CN104245951A - 使用酶对二环化合物光学拆分的方法 - Google Patents

使用酶对二环化合物光学拆分的方法 Download PDF

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Abstract

本发明解决的问题是高效地制备旋光性的二环化合物。本发明使用酶高效地制备旋光性的二环化合物。

Description

使用酶对二环化合物光学拆分的方法
技术领域
本发明涉及用于制备旋光性的二环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，尤其是具有作为α2δ配体的活性的化合物及其中间体的方法。
背景技术
已表明对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲和力结合的化合物对治疗例如神经性疼痛是有效的（参见例如非专利文献1和2）。
现已知数种类型的α2δ配体作为用于神经性疼痛的治疗药物。α2δ配体的实例包括加巴喷丁和普加巴林。诸如这些化合物等α2δ配体可用于治疗癫痫症和神经性疼痛等（例如专利文献1）。其他化合物公开于例如专利文献2、3和4中。
此外，本申请人以前在专利文献5和6中报道过α2δ配体和用于制备所述配体的方法。
引用列表
专利文献
专利文献1: US 2006/154929
专利文献2: US 2003/220397
专利文献3: US 2004/152779
专利文献4: US 2003/78300
专利文献5: US 2010/249229
专利文献6: WO 2010/110361
非专利文献
非专利文献1: J Biol. Chem. 271 （10）: 5768-5776, 1996
非专利文献2: J Med. Chem. 41: 1838-1845, 1998。
发明概要
技术问题
本发明的目的是提供用于制备旋光性的二环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，尤其是具有作为α2δ配体的活性的化合物及其中间体的方法。
专利文献5和6已经报道如方案1所述的化合物6的制备方法。
本发明人专注于将不对称碳的立体控制方法作为制备化合物6的方法，已继续勤勉的研究以开发用于其的高效的方法。在以前的制备方法中，光学拆分在紧挨在最后步骤前的步骤（步骤4）中进行。然而，本发明人已经假设通过在较早的步骤中进行光学拆分将建立更有效的制备方法。
具体而言，待通过本发明解决的技术问题是开发涉及在制备化合物6中于较早期的步骤中将化合物6的中间体制备为旋光性化合物的制备方法。本发明人已继续勤勉的研究以解决这个问题并因而通过解决该问题完成本发明。
[式1]
其中的取代基按以下定义：R1a：氢原子或C1-C6烷基。
解决问题的方案
下面将描述本发明。
[1] 用于制备通式（I）所表示的化合物或通式（II）所表示的化合物的方法：
[式2]
该方法包括：
（1）让通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物的混合物在（i）还原酶或醇脱氢酶、（ii）辅酶及（iii）甲酸或其盐和/或葡萄糖存在下在缓冲液中反应，以将通式（I）所表示的化合物转化成通式（I'）所表示的化合物或将通式（II）所表示的化合物转化成通式（II'）所表示的化合物：
[式3]
其中R1：氢原子或C1-C6烷基，
然后
（2）将通式（I）所表示的化合物与通式（II'）所表示的化合物分离或将通式（II）所表示的化合物与通式（I'）所表示的化合分离以制备通式（I）所表示的化合物或通式（II）所表示的化合物。
本发明的优选方面描述如下。
[2] 用于制备通式（I）所表示的化合物的方法：
[式4]
该方法包括
（1）让通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物的外消旋混合物在（i）还原酶或醇脱氢酶、（ii）辅酶及（iii）甲酸或它的盐和/或葡萄糖存在下在缓冲液中反应，以将通式（II）所表示的化合物转化成通式（II’）所表示的化合物：
[式5]
其中R1:氢原子或C1-C6烷基，
然后
（2）将通式（I）所表示的化合物与通式（II'）所表示的化合物分离以制备通式（I）所表示的化合物。
[3] 依据[1]或[2]的方法，其中使用的还原酶或醇脱氢酶为E039（由Daicel公司生产），使用的辅酶为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+或NADH）。
[4] 依据[1]-[3]任意之一的方法，其中步骤(2)包括在存在碱的情况下将通式（I'）所表示的化合物或通式（II'）所表示的化合物与环状酸酐反应，随后分离。
[5] 依据[1]-[4]任意之一的方法，其中R1为氢原子、甲基或乙基。
[6] 依据[1]-[5]任意之一的方法，其中步骤（1）中的反应在20-40℃的反应温度下进行。
[7] 依据[1]-[6]任意之一的方法，其中步骤（1）中，还原酶或醇脱氢酶按相对于通式（I）所表示的化合物和/或通式（II）所表示的化合物的4-20%重量的量使用，辅酶按相对于这些化合物的0.001当量或更低的量使用。
[8] 依据[1]-[7]任意之一的方法，其中甲酸或它的盐为甲酸钠。
[9] 依据[1]-[8]任意之一的方法，其中缓冲液为磷酸盐缓冲液且该磷酸盐缓冲液具有50mmol或更高的浓度。
[10] 依据[3]-[9]任意之一的方法，其中步骤（2）中，环状酸酐为琥珀酸酐、马来酸酐或酞酐，碱为叔胺。
[11] 用于制备通式（IV）所表示的化合物或它的盐的方法，其包括使用由依据[2]-[10]任意之一的方法制备的通式（I）所表示的化合物。
[式6]
发明的有利效果
本发明可用于制备旋光性的二环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，尤其是具有作为α2δ配体的活性的化合物及其中间体的方法。
本发明的制备方法包括在制备的早期步骤中将中间体制备为旋光性化合物，因而是高效的。
此外，纯化步骤可通过将环状酸酐与通式（II'）所表示的化合物的反应更高效地进行。
