CN107667097A - 3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的对映体的分离 - Google Patents

3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑酮的对映体的分离 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种分离式(2a)的化合物或其盐或其溶剂化物的方法，包括：a)使式(2a，2b)的非对映异构体的混合物与碱性杂环‑醛化合物和光学活性胺在碱存在下反应；和b)通过酸提取从步骤a)的产物中分离式(2a)的化合物。式(2a)化合物可以以98％的对映体过量产生。式(2a)化合物在制备式(I)的双环γ‑氨基四唑衍生物的方法中是有用的中间体，其用于治疗神经性疼痛和中枢神经系统失调。

Description

3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的对映体的分离
技术领域
本发明涉及可用于制备光学活性的双环γ-氨基四唑衍生物或其药学上可接受的盐，特别是具有作为α2δ配体活性的化合物的光学活性中间体化合物的制备方法，还涉及该四唑衍生物的制备。
背景技术
电压门控钙通道通过成孔α1亚单位和辅助蛋白质α2δ、β和γ的组合形成(Caterall(2000)Annu.Rev.Cell Dev Biol.16：521-555)。已知α2δ蛋白质调节这些通道的钙通道密度和电压依赖性动力学(Felix等(1997)J.Neuroscience 17：6884-6891；Klugbauer等(1999)J.Neuroscience 19：684-691；Hobom等(2000)Eur.J.Neuroscience 12：1217-1226；和秦等(2002)Mol.Pharmacol 62：485-496)。
加巴喷丁(GBP)是一种抗癫痫，抗痛觉过敏和抗焦虑药物，以高亲和力结合两种亚型钙通道α2δ亚基α2δ1和α2δ2。GBP最初是用于癫痫发展的，并且也可用于治疗疼痛和焦虑(Taylor等(1998)Epilepsy Res.29：223-249)。GBP行动的基本原理仍然很少了解。GBP最初设计为亲脂性γ-氨基丁酸(GABA)类似物，但随后被证明不与GABA代谢途径中的任何酶相互作用，也不直接与GABAA或GABAB受体相互作用。然而，它能够通过L-系统氨基酸转运体有效地穿过血脑屏障。
普瑞巴林(PGB)是用于治疗与上述相同病症的GBP的第二代、更有力的继承人。GBP(结构GBP，见下文)和PGB(结构PGB，见下文)分别结合α2δ-1亚单位，IC50值分别为140和80nM(Dolphin(2013)Bioch BiophysActa 1828：1541-1549)。
GBP在临床相关剂量下几乎没有毒副作用。然而，它具有相对较短的半衰期，排泄不变，可能是由于非常高的水溶性和体内蛋白结合明显缺乏。轻度镇静、眩晕和共济失调是主要的剂量限制性副作用，这些副作用被认为是中枢介导的。
与许多其他中枢作用药物不同，GBP和PGB在中性pH下具有亲水性和两个电荷，使其不溶于脂质，如细胞膜。然而，这两种化合物似乎都通过也传输内源性氨基酸(如L-亮氨酸，L-异亮氨酸和L-缬氨酸)的专门的转运体系(系统L)跨越肠，血脑屏障和细胞膜的膜屏障(Su等(2005)J.Pharm.Exp.Ther.313,1-10)。
在哺乳动物中，α2δ蛋白有四种相关亚型，每种都由不同的基因编码。每种蛋白质亚型具有约150千道尔顿(kD)的分子量，由997-1150个氨基酸残基组成。只有α2δ亚型1和2以高亲和力结合PGB；亚型3和4没有明显的药物结合(Fink等(2002)Neuropharmacology，42,229-236)。PGB的结合亲和力与重组α2δ1型和2型蛋白相似，表明PGB不是亚型选择性的(Piechan等(2004)，Soc.Neuroscience Abstr.，111(Program No 115))。
WO2015/091463尤其公开了用于治疗疼痛的式1的双环γ-氨基四唑衍生物及其制造方法。
US2012/0071685涉及具有作为α2δ配体活性的双环γ-氨基酸衍生物及其中间体的生产，包括合成式2a，2b化合物的非对映异构体混合物。
该非对映异构体混合物2a，2b不拆分成单独的异构体。
US2014/0094623公开了从其混合物制备式A的化合物和式B的化合物的三步法：
(a)使双烯丙基缩醛与酸或者与酸酐和酸反应以通过克莱森重排生成醛，(b)将步骤(a)的产物与丙二酸加热以生成α-β不饱和酸，和(c)加热步骤(b)的产物与酸酐和叔胺，通过[2+2]环加成反应生成4-5双环体系。式(A)或式(B)的上述化合物从其非对映异构体混合物中分离也记载在US2015/0038738中，其公开了用于分离化合物的酶促方法，并且记载在US2014/0296569中，其利用非对映异构体混合物与酸性苯甲醛试剂、光学活性胺和溶剂的反应。
发明内容
(一)技术问题
本发明的一个目的是提供式1的作为α2δ配体具有优异活性的双环γ-氨基四唑衍生物，
制备其的中间体及其药理学上可接受的盐的制备方法。
在先前的制备方法中，如方案1所示，式1的化合物是由式2a和2b的外消旋酮在七个合成步骤，以及通过使用手性高效液相色谱法(HPLC)作为最终步骤进行额外的光学拆分中制备的(参见WO2015/091463和US2012/0071685)。
(二)解决问题的方法
本发明要解决的技术问题是开发一种制备方法，其包括在制备式1的化合物中，在较早的步骤中制备式1的化合物制备中的中间体化合物作为光学活性化合物，随后进行较少的合成转化。
