TW202206429A - 雜環glp—1促效劑 - Google Patents
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Abstract
本揭示案係關於式I
之GLP-1促效劑:
Description
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年7月30日申請之國際專利申請案第PCT/CN2020/105865號;及2020年4月29日申請之國際專利申請案第PCT/CN2020/087776號之權益,其中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本揭示案係關於GLP-1促效劑、醫藥組合物及其使用方法。
包含升糖素類肽-1(GLP-1)及葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)之腸促胰島素代謝激素在葡萄糖穩態調節中至關重要。靶向此腸肽家族之藥物,諸如GLP-1促效劑已顯示可抑制升糖素產生、降低胃運動及增加飽腹感。
糖尿病係指一組以持續性高血糖為特徵之代謝異常。最為常見形式之2型糖尿病(T2DM)係一種獲得性病狀,其佔糖尿病病例之90%以上。典型發作出現在肥胖抑或久坐的成年人中且開始出現胰島素抗性。儘管改變生活方式可以有效控制該疾病,但可能需要T2DM患者服用抗糖尿病藥物,包含二肽基肽酶4抑制劑、SGLT2抑制劑及磺醯脲類等藥物。
在健康個體中,腸促胰島素激素之葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)及升糖素類肽1(GLP-1)可串聯調節胰島素對葡萄糖攝入的分泌反應。雖然在T2DM之病例中腸促胰島素效應明顯減弱(若完全存在),但即使內分泌胰腺對GIP的反應被有效地終止,GLP-1仍保留促胰島素之特性。因此,腸促胰島素模擬物及其他基於GLP-1之療法可幫助刺激T2DM患者中之胰島素產生。
本申請案描述雜環GLP-1促效劑,以及包括本文所揭示之化合物之醫藥組合物。亦提供治療GLP-1相關疾病、病症及病狀的方法。
因此,本文提供式I
化合物:
式I
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵;
X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之至少兩個且不超過四個為N;
T1
為C(=O)OH或羧酸生物類性體(bioisostere);
T2
為視情況經(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C6
)烷基,其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx
取代;
各Rx
係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2
、鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)烯基、(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)氰基烷基、(C1
-C6
)羥基烷基、(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、胺基、(C1
-C6
)烷基胺基及二(C1
-C6
)烷基胺基;
L1
為鍵或視情況經1至3個RL
取代之(C1
-C3
)伸烷基;
L2
為鍵、-O-、-S(O)0-2
-或-NH-;
各RL
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C3
)烷基及(C1
-C3
)鹵代烷基;或
在相同或相鄰碳原子上之RL
對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3
-C6
)環烷基環;
環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基;,其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵;
其中mm表示與L2
之連接點,且nn表示與環B之連接點;及
RY
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY1
、RY2
及RY3
係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
當W1
為CRY1
且W2
為CRY2
,RY1
及RY2
基團一起可形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換;
環B係選自由( B-I )
及( B-II )
組成之群:;
其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點;
B1
及B2
係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN
-及-C(R1
)2
-;
B6
為N或CRaa
;
各R1
係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素;
RN
係選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基,C(=O)(C1
-C6
)烷基、S(O)2
(C1
-C6
)烷基及C(=O)O(C1
-C6
)烷基;
B3
、B4
及B5
係獨立地選自由CH、CRa
及N組成之群;
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)烷基(C3
-C6
)環烷基、(C1
-C3
)烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2
R3
及(C1
-C6
)氟烷基;
各R2
及R3
係獨立地選自由H及(C1
-C6
)烷基組成之群:
Raa
、Rab
及Rac
係各自獨立地選自由H、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵代烷基組成之群;
環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3
-C6
)環烷基、(C5
-C10
)雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基;
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素、(C3
-C6
)環烷基及CN;且
b為選自0至3之整數。
本文亦提供醫藥組合物,其包括式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本文亦提供用於治療有需要之患者之2型糖尿病的方法,該等方法包括向該患者投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療患者之2型糖尿病之方法,該等方法包括向經鑑定或診斷為患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療患者之糖尿病之方法,該等方法包括確定患者患有2型糖尿病;及向該患者投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或其醫藥組合物。在一些實施例中,確定患者患有2型糖尿病之步驟包含進行分析以確定來自該患者之樣品中之分析物的含量,其中該分析物係選自由以下組成之群:血紅素A1c(HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為126 mg/dL。在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL。
在一些實施例中,該等方法其進一步包括自患者獲得樣品。在一些實施例中,樣品為體液樣品。在一些實施例中,患者為約40至約70歲且超重或肥胖。在一些實施例中,患者之身體質量指數(BMI)大於或約為22 kg/m2
。在一些實施例中,患者之BMI大於或約為30 kg/m2
。
在一些實施例中,用於治療2型糖尿病之方法包括降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於100 mg/dL。
在一些實施例中,用於治療2型糖尿病之方法包括降低HbA1c含量。在一些實施例中,HbA1c含量降低至約或低於5.7%。
在一些實施例中,用於治療2型糖尿病之方法包括降低升糖素含量。
在一些實施例中,用於治療2型糖尿病之方法包括升高胰島素含量。
在一些實施例中,用於治療2型糖尿病之方法包括降低BMI。在一些實施例中,BMI降低至約或低於25 kg/m2
。
在一些實施例中,式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或其醫藥組合物係經口投與。
在一些實施例中,2型糖尿病之治療方法進一步包括向患者投與額外療法或治療劑。在一些實施例中,額外療法或治療劑係選自由以下組成之群:抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、GLP-1受體促效劑、用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之藥劑、胃電刺激、飲食監測、體能活動或其任何組合。在一些實施例中,抗糖尿病藥劑係選自由以下組成之群:雙胍、磺醯脲、格列紮(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、美格替耐(meglitinide)、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑、格列酮(glitazone)、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、胰島素或胰島素類似物、α葡萄糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑或其任何組合。在一些實施例中,雙胍為二甲雙胍。在一些實施例中,抗肥胖症藥劑係選自由以下組成之群:神經肽Y受體2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、人類前胰肽(human proislet peptide,HIP)、大麻素受體1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)促效劑、芬特明(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑、GDF-15類似物、類鴉片受體拮抗劑、膽囊收縮素促效劑、血清素能藥劑、甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制劑、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑或其任何組合。在一些實施例中,GLP-1受體促效劑係選自由以下組成之群:利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美魯肽(semaglutide)或其任何組合。在一些實施例中,治療NASH之藥劑係選自由以下組成之群:FXR促效劑、PF-05221304、合成性脂肪酸-膽汁結合物、抗賴胺醯氧化酶同系物2(LOXL2)單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、纖維母細胞生長因子21(FGF21)促效劑、菸酸類似物、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑或其任何組合。在一些實施例中,式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或其醫藥組合物與該額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。
本文亦提供用於調節需要此類調節之患者中之胰島素含量的方法,該方法包括向該患者投與有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或其醫藥組合物。在一些實施例中,調節引起胰島素含量之增加。
本文亦提供用於調節需要此類調節之患者中之葡萄糖含量的方法,該方法包括向該患者投與有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或其醫藥組合物。在一些實施例中,調節引起葡萄糖含量之降低。
本文亦提供用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀的方法,該方法包括向有需要之患者投與有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或其醫藥組合物。在一些實施例中,疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化、白內障、腎小球硬化症、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸躁症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症候群、帕金森氏病(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。在一些實施例中,疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。在一些實施例中,疾病、病症或病狀包含但不限於:2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中,其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且個別地指示以引用的方式併入一般。就以引用的方式併入之公開案及專利或專利申請案與本說明書中所含之揭示內容相抵觸而言,本說明書意欲替代及/或優先於任何此類相抵觸之材料。
本發明之其他特徵及優勢將根據以下實施方式及圖式及根據申請專利範圍而顯而易見。
本文提供雜環GLP-1促效劑,其用於控制T2DM及其他病狀,其中GLP-1活性之活化為有用的。
定義
在值被描述為範圍的情況下,應理解,此類揭示內容包含此類範圍內之所有可能子範圍之揭示內容,以及屬於此類範圍內之特定數值,無論特定數值或特定子範圍是否明確地陳述。
如本文所用,術語「鹵代」或「鹵素」係指-F(有時在本文中稱為「氟(fluoro)」或「氟(fluoros)」)、-Cl(有時在本文中稱為「氯(chloro)」或「氯(chloros)」)、-Br(有時在本文中稱為「溴(bromo)」或「溴(bromos)」)及-I(有時在本文中稱為「碘(iodo)」或「碘(iodos)」)。
如本文所用,術語「烷基」係指含有所指示數目之碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。例如,「(C1
-C6
)烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。烷基之非限制性實例包含甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文所用,術語「伸烷基」係指含有所指示數目之碳原子之二價烷基。例如,「(C1
-C3
)伸烷基」係指具有一至三個碳原子之二價烷基(例如,-CH2
-、-CH(CH3
)-、-CH2
CH2
-或-CH2
CH2
CH2
-)。類似地,術語「伸環烷基」、「伸雜環烷基」、「伸芳基」及「伸雜芳基」分別係指二價環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。
如本文所用,術語「烯基」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。例如,「(C2
-C6
)烯基」係指具有二至六個碳原子之直煉或分支鏈單不飽和烴鏈。烯基之非限制性實例包含乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文所用,術語「炔基」係指含有所指示數目之碳原子之直鏈或分支鏈二不飽和烴鏈。例如,「(C2
-C6
)炔基」係指具有二至六個碳原子之直煉或分支鏈二不飽和烴鏈。炔基之非限制性實例包含乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基。
如本文所用,術語「環烷基」係指含有所指示數目之碳原子之飽和或部分不飽和環烴。例如,「(C3
-C6
)環烷基」係指具有三至六個環碳原子之飽和或部分不飽和環烴。環烷基之非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可能為部分不飽和的。部分不飽和環烷基之非限制性實例包含環己烯基、環戊烯基、環庚烯基、環辛烯基及其類似基團。環烷基可包含多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包含雙環[1.1.0]丁烷、雙環[2.1.0]戊烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.1.0]己烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.2.0]庚烷、雙環[4.1.0]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[4.2.0]辛烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及其類似基團。環烷基亦包含螺環(例如螺環雙環,其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環環烷基之非限制性實例包含螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及其類似基團。
如本文所用,術語「雜環烷基」係指含有所指示數目之環原子之單環、雙環、三環或多環非芳族環系統(例如3員至8員單環、8員至12員雙環或11員至14員三環環系統),若為單環,則其具有1至3個雜原子;若為雙環,則其具有1至6個雜原子,或若為三環或多環,則其具有1至9個雜原子,該等雜原子選自O、N、S或S(O)1-2
(例如碳原子,以及在單環、雙環或三環情況下分別具有1至3個、1至6個或1至9個N、O或S之雜原子),其中各環之0、1、2或3個原子可經取代基取代。雜環烷基之實例包含哌基、吡咯啶基、二烷基、啉基、四氫呋喃基及其類似基團。雜環烷基可為部分不飽和的。部分不飽和雜環烷基之非限制性實例包含二氫吡咯基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫哌喃基及其類似基團。雜環烷基可包含多個稠合及橋接環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包含:2-氮雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氮雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氮雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷、5-氮雜雙環[2.1.1]己烷、3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷、八氫環戊并[c]吡咯、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氮雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2-氧雜雙環[1.1.0]丁烷、2-氧雜雙環[2.1.0]戊烷、2-氧雜雙環[1.1.1]戊烷、3-氧雜雙環[3.1.0]己烷、5-氧雜雙環[2.1.1]己烷、3-氧雜雙環[3.2.0]庚烷、3-氧雜雙環[4.1.0]庚烷、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、6-氧雜雙環[3.1.1]庚烷、7-氧雜雙環[4.2.0]辛烷、2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷、3-氧雜雙環[3.2.1]辛烷及其類似基團。雜環烷基亦包含螺環(例如螺環雙環,其中兩個環僅經由一個原子連接)。螺環雜環烷基之非限制性實例包含2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及其類似基團。
如本文所用,術語「芳基」係指含有所指示數目之碳原子之單環、雙環、三環或多環烴基,其中系統中之至少一個環為芳族的(例如,C6
單環、C10
雙環或C14
三環芳族環系統)。芳基之實例包含苯基、萘基、四氫萘基及其類似基團。
如本文所用,術語「雜芳基」係指具有所指示數目之環原子(例如5至6個環原子;例如5、6、9、10或14個環原子)且在環狀陣列中具有6、10或14個共用π電子之單環、雙環、三環或多環基團;其中系統中之至少一個環為芳族的(但未必為含有雜原子之環,例如四氫異喹啉基,例如四氫喹啉基),且該系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子。雜芳基可未經取代或經一或多個取代基取代。雜芳基之實例包含噻吩基、吡啶基、呋喃基、唑基、二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、吡唑基、異唑基、噻二唑基、哌喃基、吡基、嘧啶基、嗒基、三基、噻唑基苯并噻吩基、苯并二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、烷、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯、苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉等。
如本文所用,術語「鹵代烷基」係指如本文所定義之烷基,其中一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換。非限制性實例包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氯甲基、二氯甲基、氯乙基、三氯乙基、溴甲基及碘甲基。
如本文所用,術語「烷氧基」係指-O-烷基基團,其中該基團位於氧原子上。例如,「C1-6
烷氧基」係指-O-(C1-6
烷基)基團,其中該基團在氧原子上。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基以及三級丁氧基。因此,如本文所用,術語「鹵代烷氧基」係指-O-鹵代烷基基團,其中該基團在氧原子上。
如本文中所用,術語「化合物」意謂包含所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明,否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包含其他互變異構形式。
如本文所使用,當描述環為「芳環」時,其意謂該環具有連續非定域π電子系統。典型地,平面外π電子之數量對應於休克爾規則(Hückel rule)(4n+2)。此類環之實例包含:苯、吡啶、嘧啶、吡、噠、吡啶酮、吡咯、吡唑、唑、噻唑、異唑、異噻唑及其類似者。當將包括至少兩個環之環系統描述為「芳族」時,其意謂該環系統包含一或多個芳環。因此,當將包括至少兩個環之環系統描述為「非芳族」時,該環系統之組成環中無一者為芳族的。
如本文所使用,當將環描述為「部分不飽和」時,其意謂該環具有一或多個額外不飽和度(除不飽和度歸因於環自身之外;例如組成環原子之間的一或多個雙鍵),其限制條件為該環不為芳族的。此類環之實例包含:環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及其類似者。當將包括至少兩個環之環系統描述為「部分不飽和」時,其意謂該環系統包括一或多個部分不飽和環,其限制條件為該環系統之組成環中無一者為芳族的。
如本文所用,術語「羧酸生物類性體」係指具有與羧酸大致相似之生物特性的化學及物理相似性的基團(參見Lipinski,《藥物化學年報(Annual Reports in Medicinal Chemistry)》,1986, 21, 第283頁「藥物設計中之生物電子等排性(Bioisosterism In Drug Design)」);Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, 第576-579頁「生物電子等排性在新型藥物設計中之應用(Application Of Bioisosterism To New Drug Design)」;Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, 第34-38頁,第25頁「在藥物設計中先導化合物之生物電子等排替代及開發(Bioisosteric Replacement And Of Lead Compounds In Drug Design)」;Graham, Theochem, 1995, 343, 第105-109頁「應用於藥物設計之理論研究:生物類性體中之全始演算法電子分佈(Theoretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres)」。合適羧酸生物類性體之實例包含:磺酸基、膦醯基、烷基磺醯基胺甲醯基、四唑基、芳基磺醯基胺甲醯基、雜芳基磺醯基胺甲醯基、N-甲氧基胺甲醯基、3-羥基-3-環丁烯-1,2-二酮、3,5-二側氧-1,2,4-二唑啶基或雜環酚,諸如3-羥基異唑基及3-羥基-1-甲基吡唑基。
如本文所用,術語「互變異構體」係指其結構因原子排列而顯著不同、但容易且快速達成平衡之化合物,且應瞭解本文所提供之化合物可描繪為不同互變異構體,且當化合物具有互變異構形式時,所有互變異構形式意欲屬於本發明之範圍內,且化合物命名不排除任何互變異構體。
如本文所用之術語「GLP-1R」或「GLP-1R受體」意欲包含(但不限於)核酸、聚核苷酸、寡核苷酸、正義及反義聚核苷酸股、互補序列、肽、多肽、蛋白、同源及/或直系同源GLP-1R分子、同功異型物、前驅體、突變體、變異體、衍生物、剪接變異體、對偶基因、不同物種以及其活性片段。
如本文所用之術語「GLP-1相關疾病」意欲包含(但不限於)所有彼等疾病、病症或病狀,其中調節升糖素類肽-1(GLP-1)受體信號傳導可改變疾病、病症或病狀之病變及/或症狀,及/或進展。
本文所用之術語「GLP-1促效劑或「GLP-1 RA」係指升糖素類肽-1(GLP-1)受體之促效劑。GLP-1 RA增強葡萄糖依賴性胰島素分泌;在空腹及餐後狀態下抑制升糖素含量的不適當上升;及緩慢胃排空。Karla等人,2型糖尿病治療中之升糖素類肽-1受體促效劑:過去、現在及未來(Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future), 《印度內分泌代謝雜誌(Indian J Endocrinol Metab
)》.2016年3月至4月; 20(2): 254-267。GLP-1 RA已表明可治療2型糖尿病。GLP-1 RA之實例包含(但不限於)阿比魯肽(albiglutide)(TANZEUM®)、杜拉魯肽(dulaglutide)(LY2189265,TRULICITY®)、埃佩格納肽(efpeglenatide)、艾塞那肽(exenatide)(BYETTA®,BYDUREON®,Exendin-4)、利拉魯肽(liraglutide)(VICTOZA®,NN2211)、利西那肽(lixisenatide)(LYXUMIA®)、司美魯肽(semaglutide)(OZEMPIC®)、替爾泊肽(tirzepatide)、ZP2929、NNC0113-0987、BPI-3016及TT401。GLP-1受體促效劑亦參見例如美國專利第10,370,426號;第10,308,700號;第10,259,823號;第10,208,019號;第9,920,106號;第9,839,664號;第8,129,343號;第8,536,122號;第7,919,598號;第6,414,126號;第6,628,343號;第RE45313號;及國際公開案第WO 2019/239319號;第WO 2019/239371號;第WO 2020/103815號;第WO 2020/207474號;第WO20202/34726號;第WO2020/044266號;第WO2020117987號;及WO2020263695號。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受」指示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與構成調配物之其他成分及/或用其治療的患者相容。
如本文所用之術語「治療化合物」意欲包含(但不限於)以下:所有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物),以及所有組合物(例如醫藥組合物),其中式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)為組合物之組分。
術語「投與(administration)」或「投與(administering)」係指一種將一定劑量之化合物或醫藥組合物給與脊椎動物或無脊椎動物(包含哺乳動物、鳥、魚或兩棲動物)的方法。投與方法可以視各種因素而變,例如醫藥組合物之組分、疾病位點及疾病嚴重程度。
如本文所用之術語「有效量」或「有效劑量」或「醫藥學上有效量」或「治療有效量」係指足夠量之化學實體(例如,式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)在一定程度上可以緩解進行治療之疾病或病狀的一或多種症狀,且可包含治癒疾病。「治癒」意謂消除活動性疾病之症狀。結果包含減輕及/或緩解疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他所要之改變。例如,用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀臨床上顯著減少所需之包括如本文所揭示之化合物之組合物的量。在任何個別情況下的適當「有效」量係使用任何適合技術確定,諸如劑量遞增研究。在一些實施例中,本文提供之化合物之「治療有效量」係指作為單一療法或聯合療法有效的化合物的量。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑,諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封物質。在一些實施例中,各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受」:與醫藥調配物之其他成分相容且適合用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症,與合理益處/風險比相稱。參見例如《雷明頓:醫藥科學和實踐(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)》, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005;《藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)》, 第6版;Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009;《醫藥添加劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Additives)》, 第3版; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007;《醫藥預調配物及調配物(Pharmaceutical Preformulation and Formulation)》, 第2版;Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥組合物」係指以下之混合物:如本文所描述之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」),諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑。醫藥組合物有助於將化合物投與至生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術,包含但不限於:經直腸、經口、靜脈內、氣霧劑、非經腸、經眼、經肺及局部投與。
在治療疾病、病症或病狀之情況下,術語「治療(Treat/treating/treatment)」意欲包含緩解或消除病症、疾病或病狀或與該病症、疾病或病狀相關之症狀中之一或多者;或減緩疾病、病症或病狀或其一或多種症狀之進展、擴散或惡化。
如本文所用之術語「預防」為完全或部分預防如本文所描述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
如本文使用之術語「受試者」、「患者」或「個體」可互換使用且係指任何動物,包含哺乳動物,諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、羊、馬、靈長類動物以及人類。在一些實施例中,術語係指需要診斷、預後或療法之受試者,尤其係指哺乳動物受試者。在一些實施例中,患者為人類。在一些實施例中,受試者已經歷及/或展現待治療及/或預防之疾病、病症或病狀之至少一種症狀。
術語「治療方案」及「給藥規程」可互換地使用以指代本發明之組合中各種治療劑之投與劑量及時序。
如本文所用之術語「醫藥組合」係指藉由混合或合併超過一種活性成分所得到的醫藥治療且包含活性成分之固定組合不變非固定組合兩者。
如本文所用之術語「組合療法」係指兩種不同治療活性劑(亦即組合之組分或組合搭配物)之給藥方案,其中該治療活性劑以醫護人員規定之方式或根據本文所定義之管理機構一起或分開投與。
如本文所用之術語「調節」係指調控或調整(例如增加或減少),且可包含例如促效作用、部分促效作用或拮抗作用。
化合物
因此,本文提供式I
化合物:
式I
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵;
X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之至少兩個且不超過四個為N;
T1
為C(=O)OH或羧酸生物類性體;
T2
為視情況經(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C6
)烷基,其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx
取代;
各Rx
係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2
、鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)烯基、(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)氰基烷基、(C1
-C6
)羥基烷基、(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、胺基、(C1
-C6
)烷基胺基及二(C1
-C6
)烷基胺基;
L1
為鍵或視情況經1至3個RL
取代之(C1
-C3
)伸烷基;
L2
為鍵、-O-、-S(O)0-2
-或-NH-;
各RL
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C3
)烷基及(C1
-C3
)鹵代烷基;或
在相同或相鄰碳原子上之RL
對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3
-C6
)環烷基環;
環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基;,其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵;
其中mm表示與L2
之連接點,且nn表示與環B之連接點;及
RY
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY1
、RY2
及RY3
係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
當W1
為CRY1
且W2
為CRY2
,RY1
及RY2
基團一起可形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換;
環B係選自由( B-I )
及( B-II )
組成之群:;
其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點;
B1
及B2
係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN
-及-C(R1
)2
-;
B6
為N或CRaa
;
各R1
係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素;
RN
係選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基,C(=O)(C1
-C6
)烷基、S(O)2
(C1
-C6
)烷基及C(=O)O(C1
-C6
)烷基;
B3
、B4
及B5
係獨立地選自由CH、CRa
及N組成之群;
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)烷基(C3
-C6
)環烷基、(C1
-C3
)烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2
R3
及(C1
-C6
)氟烷基;
各R2
及R3
係獨立地選自由H及(C1
-C6
)烷基組成之群:
Raa
、Rab
及Rac
係各自獨立地選自由H、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵代烷基組成之群;
環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3
-C6
)環烷基、(C5
-C10
)雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基;
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素、(C3
-C6
)環烷基及CN;且
b為選自0至3之整數。
在一些實施例中,本文提供式I
化合物:
式I
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵;
X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之至少兩個且不超過四個為N;
T1
為C(=O)OH或羧酸生物類性體;
T2
為視情況經(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C6
)烷基,其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx
取代;
各Rx
係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2
、鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)烯基、(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)氰基烷基、(C1
-C6
)羥基烷基、(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、胺基、(C1
-C6
)烷基胺基及二(C1
-C6
)烷基胺基;
L1
為鍵或視情況經1至3個RL
取代之(C1
-C3
)伸烷基;
L2
為鍵、-O-、-S(O)0-2
-或-NH-;
各RL
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C3
)烷基及(C1
-C3
)鹵代烷基;或
在相同或相鄰碳原子上之RL
對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3
-C6
)環烷基環;
環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基;,其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵;
其中mm表示與L2
之連接點,且nn表示與環B之連接點;及
RY
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY1
、RY2
及RY3
係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
當W1
為CRY1
且W2
為CRY2
,RY1
及RY2
基團一起可形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換;
環B係選自由( B-Ia )
及( B-IIa )
組成之群:;
其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點;
B1
及B2
係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN
-及-C(R1
)2
-;
各R1
係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素;
RN
係選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基,C(=O)(C1
-C6
)烷基、S(O)2
(C1
-C6
)烷基及C(=O)O(C1
-C6
)烷基;
B3
、B4
及B5
係獨立地選自由CH、CRa
及N組成之群;
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)烷基(C3
-C6
)環烷基、(C1
-C3
)烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2
R3
及(C1
-C6
)氟烷基;
各R2
及R3
係獨立地選自由H及(C1
-C6
)烷基組成之群:
Raa
、Rab
及Rac
係各自獨立地選自由H、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵代烷基組成之群;
環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3
-C6
)環烷基、(C5
-C10
)雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基;
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素、(C3
-C6
)環烷基及CN;且
b為選自0至3之整數。
在另一態樣中,本文提供一種式IA
化合物:
式IA
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵;
X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之至少兩個且不超過四個為N;
T1
為C(=O)OH或羧酸生物類性體;
T2
為視情況經(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C6
)烷基,其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx
取代;
各Rx
係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2
、鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)烯基、(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)氰基烷基、(C1
-C6
)羥基烷基、(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、胺基、(C1
-C6
)烷基胺基及二(C1
-C6
)烷基胺基;
L1
為鍵或視情況經1至3個RL
取代之(C1
-C3
)伸烷基;
L2
為鍵、-O-、-S(O)0-2
-或-NH-;
各RL
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C3
)烷基及(C1
-C3
)鹵代烷基;或
在相同或相鄰碳原子上之RL
對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3
-C6
)環烷基環;
環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基;,其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵,其限制條件為(1)含有W3
之環為部分不飽和,或(2)L3
為(C2
-C3
)伸烷基;
其中mm表示與L2
之連接點,且nn表示與環B之連接點;及
RY
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY3
