CN113974618B - 基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法，包括采集样本的拉曼光谱和血糖浓度值，建立偏最小二乘法模型；对采集的光谱进行整体归一化；选出样本的拉曼光谱中与其他物质峰无重叠的水特征峰，并计算其面积；根据水特征峰面积和其对应血糖值得到血糖水峰积。根据归一化拉曼光谱和血糖水峰积基于偏最小二乘法模型求取相关性曲线。同理获得待测样本拉曼光谱，对其进行整体归一化。根据所述相关性曲线得到的对应该归一化拉曼光谱的血糖水峰积，除以该光谱中水特征峰面积即得到待测血糖浓度值。本发明通过拉曼光谱整体归一化和水特征峰血糖修正，有效消除了各种干扰因素，提高了拉曼光谱测试血糖精度。
Description
技术领域
本发明涉及无创血糖检测技术领域，特别是指基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的代谢内分泌型疾病，以高血糖为主要特征，近年来其发病呈显著上升趋势，中国糖尿病患者数居全球前三。糖尿病患者目前的治疗方式主要是对病人体内的葡萄糖代谢进行调控，在临床治疗中重要依据是通过对病人血液的葡萄糖含量的高低来决定用药量，因此血糖监测对于追踪、评估糖尿病的控制及疗效是非常重要的。
无创血糖测量技术由于其无需采血避免了对患者身体造成损伤和由于采血带来的感染风险，成为近年来研究重点。无创血糖仪研发思路主要有红外吸收光谱、拉曼光谱、旋光效应、人体热效应等方法。
专利文献CN102928394A公开了一种便携式拉曼光谱无创伤血糖仪，利用近红外激光脉冲照射人体组织产生的热作用测量温度变化而获得人体组织成分。专利文献CN104224198A公开了一种基于拉曼散射的多功能无创便携医疗检测装置及检测方法，通过检测特定检测物质(如血糖、血红素、胆固醇或恶性肿瘤)的拉曼散射光谱的拉曼峰强度，并通过其强度-浓度关联模型获得浓度完成检测。专利文献CN111227844A公开了一种基于拉曼散射光谱的无创血糖检测装置及检测方法，通过测定待测部位拉曼散射光谱中1125cm-1处葡萄糖特征峰的相对峰值测量及其与人体血糖浓度的浓度关系曲线(通过最小二乘法拟合建立)来获得待测人员的体内血糖浓度值。但上述方法使用过程中，由于皮肤柔软且具有弹性、成分不均匀等原因都可导致光信号强度的变化，使光学系统很难得到重复性良好的拉曼光谱，而且还很容易受到其它物质的干扰。因此专利文献CN 113466210 A提供了一种用于提高拉曼光谱中水信号强度的装置和方法，旨在通过提高目标对象拉曼光谱中水信号的相对强度，以确定皮肤中葡萄糖浓度。但是水峰归一化无法消除荧光干扰，会影响最终效果，无法兼顾水峰归一化和消除荧光影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，提供一种基于水峰血糖校正的无创血糖测试方法，在拉曼光谱整体归一化基础上，进一步引入水峰血糖修正，从而既能够有效地消除荧光和基线的影响，又能够提高测试精度，使预测结果满足医学上的要求。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：
根据本发明的一个实施例，提供一种基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法，包括以下步骤：
S1、采集若干不同样本的拉曼光谱和血糖浓度值，并将所述拉曼光谱进行降噪处理后，构建一一对应的拉曼光谱和血糖浓度值数据集，且分别将拉曼光谱、血糖浓度值记为SP(i,j)、g(j)，其中i为像素点位置；j为样本序号；