然而，本发明人已经假设通过在较早的步骤中进行光学拆分并且使用能够更有效地产生式1的化合物的随后的合成转换来建立更有效的生产方法。通过该方法，可以在总共四个合成步骤中制备式1的化合物。
下面将描述本发明。该方法通过在合成次序中的早期进行光学动力学拆分产生式1的化合物或其盐。本发明人在生产式2a化合物的方法中关注不对称碳的立体控制方法，继续努力研究以开发其有效的方法。本发明人已经发现制备式2a化合物的这种方法在制备式1化合物的方法中是有价值的，如方案2所示。
因此，本发明提供了分离式2a的化合物的方法，
或其盐或其溶剂化物，其包含a)使式2a，2b的非对映异构体的混合物与碱性杂环-醛化合物在光学活性胺和碱存在下反应；和
b)通过酸提取从步骤a)的产物分离式2a的化合物。
该方法可以产生对映体过量大于90％，优选大于95％，更优选大于98％的式2a化合物。
下面将描述本发明的优选方面。
该方法包括使式2a和2b的非对映异构体的混合物，
特别是式2a和2b的化合物的外消旋混合物与碱性杂环-醛化合物在光学活性胺和碱存在下进行反应。在本发明的方法中，认为式2b的化合物与碱性杂环-醛化合物在光学活性胺存在下反应生成杂环芳基衍生物，而式2a的化合物保持未反应。式2a的化合物可以通过常规的酸提取技术容易地分离。
碱性杂环-醛化合物优选为式12的化合物
其中，Ar代表任选被一个或两个选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的杂环5或6元杂芳基环结构。优选地，Ar代表咪唑基或吡啶基环结构。典型的例子包括但不限于诸如1-甲基-5-咪唑甲醛，1-甲基-4-咪唑甲醛，3-吡啶甲醛和2-吡啶甲醛的化合物。更优选地，碱性杂环-醛化合物是式13的化合物
其中，R1代表氢或C1-6烷基且R2代表氢或C1-6烷氧基，例如4-吡啶甲醛。当用式13的化合物进行反应时，将式2b的化合物转化成由式14化合物(在下面的方案3中由式3和4描述)的混合物表示的加合物。
其中，Y代表＝CH-(4-吡啶基)或-CH(OH)-(4-吡啶基)。
此后，可通过如方案3所示的酸性分配相分离技术将式14的化合物与未反应的式2a的化合物有效地分离。由于碱性吡啶官能团促进分离，特别是在光学活性胺包含(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷并且碱包含4-甲基吗啉的情况下，分离过程方便地用式13的化合物进行。优选地，在根据本发明的方法中，碱性杂环-醛化合物与式2a，2b的非对映异构体的混合物的化学计量比为0.5∶1至2∶1，更优选比例为1∶1。典型地，式2a，2b非对映异构体的混合物，碱性杂环-醛化合物和光学活性胺之间的反应在至多24小时，一般在15至24小时的时间内，在环境温度至80℃，更特别是30至60℃的温度下进行。在一个优选的实施方案中，反应在35至45℃进行15至20小时。
光学活性胺适宜地是仲胺。光学活性胺的典型实例包括但不限于(R，R)-2，5-双(甲氧基甲基)-吡咯烷，(R)-(2-吡咯烷基)-1H-四唑，(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷，(R)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷，(R)-2-(异丙氧基甲基)吡咯烷，(R)-2-(叔丁氧基甲基)吡咯烷，(R)-2-(苯氧基甲基)吡咯烷，(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷，N-[(2R)-2-吡咯烷基甲基]-三氟甲基磺酰胺，(R)-2-[双(4-甲基苯基)甲基]吡咯烷，(R)-2-[双(3，5-二甲基苯基)甲基]吡咯烷，(R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]吡咯烷，和(S)-4，5-二氢-3H-二萘并[2，1-c：1′，2′-e]吖庚因-2，6-二基双(二苯基甲醇)。优选的光学活性胺包括(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷，(R)-2-[双(4-甲基苯基)甲基]吡咯烷，(R)-2-[双(3，5-二甲基苯基)甲基]吡咯烷和(R)-2-[双(4-氟苯基)甲基]吡咯烷。特别优选的光学活性胺是(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷。
优选地，光学活性胺与式2a，2b的非对映异构体的混合物的化学计量比在0.01∶1至1∶1的范围内，更优选在0.01∶0.3的范围内。
碱的典型实例包括但不限于4-甲基吗啉，N，N-二异丙基乙胺，三甲胺，三丁胺，N-甲基吡咯，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，N-甲基咪唑，N，N-二乙基苯胺，磷酸钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。优选的碱是4-甲基吗啉。
优选地，碱与式2a，2b的非对映异构体的混合物的化学计量比在0.5∶1至1∶1.5的范围内，更优选在0.8∶1至1∶1.3的范围内。
反应可以有利地在溶剂，特别是极性溶剂存在下进行。典型的实例包括但不限于1-甲基-2-吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈，2-丙醇，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷和二甲基亚砜。特别优选的溶剂是1-甲基-2-吡咯烷酮。
