KR20220082092A - 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 조성물은 정신 장애 또는 신경 장애의 치료에서 사용한다. 화학식 I의 화합물은 α-위치에서 적어도 하나의 중수소 원자를 포함하고, 결과적으로, α-이양성자 유사체에 비해 개선된 경구 생체이용률을 갖는다.
[화학식 I]

Description

화합물
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라 이러한 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 조성물은 정신 장애 또는 신경 장애의 치료에서 사용한다. 화학식 I의 화합물은 α-위치에서 적어도 하나의 중수소 원자를 포함하고, 결과적으로, α-이양성자 유사체에 비해 개선된 경구 생체이용률을 갖는다:
[화학식 I]
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N,N-디메틸트립타민(DMT)은 인간을 포함하는 여러 식물 및 동물 종에서 내인성으로 발견된 인돌 알칼로이드이다(S. A. Barker, E. H. McIlhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 617-635). c.2130 BC까지 거슬러 올라가서 흡연을 통한 이의 용도에 대한 고고학적 증거와 함께, 메소아메리카 및 남미 문환 내에서 오랜 사용 역사를 가지고 있다.(C. M. Torres, Ann. Mus. civ. Rovereto, Sez. Arch., St., Sc. nat., 1995, 11, 291-326). DMT는 수 세기 동안 토착민들의 의례 의식에서 사용되어 온 아마존 혼합물 아야화스카(Amazonian concoction ayahuasca)의 환각제 성분이다.
DMT는 1931년에 화학자 리차트 만스케(Richard Manske) 박사에 의해 최초로 합성되었고, 이후에, 1950년대에 스테판 스자라(Stephen Szara) 박사에 의해, 1960년대에 환각제의 불법화가 일어나고 이러한 조사 라인을 중단할 때까지 조사 연구에서 사용되었다. 1994년에 릭 스트라스만(Rick Strassman) 박사는 DMT에 대한 연구를 성공적으로 재개하였으며, 이후 5건의 연구가 인간에 대해 수행되었다. 현재 임페리얼 칼리지 런던(Imperial College London)에서 추가적인 연구가 진행 중에 있다.
DMT는 0.05 mg/kg의 저용량에서 0.4 mg/kg의 고용량까지 인간에게 안전하게 투여되는 것으로 나타났다. 1994년 이후에 수행된 5건의 연구 중에서, 2건은 단일-볼루스 주입을 사용하였으며, 1건은 반복-볼루스 투약을 사용하였으며, 2건은 장기간 주입(90분 및 20분 이상)을 사용하였다. DMT는 단지 작은 수의 경증 내지 중등도의 부작용이 관찰되고, 대부분이 부정적인 심리적 효과 또는 고혈압 반응으로 분류되어, 잘 용인되는 것으로 발견되었다.
DMT는 세로토닌 5HT2A 수용체에 대한 높은 친화력을 갖는 비선택적 세로토닌 수용체 효능제이고, 구조적으로 트립타민으로서 분류된다. 최근 연구에서는 내인성 신경전달물질 세로토닌과 구조적으로 관련된 다른 트립타민인 실로시빈(psilocybin)의 상당한 치료 효과가 나타났다. 실로시빈의 효능은 우울증(R. L. Carhart-Harris et al., Psychopharmacology, 2018, 235, 399-408; R. L. Carhart-Harris et al., Lancet Psychiatry, 2016, 3, 7, 619-627), 임종 불안(R. R. Griffiths et al., J. Psychopharmacol., 2016, 30, 12, 1181-1197) 및 중독(M. W. Johnson, A. Garcia-Romeu 및 R. R. Griffiths, Am. J. Drug Alcohol Abuse, 2017, 43, 1, 55-60)을 나타내고, 현재 공정한 사고의 심리적 파괴적 패턴(신경성 식용부진: NCT# NCT04052568)에 뿌리를 둔 여러 다른 정신 건강 장애에 대해 조사되고 있다. 카하트-해리스(Carhart-Harris) 박사의 실험실에 의해 생성된 증거는 실로시빈의 작용 메커니즘이 DMT의 작용 메커니즘과 많은 공통점을 공유한다는 것을 발견하였다.
자기뇌파검사(MEG), 뇌전도검사(EEG), 및 기능성 자기 공명 영상(fMRI)의 사용을 통해, 카하트-해리스 그룹은 실로시빈(S. D. Muthukumaraswamy et al., J. Neurosci., 2013, 33, 38, 15171-15183; M. M. Schartner et al., Sci. Rep., 2017, 7, 46421), LSD(R. L. Carhart-Harris et al., 2016, 113, 17, 4853-4858; Schartner et al., 2017 (supra)) 및 DMT(C. Timmermann et al., Sci. Rep., 2019, 9, 16324)에 의해 유도된 환각 상태가 주파수 대역 범위에 걸친 진동 전력(oscillatory power)의 감소 및 뇌 네트워크의 자발적인 신호 다양성 및 글로벌 통합의 증가와 관련이 있음을 입증하였다. 이러한 연구는 엔트로피 뇌 가설로 편집되고(R. L. Carhart-Harris, Neuropharmacology, 2018, 142, 167-178; R. L. Carhart-Harris et al., Front. Hum. Neurosci., 2014, 8, 20, 1-22), 그룹에 의해 최근에 보고된 실로시빈의 항우울 효과를 설명할 수 있다(R. L. Carhart-Harris et al., 2018 (supra); R. L. Carhart-Harris et al., 2016 (supra)).
엔트로피 뇌 가설의 필수 특징은 디폴트 모드 네트워크(default mode network; DMN)로 불리워지는 뇌의 일부를 포함하는데, 이는 글로벌 뇌 기능의 전도 인자(conductor)로서 기술된다(R. L. Carhart-Harris et al., 2014 (supra)). DMN은 자신이나 타인에 대해 생각하고(P. Qin and G. Northoff, Neuroimage, 2011, 57, 3, 1221-1233; R. N. Spreng and C. L. Grady, J. Cogn. Neurosci., 2010, 22, 6, 1112-1123), 과거를 기억하고, 미래에 대해 생각하는 것(R. L. Buckner and D. C. Carroll, Trends Cogn. Sci., 2007, 11, 2, 49-57)과 같은 상위 수준의 메타인지 작업 동안 참여한다.
뇌 영상 작업은, DMN 무결성의 증가가 우울한 기분, 및 상세하게는, 우울한 반추의 마커일 수 있다(M. G. Berman et al., Soc. Cogn. Effect., 2011, 6, 5, 548-555; J. P. Hamilton at al., Biol. Psychiatry, 2015, 78, 4, 224-230). 실로시빈(R. L. Carhart-Harris et al., PNAS, 2012, 109, 6, 2138-2143), LSD(R. L. Carhart-Harris et al., 2016 (supra)), 아야화스카(F. Palhano-Fontes et al., PLOS One, 2015, 10, 2: e0118143) 및 DMT 하에서, DMN 기능 무결성의 감소가 실로시빈에서 볼 수 있듯이, 급격히 관찰되었고, 그 후 급성 이후 이의 무결성이 증가하였다(R. L. Carhart-Harris et al., 2017 (supra)). DMN 무결성 변화는 우울한 환자에 대한 기분 개선과 상관관계가 있다(동일한 문헌). 관찰된 DMN 무결성의 감소 및 이후 증가는 DMN의 급격한 모듈 분해가 정상적인 기능화를 허용하는 후속적인 재통합을 가능하게 하는 '재설정' 메커니즘 가설과 일치한다(동일한 문헌).
재설정 메커니즘과 일치하는 항우울제 효과는 실로시빈을 사용한 여러 시험뿐만 아니라 아야화스카를 사용한 예비 시험에서 지지되었다. 문헌(F. L. Osorio et al., Braz. J. Pschiatry, 2015, 31, 1, 13-20)에 의한 파일롯 연구에서, 재발성 MDD를 갖는 6명의 지원자에게 단일-용량의 아야화스카를 투여하였으며, 이는 신속 항우울제 및 최대 21일 동안 유지된 항불안 효과를 생성하였다. 이러한 결과는 후에 문헌(R. F. Sanches et al., J. Clin. Psychopharmacol., 2016, 36, 1, 77-81)에 의해 더 큰 샘플에서 확인되었다. 더 최근에, 아야화스카의 항우울제 효과는 TRD를 갖는 29명의 환자의 무작위화 플라시보-제어 시험에서 시험되었다(F. Palhano-Fontes et al., 2019, 49, 4, 655-663). 아야화스카는 최대 7일까지 유지된 신속 항우울제 효과를 다시 발휘하는 것으로 확인되었다.
뇌 활동에서 관찰된 증거에 더하여, 개체에 의해 느껴진 환각제 경험의 질은 또한, 치료 결과와 연결한다. 질(quality)은 흔히 '신비적' 또는 '영적'인 것으로서 기술되는 정신적 경험의 깊이를 지칭하고, MEQ(Mystical Experience Questionnaire) 또는 ASC(Altered States of Consciousness) 설문지와 같은 설문지를 이용하여 측정된다. 여러 연구에서는 다른 것들 중에서, 현재 상호연결성 및 통일감의 강도, 시간 및 공간의 초월, 또는 경이로움이 광범위한 적응증에 걸쳐 실로시빈의 장기적인 치료 결과를 예측함을 나타내었다(M. P. Bogenschutz et al., J. Psychopharmacol., 2015, 29, 3, 289-299; R. R. Griffiths et al., 2016 (supra); L. Roseman, D. J. Nutt and R. L. Carhart-Harris, Front. Pharmacol., 2018, 8, 974). DMT 경험 스코어는 이러한 모든 스케일에서 실로시빈과 유사한데(C. Timmermann et al., Front. Psychol., 2018, 9, 1424), 이는 치료 이점을 갖는 이의 잠재력을 더욱 지지한다.
DMT로 수행된 영상 연구로부터 수집된 데이터는 실로시빈과 작용 메커니즘을 공유한다는 강력한 증거를 제공하여, 치료 이점을 촉진할 수 있게 DMN에서 '재설정'을 가능하게 한다. 이는 DMT가 환각 상태를 유도하는 양조의 주요 성분임을 감안할 때, 아야화스카를 사용한 시험에서 관찰된 항우울제 효과에 의해 지지된다.
Carhart-Harris 실험실로부터의 추가적인 예비 증거에서는 DMT가 투여된 진행 중인 시험 참가자의 신경증(neuroticism)에 대한 점수의 감소가 나타났다. 우울증의 증상이 신경증에 대한 더 높은 스코어와 관련이 있는 것으로 나타났기 때문에, 특성 신경증은 우울 장애의 발달에 중요한 역할을 할 수 있다(H. Sauer et al., J. Affect. Disord., 1997, 42, 2-3, 169-177). 이러한 성격 특성과 우울 장애 간의 주요 매개 인자는 반추인 것으로 나타났으며, 이는 이전에 기술된 바와 같이, 너무 경지된 DMN의 징후일 수 있다. DMT는 이에 따라, 신경증을 낮추고 치료 이점의 일부로 우울한 반추의 시작 또는 지속을 중지 또는 예방하는 수단을 제공할 수 있다.
상기의 측면에서, 임상 등급의 트립타민, 및 특히, DMT가 여러 정신 건강 상태에 대한 대규모 임상 시험에서 조사되어야 한다는 압도적인 증거가 있다. 그러나, 실로시빈을 제외하고, DMT 또는 임의의 다른 트립타민-유도 환각제의 GMP(Good Manufacturing Practice) 제공업체가 현재 존재하지 않는다.
트립타민은 일반적으로 Alexander Shulgin의 선구적인 출판물 TiHKAL: The Continuation(Berkeley, CA, Transform Press, 1997)에서 채택한 방법을 이용하여 합성된다. 이는 DMT를 합성하는 여러 대안적인 방법을 개시하며, 인돌로부터 출발하여 (1) 옥살릴 클로라이드, (2) 디메틸아민, 및 (3) 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하는 3가지 단계 경로가 널리 채택되었으며(반응식 1에 도시된 상부 합성 경로 참조), 유사한 경로는 GMP 제어 하에서 실로시빈을 스케일링하기 위해 사용되었다(예를 들어, WO 2019/073379 A1호 참조). 옥살릴 클로라이드는 매우 독성이고, 부식성이다. 이는 눈, 피부 및 호흡기에 심각한 자극을 일으키고, 물과 격렬하게 반응하여 대규모로 조작하기 어렵게 만든다.
옥신(식물 호르몬 및 천연 산물)으로부터 DMT의 합성은 문헌(P. E. Morris and C. Chiao in J. Lab. Comp. Radiopharm., 1993, 33, 6, 455-465)에 보고되어 있다(반응식 1에 도시된 하부 합성 경로 참조). 그럼에도 불구하고, 옥살릴 클로라이드 경로는 다른 공지된 경로에 비해 이의 높은 수율로 인해 여전히 인기가 있다. 결과적으로, 수율을 희생시키지 않으면서 고순도의 화학식 I의 화합물을 생성하면서, 문제가 되는 옥살릴 클로라이드의 사용을 피하는, 화학식 I의 DMT 및 DMT-타입 화합물의 합성을 위한 대안적인 방법이 당 분야에서 요구되고 있다.
5-메톡시-N,N-디메틸트립타민(5-MeO-DMT)은 콜로라도강 두꺼비(Colorado River toad)의 부포톡신 독에서(T. Lyttle, D. Goldstein and J. Gartz, J. Psychoact. Drugs, 1996, 28, 3, 267-290; A. T. Weil and W. Davis, J. Ethnopharmacol., 1994, 41, 1-2, 1-8), 및 비롤라 수지, 페레그리나 종자 및 딕톨로마 인카네센스(dictyoloma incanescens)에서(C. M. Torres and D. B. Repke, Anadenanthera: Visionary Plant of Ancient South America, 2006, The Haworth Herbal Press, Oxford) 내인성으로 발견된 단기-작용 정신활동 인돌알킬아민이다. 5-MeO-DMT는 콜럼버스 아메리카 이전의 토착 문화에서 사용된 것으로 보고되었고(T. Weil and W. Davis, 1994 (supra)), 1936년에 최초로 합성적으로 제조되었다(T. Hoshino and K. Shimodaira, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1936, 11, 3, 221-224).
세로토닌의 구조적 유사체로서, 5-MeO-DMT는 5HT1A 및 5HT2A 수용체 경로에 대한 친화도를 가지고, 특히, 5HT1A에 대해 높은 친화도를 가지고, 또한, 5HT2A, 5HT3A, 5HT5, 5HT6 및 5HT7 수용체를 활성화시킨다(A. L. Halberstadt and D. E. Nichols, Handbook of Behavioral Neuroscience, 2010, 21, 621-636; M. C. McBride, J. Psychoactive Drugs, 2000, 32, 3, 321-331). 더 낮은 정도로, 5-MeO-DMT는 또한, D1, D3 및 알파-2 수용체를 활성화시키고(T. S. Ray, PLOS One, 2010, 5, 2, e9019), σ1 수용체에 대한 리간드이다(A. Szabo et al.,PLOS One, 2014, 9, 8, e106533).
5-MeO-DMT는 인간 혈액, 소변, 및 척수액에서 발견된 내인성 트립타민이고(S. A. Barker, E. H. McIlhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 7-8, 617-635; F. Benington, R. D. Morin and L. C. Clark, J. Med. Sci., 1965, 2, 397-403; F. Franzen, and H. Gross, Nature, 206, 1052; R. B. Guchhait., J. Neurochem., 1976, 26, 1, 187-190), 보호 및 치료학적 관련 효과를 나타내는 것으로 보였다. 문헌(V. Dakic et al. in Sci. Rep., 2017, 7, 12863, and A. Szabo et al. in PLOS One, 2014, 9, 8, e106533)에서의 연구에서는 5-MeO-DMT가 신경보호, 항염증성이고, 인간 뇌 세포의 면역 반응 및 형성태 발생 둘 모두의 조절 인자인 것으로 보였다. 항-우울제 특성은 전전두엽 피질 세타 밴드의 증가 형태로 5-MeO-DMT가 투여된 설치류에서 나타났고(M. S. Riga et al., Neuropharmacology, 2017, 113, A, 148-155), 이러한 영역의 활동 변화는 치료-저항성 우울증에 대한 다른 환각제 트립타민인 실로시빈의 효능에 기인한다(R. L. Carhart-Harris et al, 2012 (supra)).
5-MeO-DMT는 모노아민 옥시다제 억제제와 함께 공동 투여 없이 경구적으로 생체 이용 가능하지 않다. 그러나, 흡입된 5-MeO-DMT는 보고에 따르면, 강력한 시각 및 청각적 변화 및 시간 지각의 변화를 일으키고(J. Ott, J. Psychoactive Drugs, 2001, 33, 4, 403-407; Shulgin and Shulgin, 1997 (supra)), 또한, 12 내지 19분의 반감기로, 빠르게 대사된다(H-W. Shen et al., Curr. Drug. Metab., 2010, 11, 8, 659-666). 숙련된 사용자로부터의 보고에서는, 기화된 5-MeO-DMT의 흡입이 영적 황홀감 및 깨달음에서 임사 불안감 및 공포에 이르는 범위를 경험함을 시사한다(https://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/tihkal38.shtml, 2018).
인간의 EEG 연구에서, 기화된 합성 5-MeO-DMT(2 내지 5 mg)는 뇌 네트워크 역학의 일시적 가역적 재구성을 생성하는 것으로 나타났으며, 이는 알파 활성 억제, 알파에서 세타 활성으로의 이동, 감마 파워 증가, 및 모든 밴드에서 과일관성(hypercoherence) 유도 형태로 발견되었다. 대상체는 해소기(resolution phase) 동안 평화, 고요함 및 명료함의 느낌을 보고하였다(J. Acosta-Urquidi, Cosmos and History: The Journal of Natural and Social Philosophy, 2015, 11, 2, 115-129).