S2、将所述拉曼光谱分别进行整体归一化处理，得到归一化拉曼光谱SP1(i,j)；
S3、分别从所述归一化拉曼光谱中3000-3700cm-1处选出水特征峰，并分别计算所述水特征峰面积S(j)；
S4、分别将同一样本的水特征峰面积与血糖浓度值相乘得到血糖水峰积g1(j)，g1(j)＝g(j)×S(j)；
S5、将不同样本的归一化拉曼光谱和血糖水峰积，基于偏最小二乘法模型求取得到归一化拉曼光谱与血糖水峰积的关系曲线；
S6、采集待测样本的拉曼光谱，并经过所述降噪处理，此时待测样本的拉曼光谱记为SP′(i,j)，根据步骤S2进行整体归一化处理，得到待测样本的归一化拉曼光谱SP1′(i,j)；根据步骤S3，从待测样本的归一化拉曼光谱中3000-3700cm-1处选出水特征峰，计算待测样本的水特征峰面积S′(j)；根据待测样本的归一化拉曼光谱SP1′(i,j)，通过步骤S5得到的归一化光谱与血糖水峰积的关系曲线，得到待测样本的血糖水峰积g1′(j)，并以该血糖水峰积除以待测样本的水特征峰面积，即得到待测样本的血糖浓度值g′(j)＝g1′(j)/S′(j)。
上述技术方案中，步骤S1中血糖浓度值优选通过生化法获得，且同一样本拉曼光谱采集和所述血糖浓度值生化采样间隔时间小于5分钟。
上述技术方案中，所述降噪处理方法包括窗口移动平均平滑法、窗口移动中位数平滑法、窗口移动多项式平滑法、小波变换平滑法、快速傅里叶变换法、惩罚最小二乘法。
上述技术方案中，拉曼光谱的整体归一化处理具体为：
或
其中，SP(i,j)、SP1(i,j)分别为不同样本的拉曼光谱和归一化拉曼光谱，SP′(i,j)、SP1′(i,j)分别为不同预测样本的拉曼光谱和归一化拉曼光谱，i为像素点位置，i为1至n的整数，n由光谱仪决定；j为样本序号，j为1至m的整数，m为样本总数。
上述技术方案中，步骤S3包括：
S31、找到所述水特征峰位置，得到所述水峰拉曼位移的左边界xa、右边界xb，并得到与其对应的像素点位置ia、ib，所述ia满足|(x(ia)-xa)|<(x(ia+1)-x(ia))/2；ib满足|(x(ib)-xb)|<(x(ib)-x(ib-1))/2；
S32、根据ia和ib计算水特征峰面积，
上述技术方案中，所述拉曼光谱范围为800-3700cm-1。
与现有技术相比，本发明包括以下优点和有益效果：
本方法通过整体归一化对光谱进行校正，消除了光谱中可能存在的荧光漂白、荧光褪色、光源强度抖动等情况的影响；同时引入水峰面积对血糖进行修正，相当于完成了水峰归一化，消除了不同人、不同部位的拉曼光谱中葡萄糖特征峰所占比例不同的影响。通过这种方法，有效的消除了人体拉曼光谱测量中的各种干扰，提高了拉曼血糖仪的测试精度。
附图说明
图1是基于本发明所涉及方法得到的测试血糖值与参考血糖值Parkes曲线图。
图2是不经过水峰修正的测试血糖值与参考血糖值Parkes曲线图。
具体实施方式
下面将结合附图更详细地描述本公开的示例性实施例。虽然附图中显示了本公开的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本公开而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本公开，并且能够将本公开的范围完整的传达给本领域的技术人员。
下文先对本发明的提出原理进行说明。