在本发明进一步优选的方面中，碱性杂环-醛化合物，碱和光学活性胺通过酸相萃取与未反应的式2a的化合物分离。在本发明特别优选的方面，将4-甲基吗啉(碱)，任何未反应的4-吡啶甲醛(碱性杂环-醛)和剩余的(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷(光学活性胺)与未反应的式2a的化合物通过酸相萃取。典型地，酸提取在环境温度下用酸的水溶液如盐酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，草酸或酒石酸进行。合适的酸提取是在溶剂和水的存在下用盐酸或硫酸进行的。溶剂的实例包括乙醚，叔丁基甲基醚，乙酸乙酯，2-甲基四氢呋喃，异己烷，二氯甲烷。在搅拌并允许相分离之后，收集含有式2a化合物的相。在一个优选的实施方案中，反应混合物用盐酸(通常1M)，水和盐水以及乙醚洗涤。水层可以进一步用异己烷洗涤，并且收集式2a化合物的另外的样品。
本发明的优选实施例可以由下面的方案3来描述。
在本发明的另一方面，提供了制备式1的化合物或其前药的方法，
包括以下步骤：
通过与碱性杂环-醛化合物在光学活性胺和碱的存在下反应，将式2a，2b的非对映异构体的混合物
拆分成式2a的化合物，并分离出式2a的化合物，然后将式2a的化合物转化成式1的化合物。
在优选的实施方案中，所述转化包括使式2a的化合物
与双键形成试剂在碱存在下反应以制备式5的化合物。
优选地，合适的形成双键的试剂包括例如氰基甲基磷酸二乙酯，合适的碱包括例如叔丁醇钾。该反应方便地在合适的溶剂例如四氢呋喃中，在0℃至环境温度范围内的温度下进行。
所述转化可以进一步包括使式5的化合物
与硝基甲烷在碱存在下反应以制备式6的化合物。
所述转化可以进一步包括使式6的化合物
与叠氮化合物反应，例如成环反应，任选在催化剂存在下和在升高的温度下反应，以制备式7化合物。
合适的叠氮化物可以是例如钠，钾或三甲基甲硅烷基的叠氮化物以及通常已知的合适的催化剂如二丁基氧化锡，吡啶盐酸盐，三乙胺盐酸盐或氯化铵，在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或甲苯。该反应可以在60℃至120℃的升高的温度下进行。
所述转化可以进一步包括还原式7的化合物以制备式1的化合物。
合适的还原剂包括在合适的酸和溶剂如盐酸，硫酸，乙酸或氯化铵存在下，在水或乙醇中，在0℃至环境温度下使用合适的金属如锌，铁或锡的混合物。
或者，合适的还原剂包括在诸如雷尼镍的金属存在下，在合适的溶剂如乙醇和水的混合物中的水合肼。一个优选的实施方案包括在0℃和35℃之间的温度下使用锌和浓盐酸。
有利地，前药可以是式1化合物的胺基的可水解的氨基甲酸酯。
另一方面，本发明提供了制备式14的化合物的方法，
其中，Y是＝CH-(4-吡啶基)或-CH(OH)-(4-吡啶基)，
该方法包括用如上所述的式13的碱性杂环-醛化合物在光学活性胺和碱的存在下处理式2a，2b的非对映异构体的混合物。
本发明的有益效果
根据本发明的制备方法可以提供具有优异活性的式1的双环γ-氨基四唑衍生物作为α2δ配体，制备其的中间体，或其盐。此外，碱性杂环-醛例如4-啶甲醛与式2b的不需要的异构体反应以产生碱性衍生物，例如其中Y是＝CH-(4-吡啶基)或-CH(OH)-(4-吡啶基)，其通过酸性相分离技术有效地除去，产生如方案3所总结的对映体过量(ee)≥98的期望的式2a的化合物。随后在四个合成步骤中的改性提供了如方案2中概述的式1的化合物。
描述
如本文所用，术语“式1的化合物”包括其药学上可接受的盐和溶剂化物。中间体化合物的描述也包括其盐和溶剂化物。本发明化合物的药学上可接受的盐可以包括该化合物的碱性加成盐。这些盐可以与提供药学上可接受的阳离子的无机碱形成，例如碱金属盐如钠盐或钾盐，或碱土金属盐如钙盐或镁盐。本发明的药学上可接受的盐还可以包括酸加成盐。这样的盐可以由提供药学上可接受的阴离子的无机酸或有机酸形成，例如氢卤酸盐，例如氯化物或溴化物盐，硫酸盐或磷酸盐，或有机酸盐，例如包括乙酸盐、富马酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，丙酮酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。术语“溶剂化物”是指处于固态的本发明化合物，其中合适溶剂的分子结合在晶格中。用于治疗性给药的合适溶剂在给药剂量下是生理上可接受的。用于治疗给药的合适溶剂的例子是乙醇和水。当水是溶剂时，溶剂化物被称为水合物。通常，溶剂化物通过将化合物溶解在适当的溶剂中并通过冷却或使用抗溶剂分离该溶剂化物来形成。溶剂化物通常在环境条件下干燥或共沸。典型的溶剂化物包括水合物如一水合物，二水合物或三水合物。
本发明进一步涉及制备式1化合物的前药，例如在式1化合物的氨基官能团上的体内可水解的氨基甲酸酯的方法。含有羧基，醚或羟基的式1化合物的体内可水解的氨基甲酸酯是例如在人体或动物体内裂解产生母体胺的药学上可接受的氨基甲酸酯。这样的氨基甲酸酯可以通过例如静脉内施用于测试动物，测试受试化合物，随后检查测试动物的体液来鉴定。
典型的药物组合物包含治疗有效量的式1化合物以及药学上可接受的载体。式1化合物以有效治疗，减轻或改善受试者，特别是患有疼痛病症的人类受试者的神经性疼痛的量使用。这种疼痛治疗可能与中枢神经系统(CNS)或周围神经系统(PNS)障碍相关或不相关。式1的化合物还有效治疗，减轻或改善任何其它非疼痛相关的CNS病症。所述组合物包含治疗有效量的式1化合物，其通常为式1化合物的0.1-95％w/w，但取决于活性和给药方式的确切性质。典型地，取决于活性和给药方式的确切性质，活性剂量作为单剂量或分剂量在0.1至500mg范围内。