係選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY1
及RY2
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
RY1
及RY2
基團一起形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換;
環B係選自由( B-I )
及( B-II )
組成之群:;
其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點;
B1
及B2
係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN
-及-C(R1
)2
-;
B6
為N或CRaa
;
各R1
係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素;
RN
係選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基,C(=O)(C1
-C6
)烷基、S(O)2
(C1
-C6
)烷基及C(=O)O(C1
-C6
)烷基;
B3
、B4
及B5
係獨立地選自由CH、CRa
及N組成之群;
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)烷基(C3
-C6
)環烷基、(C1
-C3
)烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2
R3
及(C1
-C6
)氟烷基;
各R2
及R3
係獨立地選自由H及(C1
-C6
)烷基組成之群:
Raa
、Rab
及Rac
係各自獨立地選自由H、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵代烷基組成之群;
環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3
-C6
)環烷基、(C5
-C10
)雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基;
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素、(C3
-C6
)環烷基及CN;且
b為選自0至3之整數。
在一些實施例中,本文提供一種式IA
化合物:
式IA
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵;
X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1
、X2
、X3
、X4
、X5
、X6
、X7
及X8
中之至少兩個且不超過四個為N;
T1
為C(=O)OH或羧酸生物類性體;
T2
為視情況經(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C6
)烷基,其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx
取代;
各Rx
係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2
、鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C2
-C6
)烯基、(C2
-C6
)炔基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)氰基烷基、(C1
-C6
)羥基烷基、(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、胺基、(C1
-C6
)烷基胺基及二(C1
-C6
)烷基胺基;
L1
為鍵或視情況經1至3個RL
取代之(C1
-C3
)伸烷基;
L2
為鍵、-O-、-S(O)0-2
-或-NH-;
各RL
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C3
)烷基及(C1
-C3
)鹵代烷基;或
在相同或相鄰碳原子上之RL
對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3
-C6
)環烷基環;
環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基;,其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵,其限制條件為(1)含有W3
之環為部分不飽和,或(2)L3
為(C2
-C3
)伸烷基;
其中mm表示與L2
之連接點,且nn表示與環B之連接點;及
RY
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY3
係選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY1
及RY2
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
RY1
及RY2
基團一起形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換;
環B係選自由( B-Ia )
及( B-IIa )
組成之群:;
其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點;
B1
及B2
係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN
-及-C(R1
)2
-;
各R1
係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素;
RN
係選自由以下組成之群:氫、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基,C(=O)(C1
-C6
)烷基、S(O)2
(C1
-C6
)烷基及C(=O)O(C1
-C6
)烷基;
B3
、B4
及B5
係獨立地選自由CH、CRa
及N組成之群;
各Ra
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)烷基(C3
-C6
)環烷基、(C1
-C3
)烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2
R3
及(C1
-C6
)氟烷基;
各R2
及R3
係獨立地選自由H及(C1
-C6
)烷基組成之群:
Raa
、Rab
及Rac
係各自獨立地選自由H、(C1
-C6
)烷基及(C1
-C6
)鹵代烷基組成之群;
環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3
-C6
)環烷基、(C5
-C10
)雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基;
各Rb
係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素、(C3
-C6
)環烷基及CN;且
b為選自0至3之整數。
實施例可包含以下及/或申請專利範圍中描述之特徵中之任何一或多者。
在式I
或IA
之一些實施例中,X8
為C;且X5
為C。
在式I
或IA
之一些實施例中,X3
為C。
在式I
或IA
之一些實施例中,X2
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,X4
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,X3
為C;X2
為N;且X4
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,X7
為CH。
在式I
或IA
之一些實施例中,X8
為C;X5
為C;且X7
為CH。
在式I
或IA
之一些實施例中,X8
、X5
及X3
為C;X2
及X4
為N;X7
為CH;且X1
及X6
獨立地為CH或N。例如,X1
及X6
兩者均為CH。作為另一非限制性實例,X1
為N;且X6
為CH。作為又一非限制性實例,X1
為CH;且X6
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,X8
、X5
及X3
為C;X7
及X6
為CH;X1
為N;且X2
及X4
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,X8
、X5
及X3
為C;X7
、X6
及X1
為CH;且X2
及X4
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,T1
為C(=O)OH。
在式I
或IA
之一些實施例中,T1
為羧酸生物類性體。
在式I
或IA
之一些實施例中(當T1
為羧酸生物類性體時),T1
為5員雜芳基,其包含各自獨立地選自由N、O及S組成之群的2至4個雜原子,其中該雜芳基視情況經各自獨立地選自由羥基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素組成之群的1至4個取代基取代。
在式I
或IA
之一些實施例中,T1
為四唑基,其視情況經各自獨立地選自由羥基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素組成之群的1至2個取代基取代。例如,T1
係選自由以下組成之群:。
在式I
或IA
之一些實施例中,T1
為環(例如4員至6員環,例如5員環),其包含各自獨立地選自由N、O及S組成之群的0至3個雜原子,其中該環經1至2個側氧基取代且進一步視情況經各自獨立地選自由羥基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基及鹵素組成之群的1至2個取代基取代。例如,T1
為。
在式I
或IA
之一些實施例中,T1
為經1至3個羥基取代且進一步視情況經1至10個氟取代之(C1
-C6
)烷基。在某些此等實施例中,T1
為經1至3個羥基取代且進一步經1至10個氟取代之(C1
-C6
)烷基。例如,T1
為。
在式I
或IA
之一些實施例中,T1
為C(=O)NHS(O)2
(C1
-C4
)烷基。例如,T1
為C(=O)NHS(O)2
Me。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為(C1
-C6
)烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C3
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為經(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C3
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為經(C3
-C6
)環烷基或3員至6員雜環烷基取代之(C1
-C3
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為經3員至6員雜環烷基取代之(C1
-C3
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為經4員至6員雜環烷基取代之(C1
-C3
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為經氧雜環丁烷基取代之(C1
-C3
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,T2
為經(C1
-C6
)烷氧基取代之(C1
-C3
)烷基。在一些實施例中,T2
為經(C1
-C3
)烷氧基取代之(C1
-C3
)烷基。在一些實施例中,T2
為經(C1
-C3
)烷氧基取代之(C2
-C3
)烷基。作為非限制性實例,T2
為CH2
CH2
OCH3
。
在式I
或IA
之一些實施例中,L2
為鍵。
在式I
或IA
之一些實施例中,L1
為CH2
。
在式I
或IA
之一些實施例中,L1
為CH2
;且L2
為鍵。
在式I
之一些實施例中,環A為。在一些實施例中,W1
為N。在一些實施例中,W2
為CRY2
。在一些實施例中,RY2
為氫。在一些實施例中,W2
為N。在一些實施例中,n1為0。在一些實施例中,n1為1。
在一些此等實施例中,n1為0。
在式I
或IA
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;及
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基。
在式I
或IA
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;及
視情況經1至3個RY
取代之6員伸雜芳基;且
mm為nn的對位或間位。
在式I
或IA
之一些實施例中,環A為視情況經1至2個RY
取代之伸苯基;且mm為nn的對位或間位。在一些實施例中,環A為視情況經1至2個RY
取代之1,4-伸苯基。作為前述實施例之非限制性實例,環A可為:。
在式I
或IA
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;及
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環C6
伸環烷基;及
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環6員伸雜環烷基;且
mm為nn的對位。
在式I
之一些實施例中,L1
為CH2
;L2
為鍵;且環A為(例如)。作為前述實施例之非限制性實例,環A可為。作為另一非限制性實例,環A可為。作為又一非限制性實例,環A可為(例如,RY
為(C1
-C3
)烷基,諸如甲基)。
在式I
或IA
之一些實施例中,L1
為CH2
;L2
為鍵;且環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;及
視情況經1至3個RY
取代之6員伸雜芳基;且
mm為nn的對位或間位。
在式I
或IA
之一些實施例中,B6
為CRaa
。在式I
或IA
之一些實施例中,B6
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-。在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-C(R1
)2
-(例如,-CH2
-)。在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-N(RN
)-(例如,NH)。
在式I
或IA
之一些實施例中,B2
為-O-。在式I
或IA
之一些實施例中,B2
為-C(R1
)2
-(例如,-CH2
-)。在式I
或IA
之一些實施例中,B2
為-N(RN
)-(例如,NH)。
在式I
或IA
之一些實施例中,R1
為氫。在式I
或IA
之一些實施例中,R1
為(C1
-C6
)烷基。在式I
或IA
之一些實施例中,R1
為(C1
-C6
)鹵代烷基。在式I
或IA
之一些實施例中,R1
為鹵素。
在式I
或IA
之一些實施例中,RN
為氫。在式I
或IA
之一些實施例中,RN
為(C1
-C6
)烷基。在式I
或IA
之一些實施例中,RN
為(C1
-C6
)鹵代烷基。在式I
或IA
之一些實施例中,RN
為C(=O)(C1
-C6
)烷基在式I
或IA
之一些實施例中,RN
為C(=O)O(C1
-C6
)烷基。在式I
或IA
之一些實施例中,RN
為S(O)2
(C1
-C6
)烷基。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-;且B2
為-O-。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-;且B2
為-NRN
-(例如,-NH-)。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-;且B2
為-C(R1
)2
-。例如,B1
可為-O-;且B2
可為-CH2
-。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-C(R1
)2
-;且B2
為-O-。例如,B1
可為-CH2
-;且B2
可為-O-。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-C(R1
)2
-(例如,-CH2
-)。在式I
或IA
之一些實施例中,B2
為-C(R1
)2
-(例如,-CH2
-)。
在式I
或IA
之一些實施例中,Raa
為H。在式I
或IA
之一些實施例中,Raa
為(C1
-C6
)烷基。作為前述實施例之非限制性實例,Raa
可為甲基。在式I
或IA
之一些實施例中,Rab
為H。在式I
或IA
之一些實施例中,Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,Raa
為H;Rab
為H;且Rac
為H。在式I
或IA
之一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如,甲基);Rab
為H;且Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,B3
為CH。在式I
或IA
之一些實施例中,B3
為CRa
。在式I
或IA
之一些實施例中,B3
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,B4
為CH。在式I
或IA
之一些實施例中,B4
為CRa
。在式I
或IA
之一些實施例中,B4
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,B5
為CH。在式I
或IA
之一些實施例中,B5
為CRa
。在式I
或IA
之一些實施例中,B5
為N。
在式I
或IA
之一些實施例中,B3
、B4
及B5
獨立地為CH或CRa
。在式I及IA之一些實施例中,B3
、B4
及B5
為CH。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-;B2
為-O-;且B3
、B4
及B5
獨立地為CH或CRa
。在一些實施例中,B3
、B4
及B5
為CH。在一些實施例中,Raa
為H;Rab
為H;且Rac
為H。在一些實施例中,B6
為CRaa
。在一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如甲基);Rab
為H;且Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-;B2
為-NRN
-(例如-NH-);且B3
、B4
及B5
獨立地為CH或CRa
。在一些實施例中,B3
、B4
及B5
為CH。在一些實施例中,Raa
為H;Rab
為H;且Rac
為H。在一些實施例中,B6
為CRaa
。在一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如甲基);Rab
為H;且Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-O-;B2
為-CH2
-;且B3
、B4
及B5
獨立地為CH或CRa
。在一些實施例中,B3
、B4
及B5
為CH。在一些實施例中,Raa
為H;Rab
為H;且Rac
為H。在一些實施例中,B6
為CRaa
。在一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如甲基);Rab
為H;且Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
為-CH2
-;B2
為-O-;且B3
、B4
及B5
獨立地為CH或CRa
。在一些實施例中,B3
、B4
及B5
為CH。在一些實施例中,Raa
為H;Rab
為H;且Rac
為H。在一些實施例中,B6
為CRaa
。在一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如甲基);Rab
為H;且Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,B1
及B2
為-O-;且B3
、B4
及B5
為CH。在式I
或IA
之一些實施例中,B1
及B2
中之一者為-CH2
-;B1
及B2
中之另一者為-O-;且B3
、B4
及B5
為CH。在一些實施例中,B6
為CRaa
。在一些實施例中,Raa
為H;Rab
為H;且Rac
為H。在一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如甲基);Rab
為H;且Rac
為H。
在式I
或IA
之一些實施例中,環B為( B-Ia )
;且Raa
及B2
兩者均連接之碳原子具有(S
)-組態。在式I
或IA
之一些實施例中,環B為( B-Ia )
;且Raa
及B2
兩者均連接之碳原子具有(R
)-組態。
在式I
或IA
之一些實施例中,環B為( B-II )
;B6
為CRaa
;且Raa
及B1
兩者均連接之碳原子具有(S
)-組態。
在式I
或IA
之一些實施例中,環B為( B-II )
;B6
為CRaa
;且Raa
及B1
兩者均連接之碳原子具有(R
)-組態。
在式I
或IA
之一些實施例中,環B為 ( B-Ia )
,其中:B3
、B4
及B5
各自為CH;B1
及B2
各自為-O-;Rac
及Rab
各自為H;且Raa
為H或(C1
-C3
)烷基(例如H或甲基)。在一些實施例中,Raa
及B2
兩者均連接之碳原子具有(R
)-組態。在一些實施例中,Raa
及B2
兩者均連接之碳原子具有(S
)-組態。在一些實施例中,Raa
為H。在一些實施例中,Raa
為甲基。
在式I
或IA
之一些實施例中,環B為 ( B-IIa )
,其中B3
、B4
及B5
各自為CH;B1
及B2
各自為-O-;Rac
及Rab
各自為H;且Raa
為H或(C1
-C3
)烷基。在一些實施例中,Raa
及B1
兩者均連接之碳原子具有(S
)-組態。在一些實施例中,Raa
及B1
兩者均連接之碳原子具有(R
)-組態。在一些實施例中,Raa
為H。在一些實施例中,Raa
為甲基。
在式I
或IA
之一些實施例中,環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基及5員至10員雙環雜芳基。
在式I
或IA
之一些實施例中,環C為苯基。
在式I
或IA
之一些實施例中,b為1至3。
在式I
或IA
之一些實施例中,b為2。
在式I
或IA
之一些實施例中,b為1。
在式I
或IA
之一些實施例中,b為0。
在式I
或IA
之一些實施例中,環C為苯基;且b為2。
在式I
或IA
之一些實施例中,環C為苯基;且b為1。
在式I
或IA
之一些實施例中,環C為苯基;且b為0。
在式I
或IA
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素及CN。
在式I
或IA
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素及CN。
在式I
或IA
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3
、-CF3
及CN。
在式I
或IA
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由-F、-Cl及CN組成之群。
在式IB
、IC
、ID
及IE
中,T1
,T2
,X1
,X2
,X3
,X4
,X5
,X6
,X7
,X8
,L1
,L2
,環A(包含mm及nn)、B3
、B4
、B5
、Raa
、Rab
、Rac
、環C、Rb
及b可如對於本文中任何地方之式I
或IA
所定義。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,B3
、B4
及B5
係獨立地選自由CH及CRa
組成之群。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,B3
、B4
及B5
為CH。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Raa
為H;且Rab
及Rac
為H。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Raa
為(C1
-C3
)烷基(例如甲基);且Rab
及Rac
為H。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,X8
、X5
及X3
為C;X2
及X4
為N;X7
為CH;且X1
及X6
獨立地為CH或N。在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,X1
為N;且X6
為CH。在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,X1
為CH;且X6
為CH。在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,X1
為CH;且X6
為N。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,T1
為C(=O)OH。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,T2
為經4員至6員雜環烷基取代之(C1
-C3
)烷基。在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,T2
為經氧雜環丁烷基取代之(C1
-C3
)烷基。作為前述實施例之非限制性實例,T2
可為(例如,T2
中之立體異構中心可具有(S
)-組態)。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,T2
為經(C1
-C6
)烷氧基取代之(C1
-C3
)烷基。在一些實施例中,T2
為經(C1
-C3
)烷氧基取代之(C1
-C3
)烷基。在一些實施例中,T2
為經(C1
-C3
)烷氧基取代之(C2
-C3
)烷基。作為非限制性實例,T2
為CH2
CH2
OCH3
。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,L2
為鍵。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,L1
為CH2
。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,L1
為CH2
;且L2
為鍵。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A為(例如)。在一些實施例中,W1
為N。在一些實施例中,W2
為CRY2
。在一些實施例中,RY2
為氫。在一些實施例中,W2
為N。作為非限制性實例,環A可為。作為另一非限制性實例,環A可為。作為又一非限制性實例,環A可為(例如,RY
為(C1
-C3
)烷基)。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基;,其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵,其限制條件為(1)含有W3
之環為部分不飽和,或(2)L3
為(C2
-C3
)伸烷基;
其中mm表示與L2
之連接點,且nn表示與環B之連接點;及
RY
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY3
係選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;
RY1
及RY2
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
RY1
及RY2
基團一起形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:,
其中n1為0、1或2;W1
為CRY1
或N;且W2
為CRY2
或N;及
RY1
及RY2
係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、(C1
-C6
)烷基、(C1
-C3
)鹵代烷基、(C1
-C3
)烷氧基及(C1
-C3
)鹵代烷氧基;或
RY1
及RY2
基團一起形成(C1
-C4
)伸烷基,其中(C1
-C4
)伸烷基之CH2
單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3
)烷基組成之群的雜原子置換。在一些實施例中,n1為0。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A為,其中W3
為C、CRY3
或N,L3
為(C1
-C3
)伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵,其限制條件為(1)含有W3
之環為部分不飽和,或(2)L3
為(C2
-C3
)伸烷基;
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;及
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;及
視情況經1至3個RY
取代之6員伸雜芳基;且
mm為nn的對位或間位。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A為視情況經1至2個RY
取代之伸苯基;且mm為nn的對位或間位。在一些實施例中,環A為視情況經1至2個RY
取代之1,4-伸苯基。作為前述實施例之非限制性實例,環A為:。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環(C5
-C8
)伸環烷基;及
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環C6
伸環烷基;及
視情況經1至4個RY
取代之部分不飽和單環6員伸雜環烷基。在一些實施例中,mm為nn的對位。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,L1
為CH2
;L2
為鍵;且環A為(例如)。作為前述實施例之非限制性實例,環A可為。作為另一非限制性實例,環A可為。作為又一非限制性實例,環A可為(例如,RY
為(C1
-C3
)烷基)。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,L1
為CH2
;L2
為鍵;且環A係選自由以下組成之群:
視情況經1至4個RY
取代之伸苯基;及
視情況經1至3個RY
取代之5員至6員伸雜芳基。
在一些此等實施例中,mm為nn的間位或對位。在一些實施例中,環A為視情況經1至2個RY
取代之伸苯基;且mm為nn的間位或對位。在一些實施例中,環A為視情況經1至2個RY
取代之1,4-伸苯基。作為前述實施例之非限制性實例,環A可為。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環C為苯基。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,b為1至3。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,b為2。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,b為1。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,b為0。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環C為苯基;且b為2。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環C為苯基;且b為1。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,環C為苯基;且b為0。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素及CN。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素及CN。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3
、-CF3
及CN。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Rb
在每次出現時係獨立地選自由-F、-Cl及CN組成之群。
在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Raa
及環C兩者均連接之碳原子具有(S
)-組態。在式IB
、IC
、ID
或IE
之一些實施例中,Raa
及環C兩者均連接之碳原子具有(R
)-組態。
在一些實施例中,式I
化合物為式IB-1
化合物:
式IB-1
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:
X1
及X6
獨立地為N或CH;
T2
為經(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C3
)烷基,
其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經各自獨立地選自由鹵素、CN及(C1
-C6
)烷基組成之群的1至4個取代基取代;
W1
及W2
獨立地為N或CH;
Raa
為H或(C1
-C3
)烷基;
環C係選自由苯基及6員雜芳基組成之群;
b為0、1或2;且
Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素及CN。
在式IB-1
之一些實施例中:
X6
為CH;
X1
為N或CH;
T2
為經3員至6員雜環烷基取代之(C1
-C3
)烷基;
環C係選自由苯基及6員雜芳基組成之群;且
b為1或2。
在式IB-1
之一些實施例中:
X6
為CH;X1
為N或CH;
T2
為經氧雜環丁烷基取代之(C1
-C3
)烷基;
W1
為N;W2
為CH;
Raa
為H或甲基;
環C為苯基;
b為1或2;且
Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3
、-CF3
及CN。
在式IB-1
之一些實施例中:
X6
為CH;X1
為N;
T2
為;
W1
為N;W2
為CH
Raa
為H或甲基;
環C為;且
Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3
、-CF3
及CN。
在式IB-1
之一些實施例中,與Raa
連接之碳原子具有(R
)-組態。
在式IB-1
之一些實施例中,與Raa
連接之碳原子具有(S
)-組態。
在一些實施例中,式I
化合物為式IE-1
化合物:
式IE-1
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:
X1
及X6
獨立地為N或CH;
T2
為經(C1
-C6
)烷氧基、(C1
-C6
)鹵代烷氧基、(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1
-C3
)烷基,
其中(C3
-C6
)環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經各自獨立地選自由鹵素、CN及(C1
-C6
)烷基組成之群的1至4個取代基取代;
W1
及W2
獨立地為N或CH;
Raa
為H或(C1
-C3
)烷基;
環C係選自由苯基及6員雜芳基組成之群;
b為0、1或2;且
Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1
-C6
)烷基、(C1
-C6
)鹵代烷基、(C1
-C6
)烷氧基、鹵素及CN。
在式IE-1
之一些實施例中:
X6
為CH;
X1
為N或CH;
T2
為經3員至6員雜環烷基取代之(C1
-C3
)烷基;
環C係選自由苯基及6員雜芳基組成之群;且
b為1或2。
在式IE-1
之一些實施例中:
X6
為CH;X1
為N或CH;
T2
為經氧雜環丁烷基取代之(C1
-C3
)烷基;
W1
為N;W2
為CH;
Raa
為H或甲基;
環C為苯基;
b為1或2;且
Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3
、-CF3
及CN。
在式IE-1
之一些實施例中:
X6
為CH;X1
為N;
T2
為;
W1
為N;W2
為CH
Raa
為H或甲基;
環C為;且
Rb
在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3
、-CF3
及CN。
在式IE-1
之一些實施例中,與Raa
連接之碳原子具有(R
)-組態。
在式IE-1
之一些實施例中,與Raa
連接之碳原子具有(S
)-組態。
式I
化合物包含其醫藥學上可接受之鹽。此外,式I
化合物亦包含此類化合物之其他鹽,其不一定為醫藥學上可接受之鹽且可適用作用於製備及/或純化式I
化合物及/或分離式I
化合物之對映異構體的中間物。式I
化合物之醫藥學上可接受鹽之非限制性實例包含三氟乙酸鹽。
進一步應瞭解,式I
化合物或其鹽可以溶劑化物形式分離,且相應地,任何此類溶劑化物包含於本發明範疇內。例如,式I
化合物及其鹽可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)所形成之溶劑化形式存在。
醫藥組合物及投與
當用作藥品時,式I
化合物(包含其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥技術方式熟知的方式製備,且可藉由多種路徑投與,此根據需要局部或全身治療及所治療之區域而定。投與可為局部(包含經皮、表皮、經眼及黏膜,包含鼻內、經陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠,包含藉由霧化器;氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投與可包含經調配用於每日一次或每日兩次(BID)投與之劑型。非經腸投與包含靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注;或顱內(例如鞘內或腦室內)投與。非經腸投與可呈單次推注劑量形式,或可為例如連續灌注泵浦。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包含經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基劑、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本文亦提供醫藥組合物,其含有作為活性成分之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(載劑)之組合。例如,使用式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物製備之醫藥組合物。在一些實施例中,組合物適用於局部投與。製備本文提供之組合物時,典型地將活性成分與賦形劑混合,藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時,其可為固體、半固體或液體材料,其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此,組合物可呈以下形式:錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或在液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中,組合物經調配用於經口投與。在一些實施例中,組合物為固體口服調配物。在一個實施例中,組合物調配為錠劑或膠囊。
本文進一步提供醫藥組合物,其含有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物及醫藥學上可接受之賦形劑。含有式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物作為活性成分之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術均勻地混合式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物與醫藥載劑來製備。載劑可視所需投與途徑(例如,經口、非經腸)而呈各種形式。在一些實施例中,組合物為固體口服組合物。
適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知。一些此等醫藥學上可接受之載劑之描述可見於美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)及英國醫藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版之《醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients
)》中。
調配醫藥組合物之方法已描述於大量出版物中,諸如Lieberman等人編輯的《醫藥劑型:錠劑,經修訂及擴增的第二版(Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded
)》,第1-3卷;Avis等人編輯的《醫藥劑型:非經腸藥物治療(Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications
)》第1-2卷;及Lieberman等人編輯的《醫藥劑型:分散系統(Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems
)》第1-2卷;Marcel Dekker, Inc出版。
在一些實施例中,化合物或醫藥組合物可與一或多種習知醫藥賦形劑組合投與。醫藥學上可接受之賦形劑包含但不限於離子交換劑;氧化鋁;硬脂酸鋁;卵磷脂;自乳化藥物遞送系統(SEDDS),諸如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯;以醫藥劑型使用之界面活性劑,諸如Tweens、泊洛沙姆(poloxamer)或其他類似聚合物遞送基質;血清蛋白,諸如人類血清白蛋白;緩衝物質,諸如磷酸鹽、tris、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀;飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物;水、鹽或電解質,諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉;鋅鹽;膠態二氧化矽;三矽酸鎂;聚乙烯吡咯啶酮;纖維素類物質;聚乙二醇;羧甲基纖維素鈉;聚丙烯酸酯;蠟;聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物;及羊毛脂。環糊精諸如α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精,或化學改質衍生物諸如羥基烷基環糊精,包含2-羥丙基-β-環糊精及3-羥丙基-β-環糊精,或其他溶解衍生物亦可用於增強本文所描述之化合物之遞送。可製備含有在0.005%至100%範圍內之如本文所描述之化學實體且其餘部分由無毒賦形劑組成的劑型或組合物。所涵蓋組合物可含有0.001%至100%的本文所提供之化學實體,在一個實施例中,0.1%至95%,在另一實施例中,75%至85%,在另一實施例中,20%至80%。製備此類劑型之實際方法為熟習此項技術者已知或為顯而易見的;例如,參見《雷明頓 : 醫藥科學及實踐( Remington: The Science and Practice of Pharmacy )》
, 第22版(Pharmaceutical Press, London, UK.2012)。
在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物或其醫藥組合物可藉由任何可接受之投與途徑投與有需要之患者。可接受之投與途徑包含但不限於經頰、皮膚、子宮頸內、竇道內、氣管內、經腸、硬膜外、間質、腹內、動脈內、支氣管內、囊內、腦內、腦池內、冠狀動脈內、皮內、管內、十二指腸內、硬膜內、表皮內、食道內、胃內、齒齦內、迴腸內、淋巴管內、髓內、腦膜內、肌肉內、卵巢內、腹膜內、前列腺內、肺內、竇內、脊柱內、滑膜內、睾丸內、鞘內、小管內、腫瘤內、子宮內、血管內、靜脈內、經鼻(例如鼻內)、鼻胃管、經口、非經腸、經皮、硬膜外(peridural)、經直腸、呼吸道(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、表面、經皮、經黏膜、經氣管、輸尿管、尿道及陰道。在一些實施例中,較佳投與途徑為非經腸(例如腫瘤內)。
在一些實施例中,如本文所描述之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或其醫藥組合物可經調配用於非經腸投與,例如經調配用於經由動脈內、胸骨內、顱內、靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內途徑注射。例如,此類組合物可製備為可注射劑形式,如液體溶液或懸浮液形式;亦可製備為適用於在注射之前添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式;且製劑亦可乳化。根據本揭示案,熟習此項技術者將已知此類調配物之製備。在一些實施例中,裝置用於非經腸投與。例如,此類裝置可包含針注射器、微針注射器、無針注射器及輸注技術。