拉曼光谱的原理是由一束单一波长的激发光照射样品，样品会产生一系列其他波长的拉曼光谱，这些波长的差异叫做拉曼位移，不同的拉曼位移对应不同的物质种类。拉曼位移的单位是cm-1。大部分物质(包括葡萄糖)拉曼光谱的特征峰位于0-1800cm-1范围之内，这也是常见拉曼光谱仪的探测范围。测葡萄糖浓度时，用到0-1800cm-1范围之内葡萄糖的一个或几个拉曼光谱特征峰。由于拉曼光谱中葡萄糖特征峰强度与水特征峰强度的比值，和葡萄糖浓度成正比，因此，要获得葡萄糖浓度，就需要对光谱做水特征峰归一化。但是水特征峰归一化无法消除荧光干扰，会影响最终测试精度。而拉曼光谱的整体归一化则能够有效消除荧光和基线的影响。
本发明的实施例提出一种基于水峰血糖校正的无创血糖测试方法。
首先是获得拉曼光谱和血糖浓度值的数据集并构建基于偏最小二乘法的数组模型，以建立光谱和血糖浓度关系曲线和/或关系式。
步骤S1：采集若干不同样本的拉曼光谱和血糖浓度值，不同样本可以是不同的个体，也可以是同一个体。采集部位包括指尖、手臂等部位。血糖浓度值优选通过生化法获得，且同一样本拉曼光谱采集和所述血糖浓度值生化采样间隔时间小于5分钟。对于同一个体采集若干不同样本时，还要求两个样本采集间隔时间大于30分钟。样本数原则上越多越好，一般要求不小于100。
所获得拉曼光谱范围包括800-3700cm-1，这个范围既包含了水的拉曼特征峰，也包含了葡萄糖的主要拉曼特征峰。其中，200-2000cm-1段的拉曼光谱包含葡萄糖、血红蛋白、脂质、胶原蛋白等多种成分的拉曼光谱，但该段水特征峰所在位置，和其它物质的特征峰有重叠，而比较纯粹的水特征峰的位置约在3500cm-1处。
将所获得的拉曼光谱进行降噪处理，以消除拉曼光谱中的随机噪声，提高系统的信噪比。降噪处理方法包括窗口移动平均平滑法、、窗口移动中位数平滑法、窗口移动多项式平滑法、小波变换平滑法、快速傅里叶变换法、惩罚最小二乘法。然后将降噪处理后的拉曼光谱数据和血糖浓度值构建一一对应的数据集，建立偏最小二乘法模型。分别将拉曼光谱数据、血糖浓度值记为SP(i,j)、g(j)，其中i为像素点位置；j为样本序号。
步骤S2、将步骤S1的拉曼光谱分别进行整体归一化处理，得到归一化拉曼光谱SP1(i,j)：
其中，SP(i,j)、SP1(i,j)分别为不同样本的拉曼光谱和归一化拉曼光谱，i为像素点位置，i为1至n的整数，n由光谱仪决定；j为样本序号，j为1至m的整数，m为样本总数。
此处拉曼光谱整体归一化处理算法选用多元散射矫正算法。
步骤S3、分别从归一化拉曼光谱中3000-3700cm-1处选出水特征峰，此处水特征峰与其他物质特征峰无重叠。计算所述水特征峰面积S(j)。
其中包括：
步骤S31、找到所述水特征峰位置，得到所述水峰拉曼位移的左边界xa、右边界xb，并得到与其对应的像素点位置ia、ib，所述ia满足|(x(ia)-xa)|<(x(ia+1)-x(ia))/2；ib满足|(x(ib)-xb)|<(x(ib)-x(ib-1))/2。
步骤S32、根据ia和ib计算水特征峰面积S(j)；
步骤S4、分别将同一样本的水特征峰面积与血糖浓度值相乘得到血糖水峰积g1(j)，g1(j)＝g(j)×S(j)。
步骤S5、将不同样本的归一化拉曼光谱和血糖水峰积，基于偏最小二乘法模型求取得到归一化拉曼光谱与血糖水峰积的关系曲线。
上述过程中，步骤S3-S5中计算水特征峰面积并计算血糖水峰积，以得到归一化拉曼光谱与血糖水峰积的关系曲线，即为本方法血糖侧的水峰归一化修正过程，也即水峰血糖修正过程。
步骤S6、根据步骤S1-S2，采集待测样本的拉曼光谱，并经过同样的降噪处理。为了与上述步骤中数据集区别，将待测样本的拉曼光谱记为SP′(i,j)，同样的，其中i为像素点位置；j为待测样本序号。根据步骤S2所示方法，对SP′(i,j)进行整体归一化处理，得到待测样本的归一化拉曼光谱SP1′(i,j)。
