CN115991685A - 一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种氧杂环丁烷‑2‑甲胺的制备方法，属于有机合成技术领域。本发明以[2‑(1‑乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷作为初始原料，在叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜存在下进行反应，然后所得产物与磺酰基化合物和三乙胺进行反应，再将所得产物与邻苯二甲酰胺类化合物反应，最后所得产物与含氨基化合物反应，得到氧杂环丁烷‑2‑甲胺。本发明提供的制备方法经放大生产(千克级)后总产率仍然在30％以上，产率高；而且，传统的氧杂环丁烷‑2‑甲胺的制备方法相比，本发明提供的制备方法无需进行钯碳催化氢化步骤，也无需采用叠氮化钠危险品，安全性高且生产成本低，操作简单，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法。
背景技术
氧杂环丁烷-2-甲胺是一种重要的有机合成中间体化合物。美国专利US2019382384A1公开了一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法，反应路线如下：
然而，上述制备方法合成氧杂环丁烷-2-甲胺的总产率仅为19.3％，产率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法，本发明提供的制备方法产率高。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液混合，进行酸催化水解反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇；所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷包括(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷、(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷或(2S,2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷；
(2)将所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物、三乙胺和氯代烷溶剂混合，进行酯化反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯；
(3)将所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酰胺类化合物和酰胺类溶剂混合，进行第一取代反应，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮；
(4)将所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮、含氨基化合物和水混合，进行第二取代反应，得到氧杂环丁烷-2-甲胺。
优选的，步骤(1)中，所述酸溶液优选包括乙酸溶液、甲酸溶液、丙酸溶液、丁酸溶液、盐酸溶液和硫酸溶液中的一种或几种。
优选的，步骤(1)中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液中酸的摩尔比为1：0.8～2。
优选的，步骤(1)中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液中酸的质量比为17kg：3～21kg。
优选的，步骤(1)中，所述酸催化水解反应的温度为20～30℃，时间为15～20h。
优选的，步骤(1)中，所述酸催化水解反应后还包括后处理，所述后处理包括：调节所述酸催化水解反应得到的反应液的pH值至11～12后萃取，将所得有机相干燥后浓缩至恒重。
优选的，步骤(2)中，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物和三乙胺的摩尔比为1：1.2～2：1.8～2.5。
优选的，步骤(2)中，所述酯化反应的温度为20～30℃，时间为15～20h。
优选的，步骤(2)中，所述酯化反应后还包括后处理，所述后处理包括：向所述酯化反应得到的反应液中加入水进行分相，将所得有机相依次采用盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，然后进行干燥、浓缩和重结晶。
优选的，步骤(3)中，所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯和邻苯二甲酰胺类化合物的摩尔比为1：1～1.5。
优选的，步骤(3)中，所述第一取代反应的温度为110～120℃，时间为3～5h。
优选的，步骤(3)中，所述第一取代反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所述第一取代反应得到的反应液冷却至室温后加入水和有机溶剂进行分相，得到水相和有机相；将所述水相进行有机萃取，将有机萃取所得有机相和分相所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩和重结晶。
优选的，步骤(4)中，所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮和含氨基化合物的摩尔比为1：1.5～3。
优选的，步骤(4)中，所述含氨基化合物包括水合肼、甲胺和乙胺中的一种或几种。
优选的，步骤(4)中，所述第二取代反应的温度为40～50℃，时间为35～40h。
优选的，步骤(4)中，所述第二取代反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所述第二取代反应得到的反应液冷却后过滤，将所得滤液的pH值调节至4～5后预萃取，将所得水相的pH值调节至13～14后萃取，将所得有机相依次进行干燥、浓缩和蒸馏。
本发明提供了一种(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液混合，进行酸催化水解反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇；所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷包括(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷、(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷或(2S,2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷；(2)将所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物、三乙胺和氯代烷溶剂混合，进行酯化反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯；(3)将所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酰胺类化合物和酰胺类溶剂混合，进行第一取代反应，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮；(4)将所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮、含氨基化合物和水混合，进行第二取代反应，得到氧杂环丁烷-2-甲胺。如实施例测试结果所示，(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的实验室合成的总产率为30.22％，放大生产的总产率为30.03％；(R)-氧杂环丁烷-2-甲胺的实验室合成的总产率为32.28％；氧杂环丁烷-2-甲胺的实验室合成的总产率为35.53％。说明，本发明提供的制备方法产率高，重复性好。
而且，本发明提供的制备方法无需进行钯碳催化氢化步骤，也无需采用叠氮化钠危险品，安全性高且生产成本低，操作简单，适宜工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)将[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液混合，进行酸催化水解反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇；所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷包括(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷、(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷或(2S,2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷；
(2)将所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物、三乙胺和氯代烷溶剂混合，进行酯化反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯；
