BRPI0609276A2 - benzoxazocinas e seu uso terapêutico - Google Patents

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Abstract

BENZOXAZOCINAS E SEU USO TERAPêUTICO. Um composto selecionado entre (1S)-8-ciano-5-metil-1- (3-metóxi) fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina; (1R)-8-ciano-5-metil-1(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz [f]-2,5-oxazocina; (1S)-8-ciclopropil-5-metil-1- (3-metóxi) fenil-1,3,4, 6-tetraidro-5H-benz [f] -2,5-oxazocina; (1S)-8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi) fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina; (1S)-5-metil-1-(3-metóxi) fenil-l, 3,4, 6-tetraidro-5H-benz [f] -2, 5-oxazocina-8-carboxamida; (1R)-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz [f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida; e os sais dos mesmos. Esses compostos têm utilidade terapêutica.

Description

BENZOXAZOCINAS E SEU USO TERAPÊUTICO
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novasbenzoxazocinas e a seu uso terapêutico, por exemplo, comoagentes analgésicos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Compostos baseados no gabarito benzoxazocinanefopam, tendo a capacidade de seletivamente inibir areabsorção das monoaminas, noradrenalina (SNRIs) eserotonina (SSRIs), são descritos na WO2004/0567 88. Alémdisso, esse relatório descritivo descreve compostos queinibem a absorção de suas duas monoaminas (S+NRIs) . Esserelatório descritivo é incorporado aqui a titulo dereferência. Compostos com potência aperfeiçoada eseletividade diferenciada com relação a nefopam sãodescritos. Compostos como 8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina, 8-ciclopropil-5-metil-l- (3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida são revelados comoracematos.
Serotonina e noradrenalina estão envolvidas no aumento de mecanismos analgésicos endógenos através de viasde dor inibitória descendente no cérebro e cordão espinhal.Estudos de microdiálise in vivo mostraram que S+NRIs, comoduloxetina, são inibidores potentes de reabsorção denoradrenalina e serotonina no cérebro de roedor, Alémdisso, compostos como duloxetina inibem o comportamento delamber a pata de estágio posterior no modelo de formalinade dor persistente em ratos em um modo relacionado à dose.Nesse aspecto, duloxetina foi mostrada como sendo maiseficaz do que venlafaxina, outro S+NRI, e tem uma janelaterapêutica mais ampla do que amitriptilina onde a eficáciaé observada somente em doses que também levam à disfunçãoneuromuscular no teste rotorod. SSRI's como paroxetina eSNRI's como tionisoxetina não reverte o comportamento delamber "a" pata de fase posterior nao reverte induzido por formalinaquando dosado individualmente, porém são eficazes quandodosados em combinação. Esses dados apoiam um papel tantopara serotonina como noradrenalina sendo mediadoresprincipais de vias de dor descendente. Além disso,subcompostos de S+NRI como duloxetina podem oferecer umtratamento altamente eficaz e seguro para estados de dorpersistente no homem.
No cenário clinico, SSRI' s são conhecidos comosofrendo de efeitos colaterais de limite de dose, comonáusea, vômito e disfunção sexual, quando utili zados notratamento de depressão. SNRI's, como atomoxetina, nãosofrem dos mesmos efeitos colaterais. Duloxetina (um S+NRI)induz náusea em pacientes tratados por depressão, dorneuropática e distúrbios de micção. Além disso, o compostoé tanto substancialmente metabolizado por citocromo P4 502D6 (CYP 2D6) e é um inibidor da mesma enzima e é evitadopara uso em combinação com outros inibidores de CYP 2D6 ecompostos que são também substancialmente metabolizados porCYP 2D6. Isso inclui um número de agentes analgésicosclinicamente úteis como codeina e tramadol.