实施方案描述
C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的直链或分支的烷基，且包括例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基和己基。优选甲基、乙基或丙基。
通式（I）或通式（II）所表示的化合物优选为其中R1为氢原子、甲基或乙基的化合物，更优选为其中R1为乙基的化合物。
[式7]
关于步骤（1）
反应温度优选为20-40℃，更优选为20-35℃。
并不具体地限定此步骤中使用的缓冲液，只要所述缓冲液常用于酶促反应即可。优选磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液（K2HPO4·KH2PO4）的浓度优选为50mmol或更高，更优选50-200mmol。
该反应使用的水通常为纯化水。备选地，可使用自来水。
这个反应使用两个液层进行，其中一层由作为反应底物的通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物组成，其中另一层由磷酸盐缓冲液组成。因此，该反应在弱搅拌下缓慢进行。因此，通过适度搅拌使反应溶液变得均匀是重要的。
至于在反应溶液中作为反应底物的通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物的浓度，磷酸盐缓冲液优选按反应底物体积的10倍或更多倍，更优选10-100倍的量使用。
相对于作为反应底物的通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物，使用的还原酶或醇脱氢酶的量为4-20%重量，优选为5-10%重量。
使用的甲酸或它的盐优选为甲酸钠。相对于作为反应底物的通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物，甲酸钠优选按1-3当量的量使用。
相对于作为反应底物的通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物，使用的辅酶的量优选为0.0001-0.003当量，更优选0.0001-0.001当量。
包含于例如Daicel公司出售的Chiralscreen OH或Codexis股份有限公司出售的KRED筛选试剂盒中的可市购的还原酶或醇脱氢酶，可用作还原酶或醇脱氢酶。所述酶优选为Daicel公司出售的E001、E039、E078、目录号IC-001（含有甲酸脱氢酶，酶活性：还原酶（作为氧化活性）4.2U/mg）、目录号IH-001（包含甲酸脱氢酶，酶活性：还原酶（作为氧化活性）4.0U/mg）等。尤其优选E039。
可将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+或NADH）、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+或NADPH）等用作辅酶。辅酶优选为由Wako Pure Chemical Industries有限公司出售的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+或NADH），例如目录号308-50446（β-NAD+：β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式，由Oriental Yeast有限公司出产）。
使用的缓冲液并不具体地限定，为例如磷酸盐缓冲液，优选5-200mmol磷酸盐缓冲液。该缓冲液优选按10-20倍量（v/w，相对于底物）使用。
更优选的条件包括添加12-18倍量的80-150mmol磷酸盐缓冲液（v/w，相对于底物浓度），0.03-0.08倍量的还原酶E039（w/w），0.0001-0.001当量的辅酶β-NAD+，和0.9-1.5当量的甲酸钠到反应底物中，随后在20-40℃下搅拌20-40小时。
进一步优选的条件涉及添加15倍量的100mmol磷酸盐缓冲液（v/w，6.7%，相对于底物浓度），0.06倍量的E039（w/w），0.00025当量的辅酶β-NAD+，和1当量的甲酸钠至反应底物中，随后在25-35℃（标准：30℃）搅拌22-25小时（标准：24小时）。
关于步骤（2）中的与环状酸酐的反应和分离
该环状酸酐优选为琥珀酸酐、马来酸酐或酞酐，尤其优选为琥珀酸酐。
该碱优选为普通叔胺（例如三乙胺或吡啶）。尤其优选地，使用吡啶和催化量的DMAP（4-二甲基氨基吡啶）。
溶剂优选为任何非质子溶剂（醚、酯、烃、卤化烃等）。尤其优选地，使用TBME（叔丁基甲基醚）和DMAc（N,N-二甲基乙酰胺）的混合溶剂。
反应温度优选为大约40-60℃。
在这个步骤中，例如，通式（II'）所表示的化合物通过其与环状酸酐反应转化为通式（II''）所表示的羧酸化合物。因此，可通过在碱性条件下分离成水层和有机层的通常步骤，容易地将通式（I）所表示的化合物与通式（II''）所表示的化合物分离。
[式8]
通式（IV）或通式（IV'）所表示的化合物可使用通式（I）所表示的化合物或通式（II）所表示的化合物按与上述的专利文献6（WO 2010/110361）中所描述的制备方法中相同的方式制备。
[式9]
由于通式（IV）所表示的化合物等因在它们的结构中具有氨基和羧基而通过与酸或碱反应形成盐，本文所用的“盐”指的是这些盐。
当置于空气中或重结晶时，通式（IV）所表示的化合物等可通过吸水与吸附水缔合以形成水合物。这些水合物也由本发明的盐所涵盖。
通式（IV）所表示的化合物或它的盐展现作为α2δ配体的活性和对电压依赖性钙通道亚基α2δ的亲和力，并可用作用于治疗和/或预防疼痛、中枢神经系统受累和其他病症的药物组合物中的活性成分。
实施例
（实施例1）
（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮
[式10]