통제되지 않은 환경에서 상이한 형태로 5-MeO-DMT를 섭취한 500명 이상의 개체의 역학적 연구에서, 많은 사용자는 이의 사용으로 인한 치료 효과를 보고하였다(A. K. Davis et al., J. Psychopharmacol., 2018, 32, 7, 779-792). 정신 진단을 받은 것으로 기술된 참가자들은, 외상후 스트레스 장애(79%), 우울증(77%), 및 불안(69%)을 포함하는, 5-MeO-DMT 사용 후 이의 증상이 개선되었음을 나타내었다. 이러한 응답자는 드물게 사용(< 1회/년) 및 일생 동안 4번 이하의 사용을 보고하였다. 추가적으로, 5-MeO-DMT는 보고에 따르면, 제기되는 경험(예를 들어, 공포, 불안)의 낮은 강도 및 낮은 중독 책임(즉, 매우 낮은 비율의 갈망, 또는 소비와 관련된 법적, 의학적, 정신적 치료)에 의해 입증된 바와 같이, 안전한 프로파일을 입증하였다.
5-MeO-DMT는 또한, 물질 남용 장애를 치료할 가능성을 나타내었다. 단백질체학 연구에서, 5-MeO-DMT는 대사성 글루타메이트 수용체 5를 하향조절하는 이의 능력으로 인해 항중독성 특성을 나타내며(V. Dakic et al., Sci. Rep., 2017, 7, 12863), 이는 알코올(M. K. Bird et al., Int. J. Neuropharmacol., 2008, 11, 6, 765-774), 코카인(C. Chiamulera et al., Nat. Neurosci., 2001, 4, 873-874), 및 니코틴 금단(A. K. Stoker, B. Olivier and A. Markou, Psychopharmacology, 2012, 221, 317-327)의 보상적 효과에 연루되어 있다. 치료 작용의 1차 메커니즘은 알코올 사용 장애를 치료하는 데 치료 잠재력을 지속적으로 입증하는 유사한 세로토닌성 효과를 갖는 다른 전통적인 환각제(예를 들어, LSD, 실로시빈)와 함께, 5HT1A 및 5HT2A 수용체의 효능성이다(F. S. Abuzzahab and B. J. Anderson, Int. Pharmacopsychiatry, 1971, 6, 223-235; T. S. Krebs and P-O. Johansen, J. Psychopharmacol., 2012, 26, 7, 994-1002; E. M. Nielson et al., Front. Pharmacol., 2018, 9, 132).
양조 아야화스카 형태의 DMT는 이러한 트립타민의 세로토닌 특성으로 인한 것으로 이론화된(Shen et al., 2010 (supra)) 알코올에 대한 행동 감작을 억제함으로써 알코올 의존성의 동물 모델에서 중독성 행동의 감소를 나타내었다(E. G. Cata-Preta et al., Front. Pharmacol., 2018, 9, 561). 5-MeO-DMT 사용자의 상술된 역학적 조사에서, 알코올 중독 또는 위험 음주를 갖는 개체(66%, n = 113 중 75)는 5-MeO-DMT 사용 후 이의 병태의 개선을 보고하였으며, 이는 알코올 사용 장여에서 치료제로서의 가능성에 대한 초기 증거를 제시한다.
인간에서 상이한 정신 건강 장애의 치료 연구에 걸친 치료 효능의 강력한 예측 척도는 신비한-타입의 경험의 발생이다(M. P. Bogenschutz and M. W. Johnson, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, 64, 4, 250-258; B. T. H. de Veen et al., Expert Rev. Neurother., 2017, 17, 2, 203-212; A. Loizaga-Velder 및 R. Verres, J. Psychoact. Drugs, 2014, 46, 1, 63-72; Roseman et al., 2018 (supra)). 특히, 알코올 의존에 대한 실로시빈-보조 치료에 대한 연구는 신비로운 경험의 강도가 결과의 주요 예측 인자로서 일관되게 식별된다(M. P. Bogenschutz et al., 2015 (supra); M. P. Bogenschutz and M. W. Johnson, 2016 (supra); B. T. H. de Veen et al., 2017 (supra)). 5-MeO-DMT가 실로시빈과 유사하거나 이보다 더 높은 강도의 신비로운 타입의 경험(Davis et al., 2018 (supra))을 신뢰성 있게 생성하는 것으로 나타남을 고려하여(J. Barsuglia et al., Front. Psychol., 2018, 9, 2459), 5-MeO-DMT가 실로시빈보다 물질 사용 장애를 치료하는 데 유사하거나 잠재적으로 더 큰 효능을 가질 가능성이 있다. 이는 우울증(R. L. Carhart-Harris et al., 2018 (supra); R. L. Carhart-Harris, et al., 2016 (supra)), 및 임종 불안(R. R. Griffiths et al., 2016 (supra)), 및 가능하게는, 공정한 사고의 심리적으로 파괴적인 패턴에 뿌리를 둔 다른 장애(Anorexia Nervosa: NCT# NCT04052568)를 포함하는, 효능을 입증한 다른 장애로 확장한다.
DMT 및 이의 치환된 유사체, 예를 들어, 5-MeO-DMT는 모노아민 옥시다제(MAO)에 의해 매개된 탈아미노화 경로를 통해 비활성화된다. MAO는 신체의 대부분의 세포 타입에서 발견된다. 결과적으로, DMT 및 이의 치환된 유사체, 예를 들어, 5-MeO-DMT는 흔히 이러한 것이 신체의 타겟 부위에 도달하기 전에 화합물의 비활성화를 방지하기 위해 MAO 억제제(MAOI)와 함께 투여되어, 화합물에 대한 연장된 및 증가된 노출을 가능하게 한다. 상술된 바와 같이, 5-MeO-DMT는 MAOI와의 공동-투여 없이 경구적으로 생체 이용 가능하지 않다. 그러나, MAOI는 특정 식품 또는 약제와 함께 복용할 때, 고혈압을 유발할 수 있으며, 이에 따라, 환자에 의한 MAOI의 사용은 통상적으로, 환자가 이의 식단을 제한하고 일부 다른 약제를 피하는 것을 필요로 한다.
치환된 디알킬트립타민, 예를 들어, 5-MeO-DMT의 치료 가능성에 비추어 볼 때, MAOI의 사용을 피할 수 있는, 특히, 정신 치료법을 보조하기 위해 임상적으로 적용 가능한 환각제 약물 물질의 개발을 위해 개선된 경구 생체이용률, 연장된 및/또는 변형된 약동학을 갖는 이러한 화합물에 대한 필요가 당 분야에 존재한다. 본 발명은 이러한 필요를 다룬다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서, xH, n, R1 및 R2는 하기에서 정의된 바와 같다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상술된 바와 같이, 5-MeO-DMT는 MAOI와의 공동-투여 없이 경구적으로 생체이용 가능하지 않다. 화학식 I의 화합물은 α-위치에서 적어도 하나의 중수소 원자를 포함한다. 본 발명자는, 이러한 화합물이 이의 α-이양성자 유사체에 비해 놀랍게도 느리게, 즉, 실질적으로 더욱 느리게 대사되고, 결과적으로, 개선된 경구 생체이용률을 가짐을 발견하였다. 화학식 I의 화합물은 정신 장애 또는 정신인지 장애에서 치료 적용을 갖는 강력한 트립타민 환각제이다.
이에 따라, 제1 양태에서 보면, 치료법에서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00003
[상기 식에서, xH는 프로튬 또는 중수소이며,
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
R2 및 R3은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택됨].
제2 양태에서 보면, 제1 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 단, n이 1이며 R1이 5-메톡시일 때, 하나의 xH는 중수소이며, 다른 하나는 프로튬이다.
본 발명자는 화합물의 약동학적 프로파일을 제어 가능하게 변경시켜 더욱 유연한 치료 적용을 허용하기 위해, 본 발명의 화합물에 의해 나타난 동역학적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)의 지식을 적용하였다. 특히, 본 발명의 화합물과 이의 중수소화되지 않은 유사체의 혼합물을 포함하는 개개 약물 물질 조성물을 제공함으로써, 이러한 조성물은 임상에서 주입 프로토콜 또는 모노아민 옥시다제 억제제와의 병용 치료법에 의존하지 않고 치료학적으로 최적화된 기간 동안 외부 세계와 완전히 분리된 상태로 환자를 유지시키기 위해 미세 조정된 단일 용량을 가능하게 할 수 있다.
본 발명자는 중수소화 정도와 모 화합물의 대사 반감기의 강화에 대한 효과 간의 정량화 가능한 관계를 관찰하였다. 이러한 기술적 효과는 복수의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이 제조될 수 있는 정밀도를 정량적으로 증가시키기 위해 사용될 수 있다. "복수의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물"은 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물을 포함하는 조성물을 의미하며, 여기서, 제1 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체이다. 예를 들어, 제1 화합물은 α-듀테로-5-메톡시디메틸트립타민일 수 있으며, 이러한 경우에, 제2 화합물은 5-메톡시디메틸트립타민이다.
이에 따라, 제3 양태에서 볼 때, 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서, 제1 화합물은 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 화합물로부터 선택되며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체인 조성물이 제공된다.
제4 양태에서 볼 때, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합한 제3 양태의 조성물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 정신 장애 또는 신경 장애의 치료에서 사용한다. 이에 따라, 제5 양태에서 볼 때, 치료법에서 사용하기 위한 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물이 제공된다.
제6 양태에서 볼 때, 환자에서 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물이 제공된다.
제7 양태에서 볼 때, 치료를 필요로 하는 환자에게, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 개선된 경구 생체이용률을 갖는다. 이에 따라, 제8 양태에서 볼 때, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물을 포함하는 경구 제형이 제공된다.
본 발명의 추가 양태 및 구현예는 하기에 이어지는 논의로부터 명백해질 것이다.
도 1은 DMT-타입 화합물의 생산을 위한 공지된 합성 경로를 도시한 것이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 중수소화되지 않은 약물 물질 및 화학식 I의 화합물의 완전 중수소화된 약물 물질과 비교하여, 화학식 I의 화합물의 부분 중수소화된 약물 물질의 예측된 약동학적 프로파일을 도시한 것이다. 예측된 A) 혈장 농도, 및 B) 뇌 조직 농도는 부분 중수소화된 DMT의 연장된 반감기를 나타낸다. 해시 면적(hashed area)은 외부 세계로부터 완전 해리로서 나타나는 효과 부위 농도를 도시한 것이다.
도 3은 DMT 및 실시예 4에 기술된 6개의 중수소화된 함유 조성물에 대한 계산된 시험관내 반감기를 플롯팅한 것이다. A) 선형 회귀 분석. 반감기에 대한 r2 값은 0.754이다. 여기서, 기울기는 0과 상당히 차이가 남을 확인하였다, p=0.01. B) (중수소화되지 않은) DMT로부터의 변화율로서의 중수소화된 유사체의 반감기(점선).
도 4는 DMT 및 실시예 4에 기술된 6개의 중수소-함유 조성물에 대한 시험관내 고유 청소율이다. A) 선형 회귀 분석. 고유 청소율에 대한 r2 값은 0.7648이다. 여기서, 기울기는 0과 상당히 차이가 남을 확인하였다, p=0.01. B) (중수소화되지 않은) DMT로부터의 변화율로서의 중수소화된 유사체의 고유 청소율(점선).
본 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 하나 이상의 양태는 본 발명의 별개의 구현예를 정의하기 위해 본 명세서에 기술된 하나 이상의 특징들과 조합될 수 있다.
하기 논의에서, 문맥이 명백하게 달리 명시하지 않는 한, 하기에 제공되는 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하는, 다수의 용어들이 언급된다. 화합물, 특히, 본원에 기술된 화합물을 정의하기 위한 본원에서 사용되는 명명법은 화학적 화합물에 대한 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry), 상세하게는, "IUPAC 화학 용어의 개요(Gold Book)"의 규칙에 따라는 것으로 의도된다(문헌[A. D. Jenkins et al., Pure & Appl. Chem., 1996, 68, 2287-2311] 참조). 의심의 여지를 없애기 위해서, IUPAC 기구의 규칙이 본원에 제공된 정의와 반대되는 경우에, 본원의 정의가 우선해야 한다.
본원에서 명사의 단수에 대한 언급은 문맥이 달리 암시하지 않는 한, 한 명사의 복수를 포함하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함함을 시사하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹을 배제하는 것은 아니다. 용어 "포함하는"은 이의 영역 내에서 용어 "구성된"을 포함한다.
용어 "로 구성된" 또는 이의 변형은 기술된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 포함, 및 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제를 시사하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 용어 "약"은 수 또는 값을 한정할 때, 지정된 값의 ± 5% 내에 있는 값을 지칭하기 위해 사용된다. 예를 들어, 커플링제:화학식 I의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 1.5:1인 것으로 기술되는 경우에, 0.95:1 내지 1.575:1의 비가 포함된다.
용어 "하이드로카르빌"은 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의한 탄화수소로부터 유도된 1가 기를 정의하며, 여기서, 용어 "탄화수소"는 수소 및 탄소만으로 구성된 화합물을 지칭한다. 하이드로카르빌이 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 것으로 개시되는 경우에, 하이드로카르빌 상의 임의의 탄소 또는 수소 원자는 헤테로원자 또는 헤테로원자를 포함하는 작용기로 치환될 수 있으며, 단, 원자가는 충족된다. 하나 이상의 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
산소 및 황 헤테로원자 또는 이러한 헤테로원자를 포함하는 작용기는 하이드로카르빌의 -H 또는 -CH2-를 대체할 수 있으며, 단, -H가 대체될 때, 산소 또는 산소를 포함하는 작용기는 -H에 본래 결합된 탄소에 =O(2개의 -H를 대체함) 또는 -OH(하나의 -H를 대체함)로서 결합하며, 황 또는 황을 포함하는 작용기는 -H에 본래 결합된 탄소에 =S(2개의 -H를 대체함) 또는 -SH(하나의 -H를 대체함)로서 결합한다. 메틸렌(-CH2-)이 대체될 때, 산소는 -CH2-에 본래 결합된 탄소 원자에 -O-로서 결합하며, 황은 -CH2-에 본래 결합된 탄소 원자에 -S-로서 결합한다.
질소 헤테로원자 또는 질소 헤테로원자를 포함하는 작용기는 -H, -CH2-, 또는 -CH=를 대체할 수 있으며, 단, -H가 대체될 때, 질소 또는 질소를 포함하는 작용기는 -H에 본래 결합된 탄소에 ≡N(3개의 -H를 대체함), =NH(2개의 -H를 대체함) 또는 -NH2(하나의 -H를 대체함)로서 결합하며; -CH2-가 대체될 때, 질소 또는 질소를 포함하는 작용기는 -CH2-에 본래 결합된 탄소 원자에 -NH-로서 결합하며; -CH=가 대체될 때, 질소는 -CH=에 본래 결합된 탄소 원자에 -N=로서 결합한다.
용어 "알킬"은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 알칸으로부터 유도된 일가 기를 정의하며, 여기서, 용어 "알칸"은 일반식 CnH2n+2 (여기서, n은 1 이상의 정수임)를 갖는 비환형 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 정의하는 것으로 의도된다. C1-C4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸 및 3차-부틸로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 것을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 사이클로알칸으로부터 유도된 모든 1가 기를 정의한다. 용어 "사이클로알칸"은 포화된 모노시클릭 및 폴리시클릭 분지되거나 비분지된 탄화수소를 정의하며, 여기서, 모노시클릭 사이클로알칸은 일반식 CnH2n을 가지며, 여기서, n은 ≥3의 정수이다. 통상적으로, 사이클로알킬은 C5-C6사이클로알킬, 예를 들어, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
용어 "알킬아미노"는 임의의 하나의 수소 원자가 1차(-NH2), 2차(-NRH) 또는 3차(-NR2) 아미노 기로 치환된 알킬 기이며, 여기서, R은 하이드로카르빌 기이거나, 각 R은 독립적으로, 하이드로카르빌 기이다. 통상적으로, 임의의 하나의 수소 원자는 3차 아미노 기로 치환되며, 여기서, 각 R은 독립적으로, C1-C4알킬이다.
제1 양태에서 정의된 화합물 및 제2 양태에서 정의된 화합물은 치료법에서 유용하고, 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 '환자'는 바람직하게는, 포유동물을 지칭한다. 통상적으로, 포유동물은 인간이지만, 또한, 가축 동물을 지칭할 수 있다. 이러한 용어는 실험실 동물을 포함하지 않는다.
용어 "치료" 및 "치료법"은 장애의 진행 속도를 감소 또는 정지시키거나, 장애를 개선 또는 치유하기 위해, 환자의 치료적 치료를 정의한다. 치료 또는 치료법의 결과로서 장애의 예방이 또한 포함된다. 예방에 대한 언급은 본원에서 장애의 완전한 예방을 요구하는 것으로 의도되지 않는다. 이의 발달은 대신에 본 발명에 따른 치료 또는 치료법을 통해 방해될 수 있다. 통상적으로, 치료 또는 치료법은 예방이 아니며, 화합물 또는 조성물은 진단되거나 의심되는 장애를 갖는 환자에게 투여된다.
환각제 보조 정신 치료법은 심리적 수단에 의한 정신 장애의 치료를 의미하며, 이는 환자가 환각제를 경험하는 하나 이상의 프로토콜에 의해 향상된다. 환각제 경험은 이전에 알려지지 않은 마음의 측면에 대한 눈의 띄는 지각에 의해 특징되고, 환각, 공감각, 인식 또는 집중된 의식의 변경된 상태, 사고 패턴의 변화, 황홀 또는 최면 상태, 및 신비한 상태에 대한 하나 이상의 지각 변화를 포함할 수 있다.
당 분야에서 이해되는 바와 같이, 정신인지, 정신 장애 또는 신경 장애는 하나 이상의 인지 장애과 관련될 수 있는 장애이다. 본원에서 사용되는 용어 '정신 장애'는 개인에게서 발생하고 현재의 고통(예를 들어, 고통스러운 증상) 또는 장애(즉, 하나 이상의 중요한 기능 영역의 손상) 또는 사망, 통증, 장애, 또는 중요한 자유 상실을 겪을 위험의 상당한 증가와 관련이 있는 임상적으로 중요한 행동 또는 심리적 증후군 또는 패턴이다.