在一些實施例中,適用於可注射使用之醫藥形式包含無菌水溶液或分散液;調配物,包含芝麻油、花生油或水性丙二醇;及用於無菌可注射溶液或分散液的臨時製備的無菌粉末。在一些實施例中,形式必須為無菌的且必須在其可容易注射之程度上為流體。在一些實施例中,形式在製造及儲存條件下應為穩定的,且必須針對微生物(諸如細菌及真菌)之污染作用加以保存。
在一些實施例中,載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇以及類似物)、其適合混合物及植物油的溶劑或分散介質。在一些實施例中,可藉由使用包衣諸如卵磷脂、藉由維持就分散液而言所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。在一些實施例中,微生物作用之預防可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑,例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。在一些實施例中,包含等張劑,例如糖或氯化鈉。在一些實施例中,可藉由在組合物中使用延緩吸收劑(例如,單硬脂酸鋁及明膠)來延長可注射組合物之吸收。
在一些實施例中,無菌可注射溶液係藉由以所需數量將式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)併入於具有以上所列舉之各種其他成分的適當溶劑中,隨後經過濾消毒來製備的。在一些實施例中,分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入含有基本分散介質及來自上文所列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在一些實施例中,無菌粉末用於製備無菌可注射溶液。在一些實施例中,製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術,其產出先前經無菌過濾溶液得到活性成分加上任何其他所需成分之粉末。
在一些實施例中,可作為凝膠、乳膏、灌腸劑或直腸栓劑用於經直腸組合物中的藥理學上可接受之賦形劑包含但不限於以下中之任一或多者:可可脂甘油酯、合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮)、PEG(如PEG軟膏)、甘油、甘油明膠、氫化植物油、泊洛沙姆、各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯的混合物、凡士林、無水羊毛脂、鯊魚肝油、糖精鈉、薄荷醇、甜杏仁油、山梨糖醇、苯甲酸鈉、anoxid SBN、香草精油、氣霧劑、苯氧基乙醇中之對羥基苯甲酸酯、甲基對氧基苯甲酸鈉、丙基對氧基苯甲酸鈉、二乙胺、卡波姆(carbomer)、卡波莫(carbopol)、甲基氧基苯甲酸酯、聚乙二醇十六基十八基醚、辛醯基辛酸酯椰油醯酯(cocoyl caprylocaprate)、異丙醇、丙二醇、液體石蠟、三仙膠、羧基-偏亞硫酸氫鹽、乙二胺四乙酸鈉、苯甲酸鈉、偏亞硫酸氫鉀、葡萄柚種子提取物、甲基磺醯基甲烷(MSM)、乳酸、甘胺酸、維生素(諸如維生素A及E)及乙酸鉀。
在一些實施例中,栓劑可係藉由將式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所描述之醫藥組合物與適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備,該賦形劑或載劑為諸如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟,且其在室溫下為固體,但在體溫下為液體,且因此於直腸中融化且釋放活性化合物。在一些實施例中,用於經直腸投與之組合物呈灌腸劑形式。
在一些實施例中,如本文所描述之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或其醫藥組合物可經調配用於藉助於口服投與(例如,固體或液體劑型)局部遞送至消化道或胃腸道。
在一些實施例中,用於經口投與之固體劑型包含膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。在一些實施例中,式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑,諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各者混合:a)填充劑或增量劑,諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸;b)黏合劑,諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠;c)保濕劑,諸如甘油;d)崩解劑,諸如洋菜(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉;e)溶液延遲劑,諸如石蠟;f)吸收促進劑,諸如四級銨化合物;g)濕潤劑,諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯;h)吸附劑,諸如高嶺土及膨潤土;i)潤滑劑,諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。例如,在膠囊、錠劑及丸劑之情況下,劑型亦可包含緩衝劑。在一些實施例中,亦可使用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑,該膠囊使用賦形劑,諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物。
在一些實施例中,醫藥組合物將呈諸如丸劑或錠劑之單位劑型的形式,且因此該組合物除含有本文所提供之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)亦可包含:稀釋劑,諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或其類似物;潤滑劑,諸如硬脂酸鎂或其類似物;及黏合劑,諸如澱粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮、明膠、纖維素、纖維素衍生物或其類似物。在一些實施例中,在另一固體劑型中,粉末、造粒(marume)、溶液或懸浮液(例如,在碳酸伸丙酯、植物油、PEG、泊洛沙姆124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素類膠囊)中。在一些實施例中,亦涵蓋如本文所提供之一或多種化合物及醫藥組合物或額外活性劑在物理上分離之單位劑型;例如具有各藥物之顆粒的膠囊(或膠囊中的錠劑);二層錠劑;二室膠囊錠等。在一些實施例中,亦涵蓋包覆腸溶包衣或延遲釋放經口劑型。
在一些實施例中,其他生理學上可接受之化合物可包含濕潤劑、乳化劑、分散劑或尤其適用於防止微生物生長或活動之防腐劑。例如,各種防腐劑係熟知的且包含例如苯酚及抗壞血酸。
在一些實施例中,賦形劑係無菌的且一般不含非所需之物質。例如,此等組合物可藉由習知、熟知之滅菌技術來滅菌。在一些實施例中,對於各種口服劑型賦形劑,諸如錠劑及膠囊,不需要滅菌。例如,美國藥典/國家處方集(USP/NF)標準可為足夠。
在一些實施例中,如本文所描述之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或其醫藥組合物經調配用於眼部投與。在一些實施例中,眼部組合物可包含不限於以下中之任一者中之一或多者:黏稠元(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇);穩定劑(例如普洛尼克(Pluronic)(三嵌段共聚物)、環糊精);防腐劑(例如,苯紮氯銨(Benzalkonium chloride)、ETDA、SofZia(硼酸、丙二醇、山梨糖醇及氯化鋅;Alcon Laboratories有限公司)、Purite (穩定氧氯複合物;Allergan有限公司))。
在一些實施例中,如本文所描述之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或其醫藥組合物經調配用於向皮膚或黏膜局部投與(例如,經皮或透皮)。在一些實施例中,局部用組合物可包含軟膏及乳膏。在一些實施例中,軟膏為典型地基於石蠟脂或其他石油衍生物之半固體製劑。在一些實施例中,含有所選活性劑之乳膏典型地係黏稠液體或半固體乳液,常常為水包油或油包水的。例如,乳膏基質通常係可水洗的,且含有油相、乳化劑及水相。例如,油相,有時亦稱作「內部」相,一般包括石蠟脂及脂肪醇諸如鯨蠟醇或硬脂醇;儘管不必需,但水相之體積通常超過油相,且一般含有保濕劑。在一些實施例中,乳膏調配物中之乳化劑一般係非離子、陰離子、陽離子或兩性界面活性劑。在一些實施例中,與其他載劑或媒劑相同,軟膏基質應為惰性、穩定、無刺激性且不致敏的。
在前述實施例中之任一者中,如本文所描述之醫藥組合物可包含以下各者中之一或多者:脂質、雙層間交聯多層囊泡、生物可降解聚(D,L-乳酸-共-乙醇酸)[PLGA]類或聚酐類奈米粒子或微米粒子,及奈米多孔粒子負載型脂質雙層。
在一些實施例中,式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)之劑量係基於多種因素來確定,該因素包含但不限於類型、年齡、體重、性別、患者之醫學狀況、患者之醫學病狀之嚴重程度、投與途徑及化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物之活性。在一些實施例中,用於特定情況之適當劑量可藉由醫學領域之熟練技術人員確定。在一些實施例中,總日劑量可分成多份且在一天內按多份投與或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中,式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)以約0.01 mg至約1000 mg之劑量投與。例如,約0.1 mg至約30 mg、約10 mg至約80 mg、約0.5mg至約15 mg、約50 mg至約200 mg、約100 mg至約300 mg、約200 mg至約400 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約500 mg至約800 mg、約600 mg至約900 mg或約700 mg至約1000 mg。在一些實施例中,劑量為治療有效量。
在一些實施例中,本文所描述之式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)以約0.0002 mg/Kg至約100 mg/Kg(例如,約0.0002 mg/Kg至約50 mg/Kg;約0.0002 mg/Kg至約25 mg/Kg;約0.0002 mg/Kg至約10 mg/Kg;約0.0002 mg/Kg至約5 mg/Kg;約0.0002 mg/Kg至約1 mg/Kg;約0.0002 mg/Kg至約0.5 mg/Kg;約0.0002 mg/Kg至約0.1 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約50 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約25 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約10 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約5 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約1 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約0.5 mg/Kg;約0.001 mg/Kg至約0.1 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約50 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約25 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約10 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約5 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約1 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約0.5 mg/Kg;約0.01 mg/Kg至約0.1 mg/Kg;約0.1 mg/Kg至約50 mg/Kg;約0.1 mg/Kg至約25 mg/Kg;約0.1 mg/Kg至約10 mg/Kg;約0.1 mg/Kg至約5 mg/Kg;約0.1 mg/Kg至約1 mg/Kg;約0.1 mg/Kg至約0.5 mg/Kg)之劑量投與。在一些實施例中,如本文所描述之式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)以約100 mg/Kg之劑量投與。
在一些實施例中,式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)之前述劑量可每天(例如,以單次劑量或兩次或更多次分次劑量)投與或非每天(例如,每隔一天、每兩天、每三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中,本文所描述之式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)之投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中,停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中,向患者投與式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)一時間段,隨後停止投與式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)單獨一時間段。在一些實施例中,將式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)投與第一時段,且第一時段之後進行第二時段,其中在第二時段停止投與,隨後開始式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)之第三時段投與,且接著在第三時段之後進行停止投與之第四時段。例如,在式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)之投與時段隨後重複停止投與確定或未確定的時段。在一些實施例中,投與時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一些實施例中,停止投與之時段為1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。
在一些實施例中,向患者經口投與式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)每天一或多次(例如,每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次每日劑量)。
在一些實施例中,藉由非經腸投與向患者投與式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)每天一或多次(例如1至4次,每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或單次每日劑量)。
在一些實施例中,藉由非經腸投與向患者每週投與式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)。
治療方法
在一些實施例中,本揭示案特徵在於用於治療患有疾病、病症或病狀之患者(例如人類)的方法,其中調節GLP-1R(例如抑制或削弱及/或升高或非所需之GLP-1R)有益於治療疾病、病症或病狀之潛在病理及/或症狀及/或進展。在一些實施例中,本文所描述之方法可包含或進一步包含治療與本文所描述之病狀中的任何一或多者相關的一或多種病狀、併發症或後遺症。
本文提供一種用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀況之方法,該方法包括向有需要之患者投與有效量之式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中,疾病、病症或病狀包含但不限於:1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症(包含下丘腦肥胖症及單基因性肥胖症)、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化、白內障、腎小球硬化症、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸躁症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症候群、帕金森氏病(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)。
在一些實施例中,疾病、病症或病狀包含但不限於:2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病(例如急性腎病、腎小管功能異常、近端腎小管之促炎性變化)、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。
在一些實施例中,疾病、病症或病狀包含但不限於:2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、戒菸、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織病症、足潰瘍或其任何組合。
在一些實施例中,用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法誘發以下中之一或多種:血糖含量降低(例如降低血糖含量)、血液血紅素A1c(HbA1c)含量降低、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、β細胞之質量增加、調節胃酸分泌、調節胃排空、身體質量指數(BMI)降低及/或升糖素產生(例如含量)降低。在一些實施例中,用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法可降低血糖含量、降低血液血紅素A1c(HbA1c)含量、促進胰島素合成、刺激胰島素分泌、增加β細胞質量、調節胃酸分泌、調節胃排空、降低身體質量指數(BMI)及/或降低升糖素產生(例如含量)或其任何組合。在某些實施例中,用於治療本文所描述之患者的化合物及醫藥組合物及方法穩定血清葡萄糖及血清胰島素含量(例如,血清葡萄糖及血清胰島素濃度)。本文亦提供用於調節需要此類調節之患者體內葡萄糖或胰島素含量的方法,該方法包括向患者投與有效量之式I
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中,本文提供一種降低有需要之患者之主要不良心血管事件(MACE)風險(例如,降低約至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%)的方法,該方法包括向患者投與有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所揭示之醫藥組合物。在某些此等實施例中,患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中,患者為已診斷患有心臟病之成人。在某些實施例中,患者為已診斷患有2型糖尿病(T2D)及心臟病之成人。在某些實施例中,患者為患有2型糖尿病(T2D)之成人。在某些實施例中,患者為患有心臟病之成人。在某些實施例中,患者患有2型糖尿病(T2D)及心臟病。
適應症
肥胖症
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為肥胖症及與肥胖相關或有關之病狀、疾病或病症。肥胖症及肥胖症相關病狀之非限制性實例包含症狀性肥胖症、單純性肥胖症、兒童肥胖症、病態肥胖症及腹部肥胖症(藉由腹部肥胖症表徵的中心型肥胖症)。症狀性肥胖症之非限制性實例包含內分泌性肥胖症(例如庫欣氏症候群(Cushing syndrome)、甲狀腺功能低下、胰島素瘤、肥胖II型糖尿病、假副甲狀腺低能症、性腺功能低下症)、下丘腦性肥胖症、遺傳性肥胖症(例如普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、勞穆比三氏症候群(Laurence-Moon-Biedl syndrome))及藥物誘發性肥胖症(例如類固醇、啡噻、胰島素、磺醯脲藥劑或β-阻斷劑誘發性肥胖症)。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症與肥胖症相關聯。此類病狀、疾病或病症之實例包含但不限於葡萄糖耐受性病症、糖尿病(例如2型糖尿病、肥胖糖尿病)、脂質代謝異常、高脂質血症、高血壓、心臟衰竭、高尿酸血症、痛風、脂肪肝(包含非酒精性脂肪變性肝炎(NASH))、冠心病(例如心肌梗塞、心絞痛)、腦梗塞(例如腦血栓、暫時性大腦缺血性發作)、骨骼或關節疾病(例如膝骨性關節炎、髖關節炎、變形性脊椎炎、腰痛)、睡眠呼吸中止症候群、肥胖症換氣不足症候群(匹克威克症候群(Pickwickian syndrome))、月經病症(例如異常月經週期、月經量及週期異常、閉經、異常月經症狀)、內臟性肥胖症症候群、尿失禁以及代謝症候群。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於治療展現肥胖症及胰島素缺陷症兩者之症狀的患者。
糖尿病
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為糖尿病。糖尿病之非限制性實例包含1型糖尿病、2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)、糖尿病(例如非胰島素依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病)、妊娠期糖尿病、肥胖糖尿病、自體免疫糖尿病及邊緣型糖尿病。在一些實施例中,病狀、疾病或病症為2型糖尿病(例如飲食治療之2型糖尿病、磺醯脲治療之2型糖尿病、極晚期2型糖尿病、長期胰島素治療之2型糖尿病)。
本文提供一種治療患者之糖尿病之方法,該方法包括(a)確定患者患有2型糖尿病,及(b)向患者投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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中任一者之化合物的化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
本文提供一種用於治療患者之2型糖尿病之方法,該方法包括向經鑑定或診斷患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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中任一者之化合物的化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
本文亦提供一種治療有需要之患者之2型糖尿病之方法,該方法包括向患者投與治療有效量之式I
化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物(例如,式IA
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中任一者之化合物的化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所揭示之醫藥組合物。
在一些實施例中,用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中,用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低非空腹血漿葡萄糖含量。在一些實施例中,用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低HbA1c含量。在一些實施例中,用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低升糖素含量。在一些實施例中,用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法增加胰島素含量。在一些實施例中,用於治療患有本文所描述之病狀、疾病或病症(例如2型糖尿病)之患者的化合物及醫藥組合物及方法降低BMI。
在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於126 mg/dL、約或低於110 mg/dL或約或低於90 mg/dL指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於200 mg/dL、約或低於150 mg/dL或約或低於130 mg/dL指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中,HbA1c含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,HbA1c含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,HbA1c含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,HbA1c含量降低至約或低於6.5%、約或低於6.0%或約或低於5.0%指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中,升糖素含量降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,升糖素含量降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,升糖素含量降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,胰島素含量增加約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,胰島素含量增加約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,胰島素含量增加約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中,BMI降低約5%至約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,BMI降低約15%至約80%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,BMI降低約25%至約60%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,BMI降低約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%或約95%指示2型糖尿病之治療。在一些實施例中,BMI降低至約或低於40、約或低於30或約或低於20指示2型糖尿病之治療。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症與糖尿病相關聯(例如糖尿病之併發症)。與糖尿病相關之病症之非限制性實例包含肥胖症、肥胖症相關病症、代謝症候群、神經病變、腎病(例如糖尿病腎病變)、視網膜病、糖尿病性心肌病、白內障、大血管病變、骨質減少、高滲壓糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口乾症、聽力減退、腦血管病症、糖尿病性惡病質、傷口癒合遲緩、糖尿病性血脂異常周邊血液循環障礙、心血管風險因。(例如冠狀動脈疾病、周邊動脈疾病、腦血管疾病、高血壓及與未受控制之膽固醇及/或脂質含量相關之風險因素,及/或發炎)、NASH、骨折及認知功能障礙。
與糖尿病相關之病症之其他非限制性實例包含前期糖尿病、高脂質血症(例如高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高LDL-膽固醇血症、低HDL-膽固醇血症、餐後高血脂病)、代謝症候群(例如其中GLP-1R之活化為有益的代謝病症,代謝X症候群)、高血壓、葡萄糖耐受性異常(IGT)、胰島素抗性以及肌肉減少症。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為糖尿病及肥胖症(糖尿肥胖症)。在一些實施例中,本文所描述之化合物適用於改良二甲雙胍之治療有效性。
代謝重要組織病症
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為代謝重要組織病症。代謝重要組織之非限制性實例包含肝、脂肪、胰腺、腎臟及腸。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為脂肪肝疾病。脂肪肝疾病包含但不限於非酒精性脂肪酸肝疾病(NAFLD)、脂肪變性肝炎、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、由肝炎引起之脂肪肝疾病、由肥胖症引起之脂肪肝疾病、由糖尿病引起之脂肪肝疾病、由胰島素抗性引起之脂肪肝疾病、由高三酸甘油脂血症引起之脂肪肝疾病、無β脂蛋白血症、高脂蛋白血症、肝糖貯積症、韋柯二氏病(Weber-Christian disease)、伍爾曼氏病(Wolmans disease)、妊娠急性脂肪肝及脂質營養不良。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)表示在不存在酒精濫用之情況下發生的一系列疾病且典型地藉由脂肪變性(肝中的脂肪)之存在表徵。咸信NAFLD與多種病狀,例如代謝症候群(包含肥胖、糖尿病及高三酸甘油酯血症)及胰島素抗性相關。其可導致成人及兒童之肝疾病且可最終導致肝硬化(Skelly等人, 《肝病學雜誌(J Hepatol
)》2001; 35: 195-9;Chitturi等人, 《肝病學(Hepatology
)》2002; 35(2):373-9)。NAFLD之嚴重度範圍介於相對良性之孤立的主要為大泡性的脂肪變性(亦即非酒精性脂肪肝或NAFL)至非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)(Angulo等人, 《胃腸肝病學雜誌(J Gastroenterol Hepatol
)》2002; 17增刊:S186-90)。
代謝重要組織病症之其他非限制性實例包含關節病症(例如骨關節炎、繼發性骨關節炎)、脂肪變性(例如在肝中);纖維化(例如在肝中);肝硬化(例如在肝中);膽石;膽囊病症;胃食道回流;睡眠呼吸中止;肝炎;脂肪肝;骨骼病症,其藉由改變之骨代謝,諸如骨質疏鬆表徵,包含絕經後骨質疏鬆、不佳骨強度、骨質減少、佩吉特氏病(Paget's disease)、癌症患者之溶骨性轉移、肝病中之骨營養不良及由腎衰竭或血液透析、骨折、骨手術、老化、懷孕、對骨折之保護措施及營養不良多囊卵巢症候群引起之改變的骨代謝;腎病(例如慢性腎衰竭、腎小球腎炎、腎小球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎病);肌營養不良、心絞痛、急性或慢性腹瀉、睪丸功能障礙、呼吸功能障礙、虛弱、性功能障礙(例如勃起功能障礙)及老年症候群。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於藉由改善手術後恢復及/或藉由預防由手術創傷引起之分解代謝反應來治療手術創傷。
心血管及血管疾病
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為心血管疾病。心血管疾病之非限制性實例包含鬱血性心臟衰竭、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、冠狀動脈疾病、鬱血性心臟衰竭、冠心病、高血壓、心臟衰竭、腦血管病症(例如腦梗塞)、血管功能障礙、心肌梗塞、血壓升高(例如130/85 mm Hg或更高)及血栓前狀態(藉由血液中之高纖維蛋白原或纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑例示)。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症係關於血管疾病。血管疾病之非限制性實例包含周邊血管疾病、大血管併發症(例如中風)、血管功能障礙、周邊動脈疾病、腹主動脈瘤、頸動脈疾病、腦血管病症(例如腦梗塞)、肺栓塞、慢性靜脈功能不全、嚴重肢體缺血、視網膜病、腎病及神經病變。
神經疾病
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為神經病症(例如神經退化病症)或精神病症。神經病症之非限制性實例包含特發性顱內高壓(IIH)、腦胰島素抗性、輕度認知障礙(MCI)、阿茲海默氏症(AD)、帕金森氏病(PD)、焦慮症、癡呆(例如老年癡呆症)、創傷性腦損傷、亨廷頓氏舞蹈病(Huntington's chores)、遲發性運動不能、運動機能亢進、躁症、帕金森病、斯蒂爾-理查德症候群(steel-Richard syndrome)、唐氏症候群(Down's syndrome)、重症肌無力、神經外傷、腦外傷、血管澱粉樣變性、腦出血I伴澱粉樣變性、腦炎、弗里德利希共濟失調(Friedrich's ataxia)、急性混亂病症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、青光眼以及凋亡介導之退行性中樞神經系統疾病(例如克-雅氏病(Creutzfeld - Jakob Disease)、牛海綿狀腦病(瘋牛病)及慢性消瘦症候群)。參見例如美國公開案第20060275288A1號。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為特發性顱內高壓。特發性顱內高壓之特徵在於顱內壓升高及視乳頭水腫。參見例如Virdee等人, 《眼科治療學(Ophthalmol Ther
)》 2020; 9(4):767-781。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之腦脊髓液分泌。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有特發性顱內高壓之患者之顱內壓。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有特發性顱內高壓之患者之一或多種症狀。特發性顱內高壓之症狀可包含重度頭痛及視覺障礙。在一些實施例中,患有特發性顱內高壓之患者為女性。在一些實施例中,患有特發性顱內高壓之患者為約20至約30歲。在一些實施例中,患有特發性顱內高壓之患者為肥胖的。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為沃爾夫勒姆症候群。沃爾夫勒姆症候群係由Wolframin ER跨膜醣蛋白(Wfs1)基因之雙等位基因突變引起。參見例如Seppa等人, 《科學報告(Sci Rep
)》, 9, 15742 (2019)。沃爾夫勒姆症候群可首先呈現為糖尿病,隨後為視神經萎縮、耳聾及神經退化之症狀。患有沃爾夫勒姆症候群之患者可由於腦幹萎縮而具有共濟失調、睡眠呼吸中止、吞咽困難、聽覺喪失及味覺喪失之症狀。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之神經炎症。在一些實施例中,患者下橄欖核中之神經炎症降低。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之視網膜神經節細胞死亡。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法降低患有沃爾夫勒姆症候群之患者之軸索變性。在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物及方法減少患有沃爾夫勒姆症候群之患者之一或多種症狀(例如本文所描述之症狀中之任一者)。
精神病症之非限制性實例包含藥物依賴性/成癮(麻醉劑及安非他命(amphetamines)以及注意力不足/過動症(ADHD)。本文所描述之化合物及醫藥組合物可適用於改善對於成癮藥物之行為反應、減少藥物依賴性、預防藥物濫用復發以及緩解由缺乏給定成癮物質引起之焦慮。參見例如美國公開案第20120021979A1號。
在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物適用於藉由增強神經元可塑性及細胞分化便利性來改善學習及記憶,以及在帕金森病中保護多巴胺神經元及運動功能。
胰島素相關
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為空腹葡萄糖受損(IFG)、空腹血糖受損(IFG)、高血糖症、胰島素抗性(葡萄糖穩態受損)、高胰島素血症、脂肪酸或甘油的血液含量升高、低血糖病狀、胰島素抵抗症候群、由高胰島素血症、高脂質血症、高膽固醇血症引起的感覺異常、傷口癒合受損、瘦素抗性、葡萄糖不耐、空腹葡萄糖增加、血脂異常(例如高脂質血症、藉由高三酸甘油酯及低HDL膽固醇表徵的致動脈粥樣硬化性血脂異常)、升糖素瘤、高尿酸血症、低血糖症(例如夜間低血糖症)及與胰島素相關之伴隨昏迷事件。
在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物可減少或減緩邊緣型、空腹葡萄糖受損或空腹血糖受損發展為糖尿病。
自身免疫性疾病
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為自體免疫性病症。自體免疫性病症之非限制性實例包含多發性硬化症、實驗性自體免疫性腦脊髓炎、與免疫排斥反應相關之自體免疫性病症、移植物抗宿主疾病、葡萄膜炎、視神經病變、視神經炎、橫貫性脊髓炎、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、僵直性脊椎炎、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力及格雷夫斯病(Graves disease)。參見例如美國公開案第20120148586A1號。
胃及腸相關病症
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為胃或腸相關病症。此等病症之非限制性實例包含任何病因之潰瘍(例如胃潰瘍、佐-埃二氏症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、藥物誘發之潰瘍、與感染或其他病原體相關之潰瘍)、消化病症、吸收障礙、短腸症侯群、盲管症候群、發炎性腸病(克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、脂肪痢、低丙球蛋白血症口瘡、化學療法及/或放射療法誘發之黏膜炎及腹瀉、胃腸道發炎、短腸症侯群、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(例如由阿司匹林引起之胃黏膜損傷)、小腸黏膜損傷及惡病質(例如癌性惡病質、結核性惡病質、與血液病相關之惡病質、與內分泌疾病相關之惡病質、與感染性疾病相關之惡病質及由後天免疫缺乏症候群引起之惡病質)。
體重
在一些實施例中,本文所描述之化合物及醫藥組合物可用於使患者(例如有需要之患者)減輕體重(例如過量體重)、預防體重增加、誘發體重減輕、減少體脂肪或減少攝食量。在一些實施例中,患者之體重增加可歸因於過度攝入食物或不平衡飲食,或可為源自併用藥物(例如具有PPARγ促效劑類作用的胰島素敏化劑,諸如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)及類似物)的體重增加。在一些實施例中,體重增加可為達到肥胖症之前之體重增加,或可為肥胖患者之體重增加。在一些實施例中,體重增加亦可為藥物誘發之體重增加或停止吸菸之後之體重增加。在一些實施例中,體重增加藉由使用類固醇或抗精神病劑誘發。
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為飲食障礙症,諸如攝食過量、暴食症、貪食症、強迫性進食或綜合征性肥胖症,諸如普拉德-威利症候群及巴德-畢德氏症候群。
發炎性疾病
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為發炎性病症。發炎性病症之非限制性實例包含慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、變形性關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷後發炎、腹脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸病(包含發炎性大腸病),包含肝臟、脂肪、胰臟、腎臟以及腸之代謝重要組織中之發炎,及促炎性狀態(例如血液中炎症樣C反應蛋白的促炎性細胞介素或標記物的含量升高)。
癌症
在一些實施例中,病狀、疾病或病症為癌症。癌症之適合實例包含乳癌(例如侵襲性乳腺導管癌、非侵襲性乳腺導管癌、炎性乳癌)、前列腺癌(例如激素依賴性前列腺癌、激素非依賴性前列腺癌)、胰臟癌(例如導管胰臟癌)、胃癌(例如乳頭狀腺癌、黏液腺癌、腺鱗癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、小細胞肺癌、惡性間皮瘤)、結腸癌(例如胃腸基質瘤)、直腸癌(例如胃腸基質瘤)、大腸直腸癌(例如家族性大腸直腸癌、遺傳性非息肉病性大腸直腸癌、胃腸基質瘤)、小腸癌(例如非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、胃腸基質瘤)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌)、唾液腺癌、腦瘤(例如松果體星形細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形性星形細胞瘤)、神經鞘瘤、肝癌(例如原發性肝癌、肝外膽管癌)、腎癌(例如腎細胞癌、腎盂及尿管的移行細胞癌)、膽管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如上皮卵巢癌、性腺外生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、低惡性潛能的卵巢腫瘤)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如眼內(眼部)黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma))、血管瘤、惡性淋巴瘤、惡性黑素瘤、甲狀腺癌(例如甲狀腺髓樣癌)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨腫瘤(例如骨肉瘤、尤文氏腫瘤(Ewing tumor)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤)、血管纖維瘤、視網膜肉瘤、陰莖癌、睪丸腫瘤、小兒實體腫瘤(例如威爾姆斯氏腫瘤(Wilms'tumor)、兒童腎腫瘤)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、由AIDS引起之卡波西氏肉瘤、上頜竇腫瘤、纖維組織細胞瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及白血病(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病)。
下丘腦
-
垂體病症
在一些實施例中,病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-性腺軸。例如,病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-卵巢軸。在另一實例中,病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-睪丸軸。下丘腦-垂體-性腺軸疾病包含但不限於性腺低能症、多囊性卵巢症候群、甲狀腺功能低下、垂體機能減退症、性功能障礙及庫欣氏疾病(Cushing's disease)。
在一些實施例中,與糖尿病相關之病狀、疾病或病症係關於下丘腦-垂體-性腺軸。
肺病
在一些實施例中,病狀、疾病或病症係關於肺病。肺病包含但不限於哮喘、特發性肺纖維化、肺性高血壓、阻塞性睡眠呼吸中止症候群及慢性阻塞性肺病(COPD)(例如肺氣腫、慢性支氣管炎及難治性(非可逆)哮喘)。
在一些實施例中,與糖尿病相關之病狀、疾病或病症為肺病。
組合療法
在一些實施例中,本揭示案涵蓋單藥療法方案以及組合療法方案兩者。
在一些實施例中,本文所描述之方法可進一步包含與投予本文所描述之化合物組合投與一或多種額外療法(例如一或多種額外治療劑及/或一或多種治療方案)。
