TW202328115A - Glp-1受體激動劑的結晶形式及其製備方法 - Google Patents

Glp-1受體激動劑的結晶形式及其製備方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202328115A
TW202328115A TW111149828A TW111149828A TW202328115A TW 202328115 A TW202328115 A TW 202328115A TW 111149828 A TW111149828 A TW 111149828A TW 111149828 A TW111149828 A TW 111149828A TW 202328115 A TW202328115 A TW 202328115A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
methyl
ray powder
characteristic peaks
powder diffraction
Prior art date
Application number
TW111149828A
Other languages
English (en)
Inventor
徐穀軍
陸偉棟
楊俊然
杜振興
邵啟雲
Original Assignee
大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恒瑞醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司, 大陸商上海恒瑞醫藥有限公司 filed Critical 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
Publication of TW202328115A publication Critical patent/TW202328115A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公開涉及一種GLP-1受體激動劑的結晶形式及其製備方法。具體而言，提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的晶型形式及其製備方法。

Description

GLP-1　受體激動劑的結晶形式及其製備方法
本公開屬藥物領域，涉及一種GLP-1受體激動劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法。
本申請要求申請日為2021年12月23日的中國專利申請2021115865413的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是下消化道L-細胞分泌的一種腸降血糖素激素。GLP-1通過與其廣泛存在的特異性受體結合而發揮相應的作用，目前明確存在GLP-1受體的器官有胰島細胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦和心血管系統，肝臟、脂肪組積及骨骼肌中可能存在GLP-1受體。GLP-1不僅作用於β細胞促進胰島素分泌，同時還作用於α細胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受損和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般沒有明顯的差異。但是進食後β細胞對GLP-1的應答存在缺陷，在一定條件下，持續輸注GLP-1後這種應答反應明顯增強。由於人體自身GLP-1的作用持續時間十分短暫（靜脈注射t1/2＜1.5分鐘），因此人體自身GLP-1並不適合用於糖尿病的臨床治療。
肽類GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽，艾塞那肽等）具有通過降低空腹和餐後葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因為肽類GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受體的激動劑。
2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸為一類新型的GLP-1受體激動活性（結構式如下，PCT/CN2021/115915）， 。
作為藥用活性成分的晶型往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定形的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。藥物的多晶型對產品儲存、生產及放大有不同的要求。因此，深入研究前述化合物的晶型，改善前述化合物的各方面性質是很有必要的。
本公開提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的無定型，其以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰。在一些實施方案中，所述無定型以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖在0-40 °範圍內沒有明顯特徵峰。X-射線粉末繞射圖如圖1所示。
本公開還提供製備前述化合物無定型的方法，所述方法包括：將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與水混合，攪拌的步驟。
在某些實施方式中，本公開所述溶劑1所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
另一方面，本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的A晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.587、10.216、11.812、18.204、23.404處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的A晶型，在9.587、10.216、11.812、12.645、13.956、15.488、17.541、18.204、19.462、23.404處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的A晶型，在7.654、9.587、10.216、11.812、12.645、13.956、15.488、16.503、17.541、18.204、19.462、20.041、20.697、21.477、21.812、22.615、23.404、24.533、26.618、28.168、29.406、31.044處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的A晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
本公開還提供了製備前述化合物A晶型的方法，包括： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（1）混合，攪拌溶解或加熱溶解， （b）析晶，所述溶劑（1）選自正丙醇、硝基甲烷、四氫呋喃、異丙醇、乙酸異丙酯、甲基三級丁基醚、乙腈、乙酸乙酯和正己烷中的一種或多種。 在一些實施方案中，所述化合物A晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在一些實施方案中，製備前述化合物A晶型方法包括將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與四氫呋喃混合，攪拌溶解或加熱溶解，揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（1）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
在某些實施方案中，本公開所述的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的B1晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的B1晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.135、8.915、11.259、11.508、19.024、25.271處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B1晶型，在8.135、8.915、10.507、11.259、11.508、12.223、16.751、19.024、22.736、25.271處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B1晶型，在8.135、8.915、10.507、11.259、11.508、12.223、13.632、15.055、16.751、17.836、19.024、20.541、22.205、22.736、25.271、26.849處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B1晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
本公開還提供了製備前述化合物B1晶型的方法，所述方法選自如下任一方法： 方法一： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（2）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑選自異丙醇、異戊醇、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙酸異丙酯、丙二醇甲醚、對二甲苯中的一種或多種， （b）析晶； 或，方法二： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（3）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（3）為四氫呋喃， （b）加入溶劑（4）析晶，所述溶劑（4）為水； 或，方法三： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（5）混合，所述溶液（5）選自二㗁烷， （b）攪拌打漿。
