TW202237565A - 氘化化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如本文定義之式(I)化合物，其包含之氘對氕之比例大於氫中天然存在之比例；及包含此等化合物及視需要非氘富集之類似式(I)化合物之組合物，包括醫藥組合物。此等化合物及組合物用於療法中，特別是用以治療精神性或神經性疾患。改變不同化合物於本發明之組合物內之量可調整該等組合物之治療效應。本發明亦提供一種特別有效之合成方法，其可合成式(I)化合物及相關之式(I’)化合物。

Description

氘化化合物
本發明係關於如本文定義之式(I)化合物，其包含比氫中天然存在更大之氘對氕之比例；及包含此等化合物及視需要非氘富集之類似式(I)化合物之組合物，包括醫藥組合物。此等化合物及組合物用於療法中，特別是用以治療精神性或神經性疾患。改變不同化合物於本發明之組合物內之量可調整該等組合物之治療效應。本發明亦提供一種合成方法，其可合成式(I)化合物及相關之式(I’)化合物。
Figure 02_image001
(I)
經典迷幻藥在治療精神性疾患中已顯示臨床前及臨床前景(Carhart-Harris及Goodwin, Neuropsychopharmacology 42, 2105-2113 (2017))。特別是，在隨機雙盲研究中，賽洛西賓已證實顯著改善(psilocybin)一系列抑鬱及焦慮評分量表(Griffiths等人，Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1181-1197 (2016))。賽洛西賓之效用已顯示於抑鬱(R. L. Carhart-Harris等人，Psychopharmacology, 2018, 235, 399-408)、臨終焦慮(R. R. Griffiths等人，J. Psychopharmacol., 2016, 30, 12, 1181-1197)及成癮(M. W. Johnson、A. Garcia-Romeu及R. R. Griffiths，Am. J. Drug Alcohol Abuse, 2017, 43, 1, 55-60)中，且當前正研究賽洛西賓對於根植於思維處理之心理破壞模式中之數種其他心理健康疾患之效用(神經性厭食症：NCT# NCT04052568)。
5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)係人類血液、尿液及脊髓液中存在之內源性色胺(S. A. Barker、E. H. McIlhenny及R. Strassman，Drug Test. Anal., 2012, 4, 7-8, 617-635；F. Benington、R. D. Morin及L. C. Clark，J. Med. Sci., 1965, 2, 397-403；F. Franzen及H. Gross, Nature, 206, 1052；R. B. Guchhait., J. Neurochem., 1976, 26, 1, 187-190)，且已顯示展示保護及治療相關效應。抗抑鬱性質已顯示於投與5-MeO-DMT之嚙齒類動物中(M. S. Riga等人，Neuropharmacology, 2017, 113, A, 148-155)。另外，大量使用5-MeO-DMT (以不同形式投與其)之用戶報導歸因於其用途之治療效應，包括經改善之創傷後壓力障礙、抑鬱及焦慮(A. K. Davis等人，J. Psychopharmacol., 2018, 32, 7, 779-792)。5-MeO-DMT亦已展示治療藥物濫用疾患之潛力(V. Dakic等人，Sci. Rep., 2017, 7, 12863)。
亦瞭解N,N-二甲基色胺(DMT)具有作為短效迷幻藥之治療價值。對大腦及外周組織中DMT之生物合成及代謝之研究、體液及大腦中DMT偵測之方法及結果、DMT之新作用位點及有關DMT之可能生理及治療作用之新資料之綜述由S. A. Barker in Front. Neurosci., 12, 536, 1-17 (2018)提供。在此綜述中，DMT描述為在治療抑鬱、強迫症及藥物濫用疾患中具有可能之治療作用。
