BR112017025135B1 - Processo para isolar um composto de fórmula 2a - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a um processo para isolar um composto de Fórmula (2a) ou um sal ou solvato do mesmo, compreendendo a) fazer reagir uma mistura de diastereoisómeros de Fórmulas (2a, 2b) com um composto aldeído heterocíclico básico e uma amina opticamente ativa na presença de um base; e b) separar o composto de Fórmula (2a) do produto do passo a) por extração com ácido. O composto de Fórmula (2a) pode ser produzido com um excesso enantiomérico de 98%. Os compostos de Fórmula (2a) são intermediários úteis num processo para preparar um derivado bicíclico de ^-amino tetrazol de Fórmula (I) que encontra utilidade no tratamento de dor neuropática e distúrbios do sistema nervoso central.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] O presente invento refere-se a um método de produção para um composto intermediário opticamente ativo, útil na preparação de um derivado de Y-amino tetrazole bicíclico opticamente ativo ou um seu sal farmacologicamente aceitável, particularmente um composto possuindo atividade como um ligando de α2δ, e à produção de o derivado de tetrazole. Arte de fundo
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Os canais de cálcio fechados por tensão são formados por combinações da subunidade i de formação de poros e proteínas auxiliares α2δ, β e Y (Caterall (2000) Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 16: 521-555). A proteína α2δ é conhecida por regular tanto a densidade do canal de cálcio como a cinética dependente da tensão desses canais (Felix et al. (1997) J. Neuroscience 17: 6884- 6891; Klugbauer et al. (1999) J. Neuroscience 19: 684-691 Hobom et ai (2000) Eur. J. Neuroscience 12: 1217-1226; e Qin et al (2002) Mol. Pharmacol. 62: 485-496).
[003] Gabapentina (GBP) é um fármaco antiepiléptico, anti-hiperalgésico e ansiolítico que se liga com alta afinidade a dois sub-tipos de subunidades a2δ do canal de cálcio α2δi e α2δ2. O GBP foi originalmente desenvolvido para epilepsia e também encontrou aplicação no tratamento de dor e ansiedade (Taylor et al (1998) Epilepsy Res. 29: 223249). O mecanismo subjacente à ação da GBP ainda é mal compreendido. O GBP foi originalmente concebido como um análogo de ácido Y-amino-butírico lipofílico (GABA), mas posteriormente demonstrou não interagir com nenhuma das enzimas na via metabólica de GABA, nem interage diretamente com os receptores GABAA ou GABAB. No entanto, é capaz de atravessar eficientemente a barreira hematoencefálica através de um transportador de aminoácidos do sistema L. Pregabalin (PGB) é uma segunda geração, mais potente, sucessora de GBP para o tratamento das mesmas condições que as listadas acima. GBP (estrutura GBP, abaixo) e PGB (Estrutura PGB, abaixo) se ligam à subunidade α2δ-1 com valores IC50 de 140 e 80 nM, respectivamente (Dolphin (2013) Bioch Biophys Acta 1828: 1541-1549).
Figure img0001
[004] GBP mostra poucos, se houver, os efeitos colaterais tóxicos em doses clinicamente relevantes. No entanto, possui uma semi-vida relativamente curta, sendo excretada inalterada, possivelmente devido à solubilidade em água muito alta e à falta aparente de ligação de proteínas in vivo. A sedação suave, a tonturas e a ataxia são os principais efeitos colaterais limitantes da dose e estes são considerados mediados centralmente.
[005] O GBP e o PGB, ao contrário de muitos outros medicamentos de ação central, são hidrófilos e duplamente carregados a pH neutro, tornando-os insolúveis em lipídios, como as membranas celulares. No entanto, ambos os compostos parecem atravessar barreiras de membrana do intestino, barreira hematoencefálica e membranas celulares através de um sistema transportador especializado (sistema L) que também transporta aminoácidos endógenos, tais como L- leucina, L-isoleucina e L-valina ( Su et al (2005) J. Pharm. Exp. Ther. 313,1-10).
[006] Nos mamíferos, existem quatro sub-tipos relacionados da proteína a2δ, cada um codificado por um gene diferente. Cada subtipo de proteína tem um peso molecular de aproximadamente 150 kiloDaltons (kD) e consiste em 997-1150 resíduos de aminoácidos. Somente os sub-tipos α2δ 1 e 2 vinculam PGB com alta afinidade; Os subtipos 3 e 4 são desprovidos de ligação significativa ao fármaco (Fink et al (2002) Neuropharmacology, 42, 229-236). A afinidade de ligação da PGB é semelhante para as proteínas recombinantes do tipo 1 e do tipo 2, demonstrando que a PGB não é sub-tipo seletiva (Piechan et al (2004) Soc. Neuroscience Abstr., I l l (programa n° 115)). O documento WO 2015/091463 descreve, inter alia, um derivado de Y-amino tetrazole bicíclico de Fórmula 1
Figure img0002
Formula 1
[007] útil no tratamento da dor e seus métodos de produção.
[008] O documento US 2012/0071685 refere-se à produção de derivados de ácido Y-aminoácido bicíclicos intermediários, incluindo a síntese de um mistura diastereomérica de compostos das Fórmulas 2a, 2b. Formula 2a Formula 2b
Figure img0003
[009] No entanto, esta mistura diastereoisomérica 2a, 2b não é resolvida em isômeros individuais.
[0010] O documento US 2014/0094623 descreve um método de 3 passos para produzir um composto de Fórmula A e um composto de Fórmula B a partir de uma mistura destes
Figure img0004
[0011] por (a) fazer reagir um acetal bis- alílico com um ácido ou anidrido de ácido e um ácido para produzir um aldeído através do rearranjo de Claisen, (b) aquecer o produto do estágio (a) com ácido malónico para produzir um ácido insaturado alfa-beta e (c) aquecimento do produto do estágio (b) com um anidrido de ácido e uma amina terciária para produzir o sistema de anel bicíclico 4-5 por uma reação de cicloadição [2 + 2]. A separação dos compostos acima identificados de Fórmula A ou Fórmula B de uma mistura diastereoisomérica destes também é descrita nos EUA 2015/ 0038738, que descreve um método enzimático para separar os compostos e no US 2014/0296569, que utiliza uma reação da mistura diastereoisomérica com um reagente ácido benzaldeído, uma amina opticamente ativa e um solvente.
[0012] Sumario da invenção (I) Problema técnico Um objectivo da presente invenção é proporcionar um método de produção para um derivado bicíclico de Y-amino tetrazole de
Figure img0005
[0013] tendo excelente atividade como um ligando a2δ e um intermediário para a produção do mesmo, e seus sais farmacologicamente aceitáveis.