在一些實施例中,本文所描述之方法包含與以下各者中之一或多者組合投與本文所描述之化合物:飲食療法(例如飲食監測、針對糖尿病之飲食療法)、運動療法(例如體能活動)、血糖監測、胃電刺激(例如TANTALUS®)及飲食改變。
在一些實施例中,式I
化合物(例如,式IA
、IB
、IB-1
、IC
、ID
、IE
及IE-1
中任一者之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物)或如本文所描述之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物可與一或多種額外治療劑組合投與。
代表性額外治療劑包含但不限於減肥藥劑、糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高脂質血症治療劑、抗高血壓劑、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、消炎藥、抗血栓劑、抗氧化劑、骨質疏鬆治療劑、維生素、抗癡呆藥物、勃起功能障礙藥物、尿頻或尿失禁之治療藥物、NAFLD之治療劑、NASH之治療劑及尿痛治療劑。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如減肥藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包含單胺攝取抑制劑(例如曲馬多(tramadol)、芬特明、西布曲明(sibutramine)、氯苯咪吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組胺H3受體調節劑、包含GABA受體促效劑(例如加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))之GABA調節劑(例如托吡酯(topiramate))、神經肽Y拮抗劑(例如韋利貝特(velneperit))、肽YY或其類似物、大麻受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant)、泰倫那班(taranabant))、饑餓素拮抗劑、饑餓素受體拮抗劑、饑餓素醯化酶抑制劑、類鴉片受體拮抗劑(例如GSK-1521498、納曲酮(naltrexone))、食慾素受體拮抗劑、黑皮質素4受體促效劑、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如AZD-4017、BVT-3498、INCB-13739)、胰臟脂肪酶抑制劑(例如羅氏鮮(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β3促效劑(例如N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如描述於WO 2020/234726、WO 2020/044266及U.S. 8,859,577中之化合物)、硬脂醯輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑(例如R-256918)、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨(dapagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、瑞格列淨(remogliflozin))、恩格列淨(empagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、托格列淨(tofogliflozin)、舍格列淨依碳酸鹽(sergliflozin etabonate)、瑞格列淨依碳酸鹽(remogliflozin)或埃格列淨(ertugliflozin))、SGLT-1抑制劑、MCR-4促效劑、單胺再攝取抑制劑、促黑素細胞生成激素類似物、5HT2c促效劑、甘丙胺素拮抗劑、厭食藥劑(諸如鈴蟾素(bombesin)促效劑)、擬甲狀腺素藥劑、去氫表雄固酮或其類似物、人類蹄鼠關聯蛋白(AGRP)抑制劑、神經介肽U促效劑、NFK抑制劑(例如HE-3286)、PPAR促效劑(例如GFT-505、DRF-11605、吉非羅齊(gemfibrozil)、非諾貝特(fenofibrate)、巴拉列酮(balaglitazone)、環格列酮、達格列酮(darglitazone)、恩格列酮、伊薩列酮(isaglitazone)、吡格列酮、羅格列酮、CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-21 9994)、磷酸酪胺酸磷酸酵素抑制劑(例如釩酸鈉、曲杜司明(trodusquemin))、GPR119促效劑(例如PSN-821、MBX-2982、APD597、描述於WO 2010/140092、WO 2010/128425、WO 2010/128414、WO 2010/106457中之化合物)、葡糖激酶活化劑(例如吡格列丁(piragliatin)、AZD-1656、AZD6370、TTP-355、TTP-399、TTP547、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或描述於WO 2010/103437、WO 2010/103438、WO 2010/013161、WO 2007/122482、WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428及WO 2008/156757中之GKM-001化合物)、瘦素、瘦素衍生物(例如美曲普汀(metreleptin))、瘦素抗性改良藥物、CNTF(睫狀神經營養因子)、BDNF(腦衍生神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、澱粉素製劑(例如普蘭林肽(pramlintide)、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧賓樸泰(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(OXM)製劑、食慾抑制劑(例如麻黃素(ephedrine))、FGF21製劑(例如自牛或豬胰腺提取之動物FGF21製劑;使用大腸桿菌或酵母基因合成之人類FGF21製劑;FGF21之片段或衍生物)、食慾減退藥劑(例如P-57)、人類前胰肽(HIP)、黑皮質素受體4促效劑(例如司美諾肽(setmelanotide))、黑色素濃集激素受體1拮抗劑、血清素能藥劑(例如西布曲明(sibutramine)、氯卡色林)、法尼醇X受體(FXR)促效劑(例如奧貝膽酸(obeticholic acid)、曲匹氟索(tropifexor)、希勒氟索(cilofexor)、LY2562175、Met409、TERN-101、EDP305、描述於WO 2020/234726及WO 2020/044266中之化合物)、芬特明、唑尼沙胺、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑(例如丁胺苯丙酮)、GDF -15類似物、甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制劑(例如貝洛尼布(beloranib)或ZGN-1061)、安非拉酮、苯甲曲秦、苄非他明、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、生物素、MAS受體調節劑、升糖素受體促效劑、CCKa促效劑(例如描述於WO 2005/116034及美國公開案第2005/0287100號中之化合物)及AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如抗糖尿病藥劑之彼等治療劑。非限制性實例包含胰島素及胰島素製劑(例如自牛或豬之胰臟提取之動物胰島素製劑;使用大腸桿菌或酵母基因合成之人類胰島素製劑;鋅胰島素;魚精蛋白鋅胰島素;胰島素片段或衍生物(例如INS-1)、口服胰島素製劑、合成人類胰島素)、胰島素敏化劑(例如吡格列酮或其鹽)、雙胍(例如二甲雙胍、丁雙胍或其鹽(例如鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽))、升糖素類似物(例如WO 2010/011439中描述之任何升糖素類似物)、拮抗升糖素作用或減少升糖素分泌的藥劑、磺醯脲藥劑(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列美脲(glimepiride)、甲苯磺丁尿(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、醋磺環已脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列丁唑(glybuzole)、格列本脲(glyburide)、格列吡嗪(glipizide))、噻唑啶二酮藥劑(例如羅格列酮、洛貝格列酮(lobeglitazone)、曲格列酮、巴拉列酮、利格列酮(rivoglitazone)、洛貝格列酮或吡格列酮)、格列紮(例如阿格列紮(aleglitazar)、西格列紮(chiglitazar)、沙格列紮(saroglitazar)、莫格列紮(muraglitazar)、替格列紮(tesaglitazar))、SGLT2抑制劑(例如JNJ-28431754、達格列淨、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、ASP1941、THR1474、TS-071、ISIS388626、LX4211、瑞格列淨、恩格列淨、卡格列淨、伊格列淨、托格列淨、舍格列淨依碳酸鹽、瑞格列淨依碳酸鹽、埃格列淨、描述於WO 2010/023594中之化合物)、GPR40促效劑(例如FFAR1/FFA1促效劑,例如法斯利方(fasiglifam)、α葡糖苷酶抑制劑(例如降脂蛋白(adiposin)、卡格列波糖(camiglibose)、普拉米星(pradimicin-Q)、沙波他汀(salbostatin)、伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、胰島素促分泌物諸如膳食葡萄糖調節劑(時常稱為「短效促分泌劑」,例如美格替耐(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))、膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、雷斯替明(rivastigmine)、他可林(tacrine))、NMDA受體拮抗劑、雙重GLP-1/GIP受體促效劑(例如LBT-2000、ZPD1 -70)、GLP-1R促效劑(例如艾塞那肽、利拉魯肽、阿比魯肽、杜拉魯肽、阿比魯肽、他司魯肽、利西那肽、司美魯肽、AVE-0010、S4P及Boc5)、及二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑(例如維格列汀(vildagliptin)、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、利格列汀(linagliptin)、小蘖鹼(berberine)、阿多列汀(adogliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)(SK-0403)、替格列汀(teneligliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、曲格列汀(trelagliptin))。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如治療NAFL及NASH之彼等治療劑。非限制性實例包含FXR促效劑(例如奧貝膽酸)、PF-05221304、PPARα/δ促效劑(例如艾拉菲諾(elafibranor))、合成性脂肪酸-膽汁結合物(例如阿雷美羅(aramchol))、抗賴胺醯氧化酶同系物2(LOXL2)單株抗體(例如辛圖珠單抗(simtuzumab))、凋亡蛋白酶抑制劑(例如恩利卡生(emricasan))、MAPK5抑制劑(例如GS-4997)、半乳糖凝集素3抑制劑(例如GR-MD-02)、纖維母細胞生長因子21(FGF21)(例如BMS-986036)、菸酸類似物(例如ARJ 3037MO)、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑(例如泰魯斯特(tipelukast))、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑(例如NDI 010976及描述於WO 2009/144554、WO 2003/072197、WO 2009/144555及WO 2008/065508中之化合物)、己酮糖激酶(KHK)抑制劑(例如描述於WO 2020/234726中之化合物)、細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、趨化激素受體2(CCR2)及CCR5之雙重拮抗劑(例如森尼韋若(cenicriviroc))、二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑(例如描述於WO 2020/234726及美國公開案第20180051012號中之化合物)、CB1受體拮抗劑、抗CB1R抗體、甘草素(glycyrrhizin)、五味子提取物(schisandra extract)、抗壞血酸、麩胱甘肽(glutathione)、水飛薊素(silymarin)、類脂酸及d-α-生育酚、抗壞血酸、麩胱甘肽、維生素B錯合物、格列酮/噻唑啶二酮(例如曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、巴拉列酮、利格列酮、洛貝格列酮)、二甲雙胍、半胱胺、磺醯脲、α葡萄糖苷酶抑制劑、美格替耐、維生素E、四氫利普司他汀(tetrahydrolipstatin)乳汁薊蛋白、抗病毒劑及抗氧化劑。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如治療糖尿病併發症之彼等治療劑。非限制性實例包含醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增強藥劑(例如NGF、NT-3、BDNF、描述於WO 2001/14372中之神經營養產生/分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、描述於WO 2004/039365中之化合物)、PKC抑制劑(例如魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate)、AGE抑制劑(例如ALT946、N-苯甲醯噻唑溴化物(ALT766)、EXO-226、吡哆啉(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如度洛西汀(duloxetine))、鈉離子通道抑制劑(例如拉科醯胺(lacosamide))、活性去氧劑(例如硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如蒂阿普萊(tiapuride)、美西律(mexiletine))、生長抑素受體促效劑(例如BIM23190)、及細胞凋亡信號調節激酶1(ASK-1)抑制劑。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如治療高脂質血症之彼等治療劑。非限制性實例包含HMG-COA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如,鈉鹽,鈣鹽))、角鯊烯合酶抑制劑(例如,描述於WO97/10224中之化合物,例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧氮雜卓-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特類化合物(例如苯紮貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如考來烯胺(colestyramine))、菸鹼酸藥物(例如尼可莫耳(nicomol)、尼美特羅(niceritrol)、尼亞斯潘(niaspan))、植物固醇(例如,大豆固醇、γ米糠醇(amma oryzanol/γ-oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如,zechia)、CETP抑制劑(例如達塞曲匹(dalcetrapib),安塞曲匹(anacetrapib))及ω-3脂肪酸製劑(例如,ω-3-脂肪酸乙酯90)。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如抗高血壓劑之彼等治療劑。非限制性實例包含血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fbsinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦鉀(losartan potassium)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(如馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、胺氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、西尼地平(cilnidipine))、β阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol)、阿替洛爾(atenolol)、普萘洛爾(propranolol)、卡維地洛(carvedilol)、吲哚洛爾(pindolol))。抗高血壓劑之其它非限制性實例包含:利尿劑(例如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(氟甲噻嗪)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苯甲氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯甲噻嗪(benzthiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(tricrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、托拉塞米(torsemide)、呋塞米(furosemide)、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、三胺蝶呤(triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、鈣通道阻斷劑(例如地爾硫䓬(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)及胺氯地平(amlodipine))、血管擴張劑(例如聯胺肼(hydralazine))、腎素抑制劑、AT-1受體拮抗劑(例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)、美國專利案第5,612,359及6,043,265號中公開之化合物)、雙重ET/AII拮抗劑(例如WO 2000/01389中公開之化合物)、中性內肽酶(NEP)抑制劑、If通道阻斷劑伊伐布雷定(ivabradin)及血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)(例如,吉莫曲拉(gemopatrilat)及硝酸鹽)。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如利尿劑之彼等治療劑。非限制性實例包含黃嘌呤衍生物(例如可可鹼水楊酸鈉,可可鹼水楊酸鈣)、噻嗪製劑(例如乙噻嗪、環戊噻嗪、三氯噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氫氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、三胺蝶素(triamterene))、碳酸酐酶抑制劑(例如乙醯唑胺(acetazolamide))及氯苯磺醯胺藥劑(例如氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕胺(indapamide))。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如免疫治療劑之彼等治療劑。非限制性實例包含微生物或細菌化合物(例如胞壁醯二肽衍生物,畢西巴尼(picibanil))、具有免疫增強活性的多醣(例如香菇多醣、西索菲蘭(sizofiran)、雲芝多醣)、藉由基因工程化方法獲得之細胞介素(例如干擾素、介白素(IL),諸如IL-1、IL-2、IL-12)、及群落刺激因子(例如顆粒球群落刺激因子、紅細胞生成素)。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如抗栓塞劑之彼等治療劑。非限制性實例包含肝素(例如肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉、達肝素鈉)、華法林(warfarin)(例如華法林鉀);抗凝血酶藥物(例如,阿加曲班(aragatroban)、達比加群(dabigatran)、硼精胺酸衍生物、硼肽、肝素、水蛭素及美拉加群(melagatran))、FXa抑制劑(例如利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、依度沙班(edoxaban)、描述於YM150、WO 2002/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823及WO 2005/113504中之化合物)、溶栓劑(例如阿尼普酶(anistreplase)、鏈激酶、替奈普酶(tenecteplase,TNK)、蘭替普酶(lanoteplase,nPA)、尿激酶、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase)、因子VIla抑制劑、PAI-1抑制劑、α2-抗纖溶酶抑制劑及茴醯化纖溶酶原鏈激酶活化劑複合物)及血小板聚集抑制劑(例如鹽酸噻氯匹定(ticlopidine hydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝拉前列素鈉及沙格雷酯鹽酸鹽(sarpogrelate hydrochloride))。
在一些實施例中,一或多種額外治療劑包含適用於例如治療骨質疏鬆症之彼等治療劑。非限制性實例包含阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、水合阿侖膦酸鈉(alendronate sodium hydrate)、因卡膦酸二鈉(incadronate disodium)及利塞膦酸二鈉(risedronate disodium)。維生素之適合實例包含維生素B1及維生素B12。勃起功能障礙藥物之適合實例包含阿樸嗎啡及西地那非檸檬酸鹽。尿頻或尿失禁治療劑之適合實例包含鹽酸弗雷沃酯(flavorxate)、鹽酸氧基羥丁寧(oxybutynin)及鹽酸丙哌維林(propiverine)。尿痛治療劑之適合實例包含乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如地斯的明(distigmine))。消炎劑之適合實例包含非類固醇消炎藥,諸如阿司匹林(aspirin)、乙醯胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)。
其他例示性額外治療劑包含調節肝葡萄糖平衡之試劑(例如果糖1,6-雙磷酸酶抑制劑、肝糖磷酸化酶抑制劑、肝糖合酶激酶抑制劑、葡糖激酶活化劑)、旨在治療長期高血糖併發症之藥劑,諸如醛糖還原酶抑制劑(例如依帕司他及雷尼司他)、用於治療與微血管病變相關併發症之藥物、抗血脂異常藥物,諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物、例如瑞舒伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、ZD-4522)、HMG-CoA合成酶抑制劑、降膽固醇劑、膽汁酸螯合劑(例如消膽胺(cholestyramine)、降膽敏(questran)、考來替潑(colestipol)及考來維侖(colesevelam))、膽固醇吸收抑制劑(例如植株固醇諸如植物固醇)、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運系統抑制劑(IBAT抑制劑)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑(例如AZD7687、LCQ908、描述於WO 2009/016462、WO 2010/086820中之化合物)、單醯基甘油O-醯基轉移酶抑制劑、α-澱粉酶抑制劑(例如澱粉酶抑肽(tendamistat)、司他汀(trestatin)、AL-3688)、α-葡糖苷羥化酶抑制劑、SIRT-1活化劑、c-Jun N末端激酶(JNK)抑制劑、VPAC2受體促效劑、TGR5受體調節劑(例如中之化合物)、GPBAR1受體調節劑、GPR120調節劑、高親和力菸鹼酸受體(HM74A)活化劑、肉鹼軟脂醯基轉移酶抑制劑、鹽皮質激素受體抑制劑、TORC2抑制劑、脂肪酸合成酶抑制劑、絲胺酸軟脂醯基轉移酶抑制劑、GPR81調節劑、GPR39調節劑、GPR43調節劑、GPR41調節劑、GPR105調節劑、Kv1.3調節劑、視黃醇結合蛋白4調節劑、生長抑素受體調節劑、PDHK2調節劑、PDHK4調節劑、MAP4K4抑制劑、IL1家族調節劑(例如ILI β調節劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑(例如地洛他派(diriotapide)、米瑞他派(mitratapide)及英普他派(implitapide))、脂氧合酶抑制劑、PCSK9調節劑(例如阿利庫單抗(alirocumab)及依伏庫單抗(evolocumab))、RXRα調節劑、半胱胺、胱胺、抑制蛋白酪胺酸磷酸酶PTPRU之RNA反義構建體、維生素B錯合物、五味子蛋白、蛋白酪胺酸磷酸酶-1 B(PTP-1 B)抑制劑(例如(trodusquemine)、西替歐醛提取物(hyrtiosal extract)及描述於Zhang等人,《當今藥物發現(Drug Discovery Today
)》,2007, 12(9-10): 373-381之化合物)、依澤替米貝(ezitimbe)、甜菜鹼、己酮可可鹼、αδ-9去飽和酶、BCKDK抑制劑、支鏈α酮酸去氫酶激酶(BCBK)抑制劑、PNPLA3抑制劑、FGF1 9類似物、SCD1抑制劑、膽汁酸結合樹脂、菸鹼酸(菸酸)及其類似物、抗氧化劑(例如普羅布考(probucol))、ω-3脂肪酸、抗高血壓劑,其包含腎上腺素能受體拮抗劑(諸如β受體阻斷劑(例如阿替洛爾)、α受體阻斷劑(例如多沙唑嗪(doxazosin))及混合性α/β受體阻斷劑(例如拉貝洛爾(labetalol))、包含α-2促效劑(例如可樂定(clonidine))之腎上腺素受體促效劑、血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑(例如賴諾普利)、鈣通道阻斷劑(諸如二氫吡啶(例如硝苯地平)、苯烷基胺(例如維拉帕米)及苯并硫氮雜䓬(例如地爾硫䓬))、血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦)、醛固酮受體拮抗劑(例如依普利酮、螺內酯)、中樞作用腎上腺素能藥物諸如中樞α促效劑(例如可樂定)、利尿劑(例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼、依他尼酸、噻嗪類利尿劑(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、苯甲噻嗪、氫氟噻嗪、苯甲氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪、吲達帕胺)、鄰苯二甲醯亞胺類利尿劑(例如氯噻酮、美托拉宗(metolazone))、喹唑啉類利尿劑(例如喹乙唑酮)、保鉀利尿劑(例如三胺蝶素及阿米洛利)、甲狀腺受體促效劑(例如描述於WO 2020/117987中之化合物)、止血調節劑(包含抗血栓藥(例如纖維蛋白溶解活化劑)、凝血酶拮抗劑、VIIa因子抑制劑、抗凝劑(例如維生素K拮抗劑諸如華法林)、肝素及其低分子量類似物、Xa因子抑制劑及直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班))、抗血小板藥劑(例如環氧合酶抑制劑(例如阿司匹林)、非類固醇抗炎藥(NSAIDS)、凝血脂素-A2受體拮抗劑(例如伊非曲班(ifetroban))、凝血脂素-A2-合成酶抑制劑、PDE抑制劑(例如培達(Pletal)、雙嘧達莫(dipyridamole))、嘌呤受體拮抗劑(例如P2Y1及P2Y12)、二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑)、糖蛋白IIB/IIA抑制劑(例如替羅非班(tirofiban)、伊巴肽(eptifibatide)及阿昔單抗)、腺苷再攝取抑制劑(例如雙嘧達莫)、去甲腎上腺素能藥劑(例如芬特明)、血清素能藥劑(例如西布曲明、洛卡斯汀)、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑、進食行為調節藥劑、丙酮酸去氫酶激酶(PDK)調節劑、血清素受體調節劑、單胺傳遞調節劑諸如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)(例如氟西汀)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、去甲腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(SNRI)及單胺氧化酶抑制劑(MAOI)(例如、托洛沙酮(toloxatone)及阿米夫胺(amiflamine))、描述於WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639及WO 2008/099794中之化合物、GPR40促效劑(例如法斯利方或其水合物、描述於WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689及WO 2008/001931中之化合物)、SGLT1抑制劑、脂聯素或其促效劑、IKK抑制劑(例如AS-2868)、生長抑素受體促效劑、ACC2抑制劑、惡病質改善劑(諸如環氧合酶抑制劑(例如吲哚美辛))、孕酮衍生物(例如乙酸甲地孕酮)、糖皮質激素(例如地塞米松)、甲氧氯普胺藥劑、四氫大麻酚劑、用於改善脂肪代謝之藥劑(例如二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1、抗惡病質誘發因子TNF-α之抗體、LIF、IL-6、及抑癌素M、代謝修飾蛋白或肽諸如葡糖激酶(GK)、葡糖激酶調節蛋白(GKRP)、解偶聯蛋白2及3(UCP2及UCP3)、過氧化體增殖物活化受體α(PPARα)、MC4r促效劑、胰島素受體促效劑、PDE 5抑制劑、糖基化抑制劑(例如ALT-711)、促進神經再生藥物(例如Y-128、VX853、神經營養肽(prosaptide))、抗抑鬱藥(例如地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、伊米帕明(imipramine))、抗癲癇藥(例如拉莫三嗪(lamotrigine)、奧卡西平(trileptal)、左乙拉西坦(keppra)、唑尼沙胺(zonegran)、普瑞巴林、哈科德(harkoseride)、卡馬西平carbamazepine))、抗心律失常藥物(例如、K+
通道開放劑、美西律、普羅帕酮(propafenone)、美托洛爾、阿替洛爾、卡維地洛、普萘洛爾、索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、胺碘酮(amiodarone)、阿齊利特(azimilide)、伊布利特(ibutilide)、地爾硫䓬及維拉帕米)、乙醯膽鹼受體配體(例如ABT-594)、內皮素受體拮抗劑(例如ABT-627)、麻醉性鎮痛藥(例如嗎啡)、α2受體促效劑(例如可樂定)、局部鎮痛藥(例如辣椒素)、抗焦慮藥(例如苯并硫氮雜䓬)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)、多巴胺受體促效劑(例如阿撲嗎啡)、細胞毒性抗體(例如T細胞受體及IL-2受體特異性抗體)、B細胞耗竭療法(例如抗CD20抗體(例如美羅華(rituxan))、i-BLyS抗體)、影響T細胞遷移之藥物(例如抗整合素α4/β1抗體(例如泰吉利(tysabri))、對免疫親和素起作用之藥物(例如環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、雷帕黴素(rapamicin))、干擾素(例如IFN-β)、免疫調節劑(例如格拉替雷(glatiramer))、TNF結合蛋白(例如循環受體)、免疫抑制劑(例如黴酚酸酯(mycophenolate))、美格列酮(metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮、阿格列紮、西格列紮、沙格列紮、莫格列紮、替格列紮、洛貝格列酮、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、艾塞那肽、腸促胰島素類似物-4(exendin-4)、美金剛(memantine)、咪達唑侖(midazolam)、酮康唑(ketoconazole)、二十碳五烯酸乙酯、可樂定、阿佐塞米(azosemide)、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼、依託泊苷(etoposide)、吡羅昔康(piroxicam)、NO供給劑(例如有機硝酸鹽)、NO促進劑(例如磷酸二酯酶抑制劑)。
在一些實施例中,額外治療劑或療程在與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物之前(例如,約一小時前、或約6小時前、或約12小時前、或約24小時前、或約48小時前、或約1週前、或約1個月前)向患者投與。
在一些實施例中,額外治療劑或方案在約與化合物及醫藥組合物接觸或投與化合物及醫藥組合物相同的時間向患者投與。例如,額外治療劑或方案及化合物及醫藥組合物以同一劑型同時提供至患者。作為另一實例,額外治療劑或療程及化合物及醫藥組合物以單獨劑型同時提供至患者。
在一些實施例中,本文所描述之方法進一步包含鑑定需要此類治療之患者(例如受試者)的步驟(例如藉助於血液分析、身體質量指數或此項技術中已知之其他習知方法)。
在一些實施例中,本文所描述之方法進一步包含鑑定患有如本文所提供之疾病、病症或病狀(例如GLP-1相關疾病、病症或病狀)之患者(例如患者)的步驟。
在一些實施例中,本文所描述之方法進一步包含識別患有2型糖尿病之患者(例如患者)的步驟。在一些實施例中,確定患者是否患有2型糖尿病包含進行分析以確定血紅素A1c(HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合之含量。在一些實施例中,HbA1c之含量為約6.5%至約24.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為6.5%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為8.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為10.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為12.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為14.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為16.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為18.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為20.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為22.0%。在一些實施例中,HbA1c之含量大於或約為24.0%。
在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為120 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL至大於或約為500 mg/dL。在一些實施例中,空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為300 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。
在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為190 mg/dL至大於或約為750 mg/dL。在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為250 mg/dL至大於或約為450 mg/dL。在一些實施例中,非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為400 mg/dL至大於或約為700 mg/dL。
在一些實施例中,確定患者是否患有2型糖尿病進一步包含確定患者之BMI。在一些實施例中,患者之BMI大於或約為22 kg/m2
至大於或約為100 kg/m2
。在一些實施例中,患者之BMI大於或約為30 kg/m2
至大於或約為90 kg/m2
。在一些實施例中,患者之BMI大於或約為40 kg/m2
至大於或約為80 kg/m2
。在一些實施例中,患者之BMI大於或約為50 kg/m2
至大於或約為70 kg/m2
。
在一些實施例中,用於確定患者是否患有2型糖尿病之額外因素(例如危險因素)進一步包含患者之年齡及種族。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為10歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為15歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為20歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為25歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為30歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為35歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為40歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為42歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為44歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為46歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為48歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為50歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為52歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為54歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為56歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為58歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為60歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為62歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為64歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為66歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為68歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為70歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為72歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為74歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為76歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為78歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為80歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為85歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為90歲。在一些實施例中,患者之年齡大於或約為95歲。在一些實施例中,患者之種族可為非裔美國人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、亞裔美國人、西班牙裔或拉丁裔或夏威夷原住民或太平洋島民。
在一些實施例中,患者為兒科患者。如本文所用之術語「兒科患者」係指在診斷或治療時年齡未滿21歲之患者。術語「兒科」可進一步分成不同亞群,其包含:新生兒(自出生至生命第一個月);嬰兒(1個月直至兩歲);兒童(兩歲直至12歲);及青少年(12歲至21歲(直至但不包含第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE.Nelson《兒科學教科書(Textbook of Pediatrics
)》第15版,費城:W .B.桑德斯公司(Saunders Company),1996年;Rudolph AM等人《魯道夫的兒科學(Rudolph ' s Pediatrics
)》第21版,紐約:麥格勞-希爾(McGraw-Hill),2002年;及Avery MD,First LR,《兒科醫學(Pediatric Medicine
)》第2版,巴爾的摩:威廉姆斯&威爾金斯(Williams&Wilkins);1994年。在一些實施例中,兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩歲、兩歲至小於12歲或12歲至21歲(直至但不包含第二十二個生日)。在一些實施例中,兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1歲、1歲至小於2歲、2歲至小於3歲、2歲至小於七歲、3歲至小於5歲、5歲至小於10歲、6歲至小於13歲、10歲至小於15歲或15歲至小於22歲。在一些實施例中,患者為成年患者。
實例
以下實例中進一步描述本發明,該等實例不限制申請專利範圍中所描述之本發明之範圍。
一般資訊:
所有蒸發均係在真空下用旋轉式蒸發器進行。在室溫下,在真空(1至5 mmHg)中乾燥分析樣品。在矽膠培養盤上進行薄層層析(TLC),藉由UV光(214及254 nm)觀測斑點。使用矽膠(100-200目),進行管柱及急驟層析純化。溶劑系統報導為按體積計之混合物。將NMR光譜記錄於Bruker 400或Varian(400 MHz)光譜儀上。1
H化學位移以ppm之δ值形式報導,其中氘化溶劑作為內標。資料如下報導:化學位移、多重性(s=單峰,d=雙重峰,t=三重峰,q=四重峰,br=寬峰,m=多重峰)、偶合常數(Hz)、積分值。在具有電噴霧電離之SHIMADZU LC20-MS2020或Agilen T1260系列6125B質譜儀或Agilen T1200系列6110或6120質譜儀上得到LCMS光譜,且除非另有說明。
實例
1
3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 101a )
向2-溴-1-苯基乙酮(3.90 g,19.8 mmol,1.1當量)及2,6-二溴苯酚(4.50 g,18.0 mmol,1.0當量)於DMSO(30 mL)中之溶液中添加NaOH(870 mg,19.8 mmol,1.1當量)。將所得混合物在室溫下在N2