본원에서 지칭되는 정신 장애 또는 신경 장애에 대한 진단 기준은 DSM-5(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)에 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 '강박 장애'(OCD)는 집착 또는 강박, 그러나 통상적으로 둘 모두의 존재에 의해 정의된다. 증상은 심각한 기능 장애 및/또는 고통을 유발할 수 있다. 집착은 반복적으로 사람의 마음에 들어가는 원치 않는 침입 생각, 이미지 또는 충동으로서 정의된다. 강박은 반복적인 행동 또는 사람이 수행해야 한다고 느끼는 정신적 행위이다. 통상적으로, OCD는 하나 이상의 집착으로서 나타나며, 이는 강박의 채택을 유도한다. 예를 들어, 세균에 대한 집착은 청소에 대한 강박을 유도할 수 있거나, 식품에 대한 집착은 과식, 너무 적게 먹거나, 식후 토하는 충동을 유도할 수 있다(즉, 식품에 대한 집착은 섭식 장애로 나타날 수 있음). 강박은 문이 잠겨 있는지 체크하는 것과 같이 명백하고 다른 사람에 의해 관찰 가능할 수 있거나, 마음속으로 특정 문구를 반복하는 것과 같이 관찰할 수 없는 은밀한 정신적 행위일 수 있다.
용어 "섭식 장애"는 신경성 식욕부진, 폭식증 및 폭식 장애(BED)를 포함한다. 신경성 식욕부진의 증상은 가능한 한 체중을 줄이기 위해 너무 적게 먹고/먹거나 너무 많이 운동하는 것을 포함한다. 폭식증의 증상은 매우 짧은 시간에 많은 식품을 먹고(즉, 폭식), 이후에 고의적으로 아프거나, 완화제를 사용하거나, 체중 증가를 방지하기 위해 너무 적게 먹고/먹거나 너무 많이 운동하는 것을 포함한다. BED의 증상은 불편할 정도로 가득찰 때까지 많은 양의 식품을 규칙적으로 먹고, 결과적으로 속상하거나 최책감을 느끼는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '우울 장애'는 주요 우울 장애, 지속형 우울 장애, 양극성 장애, 양극성 우울증, 및 말기 환자의 우울증을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '주요 우울 장애'(MDD, 주요 우울증 또는 임상 우울증으로도 지칭됨)는 2주 이상(본원에서 '주요 우울 에피소드'로도 지칭됨), 하루의 대부분, 거의 매일의 기간에 걸쳐 하기 증상들 중 5가지 이상의 존재로서 정의된다:
· 우울한 기분, 예를 들어, 슬프거나 공허하거나 눈물이 나는 느낌(어린이 및 십대에서, 우울한 기분은 일정한 과민 반응으로서 나타날 수 있음);
· 모든 또는 대부분의 활동에서 흥미가 현저히 감소하거나 즐거움을 느끼지 못함;
· 식이요법을 하지 않을 때 상당한 체중 감소, 체중 증가, 또는 식용 감소 또는 증가(어린이에서, 예상되는 바와 같은 체중 증가 실패);
· 불면증 또는 수면 욕구 증가;
· 다른 사람에 의해 관찰될 수 있는 초조 또는 느린 행동;
· 피로 또는 에너지 손실;
· 무가치감 또는 과도한 또는 부적절한 죄책감;
· 결정을 내리는 데 문제, 또는 사고하거나 집중하는 데 문제;
· 사망 또는 자살에 대한 반복적인 생각, 또는 자살 시도.
증상들 중 적어도 하나는 우울한 기분 또는 흥미 또는 즐거움의 상실이어야 한다.
기분장애로도 알려진 지속형 우울 장애는 하기 2가지 특징을 나타내는 환자로서 정의된다:
A. 적어도 2년 동안 거의 매일 대부분의 시간 동안 우울한 기분을 갖는다. 어린이 및 청소년은 짜증 기분을 가질 수 있으며, 시간 프레임은 적어도 1년이다.
B. 우울한 동안, 사람은 하기 증상들 중 적어도 2가지를 경험한다:
· 과식 또는 식욕 부진
· 너무 많은 수명 또는 수면의 어려움을 가짐
· 피로, 에너지 부족
· 낮은 자존감
· 집중 또는 의사 결정의 어려움.
본원에서 사용되는 용어 '치료 저항성 주요 우울 장애'는 표준 케어 치료법으로의 적절한 치료에 대한 적절한 반응을 달성하는 데 실패한 MDD를 기술한다.
조울증으로서 공지된 본원에서 사용되는 '양극성 장애'는 기분, 에너지, 활동 수준, 및 일상 업무를 수행하는 능력에 비정상적인 변화를 일으키는 장애이다.
양극성 장애의 2개의 정의된 하위-카테고리가 존재한다. 이들 중 모두는 기분, 에너지, 및 활동 수준의 명확한 변화를 포함한다. 이러한 기분은 극도로 "업(up)"되고, 의기양양하고, 활력이 넘치는 행동의 기간(조증 삽화로서 공지되고, 하기에 추가로 정의됨)에서 매우 슬프고, "다운(down)"되거나, 희망이 없는 기간(우울 삽화로 알려짐)에 이르는 범위이다. 덜 심각한 조증 기간은 경조증 삽화로서 알려져 있다.
양극성 I 장애 - 적어도 7일 지속하는 조증 삽화에 의해 또는 사람이 즉각적인 병원 치료를 필요할 정도로 심각한 조증 증상에 의해 정의된다. 대개, 우울 삽화가 또한 발생하며, 통상적으로 적어도 2주 동안 지속된다. 복합적인 특징을 갖는 우울증의 삽화(우울증 및 조증 증상을 동시에 가짐)가 또한 가능하다.
양극성 II 장애 - 우울 삽화 및 경조증 삽화의 패턴으로 정의되지만, 상술된 완전한 조증 삽화는 아니다.
본원에서 사용되는 '양극성 우울증'은 이전에 또는 공존하는 조증 증상의 삽화를 갖는 우울증 증상을 경험하지만, 양극성 장애에 대한 임상적 기준에 맞지 않는 개인으로서 정의된다.
본원에서 사용되는 용어 '불안 장애'는 범불안 장애, 공포증, 공황 장애, 사회적 불안 장애, 및 외상후 스트레스 장애를 포함한다.
본원에서 사용되는 '범불안 장애'(GAD)는 임의의 하나의 대상 또는 상황에 집중되지 않는 장기간 지속되는 불안에 의해 특징되는 만성 장애를 의미한다. GAD를 겪는 사람들은 비특이적인 지속적인 두려움 및 걱정을 경험하고, 일상적인 문제에 지나치게 관심을 갖는다. GAD는 하기 증상들 중 3가지 이상이 동반되는 만성적인 과도한 걱정에 의해 특징된다: 초조, 피곤, 집중 문제, 과민성, 근육 긴장 및 수면 장애.
'공포증'은 영향을 받는 사람이 상당한 길이까지 피하고, 통상적으로 제안된 실제 위험에 비례하지 않는 대상이나 상황에 대한 지속적인 두려움으로서 정의된다. 두려운 대상 또는 상황을 완전히 피할 수 없는 경우, 영향을 받는 사람은 사회적 또는 직업적 활동에서 현저한 고통 및 심각한 간섭으로 이를 견딜 것이다.
'공황 장애'로 고통받는 환자는 흔히 떨림, 동요, 혼란, 현기증, 매스꺼움 및/또는 호흡 곤란에 의해 마킹된, 강렬한 공포와 불안에 대한 하나 이상의 짧은 발작(공황 발작으로도 지칭됨)을 경험하는 사람으로써 정의된다. 공황 발작은 갑자기 발생하고 10분 이내에 최고조에 달하는 두려움 또는 불편한으로서 정의된다.
'사회적 불안 장애'는 부정적인 대중 조사, 대중의 당혹감, 굴욕 또는 사회적 상호작용에 대한 강렬한 두려움 및 회피로서 정의된다. 사회 불안은 흔히 얼굴 불힘, 발한, 및 말하기 어려움을 포함하는 특정 신체 증상을 나타낸다.
'외상후 스트레스 장애'(PTSD)는 외상 경험의 결과로 생기는 불안 장애이다. 외상후 스트레스는 전투, 자연 재해, 강간, 인질 상황, 아동 학대, 폭력, 또는 심지어 심각한 사고에서 발생할 수 있다. 일반적인 증상은 과잉 경계, 플래시백, 회피 행동, 불안, 분노 및 우울증을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "산후 우울증(post-partum depression)"(PPD, 출산후 우울증(postnatal depression)으로도 알려짐)은 신생아의 부모 중 한 명이 경험한 우울증의 한 형태이다. 증상은 통상적으로, 출산 후 4주 이내에 발병하고, 흔히, 극심한 슬픔, 피로, 불안, 취미 및 활동에 대한 흥미 또는 즐거움의 상실, 짜증, 및 수면 또는 식사 패턴 변화를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 '물질 남용'은 사용자가 자신이나 타인에게 해로운 양 또는 방법으로 물질을 소비하는 약물의 패턴화된 사용을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 '무욕증 장애'는 증상으로서 자기 주도적의 목적 있는 활동을 시작하고 수행하려는 동기의 감소를 포함하는 장애를 지칭한다.
"LiAlxH4"가 환원제(유기 화합물의 산화 수준을 감소시킬 수 있는 작용제) 리튬 알루미늄 하이드라이드(x가 1일 때, xH는 프로튬(1의 원자 질량을 갖는 수소)임), 또는 리튬 알루미늄 튜테라이드(x가 2일 때, xH는 중수소(2의 원자 질량을 갖는 수소)임)를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 구현예에 따르면, "LiAlxH4"는 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4를 의미한다. 일부 구현예에 따르면, "LiAlxH4"는 선택적으로 0.1 내지 99.9% LiAlH4를 포함하는 LiAlD4이다. 본원에 개시된 방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 반응시키는 것을 포함하며, 즉, LiAlD4 또는 LiAlH4와 LiAlD4의 혼합물은 화학식 II의 화합물과 반응될 수 있다. 2% 내지 98%의 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 2% 내지 98%의 리튬 알루미늄 듀테라이드의 혼합물이 사용될 수 있다.
문맥이 달리 명시하지 않는 한, 아민은 2차 아민을 의미한다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 혼합물에서 각 성분을 분리, 식별, 및 정량화하기 위해 사용되는 분석 화학의 기술이다. HPLC의 리뷰를 위해 문헌(A. M. Sabir et al., Int. Res. J. Pharm., 2013, 4, 4, 39-46)이 참조된다.
본원에서 지칭되는 용매는 MeCN(아세토니트릴), DCM(디클로로메탄), 아세톤, IPA(이소프로필 알코올), iPrOAc(이소프로필 아세테이트), TBME(t-부틸 메틸 에테르), THF(테트라하이드로푸란), 2-MeTHF(2-메틸 테트라하이드로푸란), EtOAc(에틸 아세테이트), 에탄올 및 톨루엔을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 에테르 용매는 알킬-O-알킬 모이어티를 함유한 용매를 의미하며, 여기서, 2개의 알킬 성분들이 연결될 수 있다. 에테르 용매는 디에틸 에테르, TBME, THF 및 2-MeTHF를 포함한다.
건조제는 용액 중에 있는 유기 화합물로부터 물을 제거하기 위해 사용되는 화학물질이다. 건조제의 예는 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 나트륨 설페이트를 포함한다. 본원에 기술된 건조제는 통상적으로, 마그네슘 설페이트이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약은 비독성 산 음이온을 형성하는 산이다. 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 글루코네이트를 포함한다.
염기성 수용액은 워크업(workup)에 적합한 약 염기, 예를 들어, 10% 칼륨 카보네이트 용액을 의미한다.
상술된 바와 같이, 본 발명은 제1 양태에서, 치료법에서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
[상기 식에서, xH는 프로튬 또는 중수소이며,
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
R2 및 R3은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택됨].
R2는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 종종 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다.
R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
R3은 C1-C4알킬로부터 선택된다. 흔히, R1은 -OR3, 및 -O(CO)R3으로부터 독립적으로 선택된다. 흔히, R3은 메틸 또는 에틸이다. 일부 구현예에서, R3은 메틸이다. 일부 구현예에서, R1은 메톡시 또는 아세톡시, 예를 들어, 메톡시이다.
일부 구현예에서, n은 1 내지 4이다. 일부 구현예에서, n이 1 초과인 경우, 적어도 하나의 R1은 4- 또는 5-위치에 있다.
일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구현예에서, n은 0이다. 다른 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 1이며, R1은 4- 또는 5-위치에 있다.
일부 구현예에서, n은 1이며, R1은 -OR3 및 -O(CO)R3으로부터 선택되며, 통상적으로, 여기서, R3은 메틸이다. 흔히, R1은 -OR3이며, 통상적으로, 여기서, R3은 메틸이다(즉, R1은 종종 OMe이다).
일부 구현예에서, n이 1일 때, R1은 4-메톡시(4-MeO), 5-MeO, 4-아세톡시(4-AcO), 및 5-AcO, 예를 들어, 5-메톡시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, xH는 중수소이다.
제1 양태의 더욱 특정의 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 α,α-디듀테로-5-메톡시디메틸트립타민이다.
화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 방법은 하기에 기술되고, 고순도의 화학식 I의 화합물의 제조에 적합하다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HPLC에 의해 99% 내지 100%의 순도, 예를 들어, HPLC에 의해 99.5% 내지 100%의 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HPLC에 의해 99.9% 내지 100%의 순도, 예를 들어, HPLC에 의해 99.95% 내지 100%의 순도를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HPLC에 의해 2개 이하의 불순물 피크를 생성한다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 HPLC에 의해 불순물 피크를 생성하는 경우, 불순물 피크가 0.2%를 초과하지 않는다. 일부 구현예에서, HPLC에 의한 불순물 피크는 0.1%를 초과하지 않는다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태를 갖는다. 약학적으로 허용되는 염은 종종 화학식 I의 화합물 및 적합한 산을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 통상적으로, -N(R2)2에서 양성자화되어, -[NH(R2)2]+를 형성하며, 얻어진 양전하는 음이온에 대응한다.
P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zuerich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]의 약학적 염 및 여기에 포함된 산의 개론을 제공한다. 이러한 개론에 기술된 산은 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 성분이다.
일부 구현예에서, 산은 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 염산, 아세트산, 락트산, 글루콘산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 탄산, 신남산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산(-L), 살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 티오시안산, 톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 산이다.
흔히, 산은 푸마르산, 타르타르산, 시트르산 및 염산으로부터 선택된 임의의 산이다. 일부 구현예에서, 산은 푸마르산이며, 즉, 약학적으로 허용되는 염은 푸마레이트 염이다.
상술된 바와 같이, 본 발명은 이의 제2 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
[상기 식에서, xH는 프로튬 또는 중수소이며,
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
R2 및 R3은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단, n이 1이며 R1이 5-메톡시일 때, 하나의 xH는 중수소이며, 다른 하나는 프로튬임].
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제1 양태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 구현예는 또한, 제2 양태를 준용하며, 단, n이 1이며 R1이 5-메톡시일 때, 하나의 xH는 중수소이며, 다른 하나는 프로튬이다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 R2는 메틸일 수 있으며; R1은 메톡시 또는 아세톡시일 수 있고/있거나; n은 1일 수 있으며, R1은 4- 또는 5-위치에 존재할 수 있다.
또한, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 합성 방법이 개시된다. 방법은 스테이지 1 및 스테이지 2를 포함하며, 여기서, 스테이지 1은
(i) 하기 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하는 단계;
(ii) 활성화된 화합물을 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며,
스테이지 2는 하기 화학식 II의 화합물을 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 반응시키는 단계를 포함한다:
Figure pct00006
[상기 식에서, xH는 프로튬 또는 중수소이며,
n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
R2 및 R3은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택됨].
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제1 양태의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 구현예는 또한, 합성 방법의 화학식 I의 화합물(및 이에 따라, 화학식 III 및 II의 화합물)을 준용한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(및 이에 따라, 또한, 화학식 II의 화합물 및 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민)의 R2는 메틸일 수 있으며; 화학식 I의 화합물(및 이에 따라, 또한, 화학식 III 및 II의 화합물)의 R1은 메톡시 또는 아세톡시일 수 있고/있거나; n은 1일 수 있으며, R1은 4- 또는 5-위치일 수 있다.
합성 방법은 문제가 되는 옥살릴 클로라이드의 사용을 피하고, 옥신 유도체로부터 유도될 수 있는, 화학식 III의 화합물을 사용한다. 고품질 및 고순도의 화학식 III의 옥신은 대규모로 상업적으로 입수 가능하고/하거나 Fischer 합성, Bartoli 합성, Japp-Klingemann 합성 또는 Larock 합성을 통해 용이하게 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[M. B. Smith and J. March, 2020, March's Advanced Organic Chemistry, 8th edition, Wiley, New Jersey] 참조). 방법은 효율적이고, 확장 가능하고, cGMP(Current Good Manufacturing Practices)와 호환 가능하고, 고순도의 화학식 I의 화합물의 생산에 적합하다. 예를 들어, 방법은 1 g 내지 100 kg 범위의 배치 스케일로 화학식 I의 화합물의 생산에 적합하고, >99.9%의 순도 및 65% 이상의 전체 수율을 갖는 화학식 I의 화합물의 생산에 적합하다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하고, 활성화된 화합물을 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시킴으로써 생성된다. 이론에 얽매이지 않고, 아민의 질소 원자가 화학식 III의 카보닐의 탄소 원자에 결합하여, 화학식 II의 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 II 및 화학식 I의 R2 기는 아민의 R2 기로부터 유도된다. 이에 따라, 상술된 바와 같이, 화학식 II 및 화학식 I의 R2는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 흔히 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택되며, 일부 구현예에서, R2는 메틸이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 반응시킴으로써 생성된다. 이론에 얽매이지 않고, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4에 의해 제공된 하이드라이드 또는 듀테라이드 이온이 화학식 II의 카보닐의 탄소 원자에 결합하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 xH 기는 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4에 제공된 하이드라이드 또는 듀테라이드 이온으로부터 유도된다.