Sumário da invenção
A presente invenção se baseia na observação deque compostos selecionados exibem propriedadesparticularmente vantaj osas quando estudos como seusenantiômeros únicos. Por exemplo, o enantiômero único (1S)-( + ) -8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina é isento de atividade inibidora deCYP 2D6 clinicamente relevante (IC50 = 5,7 |aM) e éconhecido como sendo metabolizado por uma gama de enzimasde citocromo P450. Além disso, esse enantiômero contém amaior parte da atividade de SSRI (IC50 = 8,9 nM) da misturaracêmica e exibe um perfil farmacocinético muitoaperfeiçoado em reTaçao~ãõ~cõmpõ"stõ de rgem~nefopamT -Alémdisso, ao contrário de duloxetina, (1S)- ( + )-8-ciano-5-meti1-1-(3-metóxi)fenil-l,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina reverte o lamber a pata induzido por formalinatanto de fase inicial como posterior em ratos, indicandoque esse composto pode encontrar utilidade em dor tantoaguda como persistente. Isso é apoiado pela eficácia docomposto em modelos de dor aguda como o modelo de placaquente de camundongo onde o enantiômero (lS)-(+) tem maioreficácia do que o racemato, que por sua vez tem maioreficácia do que o enantiômero (IR)-(-)-
Inesperadamente, a situação é levemente diferentepara 8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-l,3,4,6-
tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina. Nesse caso, os doisenantiômeros têm atividade biológica interessante, porémbem distinta. (1S)-(+)-8-ciclopropil-5-metil-l- (3-
metóxi) fenil-l,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina éum S+NRI potente (IC50 = 5.2 nM como SRI e 46 nM como NRI),porém esse composto tem também alguma inibição de CYP 2D6(IC5o = 1.1 |^M) . Em contraste, (IR) - (-)-ciclopropil-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-l,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina tem um perfil mais SSRI (IC50 = 21 nM como SRI e> 1 jíM como NRI) e demonstra um inibição de CYP 2D6 muitoreduzida (IC50 = 10 (iM) . Os dois enantiômeros podemencontrar utilidade no tratamento de dor tanto aguda comopersistente. Realmente, ao contrário de 8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-l,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina,os dois enantiômeros de ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina são ativosno modelo de placa quente de camundongo.
Além disso, tanto (1S)-(+)-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil)-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocinae (1S)-( + )-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-
tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina é mostrado como sendoanti-emético no modelo de êmese induzida por morfina emfurões. A implicação é que esses enantiômeros únicos têm opotencial de ser analgésico, porém isento da náusea e êmeseassociadas a outros compostos dessa classe.Descrição da invenção
Os compostos da invenção são isômeros únicos.Isso significa que estão em pelo menos 80%, preferivelmentepelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95% e maispreferivelmente pelo menos 99%, de excesso enantioméricocom relação ao isômero oposto.
A presente invenção refere-se ao uso deenantiômeros únicos de compostos selecionados, saisfarmaceuticamente ativos, polimorfos e metabolitos^ativos', suas formulações farmacêuticas e sua utilidadeterapêutica como analgésicos. Além disso, os compostosdessa classe são úteis em uma ampla gama de outrasindicações incluindo, porém não limitados a, depressão,distúrbios de stress pós-traumático, abuso de substâncias,vicio, dependência de álcool ou droga (por exemplo, viciode nicotina, alcoolismo); acatisia (sindrome das pernasinquietas); distúrbios de ansiedade/depressão (por exemplo,distúrbio bipolar, distúrbio de ansiedade geral, distúrbiodepressivo principal, distúrbio de humor, distúrbio deansiedade social, distúrbio de pânico, distúrbio pré-menstrual, distúrbios obsessivo-compulsivos, distúrbio destress pós-traumático), distúrbio de hiperatividade dedéficit de atenção; doenças do sistema nervoso central (porexemplo, doença de Alzheimer, demência, discinasia,distúrbios neurodegenerativos, doença de Parkinson,esquizofrenia), distúrbios alimentares (por exemplo,anorexia, farra alimentar, bulimia), sindrornes relacionadasà fadiga (por exemplo, sindrome de fibromialgia, sindrornede fadiga crônica, sindrome de dor regional complexa, dormiofacial e dor atipica do tórax), distúrbios funcionais dointestino (por exemplo, sindrome de intestino irritável),menopausa, distúrbios de micção (por exemplo, incontinênciaurinaria por stress, incontinência de urgência), enxaqueca,obesidade, dor (por exemplo, dor benigna aguda, crônica oudor neuropática incluindo neuropatia diabética e neuralgiapós-héptica, dor pós operatória, dor associada a câncer,cirurgia, artrite, doenças viscerais, dismenorréia ou dorde cabeça de enxaqueca), doença vascular periférica,prurido; distúrbio de sono, disfunção sexual (por exemplo,disfunção erétil, disfunção sexual feminina, ej aculaçãoprecoce).