在治疗应用中，式1化合物可以口服，直肠，肠胃外或局部给药。药物组合物可采用本领域技术人员已知的任何口服，直肠，肠胃外或局部组合物的形式，使用药学领域熟知的载体。这种组合物通常以单位剂量形式制备。用于口服给药的组合物可以包括固体剂型，例如片剂，胶囊或囊片，或液体剂型，例如糖浆和水性或油性混悬剂。固体剂型如片剂和囊片可以通过将式1的化合物与惰性稀释剂在崩解剂和其它制剂助剂如润滑剂的存在下混合来制备。胶囊可以是硬胶囊形式，例如硬明胶胶囊或通过常规方法制备的软胶囊，其中活性物质被掺入载体中并被包封。任选地，这样的剂量可包括根据可用于改变释放速率的常规程序制备的肠溶包衣，或延迟释放以提供延迟释放或持续释放组合物的赋形剂。液体剂型可以通过将活性剂溶解在合适的液体载体例如水或油性赋形剂中，任选地在一种或多种溶解剂，表面活性剂和/或助悬剂的存在下来制备。用于直肠给药的组合物是用于这种给药的已知药物形式，例如具有蜡质或聚乙二醇基质的栓剂。用于肠胃外给药的组合物也是用于这种给药的已知药物形式，例如在合适的溶剂体系中的无菌溶液或悬浮液。
用于局部给药的组合物可以包括可以通过将组合物直接应用于受影响的部位或者通过将组合物掺入载剂如透皮贴剂中或作为包含在组合物中的组合物施用的乳膏，洗剂，软膏，凝胶或其他这样的剂量适用于疼痛部位。常规的水性和非水性载体如矿物油和蜡可以单独使用或组合使用以制备乳膏，洗剂或软膏。凝胶可以通过将式1的化合物与包含胶凝剂(例如卡波姆)的局部载剂在水存在下混合来制备。任选地还可以加入其它制剂助剂，例如透皮促进剂，增稠剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与用于局部治疗背痛的合适药物赋形剂组合使用。化合物和药物赋形剂的组合可以是凝胶形式，该凝胶被成形并适合于放置在经受疼痛的受试者的皮肤上。在另一个实施方案中，所述化合物和药物赋形剂的组合可以被掺入贴剂的织物内，所述贴剂被成形并且适于放置在和/或粘附到经受疼痛的受试者的皮肤上。在更优选的实施方案中，化合物以缓慢的速率从贴剂的织物内的药物赋形剂释放。
式1的化合物可以掺入可用于下述条件的药物组合物中。
本公开预期式1的化合物可用于治疗神经性疼痛的临床环境中。在另一个实施方案中，该化合物可以用于治疗中枢神经系统(CNS)的疼痛。在另一个实施方案中，式1的化合物可以用于治疗与CNS无关的疼痛。在进一步的实施方案中，式1的化合物可以用于治疗与周围神经系统(PNS)相关的疼痛。在又一个实施方案中，式1的化合物可以用于治疗CNS失调。在一个实施方案中，CNS障碍选自由癫痫，缺血性脑血管病，中风，脑肿瘤，阿尔茨海默氏病，皮克氏病，亨廷顿病，痴呆，帕金森病和其他锥体外系疾病，肌萎缩性侧索硬化症和其他运动神经元失调，进行性神经肌肉萎缩，视网膜色素变性、遗传性共济失调，多发性硬化症和其他脱髓鞘疾病，细菌性和病毒性脑膜炎，脑脓肿，硬膜下积脓，硬膜外脓肿，化脓性颅内血栓性静脉炎，脊髓炎和神经根炎，病毒性中枢神经系统疾病，包括库鲁氏的朊病毒疾病，克鲁茨费尔特-雅各布氏综合征，GSS(Gerstmann-Straussler-Scheinker)综合征，致命性家族性失眠，神经系统营养和代谢疾病，神经纤维瘤病，结节性硬化症，小脑视网膜血管母细胞瘤病，脑缺血综合征，智力低下和包括唐氏综合征、脑瘫、神经骨骼疾病、自主神经系统疾病、颅神经疾病、脊髓疾病、肌营养不良症和其他神经肌肉疾病的中枢神经系统的其它发育障碍，周围神经系统疾病，皮肌炎和多肌炎，遗传的、代谢的、内分泌的有毒的肌肉疾病，重症肌无力，周期性瘫痪，包括情绪、焦虑和精神分裂症的精神疾病，季节性情绪失调(SAD)，知觉，健忘症，紧张症，糖尿病性神经病，迟发性运动障碍，肌张力障碍，偏执性精神病，带状疱疹后神经痛，图雷特氏病，进行性核上性麻痹，皮质基底节变性和家族性额颞叶痴呆组成的组。在另一个实施方案中，式1的化合物可以用于治疗CNS中的疼痛，例如但不限于头痛和偏头痛。
在另一个实施方案中，式1的化合物可以与用于局部治疗背痛的药物制剂中的合适洗剂组合使用。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以用于关节疼痛的局部治疗。
实施例
式2a和2b化合物的光学拆分
步骤1：
(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(2a)
在室温下，向4-吡啶甲醛(59.29g，554mmol)和4-甲基吗啉(55.9g，553mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(188mL)中的搅拌溶液中加入3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(WO201.2169475)(75.34g，553mmol)的外消旋混合物，随后加入(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷(13.11g，55.3mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(37.7mL)中的溶液。混合物在40℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至室温，然后加入乙醚(960mL)。然后用1M HC1(2×820mL)，水(600mL)和盐水(600mL)洗涤混合物。将有机层分离并用硫酸镁干燥。将所得溶液过滤并减压蒸发(200mbar，浴温28℃)，得到26.4g油状物。用异己烷(300mL)进一步萃取水相，随后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。如前所述将所得溶液干燥并蒸发，并将残余物与第一批产物合并，得到对映体富集的(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(28.8g，39％)，为无色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.21(1H，m)，4.23-4.14(1H，m)，3.30-3.12(1H，m)，2.85-2.70(3H，m)，2.38-2.25m)，2.13(2H，q，J＝7.4)，1.06(3H，t，J＝7.4)。