在一些實施方案中，所述化合物B1晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在一些實施方案中，製備前述化合物B1晶型方法包括將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與丙酮混合，攪拌溶解或加熱溶解，揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（2）、（3）、（4）和（5）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的B2晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的B2晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.182、8.839、10.401、11.168、18.906處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B2晶型，在8.182、8.839、10.401、11.168、11.679、13.714、18.906、20.245、21.895、25.134處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B2晶型，在8.182、8.839、10.401、11.168、11.679、13.714、14.880、16.592、17.660、18.906、20.245、21.895、22.600、25.134處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B2晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
本公開還提供了製備前述化合物B2晶型的方法，所述方法包括： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（6）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（6）選自甲基異丁基酮， （b）析晶。
在一些實施方案中，所述化合物B2晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（6）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的B3晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的B3晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.548、11.496、17.557、19.135、19.751、25.360處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B3晶型，在10.548、11.269、11.496、17.557、18.103、19.135、19.751、20.605、22.767、25.360處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B3晶型，在8.224、8.976、10.548、11.269、11.496、12.264、13.730、14.829、17.557、18.103、19.135、19.751、20.605、22.767、23.522、24.738、25.360、26.556、26.893處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的B3晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
本公開還提供了製備前述化合物B3晶型的方法，所述方法包括： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（7）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（7）選自乙酸乙酯、二氯甲烷、10%水/丙酮中的一種或多種， （b）析晶。
在一些實施方案中，所述化合物B3晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（7）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b] [1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的C晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的C晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.094、11.511、17.378、20.113處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的C晶型，在10.094、11.511、15.875、17.378、17.763、18.573、20.113、22.925處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的C晶型，在5.470、10.094、11.511、12.138、14.975、15.875、17.378、17.763、18.573、19.413、20.113、22.925、23.881、26.177、28.163處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的C晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
本公開還提供了製備前述化合物C晶型的方法，所述方法選自如下任一方法： 方法（一）： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（8）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（8）選自甲苯， （b）析晶； 或，方法（二）： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b][1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（9）混合，所述溶劑（9）選自乙酸異丙酯， （b）攪拌打漿。
在一些實施方案中，所述化合物C晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（8）和（9）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的D晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的D晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.940、12.216、18.344、19.931、22.979處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的D晶型，在6.343、10.940、12.216、17.695、18.344、18.973、19.472、19.931、21.753、22.979、24.685處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的D晶型，在6.343、10.940、12.216、12.762、14.684、16.167、16.510、17.695、18.344、18.973、19.472、19.931、21.753、22.979、24.306、24.685、25.898處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的D晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
本公開還提供了製備前述化合物D晶型的方法，所述方法選自如下任一方法： 方法一： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b] [1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（10）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（10）選自50%甲醇/水、50%乙腈/甲醇， （b）析晶； 或，方法二： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b] [1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（11）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（11）選自四氫呋喃或氯仿， （b）加入溶劑（12），析晶，所述溶劑（12）選自甲醇； 或，方法三： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b] [1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（13）混合，所述溶劑（13）選自甲醇， （b）攪拌打漿。
在一些實施方案中，所述化合物D晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（11）、（12）和（13）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并  [ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的E晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的E晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.591、17.645、19.060、20.066、20.667、26.987處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的E晶型，在9.261、10.735、11.591、13.946、17.645、18.291、19.060、20.066、20.667、26.987處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的E晶型，在8.245、8.738、9.261、10.735、11.591、12.056、13.946、14.925、16.922、17.645、18.291、19.060、20.066、20.667、22.474、24.608、26.987處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的E晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