N-甲基色胺(NMT)通常連同DMT及5-MeO-DMT提取自數個植物屬之樹皮、枝條及葉子。據報導，NMT具有迷幻性質：吸食50至100 mg NMT會產生「視覺效果」，持續時間為15至30秒(Shulgin, A.及Shulgin, A., 2002, THIKAL: the continuation, Transform Press)。
DMT之作用持續時間(少於20分鐘)較短以至於限制有效療法。儘管已開發投與方案來擴展DMT之沉浸式迷幻經歷(Gallimore及Strassman (2016), A model for the application of target-controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience, Frontiers in Pharmacology, 7:211)，此等方案可給DMT代謝不良之病患帶來毒性累積之風險(關於進一步討論請參見Strassman等人(1994), Dose response study of N,N-dimethyltryptamine in humans, Arch Gen Psychiatry 51, 85)。
應瞭解DMT及其經取代之類似物(諸如5-MeO-DMT)主要通過由單胺氧化酶(MAO)介導之去胺作用途徑而不活化。MAO介導之DMT代謝經由氧化去胺作用提供吲哚-3-乙酸(IAA) (O. Suzuki等人，Inhibition of type A and type B monoamine oxidases by naturally occurring xanthones, Planta Med., 42: 17-21 (1981)及J. Riba等人，Metabolism and urinary disposition of N,N-dimethyltryptamine after oral and smoked administration: a comparative study, Drug Test. Anal., 7(5): 401-406 (2015))。
DMT-N-氧化物(DMT-NO)係DMT之經由N-氧化作用形成之第二最豐富代謝物。亦已鑑定其他次要代謝物，包括N-甲基色胺(NMT)、2-甲基-1,2,3,4-四氫-β-咔啉(MTHBC)及THBC (關於綜述，請參見Barker (2018)，同上)。據信替代代謝物(諸如DMT-NO及NMT)之產生獨立於MAO活性(S. A. Barker等人，In vivo metabolism of α,α,β,β-tetradeutero-N,N-dimethyltryptamine in rodent brain, Biochem. Pharmacol, 33(9): 1395-400 (1984))。目前尚不清楚參與形成N-氧化物及其他代謝物之負責酶。
鑒於所瞭解的MAO在DMT及其經取代之類似物(諸如5-MeO-DMT)之代謝不活化中發揮重要作用，DMT及經取代之類似物(諸如5-MeO-DMT)通常與MAO抑制劑(MAOI)一起投與以防止化合物在其到達體內其目標位點之前不活化，容許延長並增加對該化合物之曝露。然而，由於MAOI在與某些食物或藥物一起服用時可引起高血壓，因此病患使用MAOI通常要求該病患限制其飲食並避免一些其他藥物。
天然生成之氫含有約0.02莫耳百分比之氘及99.98%氕。氕與氘之間的物理化學性質較小但可量測。氘之親脂性略低於氕，具有更小之莫耳體積及碳-氘鍵比碳-氕鍵更短。相較於H，氘保持3D表面、形狀及空間可撓性不變。
此等性質指示預期將氘併入DMT內以非加成方式逐漸降低親脂性並增加鹼度，取決於立體化學位置，同時亦保留母體化合物之生物化學效能及選擇性。此外，預期DMT之氫原子富集氘引起以氘動力學同位素效應(DKIE)衡量之化合物穩定性之變化。
經同位素取代之分子之穩定性的差異稱為初級動力學同位素效應(KIE)，此對於氘可定義為氘動力學同位素效應(DKIE)。DKIE定量為反應之速率常數之比例(kH/kD)且通常在1 (其中氘對反應無影響)至7之範圍內，及理論臨限值為9。
因為酶催化轉化係多步驟的，為觀測高DKIE，C-H裂解步驟必須至少部分限速。調用其他動力學模型(諸如量子力學隧穿)以解釋二級DKIE。儘管此在量級上通常比初級效應(通常1.1至1.2)小得多，此機制仍可導致顯著更大之效應。