상술된 바와 같이, 방법은 스테이지 1 및 스테이지 2를 포함한다. 스테이지 1은
(i) 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하는 단계; 및
(ii) 활성화된 화합물을 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
용어 "커플링제"는 아민과 카복실산 간의 화학 반응을 촉진시키는 작용제를 지칭한다. 2개 이상의 커플링제는 카복실산 활성화제, 즉, 본래 카복실산 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운, 본래 카복실산 모이어티로부터 유도된 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물을 생성하기 위해 화학식 III의 카복실산 모이어티와 반응하는 작용제를 포함할 수 있다.
활성화된 화합물은 화학식 III의 화합물과 2개 이상의 커플링제 간의 반응 산물이다. 2개 이상의 커플링제가 카복실산 활성화제를 포함하는 경우에, 활성화된 화합물은 본래 카복실산 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운, 화학식 III의 본래 카복실산 모이어티로부터 유도된 활성화된 모이어티를 포함한다.
2개 이상의 커플링제는 카복실산 활성화제를 포함할 수 있다. 2개 이상의 커플링제는 첨가제 커플링제를 포함할 수 있다.
첨가제 커플링제(본원에서 "첨가제"로도 지칭됨)는 커플링제의 반응성을 향상시키는 작용제이다. 첨가제는 본래 활성화된 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운 훨씬 더 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물을 생성하기 위해 화학식 III과 커플링제의 반응 산물(산물은 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물임)과 반응할 수 있는 화합물일 수 있다.
첨가제는 본래 활성화된 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운 훨씬 더 활성화된 모이어티를 포함하는 활성화된 화합물을 생성하기 위해 화학식 III 및 커플링제의 반응 산물(산물은 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물임)과 반응할 수 있다.
흔히, 2개 이상의 커플링제는 카복실산 활성화제 및 첨가제 커플링제를 포함한다.
2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 카보디이미드 커플링제, 포스포늄 커플링제 및 3-(디에톡시-포스포릴옥시)-1,2,3-벤조[d]트리아진-4(3H)-온(DEPBT), 예를 들어, 카보디이미드 커플링제 또는 포스포늄 커플링제로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 카보디이미드 커플링제일 수 있다.
카보디이미드 커플링제는 카보디이미드 기 R'-N=C=N-R"를 포함하는 커플링제이며, 여기서, R' 및 R"는 질소, 황 및 산소, 통상적으로, 질소로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환된 하이드로카르빌 기이다. 흔히, R' 및 R"는 C1-C6알킬, C5-C6사이클로알킬, C1-C6알킬아미노 및 모르폴리노C1-C6알킬로부터 독립적으로 선택된다. 흔히, C1-C6알킬은 C3알킬이고/이거나, C5-C6사이클로알킬은 사이클로헥실이고/이거나, C1-C6알킬아미노는 디메틸아미노프로필이고/이거나, 모르폴리노C1-C6알킬은 모르폴리노에틸이다.
카보디이미드 커플링제는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC) 및 1-사이클로헥실-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-p-톨루엔 설포네이트(CMCT)로 구성되는 군으로부터 선택된 임의의 커플링제일 수 있다. 카보디이미드 커플링제는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC) 및 (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC)로 구성되는 군으로부터 선택된 임의의 커플링제일 수 있다. 흔히, 카보디이미드 커플링제는 통상적으로, 하이드로클로라이드 염(EDC.HCl)으로서의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC)이다. EDC 또는 EDC.HCl은 이러한 것이 비독성이고 고도로 수용성이어서, 스테이지 1의 워크업 및 세척 단계에서 거의 완전한 제거를 촉진하기 때문에 특히 바람직하다.
포스포늄 커플링제는 포스포늄 양이온 및 반대 이온, 통상적으로, 헥사플루오로포스페이트 음이온을 포함한다. 포스포늄 양이온은 화학식 [PRa 3Rb]+일 수 있으며, 여기서, Ra는 디(C1-C6)알킬아미노 또는 피롤리디닐이며, Rb는 할로, 또는 질소 및/또는 산소 원자로 선택적으로 치환된 하이드로카르빌 기이다. 흔히, Rb는 브로모, 벤조트리아졸-1-일옥시 또는 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시이다.
포스포늄 커플링제는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP) 및 에틸 시아노(하이드록시이미노)아세테이토-O2) 트리-(1-피롤리디닐)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyOxim)로 구성되는 군으로부터 선택된 임의의 커플링제일 수 있다.
2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트(Oxyma Pure), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP), N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드(HONB), 6-클로로-1-하이드록시벤조트리아졸(6-Cl-HOBt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhbt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-5-아자벤조-1,2,3-트리아젠(HODhat) 및 3-하이드록시l-4-옥소-3,4-디하이드로-5-아제핀 벤조-1,3-디아진(HODhad)으로 구성되는 군으로부터 선택된 첨가제 커플링제일 수 있다.
2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt), N-하이드록시숙신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트(Oxyma Pure) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 구성되는 군으로부터 선택된 첨가제 커플링제일 수 있다.
2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 1-하이드록시벤조트리아졸인 첨가제 커플링제일 수 있다.
2개 이상의 커플링제는 커플링제 및 첨가제 커플링제로 구성될 수 있으며, 여기서, 커플링제 및 첨가제 커플링제는 상기 구현예에서 기술된 바와 같은 것일 수 있다.
커플링제 및 첨가제 커플링제 둘 모두를 사용하는 이점은 화학식 III의 화합물 및 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민으로부터 화학식 II의 화합물의 증가된 형성 속도이다. 또한, 첨가제 커플링제가 카보디이미드 커플링제와 함께 사용될 때, 원치 않는 부작용의 가능성이 감소될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물과 카보디이미드 커플링 시약의 반응은 O-아실이소우레아를 형성할 가능성이 있다. 이는 재배열되어 N-아실우레아를 형성할 수 있으며, 이는 아민과 반응할 가능성이 없는 안정한 화합물이다. 첨가제 커플링 시약은 N-아실우레아로의 재배열 전에 O-아실우레아와 반응시킬 수 있고, 비활성 N-아실우레아보다 오히려, 아민과 계속 반응하는 화합물을 생성할 수 있다.
이에 따라, 2개 이상의 커플링제는 카보디이미드 커플링제 및 첨가제 커플링제로 구성될 수 있다.
2개 이상의 커플링제는 통상적으로, 하이드로클로라이드 염(EDC.HCl)으로서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)로 구성될 수 있다.
흔히, 화학식 III의 화합물에 대해 과량의 커플링제가 사용된다. 커플링제:화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1, 통상적으로, 약 1:1 내지 약 2:1 및 가장 통상적으로 약 1:1 내지 약 1.5:1이다.
흔히, 화학식 III의 화합물에 대해 과량의 첨가제 커플링제가 사용된다. 때때로, 첨가제 커플링제:화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1, 통상적으로, 약 1:1 내지 약 2:1 및 가장 통상적으로, 약 1:1 내지 약 1.5:1이다.
2개 이상의 커플링제가 커플링제 및 첨가제 커플링제를 포함하는 경우에, 약 1:1 내지 약 1.5:1의 커플링제:화학식 III의 화합물의 비 및 첨가제 커플링제:화학식 III의 화합물의 비가 사용될 수 있다.
상술된 바와 같이, 스테이지 1은 활성화된 화합물(화학식 III의 화합물과 2개 이상의 커플링제의 반응 산물)을 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. R2는 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다. 흔히, R2는 메틸 또는 에틸로부터 독립적으로 선택된다. 통상적으로, R2는 메틸이며, 즉, 아민은 디메틸아민이다.
방법에서 사용되는 아민:화학식 III의 화합물의 비는 흔히 약 ≥1:1이다. 때때로, 아민:화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1, 통상적으로, 약 1:1 내지 약 2:1이다.
때때로, 스테이지 1은 화학식 II의 화합물을 단리시키는 것을 추가로 포함한다. 당업자는 화학식 II의 화합물의 단리를 위해 적합한 당 분야의 기술을 인식한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 유기 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 내로 추출되고, 수용액, 예를 들어, 염기성 수용액으로 세척되고, 농축될 수 있다. 순도를 증가시키기 위해, 단리된 화학식 II의 화합물은 재결정화될 수 있다. 당업자는 화학식 II의 화합물의 재결정화에 적합한 기술을 인식한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 특정 온도에서(예를 들어, 주변 온도(예를 들어, 15 내지 25℃) 또는 용액에 열이 적용된 경우 상승된 온도에서) 최소양의 용매 중에 용해될 수 있으며, 얻어진 용액은 침전을 촉진하기 위해 냉각된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 용액의 부피는 예를 들어, 주변 온도 및 압력에서의 단순 증발에 의해 침전을 촉진시키기 위해 감소될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 안티-용매가 사용될 수 있다(여기서, 화학식 II의 화합물은 이미 존재하는 용매보다 용해성이 낮다).
단리된 화학식 II의 화합물은 안정하고, 공기 중에서 주변 온도에서, 예를 들어, 약 20℃에서 고체로서 저장될 수 있다. 이러한 것은 불활성 조건 하에서, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 하에서, 또는 감소된 온도에서, 예를 들어, 냉장고 또는 냉동고에서 저장될 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다.
통상적으로, 스테이지 1의 단계 (i) 및 (ii)는 적합한 용매에서 수행된다. 당업자는 용매가 이러한 단계에 적합한 지를 평가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필 알코올(IPA), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 3차-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-MeTHF) 및 에틸 아세테이트(EtOAc)를 포함한다. 일부 구현예에서, 스테이지 1의 단계 (i) 및 (ii)는 디클로로메탄에서 수행된다.
스테이지의 단계 (i) 및 (ii)는 적합한 온도에서 수행되며, 당업자는 온도가 이러한 단계에 적합한 지를 평가할 수 있다. 흔히, 스테이지 1의 단계 (i) 및 (ii)는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 구현예에서, 스테이지 1의 단계 (i) 및 (ii)는 실온(약 20℃)에서 수행된다.
때때로, 방법의 스테이지 1은
i. 화학식 III의 화합물 및 1 내지 1.5 당량의 첨가제 커플링제, 및 1 내지 1.5 당량의 카보디이미드 커플링제를 접촉시켜 제1 조성물을 생성하는 단계; 및
ii. 제1 조성물을 1 내지 2 당량의 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 접촉시켜 제2 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.
흔히, 1 g 이상, 예를 들어, 1 g 내지 100 kg 또는 1 g 내지 1 kg의 화학식 III의 화합물이 방법에서 사용된다.
단계 i 및 ii의 접촉은 흔히 제1 용매, 예를 들어, 5 내지 20 부피의 제1 용매의 존재 하에서 수행된다. 제1 용매는 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필 알코올(IPA), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 3차-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-MeTHF) 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 중 임의의 하나로부터 선택될 수 있다. 통상적으로, 제1 용매는 DCM이다.
흔히, 단계 i은 제1 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제1 조성물은 적어도 30분, 예를 들어, 30분 내지 3시간 또는 30분 내지 2시간, 바람직하게는, 적어도 1시간, 예를 들어, 1 내지 3시간 또는 1 내지 2시간 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제1 조성물은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 유지될 수 있다.
단계 ii의 아민은 흔히, 접촉 전에, 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 에테르 중에 용해된다. 아민은 용매 중에 약 2 M의 농도로 존재할 수 있다. 통상적으로, 단계 ii의 아민은 THF 중에 용해된다.
때때로, 단계 ii는 제2 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제2 조성물은 적어도 30분, 예를 들어, 30분 내지 3시간 또는 30분 내지 2시간, 바람직하게는, 적어도 1시간, 예를 들어, 1 내지 3시간 또는 1 내지 2시간 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제2 조성물은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 유지될 수 있다.
단계 ii는 제2 조성물을 염기성 수용액과 접촉시켜 제3 조성물을 생성시키고, 예를 들어, 제2 조성물을 2 내지 10 부피의 염기성 수용액, 예를 들어, 칼륨 카보네이트를 포함하는 수용액과 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
때때로, 단계 ii는 제3 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제3 조성물은 적어도 1분, 예를 들어, 1 내지 15분 또는 1 내지 10분, 바람직하게는, 적어도 5분, 예를 들어, 5 내지 15분 또는 5 내지 10분 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제3 조성물은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 유지될 수 있다.
제3 조성물이 유기 성분 및 수성 성분을 포함하는 경우, 단계 ii는 수성 성분으로부터 유기 성분을 분리하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 유기 성분은 단계 i의 접촉의 8시간 내에 수성 성분으로부터 분리될 수 있다.
때때로, 방법의 스테이지 1은
i. 제1 용기에 1 g 이상의 화학식 III의 화합물 및 1 내지 1.5 당량의 첨가제 커플링제를 첨가하는 단계,
ii. 제1 용기에 5 내지 20 부피의, DCM, 아세톤, IPA, iPrOAc, TBME, 2-MeTHF 및 EtOAc로부터 선택된 제1 용매를 첨가하는 단계,
iii. 제1 용기에 1 내지 1.5 당량의 카보디이미드 커플링제를 첨가하는 단계,
iv. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30분, 바람직하게는, 적어도 1시간(예를 들어, 1 내지 2시간) 동안 교반하는 단계,
v. 제1 용기에 1 내지 2 당량의 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민을 첨가하는 단계로서, 아민은 바람직하게는, 에테르 용매 중에 용해되는 단계,
vi. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30분, 바람직하게는, 적어도 1시간(예를 들어, 1 내지 2시간) 동안 추가로 교반하는 단계,
vii. 제1 용기에 2 내지 10 부피의 염기성 수용액을 첨가하는 단계,
viii. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 1분, 바람직하게는, 적어도 5분(예를 들어, 5 내지 10분) 동안 추가로 교반하는 단계,
ix. 수성 분획으로부터 비혼화성 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및
x. 화학식 II의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계를 포함하며,
여기서, 단계 i 내지 x는 단일의 8시간 기간 내에 수행된다.
흔히, 제1 용매는 DCM이다.
흔히, 아민은 디메틸아민이다. 아민은 THF 중에, 예를 들어, 2 M의 농도로 용해될 수 있다.
흔히, 염기성 수용액은 칼륨 카보네이트를 포함한다.
때때로, 방법의 스테이지 1은
xi. 유기 분획을 건조제, 예를 들어, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 나트륨 설페이트로부터 선택된 건조제로 건조시키는 단계,
xii. 유기 분획을 여과하는 단계,
xiii. 유기 분획을, 예를 들어, 진공 하에서, 예를 들어, 1 대기압 미만의 압력 하에서 농축시키는 단계,
xiv. 농축된 유기 분획을 제2 용기에 첨가하는 단계,
xv. 2 내지 10 부피의 제2 용기를 제2 용기에 첨가하는 단계로서, 제2 용매는 IPA, EtOAc, IPrOAc, 아세토니트릴(MeCN), TBME, THF, 2-MeTHF 및 톨루엔으로부터 선택되는 단계,
xvi. 제2 용기의 내용물을 45℃ 내지 55℃의 온도에서 적어도 1시간, 바람직하게는, 적어도 2시간(예를 들어, 2 내지 3시간) 동안 교반하는 단계,
xvii. 제2 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃의 온도까지 냉각시키는 단계,
xviii. 제2 용기의 내용물을 여과하여 여액을 수득하는 단계로서, 여액은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및
xix. 여액을 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.
단계 xi의 건조제는 통상적으로, 마그네슘 설페이트이다. 흔히, 단계 xv의 용매는 TBME 및 IPA로부터 선택된다.
방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. LiAlD4 또는 LiAlH4와 LiAlD4의 혼합물은 화학식 II의 화합물과 반응될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlH4와 LiAlD4의 혼합물과 반응시키는 것을 포함한다. 이러한 혼합물은 LiAlD4를 포함하고, 0.1 내지 99.9% 하이드라이드를 포함한다. 2% 내지 98% 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 2% 내지 98% 리튬 알루미늄 듀테라이드의 혼합물이 사용될 수 있다. 때때로, LiAlH4와 LiAlD4의 혼합물은 98% LiAlD4/2% LiAlH4로 필수적으로 구성된다. 때때로, 이러한 혼합물은 95% LiAlD4/5% LiAlH4, 95% LiAlD4/5% LiAlH4, 85% LiAlD4/15% LiAlH4, 80% LiAlD4/20% LiAlH4, 75% LiAlD4/25% LiAlH4, 70% LiAlD4/30% LiAlH4, 65% LiAlD4/35% LiAlH4, 60% LiAlD4/40% LiAlH4, 55% LiAlD4/45% LiAlH4, 50% LiAlD4/50% LiAlH4, 45% LiAlD4/55% LiAlH4, 40% LiAlD4/60% LiAlH4, 35% LiAlD4/65% LiAlH4, 30% LiAlD4/70% LiAlH4, 25% LiAlD4/75% LiAlH4, 20% LiAlD4/80% LiAlH4, 15% LiAlD4/85% LiAlH4, 10% LiAlD4/90% LiAlH4, 5% LiAlD4/95% LiAlH4, 또는 2% LiAlD4/98% LiAlH4로 필수적으로 구성된다.
특정 백분율의 LiAlH4 및 LiAlD4로 필수적으로 구성되는 LiAlH4 및 LiAlD4의 혼합물은 혼합물이 추가적인 성분들(LiAlH4 및 LiAlD4 이외)을 포함할 수 있지만, 이러한 추가적인 성분들이 혼합물의 필수적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 특히, LiAlH4 및 LiAlD4로 필수적으로 구성되는 혼합물은 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 화학식 II의 화합물의 감소에 유해한 주목할 만한 양의 작용제(예를 들어, 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 화학식 II의 화합물의 감소를 억제하는 방식으로 LiAlH4 및 LiAlD4, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물과 반응하는 주목할 만한 양의 작용제)를 포함하지 않을 것이다.