[0014] Num método de produção anterior, o composto de Fórmula 1 foi preparado em sete passos sintéticos a partir de cetona racêmica de Fórmulas 2a e 2b com resolução óptica adicional realizada como o passo final por utilização de cromatografia líquida quiral de alta performance (HPLC)
Figure img0006
Figure img0007
. Esquema 1
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0015] Um problema técnico a ser resolvido pela presente invenção é desenvolver um método de produção que envolve a preparação de um composto intermediário na preparação de compostos de Fórmula 1, como um composto opticamente ativo, num passo anterior, seguido por menos transformações sintéticas, na produção de um composto de Fórmula 1. Os presentes inventores, no entanto, têm a hipótese de que um método de produção mais eficiente seria estabelecido realizando a resolução óptica em um passo anterior e o uso de transformações sintáticas subsequentes que produzem de forma mais eficiente um composto de Fórmula 1. Por este método, é possível produzir um composto de Fórmula 1 em quatro etapas globais de sintese. A invenção será descrita abaixo. O método produz o composto de Fórmula 1 ou um seu sal por resolução cinética óptica realizada no início da sequência sintética. Concentrando-se em um método de estereocontrole para um carbono assimétrico no método para produzir um composto de Fórmula 2a, os presentes inventores continuaram estudos diligentes para desenvolver um método eficiente do mesmo. Os presentes inventores descobriram que esse método para produzir um composto de Fórmula 2a é de valor num processo para preparar um composto de Fórmula 1 como mostrado pelo Esquema 2.
Figure img0008
Esquema 2
[0016] Consequentemente, a presente invenção proporciona um processo para isolar um composto de Fórmula 2a
Figure img0009
Formula 2a
[0017] ou um seu sal ou solvato, compreendendo
[0018] fazer reagir uma mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a, 2b
Figure img0010
Formula 2a Formula 2b
[0019] com um composto de aldeído básico heterocíclico na presença de uma amina opticamente ativa e uma base; e
[0020] b) seoarar o composto da fórmula 2a do produto do do passo a) por extração de ácido. O processo pode produzir o composto da fórmula 2a com excesso enantiomérico maior que 90%, de preferência maior que 95% e mais preferencialmente maior que 98%.
[0021] Os aspectos preferidos do presente invento serão descritos abaixo.
[0022] O método compreende fazer reagir uma mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a e 2b,
Figure img0011
Formula 2a Formula 2b
[0023] especialmente uma mistura racêmica de compostos das Fórmulas 2a e 2b, com um composto de aldeído heterocíclico básico na presença de uma amina opticamente ativa e uma base.
[0024] No processo de acordo com a invenção, acredita-se que o composto de Fórmula 2b reage com o composto de aldeído heterocíclico básico na presença de uma amina opticamente ativa para produzir derivados de arilo heterocíclicos, enquanto que o composto de Fórmula 2a permanece sem reagir. O composto de Fórmula 2a pode ser facilmente separado por técnicas convencionais de extração de ácido.
[0025] O composto aldeído heterocíclico básico é de preferência um composto de Fórmula 12
Figure img0012
[0026] em que Ar representa uma estrutura de anel heteroarilo heterocíclico de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída por um ou dois substituintes seleccionados de alquilo C1-6 e alcoxi C1-6. De preferência, Ar representa uma estrutura de anel de imidazolilo ou piridilo. Os exemplos típicos incluem, mas não estão limitados a, compostos tais como l-metil-5- imidazolecarboxaldeído, l-metil-4-imidazolecarboxaldeído, 3- piridinacarboxaldeído e 2- piridinacarboxaldeído. Mais preferencialmente, o composto aldeído heterocíclico básico é um composto da Fórmula 13
Figure img0013
[0027] em que R1 representa hidrogénio ou C1-6 alquila e R2 representa hidrogénio ou C1-6 alcoxi, tal como 4- piridinacarboxaldeído. Quando a reação é realizada com um composto de Fórmula 13, o composto de Fórmula 2b é convertido em adutos designados por uma mistura de compostos de Fórmula 14 (representada pelas Fórmulas 3 e 4 no Esquema 3 abaixo).
Figure img0014
[0028] em que Y representa = CH- (4-piridilo) ou -CH (OH) - (4-piridilo).
[0029] Posteriormente, os compostos de Fórmula 14 podem ser separados eficientemente do composto de Fórmula 2a que não reagiu por técnicas de separação de fase de separação ácida como ilustrado no Esquema 3. O processo de separação é convenientemente conduzido com compostos de Fórmula 13, uma vez que a funcionalidade básica de piridina facilita a separação, particularmente no caso em que a amina opticamente ativa compreende (R) -2- (difenilmetil)
[0030] pirrolidina e a base compreende 4- metilmorfolina. De preferência, num processo de acordo com a presente invenção, a razão estequiométrica do composto de aldeído heterocíclico básico para a mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a, 2b está na gama de 0,5: 1 a 2: 1, mais preferencialmente numa proporção de 1 : 1. Tipicamente, a reacção entre a mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a, 2b, o composto heterocíclico-aldeído básico e a amina opticamente ativa é conduzida durante um período de até 24 horas, geralmente na gama de 15 a 24 horas, a uma temperatura em o intervalo entre a temperatura ambiente e 80 ° C, mais particularmente 30 a 60 ° C. Numa concretização preferida, a reacção é conduzida a 35 a 45°C durante um período de 15 a 20 horas.
[0031] Adequadamente, a amina opticamente ativa é uma amina secundária. Os exemplos típicos da amina opticamente ativa incluem, mas não estão limitados a, (R, R) -2,5-bis (metoximetil) - pirrolidina, (R) - (2-pirrolidinil) -lH-tetrazol, (R) - 2- (metoximetil) pirrolidina, (R) -2- (isopropoximetil) pirrolidina, (R) -2- (t- butoximetil) pirrolidina, (R) -2- (fenoximetil) pirrolidina, (R) - (etoximetil) pirrolidina, (R) -2- 2- (difenilmetil) - pirrolidina, N- [(2R) -2- pirrolidinilmetil] - trifluorometanossulfonamida, (R) -2- [bis (4- metilfenil) metil] pirrolidina, (R) -2- [bis (3, 5-dimetilfenil) metil] pirrolidina, (R) - 2- [bis (4-fluorofenil) metil] pirrolidina e (S) -4,5-dihidro-3H-dinafto [2, 1-c: 1 ', 2 '- e] azepina- 2,6-diilbis (difenilmetanol). As aminas opticamente ativas preferidas incluem (R) -2- (difenilmetil) pirrolidina, (R) - 2- [bis (4-metilfenil) metil] pirrolidina, (R) -2- [bis (3,5- dimetilfenil) metil] pirrolidina e (R) -2- [bis (4- fluorofenil) metil] pirrolidina. Uma amina opticamente ativa preferida particular é (R) -2- (difenilmetil) pirrolidina. De preferência, a razão estequiométrica da amina opticamente ativa para a mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a, 2b está na gama de 0,01: 1 a 1: 1, mais preferencialmente numa gama de 0,01: 0,3. Os exemplos típicos da base incluem, mas não estão limitados a, 4-metilmorfolina, N, Ndiisopropiletilamina, trimetilamina, tributilamina, N- metilpirrole, N- metilpirrolidina, Nmetilpiperadina, piridina, 4-picolina, 2,6-lutidina , N- metilimidazole, N, N- dietilanilina, fosfato de potássio, l, 8-diazobiciclo [5,4,0] undec-7-eno e l, 4-diazobiciclo [2,2,2] octano. Uma base preferida é a 4-metilmorfolina.
