CN103755624A - 一种哌啶衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种哌啶衍生物的合成方法。所述哌啶衍生物为结构式(I)的酒石酸盐：
Figure DDA0000459159790000011
其中，R1为氨基保护基团，R2为苯基或烷基取代的苯基，R3为C1-C6的烷基；所述哌啶衍生物由具有结构式(II)的化合物与L-酒石酸反应，再经分离得到，
Figure DDA0000459159790000012
在哌啶环3位的氨基上引用入S型的取代基团后，能明显提高用L-酒石酸从
Figure DDA0000459159790000013
中拆分出

Description

一种哌啶衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及哌啶衍生物的合成方法。
背景技术
Tofacitinib是由辉瑞开发一种新的用于治疗类风湿性关节炎（RA）的药物，属于一类被称为JAK抑制剂的全新作用机制的口服药物。其结构式如下：
Figure BDA0000459159780000011
CAS号：477600-75-2，分子式：C16H20N6O，分子量312.37。其中，
Figure BDA0000459159780000012
是合成Tofacitinib的重要中间体，该中间体再与键，即可得到Tofacitinib。
上述中间体通常是先合成出
Figure BDA0000459159780000014
再通过手性分离将
Figure BDA0000459159780000015
与对映体
Figure BDA0000459159780000016
分离，得到纯的
美国专利US8309716B2公开了一种用L-二对甲基苯甲酰酒石酸（di-p-toluoyl-L-tartaric acid，L-DPTT）对上述
Figure BDA0000459159780000021
进行手性分离的方法，如L-DPTT与顺-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶盐酸盐（cis-(1-benzyl-4-methyl-piperidine-3-yl)-methylamine bis hydrochloride）反应，分离出纯度为99.4%的(3R,4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶-L-DPTT（bis-(3R,4R)-(1-benzyl-4-methyl-piperidine-3-yl)-methylamine di-p-toluoyl-L-tartaric acid），然而该分离反应的得率只能达到42%左右。
为获得上述
Figure BDA0000459159780000022
美国专利US20040102627A1还公开了一种由与NHR2R3，N(CH3)R2H，或N(CH2CH3)R2H反应后再用还原剂还原得到
Figure BDA0000459159780000024
的方法。如4-甲基-3-哌啶酮-1-羧酸甲酯（4-Methyl-3-oxo-piperidine-1-carboxylic acid methyl ester）与甲胺反应，得到4-甲基-3-甲氨基-哌啶-1-羧酸甲酯（4-Methyl-3-methylamino-piperidine-1-carboxylic acid methyl ester）。该反应的得率也只有不到15%～18%。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术的缺陷，提供一种哌啶衍生物的合成方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种哌啶衍生物的合成方法，所述哌啶衍生物为结构式(I)的酒石酸盐：
Figure BDA0000459159780000031
其中，R1为氨基保护基团，R2为苯基或烷基取代的苯基，R3为C1-C6的烷基；
所述哌啶衍生物由具有结构式(II)的化合物与L-酒石酸反应，再经分离得到，
Figure BDA0000459159780000032
其中，
Figure BDA0000459159780000033
与L-酒石酸的摩尔比为（0.1～0.9）：1，在有机溶剂中混合，加热反应，冷却析出酒石酸盐。该摩尔比优选为(0.4～0.6)：1。
Figure BDA0000459159780000034
与L-酒石酸混合即有盐析出，加热有利于析出的盐溶解以及盐的进一步生成，加热反应的温度优选为50～150℃。有机溶剂可以选用乙醇、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃等。将反应液冷却至10℃以下析出酒石盐，优选为-20℃～5℃。
结构
Figure BDA0000459159780000041
和
Figure BDA0000459159780000042
分别为
Figure BDA0000459159780000043
Figure BDA0000459159780000044
的两个不同构型，本发明发现，在3位的氨基上再连接一个S构型的基团后，能显著提高
Figure BDA0000459159780000045
与L-酒石酸的结合能力，提高该构型单体的拆分效果，结构式(I)的酒石酸盐的收率可达70%以上，远高于现有的42%左右的收率。
进一步，所述是由
Figure BDA0000459159780000047
与反应，再用还原剂还原得到。所用的还原剂可以是硼氢化钠、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠，该还原反应在有机溶剂中进行，如甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃等，反应温度25℃以下，优选10～25℃，反应时间1～12小时。采用S型的与
Figure BDA00004591597800000410
反应，反应收率能提高到80%以上。
进一步，所述
Figure BDA00004591597800000411
与
Figure BDA00004591597800000412
的摩尔比（1.0～2）：1。两者反应时的温度为0～40℃，优选0～20℃。
进一步，
Figure BDA0000459159780000051
的酒石酸盐在钯碳催化下，与氢气反应，得到
Figure BDA0000459159780000052
该反应在氮气或其它惰性气体保护下进行，反应后，用碱调节溶液pH≥9，萃取得到反应产物。
进一步，所得的
Figure BDA0000459159780000053
与反应即可得到结构式为(III)的化合物，