Barker等人證實於DMT之乙基胺側鏈之α及β位置處氫原子之氘取代(α,α,β,β-四氘-DMT，D 4DMT)具有活體內KIE (S. A. Barker等人，1982, Comparison of the brain levels of N,N- dimethyltryptamine and α,α,β,β-tetradeutero-N,N- dimethyltryptamine following intraperitoneal injection, Biochemical Pharmacology, 31(15), 2513-2516 (1982))。發現當相較於等劑量之DMT時，D 4DMT具有更短之發作時間及更短之行為破壞效應之增強時間。然而，未報導定量DKIE之動力學資料(S. A. Barker等人，同上，(1982)；S. A. Barker等人，同上(1984)；及J. M. Beaton等人，A Comparison of the Behavioral Effects of Proteo-及Deutero-N,N-Dimethyltryptamine. Pharmacol. Biochem. Behav, 1982. 16(5): 811-4 (1982))。
α,α,-雙-氘-DMT (D 2DMT)之合成已報導於參考文獻(P. E. Morris及C. Chiao (Journal of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals，第XXXIII卷，第6期，455-465 (1993))中。然而，尚未公開生物或代謝資料。
在WO 2020/245133 A1 (Small Pharma Ltd)中，使用由α,α,β,β-四氘化-N,N-二甲基色胺顯示之動力學同位素效應之知識以可控修飾N,N-二甲基色胺之藥物動力學概況，藉此允許更靈活之治療應用。
G. N. Rossi等人，J. Pschedelic Stud., 3(1), 1-6 (2019)；G. de Oliveira Silveria等人，Molecules, 25, 2072, 1-11 (2020)；及C. D. R. Oliveira等人，Bioanalysis, 2012, 4(14), 1731-1738)描述使用N,N-(二甲基-d 6)-色胺(d 6-DMT)作為DMT之血漿樣本之生物分析中之內標。然而，未提及使用d 6-DMT本身作為治療活性物質之可能性。
鑒於DMT及經取代之類似物之治療潛力，此項技術中仍需替代化合物，例如具有經改善之生體可用率、經延長及/或經修飾之藥物動力學及/或經修飾之藥效學之化合物，用於心理療法中，特別是用於開發臨床上適用之迷幻藥原料藥以輔助心理療法。本發明解決此需要。
DMT在人體內代謝非常快。使用來自Timmerman之建模資料(C. Timmermann等人，DMT Models the Near-Death Experience, Front. Psychol 9: 1424 (2018)及C. Timmermann等人，Neural correlates of the DMT experience assessed with multivariate EEG, Sci. Rep. 9: 16324 (2019))，吾人已計算DMT具有約5分鐘之半衰期及24483 ml/min之清除率，其相當於基於70 kg人之350 ml/min/kg。此清除率遠大於平均人類肝血流，其係20 ml/min/kg及心臟輸出量係71 ml/min/kg。基於此等計算，吾人推斷DMT在到達人類肝之前經大量代謝。
在本文描述之研究中，吾人已證實含有大量MAO之人類肝粒線體溶離份中氘化DMT化合物之固有清除率及半衰期值不同於肝細胞(諸如人類肝微粒體及全細胞肝細胞)中之值。此外，此等藥效學參數另外取決於與DMT之二甲胺基部分相鄰之碳原子處(α氘化)或甲基之碳原子上(甲基氘化)是否存在氘取代而變化。
具體言之，吾人發現α氘化引起人類肝細胞中代謝穩定性之增加(相較於母體化合物:非氘化DMT)，而甲基氘化對此系統中之代謝穩定性具有最小影響。另一方面，相較於無甲基氘化之相應化合物，使用具有完全甲基氘化之代表性氘化DMT發現粒線體溶離份中之代謝穩定性顯著更大之增加。
