WO2023116882A1 - 一种glp-1受体激动剂的可药用盐、结晶形式及其制备方法 - Google Patents

一种glp-1受体激动剂的可药用盐、结晶形式及其制备方法 Download PDF

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WO2023116882A1
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salt
ray powder
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compound
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陆伟栋
徐谷军
杨俊然
邵启云
杜振兴
冯君
贺峰
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a pharmaceutically acceptable salt, crystal form and preparation method of a GLP-1 receptor agonist.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is an incretin hormone secreted by L-cells of the lower gastrointestinal tract. GLP-1 plays a corresponding role by binding to its widely existing specific receptors. At present, the organs that clearly have GLP-1 receptors include islet cells, gastrointestinal tract, lung, brain, kidney, hypothalamus and cardiovascular system, liver GLP-1 receptors may exist in , fat mass and skeletal muscle. GLP-1 not only acts on ⁇ cells to promote insulin secretion, but also acts on ⁇ cells to inhibit glucagon secretion. There is generally no significant difference in serum GLP-1 levels among patients with normal glucose tolerance, impaired glucose tolerance and type II diabetes.
  • the response of ⁇ cells to GLP-1 is defective after eating, and under certain conditions, this response is significantly enhanced after continuous infusion of GLP-1. Since the action duration of the human body's own GLP-1 is very short (intravenous injection t1/2 ⁇ 1.5 minutes), the human body's own GLP-1 is not suitable for clinical treatment of diabetes.
  • Peptide GLP-1 receptor agonists (such as liraglutide, exenatide, etc.) have the effect of reducing fasting and postprandial glucose and improving blood sugar in patients with type II diabetes.
  • Peptide GLP-1 receptor agonists such as liraglutide, exenatide, etc.
  • Peptide GLP-1 receptor agonists have the effect of reducing fasting and postprandial glucose and improving blood sugar in patients with type II diabetes.
  • small molecule GLP-1 receptor agonists with good oral bioavailability are highly desired.
  • the polymorphic form of the pharmaceutically acceptable salt of -2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is also of great significance for the development of drugs suitable for industrial production and with good biological activity.
  • the present disclosure provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxane Hexan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6 - a pharmaceutically acceptable salt of formic acid.
  • said pharmaceutically acceptable salt is selected from tromethamine salt, ammonium salt, potassium salt, arginine salt, sodium salt, meglumine salt, ethanolamine salt, p-toluenesulfonate, tartaric acid Salt, Sulfate, Malate and Hydrochloride.
  • Another aspect of the present disclosure also provides a method for preparing the aforementioned pharmaceutically acceptable salt, including the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3- Dihydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetane-2- Base) methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid and the step of acid salt formation, or compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl )-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxa
  • the solvent used in the salt-forming reaction is selected from methanol, 2-butanone, ethyl acetate, 1,4-dioxane, methyl isobutyl ketone, methyl tert-butyl ether, dichloromethane , ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, acetone, acetonitrile, toluene, isopropyl acetate and water.
  • the volume ( ⁇ l) of the solvent used in the salt-forming reaction can be 1-200 times the mass (mg) of the aforementioned compound, and in non-limiting embodiments, it can be 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200.
  • the preparation methods described in the present disclosure further include centrifugation, washing or drying steps.
  • One aspect of the disclosure provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxo Heterocyclohexane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole -Amorphous form of tromethamine salt of 6-formic acid, its X-ray powder diffraction pattern represented by diffraction angle 2 ⁇ angle has no obvious characteristic peaks.
  • the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxo Heterocyclohexane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole The X-ray powder diffraction pattern of the amorphous form of the tromethamine salt of -6-formic acid represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in Figure 1.
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ]
  • Form A of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid Form A of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 6.850, 13.789, 16.148, and 22.138.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 6.850, 9.982, 13.789, 16.148, and 22.138.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 6.850, 9.982, 12.697, 13.789, 15.763, 16.148, 18.016, 19.016, 22.138 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 6.850, 8.051, 9.982, 12.697, 13.789, 14.704, 14.990, 15.763, 16.148, There are characteristic peaks at 18.016, 19.016, 20.109, 22.138, 25.712, and 27.909.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form A of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 2 .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ]
  • Form B of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid is another aspect of the disclosure.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form B of the salt of tromethamine expressed in terms of diffraction angle 2 ⁇ angles is characterized at 8.144, 10.511, 12.290, 13.996, 14.665, 20.632, 21.699, 24.74 peak.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 8.144, 10.511, 12.290, 13.996, 14.665, 15.607, 16.520, 18.883, 20.632, There are characteristic peaks at 21.699, 23.741, 24.743, 26.055, and 27.035.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form B of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is as shown in FIG. 3 .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form C of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 6.551, 9.269, 13.175, and 16.906.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C of the tromethamine salt represented by diffraction angle 2 ⁇ is at 6.551, 9.269, 13.175, 14.802, 15.864, 16.906, 18.776, 20.430, 25.496 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 6.551, 8.392, 9.269, 13.175, 14.802, 15.864, 16.906, 18.776, 20.430, There are characteristic peaks at 22.211, 22.922, 23.574, 25.496, and 26.290.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form C of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is as shown in FIG. 4 .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form D of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the D crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.281, 10.292, 13.322, and 21.390.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the D crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 5.281, 9.912, 10.292, 10.961, 13.322, 21.390, 22.215, 23.979, 25.029, There is a characteristic peak at 25.846.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the D crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 5.281, 9.912, 10.292, 10.961, 11.613, 13.322, 15.351, 18.283, 19.214, There are characteristic peaks at 21.390, 22.215, 23.471, 23.979, 25.029, 25.846, 27.918, and 30.121.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the D crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is as shown in FIG. 5 .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ]
  • Form E of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid is another aspect of the disclosure.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 6.821, 10.035, 12.653, 13.727, and 14.787.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 6.821, 10.035, 12.653, 13.727, 14.787, 16.081, 16.648, 18.571, 20.151, There is a characteristic peak at 22.204.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form E of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 6 .
  • Another aspect of the present disclosure also provides a method for preparing the aforementioned crystal form A, B, C, D or E, comprising (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2- Fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S) -Oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, tromethamine and solvent are mixed, stirred or heated to dissolve, (b) crystallization.
  • the method for preparing the aforementioned crystal form A includes (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-di Hydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl ) methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, tromethamine and solvent (1) are mixed, stirred and dissolved or heated to dissolve, (b) crystallized, and the solvent (1) is selected from ethanol, One or more of ethyl acetate, methyl tert-butyl ether or tetrahydrofuran, isopropanol, methanol and water.
  • the method for preparing the aforementioned crystal form B includes (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-di Hydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl )Methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, tromethamine and 10% water/acetone solvent are mixed, stirred or heated to dissolve, (b) crystallization.
  • the method for preparing the aforementioned crystal form C includes (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-di Hydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl ) methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-formic acid tromethamine crystal form A and one or more of ethanol, acetone, isopropyl acetate, dioxane, toluene Solvent mixing, (b) crystallization.
  • the method for preparing the aforementioned crystal form D includes (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-di Hydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl )Methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, tromethamine and one or more solvents such as methanol and isopropanol are mixed, stirred or heated to dissolve, and (b) crystallization.
  • the method for preparing the aforementioned crystal form E includes (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-di Hydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl )Methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid, tromethamine and acetonitrile solvent are mixed, stirred to dissolve or heated to dissolve, (b) crystallization.
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ]
  • Form F of the tromethamine salt of imidazole-6-carboxylic acid is another aspect of the disclosure.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the F crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 7.674, 10.614, 16.400, and 18.645.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the F crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ angle is characterized at 6.777, 7.674, 10.614, 11.594, 14.408, 14.882, 16.400, 18.645 peak.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the F crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 6.777, 7.674, 10.614, 11.594, 13.671, 14.408, 14.882, 16.400, 18.645, There are characteristic peaks at 20.849, 21.384, 21.731, 22.108, 24.721, 26.169, and 29.192.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the F crystal form of the tromethamine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 7 .