[0032] De preferência, a razão estequiométrica da base para a mistura de diastereoisômeros das
[0033] Fórmulas 2a, 2b está na gama de 0,5: 1 a 1: 1,5, mais preferencialmente numa gama de 0,8: 1 a 1: 1,3.
[0034] A reacção pode ser vantajosamente realizada na presença do solvente, particularmente um solvente polar. Os exemplos típicos incluem, mas não estão limitados a, l-metil-2-pirrolidinona, N, N-dimetilformamida, N, dimetilacetamida, acetonitrilo, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,2- dimetoxietano e dimetilsulfóxido. Um solvente particularmente preferido é l-metil-2-pirrolidinona. Num outro aspecto preferido da presente invenção, o composto de heterocíclico-aldeído básico, a base e a amina opticamente ativa são separados do composto de Fórmula 2a que não reagiu por extracção em fase ácida. Num aspecto particularmente preferido da presente invenção, a 4- metilmorfolina (base), qualquer 4-piridinacarbo-oxaldeído não reagido (aldeído heterocíclico básico) e restante (R) -2- (difenilmetil) pirrolidina (amina opticamente ativa) são separados do composto não reagido de Fórmula 2a por extração de fase ácida. Tipicamente, a extração de ácido é realizada com uma solução aquosa de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido oxálico ou ácido tartárico à temperatura ambiente. Adequadamente, a extração de ácido é realizada com ácido clorídrico ou ácido sulfúrico na presença de um solvente e água. Exemplos de solventes incluem éter dietílico, éter t- butilmetílico, acetato de etilo, 2-metiltetrahidrofurano, iso-hexano, diclorometano. Após a agitação e permitindo a separação de fases, a fase contendo o composto de Fórmula 2a é recolhida. Numa concretização preferida, a mistura reaccional é lavada com ácido clorídrico (tipicamente 1M), água e salmoura e éter dietílico. A camada aquosa pode ainda ser lavada com iso-hexano e uma outra amostra de composto de Fórmula 2a recolhida. Uma forma de realização preferida da invenção pode ser
Figure img0015
Esquema 3
[0035] Num outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para preparar um composto de Fórmula 1
Figure img0016
Formula 1
[0036] ou um seu pró-fármaco,
[0037] compreendendo o passo de resolver uma mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a, 2b
Figure img0017
[0038] em um composto de Fórmula 2a
Figure img0018
Formula 2a
[0039] por reacção com um composto de aldeído heterocíclico básico na presença de uma amina opticamente ativa e uma base e separando o composto de Fórmula 2a, seguido por conversão de um composto de Fórmula 2a num composto de Fórmula 1. uma forma de realização preferida , a referida conversão compreende a reacção de um composto de Fórmula 2a
Figure img0019
Formula 2a
[0040] com um reagente formador de ligação dupla na presença de uma base para preparar um composto de Fórmula 5
Figure img0020
Formula 5
[0041] De preferência, um reagente de formação de ligação dupla adequado compreende, por exemplo, cianometilfosfato de dietilo, e uma base adequada compreende, por exemplo, terc-butóxido de potássio. A reacção é convenientemente realizada num solvente adequado, por exemplo tetrahidrofurano, a uma temperatura na gama de 0°C até à temperatura ambiente.
[0042] A referida conversão pode ainda compreender a reacção de um composto de Fórmula 5
Figure img0021
Formula 5
[0043] com nitrometano na presença de uma base para preparar um composto de Fórmula 6
Figure img0022
[0044] A referida conversão pode ainda compreender a reacção de um composto de Fórmula 6
Figure img0023
Formula 6
[0045] com um composto de azida, por exemplo, uma reacção de formação de anel, opcionalmente na presença de um catalisador e a temperatura elevada, para preparar um composto de Fórmula 7
Figure img0024
Formula 7
[0046] Uma azida adequada pode ser, por exemplo, azida de sódio, potássio ou trimetilsilil-azida juntamente com catalisadores adequados conhecidos como um óxido de dibutilestanho, cloridrato de piridina, cloridrato de trietilamina ou cloreto de amónio num solvente tal como dimetilformamida (DMF), N-metil -2-pirrolidinona (NMP) ou tolueno. A reacção pode ser conduzida a temperaturas elevadas que variam entre 60°C e 120°C.
[0047] A referida conversão pode ainda compreender a redução de um composto de Fórmula 7
Figure img0025
[0048] para preparar o composto de Fórmula 1
Figure img0026
[0049] Os agentes redutores adequados incluem a utilização de uma mistura de metais adequados tais como o zinco, o ferro ou o estanho na presença de um ácido e solvente adequados tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido acético ou cloreto de amónio em água ou etanol a 0°C até à temperatura ambiente . Alternativamente, agentes redutores adequados incluem hidrato de hidrazina na presença de um metal tal como níquel de Raney num solvente adequado tal como misturas de etanol e água. Uma forma de realização preferida inclui o uso de zinco e ácido clorídrico concentrado a temperaturas entre 0°C e 35 ° C. Vantajosamente, o pró-fármaco pode ser um carbamato hidrolisável do grupo amina dos compostos de Fórmula 1. Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para preparar compostos de Fórmula 14
Figure img0027
[0050] em que Y é = CH- (4-piridilo) ou -CH (OH) - (4-piridilo),
[0051] o processo compreende o tratamento de uma mistura de diastereoisômeros das Fórmulas 2a, 2b
Figure img0028
Formula 2a Formula 2b
[0052] com um composto de heterocíclico-aldeído básico de Fórmula 13
Figure img0029
[0053] como descrito acima na presença de uma amina opticamente ativa e uma base.