氣氛下攪拌2小時。將反應混合物用水(60 mL)稀釋且用乙醚(3×80 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙酮(3.50 g,53%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.01 - 8.03 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 4H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。
向2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙酮(3.50 g,9.41 mmol,1.0當量)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加NaBH4
(712 mg,18.8 mmol,2.0當量)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用水(10 mL)淬滅,且蒸發MeOH。所得混合物用DCM(3×80 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮,得到呈白色固體狀之粗標題化合物2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙-1-醇(2.80 g,80%產率)。粗品不經純化直接用於下一步。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.46 (m, 2H), 7.34 - 7.37 (m, 2H), 7.26 - 7.30 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.2, 4.8 Hz, 1H)。
將2-(2,6-二溴苯氧基)-1-苯基乙-1-醇(1.45 g,3.90 mmol,1.0當量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.20 g,3.90 mmol,1.0當量)、Pd(dppf)Cl2
.DCM(320 mg,0.390 mmol,0.1當量)及K2
CO3
(1.6 g,11.7 mmol,3.0當量)於二烷/H2
O(15 mL/7 mL)中之混合物在N2
氣氛下在85℃攪拌2小時。通過矽藻土過濾反應混合物,且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(20 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物4-(3-溴-2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(850 mg,46%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.47 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H), 7.09 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00 - 4.02 (m, 3H), 3.86 - 3.91 (m, 1H), 3.56 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)。
將4-(3-溴-2-(2-羥基-2-苯基乙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(850 mg,1.80 mmol,1.0當量)、CuI(684 mg,3.60 mmol,2.0當量)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(511 mg,3.60 mmol,2.0當量)及Cs2
CO3
(1.76 g,5.40 mmol,3.0當量)於DMF(10 mL)中之混合物經由微波輻射在110℃下在N2
氣氛下攪拌2小時。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈無色油狀之標題化合物4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(280 mg,39%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.29 - 7.37 (m, 5H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.52 - 3.57 (m, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)。
在N2
下,向4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(280 mg,0.710 mmol,1.0當量)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加Pd/C(28.0 mg,10% wt)。將所得混合物脫氣且用H2
再填充三次。接著將混合物在室溫在H2
氣氛下攪拌12小時。通過矽藻土過濾反應混合物且濃縮,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg,93%產率)。標題化合物不經純化直接用於下一步。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 5H), 6.83 - 6.88 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 3.05 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.82 (tt, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.86 (m, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 2H), 1.48 (d, J = 9.0 Hz, 9H)。
將4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(260 mg,0.66 mmol,1.0當量)於HCl-二烷溶液(4M,10 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。濃縮反應混合物至乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶(220 mg,100%產率)。
LC-MS:
m/z 296.1 (M+H)+
。
將4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(66.0 mg,0.200 mmol,1.0當量)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯(62.0 mg,0.200 mmol,1.0當量)及K2
CO3
(55.0 mg,0.400 mmol,2.0當量)於DMF(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌下2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc(3×10 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用DCM/MeOH=50/1溶離)純化,得到呈無色膠狀物之標題化合物3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯(40.0 mg,35%產率)。
LC-MS:
m/z 569.1 (M+H)+
。
向3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸乙酯(40.0 mg,0.0700 mmol,1.0當量)於MeOH/H2
O(3 mL/0.3 mL)中之溶液中添加NaOH(28.0 mg,0.700 mmol,10.0當量)。將所得混合物在30℃下攪拌2小時。接著將反應混合物用HCOOH調節至pH=5〜7且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-2-((4-(2-苯基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(22.0 mg,58%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.43 (m, 5H), 6.79 - 6.88 (m, 3H), 5.25 - 5.27 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.43 (m, 2H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 11.4, 9.0 Hz, 1H), 2.93 - 3.07 (m, 3H), 2.74 - 2.82 (m, 1H), 2.35 - 2.53 (m, 3H), 1.71 - 1.89 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 541.1(M+H)+
。
實例
2
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 104a )
向1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(8.50 g,49.4 mmol,1.0當量)於乙酸(150 mL)中之溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶三溴化物(19.7 g,54.3 mmol,1.1當量)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。添加水(150 mL)且將混合物攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱物,用水洗滌且真空乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙烯酮(10.0 g,81%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 2.0 Hz, 2H)。
將化合物2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(10.0 g,40.0 mmol,1.1當量)、2,6-二溴苯酚(9.10 g,36.4 mmol,1.0當量)及K2
CO3
(5.50 g,40.0 mmol,1.1當量)於丙酮(150 mL)中之懸浮液在70℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾,且濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(8.00 g,48%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 3.6 Hz, 2H)。
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 104a )
按照實例 1
之程序(流程1中之步驟B至步驟H),實例 2
(化合物 104a )
由在步驟B中獲得之1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮合成。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 3H), 5.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.25 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.60 (dd, J = 14.4, 7.6 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 4.36 - 4.41 (m, 1H), 4.12 - 4.22 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.94 - 3.00 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 1H), 2.45 - 2.48 (m, 3H), 1.83 - 1.92 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 593.2(M+H)+
。
化合物 104a
之(R
)-異構體及(S
)-異構體經由對掌性分離獲得且對掌性中心經由對掌性合成確定。
對掌性分離條件:
管柱:ChiralPak AD-H大賽璐化工有限公司(Daicel Chemical Industries,Ltd),250*30 mm內徑,5 um
移動相A:超臨界CO2,移動相B:乙醇(0.1% NH3
H2
O)
A:B=60:40,50ml/min
柱溫:38℃
噴嘴壓力:100巴;
波長:220 nm
2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 104b )
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.20 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 3H), 5.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.47 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 18.4, 14.0 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 2.93 - 3.09 (m, 3H), 2.75 - 2.82 (m, 1H), 2.39 - 2.53 (m, 3H), 1.77 - 1.92 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 593.2(M+H)+
。
2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 104c )
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.19 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.87 (m, 3H), 5.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.27 (m, 1H), 4.96 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 4.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.47 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 2.92 - 3.06 (m, 3H), 2.75 - 2.84 (m, 1H), 2.35 - 2.51 (m, 3H), 1.73 - 1.89 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 593.2 (M+H)+
。
實例
3
向1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(16.2 g,38.35 mmol)於EtOH(200 mL)中之溶液中添加NaBH4
(2.90 g,76.69 mmol)且在25℃下攪拌2小時。TLC顯示起始物質已完全耗盡。混合物藉由添加水(150 mL)以淬滅,且濃縮以提供褐色混合物。用EtOAc(150 mg*2)萃取混合物。經合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮,得到呈白色固體狀之1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(16.0 g,粗品)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.60 - 7.67 (m, 3 H) 7.29 - 7.42 (m, 2 H) 7.02 (t,J
=8.0 Hz, 1 H) 5.94 (d,J
=5.2 Hz, 1 H) 5.25 - 5.33 (m, 1 H) 4.06 - 4.13 (m, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H)。
向1-(4-氯-2-氟-苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(16.0 g,37.69 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加1,10-啡啉(1.36 g,7.54 mmol)、CuI(717.85 mg,3.77 mmol)及Cs2
CO3
(36.84 g,113.08 mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時。TLC顯示起始物質已完全耗盡。混合物藉由添加水(150 mL)以淬滅,且濃縮以提供褐色混合物。用EtOAc(150 mg*2)萃取混合物。經合併之有機層經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮,得到呈褐色油狀物之5-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯(13.53 g,粗品)。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 7.49 (t,J
=8.0 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.18 - 7.23 (m, 1 H) 7.07 - 7.17 (m, 2 H) 6.95 (dd,J
=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 6.75 - 6.82 (m, 1 H) 5.41 (dd,J
=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 (dd,J
=11.2, 2.4 Hz, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H)。
在N2
下,向2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(1.00 g,4.37 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(1.16 g,4.58 mmol)於二烷(12 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2
(159.71 mg,218.27 umol),KOAc(1.29 g,13.10 mmol)。將懸浮液在80℃下攪拌2小時。將深色混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(10 mL)萃取兩次。濃縮有機層,得到呈深色膠狀物之粗產物(1.66 g)。粗產物藉由Combi-flash(矽膠,乙酸乙酯於0~10%石油醚中)純化,得到呈無色油狀物之2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(980.0 mg,81.3%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.78 - 7.79 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.65 (s, 2 H) 1.35 (s, 12 H)。
在N2
下,向5-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯(360 mg,1.05 mmol)及2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙酸甲酯(289.3 mg,1.05 mmol)於二烷(4 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(434.44 mg,3.14 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(76.67 mg,104.78 umol)及H2
O(1.2 mL)。將混合物在80℃下攪拌1小時。將深色混合物用水(5 mL)稀釋且用乙酸乙酯(5 mL)萃取兩次。濃縮有機層,得到呈深色膠狀物之粗產物(510 mg)。粗產物藉由Combi-flash(矽膠,乙酸乙酯於0~15%石油醚中)純化,得到呈黃色固體狀之2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙酸甲酯(358.0 mg,82.7%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.47 - 7.57 (m, 3 H) 7.33-7.38 (m, 2 H) 7.25 (dd,J
=8.4, 1.2 Hz, 1 H) 7.16 (d,J
=10.0 Hz, 1 H) 6.95 - 7.02 (m, 3 H) 5.47 (dd,J
=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 4.44 (dd,J
=11.2, 2.0 Hz, 1 H) 3.96 (dd,J
=11.2, 8.4 Hz, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.68 (s, 2 H)。
向2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙酸甲酯(350.0 mg,847.79 umol)於MeOH(2 mL)及THF(3 mL)中之溶液中添加LiOH.H2
O(106.73 mg,2.54 mmol)於H2
O(1 mL)中之溶液。將溶液在15℃下攪拌16小時。用1N HCl處理無色溶液以將pH調節至5。將溶液濃縮以去除MeOH。將白色懸浮液用水(2 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 mL)萃取兩次。濃縮有機層,得到呈白色固體狀之2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙酸(340.0 mg,粗品)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (br s, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H) 7.40 (dd,J
=8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.27-7.33 (m, 2 H) 6.92 - 7.01 (m, 3 H) 5.52 (dd,J
=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 4.47 (dd,J
=11.6, 2.4 Hz, 1 H) 4.14 (dd,J
=11.6, 8.0 Hz, 1 H) 3.60 (s, 2 H)。
向2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙酸(170.0 mg,426.27 umol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加草醯氯(135.26 mg,1.07 mmol)及一滴DMF。將溶液在30℃下攪拌0.5小時。濃縮黃色溶液,得到呈黃色固體狀之2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙醯氯(180.0 mg,粗品)。
向5-胺基-6-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(102.35 mg,431.39 umol)及TEA(218.26 mg,2.16 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液中添加於DCM(1 mL)中之2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙醯氯(180.0 mg,431.39 umol)。將黃色溶液在25℃下攪拌16小時。將黃色溶液用MeOH(1 mL)稀釋且濃縮,得到呈黃色膠狀物之粗產物(355 mg)。粗產物藉由Combi-flash(矽膠,乙酸乙酯於50~100%石油醚中)純化,得到呈黃色膠狀物之5-[[2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙醯]胺基]-6-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]吡啶-2-甲酸酯甲酸甲酯(53.0 mg,20.2%產率)為黃色膠。
LCMS
m/z 640.1 (M+Na)+
。
步驟G 2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]甲基]-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 107a )
向5-[[2-[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]乙醯]胺基]-6-[[(2S)-氧雜環丁烷-2-基]甲基胺基]吡啶-2-甲酸甲酯(50.08 mg,81.03 umol)於i-PrOH(1 mL)中之懸浮液中添加t.BuOK(18.18 mg,162.06 umol)。將懸浮液在N2
下在85℃下攪拌0.5小時。將該懸浮液用1N HCl處理以將pH調節至7,且濃縮以去除溶劑。粗產物藉由製備型HPLC純化。管柱:Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 um;移動相:[水(0.05%胺水,v/v)-ACN];B%:23%-43%,10分鐘]。藉由凍乾乾燥溶離份,得到呈白色固體狀之2-[[4-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己二烯-5-基]苯基]甲基]-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(10.19 mg,20.2%產率)。LC-MS:
m/z 586.1 (M+H)+
。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 8.05 - 8.15 (m, 2 H) 7.41 - 7.58 (m, 3 H) 7.26 - 7.34 (m, 4 H) 6.90 - 7.03 (m, 3 H) 5.42 - 5.49 (m, 1 H) 5.17 - 5.26 (m, 0.6 H) 4.54 - 4.72 (m, 3.3 H) 4.37 - 4.50 (m, 2.3 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 3.70 (t,J
=6.4 Hz, 0.6 H) 2.62 - 2.80 (m, 0.7 H) 2.42 - 2.53 (m, 1.3 H)。
19 F NMR
(377 MHz, CD3
OD) δ ppm -117.932。
實例 4
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 108a )
將1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(4.20 g,10.0 mmol)、TBSCl(3.75 g,25.0 mmol)及咪唑(2.04 g,30.0 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液在室溫下在N2
氣氛下攪拌12小時。添加水(150 mL),且用DCM(3×100 mL)萃取混合物。經合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=10/1)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物三級丁基(1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(5.00 g,93%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 7.2, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.17 (s, 3H), 0.04 (s, 3H)。
將化合物三級丁基(1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(4.90 g,9.14 mmol)、哌-1-甲酸三級丁酯(1.87 g,10.0 mmol)、Pd2
(dba)3
(833 mg,0.910 mmol)、BINAP(566 mg,0.910 mmol)及t
BuONa(1.75 g,18.3 mmol)於無水甲苯(100 mL)中之混合物在100℃在N2
氣氛下攪拌3小時。將反應混合物藉由矽藻土過濾且用EtOAc(100 mL)洗滌。濃縮有機相,且藉由急驟層析(PE/EtOAc=10/1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物4-(3-溴-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.60 g,44%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 8.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (br.s, 4H), 2.99 - 3.06 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.05 (s, 3H)。
將化合物4-(3-溴-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(2.60 g,4.05 mmol)及t
Bu4
NF(1 M,8.10 mL,8.10 mmol)於THF(20 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-羥基乙氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(1.49 g,70%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 3.50 - 3.58 (m, 5H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 2.83 - 2.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟D:4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌-1-甲酸三級丁酯
將化合物4-(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基) -2-羥基乙氧基)苯基)哌-1-甲酸三級丁酯(750 mg,1.40 mmol)、CuI(530 mg,2.80 mmol)、(1S,2S)-N1
,N2
-二甲基環己烷-1,2-二胺(400 mg,2.80 mmol)及Cs2
CO3
(1.38 g,4.20 mmol)於無水DMF(10 mL)中之混合物經由微波輻射在110℃下在N2
氣氛下攪拌2小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌-1-甲酸三級丁酯(360 mg,58%產率)。
LC-MS:
m/z 449.1 (M+H)+
。
將化合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌-1-甲酸三級丁酯(360 mg,0.800 mmol)於HCl-二烷(4M,10 mL)中之溶液在40℃下攪拌10分鐘。濃縮反應混合物,得到呈白色固體狀之標題化合物1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌(340 mg,100%產率),其直接用於下一步。
LC-MS:
m/z 349.1 (M+H)+
。
步驟F:2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯
將化合物1-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌(104 mg,0.300 mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(93.0 mg,0.300 mmol)及K2
CO3
(85.0 mg,0.600 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc(3×10 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(DCM/MeOH=50/1)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(80.0 mg,44%產率)。
LC-MS:
m/z 608.1(M+H)+
。
步驟G:2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 108a )
將化合物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(80.0 mg,0.130 mmol)及NaOH(52.0 mg,1.30 mmol)於MeOH/H2
O(5 mL/1 mL)中之溶液在40℃下攪拌1.5小時。用HCOOH將反應混合物酸化至pH=5,且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(35.0 mg,45%產率)。
LC-MS
: m/z 594.2 (M+H)+
。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.21 (s, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.27 (m, 1H), 4.84 - 5.00 (m, 2H), 4.62 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 4.22(m, 2H), 3.98 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 3.13 (br.s, 4H), 2.73 - 2.83 (m, 5H), 2.44 - 2.52 (m, 1H)。
實例 5
2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 128a )
在0℃下在N2
氣氛下,向1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(1.90 g,4.69 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgCl(3.0 M在THF中,4.7 mL)。隨後將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物用飽和NH4
Cl水溶液(3 mL)淬滅,且用EA(3×10 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-(4-氯苯基)-1-(2,6-二溴苯氧基)丙-2-醇(1.77 g,90%產率)。LC-MS:
m/z 402.9 (M-17)+
將2-(4-氯苯基)-1-(2,6-二溴苯氧基)丙-2-醇(700 mg,1.67 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(566 mg,1.84 mmol,1.1當量)、Pd(dppf)Cl2
(122 mg,0.167 mmol)及K2
CO3
(460 mg,3.34 mmol)於二烷/H2
O(19 mL/1.9 mL)中之混合物在85℃下在N2
氣氛下攪拌3小時。通過矽藻土過濾反應混合物,且在減壓下濃縮濾液,得到粗產物,將其用EtOAc(50 mL)稀釋。有機層用水(2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(560 mg,64%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.76 (m, 1H), 4.02 - 4.05 (m, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 2.30 - 2.34 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
將4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基丙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(320 mg,0.612 mmol)、CuI(117 mg,0.612 mmol)、(1S,2S)-N1
,N2
-二甲基環己烷-1,2-二胺(174 mg,1.23 mmol)及Cs2
CO3
(399 mg,1.22 mmol)於DMF中(7 mL)中之混合物經由微波輻射在120℃下在N2
氣氛下攪拌3.5小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(120 mg,45%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.79 (m, 1H), 4.21 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.90 - 4.04 (m, 2H), 3.54 - 3.69 (m, 2H), 2.35 -2.52 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS:
m/z 386.2 (M-55)+
。
在N2
下,向4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(120 mg,0.270 mmol)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2
/C(10.0 mg,10% w/w)及Pd/C(10 mg,10% w/w)。將所得混合物脫氣且用H2
再填充三次。接著將混合物在室溫在H2
氣氛下攪拌12小時。通過矽藻土過濾反應混合物且濃縮,得到標題化合物4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(128 mg,99.8%產率)。標題化合物不經純化直接用於下一步。LC-MS:
m/z 388.2 (M-55)+
。
將4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(120 mg,0.270 mmol)於HCl-二烷溶液(4 M,3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮至乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(130 mg)。LC-MS:
m/z 344.1 (M+H)+
。
步驟F:2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯
將4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(130 mg,0.378 mmol)、(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(123 mg,0.415 mmol)及K2
CO3
(104 mg,0.756 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc(3×10 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(70.0 mg,34%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.08 (dd, J = 17.2, 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.75 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.28 (m, 1H), 4.98 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.63 (m, 1H), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 4.18 - 4.25 (m, 1H), 4.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.85 - 3.00 (m, 3H), 2.74 - 2.78 (m, 1H), 2.44 - 2.58 (m, 1H), 2.20 - 2.38 (m, 2H), 1.78 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (s, 3H)。LC-MS:
m/z 603.2 (M+H)+
。
步驟G:2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
向2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(70.0 mg,0.116 mmol)於THF/H2
O(5 mL/1 mL)中之溶液中添加LiOH.H2
O(24.0 mg,0.580 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著將反應混合物用HCOOH調節至pH=5〜6。將混合物用EtOAc(3×20 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-((4-(2-(4-氯苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(44.7 mg,66%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.86 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 5.15 5.18 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.53 (m, 2H), 4.34 - 4.38 (m, 1H), 4.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 28.4, 14.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 2H), 2.65 - 2.78 (m, 3H), 2.15 - 2.26 (m, 2H), 1.53 - 1.76 (m, 4H), 1.52 (s, 3H)。LC-MS:
m/z 589.2 (M+H)+
。
按照實例 5
中描述之類似方法,使用相應起始物質合成以下化合物。
2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物127a)
1 H NMR
(400MHz, CD3
OD) δ ppm 8.22-8.02 (m, 2H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.94-6.82 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.34-4.19 (m, 2H), 4.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.68-2.45 (m, 3H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.63 (s, 3H)。LC-MS:
m/z 607.1 (M+H)+
。
19 F NM
R (377 MHz, CD3
OD) δ ppm -112.78.