将0.1M磷酸盐缓冲液（pH7，1.5L）、甲酸钠（50.0g，50wt%）、β-NAD+（125mg，0.125wt%，0.00025当量）和还原酶E039（6.00g，6.0wt%，Daicel公司生产）按此顺序添加到外消旋3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（100g，0.743mol）。
在30℃下搅拌24小时后，将Celite（注册商标）535（20.0g，20wt%）添加到该混合物中，随后过滤。用TBME（800mL）清洗残余物，并与滤液合并。去除该滤液中的水层。然后，用20%盐水（160mL）清洗有机层。
将DMAc（200mL）、吡啶（145g，2.5当量）、DMAP（8.97g，0.10当量）和琥珀酸酐（73.5g，1.0当量）按此次序添加到该溶液中，并在60℃下将该混合物搅拌8小时。将该反应混合物冷却至室温然后用水（600mL）清洗以获得有机层。将水层用TBME（每次200mL）萃取两次。将合并的有机层用2M盐酸（1.0L）清洗，然后再用5%重碳酸钠水溶液（每次1.0L）清洗两次，并浓缩。将浓缩的残余物用己烷（500mL）稀释，用5%重碳酸钠水溶液（500mL）和20%盐水（200mL）按此次序清洗，随后浓缩。蒸馏（压强:2.8-3.0kPa，蒸馏温度:102-104℃）该残余物，获得（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（41.3g，产率：41%，97.7% ee）。
<GC分析条件>
柱: Cyclosil-B （0.25 mm × 30 m, DF = 0.25 μm）
流速: 1.5 mL/min （He）　　分流比: 1 / 10
炉温度: 130℃ （0-13 min）→230℃ （18-20 min）
注射口温度: 230℃　　探测器温度: 230℃
保留时间:
（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（8.2 min）
（1S,5R）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（9.5 min）
3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-醇 （还原形式）（9.2 min）
（实施例2）
[（1R,5S,6S）-6-（氨甲基）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯D-扁桃酸盐
[式11]
在氮气气氛条件下将叔丁氧化钾（8.66g）溶于四氢呋喃(50ml)，然后将该溶液冷却至大约5℃。在15℃或更低温度下将（二甲氧基磷酰基）乙酸叔丁酯（17.30g）添加到其中，在5-15℃下搅拌该混合物1小时。再将（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮（10.00g）和四氢呋喃（25mL）添加到其中，并在5-15℃下搅拌该混合物1.5小时。再将叔丁氧化钾（0.90g）和（二甲氧基磷酰基）乙酸叔丁酯（1.73g）添加到其中，并搅拌该混合物大约1小时。然后，通过添加甲苯（85mL）和水（40mL）将反应混合物分成水层和有机层。将有机层用水（20ml）清洗两次，然后在减压条件下浓缩以获得作为黄色油的[（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基]乙酸叔丁酯(23.09 g)。
在氮气气氛条件下，向这样获得的[（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-亚基]乙酸叔丁酯（23.09g）中添加入二甲亚砜（40mL）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯（22.36g）和硝基甲烷（17.93g），并在60℃下对混合物在搅拌下加热。5小时后，停止加热，将反应混合物在冰里冷却，随后通过添加乙酸乙酯（70mL）和水（80mL）将反应混合物分成水层和有机层。将该有机层用水（60mL）清洗，然后在减压条件下浓缩以获得作为红色油（非对映体的混合物；dr=87/13）的[（1R,5S,6S）-3-乙基-6-（硝甲基）二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯（20.89g，含量95.1%）。
在氮气气氛条件下，向这样获得的[（1R,5S）-3-乙基-6-（硝甲基）二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯（20.86g）中加入乙醇（167mL）和海绵-镍催化剂PL-9T（由Kawaken Fine Chemicals有限公司制造，4.28g，在用乙醇洗三次后使用），随后逐渐地滴加一水合肼（13.48g）。在30-35℃下搅拌2小时后，滤出催化剂，在减压条件下浓缩滤液以获得作为橙黄色油（非对映体的混合物；dr=88/12）的[（1R,5S,6S）-6-（氨甲基）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯（22.37g）。
在氮气气氛条件下，向这样获得的[（1R,5S,6S）-6-（氨甲基）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯(15.03 g)中加入乙腈（300mL），在40-45℃的内部温度下加热该混合物，随后加入D-扁桃酸（6.07g）。在确定结晶沉淀后，将该反应混合物在40-45℃下搅拌大约1小时，然后经过大约1小时逐渐冷却至0-5℃的内部温度，在保持该温度的同时搅拌大约1小时。然后，通过过滤获得结晶，并用冷却至0-5℃的乙腈（60mL）清洗，然后在减压条件下干燥以获得[（1R,5S,6S）-6-（氨甲基）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸叔丁酯D-扁桃酸盐的白色晶体（13.22g）（99.1% de，99.8% ee，从（1R,5S）-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的产率：79%）。