Efeitos vantajosos da invenção
[0054] O método de produção de acordo com a presente invenção pode proporcionar um derivado de y- amino tetrazole bicíclico de Fórmula 1 com excelente atividade como um ligando a2δ, um intermediário para a produção do mesmo ou seus sais. Além disso, os aldeídos heterocíclicos básicos, tais como o 4-piridinacarboxaldeído, reagem com o isómero indesejado da Fórmula 2b para produzir derivados básicos, por exemplo de Fórmula 14 em que Y é = CH- (4-piridilo) ou -CH (OH) - (4 - piridilo), que são removidos eficientemente por técnicas de separação de fase ácida para produzir o composto desejado de Fórmula 2a com excesso enantiomérico (ee)> 98 como resumido no Esquema 3. A modificação subsequente em quatro etapas sintéticas proporciona um composto de Fórmula 1 como resumido no Esquema 2.
Descrição
[0055] Tal como aqui utilizado, o termo "composto de Fórmula 1" inclui sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis destes. As referências aos compostos intermediários também incluem sais e solvatos dos mesmos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem incluir sais de adição básicos do composto. Tais sais podem ser formados com uma base inorgânica que proporciona um catião farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou de potássio, ou um sal de metal alcalino-terroso tal como um sal de cálcio ou magnésio. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da invenção também podem incluir sais de adição de ácido. Tais sais podem ser formados com um ácido inorgânico ou orgânico que proporciona um anião farmaceuticamente aceitável, por exemplo um sal hidro-halogeneto, tal como um sal de cloreto ou brometo, um sal de sulfato ou fosfato ou um sal de ácido orgânico, por exemplo um sal com acetato , fumarato, maleato, tartarato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanossulfonato ou /? - toluenossulfonato. O termo "solvato" refere-se a um composto da invenção no estado sólido, em que moléculas de um solvente adequado são incorporadas na rede cristalina. Um solvente adequado para administração terapêutica é fisiologicamente aceitável na dosagem administrada. Exemplos de solventes adequados para administração terapêutica são etanol e água. Quando a água é o solvente, o solvato é referido como um hidrato. Em geral, os solvatos são formados por dissolução do composto no solvente apropriado e isolação do solvato por arrefecimento ou uso de um anti-solvente. O solvato é tipicamente seco ou azeotropado sob condições ambientais. Os solvatos típicos incluem hidratos tais como monohidrato, di- hidrato ou tri-hidratado. A presente invenção refere-se ainda a um processo para preparar pró-fármacos de um composto de Fórmula 1, por exemplo, carbamatos hidrolisáveis in vivo na funcionalidade amino do composto de Fórmula 1. Um carbamato hidrolisável in vivo de um composto de Fórmula 1 que contém grupos carboxi, éter ou hidroxi é, por exemplo, um carbamato farmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal para produzir a amina parental. Tais carbamatos podem ser identificados administrando, por exemplo, por via intravenosa a um animal de teste, o composto sob teste e subsequentemente examinando o fluido corporal do animal de teste. As composições farmacêuticas típicas compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula 1 em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. O composto de Fórmula 1 é utilizado numa quantidade eficaz para tratar, reduzir ou melhorar a dor neuropática num indivíduo, especialmente um indivíduo humano que sofre de uma condição dolorosa. Esse tratamento da dor pode ou não estar associado a um sistema nervoso central (SNC) ou ao sistema nervoso periférico (PNS). O composto de Fórmula 1 também é eficaz para tratar, reduzir ou melhorar quaisquer outros distúrbios do SNC não relacionados à dor. As composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de Fórmula 1, que está geralmente na gama de 0,1-95% p / p do composto de Fórmula 1, mas depende da natureza precisa do modo ativo e do modo de administração. Normalmente, a dose de ativo está na faixa de 0,1 a 500 mg como doses únicas ou divididas, dependendo da natureza precisa do modo ativo e do modo de administração. Em uso terapêutico, o composto de Fórmula 1 pode ser administrado por via oral, rectal, parentérica ou tópica. As composições farmacêuticas podem assumir a forma de qualquer composição oral, rectal, parentérica ou tópica conhecida dos especialistas na técnica, utilizando veículos bem conhecidos na arte da farmácia. Tais composições são geralmente preparadas na forma de dosagem unitária. As composições para administração oral podem incluir formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, cápsulas ou cápsulas, ou formas de dosagem líquidas, tais como xaropes e suspensões aquosas ou oleosas. Formas de dosagem sólidas tais como comprimidos e comprimidos podem ser preparadas misturando um composto de Fórmula 1 com um diluente inerte na presença de agentes desintegrantes e outros auxiliares de formulação tais como lubrificantes. As cápsulas podem estar na forma de cápsulas duras, por exemplo cápsulas de gelatina dura, ou cápsulas moles que são preparadas por processos convencionais em que o ativo é incorporado num veículo e encapsulado. Opcionalmente, tais dosagens podem incluir um revestimento entérico preparado de acordo com procedimentos convencionais que podem ser utilizados para modificar a taxa de libertação, ou um excipiente que atrasa a libertação para proporcionar uma libertação retardada ou uma composição de libertação prolongada. As formas de dosagem líquidas podem ser preparadas por dissolução do agente ativo num veículo líquido adequado tal como água ou um excipiente oleoso, opcionalmente na presença de um ou mais agentes de dissolução, tensioativos e / ou auxiliares de suspensão. As composições para administração rectal são formas farmacêuticas conhecidas para tal administração, para exemplos de supositórios com uma base cerosa ou polietileno glicol. As composições para administração parentérica também são formas farmacêuticas conhecidas para tal administração, por exemplo, soluções estéreis ou suspensões em um sistema solvente adequado. As composições para administração tópica podem incluir cremes, loções, unguentos, géis ou outras doses tais que podem ser administradas aplicando a composição diretamente na área afetada ou incorporando a composição em um veículo tal como um adesivo transdérmico ou como uma composição contida dentro de um membrana permeável para aplicação em uma área dolorosa. Os veículos convencionais aquosos e não aquosos, tais como óleos minerais e ceras, podem ser utilizados sozinhos ou em combinação para preparar cremes, loções ou pomadas. Os géis podem ser preparados misturando o composto de Fórmula 1 com um veículo tópico compreendendo um agente gelificante, por