Para o tratamento de dor, e em outras doenças eindicações como aquelas destacadas acima, os compostosreivindicados podem ser administrados por via oral, tópica,parenteral, por inalação ou pulverização nasal ou por viaretal em formulações unitárias de dosagem contendoveiculos, adj uvantes ou portadores farmaceuticamenteaceitáveis não tóxicos. 0 termo parenteral, como utilizadoaqui, inclui injeções subcutâneas, técnicas de infusão ouinj eção intravenosa, intramuscular, intrasternal. Além dotratamento de animais de sangue quente como camundongos,ratos, cavalos, gado, carneiros, cães, gatos, etc, oscompostos da invenção podem ser eficazes no tratamento deseres humanos.
Uma composição farmacêutica contendo oingrediente ativo pode estar em uma forma apropriada parauso oral, por exemplo, como comprimidos, pastilhas,losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulosdispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropesou elixires. As composições destinadas ao uso oral podemser preparadas, de acordo com qualquer método conhecido natécnica para a fabricação de composições farmacêuticas etais composições podem conter um ou mais agentesselecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes,agentes aromatizantes, agentes corantes e agentesconservantes para fornecer preparações farmaceuticamenteelegante e agradável. Os tabletes contêm o ingredienteativo em mistura com excipientes farmaceuticamenteaceitáveis não tóxicos os quais são apropriados para afabricação de tabletes. Esses excipientes podem ser, porexemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio,carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfatode sódio; agentes de granulação e desintegrantes, porexemplo, amido de milho, ou ácido alginico; agentes deligação, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agenteslubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácidoesteárico ou talco. Os tabletes podem ser não revestidos oupodem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardara desintegração e absorção no trato grastrointestinal edesse modo fornecer uma ação continua durante um periodomais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempocomo monoestearato de glicerila ou distearato de glicerilapode ser empregado. Também podem ser revestidos pelastécnicas descritas em US4256108, US4166452 e US4265874 paraformar tabletes terapêuticos osmóticos para liberação decontrole.
Formulações para uso oral também podem serapresentadas como cápsulas de gelatina dura onde oingrediente ativo é misturado com um diluente sólidoinerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcioou caulim, ou como cápsulas de gelatina mole onde oingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo,por exemplo, óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Suspensões aquosas contêm os materiais ativos emmistura com excipientes apropriados para a fabricação desuspensões aquosas. Tais excipientes são agentes desuspensão, por exemplo, carbóximetilcelulose de sódio,metilcelulose, hidróxipropilmetilcelulose, polivinil-pirrolidona alginato de sódio, goma tragacanto e gomaacácia; agentes de dispersão ou umectantes podem ser umfosfatideo de ocorrência natural, por exemplo lecitina, ouprodutos de condensação de um oxido de alquileno com ácidosgraxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ouprodutos de condensação de oxido de etileno com álcooisalifáticos de cadeia longa, por exemplo,
heptadecaetilenoóxicetanol, ou produtos de condensação deoxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidosgraxos e um hexitol como um polioxietileno com ésteresparciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol,por exemplo, monooleato de sorbitano de polioxietileno. Assuspensões aquosas também podem conter um ou maisconservantes, por exemplo, p-hidróxibenzoato de n-propilaou etila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentesaromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes como sacaroseou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pelasuspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, porexemplo, óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleode coco, ou em um óleo mineral como parafina liquida. Assuspensões oleosas podem conter um agente espessante, porexemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico.Agentes adoçantes como aqueles expostos acima, e agentesaromatizantes podem ser adicionados para fornecer umpreparado oral agradável. Essas composições podem serconservadas pela adição de um antioxidante como ácidoascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis apropriados para apreparação de uma suspensão aquosa pela adição de águafornecem o ingrediente ativo em mistura com um agente dedispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou maisconservantes. Agentes de dispersão ou umectantesapropriados e agentes de suspensão são exemplificados, porexemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes,também podem estar presentes.