(3)将所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酰胺类化合物和酰胺类溶剂混合，进行第一取代反应，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮；
(4)将所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮、含氨基化合物和水混合，进行第二取代反应，得到氧杂环丁烷-2-甲胺。
本发明将[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液混合，进行酸催化水解反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇；所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷包括(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷、(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷或(2S,2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷的制备方法优选包括以下步骤：
将缩水甘油类化合物、乙烯基乙醚和对甲苯磺酸混合进行加成反应，得到2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷；所述缩水甘油类化合物包括(R)-(+)-缩水甘油、(S)-缩水甘油或缩水甘油；
将叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜、所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷和醇类溶剂混合进行扩环反应，得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷。
本发明将缩水甘油类化合物、乙烯基乙醚和对甲苯磺酸混合进行加成反应，得到2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷。
在本发明中，所述缩水甘油类化合物包括(R)-(+)-缩水甘油、(S)-(-)-缩水甘油或缩水甘油；当所述缩水甘油类化合物为(R)-(+)-缩水甘油时制备得到(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷，当所述缩水甘油类化合物为(S)-(-)-缩水甘油时制备得到(2R)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷，当所述缩水甘油类化合物为缩水甘油时制备得到(2S,2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷。在本发明中，所述对甲苯磺酸优选以对甲苯磺酸水合物形式使用。在本发明中，所述缩水甘油类化合物、乙烯基乙醚和对甲苯磺酸的摩尔比优选为1：2～5：0.01～0.02，更优选为1：2.5～4.5：0.012～0.018，进一步优选为1：3～4：0.015～0.016。在本发明中，所述缩水甘油类化合物、乙烯基乙醚和对甲苯磺酸的质量比优选为10kg：19.5～48.75kg：232～660g，更优选为10kg：20～40kg：300～500g。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的混合方式即可；所述混合的顺序优选为将缩水甘油类化合物和乙烯基乙醚预混合后冷却至0～10℃，然后加入对甲苯磺酸混合；本发明对于所述冷却的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可；所述对甲苯磺酸优选分3～10次加入，更优选为5～8次。
在本发明中，所述加成反应的温度优选为20～30℃，更优选为22～28℃，进一步优选为25～26℃；所述加成反应的时间优选为3～5h，更优选为3.5～4.5h，进一步优选为4h。在本发明中，所述加成反应过程中发生的反应如式(1-1)、式(1-2)或式(1-3)所示：
所述加成反应后，本发明优选还包括后处理，得到2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷。在本发明中，所述后处理优选包括：将所述加成反应得到的反应液进行的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后静置分层，得到水相和有机相；将所述水相进行萃取，将所得有机相合并进行干燥后浓缩。在本发明中，所述饱和碳酸氢钠水溶液洗涤优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的温度优选为室温，所述搅拌的时间优选为1～2h，更优选为1.5h；所述缩水甘油类化合物和饱和碳酸氢钠水溶液的质量比优选为优选为1：1.5～5.0，更优选为1：2.7。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为甲基叔丁基醚、异丙醚和乙酸乙酯中的一种或几种。在本发明中，所述干燥的方式优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选包括无水硫酸钠；所述干燥剂干燥后优选还包括过滤以除去干燥剂；所述缩水甘油类化合物和干燥剂的质量比优选为1：0.1～0.5，更优选为1：0.2～0.3。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩至恒重即可。
得到2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷后，本发明将叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜、所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷和醇类溶剂混合进行扩环反应，得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷。
在本发明中，所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷、叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜的摩尔比为1：2～3：2～3，优选为1：2.2～2.8：2.2～2.8，进一步优选为1：2.4～2.5：2.4～2.5。在本发明中，所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷、叔丁醇钾和三甲基碘化亚砜的质量比优选为18kg：27.6～41.4kg：54.2～81.3kg，更优选为18kg：30～40kg：60～70kg。在本发明中，所述醇类溶剂优选包括叔丁醇、甲醇、乙醇、异丙醇和正丁醇中的一种或几种；所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的质量和醇类溶剂的体积之比优选为1kg：10～30L，更优选为优选为1kg：20L。在本发明中，所述叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜、2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷和醇类溶剂混合的温度优选为60～70℃，更优选为65℃；所述混合的顺序优选为将叔丁醇钾、三甲基碘化亚砜和部分醇类溶剂预混合，得到预混合液；将2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷和剩余醇类溶剂混合，得到2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液；将所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液滴加到所述预混合液中。在本发明中，所述部分醇类溶剂的体积优选为醇类溶剂总体积的2～10％，更优选为5％。在本发明中，所述预混合的时间优选为1～2h，更优选为1.5h。本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定，逐滴加入即可。
在本发明中，所述扩环反应的温度优选为60～70℃，更优选为62～68℃，进一步优选为64～65℃；以所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液滴加完毕开始计时，所述扩环反应的时间优选为15～20h，更优选为16～19h，进一步优选为17～18h。在本发明中，所述扩环反应过程中发生的反应如式(2-1)、式(2-2)或式(2-3)所示：