實例 6
2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 111b )
向2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(5.00 g,21.5 mmol)及2,6-二溴苯酚(5.43 g,21.5 mmol)於丙酮(70 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(5.95 g,43.0 mmol)。將所得混合物在室溫下在N2
氣氛下攪拌2小時。反應混合物用水(140 mL)淬滅且出現大量固體。過濾混合物。濾餅用水(20 mL)洗滌,且在減壓下乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(8.00 g,92.5%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 - 8.09 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.67 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H)。
在室溫下,向TEA(20 mL)及甲酸(4 mL)之溶液中一次性添加(S,S)
-TS-DEPN-Ru-Cl-(對異丙基甲苯)(158 mg,0.247 mmol)。接著將混合物在室溫下攪拌1小時。添加1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙酮(2.00 g,4.94 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌4小時。溶液用水(30 mL)淬滅且形成大量沈澱。過濾混合物。濾餅用水(15 mL)洗滌,且在減壓下乾燥,得到粗產物,其藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(R)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(1.90 g,ee% 100%,95%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H)。
將(R
)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙醇(1.90 g,4.70 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.75 g,5.65 mmol)、Pd(dppf)Cl2
(344 mg,0.47 mmol)及K2
CO3
(1.30 g,9.40 mmol)於二烷/H2
O(60 mg/8 mL)中之混合物在85℃下在N2
氣氛下攪拌3小時。通過矽藻土過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物用EtOAc(50 mL)稀釋。有機層用水(2×20 mg)及鹽水(20 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物(R
)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.26 g,53%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.78 (brs, 1H), 4.99 - 5.02 (m, 1H), 3.97 - 3.98 (m, 2H), 3.93 - 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.84 (m, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 2H), 2.29 - 2.44 (m, 3H), 1.50 (s, 9H)。
將(R
)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙氧基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(600 mg,1.18 mmol)、CuI(225 mg,1.18 mmol)、(1S,2S)-N1
,N2
-二甲基環己烷-1,2-二胺(337 mg,2.37 mmol)及Cs2
CO3
(772 mg,2.37 mmol)於DMF(15 mL)中之混合物經由微波輻射在110℃下在N2
氣氛下攪拌2.5小時。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(R
)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(640 mg,100%產率,超重)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.35 - 7.42 (m, 4H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (brs, 1H), 5.11 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.04 - 4.07 (m, 2H), 3.96 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.60 - 3.63 (m, 2H), 2.49 - 2.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。
在N2
下,向(R
)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(640 mg,1.50 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加PtO2
(34.0 mg)。將所得混合物脫氣且用H2
再填充三次。接著將混合物在室溫在H2
氣氛下攪拌12小時。通過矽藻土過濾反應混合物且濃縮,得到呈白色固體狀之標題化合物(R
)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(620 mg,96%產率)。標題化合物不經純化直接用於下一步。
在室溫下,將(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg,1.40 mmol)於HCl-二烷溶液(4 M,10 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮反應混合物至乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物(R
)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(500 mg,98%產率)。LC-MS:
m/z 330.2 (M+H)+
。
步驟G:2-((4-((R
)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S
)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯
將(R
)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(500 mg,1.52 mmol)、(S
)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(494 mg,1.67 mmol)及K2
CO3
(420 mg,3.04 mmol)於DMF(10mL)中之混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc(3×15 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用DCM/MeOH=50/1溶離)純化,得到呈無色膠狀物之標題化合物2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(743 mg,83%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.08 (dd, J = 16.4, 8.0 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 4H), 6.81 - 6.86 (m, 3H), 5.24 - 5.26 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.89 - 5.02 (m, 2H), 4.60 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.40 (m, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (dd, J = 11.2, 8.8 Hz, 1H), 2.99 (brs, 3H), 2.73 - 2.81 (m, 1H), 2.47 - 2.56 (m, 1H), 2.31 - 2.37 (m, 2H), 1.68 - 1.92 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 589.2 (M+H)+
。
步驟H:2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸
向2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(743 mg,1.26 mmol)於THF/H2
O(10 mL/10 mL)中之溶液中添加LiOH.H2
O(284 mg,6.76 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應混合物用HCOOH調節至pH=5〜6。將混合物用EtOAc(3×20 mL)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,濃縮且用製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-((4-((R)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(515 mg,71%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 13.04 (brs, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 4H), 6.79 - 6.85 (m, 3H), 5.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.21 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.40 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.96 - 4.01 (m, 2H), 2.88 - 2.93 (m, 3H), 2.68 - 2.72 (m, 1H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), 1.65 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 575.2 (M+H)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟B中之N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺;氯釕;1-異丙基-4-甲基-苯合成2-((4-((S)-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 111c )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.50 (m, 4H), 6.79 - 6.84 (m, 3H), 5.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.21 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.52 (m, 2H), 4.35 - 4.40 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.66 - 2.99 (m, 5H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 1.58 - 1.75 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 575.2 (M+H)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟B中之1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙烯酮及N-[(1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺;氯釕;1-異丙基-4-甲基-苯合成2-((4-((R)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物 120b )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.69-4.63 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 1.78-1.57 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 592.2 (M+H)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟B中之1-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙烯酮及N-[(1R,2R)-2-胺基-1,2-二苯基-乙基]-4-甲基-苯磺醯胺;氯釕;1-異丙基-4-甲基-苯合成2-((4-((S)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物 120c )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 12.75 (brs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0, 1H), 7.73-7.60 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.12-5.04 (m, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 2H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 4.04-3.64 (m, 2H), 3.32-3.19 (m, 2H), 3.07-2.85 (m, 2H), 2.78-2.63 (m, 1H), 2.47-2.21 (m, 2H), 1.83-1.63 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 592.1 (M+H)+
。
實例
7
2-((4-((R)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 118b
)
將(R)-1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(7.60 g,18.8 mmol)、CuI(359 mg,1.88 mmol)、1,10'-啡啉(678 mg,3.76 mmol)及Cs2
CO3
(12.3 g,37.6 mmol)於無水甲苯(115 mL)中之混合物在120℃下在N2
氣氛下攪拌隔夜過濾反應混合物,且用EtOAc(3×30 mL)洗滌過濾物。濃縮經合併之有機層,且藉由急驟層析(用PE/DCM=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(R)-5-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯(3.39 g,56%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.52 (s, 4H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H)。
將鋅粉(11.5 g,175 mmol)懸浮於DMA(30 mL)中,且在若干分鐘內經由注射器添加三甲基氯矽烷/1,2-二溴乙烷(7:5 w/w,3.1 g)之溶液。溫度升至60℃,且將混合物攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後,在5分鐘內添加4-碘哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.16 mol,49.5 g)於DMA(80 mL)溶液。溫度再次升至66℃,且將混合物再攪拌2小時,得到以在DMA中之1.2 M溶液形式的(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化鋅(II)。向(R)-5-溴-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯(20.0 g,61.4 mmol)於DMA(50 mL)中之溶液中添加PdCl2
(dppf)(1.50 g,1.84 mmol)及CuI(702 mg,3.68 mmol)。將混合物脫氣且用N2
再填充三次。添加上述鋅試劑,且將混合物在90℃加熱4小時。之後,將反應冷卻且添加飽和NH4
Cl水溶液(250 mL)及EtOAc(250 mg)。將混合物藉由矽藻土過濾,且用水(100 mL)及EtOAc(100 mg)洗滌。分離有機層,且用EtOAc(200 mg*3)萃取水相。經合併之萃取物用飽和NaHCO3
溶液及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。所得油狀物藉由矽膠上之急驟層析(EtOAc/石油醚=1/80〜1/50)純化,得到呈白色固體狀之(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(21.5 g,50.0 mmol,82%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 4H), 6.86 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.01 - 3.07 (m, 1H), 2.82 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.56 - 1.68 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS:
m/z 374.2 (M-55)+
。
在室溫下,向(R)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(540 mg,1.255 mmol,1.0當量)於DMA(4.5 mL)中之溶液中添加鋅粉(32.6 mg,0.502 mmol)、Zn(CN)2
(178 mg,1.51 mmol)、Pd(TFA)2
(42.0 mg,0.126 mmol)及二三級丁基-(1-萘-1-基萘-2-基)膦(100 mg,0.251 mmol)。將混合物在120℃下在N2
氣氛下攪拌18小時。將反應混合物用水(20 mL)淬滅且用EA(10 mL×3)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥且過濾。濃縮濾液,得到粗產物,其藉由急驟層析(用PE/EtOAc=5/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg,82%產率)。
1 H NMR
(DMSO-d6
) δ ppm 7.72 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 - 6.88 (m, 2H), 6.78 - 6.80 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.25 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 2.95 - 3.02 (m, 1H), 2.78 - 2.85 (m, 2H), 1.74 - 1.81 (m, 2H), 1.46 - 1.64 (m, 2H), 1.35 (s, 9H)。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯合成2-((4-((R)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 118b )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.06 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.8 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.24 (m, 1H), 4.80 - 4.85 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.59 (m, 2H), 4.36 - 4.38 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12, 7.2 Hz, 2H), 2.68 - 2.99 (m, 5H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 1.53 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 566.6 (M+H)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之(R)-4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯及步驟G中之(S)-2-(氯甲基)-1-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯合成2-((4-((R)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物 129a )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.92 (m, 3H), 5.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.11 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.49 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 4.05 - 4.16 (m, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.86 - 2.89 (m, 2H), 2.67 - 2.74 (m, 1H), 2.40 - 2.47 (m, 1H), 2.11 - 2.35 (m, 2H), 1.60 - 1.78 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 565.6 (M+H)+
。
實例
8
2-((4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 113a )
向1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(3.00 g,17.4 mmol)於AcOH(30 mL)中之溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶三溴化物(6.96 g,19.2 mmol)。將所得混合物在室溫下在N2
氣氛下攪拌隔夜。將反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=20/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(4.30 g,98%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.00 - 8.03 (m, 1H), 7.77 - 7.89 (m, 2H), 4.96 (s, 2H)。
向2-溴-1-(4-氯-3-氟苯基)乙-1-酮(3.20 g,12.8 mmol)及2,6-二溴苯酚(3.22 g,12.8 mmol)於丙酮(40 mL)中之溶液中添加K2
CO3
(3.50 g,25.6 mmol)。將所得混合物在室溫下在N2
氣氛下攪拌2小時。通過矽藻土過濾反應混合物,且在減壓下濃縮濾液,得到粗產物,將其用EtOAc(50 mL)稀釋。有機層用水(2×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=15/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-酮(5.00 g,92%產率)。LC-MS:
m/z 420.2 (M+H)+
。
在0℃下,向1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-酮(5.00 g,11.8 mmol)之溶液中添加NaBH4
(896 mg,23.7 mmol)。使所得混合物溫熱至室溫,且攪拌2小時。將反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=15/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(5.00 g,92%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H)。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟C中之1-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇合成2-((4-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 113a )
。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 8.09 - 8.16 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 - 6.91 (m, 3H), 5.25 - 3.01 (m, 1H), 5.17 - 5.20 (m, 1H), 4.95 - 5.00 (m, 1H), 4.87 - 4.88 (m, 1H), 4.61 - 4.66 (m, 1H), 4.26 - 4.49 (m, 5H), 4.01 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.35 - 3.38 (m, 1H), 3.03 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.72 (m, 2H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 1.89 - 1.94 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 593.2 (M+H)+
。
按照實例 8
中描述之類似方法,使用相應起始物質合成以下化合物。
2-((4-(2-(2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 109a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.03 (dd, J = 30.8, 8.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 2H), 7.27 - 7.31 (m, 2H), 6.79 - 6.86 (m, 3H), 5.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.78 - 4.81 (m, 2H), 4.50 - 4.54 (m, 2H), 4.32 (s, 1H), 4.13 - 4.16 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 34.0, 14.0 Hz, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 4H), 2.67 - 2.68 (m, 1H), 2.19 - 2.28 (m, 2H), 1.62 - 1.75 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 559.2 (M+H)+
。
2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 111a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.50 (m, 4H), 6.79 - 6.86 (m, 3H), 5.25 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.19 (m, 1H), 4.84 - 4.89 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.48 - 4.52 (m, 2H), 4.34 - 4.40 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.6, 4.4 kHz, 1H), 2.66 - 2.99 (m, 5H), 2.20 - 2.29 (m, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 575.2 (M+H)+
。
3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(2-(對甲苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 116a )
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 8.11 - 8.15 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 5.25 - 5.31 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.99 (m, 1H), 4.85 - 4.88 (s, 2H), 4.64 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 4.31 - 4.46 (m, 4H), 3.99 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.41 (m, 2H), 3.05 - 3.08 (m, 1H), 2.76 - 2.81 (m, 3H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.90 - 1.94 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 555.2 (M+H)+
。
2-((4-(2-(3-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 112a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.04 (s, 1H), 8.06 - 8.17 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 3H), 6.79 - 6.84 (m, 3H), 5.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.22 (m, 1H), 4.78 - 4.92 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.42 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 11.6, 8.4 Hz, 1H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 2.68 - 2.99 (m, 5H), 2.21 - 2.29 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.53 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 575.2 (M+H)+
。
2-((4-(2-(4-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 117a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.01 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.62 - 6.92 (m, 3H), 5.13 - 5.27 (m, 2H), 4.72 - 4.89 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 3.90 - 4.10 (m, 3H), 2.83 - 3.01 (m, 3H), 2.66 - 2.75 (m, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 1.61 - 1.71 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 559.2 (M+H)+
。
2-((4-(2-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 119a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.12 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.86 (m, 3H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 - 5.19 (m, 1H), 4.80 - 4.94 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.57 (m, 2H), 4.29 - 4.43 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.91 - 4.15 (m, 2H), 2.79 - 2.99 (m, 3H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.21 - 2.29 (m, 2H), 1.60 - 1.81 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 609.2 (M+H)+
。
2-((4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸(化合物 115a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 12.78 (br.s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.56 (m, 4H), 6.64 - 7.00 (m, 3H), 5.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 - 5.14 (m, 1H), 4.81 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.53 (m, 2H), 4.35 - 4.42 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.88 (m, 2H), 2.66 - 2.80 (m, 1H), 2.38 - 2.47 (m, 1H), 2.14 - 2.26 (m, 2H), 1.46 - 1.82 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 574.2 (M+H)+
。
2-((4-(2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 118a )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.06 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 - 6.85 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.24 (m, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.59 (m, 2H), 4.36 - 4.38 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 16.8, 12, 4.8 Hz, 2H), 2.68 - 2.99 (m, 5H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 1.53 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 566.6 (M+H)+
。
化合物 118a
之(S
)-異構體可經由對掌性分離獲得。
2-((4-((S)-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 118c )
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.06 (br.s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 - 6.85 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.24 (m, 1H), 4.80 - 4.90 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 3.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.59 (m, 2H), 4.36 - 4.38 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 31.6, 13.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.99 (m, 5H), 2.15 - 2.35 (m, 2H), 1.49 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 566.6 (M+H)+
。
實例
9
2-(((2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-2-甲基哌-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 114a
)
將1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(2.00 g,4.95 mmol)、TBSCl(1.87 g,12.4 mmol)及咪唑(1.01 g,14.8 mmol)於DCM(40 mL)中之溶液在室溫下在N2
氣氛下攪拌12小時。添加水(100 mL),且用DCM(3×30 mL)萃取混合物。經合併之有機相用鹽水(80 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=10/1)純化,得到呈無色油物之標題化合物三級丁基(1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(2.80 g,100%產率,超重)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.39 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)。
將三級丁基(1-(4-氯苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(840 mg,1.61 mmol)、(S)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(355 mg,1.77 mmol,1.1當量)、Pd2
(dba)3
(147 mg,0.161 mmol)、BINAP(100 mg,0.160 mmol)及t
BuONa(309 g,3.22 mmol)於無水甲苯(20 mL)中之混合物在110℃下在N2
氣氛下攪拌3小時。將過濾反應混合物藉由矽藻土,且用EtOAc(30 mL)稀釋。經合併之有機相用鹽水(50 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=10/1)純化,得到呈黃色油狀物之(2S)-4-(3-溴-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(220 mg,22%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.35 - 7.41 (m, 2H),7.29 - 7.32 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 0.5H), 5.14 (t, J = 6.4 Hz, 0.5H), 4.32 - 4.36 (m, 1.5H), 4.04 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 0.5H), 3.86 - 3.92 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1.5H), 3.26 - 3.33 (m, 1H), 3.13 - 3.16 (m, 1H), 3.01 - 3.03 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 0.5H), 2.76 - 2.83 (m, 1H), 2.36 - 2.48 (m, 1H), 1.49 (d, J = 2.4 Hz, 9H), 1。29 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 0.89 (s, 9H), 0.11 (s, 2.7 H), 0.07 (s, 1.5 H), 0.02 (s, 1.2 H), 0.11 (s, 0.6 H)。
在室溫下,將(2S)-4-(3-溴-2-(2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(4-氯苯基)乙氧基)苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(322 mg,0.500 mmol)及t
Bu4
NF(1 M,1 mL,1 mmol)於THF(8 mL)中之混合物攪拌2小時。將反應混合物用EtOAc(3×10 mL)稀釋。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙氧基)苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(260 mg,97.2%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.29 - 7.36 (m, 5H), 6.95 - 7.02 (m, 2H), 5.04 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 0.5H), 4.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 0.5H), 4.62 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 0.5H), 4.58 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 0.5H), 4.33 - 4.38 (m, 1H), 4.02 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.96 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.84 (dd, J = 10.4, 10.0 Hz, 0.5H), 3.70 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 0.5H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 3.19 - 3.38 (m, 2.5H), 2.89 (dd, J = 11.6, 7.6, 0.5H), 2.80 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 0.5H), 2.75 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 0.5H), 2.61 (td, J = 12.0, 3.2 Hz, 0.5H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 1.5 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H)。
將化合物(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙氧基)苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(260 mg,0.480 mmol)、CuI(185 mg,0.970 mmol)、(1S,2S)-N1
,N2
-二甲基環己烷-1,2-二胺(138 mg,0.970 mmol)及Cs2
CO3
(317 mg,0.970 mmol)於無水DMF(10 mL)中之溶液經由微波輻射在110℃下在N2
氣氛下攪拌2.5小時。將反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc(3×30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(PE/EtOAc=5/1)純化,得到呈無色油狀物之標題化合物(2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯(56.4 mg,26%產率)。LC-MS:
m/z 445.2 (M+H)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之(2S)-4-(3-溴-2-(2-(4-氯苯基)-2-羥基乙氧基)苯基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯合成2-(((2S)-4-(2-(4-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)-2-甲基哌-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實例 9 ,化合物 114a )
。
1 H NMR
(400 MHz, CD3
OD) δ ppm 8.12 - 8.17 (m, 2H), 7.43 (q, J = 8.8 Hz, 4H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.54 - 6.61 (m, 1H), 5.29 - 5.34 (m, 1H), 5.15 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 4.26 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 1H), 3.83 - 3.86 (m, 1H), 3.39 - 3.42 (m, 1H), 3.17 - 3.23 (m, 1H), 2.87 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.67 (m, 2H), 2.45 - 2.52 (m, 1H), 1.23 - 1.29 (m, 3H)。LC-MS:
m/z 590.2 (M+H)+
。
實例
10
在35℃下,將1-(2-溴-6-羥基苯基)乙酮(950 mg,4.42 mmol)、4-氯-2-氟苯甲醛(1.05 g,6.63 mmol)、KOH(1.12 g,20.0 mmol)於EtOH(7 mL)中之溶液攪拌隔夜。將混合物用HCOOH酸化,且用DCM(50 mL*3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(用PE/EtOAc=19/1溶離)純化,得到呈黃色固體狀之(E)-1-(2-溴-6-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1.26 g,75%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm10.58 (s, 1H), 7.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H)。
在80℃下,將(E)-1-(2-溴-6-羥基苯基)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙-2-烯-1-酮(1.2 g,3.2 mmol,1.0當量),H2
SO4
(3 mL)於EtOH(15 mL)中之溶液攪拌隔夜。將所得混合物用DCM(50 mg*3)萃取,用鹽水洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(用PE/EtOAc=97/3溶離)純化,得到呈黃色固體狀之5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)烷-4-酮(570 mg,47%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 16.4, 12.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.4, 3.2 Hz, 1H)。
在室溫下,將5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)烷-4-酮(35.0 mg,0.0980 mmol),Et3
SiH(46.0 mg,0.393 mmol)於TFA(5 mL)中之溶液攪拌3小時。將混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(用100% PE溶離)純化,得到呈無色油狀物之5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)烷(30.0 mg,90%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.91 (m, 2H), 2.24 - 2.34 (m, 1H), 1.94 - 2.05 (m, 1H)。
將5-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)烷(200 mg,0.590 mmol)、哌-1-甲酸三級丁酯(121 mg,0.650 mmol)、Pd2
(dba)3
(54.0 mg,0.0590 mmol)、BINAP(37.0 mg,0.0590 mmol)及tBuONa(113 mg,1.18 mmol)於無水甲苯(5 mL)中之混合物在100℃在N2
下攪拌3小時。在真空下濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(PE/EtOAc=93/7)純化,得到呈無色油狀物之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)烷-5-基)哌-1-甲酸三級丁酯(130 mg,50%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.46 - 3.64 (m, 4H), 2.86 - 3.02 (m, 3H), 2.70 - 2.83 (m, 3H), 2.21 - 2.30 (m, 1H), 1.86 - 1.98 (m, 1H)。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)烷-5-基)哌-1-甲酸三級丁酯合成2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)烷-5-基)哌1-基)甲基)-3-((S)-氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(實例 10 ,化合物 123a )
。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.18 - 8.25 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 3H), 6.66 (dd, J = 20.4, 8.0 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 2H), 5.22 - 5.30 (m, 1H), 4.80 - 5.01 (m, 2H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 4.14 (br.s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.63 - 2.95 (m, 9H), 2.42 - 2.53 (m, 1H), 2.20 - 2.30 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H)。LC-MS:
m/z 592.2(M+H)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之4-(2-(4-氯-2-氟苯基)烷-5-基)哌-1-甲酸三級丁酯合成2-((4-(2-(4-氯-2-氟苯基)烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 105a )
。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.19 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 3H), 6.86 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.29 (m, 2H), 4.99 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.65 (m, 1H), 4.38 - 4.43 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 20.4, 14.0 Hz, 2H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 2.68 - 2.94 (m, 4H), 2.26 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 2.04 (m, 5H)。LC-MS:
m/z = 519.2 (M+H)+
。
實例
11
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 124a
)
在20℃下,將2-溴6-硝基苯酚(1.09 g,5.00 mmol)、2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.38 g,5.50 mmol)、NaOH(202 mg,5.50 mmol)於DMSO(5 mL)中之混合物攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(50 mL)洗滌。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA=5:1)純化,得到呈黃色固體狀之2-(2-溴-6-硝基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.28 g,3.30 mmol,66%產率)。 1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.01 - 8.10 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.24 (m, 2H), 5.39 (d, J = 3.6 Hz, 2H)。LC-MS:
m/z = 388.0, 390.0 (M+H)+
向2-(2-溴-6-硝基苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.04 g,2.67 mmol)於甲苯(9 mL)及異丙醇(6 mL)中之溶液中添加Pt/C(5% Pt,104 mg)。將混合物在60℃下加熱12小時。LCMS顯示起始物質已耗盡。過濾混合物。濃縮濾液,且用矽膠管柱層析(PE/EA=20:1)純化,得到呈黃色固體狀之8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (765 mg,2.23 mmol,84%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 7.21 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.95 (m, 1H), 4.43 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H)。LC-MS:
m/z = 342.0, 344.0 (M+H)+
。
將8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] (665 mg,1.94 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(905 mg,2.92 mmol)、Pd(dppf)Cl2.