exemplo, Carbomer na presença de água. Opcionalmente, auxiliares de formulação adicionais, tais como aceleradores transdérmicos, também podem ser incorporados agentes espessantes. Noutra concretização, o composto da invenção pode ser utilizado em combinação com um excipiente farmacêutico adequado para o tratamento tópico da dor nas costas. A combinação do composto e do excipiente farmacêutico pode estar na forma de um gel, o gel em forma e adaptado para colocação sobre a pele de um indivíduo com dor. Noutra concretização, a combinação do composto e do excipiente farmacêutico pode ser incorporada dentro do tecido de um remendo, com o emparelhamento em forma e adaptado para colocação sobre e / ou adesão à pele de um indivíduo com dor. Numa concretização mais preferida, o composto é libertado a uma taxa lenta do excipiente farmacêutico dentro do tecido do adesivo. O composto de Fórmula 1 pode ser incorporado em composições farmacêuticas que são úteis nas condições citadas abaixo. A presente descrição contempla que o composto de Fórmula 1 pode ser utilizado numa configuração clínica para o tratamento da dor neuropática. Noutra concretização, o composto pode ser utilizado para o tratamento da dor no sistema nervoso central (SNC). Noutra concretização, o composto de Fórmula 1 pode ser utilizado para o tratamento de dor que não está associada com o SNC. Numa outra forma de realização, o composto de Fórmula 1 pode ser utilizado para o tratamento da dor que está associada ao sistema nervoso periférico (PNS). Ainda noutra concretização, o composto de Fórmula 1 pode ser utilizado para o tratamento de um distúrbio do SNC. Em uma forma de realização, o transtorno do SNC é selecionado do grupo que consiste em epilepsia, doença cerebrovascular isquêmica, acidente vascular cerebral, neoplasmas cerebrais, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença de Huntington, demência, doença de Parkinson e outros distúrbios extrapiramidais, esclerose lateral amiotrófica e outros neurônios motores distúrbios, atrofia muscular neural progressiva, retinite pigmentosa, ataxias hereditárias, esclerose múltipla e outras doenças desmielinizantes, meningite bacteriana e viral, abscesso cerebral, empiema subdural, abscesso epidural, tromboflebite intracraniana supurativa, mielite e radiculite, doença do sistema nervoso central viral, doenças priónicas incluindo kuru, doença de Creutzfeldt-Jakob e síndrome de Gerstmann-Straussler- Scheinker, insônia familiar fatal, doenças nutricionais e metabólicas do sistema nervoso, neurofibromatose, esclerose tuberosa, hemangioblastomatose cerebeloretinal, síndrome encefalotrigeminal, retardo mental e outras doenças de desenvolvimento síndrome do sistema nervoso central, incluindo síndrome de Down, paralisia cerebral, distúrbios neuroskeletais, distúrbios do sistema nervoso autônomo, distúrbios do nervo craniano, doenças da medula espinhal, distrofia muscular e outros distúrbios neuromusculares, distúrbios do sistema nervoso periférico, dermatomiosite e polimiosite, hereditários, metabólicos, endócrinos e miopatias tóxicas, miastenia gravis, paralisia periódica, transtornos mentais, incluindo distúrbios mentais, ansiosos e esquizofrênicos, distúrbios afetivos sazonais (AEN), akathesia, amnésia, catatonia, neuropatia diabética, discinesia tardia, distonias, psicoses paranóicas, neuralgia postherpética, Tourette desordem, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal e demência frontotemporal familiar. Noutra concretização, o composto de Fórmula 1 pode ser utilizado no tratamento da dor no SNC, tal como, mas não limitado a, dor de cabeça e enxaqueca. Noutra concretização, o composto de Fórmula 1 pode ser utilizado em combinação com uma loção adequada numa formulação farmacêutica para o tratamento tópico de dor nas costas. Noutra concretização, o composto da invenção pode ser utilizado para o tratamento tópico da dor nas articulações.
Exemplos
[0056] Resolução óptica de compostos de fórmulas 2a e 2b
[0057] Passo 1:
[0058] (lR, 5S) -3-etilbiciclo [3.2.0] hept-3-
Figure img0030
[0059] A uma solução agitada de 4- piridinacarboxaldeído (59,29 g, 554 mmol) e 4- metilmorfolina (55,9 g, 553 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (188 mL) à temperatura ambiente adicionou-se uma mistura racêmica de 3- etilbiciclo [3.2.0] hept-3-en-6-ona (WO201.2169475) (75,34 g, 553 mmol), seguido por uma solução de (R) -2- (difenilmetil) pirrolidina (13,11 g, 55,3 mmol) em l-metil-2- pirrolidinona (37,7 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se éter dietílico (960 mL). A mistura foi então lavada com HC1 1M (2 x 820 mL), água (600 mL) e salmoura (600 mL). A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio. A solução resultante foi filtrada e evaporada sob pressão reduzida (200 mbar, temperatura do banho 28 ° C) para proporcionar 26,4 g de um óleo. A fase aquosa foi ainda extraída com iso-hexano (300 mL) que foi subsequentemente lavado com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A solução resultante foi seca e evaporada como anteriormente e o resíduo foi combinado com o primeiro lote de produto para proporcionar (lR, 5S) -3-etilbiciclo [3.2.0] hept-3-en-6-ona enantio-enriquecida (28,8 g, 39%) como um óleo incolor.
[0060] 1RMN de 1H (300 MHz, CDC13): δ 5,21 (1H, m), 4,23-4,14 (1H, m), 3,30-3,12 (1H, m), 2,85-2,70 (3H, m), 2,38-2,25 (1H, m), 2,13 (2H, q, / = 7,4), 1,06 (3H, t, / = 7,4).
[0061] A determinação da pureza enantiomérica do produto acima foi realizada por preparação do correspondente 1,3-dioxolano derivado da reacção entre (lR, 5S) -3- etilbiciclo [3.2.0] hept-3-en-6- ona e (2R , 3R) - (-) - 2,3- butanodiol. A integração dos sinais de 1H-RMN indicou que o excesso enantiomérico (ee) era> 98% e confirmado por análise de GC-MS como descrito abaixo:
[0062] Determinação da pureza enantiomérica de (lR, 5S) -3-etilbiciclo [3.2.0] hept- 3-en-6-one. Os dois 1,3-dioxolanos diastereioioméricos derivados da reacção entre a (iRRS, 5RS) -3- etilbiciclo [3.2.0] hept-3-en-6-ona racêmica e (2R, 3R) - (-) - 2,3 -butanodiol também foram sintetizados. Por comparação e a integração de sinais de 1H- RMN indicaram que o excesso enantiomérico (ee.) Era> 98. (5R, 5R, 5'S) -3 - etil-4,5-dimetil-espiro [l, 3-dioxolano-2,6 - biciclo [3.2.0] hept-3- ene] (enantiómero único)
Figure img0031
[0063] Uma mistura agitada de (lR, 5S) -3- etilbiciclo [3.2.0] hept-3-en-6-ona (100 mg, 0,73 mmol), (2R, 3R) - (-) - 2,3-butanodiol (131 mg, 1,46 mmol) e /? O monohidrato de ácido ara-tolueno sulfónico (14 mg, 0,073 mmol) em tolueno (2 mL) contendo peneiros moleculares de 4 A foi aquecido a 120°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a maior parte do solvente foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5% de etenisohexano de dietilo) para proporcionar (rR, 4R, 5R, 5'S) -3'-etil-4,5-dimetil-espiro [l, 3- dioxolano-2,6'- bicyclo [3.2.0] hept-3-ene].