本公開還提供了製備前述化合物E晶型的方法，所述方法選自如下任一方法： 方法一： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b] [1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（14）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（14）選自乙腈， （b）析晶； 或，方法二： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并 [ b] [1,4] 二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（15）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（15）選自四氫呋喃， （b）加入溶劑（16），析晶，所述溶劑（16）選自乙腈。 在一些實施方案中，所述化合物E晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（14）、（15）和（16）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的F晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的F晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.543、19.405、22.153處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的F晶型，在9.543、11.421、14.557、16.175、17.886、19.405、22.153、25.821處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的F晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
本公開還提供了製備前述化合物F晶型的方法，所述方法選自如下任一方法： 方法一： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（17）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（17）選自二甲亞碸， （b）析晶； 或，方法二： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（18）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（18）選自二甲亞碸， （b）加入溶劑（19），析晶，所述溶劑（19）選自水。
在一些實施方案中，所述化合物F晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（17）、（18）和（19）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
本公開還提供了化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸的G晶型。
在一些實施方案中，所述化合物的G晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.096、11.107、17.239、17.744處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的G晶型，在6.120、9.096、11.107、12.302、13.387、17.239、17.744、22.984、23.981、25.879處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的G晶型，在6.120、9.096、9.519、11.107、12.302、13.387、14.833、17.239、17.744、20.302、20.905、22.416、22.984、23.342、23.981、25.879、28.791處有特徵峰。
在一些實施方案中，所述化合物的G晶型，以繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
本公還提供了製備前述化合物G晶型的方法，所述方法包括： （a）將化合物2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸與溶劑（20）混合，攪拌溶解或加熱溶解，所述溶劑（20）選自正丙醇， （b）析晶。
在一些實施方案中，所述化合物G晶型的析晶方式為攪拌析晶，靜止析晶、降溫析晶、降溫攪拌析晶或揮發析晶。
在某些實施方案中，本公開所述溶劑（20）所用體積（μL）可以為前述化合物質量（mg）的1-200倍，在非限制性實施方案中為1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意兩數之間的值。
另外，本公開製備前述晶型的方法還包括過濾、洗滌或乾燥中的一個或多個步驟。
本公開還提供了一種藥物組合物，其含有前述A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型或由前述方法製備的A、B1、B2、B3、C、D、E、F和G晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑中的藥用輔料。
本公開還提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將前述A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型或由前述方法製備的A、B1、B2、B3、C、D、E、F和G晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本公開還提供了前述的A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型或由前述方法製備的A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型或前述組合物在製備用於治療或預防與GLP-1受體相關的疾病的藥物中的用途。
本公開還提供了前述的A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型或由前述方法製備的A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型或前述組合物在製備用於治療或預防糖尿病的藥物中的用途。
本公開所述的「2 θ或2 θ角度」是指繞射角， θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.2（包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況），可以為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依據《中國藥典》2015年版四部中「9103藥物引濕性指導原則」中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定， 潮解：吸收足量水分形成液體； 極具引濕性：引濕增重不小於15%； 有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%； 略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%； 無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本公開中所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本公開中所述乾燥溫度一般為25℃~100℃，優選40℃~70℃，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥，壓強＜-0.08MPa。
本公開中所述的「賦形劑」包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
本公開所述的「打漿」是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。
本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。
本公開中數值如有關物質含量為測定計算的數據，不可避免存在一定程度的誤差。一般而言，±10%均屬合理誤差範圍內。隨其所用之處的上下文而有一定程度的誤差變化，該誤差變化不超過±10%，可以為±9%、±8%、±7%、±6%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%，優選±5%。
本公開化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸（以下統稱為化合物A）參照PCT/CN2021/115915中方法製備獲得，並相關內容引用本文本以示說明。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本公開內容，本公開中的實施例或實驗例僅用於說明本公開中的技術方案，並非限定本公開中的實質和範圍。
本公開中實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-350℃或25-300℃
2、X-射線粉末繞射譜(X-ray Powder Diffraction, XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 Discover X-射線粉末繞射儀 射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406) 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：3~50° 電壓：40kV，電流：40mA
3、熱重分析儀（Thermogravimetric Analysis，TGA） 儀器型號：Mettler Toledo TGA2 吹掃氣：氮氣；氮氣吹掃速度：50 mL/min 升溫速率：10.0℃/min 溫度範圍：30-350℃
4、DVS為動態水分吸附 檢測採用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，濕度從50% -95%-0%-95%-50%RH，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360min，循環兩圈。
5、實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系。薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
6、化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6 (ppm)的單位給出。 NMR的測定是用Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。 MS的測定用Agilent 1200 /1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀 (生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD (生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/ waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