  • the method for preparing Form F of tromethamine salt comprises (a) compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)- 2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetane
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ]
  • the alpha crystalline form of the potassium salt of imidazole-6-carboxylic acid The alpha crystalline form of the potassium salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the ⁇ crystal form of the potassium salt has characteristic peaks at 9.564, 11.515, 14.683, 19.607, and 20.391 in the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ -crystal form of the potassium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ angle has: Characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ crystal form of the potassium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 9.564, 11.515, 14.683, 16.058, 17.033, 18.859, 19.607, 20.391, 21.064, 22.592, 23.320 , 24.449, 25.176, 25.933, 27.080, and 27.708 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ crystal form of the potassium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 8 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing the alpha crystalline form of the potassium salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is mixed with solvent (2), adding potassium hydroxide solution, (b) beating, and the solvent (2) is selected from ethyl acetate or methyl tert-butyl ether one or more.
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form I of the sodium salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the sodium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.257, 5.806, 6.795, 10.106, 12.203, and 20.693.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the sodium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 9 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing Form I of the sodium salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is mixed with solvent (3), adding sodium hydroxide solution, (b) beating, and the solvent (3) is selected from one or more of methanol or ethyl acetate .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form II of the sodium salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form II of the sodium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 9.754, 11.731, and 19.730.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form II of the sodium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.574, 9.754, 11.731, 14.856, 16.091, 19.730, and 22.670.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form II of the sodium salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 10 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing Form II of the sodium salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is mixed with a solvent (4), added with sodium hydroxide solution, and (b) crystallized, and the solvent (4) is selected from one or more of acetone or acetonitrile.
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form I of the meglumine salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the meglumine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.498, 11.013, 14.626, and 17.942.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the meglumine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.498, 8.901, 11.013, 14.626, 17.942, 19.454, 22.668, and 25.696 .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the meglumine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 5.498, 8.314, 8.901, 11.013, 11.891, 12.810, 14.626, 15.683, 15.931, 17.942 , 18.748, 19.454, 20.393, 21.419, 22.234, 22.668, 23.391, 24.739, 25.696 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the meglumine salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 11 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing Form I of the meglumine salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- Mix 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid with acetonitrile, add meglumine, and (b) crystallize.
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form I of the p-toluenesulfonate salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the p-toluenesulfonate salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 5.453, 5.884, 8.063, 12.925, 16.071, and 19.778.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of p-toluenesulfonate represented by diffraction angle 2 ⁇ is at 5.453, 5.884, 8.063, 12.925, 13.825, 15.399, 16.071, 18.231, 19.778, There is a characteristic peak at 21.917.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of p-toluenesulfonate represented by diffraction angle 2 ⁇ is at 5.453, 5.884, 8.063, 12.925, 13.825, 15.399, 16.071, 16.560, 17.066, There are characteristic peaks at 18.231, 19.778, 20.861, 21.917, 23.898, and 26.744.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the p-toluenesulfonate salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 12 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing Form I of the p-toluenesulfonate salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is mixed with acetonitrile, p-toluenesulfonic acid is added, (b) crystallization.
  • One aspect of the disclosure provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxo Heterocyclohexane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole -Amorphous form of the tartrate of 6-formic acid, which has no obvious characteristic peaks in the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Form I of the tartrate salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the crystal form I of the tartrate has characteristic peaks at 12.810, 18.824, 21.890, and 24.472 in the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the tartrate salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 12.810, 14.448, 15.604, 18.824, 20.410, 21.890, and 24.472.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the tartrate represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 9.342, 10.132, 10.858, 11.272, 12.810, 14.448, 15.604, 18.824, 20.410, 21.890, 24.472 , There is a characteristic peak at 27.880.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the tartrate salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 13 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing Form I of the tartrate salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is mixed with solvent (5), adding L-tartaric acid, (b) crystallization, and the solvent (5) is selected from ethanol, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether one or more of.
  • One aspect of the disclosure provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxo Heterocyclohexane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole -Amorphous form of malate of 6-formic acid, which has no obvious characteristic peaks in the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ .
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ] Alpha form of malate salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the ⁇ -crystal form of malate has characteristic peaks at 10.050, 14.508, 15.693, 18.924, and 20.240 in the X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ crystal form of malate expressed in terms of diffraction angle 2 ⁇ , at 10.050, 10.818, 11.213, 12.871, 14.508, 15.693, 18.924, 20.240, 21.829, 24.396 have characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ crystal form of the malate represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 9.364, 10.050, 10.818, 11.213, 12.871, 13.774, 14.508, 15.693, 17.760, 18.924, There are characteristic peaks at 20.240, 21.829, 24.396, 26.200, 27.936, and 28.188.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the ⁇ crystal form of the malate salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 14 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing the alpha form of the malate salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid is mixed with solvent (6), malic acid is added, (b) is crystallized, and the solvent (6) is selected from one of ethyl acetate or methyl tert-butyl ether one or more species.
  • One aspect of the present disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]bis Oxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]
  • the hydrochloride of imidazole-6-carboxylic acid is amorphous, and its X-ray powder diffraction pattern represented by the diffraction angle 2 ⁇ angle has no obvious characteristic peaks.
  • Another aspect of the disclosure also provides the compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] Dioxane-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d ]
  • Form I of the hydrochloride salt of imidazole-6-carboxylic acid Form I of the hydrochloride salt of imidazole-6-carboxylic acid.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the hydrochloride represented by the diffraction angle 2 ⁇ has characteristic peaks at 9.939, 14.333, 14.933, 17.523, 18.480, and 20.134.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the hydrochloride represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 9.939, 13.123, 13.649, 14.333, 14.933, 16.616, 17.523, 18.480, 19.378, 20.134, There are characteristic peaks at 20.988, 26.399, and 26.970.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the hydrochloride represented by the diffraction angle 2 ⁇ is at 9.939, 12.267, 13.123, 13.649, 14.333, 14.933, 16.616, 17.523, 18.480, 19.378, There are characteristic peaks at 20.134, 20.988, 22.377, 23.002, 24.477, 25.322, 26.399, 26.970, 27.609, 30.822, and 33.760.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form I of the hydrochloride salt represented by the diffraction angle 2 ⁇ is shown in FIG. 15 .
  • the present disclosure also provides methods of preparing Form I of the hydrochloride salt.
  • the method comprises (a) compounding 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b ][1,4]dioxan-5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)- Mix 1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid with water, add hydrochloric acid, and (b) crystallize.
  • the solvent (1), (2), (3), (4), (5) and (6) used volume ( ⁇ l) can be 1-200 times of the aforementioned compound mass (mg), in non-limiting 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 200 or any value between two numbers.
  • the method for preparing the aforementioned crystal forms in the present disclosure also includes one or more steps of filtering, washing or drying.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, which contains the aforementioned pharmaceutically acceptable salt or its crystal form, and pharmaceutical excipients optionally selected from pharmaceutically acceptable excipients.
  • the present disclosure also provides a preparation method of a pharmaceutical composition, comprising the step of mixing the aforementioned pharmaceutically acceptable salt or its crystal form, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure also provides the use of the aforementioned pharmaceutically acceptable salt or its crystal form, or the aforementioned composition in the preparation of a medicament for treating or preventing diseases related to GLP-1 receptors.
  • the present disclosure also provides the use of the aforementioned pharmaceutically acceptable salt or its crystal form, or the aforementioned composition in the preparation of a medicament for treating or preventing diabetes.
  • the "2 ⁇ or 2 ⁇ angle" described in the present disclosure refers to the diffraction angle, ⁇ is the Bragg angle, and the unit is ° or degree; the error range of each characteristic peak 2 ⁇ is ⁇ 0.2 (including numbers with more than 1 decimal place after rounding) case), can be -0.20, -0.19, -0.18, -0.17, -0.16, -0.15, -0.14, -0.13, -0.12, -0.11, -0.10, -0.09, -0.08, -0.07, -0.06, -0.05, -0.04, -0.03, -0.02, -0.01, 0.00, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.10, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17 , 0.18, 0.19, 0.20.