通过制备由(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮和(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇。1H-NMR信号的整合表明对映异构体过量(ee)≥98％，并如下所述通过GC-MS分析确认：(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。也合成通过外消旋的(1RS，5RS)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮和(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇之间的反应得到的两种非对映异构的1，3-二氧戊环。
通过1H-NMR信号的比较和整合，表明对映体过量(ee.)≥98％。
(1′R，4R，5R，5′S)-3′-乙基-4，5-二甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-双环[3.2.0]庚-3-烯](单一的对映异构体)
将(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(100mg，0.73mmol)，(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(131mg，1.46mmol)和对甲苯磺酸一水合物(14mg，0.073mmol)在含有4A分子筛的甲苯(2mL)中的搅拌溶液在120℃下加热1小时。冷却至室温后，蒸发大部分溶剂。通过硅胶柱色谱(5％乙醚：异己烷)纯化残余物，得到(1′R，4R，5R，5′S)-3′-乙基-4，5-二甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-双环[3.2.0]庚-3-烯]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.33(1H，m)，3.58-3.72(2H，m)，3.37-3.43(1H，m)，2.48-2.59(3H，m)，2.05-2.20(4H，m)，1.31(3H，d，J＝6.0)，1.25(3H，d，J＝6.0)，1.09(3H，t，J＝7.4)
1H-NMR信号的整合表明对映体过量(e.e.)≥98。GC-MS(Hewlett-Packard5972，HP-5MS 25M×0.25mm×0.25μm，氦气载气(GC柱箱温度60℃1分钟，然后梯度60-300℃24分钟，然后300℃20分钟)。在10.36分钟时，m/z(EI)208[M]+。
(1′S，4R，5R，5′R)-3′-乙基-4，5-二甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-双环[3.2.0]庚-3-烯]和(1′R，4R，5R，5′S)-3′-乙基-4，5-二甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-二环[3.2.0]庚-3-烯](两种非对映异构体的1∶1混合物)
将(1RS，5RS)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(100mg，0.73mmol)，(2R，3R)-(-)-2，3-丁二醇(131mg，1.46mmol)和对甲苯磺酸一水合物(14mg，0.073mmol)在含有4A分子筛的甲苯(2mL)的搅拌溶液在120℃下加热1小时。冷却至室温后，蒸发大部分溶剂。通过硅胶柱色谱法(5％乙醚：异己烷)纯化残余物，得到(1′S，4R，5R，5′R)-3′-乙基-4，5-二甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-双环[3.2.0]庚-3-烯]和(1′R，4R，5R，5′S)-3′-乙基-4，5-二甲基-螺[1，3-二氧戊环-2，6′-双环[3.2.0]庚-3-烯]。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.37(0.5H，m)，5.33(0.5H，m)，3.58-3.72(2H，m)，3.49-3.54(0.5H，m)，3.37-3.43(0.5H，m)，2.42-2.60(3H，m)，2.02-2.21(4H，m)，1.30-1.32(3H，m)，1.23-1.26(3H，m)，1.09(3H，t，J＝7.4)。
1H-NMR信号的整合表明非对映异构体的比例为1∶1。
GCMS(Hewlett-Packard 5972，HP-5MS 25M×0.25mm×0.25μm，氦气载气(GC柱箱温度60℃1分钟，然后梯度60-300℃24分钟，然后300℃20分钟)。在10.28分钟和10.36分钟的m/z(EI)208[M]+(非对映异构体的1∶1比例)。式1化合物的制备
第2步：
(2E/Z)-2-((1R，5S)-3-乙基-6-双环[3.2.0]庚-3-烯叉基)乙腈(5)