所述扩环反应后，本发明优选还包括后处理，将所述扩环反应的体系进行后处理，得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷。在本发明中，所述后处理包括：将所述扩环反应得到的反应液进行固液分离，将所得液体组分浓缩后水稀释，萃取，将所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、干燥和浓缩至恒重。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的固液分离方式即可，具体如过滤。本发明对于所述液体组分的浓缩方式没有特殊限定，所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的质量和浓缩所得浓缩液的体积之比优选为1kg：1.0～2.0L，更优选为1kg：1.1～1.2L。在本发明中，所述稀释用稀释剂优选为水；所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的质量和稀释用水的体积之比优选为1kg：2～5L，更优选为1kg：2.5L。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为甲基叔丁基醚、异丙醚和乙酸乙酯中的一种或几种，所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的质量和萃取剂的体积之比优选为1kg：1.5～5.0L，更优选为1kg：2L。在本发明中，所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的质量和饱和食盐水的体积之比优选为1kg：1.0～5.0L，更优选为1kg：1.5L。在本发明中，所述干燥的方式优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选包括无水硫酸钠；所述干燥剂干燥后优选还包括过滤以除去干燥剂；所述2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷和干燥剂的质量比优选为1：0.1～0.5，更优选为1：0.2。本发明对于所述滤液的浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩至恒重即可。
得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷后，本发明将所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液混合，进行酸催化水解反应，得到[氧杂环丁-2-基]甲醇。
在本发明中，所述酸溶液优选包括乙酸溶液、甲酸溶液、丙酸溶液、丁酸溶液、盐酸溶液和硫酸溶液中的一种或几种；所述酸溶液的浓度优选为1.5～3.0mol/L，更优选为1.9～2mol/L；所述酸溶液优选由酸溶解于水中得到。在本发明中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液中酸的摩尔比优选为1：0.8～2，更优选为1：1～1.5。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。在本发明中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液中酸的质量比优选为17kg：3～21kg，更优选为17kg：5～15kg。
在本发明中，所述酸催化水解反应的温度优选为20～30℃，更优选为22～28℃，进一步优选为25～26℃；所述酸催化水解反应的时间优选为15～20h，更优选为16～19h，进一步优选为17～18h。在本发明中，所述酸催化水解反应过程中发生的反应如式(3-1)、式(3-2)或式(3-3)所示：
所述酸催化水解反应后，本发明优选还包括后处理，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇。在本发明中，所述后处理优选包括：调节所述酸催化水解反应得到的反应液的pH值至11～12后萃取，将所得有机相进行干燥后浓缩至恒重。在本发明中，所述调节pH值至11～12优选为先利用碳酸氢盐调节pH值至6～7后利用碳酸盐调节pH至11～12；所述碳酸氢盐优选包括碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述碳酸氢盐优选分3～10次加入；所述碳酸盐优选包括碳酸钾、碳酸钠；本发明采用上述方式调节pH值能够达到要求，同时保证了水溶液溶解了足够的盐，减小萃取难度。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选包括二氯甲烷、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种；本发明对于所述萃取剂的用量没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的萃取剂用量即可。在本发明中，所述干燥的方式优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选包括无水硫酸钠；所述干燥剂干燥后优选还包括过滤以除去干燥剂；所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和干燥剂的质量比优选为1：0.1～0.5，更优选为1：0.2。本发明对于所述滤液的浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩至恒重即可。
得到(氧杂环丁-2-基)甲醇后，本发明将所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物、三乙胺和氯代烷溶剂混合，进行酯化反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯。
在本发明中，所述磺酰基化合物优选包括对甲苯磺酰氯、甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、苯磺酰氯和4-硝基苯磺酰氯中的一种或几种。在本发明中所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物和三乙胺的摩尔比优选为1：1.2～2：1.8～2.5，更优选为1：1.5～1.8：2～2.2。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物和三乙胺的质量比优选为8kg：12～40kg，更优选为8kg：20～30kg。在本发明中，所述氯代烷溶剂优选包括二氯甲烷和/或氯仿；所述(氧杂环丁-2-基)甲醇的质量和氯代烷溶剂的体积之比优选为1kg：5～10L，更优选为1kg：10L。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为20～30℃，更优选为22～28℃，进一步优选为25～26℃；所述酯化反应的时间优选为15～20h，更优选为16～19h，进一步优选为17～18h。在本发明中，所述酯化反应过程中发生的反应如式(4-1)、式(4-2)或式(4-3)所示：
所述酯化反应后，本发明优选还包括后处理，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯。在本发明中，所述后处理优选包括：向所述酯化反应得到的反应液中加入水进行分相，将所得有机相依次分别采用盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，然后进行干燥、浓缩和重结晶。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇和分相用水的质量比优选为1：4～10，更优选为1：5；所述分相优选为搅拌后静置，所述搅拌的温度优选为室温，所述搅拌的时间优选为15～60min，更优选为30min；本发明对于所述静置的时间没有特殊限定，能够实现水相和有机相分相即可。在本发明中，所述盐酸溶液的浓度优选为0.5～1.5mol/L，更优选为1mol/L；所述(氧杂环丁-2-基)甲醇的质量和盐酸溶液的体积比优选为1kg：3～8L，更优选为1kg：5L。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇的质量和饱和碳酸氢钠水溶液的体积比优选为1kg：3～8L，更优选为1kg：5L。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇的质量和洗涤用水的体积比优选为1kg：3～8L，更优选为1kg：5L。在本发明中，所述干燥的方式优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选包括无水硫酸钠；所述干燥剂干燥后优选还包括过滤以除去干燥剂；所述(氧杂环丁-2-基)甲醇和干燥剂的质量比优选为1：0.2～0.8L，更优选为1：0.4。本发明对于所述滤液的浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩即可；所述(氧杂环丁-2-基)甲醇的质量和浓缩后浓缩液的体积之比优选为1kg：1.0～2.0L，更优选为1kg：1.2～1.3L。在本发明中，所述重结晶用有机溶剂优选包括甲基叔丁基醚，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇的质量和重结晶用有机溶剂的体积之比优选为1kg：2.0～5.0L，更优选为1kg：3L。
得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯后，本发明将所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酰胺类化合物和酰胺类溶剂混合，进行第一取代反应，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮。