  • Deliquescence absorption of sufficient water to form a liquid
  • the weight gain of moisture is not less than 15%;
  • Moisture-absorbing the weight gain of moisture-absorbing is less than 15% but not less than 2%;
  • Differential scanning calorimetry or DSC in this disclosure refers to measuring the temperature difference and heat flow difference between the sample and the reference object during the sample heating or constant temperature process, so as to characterize all the physical changes related to thermal effects and Chemical changes, to obtain the phase transition information of the sample.
  • the drying temperature described in the present disclosure is generally 25°C to 100°C, preferably 40°C to 70°C, and can be dried under normal pressure or reduced pressure, and the pressure is ⁇ -0.08MPa.
  • excipients include but are not limited to any adjuvants, carriers, glidants, sweeteners, diluents that have been approved by the U.S. Food and Drug Administration for human or livestock animals , preservative, dye/colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersant, suspending agent, stabilizer, isotonic or emulsifying agent.
  • the "beating” mentioned in the present disclosure refers to a method of purifying by using the property that substances have poor solubility in solvents but impurities have good solubility in solvents.
  • the beating purification can remove color, change crystal form or remove a small amount of impurities.
  • the starting materials used in the preparation method of the disclosed crystal form can be compounds in any form, and specific forms include but are not limited to: amorphous, any crystal form, hydrate, solvate and the like.
  • Numerical values in this disclosure are measured and calculated data, and there is inevitably a certain degree of error. Generally speaking, ⁇ 10% is within the reasonable error range. There is a certain degree of error variation with the context where it is used, and the error variation does not exceed ⁇ 10%, which can be ⁇ 9%, ⁇ 8%, ⁇ 7%, ⁇ 6%, ⁇ 5%, ⁇ 4%, ⁇ 3%, ⁇ 2% or ⁇ 1%, preferably ⁇ 5%.
  • Compound 2-((4-((S)-3-(4-chloro-2-fluorophenyl)-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxane -5-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((S)-oxetan-2-yl)methyl)-1H-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid (hereinafter collectively referred to as Compound A) was prepared by referring to the method in PCT/CN2021/115915, and the relevant content is cited in this text for illustration.
  • Figure 1 Amorphous XRPD pattern of tromethamine salt.
  • Figure 2 XRPD pattern of Form A of tromethamine salt.
  • Figure 3 XRPD pattern of Form B of tromethamine salt.
  • Figure 4 XRPD pattern of Form C of tromethamine salt.
  • Figure 5 XRPD pattern of Form D of tromethamine salt.
  • Figure 6 XRPD pattern of Form E of tromethamine salt.
  • Figure 7 XRPD pattern of crystalline form F of tromethamine salt.
  • Figure 8 XRPD pattern of the alpha crystalline form of the potassium salt.
  • Figure 10 XRPD pattern of Form II sodium salt.
  • Figure 11 XRPD pattern of Form I of meglumine salt.
  • Figure 12 XRPD pattern of Form I crystalline p-toluenesulfonate salt.
  • Figure 13 XRPD pattern of Form I tartrate salt.
  • Figure 14 XRPD pattern of the alpha crystalline form of malate.
  • Figure 15 XRPD pattern of Form I hydrochloride salt.
  • Reagents used in this disclosure are commercially available.
  • DVS dynamic moisture adsorption
  • the detection adopts Surface Measurement Systems advantage 2, at 25°C, the humidity is from 50%-95%-0%-95%-50%RH, the step is 10%, and the judgment standard is that the quality change dM/dT of each gradient is less than 0.002% , TMAX 360min, cycle twice.
  • the monitoring of the reaction process in the embodiment adopts thin-layer chromatography (TLC), and the developer used in the reaction, the eluent system of the column chromatography that the purified compound adopts and the developer system of the thin-layer chromatography include: A: dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the specification of the silica gel plate used in thin-layer chromatography (TLC) is 0.15mm-0.2mm, and the specification of thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • Silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • NMR n-(n-(n-(n-(n-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl) n-(n-(n-(n-(n-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-aminoethyl)-N-(2-amin
  • MS was determined with Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS liquid mass spectrometer (manufacturer: Agilent, MS model: 6110/6120 Quadrupole MS). waters ACQuity UPLC-QD/SQD (manufacturer: waters, MS model: waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector). THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (manufacturer: THERMO, MS model: THERMO Q Exactive)
  • the known starting materials of the present disclosure can be used or synthesized according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH&Co.KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Shaoyuan Chemical Technology (Accela ChemBio Inc), Darui Chemicals and other companies.
  • HPLC HPLC 860DAD high performance liquid chromatography (ACE Excel C18 150 ⁇ 4.6mm column) and Thermo Dionex Ultimate 3000 high pressure liquid chromatography (Waters Xbridge C18 150 ⁇ 4.6mm column).
  • Embodiment 1 Preparation and activity test of compound A
  • Potassium tert-butoxide (1.70g, 15.14mmol, Shaoyuan Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd.) was added to tetrahydrofuran (30mL), and trimethylsulfonium iodide (3.09g, 15.14mmol, Adamas Reagent Co., Ltd.) and stirred for 5 minutes.
  • reaction solution was cooled to room temperature, adjusted to pH 5-6 with citric acid aqueous solution (1M), extracted with ethyl acetate (30mL ⁇ 3), and the organic phase was concentrated under reduced pressure by high-performance liquid chromatography (Gilson281, chromatographic column: Boston Phlex C18 150*30mm, 5 ⁇ m; mobile phase 1: water (containing 10mmol/L of ammonium bicarbonate); mobile phase 2: acetonitrile; 15 minutes gradient: 30%-50%, flow rate: 30mL/mi) purification to obtain the title product A (310 mg, yield: 76.46%).
  • Test example 1 evaluation of GLP-1 receptor agonistic activity
  • the purpose of this experiment is to test the agonistic activity of the compound molecule on the GLP-1 receptor, and evaluate the in vitro activity of the molecule according to the EC 50 size.
  • ONE-Glo TM Luciferase Assay System ONE-Glo TM Luciferase Assay System, Promega, E6110 was used.
  • the downstream signaling pathway of GLP-1R was activated, which caused the increase of cAMP level, cAMP and CRE
  • the combination can initiate the transcription and expression of the luciferase gene downstream of CRE, and the luciferase can emit fluorescence when it reacts with its substrate, and the fluorescence signal measured by the ONE-Glo TM reagent reflects the activity of the compound to stimulate the GLP-1 receptor.
  • CHO-K1/CRE-luc/GLP-1 receptor stably transfected cell line (GLP-1 receptor plasmid self-construction; CRE-luc plasmid Promega E8471).
  • Digest the CHO-K1/CRE-luc/GLP-1 receptor cells resuspend after centrifugation, mix the single cell suspension, and adjust the viable cell density to 2.5 with cell culture medium (DME/F-12+10% FBS) ⁇ 10 5 cells/ml, add 90 ⁇ l/well to a 96-well cell culture plate (Corning, #3903). Plates were incubated for 16 hours in an incubator (37°C, 5% CO 2 ).
  • Embodiment 3 Preparation of the A crystal form of the tromethamine salt of compound A
  • Embodiment 4 Preparation of the A crystal form of the tromethamine salt of compound A
  • Embodiment 5 Preparation of the A crystal form of the tromethamine salt of compound A
  • Embodiment 6 Preparation of the A crystal form of the tromethamine salt of compound A
  • Embodiment 7 Preparation of A crystal form of tromethamine salt of compound A
  • Embodiment 8 Preparation of B crystal form of tromethamine salt of compound A
  • the tromethamine salt A crystal form sample of Compound A was placed at 80°C/0%RH for 96h or dried at 167°C.
  • the XRPD spectrum is shown in Figure 7, and the positions of its characteristic peaks are shown in Table 7, which is defined as the F crystal form of tromethamine salt.
  • the DSC spectrum shows that the endothermic peaks are 159.88°C and 175.93°C.
  • the TGA spectrum shows that the weight loss is 2.91% at 30-180°C.
  • Embodiment 29 Preparation of I crystal form of the tartrate salt of compound A
  • Test Example 2 Study on Hygroscopicity of the Crystalline Form of the Salt of Compound A
  • the humidity range is 0%-95%, the step is 10%, the judgment standard is that the quality change dM/dT of each gradient is less than 0.002%, TMAX 360min, and cycle twice.