Composições farmacêuticas da invenção tambémpodem estar na forma de emulsões de óleo em água. A faseoleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite ouóleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafinaliquida ou misturas desses. Agentes emulsificantesapropriados podem ser gomas de ocorrência natural, porexemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatideos deocorrência natural, por exemplo, soja, lecitina, e ésteresou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridoshexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano e produtos decondensação dos ésteres parciais com oxido de etileno, porexemplo, monooleato de sorbitano polioxietileno. Asemulsões também podem conter agentes adoçantes earomatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados comagentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol,sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter tambémum demulcente, um conservante ou agentes aromatizantes ecorantes. As composições farmacêuticas podem estar na formade uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável, estéril.Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnicaconhecida utilizando aqueles agentes de dispersão ouumectantes apropriados, e agentes de suspensão que forammencionados acima. 0 preparado injetável estéril tambémpode estar em uma solução ou suspensão injetável estéril emum diluente ou solvente aceitável por via parenteral, nãotóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol.Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem serempregados estão água, solução de Ringer e solução decloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos,estéreis são convencionalmente empregados como solvente oumeio de suspensão. Para essa finalidade qualquer óleo fixosuave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerideossintéticos. Além disso, ácidos graxos como ácido oléicoencontram uso na preparação de injetáveis.
Os compostos também podem ser administrados naforma de supôsitórios para administração retal da droga.Essas composições podem ser preparadas pela mistura dadroga com um excipiente não irritante apropriado que ésólido em temperaturas comuns, porém liquido na temperaturaretal e fundirá, portanto, no reto para liberar a droga.Tais materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.
Para uso tópico, cremes, ungüentos, geléias,soluções ou suspensões, etc♦, contendo os compostos, sãoempregados. Para fins desse relatório descritivo, aaplicação tópica inclui lavagens bucais e gargarejos.
Niveis de dosagem da ordem de aproximadamente0,05 mg a aproximadamente 14 0 mg por quilograma de pesocorpóreo por dia são úteis no tratamento das condiçõesacima indicadas (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 7mg por paciente por dia) . Por exemplo, a dor pode sereficazmente tratada pela administração de aproximadamente0,01 a 50 mg do composto por quilograma de peso corpóreopor dia (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g porpaciente por dia).
A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com os materiais de veiculo para produzir umaforma de dosagem única variará dependendo do hospedeirotratado e do modo de administração especifico. Por exemplo,uma formulação destinada à administração oral de sereshumanos pode variar de aproximadamente 5 a aproximadamente95 por cento da composição total. Formas de unidade dedosagem conterão, genericamente, entre aproximadamente 1 mge aproximadamente 500 mg de um ingrediente ativo.
Será entendido, entretanto, que o nivel de doseespecifico para qualquer paciente especifico dependerá deuma variedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecifico empregado, idade, peso corpóreo, saúde geral,sexo, dieta, horário de administração, via deadministração, taxa de excreção, combinação de droga egravidade.da doença especifica sendo submetida à terapia.
Enantiômeros únicos da invenção podem serseparados do racemato correspondente por HPLC quiral.
Os Exemplos a seguir ilustram a invenção.
Exemplo 1 (1S)-8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocinaO—
Material racêmico foi preparado como descrito emWO2004/0567 88, Exemplo 22. 8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (3 g) foipurificado em uma coluna de cromatografia CHIRALPAK AD 20\xm (250 mm x 50 mm), com um eluente de acetonitrila a 100%,uma taxa de fluxo de 120 ml/min e detecção de comprimentode onda UV em 290 nm. 1,02 g de um óleo amarelo foi isoladocomo o segundo pico de extração, HPLC 98,8%, excessoenantiomérico >99,5.