肝含有階段I及階段II兩者之藥物代謝酶，其等存在於完整細胞中，使肝細胞成為用於研究藥物代謝之有價值的活體外模型，以預測活體內清除率。然而，肝臟溶離份(諸如人類肝微粒體及全細胞肝細胞)含有大量細胞色素P450酶，細胞色素P450酶於體內之主要位置係於肝中。人類肝粒線體溶離份儘管來源於肝，但比全細胞肝細胞含有更少之細胞色素P450酶，但如先前已指出，含有大量MAO。儘管全細胞肝細胞亦含有大量MAO，但MAO於全身內分佈更均勻(比細胞色素P450酶更均勻)，於大多數細胞類型中均有發現。
相較於非氘化或僅α-氘化DMT，甲基氘化賦予人類肝粒線體溶離份中代謝穩定性之增強表明粒線體酶對代謝之穩定性更大，及因此活體內代謝穩定性更大。
因此，及自第一態樣可見，本發明提供一種式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I)， 其中： R 1係獨立地選自-R 4、-OH、-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根、-F、-Cl、-Br及-I； n係選自0、1、2、3或4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中該化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽， 其用於療法中。
應瞭解迄今為止描述之具有甲基氘化之僅DMT化合物係N,N-二(三氘甲基)色胺(即d 6-DMT)，及在此項技術中未建議甲基氘化於提供治療活性DMT中之效用。因此，自第二態樣可見，本發明提供一種如根據本發明之第一態樣定義之化合物或醫藥上可接受之鹽，其不為N,N-二(三氘甲基)色胺、5-羥基-N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-血清素-D 3)或N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-色胺-D 3)之游離鹼，但可(例如)係N,N-二(三氘甲基)色胺、5-羥基-N-單(三氘甲基)色胺或N-單(三氘甲基)色胺之醫藥上可接受之鹽。
自第三態樣可見，本發明提供一種包含第一化合物及第二化合物之組合物，第一化合物係如根據本發明之第一或第二態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，第二化合物係(i)如根據本發明之第一態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，但其與該第一化合物之不同之處在於 yH之同一性及/或R 3之同一性；或(ii)如根據本發明之第一態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，除各 xH及 yH表示氫外。
自第四態樣可見，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據本發明之第一或第二態樣定義之化合物或根據本發明之第三態樣之組合物，與醫藥上可接受之賦形劑之組合。
自第五態樣可見，本發明提供一種根據本發明之第一或第二態樣定義之化合物或根據本發明之第三或第四態樣之組合物，其用於治療病患中精神性或神經性疾患之方法中。
自第六態樣可見，本發明提供一種治療方法，其包括對有需要病患投與根據本發明之第一或第二態樣之化合物或根據本發明之第三或第四態樣之組合物。
自第七態樣可見，本發明提供一種包括合成式(I’)化合物：
Figure 02_image007
(I’) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使式(II)化合物：
Figure 02_image009
(II) 與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應，其中： R 1’係獨立地選自-R 4、-OPR、-OR 4、-F、-Cl、-Br及-I； PR係保護基， n係選自0、1、2、3或4，較佳1、2、3或4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中該式(I’)化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽。
視需要，其中R 1’係-OPR之式(I’)化合物使用由熟習相關技藝者支配之化學轉化為式(I)化合物。
本發明之其他態樣及實施例將自下文討論中顯而易見。