  • Test Example 3 Study on the stability of the crystal form of the salt of Compound A
  • Test Example 4 Long-term/accelerated stability of the crystalline form of the salt of Compound A

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Abstract

提供一种GLP-1受体激动剂的可药用盐、结晶形式及其制备方法。具体而言，提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的可药用盐及其结晶形式。

Description

一种GLP-1受体激动剂的可药用盐、结晶形式及其制备方法
本申请要求申请日为2021/12/23的中国专利申请2021115845744的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本公开属于药物领域，涉及一种GLP-1受体激动剂的可药用盐、结晶形式及其制备方法。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是下消化道L-细胞分泌的一种肠降血糖素激素。GLP-1通过与其广泛存在的特异性受体结合而发挥相应的作用，目前明确存在GLP-1受体的器官有胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑和心血管系统，肝脏、脂肪组积及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。GLP-1不仅作用于β细胞促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受损和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般没有明显的差异。但是进食后β细胞对GLP-1的应答存在缺陷，在一定条件下，持续输注GLP-1后这种应答反应明显增强。由于人体自身GLP-1的作用持续时间十分短暂(静脉注射t1/2<1.5分钟)，因此人体自身GLP-1并不适合用于糖尿病的临床治疗。
肽类GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽，艾塞那肽等)具有通过降低空腹和餐后葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因为肽类GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受体的激动剂。
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸为一类新型的GLP-1受体激动活性(结构式如下，PCT/CN2021/115915)，
Figure PCTCN2022141418-appb-000001
美国食品药品监督管理局(FDA)批准的新分子实体中，有一半是药用盐。自从1939年第一种盐形式获得批准以来，盐类药物一直处于持续增长的轨迹。同时，成盐可改善药物某一些不理想的物理化学或生物学性质。开发出相对于2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸，在理化性质或药学性质方面具有更优异的性质的盐是具有重要意义的。
同时，鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入研究化合物2-((4-((S)-3-(4- 氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的可药用盐的多晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物也是具有重要意义。
发明内容
本公开提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的可药用盐。
在一些实施方案中，其中所述可药用盐选自氨丁三醇盐、铵盐、钾盐、精氨酸盐、钠盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、苹果酸盐和盐酸盐。
在另一些实施方案中，其中化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与碱分子(阳离子)的化学配比1:0.5～1:3，包括1:0.5、1:1、1:2或1:3。
在一些实施方案中，其中化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与碱分子的化学配比1:1或1:2。
在另一些实施方案中，其中化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与酸分子(酸根)的化学配比1:0.5～1:3，包括1:0.5、1:1、1:2或1:3。
在一些实施方案中，其中化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与酸分子的化学配比1:1或1:2。
本公开另一方面还提供一种制备前述的可药用盐的方法，包括化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与酸成盐的步骤，或者化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与碱成盐的步骤。
在一些实施方案中，成盐反应所用溶剂选自甲醇、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯和水中的至少一种。
在另一些实施方案中，成盐反应所用溶剂的体积(μl)可以为前述化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中可以为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200。在某些实施方式中，本公开所述的制备方法还包括离心、洗涤或干燥步骤。
本公开一方面提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的无定型，其以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图没有明显特征峰。
在一些实施方案中，化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的无定型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的A晶型。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.850、13.789、16.148、22.138处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.850、9.982、13.789、16.148、22.138处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.850、9.982、12.697、13.789、15.763、16.148、18.016、19.016、22.138处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.850、8.051、9.982、12.697、13.789、14.704、14.990、15.763、16.148、18.016、19.016、20.109、22.138、25.712、27.909处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的A晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的B晶型。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.144、10.511、12.290、20.632、21.699处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、20.632、21.699、24.74处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、15.607、16.520、18.883、20.632、21.699、23.741、24.743、26.055、27.035处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的B晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的C晶型。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的C晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在 6.551、9.269、13.175、16.906处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的C晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.551、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、25.496处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的C晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.551、8.392、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、22.211、22.922、23.574、25.496、26.290处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的C晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的D晶型。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的D晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.281、10.292、13.322、21.390处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的D晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.281、9.912、10.292、10.961、13.322、21.390、22.215、23.979、25.029、25.846处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的D晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.281、9.912、10.292、10.961、11.613、13.322、15.351、18.283、19.214、21.390、22.215、23.471、23.979、25.029、25.846、27.918、30.121处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的D晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的E晶型。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的E晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的E晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787、16.081、16.648、18.571、20.151、22.204处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的E晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本公开另一方面还提供了制备前述A、B、C、D或E晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶。
在一些实施方案中，制备前述A晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和溶剂(1)混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶，所述溶剂(1)选自乙醇、乙 酸乙酯、甲基叔丁基醚或四氢呋喃、异丙醇、甲醇和水中的一种或多种。
在一些实施方案中，制备前述B晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和10％水/丙酮溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶。
在一些实施方案中，制备前述C晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的A晶型和乙醇、丙酮、乙酸异丙酯、二氧六环、甲苯中的一种或多种溶剂混合，(b)析晶。
在一些实施方案中，制备前述D晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和甲醇、异丙醇一种或多种溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶。
在一些实施方案中，制备前述E晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和乙腈溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的F晶型。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的F晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.674、10.614、16.400、18.645处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的F晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.777、7.674、10.614、11.594、14.408、14.882、16.400、18.645处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的F晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.777、7.674、10.614、11.594、13.671、14.408、14.882、16.400、18.645、20.849、21.384、21.731、22.108、24.721、26.169、29.192处有特征峰。
在一些实施方案中，所述氨丁三醇盐的F晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本公开另一方面还提供制备氨丁三醇盐的F晶型的方法。在一些实施方案中，制备氨丁三醇盐的F晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的A晶型于80℃/0％RH下放置96h或167℃干燥的步骤。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的钾盐的α晶型。
在一些实施方案中，所述钾盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.564、11.515、14.683、19.607、20.391处有特征峰。