[0064] 1RMN de 1H (300 MHz, CDC13): δ 5,33 (1H, m), 3,58-3,72 (2H, m), 3,37-3,43 (1H, m), 2,48- 2,59 (3H, m), 2,05-2,20 (4H, m), 1,31 (3H, d, / = 6,0), 1,25 (3H, d, / = 6,0), 1,09 (3H, t, / = 7,4).
[0065] A integração de sinais de 1H-RMN indicou que o excesso enantiomérico (e.e.) era> 98. GC-MS (Hewlett- Packard 5972, HP-5MS 25M x 0,25 mm x 0,25 μin, gás portador de hélio (temperatura do forno GC 60°C durante 1 min, gradiente 60-300°C ao longo de 24 min, depois 300°C durante 20 min ) m / z (EI) 208 [M] a 10,36 min.
[0066] (l'S,4R,5R,5'R)-3’-etil-4,5-dimetil- spiro-[1,3-dioxolano-2,6’-biciclo[3,2,0]hept-3-eno] e (l'R,4R,5R,5'S)-3’-etil-4,5-dimetil-spiro-[1,3-dioxolano- 2,6’-biciclo[3,2,0]hept-3-eno] (mistura 1:1 de dois diastereoisômeros)
Figure img0032
[0067] Uma mistura agitada de (lRS, 5RS) -3- etilbiciclo [3.2.0] hept-3-en-6-ona racêmica (100 mg, 0,73 mmol), (2R, 3R) - (-) - 2,3- butanodiol (131 mg, 1,46 mmol) e /? O monohidrato de ácido aratolueno sulfónico (14 mg, 0,073 mmol) em tolueno (2 mL) contendo peneiros moleculares de 4 A foi aquecido a 120°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a maior parte do solvente foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (5% de etenisohexano de dietilo) para se obter uma mistura 1: 1 de (l'S, 4R, 5R, 5'R) -3'-etil-4,5-dimetilespiro [l, 3 -dioxolano-2,6'-biciclo [3.2.0] hept-3-ene] e (l'R, 4R, 5R, 5'S) -3'-etil-4,5-dimetil-espiro [l, 3- dioxolano-2,6'- biciclo [3.2.0] hept-3-ene]. 1RMN de 1H (300 MHz, CDC13): δ 5,37 (0,5H, m), 5,33 (0,5H, m), 3,58-3,72 (2H, m), 3,49-3,54 (0,5H, m) 3,37-3,43 (0,5H , m), 2,42-2,60 (3H, m), 2,02-2,21 (4H, m), 1,30-1,32 (3H, m), 1,23-1,26 (3H, m), 1,09 (3H, t, 7 = 7,4) . A integração dos sinais de 1H-RMN indicou uma proporção 1: 1 de diastereoisômeros. GCMS (Hewlett-Packard 5972, HP-5MS 25M x 0,25 mm x 0,25 μin, gás portador de hélio (temperatura do forno GC 60°C durante 1 min, gradiente 60-300°C ao longo de 24 min e 300°C durante 20 min). m / z (EI) 208 [M] a 10,28 e 10,36 min (razão 1: 1 de diastereoisômeros).
[0068] Produção de composto de Fórmula 1
[0069] Passo 2:
[0070] E / Z) -2 - ((lR, 55) -3-etil-6-biciclo [3.2.0] hept-3-enilideno) acetonitrilo (5)
Figure img0033
[0071] A uma solução de tert-butóxido de potássio 1M em tetrahidrofurano (179 mL, 179 mmol) a 0°C adicionou-se cianometilfosfonato de dietilo (33,19 g, 187 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 10 minutos, deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante mais 30 minutos. A mistura foi transferida para um funil de gotejamento de compensação de pressão e adicionada gota a gota a uma solução de (lR, 5S) -3-etilbiciclo [3.2.0] hept-3- en-6-ona (produto do passo 1) (23,23 g, 170,6 mmol) em tetrahidrofurano (219,5 mL) a 0 ° C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas.
[0072] A mistura foi diluída com cloreto de amónio aquoso saturado (200 mL) e acetato de etilo (400 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (75 mL), solução salina (75 mL) e seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo após filtração e evaporação foi verificado por RMN e mostrou conter subprodutos de fosfato de etilo. O produto em bruto foi partilhado entre iso-hexano (200 mL) e água (350 mL). As camadas foram separadas e a reextração aquosa com iso-hexano (4 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar o (2E / Z) - 2 - ((lR, 55) -3-etil-6-biciclo [3.2.0] hept-3- enilideno) acetonitrilo como a - 60:40 mistura de isômeros E / Z (31,3 g quando combinado com produto derivado de um lote anterior de 5,5 g de material de partida, 93%).
[0073] LCMS (Agilent, Waters SunFire CI 8, 4,6x30 mm, ácido (ácido fórmico a 0,05%, método de 6 min, 397% de acetonitrilo / água): m / z 160,2 (M + H) (ES ) a 2,88 min.
[0074] 1RMN de 1H (300 MHz, CDC13): mistura de - 60: 40 de isômeros de alceno ô 5,43 (0,4H, m), 5,23 (0,6H, m), 5,09 (0,6H, m), 4,98 (0,4H, m), 4,12 (0,3H, s largo), 3,93 (0,6H, s largo), 3,19-2,90 (2H, m), 2,74-2,46 (2H, m), 2,29-2,07 (3H, m), 1,14-1,06 (3H , m).
[0075] Etapa 3:
[0076] 2- ((lR, 55,65) -3-etil-6- (nitrometil) biciclo [3.2.0] hept-3-en-6-il) acetonitrilo (6)
Figure img0034
[0077] A uma solução (2E / Z) -2 - ((lR, 55 ) - 3-etil-6-biciclo [3.2.0] hept-3-enilideno) acetonitrilo (produto do passo 2) (31,2 g, 196 mmol) em nitrometano (273 mL, 307 g, 5,04 mol) sob azoto foi adicionado l, 8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (32 mL, 32,5 g, 213,4 mmol) e a mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi vertida numa solução aquosa a 5% de di-hidrogeno ortofosfato de potássio (1270 mL) e adicionou-se acetato de etilo (950 mL). As camadas foram separadas e a camada aquosa mais extraída com acetato de etilo (2 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas para dar origem a um produto em bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma almofada de sílica (35% de acetato de etilo e hexano) para se obter 2 - ((lR, 55 65 ) - 3-etil-6- (nitrometil) biciclo [3.2.0 ] hept-3-en-6-il) acetonitrilo (38,38 g, 89% de rendimento + menos fração pura de 3,3 g) como uma mistura de diastereómeros a -70: 30. Dados para o principal diastereómero: 2 - ((lR, 55 , 65 ) - 3-etil-6- (nitrometil) biciclo [3.2.0] hept-3-en-6-il) acetonitrilo.
