 | |
| 60℃ | 5 | 97.9 | 不變 |
| 10 | 97.2 | 不變 | |
| 30 | 96.4 | 不變 | |
| 75% RH | 5 | 98.6 | 不變 |
| 10 | 98.6 | 不變 | |
| 30 | 98.4 | 不變 | |
| 92.5% RH | 5 | 98.7 | 不變 |
| 10 | 98.6 | 不變 | |
| 30 | 98.3 | 不變 |
結論：氨丁三醇鹽D晶型、鹽酸鹽I晶型、蘋果酸鹽α晶型和酒石酸鹽I晶型在影響因素條件下放置30天，物理和化學穩定性良好；氨丁三醇鹽A晶型物理性質穩定，氨丁三醇鹽E晶型在高溫高濕條件下物理穩定性略差，氨丁三醇鹽A晶型和E晶型在高溫條件下化學穩定性略差，但均能滿足後期成藥的基本穩定性要求。
測試例4：化合物A的鹽的晶型的長期/加速穩定性
將鹽型樣品用鋁箔袋密封，分別放置25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性。
表23
| 放置條件 | 純度% | 晶型 | |||
| 氨丁三醇鹽A晶型 | 起始 | 1月 | 2月 | 3月 | / |
| 25℃/60%RH | 99.8 | 99.7 | 99.8 | 99.8 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 99.6 | 99.6 | 99.6 | 不變 | |
| 氨丁三醇鹽D晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 1月 | 2月 | 3月 | / | |
| 25℃/60%RH | 99.7 | 99.7 | / | 99.7 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 99.5 | / | 99.1 | 不變 | |
| 氨丁三醇鹽E晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 1月 | 2月 | 3月 | / | |
| 25℃/60%RH | 98.3 | 98.2 | 98.3 | 98.1 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 97.7 | 97.7 | 97.2 | 不變 | |
| 鹽酸鹽I晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 1月 | 2月 | 3月 | / | |
| 25℃/60%RH | 98.0 | 98.1 | 97.9 | / | 不變 |
| 40℃/75%RH | 97.8 | 97.8 | / | 不變 | |
| 蘋果酸鹽α晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 1月 | 2月 | 3月 | / | |
| 25℃/60%RH | 99.0 | 98.8 | / | 98.7 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 98.3 | / | 97.1 | 不變 | |
| 酒石酸鹽I晶型 | 放置條件 | 純度% | 晶型 | ||
| 起始 | 1月 | 2月 | 3月 | / | |
| 25℃/60%RH | 98.8 | 98.4 | / | 98.2 | 不變 |
| 40℃/75%RH | 97.4 | / | 96.4 | 不變 |
結論：長期/加速穩定性實驗顯示氨丁三醇鹽A晶型、D晶型和鹽酸鹽I晶型在長期加速條件下物理化學穩定性良好，氨丁三醇鹽E晶型和酒石酸鹽I晶型在長期條件下物理和化學穩定性良好。
無
圖1：氨丁三醇鹽的無定型的XRPD圖譜。
圖2：氨丁三醇鹽的A晶型的XRPD圖譜。
圖3：氨丁三醇鹽的B晶型的XRPD圖譜。
圖4：氨丁三醇鹽的C晶型的XRPD圖譜。
圖5：氨丁三醇鹽的D晶型的XRPD圖譜。
圖6：氨丁三醇鹽的E晶型的XRPD圖譜。
圖7：氨丁三醇鹽的F晶型的XRPD圖譜。
圖8：鉀鹽的α晶型的XRPD圖譜。
圖9：鈉鹽的I晶型的XRPD圖譜。
圖10：鈉鹽的II晶型的XRPD圖譜。
圖11：葡甲胺鹽的I晶型的XRPD圖譜。
圖12：對甲苯磺酸鹽的I晶型的XRPD圖譜。
圖13：酒石酸鹽的I晶型的XRPD圖譜。
圖14：蘋果酸鹽的α晶型的XRPD圖譜。
圖15：鹽酸鹽的I晶型的XRPD圖譜。
Claims (24)
- 一種化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的可藥用鹽，其中所述可藥用鹽選自氨丁三醇鹽、銨鹽、鉀鹽、精胺酸鹽、鈉鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽和鹽酸鹽。
- 如請求項1所述的可藥用鹽，其中化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸與鹼分子或酸分子的化學配比1:0.5～1:3，優選1:0.5、1:1、1:2或1:3，最優選1:1或1:2。
- 一種製備請求項1或2所述的可藥用鹽的方法，包括化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸與酸成鹽的步驟，或者化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸與鹼成鹽的步驟。
- 如請求項3所述的方法，其中成鹽反應所用的溶劑選自甲醇、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二㗁烷、甲基異丁基酮、甲基三級丁基醚、二氯甲烷、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、二甲基亞碸、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸異丙酯和水中的至少一種。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的A晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.850、9.982、13.789、16.148、22.138處有特徵峰；優選在6.850、9.982、12.697、13.789、15.763、16.148、18.016、19.016、22.138處有特徵峰；更優選在6.850、8.051、9.982、12.697、13.789、14.704、14.990、15.763、16.148、18.016、19.016、20.109、22.138、25.712、27.909處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的B晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.144、10.511、12.290、20.632、21.699處有特徵峰；優選在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、20.632、21.699、24.743處有特徵峰；更優選在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、15.607、16.520、18.883、20.632、21.699、23.741、24.743、26.055、27.035處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的C晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.551、9.269、13.175、16.906處有特徵峰；優選在6.551、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、25.496處有特徵峰；更優選在6.551、8.392、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、22.211、22.922、23.574、25.496、26.290處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的D晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.281、10.292、13.322、21.390處有特徵峰；優選在5.281、9.912、10.292、10.961、13.322、21.390、22.215、23.979、25.029、25.846處有特徵峰；更優選在5.281、9.912、10.292、10.961、11.613、13.322、15.351、18.283、19.214