在一些实施方案中，所述钾盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.564、11.515、14.683、16.058、18.859、19.607、20.391、22.592、23.320、25.176处有特征峰。
在一些实施方案中，所述钾盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.564、11.515、14.683、16.058、17.033、18.859、19.607、20.391、21.064、22.592、23.320、24.449、25.176、25.933、27.080、27.708处有特征峰。
在一些实施方案中，所述钾盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
本公开还提供制备钾盐的α晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与溶剂(2)混合，加入氢氧化钾溶液，(b)打浆，所述溶剂(2)选自乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的钠盐的I晶型。
在一些实施方案中，所述钠盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.257、5.806、6.795、10.106、12.203、20.693处有特征峰。
在一些实施方案中，所述钠盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
本公开还提供制备钠盐的I晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与溶剂(3)混合，加入氢氧化钠溶液，(b)打浆，所述溶剂(3)选自甲醇或乙酸乙酯中的一种或多种。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的钠盐的II晶型。
在一些实施方案中，所述钠盐的II晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.754、11.731、19.730处有特征峰。
在一些实施方案中，所述钠盐的II晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.574、9.754、11.731、14.856、16.091、19.730、22.670处有特征峰。
在一些实施方案中，所述钠盐的II晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
本公开还提供制备钠盐的II晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与溶剂(4)混合，加入氢氧化钠溶液，(b)析晶，所述溶剂(4)选自丙酮或乙腈中的一种或多种。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷- 5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的葡甲胺盐的I晶型。
在一些实施方案中，所述葡甲胺盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.498、11.013、14.626、17.942处有特征峰。
在一些实施方案中，所述葡甲胺盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.498、8.901、11.013、14.626、17.942、19.454、22.668、25.696处有特征峰。
在一些实施方案中，所述葡甲胺盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.498、8.314、8.901、11.013、11.891、12.810、14.626、15.683、15.931、17.942、18.748、19.454、20.393、21.419、22.234、22.668、23.391、24.739、25.696处有特征峰。
在一些实施方案中，所述葡甲胺盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图11所示。
本公开还提供制备葡甲胺盐的I晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与乙腈混合，加入葡甲胺，(b)析晶。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的对甲苯磺酸盐的I晶型。
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.453、5.884、8.063、12.925、16.071、19.778处有特征峰。
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、18.231、19.778、21.917处有特征峰。
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、16.560、17.066、18.231、19.778、20.861、21.917、23.898、26.744处有特征峰。
在一些实施方案中，所述对甲苯磺酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
本公开还提供制备对甲苯磺酸盐的I晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与乙腈混合，加入对甲苯磺酸，(b)析晶。
本公开一方面提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的酒石酸盐的无定型，其以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图没有明显特征峰。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的酒石酸盐的I晶型。
在一些实施方案中，所述酒石酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在12.810、 18.824、21.890、24.472处有特征峰。
在一些实施方案中，所述酒石酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472处有特征峰。
在一些实施方案中，所述酒石酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.342、10.132、10.858、11.272、12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472、27.880处有特征峰。
在一些实施方案中，所述酒石酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图13所示。
本公开还提供制备酒石酸盐的I晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与溶剂(5)混合，加入L-酒石酸，(b)析晶，所述溶剂(5)选自乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本公开一方面提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的苹果酸盐的无定型，其以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图没有明显特征峰。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的苹果酸盐的α晶型。
在一些实施方案中，所述苹果酸盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在10.050、14.508、15.693、18.924、20.240处有特征峰。
在一些实施方案中，所述苹果酸盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在10.050、10.818、11.213、12.871、14.508、15.693、18.924、20.240、21.829、24.396处有特征峰。
在一些实施方案中，所述苹果酸盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.364、10.050、10.818、11.213、12.871、13.774、14.508、15.693、17.760、18.924、20.240、21.829、24.396、26.200、27.936、28.188处有特征峰。
在一些实施方案中，所述苹果酸盐的α晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图14所示。
本公开还提供制备苹果酸盐的α晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与溶剂(6)混合，加入苹果酸，(b)析晶，所述溶剂(6)选自乙酸乙酯或甲基叔丁基醚中的一种或多种。
本公开一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的盐酸盐的无定型，其以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图没有明显特征峰。
本公开另一方面还提供了化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的盐酸盐的I晶型。
在一些实施方案中，所述盐酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.939、14.333、14.933、17.523、18.480、20.134处有特征峰。
在一些实施方案中，所述盐酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.939、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、26.399、26.970处有特征峰。
在一些实施方案中，所述盐酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.939、12.267、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、22.377、23.002、24.477、25.322、26.399、26.970、27.609、30.822、33.760处有特征峰。
在一些实施方案中，所述盐酸盐的I晶型以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图15所示。
本公开还提供制备盐酸盐的I晶型的方法。在一些实施方案中，所述方法包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与水混合，加入盐酸，(b)析晶。
公开所述溶剂(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)所用体积(μl)可以为前述化合物质量(mg)的1-200倍，在非限制性实施方案中为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、200或任意两数之间的值。
另外，本公开制备前述晶型的方法还包括过滤、洗涤或干燥中的一个或多个步骤。
本公开还提供了一种药物组合物，其含有前述可药用盐或其晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂中的药用辅料。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括将前述可药用盐或其晶型，与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述可药用盐或其晶型，或前述组合物在制备用于治疗或预防与GLP-1受体相关的疾病的药物中的用途。
本公开还提供了前述可药用盐或其晶型，或前述组合物在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.2(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，可以为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
依据《中国药典》2015年版四部中“9103药物引湿性指导原则”中引湿性特征描述与引湿性增重的界定，
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃～100℃，优选40℃～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥，压强＜-0.08MPa。
本公开中所述的“赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
本公开中数值如有关物质含量为测定计算的数据，不可避免存在一定程度的误差。一般而言，±10％均属于合理误差范围内。随其所用之处的上下文而有一定程度的误差变化，该误差变化不超过±10％，可以为±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％，优选±5％。
本公开化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸(以下统称为化合物A)参照PCT/CN2021/115915中方法制备获得，并将相关内容引用本文本以示说明。
附图说明
图1：氨丁三醇盐的无定型的XRPD图谱。
图2：氨丁三醇盐的A晶型的XRPD图谱。
图3：氨丁三醇盐的B晶型的XRPD图谱。
图4：氨丁三醇盐的C晶型的XRPD图谱。
图5：氨丁三醇盐的D晶型的XRPD图谱。
图6：氨丁三醇盐的E晶型的XRPD图谱。
图7：氨丁三醇盐的F晶型的XRPD图谱。
图8：钾盐的α晶型的XRPD图谱。
图9：钠盐的I晶型的XRPD图谱。
图10：钠盐的II晶型的XRPD图谱。
图11：葡甲胺盐的I晶型的XRPD图谱。
图12：对甲苯磺酸盐的I晶型的XRPD图谱。
图13：酒石酸盐的I晶型的XRPD图谱。
图14：苹果酸盐的α晶型的XRPD图谱。
图15：盐酸盐的I晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例或实验例更详细地解释本公开，本公开中的实施例或实验例仅用于说明本公开中的技术方案，并非限定本公开中的实质和范围。
本公开中所用试剂可通过商业途径获得。
本公开中实验所用仪器的测试条件：
1、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：25-350℃或25-300℃
2、X-射线粉末衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：BRUKER D8 Discover X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围(2θ范围)：3～50°
电压：40kV，电流：40mA
3、热重分析仪(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA2
吹扫气：氮气；氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10.0℃/min
温度范围：30-350℃
4、DVS为动态水分吸附
检测采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％-95％-0％-95％-50％RH，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