Exemplo 2 (IR)-8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz [f]-2,5-oxazocina
Material racêmico foi preparado como descrito emWO20 04/056788, Exemplo 22. 8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (3 g) foipurificado em uma coluna de cromatografia CHIRALPAK AD 20jj,m (250 mm x 50 mm), com um eluente de acetonitrila a 100%,uma taxa de fluxo de 120 ml/min e detecção de comprimentode onda UV em 2 90 nm. 528 mg de um sólido marrom foramisolados como o primeiro pico de extração, HPLC 97,0%,excesso enantiomérico >99,5.
Exemplo 3 Enantiômero único 8-ciclopropil-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (segundo pico de extração)
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0 material racêmico foi preparado como descritoem WO2004/05 67 88, Exemplo 29. 8-ciclopropil-5-metil-1- (3-metóxi-fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina(300 mg) foi purificado em uma coluna de cromatograf iaCHIRALPAK AD 20 fim (250 mm x 10 mm), com um eluente de 100%metanol, uma taxa de fluxo de 9 ml/min e detecção decomprimento de onda UV em 280 nm. 93 mg de um óleo viscosorosado foi isolado como o segundo pico de extração, HPLC97,0%, excesso enantiomérico >99,5.
Exemplo 4 Enantiômero único 8-ciclopropil-5-metil-1-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina (primeiro pico de extração)
O material racêmico foi preparado como descritoem WO2004/0567 88, Exemplo 29. 8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi-fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina(300 mg) foi purificado em uma coluna de cromatograf iaCHIRALPAK AD 20 |^m (250 mm x 10 mm) , com um eluente de 100%metanol, uma taxa de fluxo de 9 ml/min e detecção decomprimento de onda UV em 280 nm. 8 9 mg de um óleo viscosorosado foi isolado como o primeiro pico de extração, HPLC97,2%, excesso enantiomérico >99,5.
Exemplo 5 Enantiômero único 5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida (segundo pico de extração)
<formula>formula see original document page 13</formula>
WO05103019, Exemplo 10. 5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz [f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida (105 mg)foi purificado em uma coluna de cromatografia CHIRALPAK ADj^m (245 mm x 50 mm) , com um eluente de metanol a 100%,uma taxa de fluxo de 120 ml/min e detecção de comprimentode onda UV em 250 nm. 50 mg de um vidro claro foramisolados como o segundo pico de extração, HPLC 98,1%,excesso enantiomérico 96,3.
Exemplo 6 Enantiômero único 5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3,4,6-tetraidro-5H-benz[f ]-2,5-oxazocina-8-carboxamida (primeiro pico de extração)
Material racêmico foi preparado como descrito emWO05103019, Exemplo 10. 5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3, 4, 6-tetraidro-5H-benz[f ]-2,5-oxazocina-8-carboxamida (105 mg)foi purificado em uma coluna de cromatografia CHIRALPAK AD20 Um (245 mm x 50 mm) , com um eluente de metanol a 100%,uma taxa de fluxo de 120 ml/min e detecção de comprimentode onda UV em 250 nm. 50 mg de um vidro claro foramisolados como o segundo pico de extração, HPLC 99,6%,excesso enantiomérico 99,4.
Os seguintes estudos fornecem evidência na qual apresente invenção se baseia.
Inibição de CYP 2D6
Os compostos da invenção foram mostrados comotendo atividade diferencial contra os transportadores deserotonina e noradrenalina e foram testados em um ensaiobaseado em substrato para determinar inibição contra CYP2D6. Os ensaios de inibição de CYP 2D6 foram conduzidos deacordo com o método de Ono e outros (1996 - Xenobiotica,26: 681-693). Ensaios de ligação de transportador 5-HTforam realizados de acordo com o método de Tatsumi e outros(1997 - Eur. J. Pharmacol., 340: 249-258). Ensaios deligação de transportador NA foram realizados de acordo como método de Pacholczyk e outros (1991 - Nature, 350: 350-354). Os resultados são fornecidos na Tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 14</column></row><table>14/17
10
15
IC50 vs CYP2D6 (nM) 5700 7100 9600
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Modelo de placa quente de camundongo, de analgesia aguda
Os compostos da invenção também foram avaliadosno modelo de placa quente de camundongo, de analgesiaaguda. Camundongos colocados em uma placa metálica quenteresponderão lambendo a pata ou pulando da placa (Eddy eoutros, 1950 - J. Pharmacol. Exp. Ther.; 98:121-137). Osanalgésicos aumentam a latencia de reação nociceptiva.
