JP2008506645A - ５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物 - Google Patents

５−ｈｔ／ｎａ取り込み阻害剤としての置換されたアミノ化合物 Download PDF

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Abstract


本発明は、置換されたアミノ化合物, その製造方法, この化合物を含む医薬及びこの物質を、医薬、好ましくはうつ病、不安状態、痛み及び尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びにこれらの疾患の治療方法に関する。

Description

本発明は、置換されたアミノ化合物, その製造方法, この化合物を含む医薬及びこの物質を、医薬、好ましくはうつ病、不安状態、痛み及び尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びにこれらの疾患の治療方法に関する。
三環系抗うつ薬 (TCAs)のクラスからのモノアミン再取り込み阻害剤は、60年代からうつ病の治療に有効に使用されている。精神病理学的疾患におけるモノアミン作動性系の機能障害の関連性は、前臨床上及び臨床上裏づけられた、 TCAs, 選択的セロトニン再取り込み阻害剤 (いわゆるSSRIs), 選択的 ノルアドレナリン再取り込み阻害剤, 混合セロトニン- 及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤 (いわゆるSNRIs), モノアミンオキシダーゼ-阻害剤 ならびに多様なセロトニン- 及びノルアドレナリン受容体サブタイプのモジュレータの抗うつ作用に基づき、広く認知されている (非特許文献1)。さらに 抗うつ薬は痛み治療において、特に慢性の痛みにおいて重要な佐薬である。しかし鎮痛作用はモノアミン再取り込み阻害剤によっても誘発される。というのはこれが脊髄の侵害受容シグナルの阻害の低下を活性化するからである。またモノアミン再取り込み阻害剤の使用によって尿失禁の治療でも良好な結果が記載されている (非特許文献２)。更に、モノミン再取り込み阻害剤は、不安状態, 尿失禁, 線維筋痛, 摂食障害, 過食症, 多動性 (注意欠陥多動性障害 ; ADHD)、 薬物依存、 -中毒及び -禁断症状、 トリコチロマニー, 皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛、掻痒症, 記憶障害, 認知障害及び（又は）アルツハイマー病の治療に適している。
以前から容認されている抗うつ薬の治療的使用は、しばしば生じる望まれない副作用によって制限されている。特にここに便秘, 尿貯留, 口渇, 調節緊張障害, 頻脈を伴う起立性低血圧症, 鎮静, セロトニン症候群, 性機能障害, めまい, 認知機能障害及びトルサード ド ポワイントを含むQT-延長が挙げられる。 精神病理学的疾患の治療の場合、遅延された効果の発現, 高い再発率ならびに患者の20-30 %で効果がないことが欠点である。
Berman et al., Biol Psychiatry, 2002 Mar 15;51(6):469-73 Sorbera et a l., Drugs of the future, 2000, Vol 25, Seite 907-916
本発明が基礎とする課題は、うつ病, 不安状態, 痛み及び尿失禁で、治療に適切な有効成分を有する、新規の効果のあるモノアミン再取り込み阻害剤を提供することである。この作用は、明白にセロトニン(5-HT) , ノルアドレナリン (NA) の再取り込み阻害に、又はしかしこれらのメカニズムの組み合わせに基づかねばならない。その場合これらの物質は改善された作用プロフィール及び有益な許容性を有しなければならない。
本発明者は、下記一般式Iで表わされる誘導体が 5-HT及びNA-再取り込みの明らかな阻害を生じさせることを見出した。
したがって、本発明の対象は、その遊離塩基の形にあるか又は薬学的に許容し得る塩の形にある、 一般式I
Figure 2008506645
｛式中、
R1は直鎖状又は分枝状C1-4-アルキル基を示し、
R2 は水素原子又は基R1を示し、
R3 及びR4は相互に無関係に基R2, Cl, F, Br, 残基 OR2, CF3, OCF3, OCH2F, OCHF2を示すか、あるいは
R3 及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基 又は 縮合されたベンゾ基（これは、場合により、基R2, Cl, F, Br, 残基 OR2, CF3, OCF3, OCH2F 又は OCHF2 によって置換されている。）を示し、
そして n =0, 2又は3 を示す。｝
で表わされる置換されたアミノ化合物である。
本発明の化合物は、遊離塩基の形でも, 薬学的に許容し得る塩の形でも存在することができる。