7、本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。
8、HPLC的測定使用安捷倫1260DAD高效液相色譜儀(ACE Excel C18 150×4.6mm色譜柱)和Thermo Dionex Ultimate 3000高壓液相色譜儀(Waters Xbridge C18 150×4.6mm色譜柱)。
實施例1
第一步 2-(4-氯-2-氟苯基)環氧乙烷 2b 將三級丁醇鉀(1.70 g，15.14 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)加到四氫呋喃(30 mL)中，冰浴下加入三甲基碘化鋶(3.09 g，15.14 mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，攪拌5分鐘。加入4-氯-2-氟苯甲醛2a (2.0 g，12.61 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，過濾，乙酸乙酯稀釋(80mL)，飽和氯化銨水溶液洗滌(30 mL×2)，飽和食鹽水洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2b (650 mg，產率：29.9 %)。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.05-7.13 (m, 3H), 4.01-4.15 (m, 1H), 3.17(dd, 1H), 3.75(dd, 1H)。
第二步 2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇 2d 1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇 2e 將化合物2b (520 mg，3.01 mmol)，2,6-二溴苯酚2c (759 mg，3.01 mmol，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)混合後，加入甲醇鈉(16 mg，0.30 mmol，阿達瑪斯試劑有限公司)，130℃下攪拌2小時。降溫後，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2d (210 mg，產率：16.4%)，和化合物2e (140 mg，產率：10.9%)。 2d MS m/z (ESI):422.9 [M-1]。 2d 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.69 (t, 1H), 7.63(d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 5.59 (t, 1H), 5.02 (t, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H)。 2e 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.64(d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 5.82-6.01 (m, 1H), 5.28 (t, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H)。
第三步 8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷2f 將化合物2d (595 mg，1.40 mmol)溶於無水甲苯(8 mL)中，依次加入S-1,1’-聯-2-萘酚(159 mg，0.55 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，碘化亞銅(52 mg，0.27 mmol，中國醫藥集團上海化學試劑有限公司)，碳酸銫(912 mg，2.80 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，加熱至回流，攪拌18小時。降溫，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2f (380 mg，產率：78.9%)。 MS m/z (ESI): 343.1 [M-1]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 7.57 (dd, 1H), 7.54(t, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.58 (dd, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H)。
第四步 4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基) -5,6-二氫吡啶-1(2 H)-羧酸三級丁酯 2g 將化合物2f (354 mg，1.03 mmol)，化合物1d (350 mg，1.13 mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於24 mL 1,4-二㗁烷和水(V/V = 5：1)的混合溶液中，加入碳酸鈉(218 mg，2.06 mmol)，四三苯基膦鈀(119 mg，1.03 mmol)，氮氣保護下，在90℃攪拌4小時。冷至室溫，過濾，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2g (410 mg，產率：89.2%)。 MS m/z (ESI):390.1 [M-55]。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.39 (t, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.83-6.89 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 5.76-5.91 (m, 1H), 5.32-5.46 (m, 1H), 5.41 (dd, 1H), 3.99-4.08 (m, 2H)，3.97 (dd, 1H)，3.43-3.69 (m, 2H)，2.40-2.63 ( m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
第五步 4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-羧酸三級丁酯 2h 將化合物2g (220 mg，0.49 mmol)溶於乙酸乙酯(10 mL)和1,2-二氯苯(0.5 mL，梯希愛(上海)化成工業發展有限公司)，加入10% 鈀碳(50 mg，0.47 mmol)，在室溫下，一個大氣壓氫氣下氫化1小時，過濾，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2h (178 mg，產率：80.5%)。 MS m/z (ESI):392.1[M-55]。 1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 7.40 (t, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.82-6.88(m, 1H), 6.76-6.81(m, 2H), 5.35-5.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H), 4.09-4.33 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H), 2.99-3.11 (m, 1H)，2.67-2.90 (m, 2H), 1.72-1.91 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。
第六步 4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶對甲苯磺酸鹽 2i 將化合物2h (178 mg，0.40 mmol)溶於乙酸乙酯(5 mL)中，加入對甲苯磺酸一水合物(189 mg，0.99 mmol)，60℃攪拌2小時。冷至室溫，減壓濃縮後得到粗品標題產物2i (206 mg)，產物不經純化直接用於下步反應。 MS m/z (ESI): 348.1 [M+1]。
第七步 2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(( S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 2j 將化合物1g (175 mg，0.59 mmol)，2i (206 mg，0.59 mmol)溶於乙腈(10 mL)，加入碳酸鉀(410 mg，2.97 mmol)，60℃下攪拌3小時。過濾，減壓濃縮除去溶劑，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2j (207 mg，產率：57.7%)。 MS m/z (ESI):606.2 [M+1]。
第八步 2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 Ia 2-((4-(( R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸甲酯 Ib 將化合物2j (830 mg，1.37 mmol) 進行手性製備 (分離條件：CHIRALPAK IG 250*20mm, 5um (帶保護柱)；流動相：Hexane/EtOH (0.1%DEA)= 70/30 (V/V)，流速：20 mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物 (415 mg、340 mg)。 單一構型化合物(較短保留時間Ia)：MS m/z (ESI): 606.0 [M+1]；手性HPLC分析：保留時間13.653分鐘。 單一構型化合物(較長保留時間Ib)：MS m/z (ESI): 606.0 [M+1]；手性HPLC分析：保留時間16.422分鐘。