Os camundongos (camundongos machos Suíços com 17-23 g ICO: OF1) foram colocados em uma placa metálica quentemantida a 56 í 0,2°C. A latencia de reação nociceptiva,caracteri zada por um reflexo de lamber das patas dianteirasou por pular da placa quente, foi registrada. O tempo decorte de calor da placa foi de 30 segundos. As substânciasem teste e veículo foram administradas por via oral 60 min.antes do teste. Os resultados são fornecidos na Tabela 2(nt = não testado; *indica significância estatísticaobtida).
Tabela 2
<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>
Lamber a pata, induzido por formalina em camundongos
Os compostos da invenção também foram avaliadosno modelo de lamber a pata, induzido por formalina, emcamundongos. Os compostos foram avaliados tanto para umaresposta de estágio inicial como uma resposta de estágioposterior contra duloxetina nefopam como controles.
A inflamação foi induzida por injeção subplantarde uma solução de formalina a 5% (0,02 ml) na pata traseiradireita do camundongo (20-25 g macho Rj: NMRI). O tempo delamber a pata traseira foi continuamente registrado em um
modo cego entre 0 e 5 minutos (fase inicial) e entre 20 e30 minutos (fase posterior) após a injeção de formalina(Hunskaar e outros, 198 5 - J. Neurosci. Methods; 14:69-7 6).
As substâncias de teste e veiculo foramadministradas por via oral 60 min. antes da injeção deformalina. Os resultados são fornecidos na Tabela 3 (nt =não testado; *indica significância estatistica obtida).
Tabela 3Fase inicial:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Fase posterior:<table>table see original document page 17</column></row><table>
Ensaio de desafio com morfina
Os compostos da invenção foram demonstrados comosendo antieméticos em furões após desafio com morfina.Nesse aspecto, os compostos da invenção retêm o potencialbaixo de efeito colateral de nefopam enquanto têm maioreficácia e parâmetros farmacocinéticos mais favoráveis parauso crônico.
Morfina foi administrada (0,125 mg/kg s.c.) emfurões machos albino ou Mfitch" (0,9-1,7 kg) para induzirêmese. Êmese foi caracterizada por contrações abdominaisrítmicas que eram associadas à expulsão oral de materialsólido ou liquido a partir do trato grastrointestinal (istoé, vômito) ou não associado à passagem de material (isto é,movimentos de ânsia de vômito). O número de contraçõesabdominais altamente distintas foi contado.
As substâncias em teste e veiculo foramadministradas por injeção intraperitoneal 60 min antes daadministração de morfina. Os resultados são fornecidos naTabela 4 (*indica significância estatística obtida).
<table>table see original document page 17</column></row><table>
Teste de desvio de comportamento
Os compostos da invenção foram avaliados no Testede desvio de comportamento, um modelo que detecta aatividade antidepressiva.
O Teste de desvio de comportamento foi realizadode acordo com o método de Por sol t e outros (1977 - Arch.Int. Pharmacodyn., 229:327-336). Os camundongos forçados anadar em uma situação da qual não podem escapar rapidamentetornam-se imóveis. Antidepressivos diminuem a duração da imobilidade.
Os camundongos (20-27 g machos Rh: NMRI) foramindividualmente colocados em um cilindro (altura = 24 cm,diâmetro 13 cm) contendo 10 cm de água (22°C), do qual elesnão podem escapar. Os camundongos foram colocados na água por 6 minutos e a duração de imobilidade durante os últimos
4minutos foi medida. Todos os compostos foramadministrados i.p. 30 minutos antes do teste, e comparadoscom um grupo de controle de veiculo. Os resultados sãofornecidos na Tabela 5 (nt = não testado; * indicasignificância estatística obtida).