R1がメチルを示し、R2 が水素原子 又は メチルを示し、R3 及びR4 が水素原子又は Cl を示し、そしてn = 0, 2 又は 3 を示す化合物が好ましい。
次の本発明の化合物及びその塩:
[2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン 及び対応する塩酸塩 (1)、
[2-(4-クロロベンジル)-シクロペント-1-エニルメチル]-ジメチルアミン及び対応する塩酸塩 (2a)、
[2-(4-クロロベンジル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン及び対応する塩酸塩 (2b)及び
[2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-メチルアミン及び対応する塩酸塩 (3)
が特に好ましい。
本発明の対象は、一般式I で表わされる置換されたアミノ化合物を製造する方法にもあって、その方法は一般式II
Figure 2008506645
（式中、R1 〜 R4 及び n は式 I におけると同様な意味を有する。）
で表わされる第三アルコールを半分の濃度の又は高濃度の有機酸又は無機酸と0℃〜130℃の温度範囲で反応させて上記一般式Iで表わされる置換されたアミノ化合物を製造する。但し、一般式II で表わされる第三アルコールは、一般式III
Figure 2008506645
（式中、R1, R2及びn は 式 I におけると同一の意味を有する。）
で表わされるβ-アミノケトンと, 式 IV
Figure 2008506645
（式中、 Z は MgCl, MgBr, MgI 又は Li を示し、そしてR3 及び R4 は式Iに定義された通りである。）
で表わされる金属有機化合物とを反応させて得られる。
化合物III及び IVの反応を脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で-70℃〜+60℃の温度で行う。その際、化合物IV （式中、Zは リチウム原子を示す。）を, 化合物IV（式中、 Z はBr 又は Iを示す。）からハロゲン-リチウム交換によって、たとえば n-ブチルリチウム/n-ヘキサン-溶液を用いて得る。
一般式Iの化合物中のR3 及び（又は） R4 がメトキシ基を意味する場合, 芳香族炭化水素、たとえばトルエン又はキシレン 中で60℃〜130℃の温度で水素化アルミニウムジイソブチルと反応させることによって、式 Iで表わされる化合物（式中、R3 及び（又は） R4 はヒドロキシ基を示す。）を製造することができる。
このような化合物は、式IIで表わされる化合物 （式中、R3 及び（又は）R4 は OCH3 を示す。）から、式 IIで表わされる化合物を氷酢酸中に臭化水素を有する溶液中で還流加熱して、直接得ることもできる。
一般式Iの化合物（式中、R2 は水素原子を示す。）は、対応する式 Iで表わされる化合物（ R2 = メチル）から、 クロロギ酸フェニルエステルと共に加熱し, ついで塩基性加水分解を, たとえば水酸化ナトリウム溶液を用いて高沸点アルコール、たとえばエチレングリコール中で行うことによって得られる。
式 Iで表わされる化合物は、生理学的に許容し得る酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び(又は)アスパラギン酸を用いて公知の方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジイソプロピルエーテル, 酢酸アルキルエステル, アセトン及び(又は) 2-ブタノン中で実施するのが好ましい。塩酸塩の製造のために、水含有溶液の形でのトリメチルクロロシランが特に適する。
本発明の一般式 Iで表わされる置換されたアミノ化合物は、毒物学的に危険がなく、したがって医薬中の医薬有効物質として適する。
したがって本発明の別の対象は、 少なくとも１種の一般式 I で表わされる本発明の置換されたアミノ化合物及び、場合により、生理学的に許容し得る助剤を含む医薬である。好ましくは、本発明の医薬は痛み (特に慢性の痛み, 神経障害性の痛み, 炎症性疼痛), 偏頭痛, 線維筋痛症 の克服のために又は うつ病 (単極性, 重度 うつ病（精神錯乱のある又は精神錯乱のない）,中程度のうつ病, 軽度うつ病, メランコリー, 双極性うつ病; 双極性障害I (躁病及び 重度 うつ病), 双極性障害II (軽躁病 及び 重度うつ病) 循環気質人格障害 (軽躁病 及び軽度うつ病)), 不安状態(サブタイプ全般性不安障害, パニック発作, 強迫障害, 社会不安障害, 恐怖症, PSTD), 睡眠障害, 尿失禁(ストレス性- 及び切迫性-), 摂食障害, 過食症, 多動性（注意欠陥多動性障害）, 薬物依存、 -中毒及び -禁断症状、 トリコチロマニー, 皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛及び掻痒症, 記憶障害、認知障害、精神病及び（又は）アルツハイマー病の治療に適する。