第九步 2-((4-(( S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((( S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1 H-苯并[ d]咪唑-6-甲酸（化合物A） 將Ia (415 mg，0.68 mmol)溶於36 mL乙腈和水(V:V = 6:1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰一水合物(145 mg，3.46 mmol)，40℃攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，檸檬酸水溶液 (1M) 調pH至5~6，乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，有機相減壓濃縮後用高效液相色譜法(Gilson281，色譜柱：Boston Phlex C18 150*30mm, 5μm；流動相1：水(含10 mmol/L的碳酸氫銨)；流動相2：乙腈；15分鐘梯度：30%-50%，流速：30mL/min)純化，得到標題產物化合物A (310 mg，產率：76.46 %)。 MS m/z (ESI): 592.2 [M+1]。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d 6) δ 12.42-12.97 (brs, 1H), 8.20-8.28(m, 1H), 7.74-7.83 (m, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 5.40-7.49 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 1H), 4.72-4.84 (m, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.39-4.51 (m, 2H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.04-4.13 (m, 1H), 3.86-3.95 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 2.91-3.01 (m, 1H), 2.77-2.88 (m, 2H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.54-1.63 (m, 1H)。
測試例1、GLP-1受體激動活性評價
一、測試目的 本實驗的目的是為了測試化合物分子對GLP-1受體的激動活性，根據EC 50大小評價分子的體外活性。本實驗使用ONE-Glo™螢光素酶測試系統（ONE-Glo™ Luciferase Assay System, Promega, E6110），在化合物分子作用下，GLP-1R下游信號通路被激活，引起cAMP水平升高，cAMP與CRE結合可啟動CRE下游螢光素酶基因的轉錄表達，螢光素酶與其受質反應可發出螢光，通過ONE-Glo™ 試劑測定螢光信號反映化合物激動GLP-1受體的活性。
二、實驗方法 構建CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受體穩轉細胞株（GLP-1受體質粒自建；CRE-luc質粒 Promega E8471）。將CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受體細胞消化，離心後重懸，單細胞懸液混勻，用細胞培養液（DME/F-12+10%FBS）調整活細胞密度至2.5×10 5cells/mL，以90µl/孔加入96孔細胞培養板(Corning, #3903)。將培養板在培養箱培養16小時（37 oC，5% CO 2）。 用DMSO溶解化合物，配製成初始濃度為20mM的存儲液。小分子化合物的起始濃度為0.2mM，3倍稀釋，稀釋10個點，第11個點為DMSO。另取一塊96孔板，每孔加入95 µl的細胞培養液（DME/F-12+10%FBS），然後每孔加入5 µl不同濃度的待測樣品，混勻，接著向細胞培養板中加入10 µl/孔的不同濃度的待測樣品，每個樣品兩複孔。將培養板在培養箱孵育6小時（37 oC，5% CO 2）。取出96孔細胞培養板，向每孔加入100 µl ONE-Glo™試劑，室溫孵育10分鐘。於酶標儀（EnVision 2105，PE）中，用酶標儀測定化學發光。
三、數據分析 用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5對數據進行處理分析。得出化合物的EC 50值。 表1
化合物 EC 50(nM) Emax%
A 0.74 103.02
實施例2：化合物A的無定型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL水，室溫打漿，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，繞射角2 θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，XRPD譜圖如圖1所示，該產物為無定型。
實施例3：化合物A的A晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL正丙醇，60℃下樣品溶清，降溫後析出，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖2所示，其特徵峰位置如表2所示，將其定義為A晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值197.60℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重0.35%。 表2
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 7.654 11.54175 24.6
2 9.587 9.21773 76.5
3 10.216 8.65141 64.3
4 11.812 7.48602 85.1
5 12.645 6.99499 53.0
6 13.956 6.34043 59.5
7 15.488 5.71666 32.9
8 16.503 5.36732 14.0
9 17.541 5.05178 34.1
10 18.204 4.86926 100.0
11 19.462 4.55749 48.1
12 20.041 4.42700 31.4
13 20.697 4.28805 20.9
14 21.477 4.13410 25.3
15 21.812 4.07140 12.3
16 22.615 3.92861 5.6
17 23.404 3.79792 70.4
18 24.533 3.62571 12.0
19 26.618 3.34613 18.0
20 28.168 3.16549 14.2
21 29.406 3.03493 20.6
22 31.044 2.87844 6.1
實施例4：化合物A的A晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL THF，50℃-5℃循環升降溫後無析出，樣品室溫揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為A晶型。
實施例5：化合物A的A晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL硝基甲烷，50℃-5℃循環升降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為A晶型。
實施例6：化合物A的A晶型的製備 秤取2 g 化合物A，加入50mL正丙醇65℃攪拌溶清，停止加熱後緩慢降至35℃下加入5 mg晶種攪拌，攪拌後固體析出，繼續攪拌後轉移至2-8℃下攪拌過夜，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為A晶型。
實施例7：化合物A的A晶型的製備 秤取30mg化合物A，分散於0.3 mL異丙醇中，溶液白色渾濁，室溫打漿3天，過濾，收集濾餅，真空乾燥，該產物為A晶型。
實施例8：化合物A的A晶型的製備 秤取17g化合物A的粗品，加入180 mL乙酸乙酯中，升溫80℃攪拌，攪拌過程中逐漸析出固體，緩慢滴加入90 mL正己烷，滴加完畢後，在80℃攪拌30分鐘，自然降至室溫，再在冰浴下攪拌30分鐘，過濾，收集濾餅，真空乾燥，該產物為A晶型。
實施例9：化合物A的A晶型的製備 秤取30mg化合物A，分散於0.3 mL乙酸異丙酯中，溶液白色渾濁，室溫打漿3天，過濾，收集濾餅，真空乾燥，該產物為A晶型。
實施例10：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL丙酮，50℃下樣品溶清，50℃-5℃循環升降溫，揮發析晶。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖3所示，其特徵峰位置如表3所示，將其定義為B1晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值129.48℃、140.82℃。TGA譜圖顯示，30-160℃失重4.62%。 表3
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.135 10.85958 46.1
2 8.915 9.91088 40.9
3 10.507 8.41313 36.5
4 11.259 7.85263 77.1
5 11.508 7.68352 64.5
6 12.223 7.23554 32.1
7 13.632 6.49039 23.5
8 15.055 5.88013 2.5
9 16.751 5.28822 30.1
10 17.836 4.96907 29.1
11 19.024 4.66137 100.0
12 19.914 4.45498 18.2
13 20.541 4.32025 27.5
14 22.205 4.00029 23.2
15 22.736 3.90802 31.4
16 23.519 3.77967 11.9
17 24.110 3.68831 15.3
18 24.608 3.61480 13.2
19 25.271 3.52141 46.1
20 26.849 3.31790 26.9
21 31.479 2.83969 12.7
22 33.974 2.63663 7.4
實施例11：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL異丙醇，降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例12：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL異戊醇，降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例13：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入150μL THF，溶清，加水至600μL後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例14：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL 1,2-二氯乙烷，降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例15：化合物A的B2晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL甲基異丁基酮，降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖4所示，其特徵峰位置如表4所示，將其定義為B2晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值137.59℃。TGA譜圖顯示，30-160℃失重9.27%。 表4