2개의 혼합물에 포함되는 LiAlH4 또는 LiAlD4의 양은 화학식 I의 화합물에서 시도되는 중수소도에 따라 달라진다. 예를 들어, 하나의 xH가 프로튬이며, 다른 하나가 중수소인 화학식 I의 화합물이 시도되는 경우에, 50% LiAlH4와 50% LiAlD4의 혼합물이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 대략 절반의 화합물이 α-위치에서 2개의 중수소 원자를 포함하며(즉, xH 둘 모두는 중소수임), 대략 절반의 화합물이 α-위치에서 하나의 중수소 원자 및 하나의 프로튬 원자를 포함하는(즉, 하나의 xH는 중소수이며, 다른 하나는 프로튬임) 화학식 I의 화합물의 혼합물이 시도되는 경우에, 25% LiAlH4와 75% LiAlD4의 혼합물이 바람직할 수 있다.
화학식 II의 화합물에 대해 사용되는 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 양은 흔히 ≤1:1이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 II의 화합물에 대한 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 비는 화합물 II의 양에 대해 사용되는 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의의 총량을 지칭한다. 때때로, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의:화학식 II의 화합물의 비는 0.5:1 내지 1:1, 예를 들어, 0.8:1 내지 1:1이다. 통상적으로, LiAlH4 및/또는 LiAlD4:화학식 II의 화합물의 비는 0.9:1이다.
통상적으로, 방법의 스테이지 2는 적합한 용매에서 수행된다. 당업자는 용매가 스테이지 2에 대해 적합한 지를 평가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 에테르, 예를 들어, THF 및 디에틸 에테르를 포함한다. 흔히, 스테이지 2는 THF 중에서 수행된다.
흔히, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 적합한 용매, 예를 들어, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르, 통상적으로, THF 중 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 용액 또는 현탁액으로서 제공된다.
방법의 스테이지 2는 적합한 온도에서 수행되며, 당업자는 온도가 이러한 단계에 적합한 지를 평가할 수 있다. 흔히, 스테이지 2는 약 -5℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.
통상적으로, 스테이지 2는 화학식 I의 화합물을 단리시키는 것을 추가로 포함한다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 단리에 적합한 당 분야의 기술을 인식한다. 예를 들어, 반응을 (예를 들어, 로셀 염과 같은 타르트레이트 염의 수용액으로) 켄칭 시에, 화학식 I의 화합물은 유기 용매, 예를 들어, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르 내로 추출되고, 수용액, 예를 들어, 염기성 수용액으로 세척되고, 농축될 수 있다. 단리된 화학식 I의 화합물은 재결정화될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 재결정화에 적합한 기술을 인식한다. 화학식 II의 화합물의 재결정과 관련하여 기술된 재결정화 기술의 예는 화학식 I의 화합물의 재결정화를 준용한다.
흔히, 약 1 g 이상, 예를 들어, 약 1 g 내지 약 100 kg 또는 약 1 g 내지 약 1 kg의 화학식 II의 화합물이 방법에서 사용된다.
통상적으로, 방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물 및 약 0.8 내지 약 1 당량, 예를 들어, 약 0.9 당량의 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 접촉시켜 제1 조성물을 생성하는 것을 포함한다.
접촉은 통상적으로, 용매, 예를 들어, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르, 통상적으로, THF의 존재 하에서 수행된다.
흔히, 접촉은 화학식 II의 화합물에 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 적가를 포함하며, 여기서, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 적합한 용매, 예를 들어, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르 중 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 용액 또는 현탁액으로서 제공된다. LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 THF 중 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 2.4 M 또는 2 M 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 때때로, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 THF 중 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 2 M 용액 또는 현탁액으로서 제공된다.
접촉은 흔히 약 -5℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.
흔히, 스테이지 2는 제1 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제1 조성물은 약 1시간 내지 약 6시간 동안, 통상적으로, 약 2시간 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제1 조성물은 약 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 교반 또는 진탕될 수 있다. 흔히, 제1 조성물은 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 교반 또는 진탕되고, 이후에, 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도까지 냉각된다.
통상적으로, 화학식 II의 화합물은 약 0.9 당량의 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 접촉된다.
본 발명의 방법의 스테이지 2는
i. 제3 용기에 1 g 이상(예를 들어, 1 g 내지 1 kg)의 화학식 II의 화합물을 첨가하는 단계,
ii. 제3 용기에 5 내지 20 부피의 에테르 용매를 첨가하는 단계,
iii. 제3 용기에 에테르 용매 중 0.8 내지 1 당량의 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4의 용액을 -5℃ 내지 65℃의 온도에서 적어도 15분(예를 들어, 15 내지 30분)에 걸쳐 적가하는 단계,
iv. 제3 용기의 내용물을 55℃ 내지 65℃에서 1시간 내지 6시간, 바람직하게는, 2시간 동안 교반하는 단계, 및
v. 제3 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃까지 냉각시키는 단계를 포함할 수 있으며,
여기서, 제3 용기의 내용물은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
흔히, 에테르 용매는 THF이다. 통상적으로, 0.9 당량의 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 단계 iii에서 제3 용기에 첨가된다. LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 통상적으로, 제3 용기에 THF 중 2.4 M 또는 2 M 용액으로서 첨가된다. 때때로, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4는 제3 용기에 THF 중 2 M 용액으로서 첨가된다.
때때로, 방법의 스테이지 2는
vi. 5 내지 20 부피의 타르트레이트 염(로쉘 염)의 수용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,
vii. 화학식 I의 미정제 화합물을 포함하는 조성물을 제4 용기에 15℃ 내지 25℃에서 적어도 15분(예를 들어, 15분 내지 1시간), 바람직하게는, 적어도 30분(예를 들어, 30분 내지 1시간)에 걸쳐 첨가하는 단계, 및
viii. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃에서 적어도 30분(예를 들어, 30분 내지 1시간) 동안 교반하는 단계를 포함하는 워크업을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 미정제 화합물을 포함하는 조성물은 상술된, 스테이지 2의 단계 v의 완료 시에 제3 용기의 내용물을 지칭한다.
방법의 스테이지 2는
ix. 수성 분획으로부터 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 I의 화합물을 포함하는 단계,
x. 제4 용기로부터 수성 분획을 제거하는 단계,
xi. 5 내지 20 부피의 염수 용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,
xii. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 5분(예를 들어, 5 내지 15분) 동안 교반하는 단계,
xiii. 유리 염기로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계,
xiv. 유기 분획을 건조제, 예를 들어, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 나트륨 설페이트로부터 선택된 건조제를 사용하여 건조시키는 단계,
xv. 유기 분획을 여과하는 단계, 및
xvi. 유기 분획을 예를 들어, 1 대기압 미만의 압력 하와 같은 진공 하에서 농축시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
단리된 화학식 I의 화합물(스테이지 2를 통해 생성됨)은 안정하고, 공기 중, 주변 온도에서, 예를 들어, 약 20℃에서 고체로서 저장될 수 있다. 이러한 것은 불활성 조건 하에서, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 하에서, 또는 감소된 온도에서, 예를 들어, 냉장고 또는 냉동고에서 저장될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 때때로, 화학식 I의 화합물은 용매 중에 저장되고, 예를 들어, 에탄올 중에 용해된 상태로 저장된다. 때때로, 화학식 I의 화합물은 용매 중에서 8시간 초과, 통상적으로, 12시간 초과 동안 저장된다.
상술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 적합한 산과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터 형성될 수 있다. 이에 따라, 방법은 스테이지 3을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서, 화학식 I의 화합물은 산성 시약과 반응되어 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 생성한다. 산성 시약은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 시약이 본원에서 당량의 수로서 표현되는 경우에, 이는 스테이지 1, 스테이지 2 또는 스테이지 3 각각에서 시약에 대한 화학식 III, 화학식 II 또는 화학식 I 화합물의 몰당량에 대한 것이다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법은 흔히, 스테이지 1, 스테이지 2 및 스테이지 3을 포함하며, 여기서, 스테이지는
(i) 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하는 단계;
(ii) 활성화된 화합물을 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계; 및
(iii) 화학식 II의 화합물을 단리시키는 단계를 포함하며,
스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4와 반응시키는 단계를 포함하며,
스테이지 3은 화학식 I의 화합물을, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약과 반응시키는 단계를 포함한다.
때때로, ≥1:1의 산성 시약:화학식 I의 화합물의 비가 사용된다. 흔히, 산성 시약:화학식 I의 화합물의 비는 1:1이다.
통상적으로, 방법의 스테이지 3은 적합한 용매 중에서 수행된다. 당업자는 용매가 스테이지 3에 대해 적합한 지를 평가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, IPA, iPrOAc 및 MeCN을 포함한다. 스테이지 3은 흔히 에탄올 중에서 수행된다.
본 발명의 방법의 스테이지 3은 적합한 온도에서 수행되며, 당업자는 온도가 이러한 단계에 대해 적합한 지를 평가할 수 있다.
방법의 스테이지 3은 흔히, 화학식 I의 화합물 및 산성 시약을 접촉시켜 제1 조성물을 생성하는 것을 포함한다. 흔히, 스테이지 3의 접촉은 70 내지 100℃, 예를 들어, 70 내지 90℃ 또는 70 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 때때로, 스테이지 3의 접촉은 약 75℃의 온도에서 수행된다.
흔히, 스테이지 3은 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염을 단리시키는 것을 추가로 포함한다. 당업자는 이러한 화합물의 단리에 적합한 당 분야의 기술을 인식한다. 예를 들어, 화합물이 현탁액 내에 용해되는 경우에, 이는 고온 여과와 같은 여과를 통해 현탁액의 다른 성분들 중 일부로부터 분리될 수 있다. 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염은 여액으로부터 침전될 수 있다. 당업자는 용액으로부터 화합물의 침전을 촉진시키는 방법, 예를 들어, 용액 냉각, 용액 농축 및/또는 용액으로부터 화합물의 추가 결정의 핵형성 및 성장을 촉진하기 위한 용액 내에 화합물의 결정질 형태의 첨가(즉, 시딩)를 인식한다. 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염은 재결정화될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염의 재결정화에 적합한 기술을 인식한다. 화학식 II의 화합물의 재결정화와 관련하여 기술된 재결정화 기술의 예는 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염의 재결정화를 준용한다.
방법의 스테이지 3은
i. 제5 용기에 적어도 1 당량의, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약을 첨가하는 단계,
ii. 5 내지 20 부피의 에탄올, IPA, iPrOAc 및 MeCN으로부터 선택된 용매와 같은 용매 중에 화학식 I의 화합물을 유리 염기로서 용해하고, 용액을 제5 반응 용기에 첨가하는 단계,
iii. 제5 용기의 내용물을 72℃ 이상(예를 들어, 72 내지 90℃)의 온도에서 교반하는 단계,
iv. 제5 용기의 내용물을 여과하는 단계,
v. 여액을 제6 용기에 첨가하고, 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도까지 냉각시키는 단계,
vi. 선택적으로, 제6 용기를 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태로 시딩하는 단계,
vii. 제6 용기의 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도에서 적어도 30분(예를 들어, 30분 내지 1시간) 동안 교반하는 단계,
viii. 제6 용기의 내용물을 시간 당 2 내지 8℃의 속도로 -5℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각시키는 단계, 및
ix. 제6 용기의 내용물을 여과하여 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 필터 케이크를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
흔히, 단계 ii의 용매는 에탄올이다. 흔히 단계 viii에서 냉각 속도는 시간 당 5℃이다.
상술된 바와 같이, 약학적으로 허용되는 염은 흔히 화학식 I의 화합물 및 적합한 산을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 성분들로서 상기에 나열된 산은 방법의 스테이지 3의 산성 시약을 준용한다.
흔히, 산성 시약은 푸마르산, 타르타르산, 시트르산 및 염산, 예를 들어, 푸마르산으로부터 선택된 임의의 시약이다.
상술된 합성 방법에 의해 제조될 수 있는 바람직한 환각제 트립타민의 예는 표 1에 나열된 것을 포함한다. 본원에 개시된 화합물의 R1 및 R2는 표 1에 나타낸 임의의 조합일 수 있다. 또한, 표 1에 화학식 I의 화합물, 및 이의 프로티오 유사체와 듀테로 유사체의 혼합물을 포함하는 바람직한 약물 물질의 분자량을 나타낸다.
[표 1]
본원에 개시된 합성 방법에 의해 제조될 수 있는 환각제 트립타민의 예
Figure pct00007
본원에 개시된 합성 방법은 방법이 베타 위치가 아닌 알파 위치에서 중수소를 치환하기 때문에 본 방법이 당 분야에 공지된 다른 합성보다 훨씬 더 적은 LiAlD4를 사용함으로 인해, 치료 중수소화된 치환된 디알킬 트립타민을 생성하는 데 특히 유용하다. LiAlD4는 이러한 합성에서 가장 고가이고 제조하기 어려운 시약 중 하나이다. 또한, 본원에 개시된 최적화된 방법은 LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4 요구를 감소시키고, 예를 들어, 2 당량에서 0.9 당량으로 감소시키며, 이는 화학식 I의 중수소화된 화합물을 제조하는 데 경제적인 효율을 증가시킨다. 이를 고려하여, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 알파 위치 및 베타 위치 둘 모두에서 중수소화된 공지된 중수소화된 유사체보다, 본원에 개시된 합성 방법을 통해 더욱 저렴하게 제조한다.
본원에 개시된 합성 방법은 효율적이며, 화학식 I의 화합물은 50% 내지 100%, 예를 들어, 60% 내지 100% 또는 65% 내지 100%의 전체 수율로 생성될 수 있다.
또한, 본원에는 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 적합한 키트로서,
(A) 화학식 III의 화합물,
(B) 2개 이상의 커플링제,
(C) 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민,
(D) LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4, 및
(E) 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 생성에 적합한 산성 시약을 포함하며,
화학식 I 및 III의 화합물은 본원에 개시된 합성 방법과 관련하여 정의된 바와 같은 키트가 개시된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본원에 개시된 합성 방법의 화학식 I 및 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 2개 이상의 커플링제, 화학식 (R2)2NH의 아민, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4, 및 산성 시약과 관련된 개시내용은 키트를 준용한다. 예를 들어, 화학식 (R2)2NH의 아민(및 이에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)의 R2는 메틸일 수 있으며, 화학식 I 및 III의 R1은 메톡시 또는 아세톡시일 수 있고/있거나, n은 1일 수 있으며, R1은 4- 또는 5-위치에 존재할 수 있으며, 2개 이상의 커플링제는 카보디이미드 커플링제 및 첨가제 커플링제를 포함할 수 있으며, LiAlD4 또는 LiAlH4 및 LiAlD4:화학식 III의 화합물의 비는 0.8:1 내지 1:1일 수 있고/있거나, 산성 시약은 푸마르산일 수 있다.
상술된 바와 같이, 본 발명자는 중수소화 정도와 모 화합물의 대사 반감기의 강화 효과 간의 정량화 가능한 관계를 관찰하였다. 제3 양태에서 볼 때, 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서, 제1 화합물은 제1 또는 제2 양태에서 정의된 화합물로부터 선택되며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체인 조성물이 제공된다.
제1 화합물은 α-위치에서 1 또는 2개의 중수소 원잘르 포함하지만, 1 또는 2개의 중수소 원자의 존재 이외에, 제2(중수소화되지 않은, 즉, 프로티오) 화합물과 동일하다.
흔히, 조성물은 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 75 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 96 중량% 또는 98 중량% 또는 그 이상의 제1 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 2 중량% 내지 90 중량%, 2 중량% 내지 95 중량%, 2 중량% 내지 96 중량%, 2 중량% 내지 97 중량%, 2 중량% 내지 98 중량%, 예를 들어, 5 중량% 내지 90 중량%, 5 중량% 내지 95 중량%, 5 중량% 내지 96 중량%, 5 중량% 내지 97 중량%, 5 중량% 내지 98 중량%; 10 중량% 내지 90 중량%, 10 중량% 내지 95 중량%, 10 중량% 내지 96 중량%, 10 중량% 내지 97 중량%, 10 중량% 내지 98 중량%; 15 중량% 내지 90 중량%, 15 중량% 내지 95 중량%, 15 중량% 내지 96 중량%, 15 중량% 내지 97 중량%, 15 중량% 내지 98 중량%; 20 중량% 내지 90 중량%, 20 중량% 내지 95 중량%, 20 중량% 내지 96 중량%, 20 중량% 내지 97 중량%, 20 중량% 내지 98 중량%; 25 중량% 내지 90 중량%, 25 중량% 내지 95 중량%, 25 중량% 내지 96 중량%, 25 중량% 내지 97 중량%, 25 중량% 내지 98 중량%; 30 중량% 내지 90 중량%, 30 중량% 내지 95 중량%, 30 중량% 내지 96 중량%, 30 중량% 내지 97 중량%, 30 중량% 내지 98 중량%; 50 중량% 내지 90 중량%, 50 중량% 내지 95 중량%, 50 중량% 내지 96 중량%, 50 중량% 내지 97 중량%, 50 중량% 내지 98 중량%; 60 중량% 내지 90 중량%, 60 중량% 내지 95 중량%, 60 중량% 내지 96 중량%, 60 중량% 내지 97 중량%, 60 중량% 내지 98 중량%; or 75 중량% 내지 90 중량%, 75 중량% 내지 95 중량%, 75 중량% 내지 96 중량%, 75 중량% 내지 97 중량%, 75 중량% 내지 98 중량%의 제1 화합물을 포함한다.