在本发明中，所述邻苯二甲酰胺类化合物包括邻苯二甲酰亚胺和/或邻苯二甲酰亚胺盐中的一种或几种；所述邻苯二甲酰亚胺盐优选包括邻苯二甲酰亚胺钾和/或邻苯二甲酰亚胺钠。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯和邻苯二甲酰胺类化合物的摩尔比优选为1：1～1.5，更优选为1：1.1～1.4，进一步优选为1：1.2～1.3。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯和邻苯二甲酰胺类化合物的质量比优选为18kg：11～20.7kg，更优选为18kg：12～15kg。在本发明中，所述酰胺类溶剂优选包括N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和酰胺类溶剂的体积之比优选为1kg：5～10L，更优选为1kg：7L。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可。
在本发明中，所述第一取代反应的温度优选为110～120℃，更优选为112～118℃，进一步优选为115～116℃；所述第一取代反应的时间优选为3～5h，更优选为3.5～4.5h，进一步优选为4h。在本发明中，所述第一取代反应过程中发生的反应如式(5-1)、式(5-2)或式(5-3)所示：
所述第一取代反应后，本发明优选还包括后处理，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮。在本发明中，所述后处理优选包括：将所述第一取代反应得到的反应液冷却至室温后加入水和有机溶剂进行分相，得到水相和有机相；将所述水相进行有机萃取，将有机萃取所得有机相和分相所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩和重结晶。本发明对于所述冷却的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷却方式即可。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和分相用水的体积之比优选为1kg：5～10L，更优选为1kg：7L；所述分相用有机溶剂优选包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚和二氯甲烷中的一种或几种；所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和分相用有机溶剂的体积之比优选为1kg：3～8L，更优选为1kg：5L；所述分相优选为搅拌后静置，所述搅拌的温度优选为室温，所述搅拌的时间优选为15～60min，更优选为30min；本发明对于所述静置的时间没有特殊限定，能够实现水相和有机相分相即可。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选包括乙酸乙酯、醋酸异丙酯和甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述萃取的次数优选为2～3次；所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和单次萃取用萃取剂的体积之比优选为1kg：2.0～5.0L，更优选为1kg：2.5L。在本发明中，所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和饱和食盐水的体积之比优选为1kg：3～8L，更优选为1kg：5L。在本发明中，所述干燥的方式优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选包括无水硫酸钠；所述干燥剂干燥后优选还包括过滤以除去干燥剂；所述(氧杂环丁-2-基)甲醇和干燥剂的质量比优选为1：0.1～0.5L，更优选为1：0.2。本发明对于所述滤液的浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩即可；所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和浓缩后浓缩液的体积之比优选为1kg：1.0～2.0L，更优选为1kg：1.2～1.3L。在本发明中，所述重结晶用有机溶剂优选包括石油醚、正庚烷；所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的质量和重结晶用有机溶剂的体积之比优选为1kg：4～8L，更优选为1kg：5L；所述重结晶用有机溶剂的加入方式优选为滴加，本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定，逐滴加入即可。
得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮后，本发明将所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮、含氨基化合物和水混合，进行第二取代反应，得到氧杂环丁烷-2-甲胺。
在本发明中，所述含氨基化合物包括水合肼、甲胺和乙胺中的一种或几种；所述含氨基化合物优选以含氨基化合物溶液形式使用，所述含氨基化合物溶液的浓度优选为30～100wt％，更优选为50～80wt％；所述含氨基化合物溶液中的溶剂优选包括水和/或醇类溶剂，所述醇类溶剂优选包括甲醇和/或乙醇。在本发明中，所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮和含氨基化合物的摩尔比优选为1：1.5～3，更优选为1：2～2.5。在本发明中，所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮和含氨基化合物的质量比优选为10kg：1.5～12kg，更优选为10kg：3～10kg。在本发明中，所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮和水的质量比优选为1：3～8，更优选为1：5。本发明对于所述混合的方式没有特殊限定，能够将原料混合均匀即可；所述混合的顺序优选为将氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮和水混合后加入含氨基化合物；所述含氨基化合物的加入方式优选为滴加，本发明对于所述滴加的速度没有特殊限定，逐滴加入即可。
在本发明中，所述第二取代反应的温度优选为40～50℃，更优选为42～48℃，进一步优选为45～46℃；所述第二取代反应的时间优选为35～40h，更优选为36～39h，进一步优选为37～38h。在本发明中，所述第二取代反应过程中发生的反应如式(6-1)、式(6-2)或式(6-3)所示：
所述第二取代反应后，本发明优选还包括后处理，得到(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺。在本发明中，所述后处理优选包括：将所述第二取代反应得到的反应液冷却后过滤，将所得滤液pH值调节至4～5后预萃取，将所得水相的pH值调节至13～14后萃取，将所得有机相依次进行干燥、浓缩和蒸馏。本发明对于所述冷却的方式没有特殊限定，冷却至0～10℃即可。在本发明中，所述pH值调节至4～5采用的酸溶液优选包括盐酸溶液和/或硫酸溶液；所述酸溶液的浓度优选为3～5mol/L，更优选为4mol/L。在本发明中，所述预萃取和萃取用萃取剂独立地优选包括二氯甲烷和/或氯仿；所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的质量和预萃取用萃取剂的体积至比优选为1kg：1.5～3.0L，更优选为1kg：2L。在本发明中，所述pH值调节至13～14采用的碱溶液优选包括氢氧化钠和/或氢氧化钾；所述碱溶液的浓度优选为3～5mol/L，更优选为4mol/L。在本发明中，所述萃取的次数优选为5～7次，更优选为6次，所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的质量和单次萃取用萃取剂的体积至比优选为1kg：1.5～3.0L，更优选为1kg：2～2.5L。在本发明中，所述干燥的方式优选为干燥剂干燥，所述干燥剂优选包括无水硫酸钠；所述干燥剂干燥后优选还包括过滤以除去干燥剂；所述(氧杂环丁-2-基)甲醇和干燥剂的质量比优选为1：0.1～0.5L，更优选为1：0.2～0.3。本发明对于所述滤液的浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩即可；所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的质量和浓缩后浓缩液的体积之比优选为1kg：1～4L，更优选为1kg：2～3L。在本发明中，所述蒸馏的温度优选为20～60℃，更优选为30～50℃；所述蒸馏的时间优选为10～30h，更优选为15～20h。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
实验室制备
(1)向反应瓶中加入(R)-(+)-缩水甘油100.0g(1.35mol，1.00equ.)和乙烯基乙醚194.7g(2.70mol，2.00equ.)，冷却至5℃，分3次加入对甲苯磺酸水合物2.6g(0.01mol，0.01equ.)，在25℃条件下加成反应4h，加入270.0g饱和的碳酸氢钠水溶液后搅拌1h，静置分液，将所得有机相用20.0g无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷(179.0g，收率为90％)。