在整個本說明書中，本發明之一或多個態樣可與本說明書中描述之一或多種特徵組合以定義本發明之不同實施例。
在下列討論中，對許多術語作出參考，除非內文明確指示矛盾，否則應瞭解該等術語具有下文提供之含義。本文用於定義化合物，特別是本文描述之化合物之命名法旨在符合國際純粹及應用化學聯盟(International Union of Pure and Applied Chemistry；IUPAC)用於化學化合物，具體言之「IUPAC Compendium of Chemical Terminology (Gold Book)」之規則(參見A. D. Jenkins等人，Pure & Appl. Chem., 1996, 68, 2287-2311)。為避免疑問，若IUPAC組織之規則與本文提供之定義矛盾，則以本文之定義為準。
除非內文另有暗示，否則本文中對名詞單數之參考包含複數個該名詞，且反之亦然。例如，「式(I)化合物」係指一或多種式(I)化合物。
在整個本說明書中，詞語「包含(comprise)」或諸如「包含(comprises)」或「包含(comprising)」之變化應瞭解為暗示包括本文規定之元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟之組，但不排除任何其他元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟之組。術語「包含」於其範圍內包括術語「由……構成」。
術語「由……構成」或其變體應瞭解為暗示包括本文規定之元素、整數或步驟，或元素、整數或步驟之組，且排除任何其他元素、整數或步驟或元素、整數或步驟之組。
本文之術語「約」當限定數字或值時用以係指位於該規定值之± 5%內之值。例如，若提及約15至約25℃之溫度範圍，則包含14.25至26.25℃之溫度。
為避免疑問，本文在缺乏術語「約」之情況下規定數字或值時，該數字或值應根據小數位數之標準數字四捨五入約定來瞭解。例如，應瞭解諸如194的整數包含≥ 193.5及＜ 194.5之值。同樣地，應瞭解指定至一位小數之諸如196.3的數字包含≥ 196.25及＜ 196.35之值。
術語「羥基」定義藉由自任何碳原子移除氫原子而衍生自烴類之單價基團，其中術語「烴」係指僅由氫及碳構成之化合物。在羥基作為視需要包含一或多個雜原子揭示之情況下，該羥基上之任何碳或氫原子可經雜原子或包含雜原子之官能基取代，限制條件為滿足化合價。一或多個雜原子可選自由以下組成之群：氮、硫及氧。
氧及硫雜原子或包含此等雜原子之官能基可置換羥基之-H或-CH 2-，限制條件為當置換-H時，氧或含有氧之官能基以=O (置換兩個-H)或-OH (置換一個-H)的形式結合至最初結合至-H之碳，及硫或包含硫之官能基以=S (置換兩個-H)或-SH (置換一個-H)的形式結合至最初結合至-H之碳原子。當置換亞甲基(-CH 2-)時，氧以-O-的形式結合至最初結合至-CH 2-之碳原子及硫以-S-的形式結合至最初結合至-CH 2-之碳原子。
氮雜原子或包含氮雜原子之官能基可置換-H、-CH 2-或-CH=，限制條件為當置換-H時，氮或包含氮之官能基以≡N (置換三個-H)、=NH (置換兩個-H)或-NH 2(置換一個-H)的形式結合至最初結合至-H之碳；當置換-CH 2-時，氮或含有氮之官能基以-NH-的形式結合至最初結合至-CH 2-之碳原子；及當置換-CH=時，氮以-N=的形式結合至最初結合至-CH=之碳原子。
術語「烷基」為此項技術中熟知且定義藉由自任何碳原子移除氫原子而衍生自烷烴之單價基團，其中術語「烷烴」旨在定義具有通式C nH 2n+2之無環分支或未分支烴類，其中n係≥1之整數。C 1-C 4烷基係指選自由以下組成之群之任一者：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基及三級丁基。
術語「環烷基」定義藉由自環碳原子移除氫原子而衍生自環烷烴之所有單價基團。術語「環烷烴」定義飽和單環及多環分支或未分支烴類，其中單環環烷烴具有通式C nH 2n，其中n係≥3之整數。通常，該環烷基係C 5-C 6環烷基，諸如環戊基或環己基。
術語「烷基胺基」係指其中任何一個氫原子經一級(-NH 2)、二級(-NRH)或三級(-NR 2)胺基取代之烷基，其中R係，或各R獨立地係羥基。通常，任何一個氫原子經三級胺基取代，其中各R獨立地係C 1-C 4烷基。