在0℃向1M叔丁醇钾的四氢呋喃(179mL，179mmol)溶液中加入氰基甲基膦酸二乙酯(33.19g，187mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，升温至室温并再搅拌30分钟。将混合物转移到均压滴液漏斗中，并在0℃下滴加到(1R，5S)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮(步骤1的产物)(23.23克，170.6毫摩尔)的四氢呋喃(219.5毫升)溶液中。使混合物升温至室温并搅拌18小时。
用饱和氯化铵水溶液(200mL)和乙酸乙酯(400mL)稀释混合物，分离各层。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)，盐水(75mL)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤和蒸发后的残余物通过NMR检查，显示含有磷酸乙酯副产物。粗产物在异己烷(200mL)和水(350mL)之间分配。分离各层，水层用异己烷(4×100mL)重新萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到(2E/Z)-2-((1R，5S)-3-乙基-6-双环[3.2.0]庚-3-烯叉基)乙腈为～60：40的E/Z异构体混合物(当与来自5.5g原料的前一批次的产物组合时，31.3g，93％)。
LCMS(Agilent，Waters SunFire C18，4.6×30mm，酸性(0.05％甲酸，6分钟方法，3-97％乙腈/水)：在2.88分钟时m/z 160.2(M+H)+(ES+)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：～60：40的烯烃异构体混合物δ5.43(0.4H，m)，5.23(0.6H，m)，5.09(0.6H，m)，4.98(0.4H，m)，4.12(0.4H，br s)，3.93(0.6H，br s)，3.19-2.90(2H，m)，2.74-2.46(2H，m)，2.29-2.07(3H，m)，1.14-1.06(3H，m)。
第3步：
2-((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙腈(6)
向(2E/Z)-2-((1R，5S)-3-乙基-6-双环[3.2.0]庚-3-烯叉基)乙腈(步骤2的产物)(31.2g，196mmol)在硝基甲烷(273mL，307g，5.04mol)中的溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(32mL，32.5g，213.4mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。
将反应混合物倒入5％正磷酸二氢钾水溶液(1270mL)中，加入乙酸乙酯(950mL)。分离各层，水层进一步用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物。通过硅胶垫(35％乙酸乙酯∶己烷)色谱法纯化残余物，得到2-((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙腈(38.38g，89％产率+较少纯度部分3.3g)，为非对映异构体的～70∶30混合物。主要非对映异构体的数据：2-((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙腈。
LCMS(Agilent，Waters SunFire C18，4.6×30mm，酸性(0.05％甲酸，6分钟方法，3-97％乙腈/水)：在2.81分钟时m/z 221(M+H)+(ES+)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.33(1H，m)，4.86(2H，s)，3.16(1H，br.s)，3.02-2.82(1H，m)，2.65(2H，s)，2.48-2.40(1H，m)，2.23(1H，ddd，J＝12.4，8.8，2.5)，2.16-2.02(3H，m)，1.56(1H，dd，J＝12.5，7.2)，1.06(3H，t，J＝7.5)ppm。
步骤4：
5-(((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基)甲基)-1H-四唑(7)
向2-((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基)乙腈(步骤3的产物)(11g，50mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(158mL)中的溶液中加入三乙胺盐酸盐(26.55g，192mmol)和叠氮化钠(12.54g，192mmol)。将烧瓶在氮气下于110℃加热18小时，然后冷却至室温。将混合物用水(200mL)稀释并使用2M氢氧化钠水溶液小心地调节至pH 11-12。所得溶液用乙酸乙酯(2×350mL)萃取，有机层用1M氢氧化钠水溶液(2×40mL)反萃取。向合并的碱性水相中加入20％亚硝酸钠水溶液(100mL)，并将混合物在冰浴中冷却。逐滴加入20％硫酸水溶液(放气)，直至混合物酸化并停止释放气体(～pH 1-2)。然后将该混合物再搅拌1小时。所得水溶液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(3×250mL)和盐水(2×100mL)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶异己烷∶乙酸250∶750∶1)纯化，得到(单种非对映异构体)5-(((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基)甲基)-1H-四唑(4.7g，17.8mmol，35％)(和另外0.5g的～95∶5用于再纯化的非对映异构体混合物)。