、21.390、22.215、23.471、23.979、25.029、25.846、27.918、30.121處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的E晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787處有特徵峰；優選在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787、16.081、16.648、18.571、20.151、22.204處有特徵峰；更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇鹽的F晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在7.674、10.614、16.400、18.645處有特徵峰；優選在6.777、7.674、10.614、11.594、14.408、14.882、16.400、18.645處有特徵峰；更優選在6.777、7.674、10.614、11.594、13.671、14.408、14.882、16.400、18.645、20.849、21.384、21.731、22.108、24.721、26.169、29.192處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
- 一種製備請求項4-10任一項所述的A、B、C、D或E晶型的方法，包括（a）將化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，（b）析晶。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的鉀鹽的α晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.564、11.515、14.683、19.607、20.391處有特徵峰；優選在9.564、11.515、14.683、16.058、18.859、19.607、20.391、22.592、23.320、25.176處有特徵峰；更優選在9.564、11.515、14.683、16.058、17.033、18.859、19.607、20.391、21.064、22.592、23.320、24.449、25.176、25.933、27.080、27.708處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的鈉鹽的I晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.257、5.806、6.795、10.106、12.203、20.693處有特徵峰；優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的鈉鹽的II晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.754、11.731、19.730處有特徵峰；更優選在5.574、9.754、11.731、14.856、16.091、19.730、22.670處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的葡甲胺鹽的I晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.498、11.013、14.626、17.942處有特徵峰；優選在5.498、8.901、11.013、14.626、17.942、19.454、22.668、25.696處有特徵峰；更優選在5.498、8.314、8.901、11.013、11.891、12.810、14.626、15.683、15.931、17.942、18.748、19.454、20.393、21.419、22.234、22.668、23.391、24.739、25.696處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖11所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的對甲苯磺酸鹽的I晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在5.453、5.884、8.063、12.925、16.071、19.778處有特徵峰；優選在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、18.231、19.778、21.917處有特徵峰；更優選在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、16.560、17.066、18.231、19.778、20.861、21.917、23.898、26.744處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖12所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的酒石酸鹽的I晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在12.810、18.824、21.890、24.472處有特徵峰；優選在12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472處有特徵峰；更優選在9.342、10.132、10.858、11.272、12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472、27.880處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖13所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的蘋果酸鹽的α晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.050、14.508、15.693、18.924、20.240處有特徵峰；優選在10.050、10.818、11.213、12.871、14.508、15.693、18.924、20.240、21.829、24.396處有特徵峰；更優選在9.364、10.050、10.818、11.213、12.871、13.774、14.508、15.693、17.760、18.924、20.240、21.829、24.396、26.200、27.936、28.188處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖14所示。
- 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的鹽酸鹽的I晶型，其中以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.939、14.333、14.933、17.523、18.480、20.134處有特徵峰；優選在9.939、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、26.399、26.970處有特徵峰；更優選在9.939、12.267、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、22.377、23.002、24.477、25.322、26.399、26.970、27.609、30.822、33.760處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖15所示。
- 如請求項5-19任一項所述的晶型，其中，所述2θ值誤差範圍為±0.2。
- 一種藥物組合物，含有請求項1或2所述的可藥用鹽或請求項5-20任一項所述的晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑。
- 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項5-20任一項所述的晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
- 一種如請求項5-20任一項所述的晶型或請求項21所述的組合物在製備用於治療或預防與GLP-1受體相關的疾病的藥物中的用途。
- 一種如請求項5-20任一項所述的晶型或請求項21所述的組合物在製備用於治療或預防糖尿病的藥物中的用途。
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