(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.70(1H,m),δ3.60(2H,m),δ3.40(2H,m),δ3.08(1H,m),δ2.74(1H,t,J＝4.8Hz),δ2.56(1H,dd,J＝2.4,5.1Hz),δ1.26(3H,d,J＝2.4,5.1Hz),1.15(3H,t,J＝7.2Hz)。
(2)向反应瓶中加入叔丁醇1900.0mL，叔丁醇钾153.5g(1.37mol，2.00equ.)和三甲基碘化亚砜301.5g(1.37mol，2.00equ.)后升温至65℃条件搅拌1h；将(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷100.0g(0.68mol，1.00equ.)溶解于100.0mL叔丁醇中，得到(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液；在65℃条件下滴加(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液，然后继续在65℃条件下扩环反应15h，过滤，将所得滤液浓缩至100mL，加入250.0mL水，用200.0mL甲基叔丁基醚进行萃取，将所得有机相用150.0mL饱和食盐水洗涤，然后用20.0g无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至恒重，得到(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷(102.6g，收率为94％)。
(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ5.00(1H,m),δ4.86(1H,m),δ4.72(1H,m),δ4.62(1H,m),δ3.74(3H,m),δ3.56(1H,m),δ1.40(3H,m),δ1.26(1H,t,J＝7.2Hz)。
(3)向反应瓶中加入水270.0mL、醋酸31.1g(0.52mol，0.83equ.)和(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷100.0g(0.62mol，1.00equ.)，在25℃条件下酸催化水解反应反应15h，分3次加入45.0g碳酸氢钠调节pH值到7，然后加入150.0g碳酸钾调节pH值到12，用二氯甲烷萃取，将所得有机相用20.0g无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲醇(49.2g，收率为90％)。
[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲醇的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.91(1H,m),δ4.68(1H,m),δ4.51(1H,m),δ3.70(1H,m)，δ3.61(1H,m),δ3.08(1H,m)，δ2.60(2H,m)。
(4)向反应瓶中加入二氯甲烷1000.0mL、[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲醇100.0g(1.13mol，1.00equ.)、三乙胺205.8g(2.03mol，1.80equ.)和对甲苯磺酰氯258.5g(1.36mol，1.20equ.)混合均匀后在25℃条件下酯化反应15h，加500.0mL水搅拌30min，静置分相，将所得有机相依次用500.0mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液洗涤、500.0mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和500.0mL水洗涤，将所得有机相用20.0g无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至100.0mL，利用300.0mL甲基叔丁基醚进行重结晶，得到[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯(221.8g，收率为81％)。
[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(2H,d,J＝8.1Hz),δ7.30(2H,d,J＝8.1Hz),δ4.86(1H,m),δ4.52(1H,m),δ4.43(1H,m)，δ4.10(2H,m),δ2.64(1H,m)，δ2.49(1H,m),δ2.39(3H,s)。
(5)向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺700.0mL、[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯100.0g(0.41mol，1.00equ.)和邻苯二甲酰亚胺钾盐76.4g(0.41mol，1.00equ.)混合均匀，升温至115℃后第一取代反应3h，冷却至室温，加水700.0mL和乙酸乙酯500.0mL搅拌30min，静置分相，得到有机相和水相，将所得水相分别用250.0mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后用500.0mL饱和食盐水洗涤，20.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至200.0mL，然后滴加500.0mL石油醚进行重结晶，得到(2S)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮(62.3g，收率为70％)。
(2S)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(2H,m),δ7.73(2H,m),δ5.07(1H,m),δ4.64(2H,m)，δ4.04(1H,dd,J＝6.3Hz,14.1Hz),δ3.92(1H,dd,J＝5.4Hz,14.1Hz),δ2.73(1H,m)，δ2.54(1H,m)。
(6)向反应瓶中加入水500.0mL和(2S)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮100.0g(0.46mol，1.00equ.)混合均匀后，滴加浓度为80wt％的水合肼水溶液45.0g(0.72mol，1.50equ.)，在45℃条件下第二取代反应35h，冷却至5℃后过滤，将所得滤液用浓度为35wt.％盐酸水溶液调节pH值至4，用200.0mL二氯甲烷萃取，将所得水相用浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至14，分别用200.0mL二氯甲烷萃取5次，合并有机相后用30.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至200mL，然后在40℃条件下蒸馏5h，得到(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(28.0g，收率为70％)。
(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.78(1H,m),δ4.66(1H,m),δ4.47(1H,m),δ2.86(2H,d,J＝5.1Hz)，δ2.59(1H,m),δ2.43(1H,m)，δ1.62(2H,brs)。MS(ESI+ ,m/z)＝88.2。
实施例2
放大生产
(1)向反应瓶中加入(R)-(+)-缩水甘油10.0kg(134.99mol,1.00equ.)，乙烯基乙醚19.5kg(269.98mol，2.00equ.)，冷却至5℃，分批加入对甲苯磺酸水合物256.8g(1.35mol，0.01equ.)，在25℃条件下加成反应4h，加入27.0kg饱和的碳酸氢钠水溶液后搅拌1h，静置分液，将所得有机相用2.0kg无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷18.0kg，收率：91％。
(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.70(1H,m),δ3.60(2H,m),δ3.40(2H,m),δ3.08(1H,m),δ2.74(1H,t,J＝4.8Hz),δ2.56(1H,dd,J＝2.4,5.1Hz),δ1.26(3H,d,J＝2.4,5.1Hz),1.15(3H,t,J＝7.2Hz)。
(2)向反应瓶中加入叔丁醇342.0L、叔丁醇钾27.6kg(246.28mol，2.00equ.)和三甲基碘化亚砜54.2kg(246.28mol，2.00equ.)后升温至65℃条件搅拌1h；将(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷18.0kg(123.14mol，1.00equ.)溶解于叔丁醇18L中，得到(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液；在65℃条件下滴加(2S)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液后保温扩环反应15h，过滤，将所得滤液浓缩至20L，加入45.0L水，用18.0L甲基叔丁基醚进行萃取，将所得有机相用27.0L饱和食盐水洗涤，然后用3.6kg无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至恒重，得到(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷(17.8kg，收率为90％)。