LCMS(Agilent，Waters SunFire C18，4.6×30mm，酸性(0.05％甲酸，6分钟方法，3-97％乙腈/水)：在2.38分钟时m/z 264(M+H)+(ES+)；262(M-H)-(ES-)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ16.10(1H，br.s)，5.37(1H，d，J＝1.5)，4.79(2H，s)，3.22(1H，br.s)，3.02(2H，s)，2.94-2.81(1H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.19-2.02(4H，m)，1.64(1H，dd，J＝12.4，7.5)，1.05(3H，t，J＝7.5)ppm。
第5步：
[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(1H-四唑-5-基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基]甲胺(1)
向5-((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基)甲基)-1H-四唑(步骤4的产物)(1.377g，5.23mmol)的乙醇(27.3mL)溶液中加入浓盐酸(7.85mL)。在10分钟内分批加入锌粉(6.08g，93.5mmol)(在水/冰浴中外部冷却以确保内部反应温度不超过35℃)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入50g SCX柱(用甲醇200mL预先洗涤)中，然后用甲醇(160mL)，然后用含水甲醇(1∶1，120mL)和甲醇(120mL)洗脱。然后用0.7M氨的甲醇溶液(360mL)洗脱树脂并收集各流分。合并含有产物的各流分并蒸发，得到[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(1H-四唑-5-基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基]甲胺(1.159g，95％)，为白色粉末。
LCMS(Agilent，Waters SunFire C18，4.6×30mm，酸性(0.05％甲酸，6分钟方法，3-97％乙腈/水)：在0.86分钟时m/z 234(M+H)+(ES+)；232(M-H)-(ES-)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ5.42(1H，br m)，3.08-3.15(3H，m)，3.07(1H，d，J＝13)，3.03(1H，d，J＝16)，2.82(1H，m)，2.54(1H，br.dd，J＝16，8)，2.18(2H，q，J＝7)，2.10-2.16(1H，br.d，J＝16)，1.93(1H，ddd，J＝12，9，3)，1.63(1H，dd，J＝12，7)，1.12(3H，t，J＝8)ppm。
NMR分配：(CD3OD)
多种缩写的关键：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰(可以组合，例如dd双重双峰或前缀br-宽，例如brs宽单峰
质子化学位移以4.90p.p.m处的残余水为参考
使用内部光谱仪参考的碳化学位移参考HPLC纯度：99.3％(210nm处的％AuC)。
柱：Waters XBridge C18，150×4.6mm，3.5μ
溶剂A：水+0.1％TFA
溶剂B：乙腈+0.1％TFA
流速：1.0毫升/分钟
温度：40℃
注射体积：5μl的1mg/ml乙腈/水(1∶1)溶液
UV波长：210nm
溶剂梯度：
时间(分钟) 溶剂A(％) 溶剂B(％)
0 100 0
3 100 0
23 50 50
28 50 50
29 100 0
32 100 0
保留时间：约15.7分钟
手性HPLC纯度：＞99.9％。
柱：Daicel Chiralpak IC，250×4.6mm，5μ
流动相：异己烷：乙醇(70：30)
运行条件：等度分析，运行30分钟
流速：1.5毫升/分钟
温度：环境
注射体积：10μl在乙醇中的0.5mg/ml溶液
UV波长：215nm
保留时间：所需的异构体在约20分钟洗脱，不希望的异构体在约10分钟洗脱。
旋光度：[α]D 23-101.5(c＝27.4mg，在EtOH(2mL)中)
熔点：203-206℃
用外消旋混合物举例说明还原硝基的另一种方法(步骤5)。
外消旋[(1β，5S，6S)-3-乙基-6-(1H-四唑-5-基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基]甲胺
在氮气下向5-(((1R，5S，6S)-3-乙基-6-(硝基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基)甲基)-1H-四唑(275mg，1.04mmol)的乙醇(2.2mL)溶液中加入水合肼(201μL，207mg，4.13mmol)。雷尼镍在水中的浆液(67μL)被添加并且将混合物在室温下搅拌1小时。再加入等份的雷尼镍浆料(100μL)和水合肼(200μL)，并将混合物再搅拌18小时。再加入又一等份的雷尼镍浆料(200μL)和水合肼(200μL)并将混合物再搅拌2小时，此后将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙醇洗涤。将所得溶液蒸发并在SCX柱上纯化，用甲醇洗脱。然后用0.7M氨的甲醇溶液洗脱树脂，收集各流分。合并含有产物的各流分，蒸发，得到外消旋的[(1R，5S，6S)-3-乙基-6-(1H-四唑-5-基甲基)-6-双环[3.2.0]庚-3-烯基]甲胺(216mg，89％)。