조성물은 2 중량% 내지 98 중량%의 제2 화합물을 포함할 수 있고, 바람직하게는, 5 중량% 내지 95 중량%의 제2 화합물을 포함한다. 바람직한 조성물은 10 중량% 내지 90 중량%의 제2 화합물, 또는 15 중량% 내지 85 중량%의 제2 화합물, 또는 20 중량% 내지 80 중량%의 제2 화합물, 또는 25 중량% 내지 75 중량%의 제2 화합물, 또는 30 중량% 내지 70 중량%의 제2 화합물, 또는 40 중량% 내지 60 중량%의 제2 화합물을 포함한다.
조성물은 바람직하게는, 5 중량% 내지 95 중량%의 제1 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포함하며, 여기서, 제1 화합물은 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 화합물로부터 선택되며, 단, xH는 프로튬이며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체이며, 제3 화합물은 제1 화합물의 중수소화된 유사체이며, 이는 xH가 프로튬이 아니라 중수소라는 점에서만 제1 화합물과 상이하다.
통상적으로, 조성물은 2 중량% 이상의 제1 화합물 또는 제3 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 2 중량% 이상의 제1 화합물을 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 2 중량% 이상의 제1 화합물 및 2 중량% 이상의 제3 화합물을 포함한다.
조성물이 2 중량% 이상의 제1 화합물 또는 제3 화합물을 포함하는 곳마다, 이러한 조성물이 최대 95 중량%, 최대 96 중량%, 최대 97 중량% 또는 최대 98 중량%의 제1 화합물 또는 제3 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 제1 화합물은 전체 조성물의 최대 50 중량%를 차지한다. 이러한 구현예에서, 이러한 조성물이 전체 조성물을 기준으로, 2 중량% 이상, 예를 들어, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 이상 또는 30 중량% 이상의 제1 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
특정 구현예에 따르면, 조성물은 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 필수적으로 구성되며, 여기서, 제1 화합물은 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 화합물로부터 선택되며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체이다. 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물로 필수적으로 구성하는 조성물은 조성물이 추가적인 성분들(적어도 제1 화합물 및 제2 화합물 이외)을 포함할 수 있지만, 이러한 추가적인 성분들의 존재가 조성물의 본질적인 특징에 중대한 영향을 미치지 않음을 의미한다. 특히, 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물로 필수적으로 구성하는 조성물은 주목할 만한 양의 다른 약학적 활성 물질(즉, 주목할 만한 양의 다른 약물 물질)을 포함하지 않을 것이다.
실시예 섹션에서 상세히 기술된 바와 같이, 및 도 3 및 도 4와 관련하여, 본 발명자는 N,N-디메틸트립타민의 α-탄소에서 중수소 농축 증가가 대사 안정성을 증가시켜, 청소율의 감소 및 더 긴 반감기를 야기시킴을 입증하였다. 분자량과 반감기 사이에, 특히, 본 발명의 중수소-풍부 N,N-디메틸트립타민-함유 조성물의 생산을 위한 투입 환원제가 약 1:2.5 내지 약 2.5:1의 비로 LiAlH4 및 LiAlD4를 포함할 때, 선형 관계가 존재한다.
특정 구현예에 따르면, 제3 양태의 조성물은 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 여기서, 제1 화합물은 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 화합물로부터 선택되며, 여기서, R1 및 R2는 표 1에서 정의된 바와 같으며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체이다. 일부 구현예에서, 조성물의 평균 분자량은 표 1에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물 및 제3 화합물을 포함하며, 여기서, 제1 화합물은 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 화합물로부터 선택되며, 여기서, R1 및 R2는 표 1에서 정의된 바와 같으며, 단, xH는 프로튬이며, 제2 화합물은 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체이며, 제3 화합물은 제1 화합물의 중수소화된 유사체이며, 이는 xH가 프로튬보다 중수소이라는 점에서만 제1 화합물과 상이하다. 일부 구현예에서, 조성물의 평균 분자량은 표 1에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 제3 양태의 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물 및 선택적으로, 제3 화합물로 필수적으로 구성된다. 본원에서 사용되는 평균 분자량은 작용 가능한 경우, 약학적으로 허용되는 염의 형성에 의해 임의의 중량 기여를 무시하고, 적절한 질량 분광법 기술, 예를 들어, LC-MS SIM(선택된-이온 모니터링)에 의해 측정한 경우, 제1 화합물, 제2 화합물 및 선택적으로, 제3 화합물의 분자량의 가중 평균치를 의미한다. 일부 구현예에서, 평균 분자량은 가중 평균이다.
이러한 특정 평균 분자량을 갖는 조성물을 제공하는 것이 본원의 교시를 통해 당업자에 의해, 특히, 본원에 기술된 환원에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 듀테라이드의 상대적인 비율을 조정함으로써 달성될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
조성물이 제1 화합물, 제2 화합물, 및 선택적으로, 제3 화합물로 필수적으로 구성되는 것의 인용은 조성물이 이에 대한 추가적인 성분들을 포함할 수 있지만, 이러한 추가적인 성분들의 존재가 조성물의 필수적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않음을 의미한다. 특히, 조성물은 다른 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 프로티오 유사체를 포함하는, 주목할 만한 양의 다른 약학적 활성 화합물을 포함하지 않을 것이다.
다시 말해서, 및 다르게 표현하면, 이러한 특정 구현예에 따르는 조성물은 제1 화합물, 제2 화합물 및 선택적으로, 제3 화합물의 혼합물로 필수적으로 구성되는 생물학적 활성 성분을 포함하는 약물 물질을 구성하며, 여기서, 약물 물질은 선택적으로, 약학적으로 허용되는 염의 형태이다.
이러한 특정 구현예에 따른 조성물이 제1 화합물 및 선택적으로 제3 화합물을 동위원소가 풍부하지 않은 프로티오 유사체에서 발견된 것보다 더 큰 양으로 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 이러한 특정 구현예에서, 제1 화합물 및 선택적으로 제3 화합물의 비율이 클수록, 조성물의 평균 분자량이 높아지는 것으로 이해될 것이다.
제4 양태에서 볼 때, 제1 양태에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 제2 양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 약학적으로 허용되는 부형제와 조합한 제3 양태의 조성물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 약학 조성물은 문헌[Gennaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000 (specifically part 5: pharmaceutical manufacturing)]에 기술된 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 약학적으로 허용되는 부형제의 예로, 당업자에 의해 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 또한, 문헌[Handbook of Pharmaceutical excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. M. F. Powell, T. Nguyen and L. Baloian provide a review of excipients suitable for parenteral administration (administration other than by the mouth or alimentary canal) in PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998)]에 기술되어 있다. 이러한 리뷰 기사에 나열된 모든 가용성 부형제는 본 발명의 제4 양태에서 사용하기 위한 적합한 부형제이다. 조성물은 경구, 비강, 국소(협측, 설하 및 경피를 포함함), 비경구(피하, 정맥내 및 근육내) 또는 직장 투여에 적합한 것을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 정제와 같은 고체 투약 단위 내로 압출되고, 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약학적으로 적합한 액체로서, 화합물은 또한, 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로 또는 스프레이로서 제조될 수 있다. 정제를 포함하는 투약 유닛을 제조하기 위해, 충전제, 착색제, 폴리머 바인더 등과 같은 기존 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 임의의 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 사용될 수 있다.
약학 조성물이 제조 및 투여될 수 있는 적합한 충전제는 락토스, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체 등, 또는 적합한 양으로 사용되는 이들의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 약학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유한, 수성 현탁액, 등장 염수 용액, 및 멸균 주사 가능한 용액이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 조성물에 적합한 패키징 물질과 조합한, 본 발명의 약학 조성물로서, 패키징 물질은 약학 조성물의 사용 설명서를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 정신 장애 또는 신경 장애의 치료에서 사용한다. 이에 따라, 제5 양태에서 볼 때, 치료법에서 사용하기 위한 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물이 제공된다.
일부 구현예에서, 치료법은 환각제 보조 정신 치료법이며, 즉, 치료법은 정신적 수단에 의한 정신 장애의 치료이며, 이는 환자가 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 유도된 환각제 경함을 나타내는 하나 이상의 프로토콜에 의해 향상된다.
제6 양태에서 볼 때, 환자에서 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물이 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 환자에서 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것이다.
일부 구현예에서, 정신 장애 또는 신경 장애는 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 정신분열 장애, (iv) 분열형 장애, (v) 불안 장애, (vi) 물질 남용, 및 (vii) 무욕증 장애로부터 선택된다. 흔히, 정신 장애 또는 신경 장애는 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 불안 장애, (iv) 물질 남용, 및 (v) 무욕증 장애로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 장애는 주요 우울 장애, 치료 내성 주요 우울 장애, 산후 우울증, 강박 장애, 및 섭식 장애, 예를 들어, 강박 섭식 장애로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 정신 장애 또는 신경 장애는 주요 우울 장애이다. 일부 구현예에서, 정신 장애 또는 신경 장애는 치료 저항성 우울증이다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 위장관에서 모노아민 옥시다제 효소에 의핸 대사가 이의 α-이양성자 유사체보다 더 느리기 때문에, 개선된 경구 생체이용률을 갖는다. 이에 따라, 일부 구현예에서, 치료법 또는 치료 방법은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물의 경구 투여를 포함한다.
제7 양태에서 볼 때, 환자에게 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 제공된다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 환각제 보조 정신 치료법이며, 즉, 치료 방법은 심리적 수단에 의한 정신 장애의 치료이며, 이는 환자가 화합물 또는 조성물의 투여에 의해 유도된 환각제를 경험하게 하는 하나 이상의 프로토콜에 의해 향상된다.
일부 구현예에서, 치료 방법은 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제5 양태 또는 제6 양태의 치료 방법과 관련된 구현예는 제7 양태를 준용한다. 예를 들어, 장애는 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 불안 장애, (iv) 물질 남용, 및 (v) 무욕증 장애로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있고/있거나, 치료 방법은 화합물 또는 조성물의 경구 투여를 포함할 수 있다.
장애를 치료하기 위해, 유효량, 즉, 장애의 진행 속도를 감소 또는 정지시키거나 장애를 완화 또는 치유하고 이에 따라, 원하는 치료 또는 억제 효과를 생성하기에 충분한 양의 화합물, 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물이 투여된다.
상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 개선된 경구 생체이용률을 갖는다. 이에 따라, 제8 양태에서 볼 때, 제1 양태 또는 제2 양태에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제3 양태 또는 제4 양태의 조성물을 포함하는 경구 제형이 제공된다. "경구 제형"은 특정 용량의 화합물 또는 조성물을 포함하는 특정 구성(예를 들어, 정제 또는 캡슐)을 의미하며, 여기서, 구성은 경구 투여에 적합하다. 경구 제형은 고체 제형, 예를 들어, 정제, 캡슐, 사세(sachet), 분말 또는 과립, 또는 액체 또는 반-고체 경구 제형, 예를 들어, 시럽, 용액, 앰플, 또는 분산액일 수 있다. 통상적으로, 경구 제형은 고체 제형, 흔히, 정제 또는 캡슐이다.
본원에서 지칭된 각 및 모든 참고문헌은, 각 참고문헌의 전체 내용 전문이 본원에 기술된 것처럼, 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 하기 비제한적인 조항 및 그 이후에 이어지는 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있다:
1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염,
[화학식 I]
Figure pct00008
[상기 식에서, 적어도 하나의 xH는 중수소이며, R1은 R3, OR3, O(CO)R3, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택되며, 각 R2 및 R3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨].
2. 조항 1에 있어서, R1이 OR3, 바람직하게는, OMe인 화합물.
3. 조항 1 또는 2에 있어서, 각 R2가 메틸인 화합물.
4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 두 xH 모두가 중수소인 화합물.
5. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법으로서, 스테이지 1이 하기 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제의 조합과 반응시키고, 이후에 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시키는 단계를 포함하며, 스테이지 2가 하기 화학식 II의 화합물을 LiAlxH4로 환원시키는 단계를 포함하는, 2개의 스테이지를 포함하는 방법:
Figure pct00009
[상기 식에서, LiAlxH4는 LiAlD4이고, 선택적으로, 0.1 내지 99.9% LiAlH4를 포함하며,
각 R1은 R3, OR3, O(CO)R3, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되며,
각 R2 및 R3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨].
6. 조항 5에 있어서, 화학식 I의 화합물이 약학적으로 허용되는 염이며, 상기 방법은 하기 3개의 스테이지로 필수적으로 구성되며,
스테이지 1은
i. 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제의 조합과 반응시키는 단계,
ii. 얻어진 중간체를 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시키는 단계, 및
iii. 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하며;
스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlxH4로 환원시키는 단계를 포함하며;
스테이지 3은 화학식 I의 화합물을, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시키기에 적합한 산성 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
7. 조항 5 또는 6에 있어서, 스테이지 1이
iv. 제1 용기에 1 g 이상의 화학식 III의 화합물 및 1 내지 1.5 당량의 첨가제 커플링제를 첨가하는 단계,
v. 제1 용기에 5 내지 20 부피의 DCM, 아세톤, IPA, iPrOAc, TBME, 2-MeTHF 및 EtOAc로부터 선택된 제1 용매를 첨가하는 단계,
vi. 제1 용기에 1 내지 1.5 당량의 카보디이미드 커플링제를 첨가하는 단계,
vii. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30분, 바람직하게는, 적어도 1시간 동안 교반하는 단계,
viii. 제1 용기에 1 내지 2 당량의 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민을 첨가하는 단계로서, 아민은 바람직하게는, 에테르 용매 중에 용해되는 단계,
ix. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30분, 바람직하게는, 적어도 1시간 동안 추가로 교반하는 단계,
x. 제1 용기에 2 내지 10 부피의 염기성 수용액, 바람직하게는, 10% 칼륨 카보네이트를 첨가하는 단계,
xi. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 1분, 바람직하게, 적어도 5분 동안 추가로 교반하는 단계,
xii. 수성 분획으로부터 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및
xiii. 화학식 II의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계를 포함하며,
단계 iv 내지 단계 xiii는 단일의 8시간의 기간 내에 수행되는 방법.
8. 조항 5 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 2개 이상의 커플링제가 EDC를, 바람직하게는 HCl 염으로서 포함하는 방법.
9. 조항 5 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 2개 이상의 커플링제가 HOBt, HOOBt, HOSu, HOAt, 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 및 DMAP로부터 선택된 첨가제 커플링제를 포함하는 방법.
10. 조항 5 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 2개 이상의 커플링제가 카보디이미드 EDC.HCl 및 첨가제 커플링제 HOBt를 포함하는 방법.
11. 조항 5 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 1에서의 반응이 용매로서 DCM 중에서 수행되는 방법.
12. 조항 5 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 아민이 THF 중 2 M 디메틸아민인 방법.
13. 조항 5 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 1이
xiv. 유기 분획을, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 나트륨 설페이트로부터 선택된 건조제로 건조시키는 단계,
xv. 유기 분획을 여과하는 단계,
xvi. 유기 분획을 1 대기압 미만의 압력 하에서 농축하는 단계,
xvii. 농축된 유기 분획을 제2 용기에 첨가하는 단계,
xviii. 2 내지 10 부피의 제2 용매를 제2 용기에 첨가하는 단계로서, 제2 용매는 IPA, EtOAc, IPrOAc, MeCN, TBME, THF, 2-MeTHF 및 톨루엔으로부터 선택되는 단계,
xix. 제2 용기의 내용물을 45℃ 내지 55℃에서 적어도 1시간, 바람직하게는, 적어도 2시간 동안 교반하는 단계,
xx. 제2 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃까지 냉각시키는 단계,
xxi. 제2 용기의 내용물을 여과하여 여액을 수득하는 단계로서, 여액은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및
xxii. 여액을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
14. 조항 13에 있어서, 제2 용매가 TBME 및 IPA로부터 선택되는 방법.
15. 조항 5 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 2가
xxiii. 제3 용기에 1 g 이상의 화학식 II의 화합물을 첨가하는 단계,
xxiv. 제3 용기에 5 내지 20 부피의 에테르 용매를 첨가하는 단계,
xxv. 제3 용기를 -5℃ 내지 65℃의 온도에서 유지시키면서, 제3 용기에 에테르 중 0.8 내지 1 당량의 LiAlxH4의 용액, 바람직하게는, THF 중에 용해된 2 M의 용액을 적어도 15분에 걸쳐 적가하는 단계,
xxvi. 제3 용기의 내용물을 55℃ 내지 65℃에서 1시간 내지 6시간, 바람직하게는, 2시간 동안 교반하는 단계, 및
xxvii. 제3 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃까지 냉각시키는 단계를 포함하며,
제3 용기의 내용물은 화학식 I의 화합물을 포함하는 방법.
16. 조항 5 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 2가
xxviii. 5 내지 20 부피의 타르트레이트 염의 수용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,
xxix. 화학식 III의 미정제 화합물을 포함하는 조성물을 제4 용기에 15℃ 내지 25℃에서 적어도 15분, 바람직하게는, 적어도 30분에 걸쳐 첨가하는 단계, 및
xxx. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃에서 적어도 30분 동안 교반하는 단계를 포함하는 워크업(workup)을 포함하는 방법.