即：
其中SP′(i,j)、SP1′(i,j)分别为不同预测样本的拉曼光谱和归一化拉曼光谱，i为像素点位置，i为1至n的整数，n由光谱仪决定；j为样本序号。
根据步骤S3，从待测样本的归一化拉曼光谱中3000-3700cm-1处选出水特征峰，计算待测样本的水特征峰面积S′(j)。根据待测样本的归一化拉曼光谱SP1′(i,j)，通过步骤S5得到的归一化光谱与血糖水峰积的关系曲线，得到待测样本的血糖水峰积g1′(j)，并以该血糖水峰积除以待测样本的水特征峰面积，即得到待测样本的血糖浓度值g′(j)＝g1′(j)/S′(j)。
其中，
ia、ib的寻找过程及方法同步骤S3。
本发明提供的一个具体实施例中，拉曼光谱采集中，光源选用760nm连续半导体激光器，输出波长为760.1nm，带宽为0.01nm，最大输出功率60mW。通过拉曼探头照射到人体选定部位(实施例中为手指)表面，拉曼光谱信号耦合入光谱仪(像素点为1024个，光谱范围为797.52-1065nm，对应拉曼位移为617-3767cm-1)的进行分光后传输至信号处理分析及输出组件进行处理分析，本实施例使用Matlab进行数据处理。血糖采集，使用的是罗氏血糖仪(国械注进20152220387)，采集同一个手的指尖血测量。
C1、通过拉曼探头采集不同血糖值的糖尿病人和健康人的拉曼光谱数据，通过血糖仪采集每条光谱数据对应的血糖值g(j)，导入MATLAB，整理成数据集。每一组光谱，对应一个血糖值。本实例中共获得147组光谱，最终MATLAB得到的是一个1024*147的矩阵SP，以及一个长度为147的向量g。
对拉曼光谱数据进行降噪处理，得到SP(i,j)，降噪算法使用窗口移动平均平滑，通过MATLAB自带的函数smooth()实现。
C2、对光谱SP(i,j)进行整体归一化，计算公式为：
其中n＝1024。
C3、观察SP(i,j)的光谱形状，用光谱仪所给的波长数据x，计算出对应的拉曼位移x1，具体算法为：x1＝1e7/760.1-1e7./x，此公式为MATLAB中的程序语言格式，“./”为点除，代表每一个x值，都与被除数相除，得到的是一个和x长度相同的向量。用x1为横坐标(拉曼位移，也即像素点位置)，SP(i,j)为数据，在3500cm-1附近寻找水特征峰。水特征峰范围在3100-3700cm-1波段内，所以xa＝3100，xb＝3700。根据x1和xa，从第2个像素点开始，到1023像素点结束，逐个寻找满足不等式abs(x(ia)-xa)<(x(ia+1)-x(ia))/2得到ia并保存；ib同上。本实施例中，找到的ia＝733，ib＝985。根据上述所得的ia和ib，计算水峰面积
C4、使用水峰面积S(j)，校正血糖浓度g(j)，得到血糖水峰积g1(j)，可以通过MATLAB的点乘完成g1(j)＝g(j).*S(j)。
C5、根据SP1(i,j)和g1(j)分别组成的光谱集；使用偏最小二乘法获取得到归一化拉曼光谱与血糖水峰积的相关性曲线。
血糖测试具体过程包括：
y1、通过拉曼探头和光谱仪采集待测人员手指(作为待测样本)的拉曼光谱数据；
y2、用MATLAB读取保存的拉曼光谱，每次只读取一条光谱，并使用MATLAB自带的smooth()函数进行降噪；
y3、对拉曼光谱进行整体归一化处理；
y4、根据步骤C5得到的相关性曲线基于偏最小二乘法预测得到血糖水峰积g1′(j)；
y5、计算水特征峰面积S′(j)；