LCMS和1H-NMR数据如以上步骤5中所报道的。

Claims (23)

1.一种分离式2a化合物或其盐或溶剂化物的方法，包括：
a)使式2a，2b的非对映异构体的混合物与碱性杂环-醛化合物和光学活性胺在碱存在下反应，和
b)通过酸提取从步骤a)的产物中分离式2a的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，式2a的化合物是以98％的对映体过量产生的。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述碱性杂环-醛化合物是式12的化合物，其中，Ar表示任选被一个或两个选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代的杂环5元或6元杂芳基环结构，
4.根据权利要求3所述的方法，其中，式12的碱性杂环-醛化合物选自由4-吡啶甲醛，1-甲基-5-咪唑甲醛，1-甲基-4-咪唑甲醛，3-吡啶甲醛和2-吡啶-甲醛。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱性杂环-醛化合物包括4-吡啶甲醛。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光学活性胺是仲胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述光学活性胺包括(R)-2-(二苯基甲基)吡咯烷。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碱选自4-甲基吗啉，N，N-二异丙基乙胺，三甲胺，三丁胺，N-甲基吡咯，N-甲基吡咯烷，N-甲基哌啶，吡啶，4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，N-甲基咪唑，N，N-二乙基苯胺，磷酸钾和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述碱包括4-甲基吗啉。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述碱性杂环-醛化合物与式2a，2b的非对映异构体的混合物的化学计量比在0.5∶1至2∶1的范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述式2a，2b的非对映异构体的混合物与所述碱性杂环-醛化合物和光学活性胺的反应在15至24小时的时间内，在30～60℃范围内的温度下进行。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述光学活性胺与所述式2a，2b的非对映异构体的混合物的化学计量比在0.01∶0.3的范围内。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述式2a，2b的非对映异构体的混合物与所述碱性杂环-醛化合物和光学活性胺的反应在溶剂存在下进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述溶剂包括1-甲基-2-吡咯烷酮。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述酸提取在溶剂和水的存在下用盐酸进行。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述式2a，2b的非对映异构体的混合物是外消旋混合物。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述式2a，2b的非对映异构体的混合物与式13的碱性杂环-醛化合物和光学活性胺的反应产物是式14的化合物的混合物，
其中，R1表示氢或C1-6烷基，R2表示氢或C1-6烷氧基，
其中，Y为＝CH-(4-吡啶基)或-CH(OH)-(4-吡啶基)。
18.一种制备式1的化合物或其前药的方法，
包括以下步骤：通过在光学活性胺和碱的存在下与碱性杂环-醛化合物反应，将式2a，2b的非对映异构体的混合物
拆分成式2a的化合物
并分离出式2a的化合物，然后将式2a的化合物转化成式1的化合物。
19.根据权利要求18所述的制备式I化合物的方法，其中，所述转化包括使式2a的化合物
与双键形成试剂在碱的存在下反应以制备式5的化合物
20.根据权利要求19所述的制备式I的化合物的方法，其中，所述转化还包括使式5的化合物
与硝基甲烷在碱的存在下反应以制备式6的化合物
21.根据权利要求20所述的制备式I的化合物的方法，其中，所述转化还包括使式6的化合物
与叠氮化合物，任选地在催化剂存在下和在升高的温度下反应以制备式7的化合物
22.根据权利要求21所述的制备式I的化合物的方法，其中，所述转化进一步包括还原式7的化合物
以制备式1的化合物
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中，所述前药是式1化合物的胺基的可水解的氨基甲酸酯。
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