17. 조항 16에 있어서, 스테이지 2가
xxxi. 유기 분획을 수성 분획으로부터 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 I의 화합물을 포함하는 단계,
xxxii. 제4 용기로부터 수성 분획을 제거하는 단계,
xxxiii. 5 내지 20 부피의 염수 용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,
xxxiv. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 5분 동안 교반하는 단계,
xxxv. 유리 염기로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계,
xxxvi. 유기 분획을 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트 및 나트륨 설페이트로부터 선택된 건조제를 사용하여 건조시키는 단계,
xxxvii. 유기 분획을 여과하는 단계, 및
xxxviii. 유기 분획을 1 대기압 미만의 압력 하에서 농축하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
18. 조항 5 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 3이
xxxix. 제5 용기에, 적어도 1 당량의 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약을 첨가하는 단계,
xl. 1 g 이상의 유기 염기로서의 화학식 I의 화합물을, 5 내지 20 당량의 에탄올, IPA, iPrOAc 및 MeCN으로부터 선택된 용매 중에 용해하고, 용액을 제5 반응 용기에 첨가하는 단계,
xli. 제5 용기의 내용물을 72℃ 초과의 온도에서 교반하는 단계,
xlii. 제5 용기의 내용물을 여과하는 단계,
xliii. 여액을 제6 용기에 첨가하고, 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도까지 냉각시키는 단계,
xliv. 선택적으로, 제6 용기를 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태로 시딩하는 단계,
xlv. 제6 용기의 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도에서 적어도 30분 동안 교반하는 단계,
xlvi. 제6 용기의 내용물을 시간 당 2 내지 8℃의 속도로 -5℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각시키는 단계, 및
xlvii. 제6 용기의 내용물을 여과하여 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 필터 케이크를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
19. 조항 5 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 HPLC에 의해 99% 초과의 순도로 생성되는 방법.
20. 조항 5 내지 19 중 어느 하나의 방법에 의해 수득 가능한 조항 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물.
21. 환각제-관련 정신 치료법에서 사용하기 위한 조항 1 내지 4 및 20 중 어느 하나의 화합물.
22. (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 정신분열 장애, (iv) 분열형 장애, (v) 불안 장애, (vi) 물질 남용, 및 (vii) 무욕증 장애로부터 선택된 정신 장애 또는 정신인지 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 조항 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물.
23. 하기 화학식 I의 화합물을 합성하기 위한 키트로서, 키트는
a. 화학식 III의 화합물,
b. 2개 이상의 커플링제,
c. 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민,
d. LiAlxH4, 및 선택적으로,
e. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약을 포함하는 키트:
Figure pct00010
[상기 식에서, LiAlxH4는 LiAlH4, LiAlD4 또는 이들의 혼합물이며,
각 R1은 R3, OR3, O(CO)R3, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되며,
각 R2 및 R3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨].
24. 조항 1 내지 4 및 21 내지 24 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 경구 제형.
25. 상기 청구항들 중 어느 한 항의 화합물, 방법, 키트, 또는 경구 제형으로서, 화학식 I의 화합물은 α-듀테로-5-메톡시디메틸트립타민, α,α-디듀테로-5-메톡시디메틸트립타민 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 화합물, 방법, 키트, 또는 경구 제형.
26. 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법으로서, 스테이지 1이 하기 화학식 I의 화합물을 2개 이상의 커플링제의 조합과 반응시키고, 이후에, 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시키는 단계를 포함하며, 스테이지 2가 하기 화학식 II의 화합물을 LiAlxH4로 환원시키는 단계를 포함하는, 2개의 스테이지를 포함하는 방법:
Figure pct00011
[상기 식에서, 각 xH는 프로튬 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
각 R1은 R3, -OR3, -O(CO)R3, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되며,
각 R2 및 R3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨].
27. 조항 26에 있어서, 스테이지 1이 화학식 II의 화합물을 분리시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
28. 조항 26에 있어서, 화학식 III의 화합물이 약학적으로 허용되는 염이며, 상기 방법은 하기 3개의 스테이지로 필수적으로 구성되며, 여기서,
스테이지 1은
i. 화학식 I의 화합물을 2개 이상의 커플링제의 조합과 반응시키는 단계,
ii. 얻어진 중간체를 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민과 반응시키는 단계, 및
iii. 화학식 II의 화합물을 분리하는 단계를 포함하며;
스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlxH4로 환원시키는 단계를 포함하며;
스테이지 3은 화학식 III의 화합물을, 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 방법.
29. 조항 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 1이
i. 제1 용기에 1 g 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 내지 1.5 당량의 첨가제 커플링제를 첨가하는 단계,
ii. 제1 용기에, 5 내지 20 부피의 DCM, 아세톤, IPA, iPrOAc, TBME, 2-MeTHF 및 EtOAc로부터 선택된 제1 용매를 첨가하는 단계,
iii. 제1 용기에 1 내지 1.5 당량의 카보디이미드 커플링제를 첨가하는 단계,
iv. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30분, 바람직하게는, 적어도 1시간 동안 교반하는 단계,
v. 제1 용기에 1 내지 2 당량의 화학식 (R2)2NH를 갖는 아민을 첨가하는 단계로서, 아민은 바람직하게는 에테르 용매 중에 용해되는 단계,
vi. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30분, 바람직하게는, 적어도 1시간 동안 추가로 교반하는 단계,
vii. 제1 용기에 2 내지 10 부피의 염기성 수용액, 바람직하게는, 10% 칼륨 카보네이트를 첨가하는 단계,
viii. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 1분, 바람직하게는, 적어도 5분 동안 추가로 교반하는 단계,
ix. 수성 분획으로부터 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및
x. 화학식 II의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계를 포함하며,
단계 i 내지 단계 x는 단일의 8시간 기간 동안 수행되는 방법.
30. 조항 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 2개 이상의 커플링제가 EDC를, 바람직하게는, HCl 염으로서 포함하는 방법.
31. 조항 26 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 2개 이상의 커플링제가 HOBt, HOOBt, HOSu, HOAt, 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 및 DMAP로부터 선택된 첨가제 커플링제를 포함하는 방법.
32. 조항 26 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 2개 이상의 커플링제가 카보디이미드 EDC.HCl, 및 첨가제 커플링제 HOBt를 포함하는 방법.
33. 조항 26 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 1에서의 반응이 용매로서 DCM 중에서 수행되는 방법.
34. 조항 26 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 아민이 THF 중 2 M 디메틸아민인 방법.
35. 조항 28 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 1이
xi. 유기 분획을 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 나트륨 설페이트로부터 선택된 건조제로 건조시키는 단계,
xii. 유기 분획을 여과하는 단계,
xiii. 유기 분획을 1 대기압 미만의 압력 하에서 농축시키는 단계,
xiv. 농축된 유기 분획을 제2 용기에 첨가하는 단계,
xv. 2 내지 10 부피의 제2 용매를 제2 용기에 첨가하는 단계로서, 제2 용매는 IPA, EtOAc, IPrOAc, MeCN, TBME, THF, 2-MeTHF 및 톨루엔으로부터 선택되는 단계,
xvi. 제2 용기의 내용물을 45℃ 내지 55℃에서 적어도 1시간, 바람직하게는, 적어도 2시간 동안 교반하는 단계,
xvii. 제2 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃까지 냉각시키는 단계,
xviii. 제2 용기의 내용물을 여과하여 여액을 수득하는 단계로서, 여액은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및
xix. 여액을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
36. 조항 35에 있어서, 제2 용매가 TBME 및 IPA로부터 선택되는 방법.
37. 조항 26 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 2가
i. 제3 용기에 1 g 이상의 화학식 II의 화합물을 첨가하는 단계,
ii. 제3 용기에 5 내지 20 부피의 에테르 용매를 첨가하는 단계,
iii. 제3 용기를 -5℃ 내지 65℃의 온도에서 유지하면서, 제3 용기에 에테르 용매 중의 0.8 내지 1 당량의 LiAlxH4의 용액, 바람직하게는, THF 중에 용해된 2 M 용액을 적어도 15분에 걸쳐 적가하는 단계,
iv. 제3 용기의 내용물을 55℃ 내지 65℃에서 1시간 내지 6시간, 바람직하게는, 2시간 동안 교반하는 단계, 및
v. 제3 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃까지 냉각시키는 단계를 포함하며,
제3 용기의 내용물은 화학식 III의 화합물을 포함하는 방법.
38. 조항 26 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 2가
vi. 5 내지 20 부피의 타르트레이트 염의 수용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,
vii. 화학식 III의 미정제 화합물을 포함하는 조성물을 15℃ 내지 25℃에서 적어도 15분, 바람직하게는, 적어도 30분에 걸쳐 제4 용기에 첨가하는 단계, 및
viii. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃에서 적어도 30분 동안 교반하는 단계를 포함하는 워크업을 포함하는 방법.
39. 조항 38에 있어서, 스테이지 2가
ix. 수성 분획으로부터 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 III의 화합물을 포함하는 단계,
x. 제4 용기로부터 수성 분획을 제거하는 단계,
xi. 5 내지 20 부피의 염수 용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,
xii. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 5분 동안 교반하는 단계,
xiii. 유리 염기로서 화학식 III의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계,
xiv. 유기 분획을 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 나트륨 설페이트로부터 선택된 건조제를 사용하여 건조시키는 단계,
xv. 유기 분획을 여과하는 단계, 및
xvi. 유기 분획을 1 대기압 미만의 압력 하에서 농축시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
40. 조항 26 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 스테이지 3이
i. 제5 용기에 적어도 1 당량의, 화학식 III의 약학적으로 허용되는 염을 결정하는 데 적합한 산성 시약을 첨가하는 단계,
ii. 5 내지 20 당량의 에탄올, IPA, iPrOAc 및 MeCN으로부터 선택된 용매 중에 유리 염기로서 1 g 이상의 화학식 III의 화합물을 용해하고, 용액을 제5 반응 용기에 첨가하는 단계,
iii. 제5 용기의 내용물을 72℃ 초과의 온도에서 교반하는 단계,
iv. 제5 용기의 내용물을 여과하는 단계,
v. 여액을 제6 용기에 첨가하고, 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도까지 냉각시키는 단계,
vi. 선택적으로, 제6 용기를 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태로 시딩하는 단계,
vii. 제6 용기의 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도에서 적어도 30분 동안 교반하는 단계,
viii. 제6 용기의 내용물을 시간 당 2 내지 8℃의 속도로 -5℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각시키는 단계, 및
ix. 제6 용기의 내용물을 여과하여 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 필터 케이크를 생성하는 단계를 포함하는 방법.
41. 조항 26 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물이 50% 이상의 전체 수율로 수득 가능한 방법.
42. 조항 26 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물이 65% 이상의 전체 수율로 생성되는 방법.
43. 조항 26 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 HPLC에 의해 99% 초과의 순도로 생성되는 방법.
44. HPLC에 의해 99.9% 초과의 순도의, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물.
45. 조항 44에 있어서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적 염이 HPLC에 의해 99.95% 초과의 순도로 나타내는 조성물.
46. 제44항 또는 제45항에 있어서, HPLC에 의해 2개 이하의 불순물 피크를 가지며, HPLC에 의한 불순물 피크는 0.2%를 초과하지 않는 조성물.
47. 조항 44 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 조항 26 내지 43 중 어느 하나의 방법에 의해 수득 가능한 조성물.
48. 조항 26 내지 43 중 어느 하나의 방법 또는 조항 44 내지 47 중 어느 하나의 조성물로서, n은 0이거나, n은 1이며, R1은 4-메톡시, 5-메톡시, 4-아세톡시, 및 5-아세톡시로부터 선택되는 방법 또는 조성물.
49. 조항 26 내지 제43 또는 48 중 어느 하나의 방법 또는 조항 44 내지 48 중 어느 하나의 조성물로서, 각 R2는 메틸인 방법 또는 조성물.
50. 조항 44 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 환각제-관련 정신 치료법에서 사용하기 위한 조성물.
51. 조항 44 내지 50 중 어느 하나에 있어서, (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 정신분열 장애, (iv) 분열형 장애, (v) 불안 장애, (vi) 물질 남용, 및 (vii) 무욕증 장애로부터 선택된 정신 장애 또는 정신인지 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 조성물.
52. 조항 44 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물이 DMT 또는 5-MeO-DMT인 조성물.
53. 조항 44 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 DMT 푸마레이트이고, 바람직하게는, 패턴 A 다형 형태를 갖는 결정질인 조성물.
54. 항우울제로서 사용하기 위한 조항 44 내지 53 중 어느 하나의 조성물.
55. 화학식 III의 화합물을 합성하기 위한 키트로서, 키트는
b. 화학식 I의 화합물,
c. 2개 이상의 커플링제,
d. 화학식 R2 2NH를 갖는 아민,
e. LiAlxH4, 및
f. 화학식 III의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시키는 데 적합한 산성 시약을 포함하는 키트:
Figure pct00012
[상기 식에서, 각 xH는 프로튬 및 중수소로부터 독립적으로 선택되며,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
각 R1은 R3, -OR3, -O(CO)R3, F, Cl, Br 또는 I로부터 독립적으로 선택되며,
각 R2 및 R3은 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택됨].
실시예
N,N-DMT 220.9 g(유리 염기로서)을 반응식 2에 도시된 화학을 이용하여 N,N-DMT 푸마레이트로서 제조하였다. 추가적인 4 내지 6 g의 6개의 부분 중수소화된 혼합물을 또한, 변형된 조건을 이용하여 생성하였다.
Figure pct00013
반응식 2: 디메틸트립타민 푸마레이트를 제조하기 위해 사용되는 합성 경로
DMT
스테이지 1: 인돌-3-아세트산 및 디메틸아민의 커플링
N2 하에서 5 L 용기에 인돌-3-아세트산(257.0 g, 1.467 mol), HOBt(약 20% 습윤)(297.3 g, 1.760 mol) 및 DCM(2313 mL)을 채워서 유백색 현탁액을 수득하였다. 이후에, EDC.HCl(337.5 g, 1.760 mol)을 16 내지 22℃에서 5분에 걸쳐 부분적으로 채웠다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후에, THF 중 2 M 디메틸아민(1100 mL, 2.200 mol)을 20 내지 30℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였으며, 여기서, HPLC는 1.1% 인돌-3-아세트산 및 98.1% 스테이지 1을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 10% K2CO3 (1285 mL)으로 채우고, 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 상부 수성층을 DCM(643 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화된 염수(643 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 이후에 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중, 45℃에서 농축하였다. 이는 303.1 g의 미정제 스테이지 1을 오프-화이트 점착성 고체로서 제공하였다. 미정제 물질을 이후에, 50℃에서 2시간 동안 TBME(2570 mL) 중에서 슬러리화하고, 이후에, 주변 온도까지 냉각시키고, 여과하고, TBME(514 mL × 2)로 세척하였다. 이후에, 필터-케이크를 진공 중, 50℃에서 건조시켜 스테이지 1 266.2 g(수율=90%)을 HPLC에 의한 98.5% 및 NMR에 의한 >95%의 순도의 오프-화이트 고체로서 수득하였다.
스테이지 2: DMT의 제조
N2 하에서 5 L 용기에 스테이지 1(272.5 g, 1.347 mol) 및 THF(1363 mL)를 채워서 오프-화이트 현탁액을 채웠다. THF 중 2.4 M LiAlH4(505.3 mL, 1.213 mol)를 이후에, 20 내지 56℃에서 35분에 걸쳐 적가하여 호박색 용액을 수득하였다. 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였으며, 여기서, HPLC는 스테이지 1 ND, 스테이지 2 92.5%, Imp 1 2.6%, Imp 2 1.9%를 나타내었다. 완전 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, 이후에, 20 내지 30℃에서 30분에 걸쳐 25% 로셀 염(수성)의 용액(2725 mL)에 적가하였다. 얻어진 유백색 현탁액을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 후에, 층을 분리하고, 상부 유기층을 포화 염수(681 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기층을 MgSO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공 중, 45℃에서 농축하였다. 얻어진 미정제 오일을 EtOH(545 mL × 2)로부터 공비혼합하였다. 이는 234.6 g(수율=92%)의, HPLC에 의한 95.0% 및 NMR에 의한 >95%의 순도의 스테이지 2를 제공하였다.
스테이지 3a (i) 내지 (iii): DMT 푸마레이트의 시드 결정의 제조
(i) 스테이지 2(100 mg)를 8 부피의 이소프로필 아세테이트 중에서 취하고, 50℃까지 가온시키고, 이후에, 푸마르산(1 당량)을 에탄올 중 용액으로서 채웠다. 이후에, 플라스크를 50℃에서 1시간 동안 숙성시키고, 이후에, 실온까지 냉각시키고, 밤새 교반하여, 백색 현탁액을 형성하였다. 고형물을 여과에 의해 단리시키고, 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 161 mg의 생성물(> 99% 수율)을 제공하였다. HPLC에 의한 순도는 99.5%이고, NMRdp 의한 순도는 > 95%인 것으로 결정되었다.
(ii) 방법 (i)에서 이소프로필 알코올에 대한 이소프로필 아세테이트의 치환은 밤새 교반 후 백색 현탁액을 제공하였다. 고형물을 여과에 의해 단리시키고, 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 168 mg의 생성물(> 99% 순도)을 제공하였다. HPLC에 의한 순도는 99.8%이고, NMR에 의한 순도는 > 95%인 것으로 결정되었다.
방법 (i)에서 테트라하이드로푸란에 대한 이소프로필 아세테이트의 치환은 밤새 교반 후 백색 현탁액을 제공하였다. 고형물을 여과에 의해 단리시키고, 50℃에서 4시간 동안 건조시켜 161 mg의 생성물(> 99% 수율)을 제공하였다. HPLC에 의한 순도는 99.4%이고, NMR에 의한 순도는 > 95%인 것으로 결정되었다.
x선 분말 회절에 의한 분석은 방법 9i) 내지 (iii) 각각의 생성물이 동일한 것으로 보였으며, 이는 패턴 A로 라벨링되었다.
스테이지 3b: DMT 푸마레이트의 제조
N2 하에서 5 L 플랜지 플라스크에 에탄올 중 용액(2928 mL)으로서 푸마르산(152.7 g, 1.315 mol) 및 스테이지 2(248.2 g, 1.315 mol)를 채웠다. 혼합물을 75℃까지 가열하여 진한 갈색 용액을 수득하였다. 용액을 예열된(80℃) 5 L 자켓장착 용기 내에 폴리시 여과하였다. 이후에, 용액을 70℃까지 냉각시키고, 패턴 A(0.1 중량%)로 시딩하고, 시드를 30분 동안 숙성시키고, 이후에, 5℃/시간의 속도로 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 추가적인 4시간 동안 교반 후에, 배치를 여과하고, 냉각된 에탄올(496 mL × 2)로 세척하고, 이후에, 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 312.4 g(수율=78%)의 HPLC에 의한 99.9% 및 NMR에 의한 > 95%의 순도의 스테이지 3을 제공하였다. XRPD: 패턴 A.