(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ5.00(1H,m),δ4.86(1H,m),δ4.72(1H,m),δ4.62(1H,m),δ3.74(3H,m),δ3.56(1H,m),δ1.40(3H,m),δ1.26(1H,t,J＝7.2Hz)。
(3)向反应瓶中加入水45.9升、醋酸5.3kg(88.07mol，0.83equ.)和(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷17.0kg(106.11mol，1.00equ.)，在25℃条件下酸催化水解反应15h，分5次加入7.6kg碳酸氢钠调节pH值到7，然后加入25.5kg碳酸钾调节pH值到12，用二氯甲烷萃取，将所得有机相用3.4kg无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲醇(8.3kg，收率为89％)。
[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲醇的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.91(1H,m),δ4.68(1H,m),δ4.51(1H,m),δ3.70(1H,m)，δ3.61(1H,m),δ3.08(1H,m)，δ2.60(2H,m)。
(4)向反应瓶中加入二氯甲烷80.0L、[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲醇8.0kg(90.80mol，1.00equ.)、三乙胺16.5kg(163.44mol，1.80equ.)和对甲苯磺酰氯20.8kg(108.96mol，1.20equ.)混合均匀后在25℃条件下酯化反应15h，加40.0L水搅拌30min，静置分相，将所得有机相依次40.0L浓度为1mol/L的盐酸水溶液洗涤、40.0L饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和40.0L水洗涤，3.2kg无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至10.0L，利用24.0L甲基叔丁基醚进行重结晶，得到[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯(18.0kg，收率为82％)。
[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.76(2H,d,J＝8.1Hz),δ7.30(2H,d,J＝8.1Hz),δ4.86(1H,m),δ4.52(1H,m),δ4.43(1H,m)，δ4.10(2H,m),δ2.64(1H,m)，δ2.49(1H,m),δ2.39(3H,s)。
(5)向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺126.0L、[(2S)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯18.0kg(74.38mol，1.00equ.)和邻苯二甲酰亚胺钾盐13.8kg(74.38mol，1.00equ.)混合均匀，升温至115℃后第一取代反应3h，冷却至室温，加126.0L水和90.0L乙酸乙酯搅拌30min，静置分相，得到有机相和水相，将所得水相分别用45.0L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后用90.0L饱和食盐水洗涤，3.6kg无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至40.0L，然后滴加90.0L石油醚进行重结晶，得到(2S)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮(10.8kg，收率为67％)。
(2S)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(2H,m),δ7.73(2H,m),δ5.07(1H,m),δ4.64(2H,m)，δ4.04(1H,dd,J＝6.3Hz,14.1Hz),δ3.92(1H,dd,J＝5.4Hz,14.1Hz),δ2.73(1H,m)，δ2.54(1H,m)。
(6)向反应瓶中加入水50.0L、(2S)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮10.0kg(46.08mol，1.00equ.)混合均匀后，滴加浓度为80wt％的水合肼水溶液4.5kg(69.12mol，1.50equ.)，在45℃条件下第二取代反反应35h，冷却5℃后过滤，将所得滤液用35wt.％盐酸水溶液调节pH值至4，用20.0L二氯甲烷萃取，将所得水相用4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至14，分别用20.0L二氯甲烷萃取6次，合并有机相后用3.0kg无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至20L，然后在40℃条件下蒸馏15h，得到产品(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺(3.0kg，收率为75％)。
(S)-氧杂环丁烷-2-甲胺的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.78(1H,m),δ4.66(1H,m),δ4.47(1H,m),δ2.86(2H,d,J＝5.1Hz)，δ2.59(1H,m),δ2.43(1H,m)，δ1.62(2H,brs)。MS(ESI+ ,m/z)＝88.2。
实施例3
实验室制备
(1)向反应瓶中加入(S)-(-)-缩水甘油60.0g(0.68mol，1.00equ.)和乙烯基乙醚98.1g(1.36mol，2.00equ.)，冷却至5℃，分3次加入对甲苯磺酸水合物1.29g(0.0068mol，0.01equ.)，在25℃条件下加成反应4h，中控,加入162.0g饱和的碳酸氢钠水溶液后搅拌1h，静置分液，将所得有机相用12.0g无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到(2R)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷(84.5g，收率为85％)。
(2R)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.77(1H,m),δ3.73(2H,m),δ3.51(2H,m),δ3.16(1H,m),δ2.81(1H,t,J＝4.8Hz),δ2.65(1H,dd,J＝2.4,5.1Hz),δ1.29(3H,d,J＝2.4,5.1Hz),1.21(3H,t,J＝7.2Hz)。
(2)向反应瓶中加入叔丁醇950.0mL，叔丁醇钾76.8g(0.68mol，2.00equ.)和三甲基碘化亚砜150.8g(0.68mol，2.00equ.)后升温至65℃条件搅拌1h；将(2R)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷50.0g(0.34mol，1.00equ.)溶解于50.0mL叔丁醇中，得到(2R)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液；在65℃条件下滴加(2R)-2-[(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液，然后继续在65℃条件下扩环反应15h，过滤，将所得滤液浓缩至50mL，加入125.0mL水，用100.0mL甲基叔丁基醚进行萃取，将所得有机相用75.0mL饱和食盐水洗涤，然后用10.0g无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至恒重，得到(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷(50.6g，收率为93％)。
(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.93(1H,m),δ4.80(1H,m),δ4.65(1H,m),δ4.56(1H,m),δ3.67(3H,m),δ3.49(1H,m),δ1.35(3H,m),δ1.21(1H,t,J＝7.2Hz)。
(3)向反应瓶中加入水135.0mL、醋酸15.6g(0.26mol，0.83equ.)和(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷50.0g(0.31mol，1.00equ.)，在25℃条件下酸催化水解反应反应15h，分3次加入22.5g碳酸氢钠调节pH值到7，然后加入75.0g碳酸钾调节pH值到12，用二氯甲烷萃取，将所得有机相用10.0g无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到[(2R)-氧杂环丁-2-基]甲醇(24.7g，收率为90％)。