少なくとも１種の一般式 I で表わされる化合物を、痛み (特に慢性の痛み, 神経障害性の痛み, 炎症性疼痛), 偏頭痛, 線維筋痛症 の克服用医薬の製造に又はうつ病 (単極性, 重度うつ病（精神錯乱のある又は精神錯乱のない）,中程度のうつ病, 軽度うつ病, メランコリー, 双極性うつ病; 双極性障害I (躁病及び 重度 うつ病), 双極性障害II (軽躁病 及び 重度うつ病) 循環気質人格障害 (軽躁病 及び軽度うつ病)), 不安状態(サブタイプ全般性不安障害, パニック発作, 強迫障害, 社会不安障害, 恐怖症, PSTD), 睡眠障害, 尿失禁(ストレス性- 及び切迫性-), 摂食障害, 過食症, 多動性（注意欠陥多動性障害）, 薬物依存、 -中毒及び -禁断症状、 トリコチロマニー, 皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛及び掻痒症, 記憶障害、認知障害、精神病及び（又は）アルツハイマー病の治療用医薬の製造に使用することも同様に本発明の対象である。
本発明の医薬は、 液状,半固形又は固形の医薬形として, たとえば 注射用溶液 、滴剤, 液剤, シロップ, スプレー, 懸濁液、 錠剤, パッチ, カプセル,硬膏剤, 座薬、軟膏, クリーム, ローション, ゲル, エマルション, エアゾールの形で又は多微粒子の形で, たとえばペレット及び顆粒の形で存在することができ、そしてそのままでも投与することができる。
少なくとも１種の一般式I で表わされる置換されたアミノ化合物のほかに、本発明の医薬は通常さらに生理学的に許容し得る医薬助剤を含み、これらは好ましくは担体材料、増量剤、溶剤、希釈剤、界面活性剤、染料、保存剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、香料及び結合剤より成る群から選ばれる。
生理学的に許容し得る助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、経皮、筋肉内、鼻腔内、口腔、直腸内又は局所に、たとえば注射で皮膚に、粘膜に及び目に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形でのデポ製剤の形の一般式 Iで表わされる本発明の化合物は、適する経皮適用製剤である。経口又は経皮投与可能な製剤形は、一般式Iで表わされる本発明の化合物を遅延させて遊離することもできる。
本発明の医薬の製造は、通常の、当業者に周知の手段、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれはA.R. Gennaro (Hrsg.), Remington`s Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), 特にTeil 8, Kapitel 76-93 に記載されている。対応する文献の記載はここに参考文献として採用され、そして開示されたものとみなす。
その都度の一般式 Iで表わされる本発明の化合物の患者に投与すべき量は、変化させることができ、たとえば 患者の体重又は年齢並びに投与の種類、症状及び病気の重さの度合にしたがう。通常、少なくとも１種の一般式 Iで表わされる本発明の置換されたアミノ化合物を患者の体重1kgあたり 0.005 〜500 mg, 好ましくは 0.05 〜 5 mgを投与する。
更に、本発明は、本発明により使用される化合物を用いる、うつ病, 痛み及び尿失禁の治療方法にも関する。
本発明の方法を、下記例によって詳述する。
カラムクロマトグラフィーの固定相として、シリカゲル（シリカゲル ６０）（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）（Ｅ．メルク社、ダルムシュタット）を使用した。
例 1
2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン; 塩酸塩
工程1:
1-(4-クロロベンジル)-2-ジメチルアミノメチル-シクロヘプタノール
500 mlの無水ジエチルエーテル中に、6,17 gのマグネシウム屑及び40,50 gの4-クロロベンジルクロライド からなるグリニャール試薬を有する、新たに調製された溶液に、20℃で攪拌下に190 mlの 無水ジエチルエーテル中に32,00 gの2-ジメチルアミノメチルシクロヘプタノンを有する溶液を滴下する。 添加終了後、さらに2時間20℃で再攪拌する。ついで氷冷却下に 100 mlの 飽和塩化アンモニウム溶液, ついで200 mlの 蒸留水の滴下によって分解させる。 有機相を分離し, 水相を２回それぞれ 200 mlの 酢酸エチルエステルで抽出する。一緒にされた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、ついで減圧で蒸発させる。油状残留物を、 溶離剤として酢酸エチルエステルを用いてクロマトグラフィーによって精製する。これによって 39,69 gの目的化合物が遊離塩基の形で沈殿する。これを270 mlの 2-ブタノンに溶解させ、2,8 mlの 水 及び17,4 mlの トリメチルクロロシランの添加によってその塩酸塩に変える。結果として37,30 g (理論値の59,4 %) の目的化合物が無色結晶形でジアステレオマー混合物として生じる。