5MeO-DMT
스테이지 1: 5-메톡시인돌-3-아세트산 및 디메틸아민의 커플링
N2 하에서 100 mL 3구 플라스크에 5-메톡시인돌-3-아세트산(3.978 g, 19.385 mmol), HOBt(약 20% 습윤)(3.927 g, 23.261 mmol) 및 DCM(40 mL)을 채웠다. EDC.HCl(4.459 g, 23.261 mmol)을 이후에, < 30℃에서 15분에 걸쳐 부분적으로 채웠다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후에, < 25℃에서 15분에 걸쳐 2 M 디메틸아민(14.54 mL, 29.078 mmol)으로 채웠다. 1시간 동안 교반 후에, HPLC는 출발 물질(SM, 즉, 5-메톡시인돌-3-아세트산)이 잔류하지 않음을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 10% K2CO3(20 mL)로 채우고, 5분 동안 교반하고, 이후에, 분리하였다. 하부 수성층을 제거하고, DCM(10 mL × 2)으로 역추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 포화된 염수(10 mL)로 세척하고, 이후에, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공 중, 45℃에서 농축하여 3.898 g 활성(수율=87%)의 HPLC에 의한 95.7%의 순도의 생성물을 제공하였다.
스테이지 2: 5MeO-DMT의 제조
N2 하에서 100 mL 3구 플라스크에 스테이지 1 메톡시 유도체(3.85 g, 16.586 mmol) 및 THF(19.25 mL)를 채웠다. 이후에, THF 중 2.4 M LiAlH4(6.22 mL, 14.927 mmol)를 < 40℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였으며, 여기서, HPLC는 0.1% SM(스테이지 1 메톡시 유도체)이 잔류함을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, < 30℃에서 30분에 걸쳐 25% 로셀 염(38.5 mL) 적가로 켄칭하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이후에, 분리하였다. 이후에, 하부 수성층을 제거하고, 상부 유기층을 포화된 염수(9.6 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하고, 이후에, EtOH(10 mL × 2)로부터 공비혼합하였다. 이는 3.167 g 활성(수율=88%)의 HPLC에 의한 91.5%의 순도의 생성물을 제공하였다.
스테이지 3: 5MeO-DMT 푸마레이트의 제조
N2 하에서 50 mL 3구 플라스크에 푸마르산(1.675 g, 14.430 mmol) 및 EtOH(37.8 mL) 중 스테이지 2 메톡시 유도체(3.15 g, 14.430 mmol)의 용액을 채웠다. 이후에, 혼합물을 1시간 동안 75℃까지 가열하였으며, 이는 예상된 바와 같은 용액을 생성하지 않았으며, 혼합물을 환류(78℃)로 추가 가열하였으며, 이는 여전히 용액을 제공하는 데 실패하였다. 이에 따라, 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 여과하고, EtOH(8 mL × 2)로 세척하고, 이후에, 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 3.165 g(수율=65%)의 HPLC에 의한 99.9% 순도의 물질을 제공하였다.
α,α-디듀테로-5-메톡시디메틸트립타민
스테이지 1(5-메톡시인돌-3-아세트산 및 디메틸아민의 커플링)에 대해 상기를 참조한다.
스테이지 2: α,α-디듀테로-5-메톡시디메틸트립타민의 제조
N2 하에서 100 mL 3구 플라스크에 스테이지 1 메톡시 유도체(3.85 g, 16.586 mmol) 및 THF(19.25 mL)를 채웠다. 이후에, THF 중 2.4 M LiAlD4(6.22mL, 14.927 mmol)를 < 40℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열하였으며, 여기서, HPLC는 0.1% SM(스테이지 1 메톡시 유도체)이 잔류함을 나타내었다. 이후에, 반응 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, < 30℃에서 30분에 걸쳐 25% 로셀 염(38.5 mL) 적가로 켄칭하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이후에, 분리하였다. 이후에, 하부 수성층을 제거하고, 상부 유기층을 포화된 염수(9.6 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하고, 이후에, EtOH(10 mL × 2)로부터 공비혼합하였다. 이는 3.196 g 활성(수율=88%)의 HPLC에 의한 91.5%의 순도의 생성물을 제공하였다.
스테이지 3: α,α-디듀테로-5-메톡시디메틸트립타민 푸마레이트의 제조
N2 하에서 50 mL 3구 플라스크에 푸마르산(1.675 g, 14.430 mmol) 및 EtOH(37.8 mL) 중 스테이지 2 메톡시 유도체(3.15 g, 14.430 mmol)의 용액을 채웠다. 이후에, 혼합물을 1시간 동안 75℃까지 가열하였으며, 이는 예상된 바와 같은 용액을 생성하지 못하였으며, 혼합물을 환류(78℃)로 추가 가열하였으며, 이는 여전히 용액을 제공하는 데 실패하였다. 이에 따라, 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고, 여과하고, EtOH(8 mL × 2)로 세척하고, 이후에, 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이는 3.165 g(수율=65%)의 HPLC에 의한 99.9% 순도의 물질을 제공하였다.
DMT 화합물의 중수소화된 혼합물의 합성
중수소화되지 않은 DMT에 대해 상술된 공정을 이용하여 0.9 당량에 대해 1.8 당량의 LiAlH4/LiAlD4를 사용하는, 고체 LiAlH4/LiAlD4 혼합물을 사용한 스테이지 2에서의 변형된 합성을 채택하였다.
6가지의 중수소화 반응을 수행하였다.
DMT 화합물의 중수소화된 혼합물(1:1 LiAlH 4 :LiAlD 4 를 사용함)의 예시적인 합성
N2 하에서 250 mL 3구 플라스크에 LiAlH4(1.013 g, 26.7 mmol), LiAlD4(1.120 g, 26.7 mmol) 및 THF(100 mL)를 채웠다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 교반하고, 이후에, 스테이지 1(6 g, 29.666 mmol)을 20 내지 40℃에서 15분에 걸쳐 부분적으로 채웠다. 이후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류(66℃)까지 가열하였으며, HPLC는 스테이지 1이 잔류하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, < 30℃에서 30분에 걸쳐 25% 로셀 염(aq)(120 mL) 적가로 켄칭하였다. 얻어진 유백색 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이후에, 분리하였다. 하부 수성층을 제거하고, 상부 유기층을 포화된 염수(30 mL)로 세척하였다. 이후에, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축하였다. 이는 4.3 g의 미정제 물질을 제공하였다. 이후에, 미정제물을 에탄올(52 mL)에서 취하고, 푸마르산(2.66 g, 22.917 mmol)을 채우고, 이후에 75℃까지 가열하였다. 얻어진 용액을 밤새 주변 온도까지 냉각시키고, 이후에, 1시간 동안 0 내지 5℃까지 추가로 냉각시켰다. 고형물을 여과에 의해 단리시키고, 냉각된 에탄올(6.5 mL × 2)로 세척하였다. 필터 케이크를 50℃에서 밤새 건조시켜 5.7 g(수율=63%)의 HPLC에 의한 99.9% 및 NKR에 의한 > 95%의 순도의 생성물을 수득하였다.
중수소화 정도의 평가
이는 N,N-디메틸트립타민에 대한 체류 시간에 3가지 중수소화된 N,N-디메틸트립타민 화합물(N,N-디메틸트립타민(D0), α-듀테로-N,N-디메틸트립타민(D1) 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민(D2))에 대해 각 질량에 대한 별도의 이온 카운트를 제공하는 분석인, LCMS-SIM(SIM = 단일 이온 모니터링)에 의해 달성되었다. 각 성분의 백분율을 이후에, 이러한 이온 카운트로부터 게산하였다.
예를 들어, %D0 = [D0/(D0 + D1 + D2)] × 100.
HPLC 파라미터
시스템: Agilent 1100/1200 시리즈 액체 크로마토그래프 또는 균등물
컬럼: Triart Phenyl; 150 × 4.6 mm, 3.0 ㎛ 입자 크기(Ex: YMC, 파트 번호: TPH12S03-1546PTH)
이동상 A: 물:트리플루오로아세트산(100:0.05%)
이동상 B: 아세토니트릴:트리플루오로아세트산(100:0.05%)
구배:
Figure pct00014
유량: 1.0 mL/분
정지 시간: 31분 후 진행시간: 4분
주입 부피: 5 ㎕ 세척 바이알: N/A
컬럼 온도: 30℃ 결합됨
파장: 200 nm(4 nm) 기준: N/A
질량 분석법 파라미터
시스템: Agilent 6100 series Quadrupole LC-MS 또는 균등물
건조 가스 흐름: 12.0 L/분 건조 가스 온도: 350℃
네뷸라이저 압력: 35 psig
단편화기: 110 게인: 1.00
Figure pct00015
MS-SIM 범위는 타겟 질량 ± 0.1 m/z이다.
6가지 중수소화된 반응에 대한 데이터는 하기 표 2의 표로 나타낸다:
[표 2]
Figure pct00016
DMT(SPL026) 및 6개의 중수소화된 화합물 블랜드의 시험관내 고유 청소율
고유 청소율의 시험관내 결정은 생체내 간 청소율을 예측하는 데 중요한 모델이다. 간은 I상 및 II상 약물 대사 효소 둘 모두를 함유한, 신체에서 약물 대사의 주요 장기로서, 이는 손상되지 않은 세포에 존재한다.
목적
인간 간세포를 사용하여 DMT와 비교하여 중수소화된 DMT 유사한 블랜드의 시험관내 고유 청소율을 평가하기 위함
실험의 설명
10명의 도너로부터 풀링된 인간(혼성) 간세포(5십5만5천개의 세포/mL)를 사용하여 DMT 및 6개의 중수소화된 유사체의 시험관내 고유 청소율을 조사하였다.
모든 시험 화합물뿐만 아니라 수마트립탄, 세로토닌, 벤질아민 대조군에 대해 5 μM의 농도를 사용하였다. 모노아민 옥시다제 효소(MAO)에 대한 미하엘리스 상수(Km) 미만으로 유지하면서 신호-대-잡음비를 최대화하기 위해 이러한 농도를 선택하였다. 딜티아젬 및 디클로페낙 대조군을 1 μM의 실험실-검증 농도로 사용하였다.
시험 화합물을 96-웰 플레이트 내에 간세포 현탁액과 혼합하고, 37℃에서 최대 60분 동안 인큐베이션하였다. 현탁액을 계속 교반하였다. 7개의 시점에서, 작은 분취액을 취하고, 그 안의 시험 화합물/블랜드 농도를 LC-MS/MS에 의해 측정하였다. 측정된 시점은 2, 4, 8, 15, 30, 45 및 60분이었다.
하기 LC-MS/MS 조건을 분석을 위해 사용하였다:
기기: Thermo Vanquish UPLC 시스템이 장착된 Thermo TSQ Quantiva
컬럼: Luna Omega 2.1×50 mm 2.6 ㎛
용매 A: H2O + 0.1% 포름산
용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산
유량: 0.8 ml/분
주입 부피: 1 ㎕
컬럼 온도: 65℃
구배:
Figure pct00017
MS 파라미터:
양이온 분무 전압: 4000 V
기화기 온도: 450℃
이온 전달 튜브 온도: 365℃
시스 가서: 54
옥스 가스: 17
스위프 가스: 1
체류 시간: 8 ms
MRM 전이:
· D0 = 질량 대 전하 비율 189.14 > 58.16.
· D1 = 질량 대 전하 비율 190.14 > 59.17.
· D2 = 질량 대 전하 비율 191.14 > 60.17.
MRM 전이를 중소수를 함유하지 않거나(D0 전이에 대해) 높은 수준의 D1 또는 D2 중수소화(각각 D1 및 D2 전이에 대해)를 함유한 DMT 샘플의 예비 분석으로부터 결정하였다.
얻어진 농도-시간 프로파일을 이후에 사용하여 고유 청소율(CLint) 및 반감기(t½)를 계산하였다. 이를 수행하기 위해, 각 분석물의 MS 피크 면적 또는 MS 피크 면적/IS 반응을 X축 상의 샘플링의 시간(분)에 대한 y축 상의 자연 log 스케일로 플롯팅하였다. 이러한 라인의 기울기는 제거 속도 상수이다. 이를 -ln(2)/기울기에 의해 반감기로 전환시켰다. 고유 청소율을 기울기/제거 속도 상수로부터 계산하였으며, 마이크로리터/분/백만개의 세포의 단위를 제공하기 위한 수학식은 CLint = (-1000*기울기)/1E6 세포/ml에서의 세포 밀도이다.
결과
상술된 DMT 및 6개의 중수소화된 혼합물에 대한 고유 청소율 및 반감기 값을 계산하였다. 이러한 데이터는 D0, D1 및 D2의 비율에 따라 가중치를 부여하여, 각 화합물 블랜드에 대한 전체 고유 청소율 및 반감기 값을 제공하였다(표 3).
[표 3]
DMT 및 6개의 중수소화된 혼합물의 시험관내 고유 청소율 및 계산된 반감기
Figure pct00018
데이터는 회귀 분석을 이용하여 선형 모델로 피팅하였으며, 이는 DMT의 α-탄소에서 중수소 농축이 분자량(MW)이 증가함에 따라 고유 청소율을 선형으로 감소함을 밝혀냈으며, 이에 따라, 이는 식별된 범위에서 정확하게 예측될 수 있는 반감기를 갖는 DMT 약물 물질을 제조할 수 있다.
96.6% D2-DMT를 함유한 혼합물 1은 가장 큰 변화를 보였으며, 고유 청소율은 중수소화되지 않은 DMT와 비교하여 거의 절반이고(도 4), 반감기를 거의 2배 증가시켰다(도 3). 중수소화의 중간 블랜드(혼합물 2 내지 5)는 분자량과 상관관계가 있는 방식으로 고유 청소율을 감소시켰다(도 4).
결론
이러한 데이터는 DMT의 α-탄소에서 중수소 풍부화의 증가가 대사 안정성을 증가시켜, 청소율의 감소 및 더 긴 반감기를 야기시킴을 입증한다. 선형 관계는 MW와 반감기 간에, 특히, 본 발명의 방법에 의한 중수소 풍부한 DMT-함유 약물 물질의 생산을 위한 환원제 투입이 1:2.5 내지 2.5:1의 비율로 LiAlH4 및 LiAlD4를 포함할 때 존재한다. 화학식 I의 프로티오, 모노- 및 디-듀테로 화합물의 유사한 혼합물의 상대적 반감기는 프로티오, 모노- 및 디-듀테로 DMT의 혼합물에 대해 여기에서 관찰된 경향을 반형할 것으로 예상된다. 화학식 I의 화합물의 α-탄소에서 중소수 퐁부화 증가가 대사 안정성을 증가시켜, 청소율 감소 및 더 긴 반감기를 야기시키는 것으로 예상된다.
DMT에 대한 최상의 모드
스테이지 1
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
용기 세척
Figure pct00022
스트레스 시험
Figure pct00023
용매 및 시약의 목록
Figure pct00024
가공 분석
공정 분석 1에서 스테이지 1
Figure pct00025
스테이지 1B 중간체 분석 - QA 체크 필요
Figure pct00026
스테이지 2
Figure pct00027
Figure pct00028
용기 세척
Figure pct00029
스트레스 시험
Figure pct00030
용매 및 시약의 목록
Figure pct00031
가공 분석
공정 분석 1에서 스테이지 2
Figure pct00032
공정 분석 2에서 스테이지 2
Figure pct00033
공정 분석 3에서 스테이지 2
Figure pct00034
스테이지 2B 중간체 분석 - QA 체크 필요
Figure pct00035
스테이지 3
Figure pct00036
용기 세척
Figure pct00037
스트레스 시험
Figure pct00038
용매 및 시약의 목록
Figure pct00039
공정 분석에서 스테이지 3 - QA 체크 필요
Figure pct00040

Claims (25)

  1. 환각제 보조 정신치료(psychedelic-assisted psychotherapy)에서 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00041

    상기 식에서, xH는 프로튬(protium) 또는 중수소이며,
    n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
    R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며,
    R2 및 R3은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R2가 메틸인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 OR3 및 -O(CO)R3으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 메톡시인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 4- 또는 5-위치에 있는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1이며, R1이 5-메톡시인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, xH가 중수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HPLC에 의해 99% 내지 100%의 순도를 갖는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이 푸마레이트 염인 화합물.
  12. 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00042

    상기 식에서, xH는 프로튬 또는 중수소이며,
    n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며,
    R1은 -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -Cl, -Br 또는 -I로부터 독립적으로 선택되며, R2 및 R3은 C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택되며, 단, n이 1이며 R1이 5-메톡시일 때, xH는 프로튬이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 화합물이 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  14. 적어도 제1 화합물 및 제2 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물로서, 상기 제1 화합물은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물로부터 선택되며, 상기 제2 화합물은 상기 제1 화합물의 중수소화되지 않은 유사체인 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14항의 조성물을, 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 환각제 보조 치료에서 사용하기 위한 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 정신 장애 또는 신경 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 정신 장애 또는 신경 장애가 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 정신분열 장애(schizophrenia disorder), (iv) 분열형 장애(schizotypal disorder), (v) 불안 장애, (vi) 물질 남용(substance abuse), 및 (vii) 무욕증 장애(avolition disorder)로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 장애가 주요 우울 장애인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 장애가 치료 저항성 우울증(treatment resistant depression)인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  21. 제1항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물의 경구 투여를 포함하는 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물.
  22. 치료를 필요로 하는 환자에게, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14항 또는 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  23. 치료를 필요로 하는 환자에게, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14항 또는 제15항의 조성물을 경구 투여하는 것을 포함하는 치료 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 방법인 방법.
  25. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제14항 또는 제15항의 조성물을 포함하는 경구 제형(oral dosage form).
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