[0078] LCMS (Agilent, Waters SunFire CI 8, 4,6x30 mm, ácido (ácido fórmico a 0,05%, método de 6 min, 397% de acetonitrilo / água): m / z 221 (M + H) (ES ) a 2,81 min.
[0079] 1RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,33 (1H, m), 4,86 (2H, s), 3,16 (1H, s largo), 3,02 -2,82 (1H, m), 2,65 (2H, s) , 2,48 - 2,40 (1H, m), 2,23 (1H, ddd, J = 12,4, 8,8, 2,5), 2,16 - 2,02 (3H, m), 1,56 (1H, dd, J = 12,5, 7,2), 1,06 (3H , t, J = 7,5) ppm.
[0080] Passo 4:
[0081] 5- (((lR, 55,65) -3-etil-6- (nitrometil) -6-biciclo [3.2.0] hept-3-enil) metil) -lH-tetrazole (7)
Figure img0035
[0082] A uma solução de 2 - ((lR, 55 , 65 ) - 3- etil-6- (nitrometil) biciclo [3.2.0] hept-3-en-6- il) acetonitrilo (produto de passo 3) (11 g, 50 mmol) em 1-metil- 2-pirrolidinona (158 mL) adicionou-se cloridrato de trietilamina (26,55 g, 192 mmol) e azida de sódio (12,54 g, 192 mmol). O balão foi aquecido sob azoto a 110°C durante 18 horas e depois deixou-se arrefecer até à temperature ambiente. A mistura foi diluída com água (200 mL) e cuidadosamente ajustada para pH 11-12 utilizando uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2M. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo (2 x 350 mL) e a camada orgânica extraiu de novo com solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (2 x 40 mL). Para as fases aquosas básicas combinadas adicionou-se solução aquosa a 20% de nitrito de sódio (100 mL) e a mistura foi arrefecida num banho de gelo. Adicionou-se gota a gota ácido sulfúrico aquoso a 20% (evolução do gás) até se acidificar a mistura e cessou a evolução do gás (~ pH 1-2). A mistura foi então agitada durante mais 1 hora. A solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 300 mL).
[0083] As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 x 250 mL) e salmoura (2 x 100 mL) e secas sobre sulfato de magnésio. A filtração e a evaporação deram um produto em bruto que foi purificado por cromatografia sobre sílica (acetato de etilo: iso-hexano: ácido acético 250: 750: 1) para proporcionar (diastereoisómero único) 5 - (((lR, 5S, 6S) -3-etil- 6- (nitometil) - 6- biciclo [3.2.0] hept-3-enil) metil) -lH-tetrazole (4,7 g, 17,8 mmol, 35%) (e mais 0,5 g de uma mistura de -95: 5 de diastereómeros para re-purificação).
[0084] LCMS (Agilent, Waters SunFire CI 8, 4,6x30mm, ácido (ácido fórmico a 0,05%, método de 6 min, 397% de acetonitrilo / água): m / z 264 (M + H) (ES ) ; 262 (MH) (ES ), a 2,38 min.
[0085] 1RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 16,10 (1H, s largo), 5,37 (1H, d, J = 1,5), 4,79 (2H, s), 3,22 (1H, s largo), 3,02 ( 2H, m), 2,94 - 2,81 (1H, m), 2,48 - 2,40 (1H, m), 2,19 - 2,02 (4H, m), 1,64 (1H, dd, J = 12,4, 7,5), 1,05 (3H, t , J = 7,5) ppm.
[0086] Passo 5:
[0087] [(lR, 55,65) -3-etil-6- (lH-tetrazol-5- ilmetil) -6-biciclo [3.2.0] hept-3- enil] metanamina (1)
Figure img0036
[0088] A uma solução de 5 - (((lR, 55,65) -3- etil-6- (nitrometil) -6-biciclo [3.2.0] hept-3- enil) metil) -lHtetrazole (produto do passo 4) (1,377 g, 5,23 mmol) em etanol (27,3 mL) sob azoto adicionou-se ácido clorídrico concentrado (7,85 mL). O pó de zinco (6,08 g, 93,5 mmol) foi adicionado por porção em 10 minutos (com resfriamento externo em banho de água / gelo para garantir que a temperatura de reação interna não excedesse os 35 ° C). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre um cartucho SCX de 50 g (pré lavado com 200 mL de metanol) que foi então eluído com metanol (160 mL), seguido de metanol aquoso (1: 1, 120 mL) e metanol (120 mL). A resina foi então eluída com solução de amoníaco 0,7 M em metanol (360 mL) e as fracções foram recolhidas. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para se obter [(lR, 55 , 65 ) - 3-etil-6- (lH- tetrazol- 5-ilmetil) -6-biciclo [3.2.0] hept- 3-enil] metanamina (1,159 g, 95%) como um pó branco.
[0089] LCMS (Agilent, Waters SunFire CI 8, 4,6x30 mm, ácido (ácido fórmico a 0,05%, método de 6 min, 397% de acetonitrilo / água): m / z 234 (M + H) (ES ) ; 232 (MH) (ES ), a 0,86 min.
[0090] 1RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): δ 5,42 (1H, m largo), 3,08-3,15 (3H, m), 3,07 (1H, d, J = 13), 3,03 (1H, d, J = 16), 2,82 (1H, m), 2,54 (1H, largo, J = 16, 8), 2,18 (2H, q, J = 7), 2,10-2,16 (1H, d, J = 16), 1,93 (1H , ddd, J = 12, 9, 3), 1,63 (1H, dd, J = 12, 7), 1,12 (3H, t, J = 8) ppm.
[0091] Atribuição de RMN: (CD3OD)
Figure img0037
Figure img0038
[0092] Chave para abreviaturas de multiplicidade: s = singuleto, d = dupleto, t = triplete, q = quarteto, m = múltiplo, (pode ser combinado, por exemplo, dd dupleto de dupletos ou prefixado com br-wide, por exemplo, santo single
[0093] Deslocações químicas de prótons referenciadas a água residual a 4.90 p.p.m Deslocações químicas de carbono referenciadas usando o espectrômetro interno referenciando HPLC Pureza: 99,3% (% AuC a 210 nm).
[0094] Coluna: Waters XBridge C18, 150 x 4.6mm, 3.5μ
[0095] Solvente A: Água + 0,1% TFA
[0096] Solvente B: Acetonitrilo + 0,1% TFA
[0097] Taxa de vazão: l. O ml / min
[0098] Temperatura: 40°C
[0099] Injeção vol: 5 μT de uma solução lmg / ml em acetonitrilo / água (1 UV Comprimento de onda: Solvente Gradiente:
Figure img0039
[00100] Retenção ca. 15.7 minutos
[00101] Tempo:
[00102] Pureza por HPLC quiral:> 99.9.