融点: 235 - 237℃。
工程 2:
[2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン; 塩酸塩
工程 1からの生成物33,23 gを、140 mlの 臭化水素酸 (47 % HBr)中で 1 時間 還流加熱する。ついで減圧で蒸発させて、残留物をエタノールから再結晶させる。生成物を炭酸ナトリウム水溶液でその遊離塩基に変えた後、これから工程 1に記載したように、2-ブタノン中で トリメチルクロロシラン/水を用いて塩酸塩を沈殿させることによって、無色結晶形で9,35 g (理論値の29,8 %)の目的化合物が得られる。
融点: 220 - 222℃。
例 2
例 1 に記載された処理方法の使用下で、そして工程 1における対応するシクロヘプタノン誘導体の代わりに、 2-ジメチルアミノメチル-シクロペンタノン又は2-ジメチルアミノメチル-シクロオクタノンを使用 した場合、同様な結果が得られる:
a) [2-(4-クロロベンジル)-シクロペント-1-エニルメチル]-ジメチルアミン; 塩酸塩
融点: 191℃。
b) [2-(4-クロロベンジル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン; 塩酸塩
融点: 234 - 237℃。
例 3
[2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-メチルアミン; 塩酸塩
遊離塩基として、生成物0,19 gを、 0,1 mlの クロロギ酸フェニルエステル と共に12 mlの 無水トルエン中で2 時間還流加熱する。冷却後、順次2,5 N 水酸化ナトリウム溶液, 水, 1N 塩酸又は 飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。減圧で蒸発させることによって得られた残留物を、6 mlのエチレングリコール中に取り、ついで1,4 mlの 5N 水酸化ナトリウム溶液と共に 4,5 時間110℃に加熱する。冷却後、20 mlの 水で希釈し、３回それぞれ10 mlの ジクロロメタンで抽出する。抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。減圧で蒸発させることによって得られた残留物を、例 1, 工程 1に記載したように トリメチルクロロシラン/水 を用いて2-ブタノン中でその塩酸塩に変える。 結果として、ほぼ無色の結晶形で0,08 g (理論値の39 % )の目的化合物が得られる。
1H-NMR (DMSO-d6); 1,12 - 1,70 (m, 6H); 2,04 - 2,13 (m, 2H); 2,30 - 2,38 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,53 (s, 2H); 3,82 - 3,90 (m, 2H); 7,13 - 7,40 (m, 4H)
薬理試験
a) 5-HT- 及びNA-再取り込み阻害試験
この試験管内試験を実施するために、シナプトゾームをラット脳領域から新たに単離する。それぞれいわゆる“P２ ”-フラクションを使用する。これは正確にGray, E.Gの. 及びWhittaker, V.P.の規定(J. Anat. 76, 79-88、1962)にしたがって調製する。NA- 再取り込みに関しては、この小胞性粒子を雄性ラット脳の視床下部から、そして5-HT- 再取り込みに関しては、脊髄＋橋-領域（Medulla + Pons-Region）から単離する。
次の特有値をそのNA- 及び5HT-取り込み阻害について検出した:
NA-再取り込み: Km = 0,32±0,11 μM
5-HT-再取り込み: Km = 0,084±0,011μM
(それぞれN=4,すなわち平均値±SEM （これは三重-パラレル試験で実施された 4 つの独立した試験法から得られる）)。
詳細な方法の説明は、文献：Frink, M. Ch., Hennies, H.H., Englberger, W. et al. (Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46(III) 11, 1029-1036、1996)にある (その開始をマイクロタイタープレート(250 μl /ウエル) 上で室温で行うこともできる。)。
評価:
一定の試験物質濃度 (たとえば調製物中に1x10-6M又は1x10−５M)での%阻害と共に, 薬用量依存性を調べる。この場合、IC50-値が得られ、これは“Cheng-Prusoff 方程式” (Cheng 及び Prusoff, 1973)にしたがって 阻害定数(Ki) で換算することができる。 このIC50 値はコンピュータ-プログラム“Figure P” (Version 6.0, Biosoft, ケンブリッジ, 英国)を用いて得られる。Km-値は Lineweaver及び Burk (1934)にしたがって算出される。 KD-値を示すために、コンピュータ-プログラム“ Ligand”(Version 4, Biosoft, 英国) を利用する。
例1 及び2bの化合物に関して、 5-HT 及びNA-再取り込みの用量依存性阻害を測定する。 対応する結果を次表にまとめて示す。
Figure 2008506645
 b)マウスでのホルマリンテストでの鎮痛作用試験
ホルマリン-テスト(Dubuisson, D. and Dennis, S.Gの., 1977, Pain, 4, 161 - 174)は、急性痛及び慢性痛に対するモデルである。ここに提示する試験で慢性疼痛要素を評価する。
後肢の背部位に１回ホルマリン注射することによって、自由に動き回る実験動物において二相性侵害反応（biphasische nociceptive Reaktion）を誘発させる。この反応は３つの相互に異なる挙動基準の観察によって把握される。
ホルマリン を、20 μl の容量及び1 % の濃度で各動物の右後肢の背部位に皮下注射する。正常な挙動(スコア 0) と異なる特別な挙動変化, たとえば少し持ち上げる(スコア 1) 及び肢を振るわせる (スコア 2), 並びにかむ-及び舐める反応 (スコア 3) を、ホルマリン投与後60分まで3分間隔で 連続的に観察し、記録する。 挙動変化を別個に評価し(スコア 0-3) 、そして疼痛率（pain-rate）(PR)を次の式を用いて算出する:
PR = [(T0 x 0) + (T1 x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3) / 180
この際、T0, T1, T2, T3はそれぞれ時間（秒）に相当し、動物は挙動ぐせ0, 1, 2 又は 3を示す。グループサイズは10匹の動物である(n=10)。
PR-算定に基づいて、試験物質の作用をコントロールに対する変化として百分率で決定する。ED50-測定は回帰分析を用いて行われる。
例1による化合物 に関して、侵害受容挙動の薬用量依存性阻害を観察する。結果を下記表に示す。
Figure 2008506645
 ｃ）マウスでのライジング(Writhing)テストに於ける鎮痛試験
マウスでのライジング試験は、急性の痛みに関するモデルである。ここに概要を示す実験を、Hendershot LC, Forsaith J, J Pharmacol Exp Ther 125:237-240 (1959)にしたがって変更された方法に基づいて実施する。
動物に痛み刺激として 動物１匹あたり 0.02% フェニルキノン水溶液（5%エタノールの添加下）0.3 mlの を 、腹腔内投与して保つ。これらの動物に試験物質投与後 30 分 (試験物質：腹腔内) 又は 10 分(試験物質：静脈内) で投与する。フエニルキノン投与５〜２０分後、痛み誘発された伸展運動（いわゆるライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を記録する。試験物質が投与された動物と、生理食塩水を与えたコントロールと比較する。グループの大きさ n=10。
例1による化合物 に関して、侵害受容挙動の薬用量依存性阻害を観察する。結果を下記表に示す。
Figure 2008506645
 ｄ）マウスの強制水泳試験 (Porsolt-Test) での抗うつ作用試験
式 I で表わされる本発明の化合物の抗うつ作用の測定試験をマウスの強制水泳試験 (Porsolt-Test)で行う (Porsolt, R. 等, Arch. Int. Pharmacodyn. Vol. 229, S. 327-336, (1977))。雄性マウス(体重20-25 gの)を別々に 6 分間 平坦な水槽に入れ, これからマウスは逃げ出すことができず、それゆえに強制的に泳ねばならない。２〜３時間後、動物は泳ごうとしなくなり、そして不動状態に移行する。動物の収容後2 - 6 分間隔で、不動状態の持続時間を測定する。物質- 及び賦形剤グループはそれぞれ10 匹の動物を包含する。不動状態の持続時間の変化を、賦形剤コントロールに対して示す。抗うつ薬 は不動状態の短縮を誘発する。
例 1 による化合物に関して、不動状態の著しい短縮及び同時に抗うつ作用を強制水泳試験で調べる。結果を下記表に示す。
Figure 2008506645

Claims (13)

  1. その遊離塩基の形にあるか又は薬学的に許容し得る塩の形にある、 一般式 I
    Figure 2008506645
    ｛式中、
    R1は直鎖状又は分枝状C1-4-アルキル基を示し、
    R2 は水素原子又は基R1を示し、