y6、使血糖水峰积g1′(j)除以待测样本的水特征峰面积得到测试血糖值g′(j)＝g1′(j)/S′(j)，g′(j)即为整个设备的输出。
实际上，为了考察本方法的测试精确度，在步骤y1采集拉曼光谱过程中，同时如步骤C1过程所述通过血糖仪同步采集了血糖浓度值作为参考血糖值。本实例中，共采集了98个数据。以参考血糖值为横坐标，以信号处理分析及输出组件输出的g′(j)(测试血糖值)为纵坐标，绘制散点图于Parkes曲线上，结果如图1所示，从图中可以看出，20％一致性为88.8％，，平均绝对相对差(MARD)为9.7％，输出结果与参考值的线性相关系数R2为0.892，A区比例为92.86％，A+B区为97.96％。在所有条件不变的情况下，去掉水峰归一化修正过程(即通过归一化拉曼光谱与血糖浓度值关系计算得到测试血糖浓度值)得到的结果如图2所示，从图2中可以看出，其20％一致性为88.8％，平均绝对相对差(MARD)为12.8％，输出结果(测试血糖值)与参考血糖值的线性相关系数R2为0.848，在Parkes曲线中，A区比例为89.80％，A+B区为92.86％。可以看出，通过水峰血糖校正预测血糖测试的精度得到明显提升，且该测试精度满足《持续葡萄糖监测系统注册技术审查指导原则》的要求，具有实用价值。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种基于水峰血糖修正的无创血糖测试方法，其特征在于，包括：
S1、采集若干不同样本的拉曼光谱和血糖浓度值，并将所述拉曼光谱进行降噪处理后，构建一一对应的拉曼光谱和血糖浓度值数据集；
S2、将所述拉曼光谱分别进行整体归一化处理，得到归一化拉曼光谱；拉曼光谱的整体归一化处理具体为：
其中，SP(i,j)、SP1(i,j)分别为样本的拉曼光谱和归一化拉曼光谱，i为像素点位置，i为1至n的整数，n由光谱仪决定；j为样本序号，j为1至m的整数，m为样本总数
S3、分别从所述归一化拉曼光谱中3000-3700 cm-1处选出水特征峰，并分别计算所述水特征峰面积；
其中S3包括：
S31、找到所述水特征峰位置，得到所述水峰拉曼位移的左边界xa、右边界xb，并得到与其对应的像素点位置ia、ib，所述ia满足|(x(ia)-xa)|<(x(ia+1)-x(ia))/2；ib满足|(x(ib)-xb)|<(x(ib)-x(ib-1))/2；
S32、根据ia和ib计算水特征峰面积，
S4、分别将同一样本的水特征峰面积与血糖浓度值相乘得到血糖水峰积；
S5、将不同样本的归一化拉曼光谱和血糖水峰积，基于偏最小二乘法模型求取得到归一化拉曼光谱与血糖水峰积的关系曲线；
S6、采集待测样本的拉曼光谱，并经过所述降噪处理后，进行整体归一化处理，得到待测样本的归一化拉曼光谱；根据步骤S3，从待测样本的归一化拉曼光谱中3000-3700 cm-1处选出水特征峰，计算待测样本的水特征峰面积；根据待测样本的归一化拉曼光谱，通过步骤S5得到的归一化拉曼光谱与血糖水峰积的关系曲线，得到待测样本的血糖水峰积，并以该血糖水峰积除以待测样本的水特征峰面积，即得到待测样本的血糖浓度值。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述降噪处理方法包括窗口移动平均平滑法、窗口移动中位数平滑法、窗口移动多项式平滑法、小波变换平滑法、快速傅里叶变换法、惩罚最小二乘法。
3.根据权利要求1至2任一项所述的方法，其特征在于，所述拉曼光谱范围包括800-3700cm-1。
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