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.182 10.79687 26.8
2 8.839 9.99636 23.1
3 10.401 8.49870 27.6
4 11.168 7.91604 38.0
5 11.679 7.57135 19.1
6 13.714 6.45179 21.9
7 14.880 5.94899 11.8
8 16.592 5.33854 16.1
9 17.660 5.01800 5.4
10 18.906 4.69018 100.0
11 20.245 4.38291 28.4
12 21.895 4.05608 22.0
13 22.600 3.93119 18.2
14 23.175 3.83491 2.6
15 23.950 3.71262 8.6
16 25.134 3.54026 23.6
17 26.025 3.42103 0.7
18 28.783 3.09926 1.0
實施例16：化合物A的B3晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL乙酸乙酯，溶清，攪拌後析出， 離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖5所示，其特徵峰位置如表5所示，將其定義為B3晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值114.84℃、146.66℃。TGA譜圖顯示，30-160℃失重2.08%。 表5
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.224 10.74250 31.6
2 8.976 9.84452 36.5
3 10.548 8.38013 87.2
4 11.269 7.84568 86.8
5 11.496 7.69111 100.0
6 12.264 7.21142 27.2
7 13.730 6.44439 20.7
8 14.829 5.96916 26.0
9 16.669 5.31414 10.2
10 17.557 5.04732 61.0
11 18.103 4.89643 42.7
12 19.135 4.63460 87.9
13 19.751 4.49135 72.0
14 20.605 4.30700 71.5
15 21.347 4.15897 11.9
16 22.246 3.99299 13.2
17 22.767 3.90268 47.3
18 23.522 3.77909 29.9
19 24.738 3.59607 35.0
20 25.360 3.50931 50.4
21 26.556 3.35389 36.2
22 26.893 3.31261 26.8
23 28.101 3.17286 14.7
實施例17：化合物A的B3晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL二氯甲烷溶清，降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B3晶型。
實施例18：化合物A的B3晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL 10%水/丙酮溶液溶清，降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B3晶型。
實施例19：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500 μL乙酸異丙酯，溶清，攪拌後析出，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例20：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL丙二醇甲醚，50℃-5℃循環升降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例21：化合物A的B1晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入100μL對二甲苯，50℃-5℃循環升降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為B1晶型。
實施例22：化合物A的C晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL甲苯，室溫打漿，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為C晶型，XRPD譜圖如圖6所示，其特徵峰位置如表6所示。 表6
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 5.470 16.14310 20.3
2 10.094 8.75591 49.5
3 11.511 7.68097 100.0
4 12.138 7.28566 27.3
5 14.975 5.91126 21.5
6 15.875 5.57795 37.7
7 17.378 5.09893 47.4
8 17.763 4.98926 30.1
9 18.573 4.77354 34.6
10 19.413 4.56869 27.7
11 20.113 4.41124 63.2
12 22.925 3.87615 31.7
13 23.881 3.72306 26.7
14 24.293 3.63152 10.2
15 26.177 3.40158 17.5
16 28.163 3.16606 17.7
17 28.717 3.10617 10.5
18 32.762 2.73133 3.2
實施例23：化合物A的D晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL甲醇，室溫打漿，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測， XRPD譜圖如圖7所示，其特徵峰位置如表7所示，將其定義為D晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值190.72℃。TGA譜圖顯示，30-220℃失重1.88%。 表7
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 6.343 13.92358 26.2
2 10.940 8.08076 100.0
3 12.216 7.23929 81.2
4 12.762 6.93106 11.3
5 14.108 6.27234 6.0
6 14.684 6.02784 13.4
7 16.167 5.47814 16.7
8 16.510 5.36508 10.3
9 17.695 5.00836 22.9
10 18.344 4.83242 98.7
11 18.973 4.67364 28.7
12 19.472 4.55500 25.7
13 19.931 4.45122 40.8
14 21.753 4.08237 34.6
15 22.979 3.86716 39.2
16 23.464 3.78836 9.8
17 24.025 3.70110 6.7
18 24.306 3.65900 11.2
19 24.685 3.60363 30.0
20 25.898 3.43751 16.3
21 26.582 3.35059 3.4
22 27.237 3.27149 8.5
23 29.077 3.06854 0.7
24 30.824 2.89855 3.3
25 33.069 2.70669 5.0
實施例24：化合物A的D晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL甲醇:水=1:1的混合溶液，50℃-5℃循環升降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為D晶型。
實施例25：化合物A的D晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入150μL THF溶解，加入甲醇至800μL，析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為D晶型。
實施例26：化合物A的D晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL乙腈: 甲醇=1:1的混合溶液，50℃-5℃循環升降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為D晶型。
實施例27：化合物A的D晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入50μL 氯仿溶解，加入甲醇至800μL，析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為D晶型。
實施例28：化合物A的E晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入500μL乙腈混合溶液，50℃-5℃循環升降溫後析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖8所示，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值118.74℃、125.07℃，將其定義為E晶型。TGA譜圖顯示，30-170℃失重3.50%。 表8
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 8.245 10.71477 11.5
2 8.738 10.11147 9.0
3 9.261 9.54200 15.3
4 10.735 8.23484 24.4
5 11.591 7.62824 32.8
6 12.056 7.33507 8.6
7 13.946 6.34511 12.0
8 14.925 5.93114 8.6
9 15.615 5.67044 1.8
10 16.486 5.37267 5.6
11 16.922 5.23533 9.3
12 17.645 5.02222 36.7
13 18.291 4.84642 16.8
14 19.060 4.65253 54.3
15 20.066 4.42151 100.0
16 20.667 4.29429 32.2
17 21.340 4.16027 1.6
18 22.474 3.95301 12.2