Claims (11)

1. 用于制备通式（I）所表示的化合物或通式（II）所表示的化合物的方法：
[式1]
该方法包括：
（1）让通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物的混合物在（i）还原酶或醇脱氢酶、（ii）辅酶及（iii）甲酸或它的盐和/或葡萄糖存在下在缓冲液中反应，以将通式（I）所表示的化合物转化成通式（I'）所表示的化合物或将通式（II）所表示的化合物转化成通式（II'）所表示的化合物：
[式2]
其中R1：氢原子或C1-C6烷基，
然后
（2）将通式（I）所表示的化合物与通式（II'）所表示的化合物分离或将通式（II）所表示的化合物与通式（I'）所表示的化合物分离以制备通式（I）所表示的化合物或通式（II）所表示的化合物。
2. 用于制备通式（I）所表示的化合物的方法：
[式3]
该方法包括：
（1）让通式（I）所表示的化合物和通式（II）所表示的化合物的外消旋混合物在（i）还原酶或醇脱氢酶、（ii）辅酶及（iii）甲酸或它的盐和/或葡萄糖存在下在缓冲液中反应，以将通式（II）所表示的化合物转化成通式（II'）所表示的化合物：
[式4]
其中R1：氢原子或C1-C6烷基，
然后
（2）将通式（I）所表示的化合物与通式（II'）所表示的化合物分离以制备通式（I）所表示的化合物。
3. 依据权利要求1或2的方法，其中使用的还原酶或醇脱氢酶为E039（由Daicel公司生产），使用的辅酶为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+或NADH）。
4. 依据权利要求1-3任意之一的方法，其中步骤（2）包括在存在碱的情况下将通式（I'）所表示的化合物或通式（II'）所表示的化合物与环状酸酐反应，随后分离。
5. 依据权利要求1-4任意之一的方法，其中R1为氢原子、甲基或乙基。
6. 依据权利要求1-5任意之一的方法，其中步骤（1）中的反应在20-40℃的反应温度下进行。
7. 依据权利要求1-6任意之一的方法，其中步骤（1）中，还原酶或醇脱氢酶按相对于通式（I）所表示的化合物和/或通式（II）所表示的化合物的4-20%重量的量使用，辅酶按相对于这些化合物的0.001当量或更低的量使用。
8. 依据权利要求1-7任意之一的方法，其中甲酸或它的盐为甲酸钠。
9. 依据权利要求1-8任意之一的方法，其中缓冲液为磷酸盐缓冲液且该磷酸盐缓冲液具有50mmol或更高的浓度。
10. 依据权利要求3-9任意之一的方法，其中步骤（2）中，环状酸酐为琥珀酸酐、马来酸酶或酞酐，碱为叔胺。
11. 用于制备通式（IV）所表示的化合物或它的盐的方法，其包括使用由依据权利要求2-10任意之一的方法制备的通式（I）表示的化合物：
[式5]
。
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