CN113527119A - 一种巴洛沙韦中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

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Abstract

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种巴洛沙韦中间体的制备方法，所述巴洛沙韦中间体为2,‑(2‑氨基乙氧基)‑1,1‑二甲氧基乙烷，其合成路线为，
Figure DDA0003142403820000011
具体包括以下步骤：1)将碱性试剂和乙醇胺混合得到混合液，升温；2)向所述混合液中加入2‑氯乙醛缩二甲醇，搅拌，反应；3)反应完毕，加入冰水、二氯甲烷后处理，浓缩有机相，精馏得到2,‑(2‑氨基乙氧基)‑1,1‑二甲氧基乙烷。该方法产物纯度高，成本低，操作简单，条件温和，适合工业化推广。

Description

一种巴洛沙韦中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体领域为一种巴洛沙韦中间体的制备方法。
背景技术
巴洛沙韦(Baloxavir)是由日本盐野义制药(Shionogi Co)发现，并由其与罗氏(Roche)共同开发的一种针对甲型、乙型流感病毒的新药。巴洛沙韦是一种新型的帽依赖性核酸内切酶抑制剂，于2018年10月24日获美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗12岁及以上、流感症状持续时间不超过48h的急性单纯性流感患者。也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的新药，由于其对宿主细胞不造成影响，副作用小，有望取代奥司他韦成为领跑流感领域的王牌药物。
Baloxavir Marvoxil最早见于PCT专利WO20161752224中，结构式如下：
Figure BDA0003142403800000011
专利WO2017221869公开并环化合物的制备方法，具体如下：
Figure BDA0003142403800000012
此路线中存在中间体化合物C(2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷)，如下式所示：
Figure BDA0003142403800000021
该化合物C是合成目标产物的必需中间体，化合物C的纯度与后续反应结果存在很大的关系：
(1)化合物C水溶性很好，处理需加入水，而反应体系采用的有机溶剂是四氢呋喃，因此得到的是化合物C的四氢呋喃溶液，很难分离出纯品；
(2)因无法分离化合物C，致使化合物D纯度低；
(3)因无法分离化合物C，致使化合物E转化率低，且呈黑色泥状，导致析晶困难。
因此，探索一种全新的化合物C(2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷)的制备方法，成为了本领域亟需解决的问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种巴洛沙韦中间体的制备方法，以解决现有技术中的上述问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种巴洛沙韦中间体的制备方法，所述巴洛沙韦中间体为2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷，其合成路线为，
Figure BDA0003142403800000022
具体包括以下步骤：
1)将碱性试剂和乙醇胺混合得到混合液，升温；
2)向所述混合液中加入2-氯乙醛缩二甲醇，搅拌，反应；
3)反应完毕，加入冰水、二氯甲烷后处理，浓缩有机相，精馏得到2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷。
其中，所述碱性试剂为叔丁醇钠。
其中，所述2-氯乙醛缩二甲醇、叔丁醇钠和乙醇胺三者的摩尔比为1：3.5～4.5：5～7。
其中，所述步骤2)的反应温度为80-90℃。
其中，所述步骤3)中加入冰水、二氯甲烷后，搅拌30min，静置分液，有机相用硫酸钠溶液洗涤，分液，浓缩有机相。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制备方法可以获得更高纯度的(2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷。该方法产物纯度高，成本低，操作简单，条件温和，适合工业化推广。
附图说明
图1为实施例1产物的氢谱图；
图2为实施例1产物的GC图谱。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在2L三口瓶加入247.6g乙醇胺，272.7g叔丁醇钠，搅拌，升温至80-90℃，搅拌反应3h，滴加101.0g 2-氯乙醛缩二甲醇，90℃反应3h，GC中控检测反应结束。
后处理：加入12L冰水，再加入12L二氯甲烷，搅拌30min，静置分液，有机相用500ml硫酸钠溶液洗涤，分液，浓缩有机相，油泵精馏，得63.3g产品，即(2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷，收率52％，氢谱图、GC图谱如图1-2所示。
实施例2
在500mL三口瓶加入29.5g乙醇胺，31g叔丁醇钠，搅拌，升温至80-90℃，搅拌反应3h，滴加10g 2-氯乙醛缩二甲醇，90℃反应3h，GC中控检测反应结束。
后处理：加入1L冰水，再加入1L二氯甲烷，搅拌30min，静置分液，有机相用50ml硫酸钠溶液洗涤，分液，浓缩有机相，油泵精馏，得6.6g产品，即(2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷，收率55％。
实施例3
在100mL三口瓶加入3.43g乙醇胺，3.47g叔丁醇钠，搅拌，升温至80-90℃，搅拌反应3h，滴加1g 2-氯乙醛缩二甲醇，90℃反应3h，GC中控检测反应结束。
后处理：加入100mL冰水，再加入100mL二氯甲烷，搅拌30min，静置分液，有机相用50ml硫酸钠溶液洗涤，分液，浓缩有机相，油泵精馏，得0.6g产品，即(2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷，收率50％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述巴洛沙韦中间体为2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷，其合成路线为，
Figure FDA0003142403790000011
具体包括以下步骤：
1)将碱性试剂和乙醇胺混合得到混合液，升温；
2)向所述混合液中加入2-氯乙醛缩二甲醇，搅拌，反应；
3)反应完毕，加入冰水、二氯甲烷后处理，浓缩有机相，精馏得到2,-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲氧基乙烷。
2.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述碱性试剂为叔丁醇钠。
3.根据权利要求2所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述2-氯乙醛缩二甲醇、叔丁醇钠和乙醇胺三者的摩尔比为1：3.5～4.5：5～7。
4.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的反应温度为80-90℃。
5.根据权利要求1所述的巴洛沙韦中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中加入冰水、二氯甲烷后，搅拌30min，静置分液，有机相用硫酸钠溶液洗涤，分液，浓缩有机相。
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