[(2R)-氧杂环丁-2-基]甲醇的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ4.96(1H,m),δ4.71(1H,m),δ4.50(1H,m),δ3.73(1H,m)，δ3.65(1H,m),δ3.10(1H,m)，δ2.65(2H,m)。
(4)向反应瓶中加入二氯甲烷500.0mL、[(2R)-氧杂环丁-2-基]甲醇50.0g(0.56mol，1.00equ.)、三乙胺102.9g(1.02mol，1.80equ.)和对甲苯磺酰氯129.2g(0.68mol，1.20equ.)混合均匀后在25℃条件下酯化反应15h，中控，加250.0mL水搅拌30min，静置分相，将所得有机相依次用250.0mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液洗涤、250.0mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和250.0mL水洗涤，将所得有机相用10.0g无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至50.0mL，利用150.0mL甲基叔丁基醚进行重结晶，得到[(2R)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯(113.8g，收率为84％)。
[(2R)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯的核磁数据：1HNMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(2H,d,J＝8.1Hz),δ7.36(2H,d,J＝8.1Hz),δ4.93(1H,m),δ4.60(1H,m),δ4.49(1H,m)，δ4.16(2H,m),δ2.73(1H,m)，δ2.57(1H,m),δ2.39(3H,s)。
(5)向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺350.0mL、[(2R)-氧杂环丁-2-基]甲基对甲苯磺酸酯50.0g(0.20mol，1.00equ.)和邻苯二甲酰亚胺钾盐38.2g(0.20mol，1.00equ.)混合均匀，升温至115℃后第一取代反应3h，中控，冷却至室温，加水350.0mL和乙酸乙酯250.0mL搅拌30min，静置分相，得到有机相和水相，将所得水相分别用125.0mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后用250.0mL饱和食盐水洗涤，10.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至100.0mL，然后滴加5250.0mL石油醚进行重结晶，得到(2R)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮(31.7g，收率为73％)。
(2R)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(2H,m),δ7.73(2H,m),δ5.07(1H,m),δ4.61(2H,m)，δ4.07(1H,dd,J＝6.3Hz,14.1Hz),δ3.91(1H,dd,J＝5.4Hz,14.1Hz),δ2.70(1H,m)，δ2.57(1H,m)。
(6)向反应瓶中加入水250.0mL和(2R)-氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮50.0g(0.23mol，1.00equ.)混合均匀后，滴加浓度为80wt％的水合肼水溶液22.5g(0.36mol，1.50equ.)，在45℃条件下第二取代反应35h，中控，冷却至5℃后过滤，将所得滤液用浓度为35wt.％盐酸水溶液调节pH值至4，用100.0mL二氯甲烷萃取，将所得水相用浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至14，分别用100.0mL二氯甲烷萃取5次，合并有机相后用15.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至100mL，然后在40℃条件下蒸馏5h，得到(R)-氧杂环丁烷-2-甲胺(14.8g，收率为74％)。
(R)-氧杂环丁烷-2-甲胺的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.61(1H,m),δ4.49(1H,m),δ4.36(1H,m),δ2.67(2H,d,J＝5.1Hz)，δ2.51(1H,m),δ2.41(1H,m)，δ1.62(2H,brs)。MS(ESI+ ,m/z)＝88.2。
实施例4
实验室制备
(1)向反应瓶中加入缩水甘油60.0g(0.68mol，1.00equ.)和乙烯基乙醚98.1g(1.36mol，2.00equ.)，冷却至5℃，分3次加入对甲苯磺酸水合物1.3g(0.0068mol，0.01equ.)，在25℃条件下加成反应4h，中控,加入162.0g饱和的碳酸氢钠水溶液后搅拌1h，静置分液，将所得有机相用12.0g无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷(82.5g，收率为83％)。
[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.70～4.77(1H,m),δ3.60～3.73(2H,m),δ3.40～3.51(2H,m),δ3.09～3.16(1H,m),δ2.74～2.81(1H,t,J＝4.8Hz),δ2.56～2.65(1H,dd,J＝2.4,5.1Hz),δ1.26～1.29(3H,d,J＝2.4,5.1Hz),1.15～1.21(3H,t,J＝7.2Hz)。
(2)向反应瓶中加入叔丁醇950.0mL，叔丁醇钾76.8g(0.68mol，2.00equ.)和三甲基碘化亚砜150.8g(0.68mol，2.00equ.)后升温至65℃条件搅拌1h；将[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷50.0g(0.34mol，1.00equ.)溶解于50.0mL叔丁醇中，得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液；在65℃条件下滴加[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧乙烷溶液，然后继续在65℃条件下扩环反应15h，过滤，将所得滤液浓缩至50.0mL，加入125.0mL水，用100.0mL甲基叔丁基醚进行萃取，将所得有机相用75.0mL饱和食盐水洗涤，然后用10.0g无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至恒重，得到[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷(51.2g，收率为94％)。
[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.93～5.00(1H,m),δ4.80～4.86(1H,m),δ4.65～4.72(1H,m),δ4.56～4.62(1H,m),δ3.67～3.74(3H,m),δ3.49～3.56(1H,m),δ1.35～1.40(3H,m),δ1.21～1.26(1H,t,J＝7.2Hz)。
(3)向反应瓶中加入水135.0mL、醋酸15.6g(0.26mol，0.83equ.)和[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷50.0g(0.31mol，1.00equ.)，在25℃条件下酸催化水解反应反应15h，分3次加入22.5g碳酸氢钠调节pH值到7，然后加入75.0g碳酸钾调节pH值到12，用二氯甲烷萃取，将所得有机相用10.0g无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩至恒重，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇(25.7g，收率为94％)。
(氧杂环丁-2-基)甲醇的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.91～4.96(1H,m),δ4.68～4.71(1H,m),δ4.50～4.51(1H,m),δ3.70～3.73(1H,m)，δ3.61～3.65(1H,m),δ3.08～3.10(1H,m)，δ2.60～2.65(2H,m)。
(4)向反应瓶中加入二氯甲烷500.0mL、(氧杂环丁-2-基)甲醇50.0g(0.56mol，1.00equ.)、三乙胺102.9g(1.02mol，1.80equ.)和对甲苯磺酰氯129.2g(0.68mol，1.20equ.)混合均匀后在25℃条件下酯化反应15h，中控，加250.0mL水搅拌30min，静置分相，将所得有机相依次用250.0mL浓度为1mol/L的盐酸水溶液洗涤、250.0mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和250.0mL水洗涤，将所得有机相用10.0g无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至50.0mL，利用150.0mL甲基叔丁基醚进行重结晶，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯(115.3g，收率为85％)。