Tabela 5
<table>table see original document page 18</column></row><table>

Claims (24)

1. Composto selecionado de(1S)-8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz [f]-2,5-oxazocina;(IR)-8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina;(1S)-8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4, 6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina;(1S)-8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4, 6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina;(1S)-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida;(IR)-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida;e os sais dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, queé (1S)-8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi) fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, queé (IR)-8-ciano-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, queé (1S)-8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1, 3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, queé (1S)-8-ciclopropil-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, queé (1S)-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, queé (IR)-5-metil-l-(3-metóxi)fenil-1,3,4,6-tetraidro-5H-benz[f]-2,5-oxazocina-8-carboxamida.
8. Composição farmacêutica para uso em terapia,compreendendo um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, e um diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 7, para a fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma condiçãoassociada à reabsorção de monoamina.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é dor aguda, crônica ou neuropática (incluindo,porém não limitado a, dor associada a câncer, cirurgia,artrite, cirurgia dental, neuropatias dolorosas, trauma,doença ou lesão músculo-esquelética, ou doenças viscerais),dismenorréia ou dor de cabeça de enxaqueca.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, em queo sujeito é tratado também com um opiato.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, em queo suj eito também é tratado com um indutor de analgesiaselecionado entre acetamifeno, uma droga antiinflamatórianão esteroidal, um analgésico narcótico, um anestésicolocal, um antagonista de NMDA, um agente neuroléptico, umanticonvulsivante, um antiespasmódico, um antidepressivo ouum relaxante muscular.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é êmese.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em quea êmese é aguda, retardada, pós-operativa, de última faseou êmese antecipatória.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, em quea êmese é induzida por quimioterapia, radiação, toxinas,gravidez, distúrbio vestibular, movimento, enj ôo pós-operativo, cirurgia, obstrução grastrointestinal,motilidade grastrointestinal reduzida, dor visceral,enxaqueca ou analgésicos de opioide.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é abuso de substância, vicio ou dependência dedroga ou álcool.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é acatisia (sindrome das pernas inquietas) ,depressão, ou um distúrbio de ansiedade/depressão(incluindo, porém não limitado a, distúrbio bipolar,distúrbio geral de ansiedade, distúrbio depressivoprincipal, distúrbio de humor, distúrbio de ansiedadesocial, distúrbio de pânico, distúrbio pré-menstrual,distúrbio obsessivo-compulsivo, ou distúrbio de stress pós-traumático).
18. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é um distúrbio de hiperatividade de déficit deatenção.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma doença do sistema nervoso central comodoença de Alzheimer, demência, discinasia, distúrbiosneurodegenerativos, doença de Parkinson ou esquizofrenia.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é um distúrbio alimentar como anorexia,bebedeira ou bulimia.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é uma sindrome relacionada à fadiga (incluindo,porém não limitado a, sindrome de fibromialgia, sindrome defadiga crônica, sindrome de dor regional complexa, dormiofacial ou dor atipica do tórax).
22. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é um distúrbio funcional do intestino comosindrome do intestino irritável.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é selecionada entre menopausa, obesidade, doençavascular periférica, prurido, distúrbio do sono e disfunçãosexual (como disfunção erétil, disfunção sexual feminina ouejaculação precoce).
24. Uso, de acordo com a reivindicação 9, em quea condição é um distúrbio de micção como incontinênciaurinaria por stress ou incontinência de urgência.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0210391A (pt) * 2001-06-12 2004-06-15 Elan Pharm Inc Composto, métodos de tratar um paciente que tenha ou de prevenir um paciente de contrair uma doença ou condição e de preparar um composto, e, uso de um composto
NZ539488A (en) * 2002-12-20 2008-03-28 Arakis Ltd Benzoxazocines and their use as monoamine-reuptake inhibitors
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