Figure BDA0000459159780000055
其R4为氨基保护基团。该步骤反应可以在碳酸钾催化下进行，从而得到Tofacitinib的母体结构。
在本发明中，所述的氨基保护基团并没有特别的限定，如叔丁氧羰基（BOC）、苄基（Bn）、对甲苯磺酸基（Tos）、邻硝基本磺酰基、苄氧羰基（Cbz）、芴甲氧羰基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）或对甲氧基苄基（PMB）、乙酰基（Ac）、甲氧羰基或乙氧羰基等。
在本发明中，所述烷基取代的苯基为
Figure BDA0000459159780000056
其中，R’为C1～C8的烷基。如对甲基苯基、邻甲基苯基、邻乙基苯基、对乙基苯基、对异丙基苯基、邻异丙基苯基、对异丁基苯基、4-正戊基苯基、4-正已基苯基等。
进一步，所述
Figure BDA0000459159780000061
为
Figure BDA0000459159780000062
所述为
Figure BDA0000459159780000064
进一步，所述R3为甲基。
采用本发明的合成方法能显著提高具有立体构型的哌啶衍生物的得率，且操作简单。
具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明做进一步详细说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
取1mol的4-甲基-3-羟基吡啶和1.1mol的二碳酸二叔丁酯（Boc2O），加热回流10小时，TLC显示原料反应完全，反应体系降温到室温加入乙醇稀释，在冷却到0℃后加入0.9mol硼氢化钠，加入完毕，0℃搅拌2小时，TLC显示反应完全，加入1mol/L的盐酸水溶液，用甲基叔丁基醚萃取，纯化，得到1-叔丁氧羰基-4-甲基-3-派啶酮（0.86mol），收率86%，结构式：
1H NMR(300MHz,CDCl3)4.12(q,2H),3.03-2.92(m,2H),2.40(m,1H),1.96-1.80(m,2H),1.38(s,9H),1.12(d,3H)。MS:m/z=214(M+H)+。
实施例2
将1.0mol的1-叔丁氧羰基-4-甲基-3-派啶酮和1.1mol的(S)-N-甲基-1-苯基乙胺（cas:19131-99-8，
Figure BDA0000459159780000071
）溶于10倍体积的二氯甲烷（DCM），于10℃搅拌1一个小时之后，分批加入3.2mol的醋酸硼氢化钠，反应4小时，TLC显示反应完全，加水分层，收集有机相，得到的1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶，结构式：
Figure BDA0000459159780000072
Ph表示苯基团。采用高效液相色谱法检测有机相中产物的纯度为91%，产物收率为95%，收集的有机相无需纯化，可直接用一下步反应，LC-MS:m/z=333(M+H)+。
实施例3
将含0.49mol的L-酒石酸的乙醇溶液滴加到采用实施例2方法所得的有机相中（含1mol的1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶），加热回流至固体全部溶解，冷却至0℃，析晶，重结晶两次，得到(3R,4R)-1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L-酒石酸盐，收率为78.3%结构式：
Figure BDA0000459159780000073
实施例4
将1mol的(3R,4R)-1-叔丁氧羰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L-酒石酸盐，溶于10倍质量的乙醇，然后加入到氢化釜中，再按洒石盐反应物质量的10%加入钯碳催化剂（含10wt%Pd），在氮气保护下，通入氢气，TLC显示反应完全，反应液过滤，用3mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，浓缩除去乙醇，用DCM萃取，浓缩除DCM得到无色透明度的(3R,4R)-1-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基-派啶(0.92mol)，
Figure BDA0000459159780000081
收率为92%纯度>99%，EE>99%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):3.82～3.93(m,2H),2.98～2.85(d,2H),2.37(s,4H),1.75(s,1H),1.38(s,11H),0.90-0.88(d,J=6.9Hz,3H);MS:m/z=229(M+H)+。
实施例5
将1mol的(3R,4R)-1-叔丁氧羰基-3-甲氨基-4-甲基-派啶和1mol的4-氯-7-叔丁氧羰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶(
Figure BDA0000459159780000082
CAS:1236033-21-8)加入到含2mol碳酸钾的水溶液中，加热（120℃）回流反应8小时，检测反应完全，反应冷却，抽滤，得粗品，重结晶一次，得到粗品纯度>98%的
Figure BDA0000459159780000083
LC-MS:m/z=446(M+H)+。
粗品再用3倍质量的乙醇溶解，然后滴加到5倍体积的6mol/L的盐酸乙醇溶液中，室温下反应3小时，有白色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤两次，得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(0.83mol)，结构式：
Figure BDA0000459159780000091
两步总收率为83%，化学纯度>99%，EE>99%。
1H NMR(300MHz,D2O)δ:10.60(br s,1H),8.35(s,1H),7.07(d,J=3.6Hz,1H),6.60(d,J=3.6Hz,1H),4.88-4.98(m,1H),3.45(s,3H),3.25-3.37(m,1H),2.80-3.10(m,3H),2.45-2.58(m,1H),1.82-2.00(m,1H),1.60-1.80(m,2H),1.11(d,J=7.2Hz,3H).LC-MS:m/z=246(M+H)+。
实施例6
取0.5mol的4-甲基-3-羟基吡啶和0.55mol的乙酰氯（AcCl），溶于10倍体积的四氢呋喃中，加热回流10小时，TLC显示原料反应完全，反应体系降温到室温加入乙醇稀释，在冷却到0℃后加入0.45mol硼氢化钠，加入完毕，0℃搅拌2小时，TLC显示反应完全，加入1mol/L的盐酸水溶液，用甲基叔丁基醚萃取，纯化，得到1-乙酰基-4-甲基-3-派啶酮（0.4mol），收率80%，结构式：LC-MS:m/z=246(M+H)+。