(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.76～7.83(2H,d,J＝8.1Hz),δ7.30～7.36(2H,d,J＝8.1Hz),δ4.86～4.93(1H,m),δ4.52～4.60(1H,m),δ4.43～4.49(1H,m)，δ4.10～4.16(2H,m),δ2.64～2.73(1H,m)，δ2.49～2.57(1H,m),δ2.39(3H,s)。
(5)向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺350.0mL、(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯50.0g(0.20mol，1.00equ.)和邻苯二甲酰亚胺钾盐38.2g(0.20mol，1.00equ.)混合均匀，升温至115℃后第一取代反应3h，中控，冷却至室温，加水350.0mL和乙酸乙酯250.0mL搅拌30min，静置分相，得到有机相和水相，将所得水相分别用125.0mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相后用250.0mL饱和食盐水洗涤，10.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至100.0mL，然后滴加5250.0mL石油醚进行重结晶，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮(32.6g，收率为75％)。
氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(2H,m),δ7.73(2H,m),δ5.07(1H,m),δ4.61～4.64(2H,m)，δ4.04～4.07(1H,dd,J＝6.3Hz,14.1Hz),δ3.91～3.92(1H,dd,J＝5.4Hz,14.1Hz),δ2.70～2.73(1H,m)，δ2.54～2.57(1H,m)。
(6)向反应瓶中加入水250.0mL和氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮50.0g(0.23mol，1.00equ.)混合均匀后，滴加浓度为80wt％的水合肼水溶液22.5g(0.36mol，1.50equ.)，在45℃条件下第二取代反应35h，中控，冷却至5℃后过滤，将所得滤液用浓度为35wt.％盐酸水溶液调节pH值至4，用100.0mL二氯甲烷萃取，将所得水相用浓度为4mol/L的氢氧化钠水溶液调节pH值至14，分别用100.0mL二氯甲烷萃取5次，合并有机相后用15.0g无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩至100mL，然后在40℃条件下蒸馏5h，得到氧杂环丁烷-2-甲胺(15.2g，收率为76％)。
氧杂环丁烷-2-甲胺的核磁数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.61～4.78(1H,m),δ4.49～4.66(1H,m),δ4.36～4.47(1H,m),δ2.67～2.86(2H,d,J＝5.1Hz)，δ2.51～2.59(1H,m),δ2.41～2.43(1H,m)，δ1.62(2H,brs)。MS(ESI+ ,m/z)＝88.2。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (16)
1.一种氧杂环丁烷-2-甲胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液混合，进行酸催化水解反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲醇；所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷包括(2S)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷、(2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷或(2S,2R)-[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷；
(2)将所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物、三乙胺和氯代烷溶剂混合，进行酯化反应，得到(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯；
(3)将所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯、邻苯二甲酰胺类化合物和酰胺类溶剂混合，进行第一取代反应，得到氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮；
(4)将所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮、含氨基化合物和水混合，进行第二取代反应，得到氧杂环丁烷-2-甲胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸溶液优选包括乙酸溶液、甲酸溶液、丙酸溶液、丁酸溶液、盐酸溶液和硫酸溶液中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液中酸的摩尔比为1：0.8～2。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述[2-(1-乙氧基乙氧基)甲基]环氧丙烷和酸溶液中酸的质量比为17kg：3～21kg。
5.根据权利要求1～4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸催化水解反应的温度为20～30℃，时间为15～20h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸催化水解反应后还包括后处理，所述后处理包括：调节所述酸催化水解反应得到的反应液的pH值至11～12后萃取，将所得有机相干燥后浓缩至恒重。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(氧杂环丁-2-基)甲醇、磺酰基化合物和三乙胺的摩尔比为1：1.2～2：1.8～2.5。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酯化反应的温度为20～30℃，时间为15～20h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酯化反应后还包括后处理，所述后处理包括：向所述酯化反应得到的反应液中加入水进行分相，将所得有机相依次采用盐酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，然后进行干燥、浓缩和重结晶。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述(氧杂环丁-2-基)甲基对甲苯磺酸酯和邻苯二甲酰胺类化合物的摩尔比为1：1～1.5。
11.根据权利要求1或10所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第一取代反应的温度为110～120℃，时间为3～5h。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第一取代反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所述第一取代反应得到的反应液冷却至室温后加入水和有机溶剂进行分相，得到水相和有机相；将所述水相进行有机萃取，将有机萃取所得有机相和分相所得有机相依次进行饱和食盐水洗涤、干燥、浓缩和重结晶。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氧杂环丁基甲基-异吲哚-1,3-二酮和含氨基化合物的摩尔比为1：1.5～3。
14.根据权利要求1或13所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述含氨基化合物包括水合肼、甲胺和乙胺中的一种或几种。
15.根据权利要求1或13所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第二取代反应的温度为40～50℃，时间为35～40h。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述第二取代反应后还包括后处理，所述后处理包括：将所述第二取代反应得到的反应液冷却后过滤，将所得滤液的pH值调节至4～5后预萃取，将所得水相的pH值调节至13～14后萃取，将所得有机相依次进行干燥、浓缩和蒸馏。
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