[00103] Coluna: Daicel Chiralpak IC, 250 x 4.6mm, 5μ
[00104] Fase Móvel: Iso-hexano: Etanol (70: 30)
[00105] Execução de análise isocrática,
[00106] tempo de execução de 30 minutos
[00107] Condições:
[00108] Taxa de vazão: 1,5 ml / min
[00109] Temperatura: ambiente
[00110] Injeção de 10 μs de uma solução de 0,5 mg / ml em Etanol
[00111] Volume: UV 215 nm
[00112] Comprimento de onda:
[00113] Retenção O isómero desejado elutes em ca. 20 minutos Tempo: o isómero indesejável elutes em ca. 10 minutos Rotação óptica: [cc] D-101.5 (c = 27,4 mg em EtOH (2 mL))
[00114] Ponto de fusão: 203-206°C
[00115] Procedimento alternativo para a redução de nitrogênio (passo 5) exemplificado na mistura racêmica.
[00116] [1/55, 5] -3-etil-6- (lH-tetrazol-5- ilmetil) -6-biciclo [3.2.0] hept-3- enil] metanamina
[00117] A uma solução de 5 - (((lR, 55 , 65 ) - 3-etil-6- (nitrometil) -6-biciclo [3.2.0] hept-3- enil) metil) - lH-tetrazole (275 mg, 1,04 mmol) em etanol (2,2 mL) sob azoto adicionou-se hidrato de hidrazina (201 μl, 207 mg, 4,13 mmol). Adicionou-se uma suspensão de níquel Raney em água (67 μl) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se uma alíquota adicional de pasta de níquel de Raney (100 μl) e hidrato de hidrazina (200 μl) e agitou-se a mistura durante mais 18 horas. Adicionou-se uma alíquota adicional de pasta de níquel de Raney (200 μl) e hidrato de hidrazina (200 μl) e agitou-se a mistura durante mais 2 horas, após o que a mistura reaccional foi filtrada através de celite e lavada com etanol. A solução resultante foi evaporada e purificada num cartucho SCX eluindo com metanol. A resina foi então eluída com solução de amoníaco 0,7 M em metanol e as fracções foram recolhidas. As fracções contendo o produto foram combinadas e evaporadas para se obter a [(lR, 55,65) -3-etil-6- (lH-tetrazol-5- ilmetil) -6- biciclo [3.2.0] hept-3- enil] metanamina racêmica (216 mg, 89%).
[00118] LCMS e RMN de 1H como relatados no passo 5 acima.

Claims (21)

1. PROCESSO PARA ISOLAR UM COMPOSTO DE FÓRMULA 2a,
Figure img0040
ou um sal ou solvato do mesmo, caracterizado por compreender: a) reagir uma mistura de compostos das Fórmulas 2a, 2b
Figure img0041
com um composto aldeído heterocíclico básico e uma amina opticamente ativa na presença de uma base; e b) separar o composto de Fórmula 2a do produto da etapa a) por extração com ácido.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo composto aldeído heterocíclico básico ser um composto de Fórmula 12:
Figure img0042
em que Ar representa uma estrutura de anel heterocíclico de heteroarilo com 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados de alquila C1-6 e alcóxi C1-6.
3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo composto aldeído heterocíclico básico de Fórmula 12 ser selecionado do grupo que consiste em 4- piridinacarboxalaldeído, 1-metil-5-imidazolecarboxaldeído, 1 -metil-4-imidazolecarboxaldeído, 3-piridinacarboxaldeído e 2- piridina-carboxaldeído.
4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo composto aldeído heterocíclico básico compreender 4-piridinacarboxaldeído.
5. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela amina opticamente ativa ser uma amina secundária.
6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela amina opticamente ativa compreender (R)-2- (difenilmetil) pirrolidina.
7. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela base ser selecionada do grupo que consiste em 4-metilmorfolina, N, N- diisopropiletilamina, trimetilamina, tributilamina, N- metilpirrole, N-metilpirrolidina, N- metilpiperadina, piridina, 4-picolina, 2,6-lutidina, N-metilimidazole, N, N- dietilanilina, fosfato de potássio e l, 8-diazobiciclo [5,4,0] undec-7-eno e l, 4-diazobiciclo [2,2,2] octano.
8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela base compreender a 4-metilmorfolina.
9. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pela relação estequiométrica do composto aldeído heterocíclico básico para a mistura de compostos das Fórmulas 2a, 2b estar na gama de 0,5:1 a 2:1.
10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pela reação entre a mistura dos compostos das Fórmulas 2a, 2b e o composto aldeído heterocíclico básico e amina opticamente ativa ser conduzida durante um período de 15 a 24 horas, a uma temperatura de 30 a 60°C.
11. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pela razão estequiométrica da amina opticamente ativa para a mistura de compostos das Fórmulas 2a, 2b estar na gama de 0.01:1 a 1:10.
12. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pela reação entre a mistura dos compostos das Fórmulas 2a, 2b e o composto aldeído heterocíclico básico e amina opticamente ativa ser realizada na presença de um solvente.
13. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo solvente compreender 1-metil-2- pirrolidinona.
14. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pela extração de ácido ser realizada com ácido clorídrico na presença de um solvente e água.
15. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pela mistura dos compostos das Fórmulas 2a, 2b ser uma mistura racémica.
16. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo produto da reação da mistura dos compostos das Fórmulas 2a, 2b com o composto aldeído heterocíclico básico de Fórmula 13
Figure img0043
em que R1 representa hidrogênio ou alquila C1-6 e R2 representa hidrogênio ou alcóxi C1-6, e uma amina opticamente ativa, e uma mistura de compostos de Fórmula 14
Figure img0044
em que Y é =CH-(4-piridilo) ou -CH(OH)-(4-piridilo).
17. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por ser seguido por conversão de um composto de Fórmula 2a num composto de Fórmula
Figure img0045
Formula 1 ou um carbamato hidrolisável do grupo amina de um composto de Fórmula I.
18. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pela dita conversão compreender a reaçãode acordo com a reivindicação 17, conversão compreender a reação de um
Figure img0046
com um reagente formador de ligação dupla na presença de uma base para preparar um composto de Fórmula 5
Figure img0047
19. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pela dita conversão compreender ainda a reação de um composto de Fórmula 5
Figure img0048
com nitrometano na presença de uma base para preparar um composto de Fórmula 6
Figure img0049
20. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pela dita conversão compreender ainda a reação de um composto de Fórmula 6
Figure img0050
com um composto de azida, opcionalmente na presença de um catalisador e a temperatura elevada, para preparar um composto de Fórmula 7
Figure img0051
21. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pela dita conversão compreender ainda a redução de um composto de Fórmula 7
Figure img0052
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