5、实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的 柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
6、化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)。THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
7、本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
8、HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高效液相色谱仪(ACE Excel C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo Dionex Ultimate 3000高压液相色谱仪(Waters Xbridge C18 150×4.6mm色谱柱)。
实施例1：化合物A的制备以及活性测试
Figure PCTCN2022141418-appb-000002
Figure PCTCN2022141418-appb-000003
第一步
2-(4-氯-2-氟苯基)环氧乙烷2b
将叔丁醇钾(1.70g，15.14mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)加到四氢呋喃(30mL)中，冰浴下加入三甲基碘化锍(3.09g，15.14mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，搅拌5分钟。加入4-氯-2-氟苯甲醛2a(2.0g，12.61mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，过滤，乙酸乙酯稀释(80ml)，饱和氯化铵水溶液洗涤(30mL×2)，饱和食盐水洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2b(650mg，产率：29.9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.05-7.13(m,3H),4.01-4.15(m,1H),3.17(dd,1H),3.75(dd,1H)。
第二步
2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇2d
1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇2e
将化合物2b(520mg，3.01mmol)，2,6-二溴苯酚2c(759mg，3.01mmol，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)混合后，加入甲醇钠(16mg，0.30mmol，阿达玛斯试剂有限公司)，130℃下搅拌2小时。降温后，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2d(210mg，产率：16.4％)，和化合物2e(140mg，产率：10.9％)。
2d MS m/z(ESI):422.9[M-1]。
2d  1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.69(t,1H),7.63(d,2H),7.40(dd,1H),7.35(dd,1H),7.00(t,1H),5.59(t,1H),5.02(t,1H),3.98-4.03(m,1H),3.81-3.90(m,1H)。
2e  1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.64(d,2H),7.62(t,1H),7.39(dd,1H),7.32(dd,1H),7.02(t,1H),5.82-6.01(m,1H),5.28(t,1H),4.07-4.12(m,1H),3.95-4.00(m,1H)。
第三步
8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷2f
将化合物2d(595mg，1.40mmol)溶于无水甲苯(8mL)中，依次加入S-1,1’-联-2-萘酚(159mg，0.55mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，碘化亚铜(52mg，0.27mmol，中国医药集团上海化学试 剂有限公司)，碳酸铯(912mg，2.80mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，加热至回流，搅拌18小时。降温，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2f(380mg，产率：78.9％)。
MS m/z(ESI):343.1[M-1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.57(dd,1H),7.54(t,1H),7.43(dd,1H),7.19(dd,1H),6.98(dd,1H),6.85(t,1H),5.58(dd,1H),4.51(dd,1H),4.20(dd,1H)。
第四步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)
-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯2g
将化合物2f(354mg，1.03mmol)，化合物1d(350mg，1.13mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)溶于24mL 1,4-二氧六环和水(V/V＝5：1)的混合溶液中，加入碳酸钠(218mg，2.06mmol)，四三苯基膦钯(119mg，1.03mmol)，氮气保护下，在90℃搅拌4小时。冷至室温，过滤，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2g(410mg，产率：89.2％)。
MS m/z(ESI):390.1[M-55]。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.39(t,1H),7.19-7.23(m,1H),7.15(dd,1H),6.83-6.89(m,2H),6.77-6.81(m,1H),5.76-5.91(m,1H),5.32-5.46(m,1H),5.41(dd,1H),3.99-4.08(m,2H)，3.97(dd,1H)，3.43-3.69(m,2H)，2.40-2.63(m,2H),1.47(s,9H)。
第五步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯2h
将化合物2g(220mg，0.49mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)和1,2-二氯苯(0.5mL，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，加入10％钯碳(50mg，0.47mmol)，在室温下，一个大气压氢气下氢化1小时，过滤，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2h(178mg，产率：80.5％)。
MS m/z(ESI):392.1[M-55]。
1H NMR(500MHz,CDCl 3)δ7.40(t,1H),7.21-7.24(m,1H),7.16(dd,1H),6.82-6.88(m,1H),6.76-6.81(m,2H),5.35-5.45(m,1H),4.40(dd,1H),4.09-4.33(m,2H),3.96(dd,1H),2.99-3.11(m,1H)，2.67-2.90(m,2H),1.72-1.91(m,2H),1.58-1.69(m,2H),1.46(s,9H)。
第六步
4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶对甲苯磺酸盐2i
将化合物2h(178mg，0.40mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入对甲苯磺酸一水合物(189mg，0.99mmol)，60℃搅拌2小时。冷至室温，减压浓缩后得到粗品标题产物2i(206mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):348.1[M+1]。
第七步
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯2j
将化合物1g(175mg，0.59mmol)，2i(206mg，0.59mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸钾(410mg，2.97mmol)，60℃下搅拌3小时。过滤，减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物2j(207mg，产率：57.7％)。
MS m/z(ESI):606.2[M+1]。
第八步
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Ia
2-((4-((R)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯Ib
将化合物2j(830mg，1.37mmol)进行手性制备(分离条件：CHIRALPAK IG 250*20mm,5um(带保护柱)；流动相：Hexane/EtOH(0.1％DEA)＝70/30(V/V)，流速：20mL/min)，收集其相应组分，减压浓缩，得到标题产物(415mg、340mg)。
单一构型化合物(较短保留时间Ia)：MS m/z(ESI):606.0[M+1]；手性HPLC分析：保留时间13.653分钟。
单一构型化合物(较长保留时间Ib)：MS m/z(ESI):606.0[M+1]；手性HPLC分析：保留时间16.422分钟。
第九步
2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸I
将Ia(415mg，0.68mmol)溶于36mL乙腈和水(V:V＝6:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(145mg，3.46mmol)，40℃搅拌18小时。反应液冷却至室温，柠檬酸水溶液(1M)调pH至5～6，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相减压浓缩后用高效液相色谱法(Gilson281，色谱柱：Boston Phlex C18 150*30mm,5μm；流动相1：水(含10mmol/L的碳酸氢铵)；流动相2：乙腈；15分钟梯度：30％-50％，流速：30mL/mi)纯化，得到标题产物A(310mg，产率：76.46％)。
MS m/z(ESI):592.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ12.42-12.97(brs,1H),8.20-8.28(m,1H),7.74-7.83(m,1H),7.61(d,1H),7.55-7.58(m,1H),7.48-7.54(m,1H),7.38-7.44(m,1H),6.70-6.90(m,3H),5.40-7.49(m,1H),5.01-5.13(m,1H),4.72-4.84(m,1H),4.59-4.67(m,1H),4.39-4.51(m,2H),4.31-4.38(m,1H),4.04-4.13(m,1H),3.86-3.95(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.91-3.01(m,1H),2.77-2.88(m,2H),2.61-2.72(m,1H),2.33-2.44(m,1H),2.07-2.25(m,2H),1.73-1.81(m,1H),1.63-1.73(m,2H),1.54-1.63(m,1H)。
测试例1、GLP-1受体激动活性评价
一、测试目的
本实验的目的是为了测试化合物分子对GLP-1受体的激动活性，根据EC 50大小评价分子的体外活性。本实验使用ONE-Glo TM荧光素酶测试系统(ONE-Glo TMLuciferase Assay System,Promega,E6110)，在化合物分子作用下，GLP-1R下游信号通路被激活，引起cAMP水平升高，cAMP与CRE结合可启动CRE下游荧光素酶基因的转录表达，荧光素酶与其底物反应可发出荧光，通过ONE-Glo TM试剂测定荧光信号反映化合物激动GLP-1受体的活性。
二、实验方法
构建CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受体稳转细胞株(GLP-1受体质粒自建；CRE-luc质粒Promega E8471)。将CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受体细胞消化，离心后重悬，单细胞悬液混匀，用细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)调整活细胞密度至2.5×10 5cells/ml，以90μl/孔加入96孔细胞培养板(Corning,#3903)。将培养板在培养箱培养16小时(37℃，5％CO 2)。
用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液。小分子化合物的起始浓度为0.2mM，3倍稀释，稀释10个点，第11个点为DMSO。另取一块96孔板，每孔加入95μl的细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)，然后每孔加入5μl不同浓度的待测样品，混匀，接着向细胞培养板中加入10μl/孔的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6小时(37℃，5％CO 2)。取出96孔细胞培养板，向每孔加入100μl ONE-GloTM试剂，室温孵育10分钟。于酶标仪(EnVision2105，PE)中，用酶标仪测定化学发光。
三、数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。得出化合物的EC 50值，结果参见表1。
表1
化合物 EC 50(nM) Emax％
A 0.74 103.02
实施例2：化合物A的氨丁三醇盐的无定型
称取15mg化合物A，加入0.3mL水，搅拌，加入3.38mg氨丁三醇，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三醇盐的无定型，XRPD谱图如图1所示。
实施例3：化合物A的氨丁三醇盐的A晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μl乙醇，搅拌，加入氨丁三醇固体2.23mg，搅拌，离心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图2所示，其特征峰位置如表2所示，将其定为氨丁 三醇盐的A晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值163.02℃、174.83℃。TGA谱图显示，30-190℃失重2.38％。
表2
Figure PCTCN2022141418-appb-000004
实施例4：化合物A的氨丁三醇盐的A晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μl乙酸乙酯，搅拌，加入氨丁三醇固体2.23mg，搅拌，离心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三醇盐的A晶型。
实施例5：化合物A的氨丁三醇盐的A晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μl甲基叔丁基醚(MTBE)，搅拌，加入氨丁三醇固体2.23mg，搅拌，离心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三醇盐的A晶型。