19 23.550 3.77474 6.6
20 24.608 3.61480 9.2
21 25.620 3.47417 7.9
22 26.987 3.30126 37.7
23 28.167 3.16563 7.4
實施例29：化合物A的E晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入150μL THF溶解，加入乙腈至800μL，析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為E晶型。
實施例30：化合物A的F晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入50μL DMSO溶解，加入水至800μL，析出固體，離心，乾燥得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為F晶型，XRPD譜圖如圖9所示，其特徵峰位置如表9所示。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值111.89℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重3.16%。 表9
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 9.543 9.26054 72.3
2 11.421 7.74124 41.9
3 14.557 6.08008 21.1
4 16.175 5.47532 23.6
5 17.886 4.95510 5.4
6 19.405 4.57054 100.0
7 22.153 4.00940 63.3
8 25.821 3.44759 36.3
實施例31：化合物A的F晶型的製備 秤取10mg化合物A，加入50μL DMSO，50℃-5℃循環升降溫後無析出，樣品室溫揮發得到固體。經X-射線粉末繞射檢測，該產物為F晶型。
實施例32：化合物A的G晶型的製備 秤取2g化合物A，加入50 ml正丙醇，65℃攪拌溶清，緩慢降至5℃攪拌過夜，離心，固體60℃真空乾燥1h。經X-射線粉末繞射檢測，XRPD譜圖如圖10所示，其特徵峰位置如表10所示，將其定義為G晶型。DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值115.06℃、200.24℃。TGA譜圖顯示，30-150℃失重7.35%。 表10
峰序號 2θ值[°或度] d[Å] 相對強度%
1 6.120 14.43058 23.4
2 7.360 12.00113 4.7
3 9.096 9.71391 56.6
4 9.519 9.28328 21.6
5 11.107 7.95964 47.9
6 12.302 7.18895 28.9
7 13.387 6.60877 28.9
8 14.833 5.96761 21.8
9 17.239 5.13982 100.0
10 17.744 4.99446 79.9
11 18.958 4.67741 9.0
12 19.627 4.51939 3.3
13 20.302 4.37059 15.0
14 20.905 4.24600 11.2
15 22.416 3.96309 22.0
16 22.984 3.86631 27.0
17 23.342 3.80789 14.7
18 23.981 3.70780 31.5
19 24.814 3.58524 4.5
20 25.104 3.54450 5.5
21 25.879 3.44008 24.3
22 28.791 3.09833 12.2
23 29.663 3.00926 2.1
24 30.304 2.94708 8.5
測試例2：化合物A晶型的引濕性研究 採用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002%，TMAX 360 min，循環兩圈。 表11
供試品 0.0%RH-80.0%RH 晶型
化合物A的A晶型 0.65% 不變
化合物A的D晶型 1.95% 不變
測試例3：化合物A晶型穩定性研究 將化合物A晶型樣品敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。 表12. A晶型穩定性數據
條件 時間（天） 純度% 晶型
起始 0 98.7 A
光照 （4500 Lux） 5 98.7 A
10 98.7 A
30 98.8 A
40℃ 5 98.8 A
10 98.8 A
30 98.8 A
60℃ 5 98.8 A
10 98.7 A
30 98.8 A
75% RH 5 98.7 A
10 98.7 A
30 98.7 A
92.5% RH 5 98.8 A
10 98.7 A
30 98.8 A
表13. D晶型穩定性數據
條件 時間（天） 純度% 晶型
起始 0 98.5 D
光照 （4500 Lux） 5 98.5 D
10 98.6 D
30 98.6 D
40℃ 5 98.4 D
10 98.5 D
30 98.5 D
60℃ 5 98.5 D
10 98.6 D
30 98.6 D
75% RH 5 98.5 D
10 98.6 D
30 98.5 D
92.5% RH 5 98.6 D
10 98.6 D
30 98.5 D
實驗結果顯示化合物A晶型A和晶型D物理和化學穩定性良好。
測試例4：長期/加速穩定性 將化合物A晶型樣品用鋁箔袋密封，分別放置25℃/60%RH和40℃/75%RH條件考察穩定性，結果如下所示。 表14
樣品 放置條件 純度% 晶型
A晶型 起始 1月 3月 6月 /
25℃/60%RH 99.5 99.5 99.5 99.5 不變
40℃/75%RH 99.5 99.5 99.5 不變
D晶型 放置條件 純度% 晶型
起始 1月 2月 3月 /
25℃/60%RH 98.5 98.6 98.6 98.5 不變
40℃/75%RH 98.6 98.4 98.3 不變
實驗結果表明，化合物A晶型A在長期加速條件下放置6個月，物理和化學穩定性良好。晶型D在長期加速條件下放置3個月，物理和化學穩定性良好。
無
圖1：由實施例1製備的化合物A的無定形的XRPD圖譜。 圖2：由實施例3製備的化合物A的A晶型的XRPD圖譜。 圖3：由實施例10製備的化合物A的B1晶型的XRPD圖譜。 圖4：由實施例15製備的化合物A的B2晶型的XRPD圖譜。 圖5：由實施例16製備的化合物A的B3晶型的XRPD圖譜。 圖6：由實施例22製備的化合物A的C晶型的XRPD圖譜。 圖7：由實施例23製備的化合物A的D晶型的XRPD圖譜。 圖8：由實施例28製備的化合物A的E晶型的XRPD圖譜。 圖9：由實施例29製備的化合物A的F晶型的XRPD圖譜。 圖10：由實施例32製備的化合物A的G晶型的XRPD圖譜。

Claims (16)

  1. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的無定型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖沒有明顯特徵峰，優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
  2. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的A晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.587、10.216、11.812、18.204、23.404處有特徵峰；優選在9.587、10.216、11.812、12.645、13.956、15.488、17.541、18.204、19.462、23.404處有特徵峰；更優選在7.654、9.587、10.216、11.812、12.645、13.956、15.488、16.503、17.541、18.204、19.462、20.041、20.697、21.477、21.812、22.615、23.404、24.533、26.618、28.168、29.406、31.044處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖2所示。
  3. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的B1晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.135、8.915、11.259、11.508、19.024、25.271處有特徵峰；優選在8.135、8.915、10.507、11.259、11.508、12.223、16.751、19.024、22.736、25.271處有特徵峰；更優選在8.135、8.915、10.507、11.259、11.508、12.223、13.632、15.055、16.751、17.836、19.024、20.541、22.205、22.736、25.271、26.849處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  4. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的B2晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在8.182、8.839、10.401、11.168、18.906處有特徵峰；優選在8.182、8.839、10.401、11.168、11.679、13.714、18.906、20.245、21.895、25.134處有特徵峰；更優選在8.182、8.839、10.401、11.168、11.679、13.714、14.880、16.592、17.660、18.906、20.245、21.895、22.600、25.134處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖4所示。
  5. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的B3晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.548、11.496、17.557、19.135、19.751、25.360處有特徵峰；優選在10.548、11.269、11.496、17.557、18.103、19.135、19.751、20.605、22.767、25.360處有特徵峰；更優選在8.224、8.976、10.548、11.269、11.496、12.264、13.730、14.829、17.557、18.103、19.135、19.751、20.605、22.767、23.522、24.738、25.360、26.556、26.893處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖5所示。