CH2
Cl2
(159 mg,0.194 mmol)及K2
CO3
(805 mg,5.83 mmol)於10 mL 1,4-二烷及3 mL H2
O中之混合物在85℃下在氬氣氣氛下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。將混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用水(30 mL)萃洗滌。將有機層乾燥且濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析(PE/EA=5:1)純化,得到呈黃色固體狀之4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(842 mg,1.89 mmol,98%產率)。
1 H NMR
00 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 6.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.55 - 6.67 (m, 2H), 5.78 (br.s, 1H), 4.87 (dd, J = 6.4, 3.02Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.00 - 4.05 (m, 3H), 3.58 (br.s, 2H), 2.48 (br.s, 2H), 1.48 (s, 9H)。LC-MS:
m/z = 445.2 (M+H)+
。
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(250 mg,0.560 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之溶液中添加PtO2
(5% Pt,46.0 mg)。將混合物在室溫下在H2
氣氛下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。濃縮濾液,且用矽膠管柱層析(PE/EA=5:1)純化,得出呈黃色固體狀之4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(247 mg,0.497 mmol,88.7%產率)。LC-MS:
m/z = 391.2 (M-55)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯合成2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 124a )
。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.20 (dd, J = 13.6, 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 6.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.21 - 5.30 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.79 - 4.91 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.02 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 2.90 - 3.08 (m, 3H), 2.72 - 2.86 (m, 1H), 2.43 - 2.54 (m, 1H), 2.28 - 2.43 (m, 2H), 1.70 - 1.91 (m, 4H)。LC-MS:
m/z = 592.2 (M+H)+
。
實例
12
2-((4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 125a )
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(100 mg,0.225 mmol)於甲醇(2 mL)中之溶液中添加Pd/C(5% Pd,14.0 mg)。將混合物在室溫下在H2
氣氛下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。過濾混合物。濃縮濾液,且用矽膠管柱層析(PE/EA=5:1)純化,得出呈黃色固體狀之4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(84.0 mg,0.188 mmol,84%產率)。LC-MS:
m/z = 357.2 (M-56)+
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯合成2-((4-(3-(2-氟苯基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4] -8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 125a )
。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 8.20 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 2H), 7.43 -7.49 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.12 -7.19 (m, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 1H), 6.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.30 (m, 1H), 4.80 - 5.05 (m, 3H), 4.58 - 4.69 (m, 1H), 4.33 - 4.47 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.04 (dd, J = 10.4, 7.2 Hz, 1H), 2.89 - 3.12 (m, 3H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 2.25 - 2.58 (m, 3H), 1.62 - 2.00 (m, 4H)。LC-MS:
m/z = 558.2 (M+H)+
。
向2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(3.22 g,12.8 mmol,按照實例 8
之步驟A合成)於DMSO(60 ml)中之溶液中添加NaOH(564 mg,14.1 mmol)及2-溴-6-(羥基甲基)苯酚(2.60 g,12.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將溶液用水(40 ml)稀釋,且用EtOAc(3×50 ml)萃取。經合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=7/1-4/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-(2-溴-6-(羥基甲基)苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.75 g,57%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.97 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 - 5.23 (m, 2H), 4.55 - 4.59 (m, 2H)。
將2-(2-溴-6-(羥基甲基)苯氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.75 g,7.35 mmol)及Ph3
P.HBr(2.52 g,7.35 mmol)於CH3
CN(95 ml)中之混合物在90℃下在N2
氣氛下攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土過濾,且在減壓下濃縮濾液,得到粗產物,其藉由急驟層析(用DCM/MeOH=6/1〜5/1溶離)純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙氧基)苯甲基)三苯基溴化鏻(2.02 g,39%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 9H), 7.61 - 7.66 (m, 6H), 7.49 - 7.51 (m, 1H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 3.2 Hz, 2H)。
向(3-溴-2-(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙氧基)苯甲基)三苯基溴化鏻(2.02 mg,2.89 mmol)於EtOH(40 mL)中之溶液中添加1M EtOH於EtONa溶液(3.18 ml,3.18 mmol)。將反應在室溫下在N2
氣氛下攪拌16小時。將反應混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc(3×40 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1〜6/1溶離)純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-烯(815 mg,83%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)。
按照實例 11
中描述之方法,使用步驟C中之8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-烯合成2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 106a )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.19 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 14.8, 4.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.28 - 4.43 (m, 2H), 4.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 29.6, 13.6 Hz, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 1H), 2.65 - 3.09 (m, 5H), 2.20 - 2.28 (m, 2H), 1.52 - 1.77 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 591.2 (M+H)+
。
按照上文實例 13
中描述之方法,合成2-((4-(3-(2-氟苯基)烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 122a )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.03 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.24 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.42 (m, 2H), 4.13 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 3.44 - 3.48 (m, 1H), 2.66 - 3.11 (m, 7H), 2.19 - 2.34 (m, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 557.2 (M+H)+
。
實例
14
2-((4-(2-(3-氯苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 121a )
向8-溴-3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-烯(230 mg,0.680 mmol)於甲苯(8 ml)中之溶液中添加哌-1-甲酸三級丁酯(252 mg,1.36 mmol)、t-BuONa(130 mg,1.36 mmol)、BINAP(96.0 mg,0.160 mmol)及Pd2
(dba)3
(72.0 mg,0.0800 mmol)。將混合物在110℃下在N2
氣氛下攪拌16小時。將混合物用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。經合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(用PE/EtOAc=10/1-4/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-烯-8-基)哌-1-甲酸三級丁酯(220 mg,73%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.79 - 6.92 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.46 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 9.6 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H)。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2H-烯-8-基)哌-1-甲酸三級丁酯合成2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)烷-8-基)哌1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 121a )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 3H), 5.11- 5.22 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.51 (m, 1H), 4.32 - 4.37 (m, 3H), 4.10 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 3.40 - 3.46 (m, 2H), 2.91 - 3.06 (m, 6H), 2.63 - 2.77 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 592.2 (M+H)+
。
實例
15
向5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉(1.00 g,4.71 mmol)、Pd(dppf)Cl2
.DCM(385 mg,0.471 mmol)及Na2
CO3
](1.00 g,9.43 mmol)於二烷(20 mL)及H2
O(2 mL)中之混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(1.70 g,5.50 mmol)。將混合物用N2
吹掃且在90℃下攪拌隔夜。將混合物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc(3×40 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌,經無水Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由急驟層析純化,得到呈褐色固體狀之4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(940 mg,63%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.24 (br.s, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS:
m/z 315.2 (M+H)+
。
向4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(940 mg,2.99 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液中添加Pd/C(5% Pd,940 mg)。將混合物在室溫下在H2
下攪拌2天。將混合物過濾且濃縮,得到呈褐色固體狀之標題化合物4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(629 mg,67%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.04 - 7.10 (m, 2H), 6.87 - 6.90 (m, 1H), 4.07 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.35 (br.s, 2H), 3.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.87 (m, 3H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.64 (m, 2H), 1.46 - 1.49 (m, 2H),1.42 (s, 9H)。LC-MS:
m/z 317.2 (M+H)+
。
向4-(1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(629 mg,1.99 mmol)、Pd2
(dba)3
(182 mg,0.20 mmol)、BINAP(248 mg,0.40 mmol)及t-BuONa(382 mg,3.98 mmol)於甲苯(20 mL)中之混合物中添加1-溴-4-氯苯(570 mg,2.98 mmol)。將混合物用N2
吹掃且在110℃下攪拌隔夜。將混合物過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析純化,得到呈褐色固體狀之標題化合物4-(2-(4-氯-2-氟苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(321 mg,39%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.93 (m, 5H), 1.64 - 1.68 (m, 2H), 1.44 - 1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC-MS:
m/z 371.2 (M-55)+
。
按照實例 6
中描述之方法,使用步驟F中之4-(2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯合成(S)-2-((4-(2-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.16 - 5.19 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 4.36 - 4.39 (m, 3H), 3.98 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 4H), 2.66 - 2.75 (m, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 1H), 2.24 - 2.33 (m, 2H), 1.66 - 1.68 (m, 4H)。LCMS:
m/z = 572.6 (M+H)+
。
實例
16
在0℃下,將5-溴-2-苯基烷-4-酮(820 mg,2.71 mmol)(其按照實例 10
中描述之方法,使用在步驟A中之苯甲醛合成)溶解於15 mL MeOH中且緩慢添加NaBH4
(206 mg,5.42 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。去除MeOH,且將殘餘物用水(10 ml)稀釋且用EtOAc(10 mL×3)萃取。有機層經Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由矽膠上之急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物5-溴-2-苯基烷-4-醇(764 mg,92%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.31 - 7.50 (m, 5H), 7.18 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 6.93 - 6.96 (m, 1H), 5.00 - 5.31 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 2.30 - 2.56 (m, 1H)。
在0℃下,向5-溴-2-苯基烷-4-醇(764 mg,2.50 mmol)於THF(2 mL)中之溶液中添加Et3
SiH (1 mL)。將溶液在室溫下攪拌12小時。在減壓下去除溶劑,且殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(用庚烷/EtOAc=20/1溶離)純化,得到呈黃色油狀之標題化合物5-溴-2-苯基烷(530 mg,73%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.26 - 7.43 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.90 (m, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.04 - 2.14 (m, 1H)。
向5-溴-2-苯基烷(200 mg,0.692 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(428 mg,1.38 mmol)於二烷/H2
O(3 mL/0.2 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3
)4
(80.0 mg,0.0692 mmol)及K2
CO3
(191 mg,1.38 mmol)。將混合物脫氣且用N2
再填充三次。在80℃下將反應混合物在微波反應器中攪拌2小時。冷卻且真空濃縮後,將混合物藉由矽膠上之急驟層析在(用庚烷/EtOAc=20/1至3/2溶離)純化,得到呈黃色固體狀之標題化合物4-(2-苯基烷-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯(240 mg,88%產率)。LC-MS:
m/z 336.2 (M-55)+
。
按照實例 13
中描述之方法,使用步驟E中之4-(2-苯基烷-5-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸三級丁酯合成3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(2-苯基烷-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 102a )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.06 (br.s, 1H),8.11 - 8.17 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 4H), 7.31 - 7.34 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 - 5.21 (m, 1H), 5.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 4.03 (m, 2H), 2.93 - 3.00 (m, 2H), 2.78 - 2.87 (m, 2H), 2.67 - 2.73 (m, 2H), 2.53 - 2.55 (m, 1H), 2.19 - 2.32 (m, 3H), 1.91 - 2.04 (m, 1H), 1.61 - 1.71 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 539.2 (M+H)+
。
按照實例 13
中描述之方法,使用步驟A中之2-溴-1-苯基乙-1-酮合成3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-2-((4-(3-苯基烷-8-基)哌啶-1-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 103a )
。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.10 - 5.24 (m, 1H), 4.86 (dd, J = 14.8, 6.4 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 14.8, 4.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.57 (m, 1H), 4.30 - 4.42 (m, 2H), 4.07 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 3.13 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 3.11 (m, 1H), 2.82 - 3.00 (m, 4H), 2.63 - 2.76 (m, 1H), 2.17 - 2.31 (m, 2H), 1.53 - 1.80 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 539.2 (M+H)+
。
實例
17
2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 130a
)
步驟A:2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮
向1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(1.73 g,10.0 mmol)於AcOH(10 ml)中之溶液中添加4-(二甲胺基)吡啶三溴化物(4.00 g,11.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌40小時。添加水(50 mL),且將混合物過濾。濾餅用水洗滌且隨後真空乾燥,得到呈白色固體狀之標題化合物2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.30 g,92%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 2.4 Hz, 2H)。
步驟B:乙酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙酯
向2-溴-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-酮(2.00 g,8.00 mmol)於THF(30 mL,無水)中之溶液中添加CH3
COOK(1.57 g,16.0 mmol)及18-冠-6(1.06 g,4.00 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。去除溶劑,且將殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(用PE/EtOAc=20/1溶離)純化,得到呈黃色液體狀之標題化合物乙酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙酯(1.00 g,56%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)。
步驟C:1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇
在0℃下,向乙酸2-(4-氯-2-氟苯基)-2-側氧基乙酯(810 mg,3.52 mmol)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加NaBH4
(200 mg,5.28 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在0℃下將混合物用H2
O(10 mL)淬滅,且用EtOAc(50 mL ×3)萃取。有機層用鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由矽膠上之急驟層析(用PE/EtOAc=30/1溶離)純化,得到呈黃色液體狀之標題化合物1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(610 mg,91%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.84 (m, 2H), 3.41 - 3.47 (m, 2H)。
步驟D:2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇
在0℃下,向1-(4-氯-2-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(1.70 g,9.04 mmol)於DMF(20 mL)中之溶液中添加TBSCl(1.64 g,10.9 mmol)及咪唑(923 mg,13.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水(50 mL)且將混合物用EtOAc(50 mL×3)萃取。有機層用水及鹽水洗滌,經Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由矽膠上之急驟層析(用PE/EtOAc=10/1溶離)純化,得到呈黃色液體狀之標題化合物2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(2.10 g,78%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.50 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.4, 6.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 0.78 (s, 9H), - 0.06 (s, 3H), - 0.09 (s, 3H)。
步驟E:三級丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷
在-10℃下,向2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙-1-醇(500 mg,1.65 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加NaH(264 mg,6.60 mmol)。30分鐘後,添加1,3-二溴-2-氟苯(419 mg,1.65 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc(50 mL×3)萃取。有機層經Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由矽膠上之急驟層析(用PE溶離)純化,得到呈黃色液體狀之標題化合物三級丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(406 mg,46%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.95 (m, 1H), 0.68 (s, 9H), - 0.09 (s, 3H), -0.12 (s, 3H)。
步驟F:2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇
向三級丁基(2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙氧基)二甲基矽烷(400 mg,0.750 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中添加TBAF(254 mg,0.970 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。去除溶劑,且將殘餘物藉由矽膠上之急驟層析(用PE/乙酸乙酯=20/1溶離)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(241 mg,76%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.68 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 6.8, 5.6 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 1H)。
步驟G:8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯
將2-(4-氯-2-氟苯基)-2-(2,6-二溴苯氧基)乙-1-醇(241 mg,0.568 mmol)、1,10-啡啉(24.0 mg,0.113 mmol)、CuI(12.0 mg,0.0570 mmol)及Cs2
CO3
(556 mg,1.70 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物在115℃下在N2
下攪拌隔夜。過濾懸浮液,且在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由製備型TLC(PE)純化,得到呈黃色油狀物之標題化合物8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯(140 mg,72%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H)。
步驟H:4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯
在N2
下,向8-溴-2-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯(50.0 mg,0.147 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .
DCM(4.00 mg,5.00 umol)及CuI(2.00 mg,9.00 umol)於DMA(1.5 mL)中之溶液中添加(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化鋅(II)(1.2 M於DMA中)(0.500 ml,0.590 mmol)。在90℃下將反應混合物攪拌隔夜。將反應用飽和NH4
Cl(水溶液)淬滅且用EtOAc(15 mL×3)萃取。經合併之有機層用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥,濃縮且藉由Prep-TLC(PE/EA=20/1)純化,得到呈黃色油狀之標題化合物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.0 mg,70%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, CDCl3
) δ ppm 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 3H), 5.42 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.97 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 1.86 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.61 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)。LC-MS:
m/z 392 [M+H-56]+
。
步驟I:4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(45.0 mg,0.1 mmol)於1,4-二烷(2 mL)中之溶液中添加HCl-1,4-二烷溶液(4 M,2 mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時。濃縮反應混合物,得到呈白色固體狀之標題化合物4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(粗品,35.0 mg,90%產率)。LC-MS:
m/z 348 [M +H]+
。
步驟J:2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯
向4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶鹽酸鹽(35.0 mg,0.100 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加(S)-2-(氯甲基)-3-(氧雜環丁烷-2-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(30.0 mg,0.100 mmol)及K2
CO3
(28.0 mg,0.200 mmol)。在60℃下將所得混合物攪拌3小時。將反應用水(5 mL)淬滅,且用EtOAc(10 mL×3)萃取。經合併之有機相用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌,經Na2
SO4
乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=1/1)純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(50.0 mg,83%產率)。LC-MS:
m/z 607 [M+H]+
。
步驟K:2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(化合物 130a )
向2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯(50.0 mg,0.0830 mmol)於THF/H2
O(2 mL/0.5 mL)中之溶液中添加LiOH.
H2
O(10.0 mg,0.420 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。接著將反應混合物用HCOOH調節至pH=5且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化,得到呈白色固體狀之標題化合物2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-羧酸(29.8 mg,68%產率)。
1 H NMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ 13.04 (br. s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 - 6.86 (m, 3H), 5.47 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 5.11 - 5.20 (m, 1H), 4.81 - 4.87 (m, 1H), 4.71 (dt, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.40 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 3.88 - 4.00 (m, 2H), 2.84 - 2.97 (m, 3H), 2.62 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.13 - 2.27 (m, 2H), 1.63 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 593.2 [M+H]+
。
化合物2-((4-(3-(4-氯-2-氟苯基)-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己二烯-5-基)哌啶-1-基)甲基)-3-(((S)-氧雜環丁烷-2-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-甲酸甲酯藉由SFC(管柱:CHIRALCEL OJ-H,溶離液:100% MeOH;流速:60 mL/min;溫度:38℃)純化,得到酯非對映異構體1(滯留時間:7.8分鐘)及酯非對映異構體2(滯留時間:11.2分鐘),且隨後在步驟K中水解以得到兩種非對映異構體化合物 130b
及化合物 130c
。
非對映異構體1(化合物 130b
) 1 HNMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 12.98 (br.s, 1H), 8.12 - 8.14 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 3H), 5.45 - 5.47 (m, 1H), 5.11 - 5.19 (m, 1H), 4.85 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.52 (m, 2H), 4.37 (dt, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.97 (m, 3H), 2.63 - 2.74 (m, 1H), 2.41 - 2.46 (m, 1H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 1.57 - 1.79 (m, 4H)。LC-MS:
m/z 593.2 [M+H]+
。
非對映異構體2(化合物 130c
) 1 HNMR
(400 MHz, DMSO-d6
) δ ppm 13.01 (br.s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 3H) , 5.43 - 5.50 (m, 1H), 5.11 - 5.20 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 14.4, 6.4 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.48 (m, 2H), 4.35 (dt, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 19.2, 13.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.96 (m, 3H), 2.64 - 2.72 (m, 1H), 2.42 -2.47 (m, 1H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 1.78 - 1.82 (m, 1H), 1.61 - 1.72 (m, 3H)。LC-MS:
m/z 593.2 [M+H]+
。
實例
A
:
cAMP
分析
已知GLP-1受體之活化刺激細胞中環狀AMP(cAMP)產生,其指示與G蛋白異源三聚體錯合物之Gαs
次單元之主要偶合。證據表明通過Gαs
誘發之cAMP刺激之信號傳導引起關於自胰臟β細胞之胰島素釋放所需之藥理學反應。
為最佳化針對Gαs
偶合之功能活性,使用由穩定表現GLP-1受體之HDB產生的HEK293/CRE-Luc細胞株。在384孔Echo LDV板(Labcyte,Cat# LP-0200)中以1/2log連續稀釋液製備200×濃度中之化合物工作溶液(Agilent Technologies Bravo)。使用Labcyte ECHO550將50 nL/孔之200×濃度之化合物工作溶液移至384孔白色低容量板(Greiner,Cat# 784075)。1×105
個細胞/mL HEK293/GLP1R/CRE-LUC(HD Biosciences)細胞懸浮液用分析緩衝液[含有0.5 mM IBMX(Sigma,Cat# I5879)及0.1% BSA(GENVIEW,Cat# FA016-100 g)之DPBS]製備,使用ThermoFisher Multidrop Combi(1000個細胞/孔)將10 uL細胞懸浮液添加至先前生成之分析板的各孔中,其中該板已含有200×濃度之50 nl化合物。將板密封且在37℃及5% CO2
中培育30分鐘。