实施例6：化合物A的氨丁三醇盐的A晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μl四氢呋喃/甲基叔丁基醚(THF:MTBE＝1:2)的混合溶液，搅拌，加入氨丁三醇固体2.23mg，搅拌，离心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三 醇盐的A晶型。
实施例7：化合物A的氨丁三醇盐的A晶型的制备
称取150mg化合物A，加入无水乙醇3mL，加热至75℃，滴加氨丁三醇(33.7mg,溶于5mL无水乙醇)的浑浊液，溶清，加入少量A晶型晶种(参照实施例3方法制备)，搅拌析晶，降至室温搅拌，过滤，干燥。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三醇盐的A晶型。
实施例8：化合物A的氨丁三醇盐的B晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.4mL10％水-丙酮，搅拌，加入3.38mg氨丁三醇，溶清，放置4℃下搅拌析出，离心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图3所示，其特征峰位置如表3所示，将其定义为氨丁三醇盐的B晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值128.76℃、160.93℃。TGA谱图显示，30-140℃失重3.39％。
表3
Figure PCTCN2022141418-appb-000005
实施例9：化合物A的氨丁三醇盐的C晶型的制备
称取化合物的氨丁三醇盐晶型A样品50mg于1mL甲基叔丁基醚中，混悬液，室温搅拌72小时，过滤，收集滤饼，真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图4所示，其特征峰位置如表4所示，将其定义为氨丁三醇盐的C晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值158.9℃。TGA谱图显示，30-150℃失重5.50％。
表4
Figure PCTCN2022141418-appb-000006
实施例10：化合物A的氨丁三醇盐的C晶型的制备
称取50mg化合物A的氨丁三醇盐的A晶型，加入1ml甲苯，混悬液室温搅拌72h，过滤，收集滤饼真空干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三醇盐的C晶型。
实施例11：化合物A的氨丁三醇盐的D晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，搅拌，加入3.38mg氨丁三醇，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图5所示，其特征峰位置如表5所示，将其定义为氨丁三醇盐的D晶型。
表5
Figure PCTCN2022141418-appb-000007
Figure PCTCN2022141418-appb-000008
实施例12：化合物A的氨丁三醇盐的D晶型的制备
称取1.5g化合物A于18mL异丙醇中，加热至75℃，滴加氨丁三醇水溶液(308mg，溶于0.77mL水)，加入6mL异丙醇、12mL甲醇，75℃搅拌半小时，析出固体，缓慢降温，室温搅拌16h，冰浴下搅拌半小时，过滤，收集滤饼心，干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为氨丁三醇盐的D晶型。
实施例13：化合物A的氨丁三醇盐的E晶型的制备
称取60mg化合物A，加入1ml乙腈，加入15.7mg的氨丁三醇固体，搅拌析晶，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图6所示，其特征峰位置如表6所示，将其定义为氨丁三醇盐的E晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值127.83℃、160.76℃。TGA谱图显示，30-190℃失重2.13％。
表6
Figure PCTCN2022141418-appb-000009
Figure PCTCN2022141418-appb-000010
实施例14：化合物A的氨丁三醇盐的F晶型的制备
将化合物A的氨丁三醇盐A晶型样品于80℃/0％RH下放置96h或167℃干燥。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图7所示，其特征峰位置如表7所示，将其定义为氨丁三醇盐的F晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值159.88℃、175.93℃。TGA谱图显示，30-180℃失重2.91％。
表7
Figure PCTCN2022141418-appb-000011
Figure PCTCN2022141418-appb-000012
实施例15：化合物A的胺盐的无定型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL丙酮，搅拌，加入2M的氨水溶液28μL，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为胺盐的无定型。
实施例16：化合物A的钾盐的无定型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL四氢呋喃/叔丁基二甲醚(THF:MTBE＝1:2)的混合溶液，再加入2M氢氧化钾水溶液9.3μL，室温打浆，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为钾盐的无定型。
实施例17：化合物A的钾盐的α晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，再加入2M氢氧化钾水溶液9.3μL，室温打浆，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为钾盐的α晶型，XRPD谱图如图8所示，其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值87.46℃、159.28℃、230.06℃。TGA谱图显示，30-150℃失重5.17％。
表8
Figure PCTCN2022141418-appb-000013
Figure PCTCN2022141418-appb-000014
实施例18：化合物A的钾盐的α晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL甲基叔丁基醚，再加入2M氢氧化钾水溶液9.3μL，室温打浆，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为钾盐的α晶型。
实施例19：化合物A的精氨酸盐的无定型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，搅拌，加入9.72mg的精氨酸，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为精氨酸盐的无定型。
实施例20：化合物A的钠盐的无定型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL甲基叔丁基醚，再加入2M氢氧化钠水溶液9.3μL，室温打浆，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为钠盐的无定型。
实施例21：化合物A的钠盐的I晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3ml甲醇，加入2M氢氧化钠水溶液28μL，搅拌溶解，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图9所示，其特征峰位置如表9所示，将其定义为钠盐的I晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值77.63℃、157.96℃、181.45℃、232.77℃。TGA谱图显示，30-150℃失重3.05％。
表9
Figure PCTCN2022141418-appb-000015
实施例22：化合物A的钠盐的I晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，再加入2M氢氧化钠水溶液9.3μL，未溶清，室温搅拌过夜，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为钠盐的I晶型。
实施例23：化合物A的钠盐的II晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3ml丙酮，加入2M氢氧化钠水溶液28μL，搅拌溶解，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图10所示，其特征峰位置如表10所示，将其定义为钠盐的II晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值118.67℃、235.34℃。TGA谱图显示，30-150℃失重2.85％。
表10
Figure PCTCN2022141418-appb-000016
实施例24：化合物A的钠盐的II晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3ml乙腈，搅拌不溶后加入2M氢氧化钠水溶液14μL，溶解，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为钠盐的II晶型。
实施例25：化合物A的葡甲胺盐的无定型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，搅拌，加入11.0mg的葡甲胺，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为葡甲胺盐的无定型。
实施例26：化合物A的葡甲胺盐的I晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL乙腈，搅拌，加入5.5mg的葡甲胺，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图11所示，其特征峰位置如表11所示，将其定义为葡甲胺盐的I晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值60.00℃、104.48℃。TGA谱图显示，30-110℃失重0.18％。
表11
Figure PCTCN2022141418-appb-000017
Figure PCTCN2022141418-appb-000018
实施例27：化合物A的乙醇胺盐的无定型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL甲醇，搅拌，加入2M的乙醇胺水溶液28μL，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为乙醇胺盐的无定型。
实施例28：化合物A的对甲苯磺酸盐的I晶型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3ml乙腈搅拌不溶后加入9.61mg对甲苯磺酸，溶解，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心干燥得到固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图12所示，其特征峰位置如表12所示，将其定义为对甲苯磺酸盐的I晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值191.14℃。TGA谱图显示，30-150℃失重0.93％。
表12
Figure PCTCN2022141418-appb-000019
Figure PCTCN2022141418-appb-000020
实施例29：化合物A的酒石酸盐的I晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL乙醇，未溶清，再加入2M L-酒石酸水溶液9.3μL，搅拌，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图13所示，其特征峰位置如表13所示，将其定义为酒石酸盐的I晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值115.94℃、138.28℃。TGA谱图显示，30-110℃失重2.60％。
表13
Figure PCTCN2022141418-appb-000021
Figure PCTCN2022141418-appb-000022
实施例30：化合物A的酒石酸盐的I晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，再加入2M L-酒石酸水溶液9.3μL，搅拌，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为酒石酸盐的I晶型。
实施例31：化合物A的酒石酸盐的I晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL甲基叔丁基醚，再加入2M L-酒石酸水溶液9.3μL，搅拌，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为酒石酸盐的I晶型。
实施例32：化合物A的硫酸盐的无定型的制备
称取15mg化合物A，加入0.3mL乙腈，搅拌，加入2M硫酸28μL，于50℃-5℃以0.8K/min升降温3个循环，离心，上清液缓慢挥发得到固体。经X-射线粉末衍射检测，X-射线粉末衍射图没有明显特征峰，该产物为硫酸盐的无定型。
实施例33：化合物A的苹果酸盐的α晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL乙酸乙酯，未溶清，再加入2M L-苹果酸水溶液9.3μL，搅拌，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图14所示，其特征峰位置如表15所示，将其定义为苹果酸盐的α晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值56.15℃、98.97℃、126.79℃。TGA谱图显示，30-130℃失重1.75％。
表14
Figure PCTCN2022141418-appb-000023
Figure PCTCN2022141418-appb-000024
实施例34：化合物A的苹果酸盐的α晶型的制备
称取10mg化合物A，加入200μL MTBE，再加入2M L-苹果酸水溶液9.3μL，搅拌，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，该产物为苹果酸盐的α晶型。
实施例35：化合物A的盐酸盐的I晶型的制备
称取100mg化合物A，加入1545μl的0.12M的盐酸水溶液，混悬液室温搅拌过夜，离心，干燥得固体。经X-射线粉末衍射检测，XRPD谱图如图15所示，其特征峰位置如表15所示，将其定义为盐酸盐的I晶型。DSC谱图显示，吸热峰峰值163.16℃。TGA谱图显示，30-170℃失重2.50％。
表15
Figure PCTCN2022141418-appb-000025
Figure PCTCN2022141418-appb-000026
测试例2：化合物A的盐的晶型的引湿性研究
采用Surface Measurement Systems intrinsic DVS，在25℃，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT小于0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
表16
Figure PCTCN2022141418-appb-000027