实施例7
将0.4mol的1-乙酰基-4-甲基-3-派啶酮和0.44mol的(S)-N-甲基-1-苯基乙胺（cas:19131-99-8，
Figure BDA0000459159780000092
）溶于10倍体积的二氯甲烷（DCM），于10℃搅拌1一个小时之后，分批加入1.3mol的醋酸硼氢化钠，反应4小时，TLC显示反应完全，加水分层，收集有机相，得到的1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶，结构式：采用高效液相色谱法检测有机相中产物的纯度为90.5%，产物收率为91%，收集的有机相无需进一步纯化，可直接用一下步反应，LC-MS:m/z=275(M+H)+。
实施例8
将含0.18mol的L-酒石酸的乙醇溶液滴加到采用实施例8方法所得的有机相中（含0.36mol的1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶），加热回流至固体全部溶解，冷却至0℃，析晶，重结晶两次，得到(3R,4R)-1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L-酒石酸盐，收率为75.3%，结构式：
Figure BDA0000459159780000102
实施例9
将0.1mol的(3R,4R)-1-乙酰基-3-[(S)-N-甲基-1-苯基乙氨基]-4-甲基-派啶-L-酒石酸盐，溶于10倍质量的乙醇，然后加入到氢化釜中，再按洒石酸盐反应物质量的10%加入钯碳催化剂（含10wt%Pd），在氮气保护下，通入氢气，TLC显示反应完全，反应液过滤，用3mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，浓缩除去乙醇，用DCM萃取，浓缩除DCM得到无色透明度的(3R,4R)-1-乙酰基-3-甲氨基-4-甲基-派啶(0.092mol)，
Figure BDA0000459159780000103
收率为92%纯度>99%，EE>99%。
1H NMR(CDCl3,300MHz):3.61～3.43(m,4H),3.21(s,3H),2.52(q,1H),2.3(s,3H),1.88(m,1H),1.70-1.64(m,2H),1.18(d,3H);MS:m/z=171(M+H)+。
实施例10
将0.1mol的(3R,4R)-1-乙酰基-3-甲氨基-4-甲基-派啶和0.1mol的4-氯-7-乙酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶(
Figure BDA0000459159780000111
CAS:908810-51-5)加入到含0.2mol碳酸钾的水溶液中，加热（110℃）回流反应8小时，检测反应完全，反应冷却，抽滤，得粗品，重结晶一次，得到粗品纯度>98%的
Figure BDA0000459159780000112
LC-MS:m/z=330(M+H)+。
粗品再用8倍质量的乙醇溶解，然后滴加到6倍体积的6mol/L的盐酸乙醇溶液中，加热回流下反应12小时，TLC检测原料反应完全。冷却到室温，有白色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤两次，得到N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺(0.078mol)，结构式：
Figure BDA0000459159780000113
两步总收率为78%，化学纯度>99%，EE>99%。LC-MS:m/z=246(M+H)+。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种哌啶衍生物的合成方法，所述哌啶衍生物为结构式(I)的酒石酸盐：
其中，R1为氨基保护基团，R2为苯基或烷基取代的苯基，R3为C1-C6的烷基；
所述哌啶衍生物由具有结构式(II)的化合物与L-酒石酸反应，再经分离得到，
2.根据权利要求1所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述
Figure FDA0000459159770000013
与L-酒石酸的摩尔比为（0.1～0.9）：1。
3.根据权利要求1所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述
Figure FDA0000459159770000014
是由
Figure FDA0000459159770000015
与
Figure FDA0000459159770000016
反应，再用还原剂还原得到。
4.根据权利要求3所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠或醋酸硼氢化钠。
5.根据权利要求1或3所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述的酒石酸盐在钯碳催化下，与氢气反应，得到
Figure FDA0000459159770000022
6.根据权利要求5所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述
Figure FDA0000459159770000023
与反应得到结构式为(III)的化合物，其中，R4为氨基保护基团。
7.根据权利要求1所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述
Figure FDA0000459159770000026
为
Figure FDA0000459159770000027
所述
Figure FDA0000459159770000028
为
Figure FDA0000459159770000029
8.根据权利要求1所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述R3为甲基。
9.根据权利要求1或6所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
10.根据权利要求1所述哌啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述烷基取代的苯基为
Figure FDA0000459159770000031
其中，R’为C1～C8的烷基。
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