在培育之後,使用cAMP動態2套組(Cisbio)生成cAMP分析信號。將5 μL cAMP-d2工作溶液添加至各孔中,隨後使用ThermoFisher Multidrop Combi將5 μL抗cAMP抗體-穴狀合物工作溶液添加至各孔中。在室溫下避光培育1小時。使用閱讀器PerkinElmer EnVision讀取665及615 nm處之螢光。
活性%=100%×(測試樣品之平均RLU-媒劑對照之平均RLU)/(最大對照之平均RLU-媒劑對照之平均RLU))
表1顯示化合物在GLP-1R促效劑cAMP刺激分析中之生物活性(EC50
)
EC50範圍:A≤0.2 nM;0.2<B≤20 nM;20<C≤200 nM;D>200 nM
化合物編號 | GLP1R cAMP 刺激 DR : EC50 ( nM ) |
101a | B |
102a | D |
103a | B |
104a | B |
104b | B |
104c | C |
105a | D |
106a | B |
107a | C |
108a | B |
109a | C |
111a | A |
111b | A |
111c | C |
112a | B |
113a | B |
114a | B |
115a | A |
116a | A |
117a | B |
118a | A |
118b | A |
118c | C |
119a | A |
120b | B |
120c | C |
121a | C |
122a | C |
123a | C |
124a | B |
125a | C |
126a | D |
127a | B |
128a | B |
129a | A |
130a | A |
130b | A |
130c | B |
實例
B
:非人類靈長類動物(
NHP
)藥代動力學(
PK
)研究
藉由靜脈內(IV)及/或經口管飼(PO)兩次遞送途徑對雄性NHP(例如食蟹猴)進行藥代動力學(PK)研究。IV途徑之NHP(n=3)自由獲取食物及水。PO途徑之NHP(n=3)空腹隔夜且在給藥後4小時餵食。測試物品分別調配為用於IV途徑之溶液及用於PO途徑之溶液或懸浮液。
在實驗當天,測試物品分別經由靜脈(例如頭部靜脈)注射(通常以0.2至1 mg/kg及1至2 mL/kg)以IV途徑或經由經口管飼(通常以1至100 mg/kg及2至10 mL/kg)以PO途徑進行投與。
在給藥後0.083至24小時內,經由連續放血在約8個時間點收集血液樣品。經由頭部或隱靜脈將大致500 μL血液/時間點收集至EDTA-K2管中。將血液樣品置於濕冰上且離心以獲得血漿樣品,且將血漿樣品提供至LC-MS/MS進行樣品分析。
藥代動力學參數,包含最大血漿濃度(Cmax
)、達至最大血漿濃度之時間(Tmax
)、曲線下面積(AUC0-t
)及口服生物可用性(F%)等,使用WinNonlin藉由非房室模型進行計算。
參考化合物REF1
之藥代動力學資料提供於下:
口服劑量 (任意單位) | Cmax (任意單位) | Tmax (hr) | AUC0-24h (任意單位) | F% | |
REF1 | 劑量1 | 36.0 | 5.33 | 362 | 3.14 |
在一些實施例中,與參考化合物REF1
相比,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物)在劑量1下顯現出2000及5000單位之間(例如,在3000及5000單位之間(例如,3500及4500單位之間))之Cmax
值。
在一些實施例中,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物)顯現出5及10小時之間(例如,在6及10小時之間(例如,7及9小時之間(例如,7.5及8.5小時之間)))之Tmax
值。
在一些實施例中,與參考化合物REF1
相比,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物)在劑量1下顯現出30000及70000單位之間(例如,在30000至40000單位之間(例如,32000至38000單位之間);或60000至70000之間(例如62500至67500之間))之AUC0-24h
值。
在一些實施例中,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物)顯現出10%及70%之間(例如,在10%及65%之間(例如,20%及40%之間(例如30%及40%之間);或50%及65%之間(例如57.5%及62.5%之間)))之F%值。
在一些實施例中,與參考化合物REF1
相比,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物):( a )
在劑量1下顯現出2000及5000單位之間(例如,在3000及5000單位之間(例如,3500及4500單位之間)之Cmax
值;( b )
顯現出5及10小時之間(例如,在6及10小時之間(例如,7及9小時之間(例如,6及8小時之間(例如,7.5及8.5小時之間))))之Tmax
值;( c )
在劑量1下顯現出30000及70000單位之間(例如,在30000至40000單位之間(例如,32000至38000單位之間);或60000至70000之間(例如62500至67500之間))之AUC0-24h
值;及( d )
顯現出10%及70%之間(例如,在10%及65%之間(例如,20%及40%之間(例如30%及40%之間);或50%及65%之間(例如57.5%及62.5%之間)))之F%值。
因此,可基於上述資料發現:在一些實施例中,與參考化合物REF1
相比,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物)顯現出改良之藥代動力學特性(例如口服藥代動力學特性)。在一些實施例中,與參考化合物REF1
相比,經口投與式I
化合物(例如,式IB(例如式IB-1
)化合物)之濃度在24小時過程內更逐漸地減少。在一些實施例中,與參考化合物REF1
相比,式I
化合物(例如,式IB
(例如式IB-1
)化合物)顯現出增強的口服生物可用性(例如基於F%)。
實例 C :非人靈長類動物( NHP )中之葡萄糖耐受性測試
在研究期間,將食蟹猴(2.5-6.0 kg)分別圈養於在受控環境下之不鏽鋼籠中,該受控環境經設定以維持溫度為18-26℃及相對濕度為30-70%,每小時最少換氣10次。使用時間控制之照明系統(7:00 AM-7:00 PM照明)以提供常規12小時光照/12小時黑暗晝夜週期。
每天為猴提供3次餐食,其中餐食由以下足證組成:上午9:00-10:00的100 g專有正常飲食,下午14:00-15:00的一種常規水果(150 g)及下午16:00-17:00的100 g專有正常飲食。隨意提供飲用水。所有動物均經受基線ivGTT,且根據基線ivGTT胰島素AUC及其體重將選定之動物分為預設組。
一般研究概述呈現於下表中:
天: | -7 | -6 | -5 | -4 | -3 | -2 | -1 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
適應階段 | 治療階段 |
在開始研究之前,使動物適應1週。在第1天,所有動物在IV葡萄糖攻擊之前經由IV注射給藥媒劑5分鐘。在第9天,所有動物在IV葡萄糖攻擊之前經由IV注射給藥媒劑或測試化合物5分鐘。
在第1天及第9天分別進行ivGTT。麻醉隔夜空腹動物(Zoletil 50,肌肉內,初始劑量5 mg/kg,且隨後若需要,維持劑量為2.5-5 mg/kg)。在測試化合物或媒劑給藥後5分鐘,經由隱靜脈或適當周邊靜脈向動物靜脈內注射劑量為0.5 g/kg(1 mg/kg)之50%葡萄糖,持續30秒。在以下時間點自周邊靜脈將全血樣品(1.2 mL)收集至EDTA-K2管中:-6(在化合物給藥之前)及葡萄糖攻擊之後1、3、5、10、20、40及60分鐘。
所收集之血液樣品儲存在濕冰下且接著在60分子內在4℃下以3500 rpm離心10分鐘。所收集之血漿樣品(各0.5 mg)儲存於經設定以維持80℉的冰箱中直至對葡萄糖、胰島素及C-肽進行分析。
對於測試化合物組,在第9天各時間點,將自隱靜脈或頭部靜脈之約1.0 mL全血收集至EDTA-K2管中。所收集之血液樣品維持於濕冰上直至離心。藉由在收集之60分鐘內在4℃下以3500 rpm離心10分鐘以分離血漿。使用GraphPad Prism(版本9,UGraphPad Software Inc,La Jolla,CA)完成資料之統計分析。
使用上述方案測試例示性式I
化合物(例如,某些式IB
(例如式IB-1
)化合物)。例示性式I
化合物(例如,某些式IB
(例如式IB-1
)化合物)以選自0.1至1.0 mg/kg(例如0.1 mg/Kg、0.3 mg/Kg或1.0 mg/Kg)之劑量iv注射至健康NHP中。按照上述程序,在ivGTT中誘發穩健的胰島素分泌,且觀察到葡萄糖清除率顯著增強。
其他實施例
應瞭解,雖然本發明已結合其實施方式描述,但前述描述意欲說明且不限制本發明之範疇,本發明之範疇係由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
無
無
Claims (194)
- 一種式I 化合物, 式I 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵; X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 及X8 中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 及X8 中之至少兩個且不超過四個為N; T1 為C(=O)OH或羧酸生物類性體; T2 為視情況經(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵代烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1 -C6 )烷基,其中該(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx 取代; 各Rx 係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵代烷基、(C1 -C6 )氰基烷基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵代烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、胺基、(C1 -C6 )烷基胺基及二(C1 -C6 )烷基胺基; L1 為鍵或視情況經1至3個RL 取代之(C1 -C3 )伸烷基; L2 為鍵、-O-、-S(O)0-2 -或-NH-; 各RL 係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )鹵代烷基;或 在相同或相鄰碳原子上之RL 對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3 -C6 )環烷基環; 環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之伸苯基; • 視情況經1至3個RY 取代之5員至6員伸雜芳基; • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環(C5 -C8 )伸環烷基; • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基; •,其中n1為0、1或2;W1 為CRY1 或N;且W2 為CRY2 或N;及 •,其中W3 為C、CRY3 或N,L3 為(C1 -C3 )伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵; 其中mm表示與L2 之連接點,且nn表示與環B之連接點;及 RY 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )鹵代烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )鹵代烷氧基; RY1 、RY2 及RY3 係各自獨立地選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )鹵代烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )鹵代烷氧基;或 當W1 為CRY1 且W2 為CRY2 ,RY1 及RY2 基團一起可形成(C1 -C4 )伸烷基,其中(C1 -C4 )伸烷基之CH2 單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3 )烷基組成之群的雜原子置換; 環B係選自由( B-I ) 及( B-II ) 組成之群:; 其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點; B1 及B2 係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN -及-C(R1 )2 -; B6 為N或CRaa ; 各R1 係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基及鹵素; RN 係選自由以下組成之群:氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基,C(=O)(C1 -C6 )烷基、S(O)2 (C1 -C6 )烷基及C(=O)O(C1 -C6 )烷基; B3 、B4 及B5 係獨立地選自由CH、CRa 及N組成之群; 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2 R3 及(C1 -C6 )氟烷基; 各R2 及R3 係獨立地選自由H及(C1 -C6 )烷基組成之群: Raa 、Rab 及Rac 係各自獨立地選自由H、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )鹵代烷基組成之群; 環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C5 -C10 )雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基; 各Rb 係獨立地選自由以下組成之群:(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、(C3 -C6 )環烷基及CN;且 b為選自0至3之整數。
- 一種式IA 化合物: 式IA 或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,其中:指示在價數允許之情況下視情況存在之單鍵或雙鍵; X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 及X8 中之每一者獨立地選自由C、CH及N組成之群,其限制條件為X1 、X2 、X3 、X4 、X5 、X6 、X7 及X8 中之至少兩個且不超過四個為N; T1 為C(=O)OH或羧酸生物類性體; T2 為視情況經(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵代烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1 -C6 )烷基,其中該(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基中之每一者視情況經1至4個Rx 取代; 各Rx 係獨立地選自由以下組成之群:OH、SH、CN、NO2 、鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C1 -C6 )鹵代烷基、(C1 -C6 )氰基烷基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵代烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、胺基、(C1 -C6 )烷基胺基及二(C1 -C6 )烷基胺基; L1 為鍵或視情況經1至3個RL 取代之(C1 -C3 )伸烷基; L2 為鍵、-O-、-S(O)0-2 -或-NH-; 各RL 係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1 -C3 )烷基及(C1 -C3 )鹵代烷基;或 在相同或相鄰碳原子上之RL 對,與其各自所連接之一或多個原子一起形成(C3 -C6 )環烷基環; 環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之伸苯基; • 視情況經1至3個RY 取代之5員至6員伸雜芳基; • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環(C5 -C8 )伸環烷基; • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基; • ,其中n1為0、1或2;W1 為CRY1 或N;且W2 為CRY2 或N;及 •,其中W3 為C、CRY3 或N,L3 為(C1 -C3 )伸烷基,且在價數允許之情況下,各獨立地為單鍵或雙鍵,其限制條件為(1)含有W3 之環為部分不飽和,或(2)L3 為(C2 -C3 )伸烷基; 其中mm表示與L2 之連接點,且nn表示與環B之連接點;及 RY 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )鹵代烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )鹵代烷氧基; RY3 係選自由以下組成之群:氫、鹵素、氰基、-OH、側氧基、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )鹵代烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )鹵代烷氧基; RY1 及RY2 係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、氰基、-OH、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )鹵代烷基、(C1 -C3 )烷氧基及(C1 -C3 )鹵代烷氧基;或 RY1 及RY2 基團一起形成(C1 -C4 )伸烷基,其中(C1 -C4 )伸烷基之CH2 單元中之一者視情況經選自由O、S、NH及N(C1-3 )烷基組成之群的雜原子置換; 環B係選自由( B-I ) 及( B-II ) 組成之群:; 其中rr表示與環A之連接點;且ss表示與環C之連接點; B1 及B2 係獨立地選自由以下組成之群:-O-、-NRN -及-C(R1 )2 -; B6 為N或CRaa ; 各R1 係獨立地選自由以下組成之群:氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基及鹵素; RN 係選自由以下組成之群:氫、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基,C(=O)(C1 -C6 )烷基、S(O)2 (C1 -C6 )烷基及C(=O)O(C1 -C6 )烷基; B3 、B4 及B5 係獨立地選自由CH、CRa 及N組成之群; 各Ra 係獨立地選自由以下組成之群:鹵素、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C3 )烷基(C3 -C6 )環烷基、(C1 -C3 )烷基(3員至5員雜環烷基)、-C(O)NR2 R3 及(C1 -C6 )氟烷基; 各R2 及R3 係獨立地選自由H及(C1 -C6 )烷基組成之群: Raa 、Rab 及Rac 係各自獨立地選自由H、(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )鹵代烷基組成之群; 環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C5 -C10 )雙環烷基、5員至10員雙環雜芳基及3員至6員雜環烷基; 各Rb 係獨立地選自由以下組成之群:(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素、(C3 -C6 )環烷基及CN;且 b為選自0至3之整數。
- 如請求項1或2之化合物,其中X8 為C;且X5 為C。
- 如請求項1至3中任一項之化合物,其中X3 為C。
- 如請求項1至4中任一項之化合物,其中X2 為N。
- 如請求項1至5中任一項之化合物,其中X4 為N。
- 如請求項1至6中任一項之化合物,其中X2 為N;X3 為C;且X4 為N。
- 如請求項1至7中任一項之化合物,其中X7 為CH。
- 如請求項1至8中任一項之化合物,其中X8 、X5 及X3 為C;X2 及X4 為N;X7 為CH;且X1 及X6 獨立地為CH或N。
- 如請求項9之化合物,其中X1 及X6 為CH。
- 如請求項9之化合物,其中X1 為N;且X6 為CH。
- 如請求項9之化合物,其中X1 為CH;且X6 為N。
- 如請求項1至12中任一項之化合物,其中T1 為C(=O)OH。
- 如請求項1至13中任一項之化合物,其中T2 為經(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C6 )環烷基、3員至6員雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項1至14中任一項之化合物,其中T2 為經(C3 -C6 )環烷基或3員至6員雜環烷基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項1至15中任一項之化合物,其中T2 為經3員至6員雜環烷基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項1至16中任一項之化合物,其中T2 為經4員至6員雜環烷基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項1至17中任一項之化合物,其中T2 為經氧雜環丁烷基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項1至20中任一項之化合物,其中L2 為鍵。
- 如請求項1至21中任一項之化合物,其中L1 為CH2 。
- 如請求項1至22中任一項之化合物,其中L1 為CH2 ;且L2 為鍵。
- 如請求項24之化合物,其中W1 為N。
- 如請求項24或25之化合物,其中W2 為CRY2 。
- 如請求項26之化合物,其中RY2 為氫。
- 如請求項24至25中任一項之化合物,其中W2 為N。
- 如請求項24至28中任一項之化合物,其中n1為0。
- 如請求項24至28中任一項之化合物,其中n1為1。
- 如請求項1至23中任一項之化合物,其中環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之伸苯基;及 • 視情況經1至3個RY 取代之5員至6員伸雜芳基。
- 如請求項1至23或34中任一項之化合物,其中環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之伸苯基;及 • 視情況經1至3個RY 取代之6員伸雜芳基;且 mm為nn的對位或間位。
- 如請求項1至23或34至35中任一項之化合物,其中環A為視情況經1至2個RY 取代之伸苯基;且mm為nn的對位或間位。
- 如請求項1至23或34至36中任一項之化合物,其中環A為視情況經1至2個RY 取代之1,4-伸苯基。
- 如請求項1至23中任一項之化合物,其中環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環(C5 -C8 )伸環烷基;及 • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環5員至8員伸雜環烷基。
- 如請求項39之化合物,其中環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環C6 伸環烷基;及 • 視情況經1至4個RY 取代之部分不飽和單環6員伸雜環烷基;且 mm為nn的對位。
- 如請求項1至20中任一項之化合物,其中L1 為CH2 ;L2 為鍵;且環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之伸苯基;及 • 視情況經1至3個RY 取代之6員伸雜芳基;且 mm為nn的對位或間位。
- 如請求項45之化合物,其中環A為視情況經1至2個RY 取代之伸苯基;且mm為nn的對位或間位。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B1 為-O-。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B1 為-C(R1 )2 -。
- 如請求項1至49或51中任一項之化合物,其中B1 為-CH2 -。
- 如請求項1至52中任一項之化合物,其中B2 為-O-。
- 如請求項1至52中任一項之化合物,其中B2 為-C(R1 )2 -。
- 如請求項1至52或54中任一項之化合物,其中B2 為-CH2 -。
- 如請求項1至52中任一項之化合物,其中B2 為-NRN -。
- 如請求項1至52或56中任一項之化合物,其中B2 為-NH-。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B1 為-O-,且B2 為-O-。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B1 為-O-,且B2 為-NRN -。
- 如請求項1至49或59中任一項之化合物,其中B1 為-O-;且B2 為-NH-。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B1 為-O-;且B2 為-C(R1 )2 -。
- 如請求項1至49或61中任一項之化合物,其中B1 為-O-;且B2 為-CH2 -。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B1 為-C(R1 )2 -;且B2 為-O-。
- 如請求項1至49或63中任一項之化合物,其中B1 為-CH2 -;且B2 為-O-。
- 如請求項65之化合物,其中B1 為-C(R1 )2 -。
- 如請求項65或66之化合物,其中B2 為-C(R1 )2 -。
- 如請求項1至64中任一項之化合物,其中Raa 為H。
- 如請求項1至64中任一項之化合物,其中Raa 為(C1 -C6 )烷基。
- 如請求項1至64或69中任一項之化合物,其中Raa 為甲基。
- 如請求項1至70中任一項之化合物,其中Rab 為H。
- 如請求項1至71中任一項之化合物,其中Rac 為H。
- 如請求項1至64中任一項之化合物,其中Raa 為H;Rab 為H;且Rac 為H。
- 如請求項1至64中任一項之化合物,其中Raa 為(C1 -C3 )烷基;Rab 為H;且Rac 為H。
- 如請求項1至74中任一項之化合物,其中B3 、B4 及B5 獨立地為CH或CRa 。
- 如請求項1至75中任一項之化合物,其中B3 、B4 及B5 獨立地為CH。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B6 為CRaa ;B1 為-O-;B2 為-O-;且B3 、B4 及B5 獨立地為CH或CRa 。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B6 為CRaa ;B1 為-O-;B2 為-NH-;且B3 、B4 及B5 獨立地為CH或CRa 。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B6 為CRaa ;B1 為-O-;B2 為-CH2 -;且B3 、B4 及B5 獨立地為CH或CRa 。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B6 為CRaa ;B1 為-CH2 -;B2 為-O-;且B3 、B4 及B5 獨立地為CH或CRa 。
- 如請求項77至80中任一項之化合物,其中B3 、B4 及B5 為CH。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B6 為CRaa ;B1 及B2 為-O-;且B3 、B4 及B5 為CH。
- 如請求項1至49中任一項之化合物,其中B6 為CRaa ;B1 及B2 中之一者為-O-;B1 及B2 中之另一者為-CH2 -或-NH-;且B3 、B4 及B5 為CH。
- 如請求項77至83中任一項之化合物,其中Raa 為H;Rab 為H;且Rac 為H。
- 如請求項77至83中任一項之化合物,其中Raa 為(C1 -C3 )烷基;Rab 為H;且Rac 為H。
- 如請求項1至48、50至64或68至86中任一項之化合物,其中環B為( B-I ) ;B6 為CRaa ;且Raa 及B2 兩者均連接之碳原子具有(S )-組態。
- 如請求項1至48、50至64或68至86中任一項之化合物,其中環B為( B-I ) ;B6 為CRaa ;且Raa 及B2 兩者均連接之碳原子具有(R )-組態。
- 如請求項1至47、49至64、68至85或89中任一項之化合物,其中環B為( B-II ) ;B6 為CRaa ;且Raa 及B1 兩者均連接之碳原子具有(S )-組態。
- 如請求項1至47、49至64、68至85或89中任一項之化合物,其中環B為( B-II ) ;B6 為CRaa ;且Raa 及B1 兩者均連接之碳原子具有(R )-組態。
- 如請求項92之化合物,其中標有*之碳原子具有(R )-組態。
- 如請求項92之化合物,其中標有*之碳原子具有(S )-組態。
- 如請求項1至94中任一項之化合物,其中環C係選自由以下組成之群:苯基、5員至6員雜芳基及5員至10員雙環雜芳基。
- 如請求項1至95中任一項之化合物,其中環C為苯基。
- 如請求項1至96中任一項之化合物,其中b為1至3。
- 如請求項1至97中任一項之化合物,其中b為2。
- 如請求項1至97中任一項之化合物,其中b為1。
- 如請求項1至96中任一項之化合物,其中b為0。
- 如請求項1至98中任一項之化合物,其中環C為苯基;且b為2。
- 如請求項1至97或99中任一項之化合物,其中環C為苯基;且b為1。
- 如請求項1至96或100中任一項之化合物,其中環C為苯基;且b為0。
- 如請求項1至108中任一項之化合物,其中Rb 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素及CN。
- 如請求項109之化合物,其中Rb 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3 、-CF3 及CN。
- 如請求項109或110之化合物,其中Rb 在每次出現時係獨立地選自由-F、-Cl及-CN組成之群。
- 如請求項112至115中任一項之化合物,其中B3 、B4 及B5 係獨立地選自由CH及CRa 組成之群。
- 如請求項112至116中任一項之化合物,其中B3 、B4 及B5 為CH。
- 如請求項112至117中任一項之化合物,其中Raa 為H;且Rab 及Rac 為H。
- 如請求項112至117中任一項之化合物,其中Raa 為(C1 -C3 )烷基;且Rab 及Rac 為H。
- 如請求項112至119中任一項之化合物,其中X8 、X5 及X3 為C;X2 及X4 為N;X7 為CH;且X1 及X6 獨立地為CH或N。
- 如請求項120之化合物,其中X1 為N;且X6 為CH。
- 如請求項120之化合物,其中X1 為CH;且X6 為CH。
- 如請求項120之化合物,其中X1 為CH;且X6 為N。
- 如請求項112至123中任一項之化合物,其中T1 為C(=O)OH。
- 如請求項112至124中任一項之化合物,其中T2 為經4員至6員雜環烷基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項125之化合物,其中T2 為經氧雜環丁烷基取代之(C1 -C3 )烷基。
- 如請求項127的化合物,其中T2 之立構中心具有(S )-組態。
- 如請求項112至128中任一項之化合物,其中L1 為CH2 ;L2 為鍵;且環A係選自由以下組成之群: • 視情況經1至4個RY 取代之伸苯基;及 • 視情況經1至3個RY 取代之5員至6員伸雜芳基。
- 如請求項133之化合物,其中mm為nn的間位或對位。
- 如請求項133或134之化合物,其中環A為視情況經1至2個RY 取代之伸苯基;且mm為nn的間位或對位。
- 如請求項135之化合物,其中環A為視情況經1至2個RY 取代之1,4-伸苯基。
- 如請求項112至137中任一項之化合物,其中環C為苯基。
- 如請求項112至138中任一項之化合物,其中b為1至3。
- 如請求項139之化合物,其中b為2。
- 如請求項139之化合物,其中b為1。
- 如請求項112至138中任一項之化合物,其中b為0。
- 如請求項112至139中任一項之化合物,其中環C為苯基;且b為2。
- 如請求項112至138中任一項之化合物,其中環C為苯基;且b為1。
- 如請求項112至138中任一項之化合物,其中環C為苯基;且b為0。
- 如請求項112至149中任一項之化合物,其中Rb 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵代烷基、(C1 -C6 )烷氧基、鹵素及CN。
- 如請求項151之化合物,其中Rb 在每次出現時係獨立地選自由以下組成之群:-F、-Cl、-CH3 、-CF3 及CN。
- 如請求項151或152之化合物,其中Rb 在每次出現時係獨立地選自由-F、-Cl及CN組成之群。
- 如請求項112至153中任一項之化合物,其中Raa 及環C兩者均連接之碳原子具有(S )-組態。
- 如請求項112至153中任一項之化合物,其中Raa 及環C兩者均連接之碳原子具有(R )-組態。
- 如請求項1至155中任一項之化合物,其中該式I 化合物係選自由以下組成之群:表 C1 及表 C2 中之化合物,或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物。
- 一種醫藥組合物,其包括如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,及醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療有需要之患者之2型糖尿病之方法,該方法包括向該患者投與治療有效量之如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物。
- 一種用於治療患者之2型糖尿病之方法,該方法包括向經鑑定或診斷為患有2型糖尿病之患者投與治療有效量之如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物。
- 一種治療患者之糖尿病之方法,該方法包括: a) 確定該患者患有2型糖尿病;及 b) 向該患者投與治療有效量之如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物。
- 如請求項158至160中任一項之方法,其中確定該患者患有2型糖尿病之步驟包含進行分析以確定來自該患者之樣品中之分析物的含量,其中該分析物係選自由以下組成之群:血紅素A1c(HbA1c)、空腹血漿葡萄糖、非空腹血漿葡萄糖或其任何組合。
- 如請求項161之方法,其中HbA1c之含量大於或約為6.5%。
- 如請求項161至162中任一項之方法,其中空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為126 mg/dL。
- 如請求項161至162中任一項之方法,其中非空腹血漿葡萄糖之含量大於或約為200 mg/dL。
- 如請求項158至164中任一項之方法,其進一步包括自該患者獲得樣品。
- 如請求項165之方法,其中該樣品為體液樣品。
- 如請求項158至166中任一項之方法,其中該患者為約40至約70歲且超重或肥胖。
- 如請求項158至167中任一項之方法,其中該患者之身體質量指數(BMI)大於或約為22 kg/m2 。
- 如請求項158至168中任一項之方法,其中該患者之BMI大於或約為30 kg/m2 。
- 如請求項158至169中任一項之方法,其中2型糖尿病之治療包括降低空腹血漿葡萄糖含量。
- 如請求項170之方法,其中該空腹血漿葡萄糖含量降低至約或低於100 mg/dL。
- 如請求項158至171中任一項之方法,其中2型糖尿病之治療包括降低HbA1c含量。
- 如請求項172之方法,其中該HbA1c含量降低至約或低於5.7%。
- 如請求項158至173中任一項之方法,其中2型糖尿病之治療包括降低升糖素含量。
- 如請求項158至174中任一項之方法,其中2型糖尿病之治療包括升高胰島素含量。
- 如請求項158至175中任一項之方法,其中2型糖尿病之治療包括降低BMI。
- 如請求項176之方法,其中該BMI降低至約或低於25 kg/m2 。
- 如請求項158至177中任一項之方法,其中如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物或如請求項157之醫藥組合物係經口投與。
- 如請求項158至178中任一項之方法,其進一步包括向該患者投與額外療法或治療劑。
- 如請求項179之方法,其中該額外療法或治療劑係選自由以下組成之群:抗糖尿病藥劑、抗肥胖藥劑、GLP-1受體促效劑、用於治療非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)之藥劑、胃電刺激、飲食監測、體能活動或其任何組合。
- 如請求項180之方法,其中該抗糖尿病藥劑係選自由以下組成之群:雙胍、磺醯脲、格列紮(glitazar)、噻唑啶二酮、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑、美格替耐(meglitinide)、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑、格列酮(glitazone)、GRP40促效劑、葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)、胰島素或胰島素類似物、α葡糖苷酶抑制劑、鈉-葡萄糖連接轉運蛋白1(SGLT1)抑制劑或其任何組合。
- 如請求項181之方法,其中該雙胍為二甲雙胍。
- 如請求項180之方法,其中該抗肥胖藥劑係選自由以下組成之群:神經肽Y受體2型(NPYR2)促效劑、NPYR1或NPYR5拮抗劑、人類前胰肽(human proislet peptide,HIP)、大麻素受體1型(CB1R)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、黑皮質素受體4促效劑、法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)促效劑、芬特明(phentermine)、唑尼沙胺(zonisamide)、去甲腎上腺素/多巴胺再攝取抑制劑、GDF-15類似物、類鴉片受體拮抗劑、膽囊收縮素促效劑、血清素能藥劑、甲硫胺酸胺基肽酶2(MetAP2)抑制劑、安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、苄非他明(benzphetamine)、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)調節劑、AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白1(SGLT-1)抑制劑或其任何組合。
- 如請求項180之方法,其中該GLP-1受體促效劑係選自由以下組成之群:利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、杜拉魯肽(dulaglutide)、阿比魯肽(albiglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、利西那肽(lixisenatide)、司美魯肽(semaglutide)或其任何組合。
- 如請求項180之方法,其中該用於治療NASH之藥劑係選自由以下組成之群:FXR促效劑、PF-05221304、合成性脂肪酸-膽汁結合物、抗賴胺醯氧化酶同系物2(LOXL2)單株抗體、凋亡蛋白酶抑制劑、MAPK5抑制劑、半乳糖凝集素3抑制劑、纖維母細胞生長因子21(FGF21)促效劑、菸酸類似物、白三烯D4(LTD4)受體拮抗劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、己酮糖激酶(KHK)抑制劑、迴腸膽汁酸轉運蛋白(IBAT)抑制劑、細胞凋亡信號調節激酶1(ASK1)抑制劑、過氧化體增殖物活化受體(PPAR)促效劑、二醯基甘油醯基轉移酶2(DGAT2)抑制劑或其任何組合。
- 如請求項179或185之方法,其中如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物與該額外治療劑以單獨劑量按任何次序依序投與。
- 一種用於調節需要此類調節之患者中之胰島素含量的方法,該方法包括向該患者投與有效量之如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物。
- 如請求項187之方法,其中該調節引起胰島素含量之增加。
- 一種用於調節需要此類調節之患者中之葡萄糖含量的方法,該方法包括向該患者投與有效量之如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物。
- 如請求項189之方法,其中該調節引起葡萄糖含量之降低。
- 一種用於治療GLP-1相關疾病、病症或病狀之方法,該方法包括向有需要之患者投與有效量之如請求項1至156中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化物,或如請求項157之醫藥組合物。
- 如請求項191之方法,其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:1型糖尿病、2型糖尿病、早發2型糖尿病、特發性1型糖尿病(1b型)、青年型非典型糖尿病(YOAD)、年輕人成年型糖尿病(MODY)、成人潛伏性自體免疫性糖尿病(LADA)、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群(Wolfram syndrome)、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、營養不良有關之糖尿病、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、外傷性腦損傷、周邊血管疾病、內皮細胞功能異常、血管順應性受損、血管再狹窄、血栓症、高血壓、肺性高血壓、血管成形術後再狹窄、間歇性跛行、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、黃斑部退化、白內障、腎小球硬化症、關節炎、骨質疏鬆症、成癮治療、古柯鹼依賴、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織病症、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、潰瘍性結腸炎、發炎性腸道疾病、結腸炎、腸躁症候群、克隆氏病(Crohn's disease)、短腸症候群、帕金森氏病(Parkinson's)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、認知受損、精神分裂症、多囊性卵巢症候群(PCOS)或其任何組合。
- 如請求項192之方法,其中該疾病、病症或病狀係選自由以下組成之群:2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、腎臟疾病、脂肪細胞功能異常、睡眠呼吸中止、內臟脂肪沈積、飲食障礙症、心血管疾病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、左心室肥大、周邊動脈疾病、中風、出血性中風、缺血性中風、暫時性腦缺血、動脈粥樣硬化性心血管疾病、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、酒精使用疾患、慢性腎衰竭、代謝症候群、X症候群、戒菸、經前症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、躁鬱症/重度憂鬱症、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、牛皮癬、原發性多渴症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、短腸症候群、帕金森氏病、多囊性卵巢症候群(PCOS)、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
- 如請求項193之方法,其中該疾病、病症或病狀包含但不限於:2型糖尿病、早發2型糖尿病、肥胖症、使用其他藥劑引起的體重增加、痛風、過度嗜糖、高三酸甘油酯血症、血脂異常、妊娠期糖尿病、脂肪細胞功能異常、內臟脂肪沈積、心肌梗塞、周邊動脈疾病、中風、暫時性腦缺血、高血糖症、餐後脂血症、代謝性酸中毒、酮病、高胰島素血症、葡萄糖代謝受損、胰島素抗性、肝胰島素抗性、慢性腎衰竭、X症候群、心絞痛、糖尿病腎病變、葡萄糖耐受性受損、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病變、皮膚及結締組織疾病、足潰瘍、特發性顱內高壓、沃爾夫勒姆症候群或其任何組合。
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