测试例3：化合物A的盐的晶型稳定性研究
将化合物A盐型样品敞口平摊放置，分别考察在光照(4500Lux)、高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH 92.5％)条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表17.氨丁三醇盐A晶型稳定性数据
Figure PCTCN2022141418-appb-000028
Figure PCTCN2022141418-appb-000029
表18.氨丁三醇盐D晶型稳定性数据
Figure PCTCN2022141418-appb-000030
表19.氨丁三醇盐E晶型稳定数据
Figure PCTCN2022141418-appb-000031
Figure PCTCN2022141418-appb-000032
表20.盐酸盐I晶型稳定性数据
Figure PCTCN2022141418-appb-000033
表21.苹果酸盐α晶型稳定性数据
Figure PCTCN2022141418-appb-000034
Figure PCTCN2022141418-appb-000035
表22.酒石酸盐I晶型稳定性数据
Figure PCTCN2022141418-appb-000036
Figure PCTCN2022141418-appb-000037
结论：氨丁三醇盐D晶型、盐酸盐I晶型、苹果酸盐α晶型和酒石酸盐I晶型在影响因素条件下放置30天，物理和化学稳定性良好；氨丁三醇盐A晶型物理性质稳定，氨丁三醇盐E晶型在高温高湿条件下物理稳定性略差，氨丁三醇盐A晶型和E晶型在高温条件下化学稳定性略差，但均能满足后期成药的基本稳定性要求。
测试例4：化合物A的盐的晶型的长期/加速稳定性
将盐型样品用铝箔袋密封，分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表23
Figure PCTCN2022141418-appb-000038
Figure PCTCN2022141418-appb-000039
结论：长期/加速稳定性实验显示氨丁三醇盐A晶型、D晶型和盐酸盐I晶型在长期加速条件下物理化学稳定性良好，氨丁三醇盐E晶型和酒石酸盐I晶型在长期条件下物理和化学稳定性良好。

Claims (24)

  1. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的可药用盐，其中所述可药用盐选自氨丁三醇盐、铵盐、钾盐、精氨酸盐、钠盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、苹果酸盐和盐酸盐。
  2. 根据权利要求1所述的可药用盐，其中化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与碱分子或酸分子的化学配比1:0.5～1:3，优选1:0.5、1:1、1:2或1:3，最优选1:1或1:2。
  3. 制备权利要求1或2所述的可药用盐的方法，包括化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与酸成盐的步骤，或者化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸与碱成盐的步骤。
  4. 根据权利要求3所述的方法，其中成盐反应所用的溶剂选自甲醇、2-丁酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮、乙腈、甲苯、乙酸异丙酯和水中的至少一种。
  5. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的A晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.850、9.982、13.789、16.148、22.138处有特征峰；优选在6.850、9.982、12.697、13.789、15.763、16.148、18.016、19.016、22.138处有特征峰；更优选在6.850、8.051、9.982、12.697、13.789、14.704、14.990、15.763、16.148、18.016、19.016、20.109、22.138、25.712、27.909处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
  6. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的B晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在8.144、10.511、12.290、20.632、21.699处有特征峰；优选在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、20.632、21.699、24.743处有特征峰；更优选在8.144、10.511、12.290、13.996、14.665、15.607、16.520、18.883、20.632、21.699、23.741、24.743、26.055、27.035处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
  7. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的C晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.551、9.269、13.175、16.906处有特征峰；优选在6.551、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、25.496处有特征峰；更优选在6.551、8.392、9.269、13.175、14.802、15.864、16.906、18.776、20.430、22.211、22.922、23.574、25.496、26.290处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
  8. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的D晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.281、10.292、13.322、21.390处有特征峰；优选在5.281、9.912、10.292、10.961、13.322、21.390、22.215、23.979、25.029、25.846处有特征峰；更优选在5.281、9.912、10.292、10.961、11.613、13.322、15.351、18.283、19.214、21.390、22.215、23.471、23.979、25.029、25.846、27.918、30.121处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
  9. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的E晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787处有特征峰；优选在6.821、10.035、12.653、13.727、14.787、16.081、16.648、18.571、20.151、22.204处有特征峰；更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
  10. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的氨丁三醇盐的F晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在7.674、10.614、16.400、18.645处有特征峰；优选在6.777、7.674、10.614、11.594、14.408、14.882、16.400、18.645处有特征峰；更优选在6.777、7.674、10.614、11.594、13.671、14.408、14.882、16.400、18.645、20.849、21.384、21.731、22.108、24.721、26.169、29.192处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
  11. 制备权利要求4-10任一项所述的A、B、C、D或E晶型的方法，包括(a)将化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸、氨丁三醇和溶剂混合，搅拌溶解或加热溶解，(b)析晶。
  12. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的钾盐的α晶型，其中以衍射角2θ角度表示的 X-射线粉末衍射图，在9.564、11.515、14.683、19.607、20.391处有特征峰；优选在9.564、11.515、14.683、16.058、18.859、19.607、20.391、22.592、23.320、25.176处有特征峰；更优选在9.564、11.515、14.683、16.058、17.033、18.859、19.607、20.391、21.064、22.592、23.320、24.449、25.176、25.933、27.080、27.708处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
  13. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的钠盐的I晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.257、5.806、6.795、10.106、12.203、20.693处有特征峰；优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
  14. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的钠盐的II晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.754、11.731、19.730处有特征峰；更优选在5.574、9.754、11.731、14.856、16.091、19.730、22.670处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图10所示。
  15. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的葡甲胺盐的I晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.498、11.013、14.626、17.942处有特征峰；优选在5.498、8.901、11.013、14.626、17.942、19.454、22.668、25.696处有特征峰；更优选在5.498、8.314、8.901、11.013、11.891、12.810、14.626、15.683、15.931、17.942、18.748、19.454、20.393、21.419、22.234、22.668、23.391、24.739、25.696处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图11所示。
  16. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的对甲苯磺酸盐的I晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在5.453、5.884、8.063、12.925、16.071、19.778处有特征峰；优选在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、18.231、19.778、21.917处有特征峰；更优选在5.453、5.884、8.063、12.925、13.825、15.399、16.071、16.560、17.066、18.231、19.778、20.861、21.917、23.898、26.744处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图12所示。
  17. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的酒石酸盐的I晶型，其中以衍射角2θ角度表 示的X-射线粉末衍射图，在12.810、18.824、21.890、24.472处有特征峰；优选在12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472处有特征峰；更优选在9.342、10.132、10.858、11.272、12.810、14.448、15.604、18.824、20.410、21.890、24.472、27.880处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图13所示。
  18. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的苹果酸盐的α晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在10.050、14.508、15.693、18.924、20.240处有特征峰；优选在10.050、10.818、11.213、12.871、14.508、15.693、18.924、20.240、21.829、24.396处有特征峰；更优选在9.364、10.050、10.818、11.213、12.871、13.774、14.508、15.693、17.760、18.924、20.240、21.829、24.396、26.200、27.936、28.188处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图14所示。
  19. 化合物2-((4-((S)-3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的盐酸盐的I晶型，其中以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，在9.939、14.333、14.933、17.523、18.480、20.134处有特征峰；优选在9.939、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、26.399、26.970处有特征峰；更优选在9.939、12.267、13.123、13.649、14.333、14.933、16.616、17.523、18.480、19.378、20.134、20.988、22.377、23.002、24.477、25.322、26.399、26.970、27.609、30.822、33.760处有特征峰；最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图15所示。
  20. 根据权利要求5-19任一项所述的晶型，其特征在于所述2θ值误差范围为±0.2。
  21. 一种药物组合物，含有权利要求1或2所述的可药用盐或权利要求5-20任一项所述的晶型，和任选自药学上可接受的赋形剂。
  22. 一种药物组合物的制备方法，包括将权利要求5-20任一项所述的晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
  23. 权利要求5-20任一项所述的晶型或权利要求21所述的组合物在制备用于治疗或预防与GLP-1受体相关的疾病的药物中的用途。
  24. 权利要求5-20任一项所述的晶型或权利要求21所述的组合物在制备用于治疗或预防糖尿病 的药物中的用途。
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