  6. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的C晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.094、11.511、17.378、20.113處有特徵峰；優選在10.094、11.511、15.875、17.378、17.763、18.573、20.113、22.925處有特徵峰；更優選在5.470、10.094、11.511、12.138、14.975、15.875、17.378、17.763、18.573、19.413、20.113、22.925、23.881、26.177、28.163處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖6所示。
  7. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的D晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在10.940、12.216、18.344、19.931、22.979處有特徵峰；優選在6.343、10.940、12.216、17.695、18.344、18.973、19.472、19.931、21.753、22.979、24.685處有特徵峰；更優選在6.343、10.940、12.216、12.762、14.684、16.167、16.510、17.695、18.344、18.973、19.472、19.931、21.753、22.979、24.306、24.685、25.898處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖7所示。
  8. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的E晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在11.591、17.645、19.060、20.066、20.667、26.987處有特徵峰；優選在9.261、10.735、11.591、13.946、17.645、18.291、19.060、20.066、20.667、26.987處有特徵峰；更優選在8.245、8.738、9.261、10.735、11.591、12.056、13.946、14.925、16.922、17.645、18.291、19.060、20.066、20.667、22.474、24.608、26.987處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
  9. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的F晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.543、19.405、22.153處有特徵峰；優選在9.543、11.421、14.557、16.175、17.886、19.405、22.153、25.821處有特徵峰；更優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖9所示。
  10. 一種化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的G晶型，其中，以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖，在9.096、11.107、17.239、17.744處有特徵峰；優選在6.120、9.096、11.107、12.302、13.387、17.239、17.744、22.984、23.981、25.879處有特徵峰；更優選在6.120、9.096、9.519、11.107、12.302、13.387、14.833、17.239、17.744、20.302、20.905、22.416、22.984、23.342、23.981、25.879、28.791處有特徵峰；最優選以繞射角2θ角度表示的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
  11. 如請求項1-10任一項所述的晶型，其中所述2θ值誤差範圍為±0.2。
  12. 一種製備請求項1-11任一項所述的A、B1、B2、B3、C、D、E、F或G晶型的製備方法，選自如下任一方法， 方法一： （a）將化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸與溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解， （b）析晶； 或，方法二： （a）將化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸與溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解， （b）加入第二溶劑，析晶； 或，方法三： （a）將化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸與溶劑混合， （b）攪拌打漿。
  13. 一種藥物組合物，含有請求項1-11任一項所述的晶型或由請求項12所述的方法製備得到的晶型，和任選自藥學上可接受的賦形劑。
  14. 一種藥物組合物的製備方法，包括將請求項1-11任一項所述的晶型或由請求項12所述的方法製備得到的晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
  15. 一種如請求項1-11任一項所述的晶型或由請求項12所述的方法製備得到的晶型或請求項13所述的組合物在製備用於治療或預防與GLP-1受體相關的疾病的藥物中的用途。
  16. 一種如請求項1-11任一項所述的晶型或由請求項12所述的方法製備得到的晶型或請求項13所述的組合物在製備用於治療或預防糖尿病的藥物中的用途。
TW111149828A 2021-12-23 2022-12-23 Glp-1受體激動劑的結晶形式及其製備方法 TW202328115A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111586541 2021-12-23
CN202111586541.3 2021-12-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202328115A true TW202328115A (zh) 2023-07-16

Family

ID=86901327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111149828A TW202328115A (zh) 2021-12-23 2022-12-23 Glp-1受體激動劑的結晶形式及其製備方法

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU2022422997A1 (zh)
CA (1) CA3241677A1 (zh)
TW (1) TW202328115A (zh)
WO (1) WO2023116879A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3045644C (en) * 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
CN115461344B (zh) * 2020-04-01 2024-01-12 杭州中美华东制药有限公司 一种glp-1受体激动剂的晶型a及其制备方法
CN115867546A (zh) * 2020-05-27 2023-03-28 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Glp-1r激动剂的盐和晶形及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023116879A1 (zh) 2023-06-29
AU2022422997A1 (en) 2024-07-11
CA3241677A1 (en) 2023-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW202220962A (zh) 選擇性NaV抑制劑的結晶形式及其製備方法
CN113993845A (zh) 作为治疗cns障碍例如多发性硬化的gpr17调节剂的n-(苯基)-吲哚-3-磺酰胺衍生物和相关化合物
EP4332102A1 (en) Isoquinolone compound and use thereof
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
TW202328115A (zh) Glp-1受體激動劑的結晶形式及其製備方法
TW202328114A (zh) Glp-1受體激動劑的可藥用鹽、結晶形式及其製備方法
TW202328127A (zh) 取代的１，４－二氫－１，６－萘啶醯胺及其用途
WO2021164786A1 (zh) Jak抑制剂的晶型及其应用
WO2021004487A1 (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物
EA029516B1 (ru) Новые соединения мочевины
WO2021233133A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
TW202043233A (zh) 1,2,3-三氮唑并[1,5-a]吡類衍生物的晶型及其製備方法
WO2023131017A1 (zh) 一种稠环衍生物的晶型、其制备方法及其应用
TWI826013B (zh) 咪唑啉酮衍生物的晶型
HU226059B1 (en) Novel disubstituted trans-3,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2h-naphto[1,2-b][1,4]oxazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP2016539099A (ja) 新規ｓｇｌｔ１阻害剤
WO2023151660A1 (zh) 一种p2x3受体拮抗剂的结晶形式及其制备方法
WO2022095930A1 (zh) Atx抑制剂氘代衍生物及其应用
WO2024087782A1 (zh) 一种gpr139受体激动剂、其制备方法及其应用
WO2019019851A1 (zh) 钠离子通道抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
CN112500353B (zh) 一种左西孟旦的前药化合物、制备方法及其应用
WO2023274040A1 (zh) 一种三唑并吡啶取代的吲唑类化合物的晶型及其制备方法
WO2022127904A1 (zh) 一种吲唑类衍生物的药学上可接受的盐、结晶形式及其制备方法
CN111763173B (zh) 苯乙基咪唑类衍生物及其用途
CN113527265B (zh) 一种氘代吡咯烷酮衍生物、药物组合物及其用途