    R3 及びR4は相互に無関係に基R2, Cl, F, Br, 残基 OR2, CF3, OCF3, OCH2F, OCHF2を示すか、あるいは
    R3 及びR4は一緒になってメチレンジオキシ基 又は 縮合されたベンゾ基（これは、場合により、基R2, Cl, F, Br, 残基 OR2, CF3, OCF3, OCH2F 又は OCHF2 によって置換されている。）を示し、
    そして n =0, 2又は3 を示す。｝
    で表わされる置換されたアミノ化合物。
  2. R1がメチルを示し、R2 が水素原子 又は メチルを示し、R3 及びR4 が水素原子又は Cl を示し、そしてn = 0, 2 又は 3 を示す、請求項１記載の化合物。
  3. [2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン 及び対応する塩酸塩 (1)
    [2-(4-クロロベンジル)-シクロペント-1-エニルメチル]-ジメチルアミン 及び対応する塩酸塩 (2a)
    [2-(4-クロロベンジル)-シクロオクト-1-エニルメチル]-ジメチルアミン 及び対応する塩酸塩 (2b)及び
    [2-(4-クロロベンジル)-シクロヘプト-1-エニルメチル]-メチルアミン 及び対応する塩酸塩 (3)
    より成る群から選ばれる、置換されたアミノ化合物。
  4. 請求項1 〜3のいずれか１つに記載の一般式I で表わされる置換されたアミノ化合物を製造する方法において,
    一般式II
    Figure 2008506645
    （式中、R1 〜 R4 及び n は式 I におけると同様な意味を有する。）
    で表わされる第三アルコールを半分の濃度の又は高濃度の有機酸又は無機酸と0℃〜130℃の温度範囲で反応させて、上記一般式Iで表わされる化合物を製造し、
    但し、式 Iで表わされる化合物（式中、 R3 及び（又は）R4 がヒドロキシ基 を示す。）を製造する場合, 式 Iで表わされる化合物（式中、 R3及び（又は）R4はメトキシ基を示す。）を水素化アルミニウムジイソブチルと芳香族炭化水素中で60℃〜 130℃で反応させるか、
    又は
    式 IIで表わされる化合物（式中、R3 及び（又は） R4 がメトキシ基を示す。）を 氷酢酸中に臭化水素を有する溶液と共に還流加熱し,
    ついで
    一般式Iで表わされる化合物（式中、R2 が水素原子を示す。）を、対応する式 Iで表わされる化合物（式中、 R2 はメチルである。）からクロロギ酸フェニルエステルと共に加熱し, ついで 塩基性加水分解して製造することによって、上記一般式Iで表わされる化合物（式中、 R3 及び（又は）R4 がヒドロキシ基 を示す。）を製造し、
    さらに、一般式II で表わされる第三アルコールを製造する場合、 一般式III
    Figure 2008506645
    （式中、R1, R2 及びn は 式 I におけると同一の意味を有する。）
    で表わされるβ-アミノケトンを, 式 IV
    Figure 2008506645
    （式中、 Z は MgCl, MgBr, MgI 又は Li を示し、そしてR3 及び R4 は式Iに定義された通りである。）
    で表わされる金属有機化合物と反応させて、上記第三アルコールを製造する
    ことを特徴とする、前記一般式Iで表わされる化合物の製造方法。
  5. 酸として 臭化水素酸を使用する、請求項４記載の方法。
  6. 化合物III及び IVの反応を脂肪族エーテル 中で-70℃〜+60℃の温度で行い, これによって化合物IV （式中、Zは リチウム原子を示す。）を, 化合物IV（式中、 Z はBr 又は Iを示す。）からハロゲン-リチウム交換によって製造する、請求項４記載の方法。
  7. 有効物質として、請求項１〜３のいずれか１つに記載の 一般式I で表わされる化合物少なくとも1種 及び、場合により、 生理学的に許容し得る助剤を含む、医薬。
  8. 痛みの克服のための、請求項７記載の医薬。
  9. うつ病の治療又は予防のための、請求項７記載の医薬。
  10. 不安状態の治療又は予防のための、請求項７記載の医薬。
  11. 尿失禁の治療又は予防のための、請求項７記載の医薬。
  12. 請求項１〜３のいずれか１つに記載の一般式I で表わされる化合物少なくとも１種の、痛み克服用医薬の製造への使用。
  13. 請求項１〜３のいずれか１つに記載の 一般式Iで表わされる化合物少なくとも１種の、うつ病, 不安状態, 尿失禁, 線維筋痛, 摂食障害, 過食症, 多動性 (注意欠陥多動性障害 ; ADHD)、 薬物依存、 -中毒及び -禁断症状、 トリコチロマニー, ヘルペス後神経痛、掻痒症, 記憶障害, 認知障害及び（又は）アルツハイマー病の治療又は予防用医薬の製造への使用。
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