術語「乙醯氧基」 (通常縮寫為OAc)定義藉由自OH部分移除氫原子而衍生自乙酸之單價基團。術語「甲氧基」 (通常縮寫為OMe)定義藉由自OH部分移除氫原子而衍生自甲醇之單價基團。術語磷酸氫根定義藉由自三個OH部分中之兩者移除質子而衍生自磷酸之式HPO 4二價基團，且因此表示式-OP(O)(OH)O -之取代基。
氫在本文中意謂在複數種類似化合物中，除非內文明確規定矛盾，否則此指示之氫之同位素以其等天然豐度存在。例如，在特定化合物中規定 xH及 yH表示氫之情況下，複數種此等化合物之 xH及 yH中之氫之同位素以其等天然豐度存在。
在化合物(例如式(I)化合物)經磷酸氫根(即其中R 1係磷酸氫根)取代之情況下，應瞭解「磷酸氫根」亦包含質子化或非質子化類似物，即亦包括磷酸二氫鹽及磷酸鹽。此用以反映賽洛西賓(亦稱為[3-(2-二甲胺基乙基)-1H-吲哚-4-基]磷酸二氫鹽)，及類似物諸如[3-(2-甲基胺基乙基)-1H-吲哚-4-基]磷酸二氫鹽於水中一般包含磷酸氫根，由於兩個末端磷酸鹽氧原子之pKa值估計為1.3及6.5，此一般瞭解為主要形式。應進一步瞭解賽洛西賓及類似物之含有磷酸氫根之形式以兩性離子(即內鹽)的形式存在，其中二甲胺基(或單甲基胺基)部分之氮原子係經質子化。為避免疑問，兩性離子與鹽分開考慮，即本發明之醫藥上可接受之鹽係指包含本發明之式(I)化合物及酸之鹽。例如，鹽可為賽洛西賓及富馬酸之鹽。
例如於根據本發明之第三及第四態樣之組合物內之本文描述之式(I)化合物適用於療法中且可對有需要病患投與。如本文使用，術語「病患」較佳係指哺乳動物。通常，該哺乳動物係人類，但亦可為指家養哺乳動物。該術語不包含實驗室哺乳動物。
術語「治療」及「療法」定義病患之治療性治療，以降低或停止疾患之進展速率，或改善或治癒該疾患。亦包括由於治療或療法而預防疾患。本文預期此處提及之預防無需完全預防疾患：相反，通過根據本發明之治療或療法可阻礙其發展。通常，治療或療法不為預防性的，且對患有診斷或疑似疾患之病患投與化合物或組合物。
幻覺輔助之心理療法意謂藉由心理手段治療心理疾患，其等由一或多種其中病患經受迷幻藥經歷之方案增強。迷幻藥經歷之特徵在於對吾人先前未知的思想方面之驚人感知，且可包括一或多種關於幻覺、聯覺、意識或專注意識狀態改變、思維模式改變、恍惚或催眠狀態及神秘狀態之感知變化。
如此項技術中瞭解，心理認知性、精神性或神經性疾患可與一或多種認知障礙相關聯之疾患。如本文使用，術語「精神性障礙」係個體中發生且與當前痛苦(例如，疼痛症狀)或殘疾(即，一或多個重要之功能運作區域之損害)或與顯著增加之罹患死亡、疼痛、殘疾或嚴重喪失自由之風險相關聯之具有臨床意義之行為或心理症候群或模式。
本文提及之精神性或神經性疾患之診斷標準提供於精神性障礙診斷及統計手冊(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)，第五版(DSM-5)中。
如本文使用，術語「強迫症」 (OCD)定義為存在強迫意念或強迫行為，但通常兩者。症狀可引起顯著之功能障礙及/或痛苦。強迫意念定義為反復進入某人腦海內之非所需之侵入性想法、圖像或強烈慾望(urge)。強迫行為係某人感到被迫執行之重複行為或心理活動。通常，OCD表現為一或多種強迫意念，其等驅動接受一種強迫行為。例如，對細菌之強迫意念可驅動強迫清潔或對食物之強迫意念可驅動強迫吃得過飽、吃得過少或飯後嘔吐(即對食物之強迫意念可自身表現為飲食障礙)。強迫行為可為明顯且可由他人觀測到，諸如檢查門是否鎖好，或無法觀測到之隱蔽心理活動，諸如在吾人腦海中重複某個片語。
術語「飲食障礙」包括神經性厭食症、貪食症及暴食症(BED)。神經性厭食症之症狀包括吃得過少及/或運動過多以保持儘可能低的體重。貪食症之症狀包括在很短時間內吃許多食物(即暴飲暴食)及然後故意生病、使用瀉藥、吃得過少及/或運動過多以防止體重增加。BED之症狀包括經常吃大量食物直至不舒服地吃飽為止，並因此感到不安或內疚。
如本文使用，術語「憂鬱症」包括重度憂鬱症、持續性憂鬱症、雙相情緒障礙症、雙相抑鬱症及絕症病患之抑鬱症。
如本文使用，術語「重度憂鬱症」 (MDD，亦稱為重度抑鬱或臨床抑鬱)定義為於兩週或更長時間(本文中亦稱為「重度憂鬱期」)內，一天中之大部分時間，幾乎每天，存在下列症狀中之五種或更多種： — 憂鬱情緒，諸如感到悲傷、空虛或流淚(於兒童及青少年中，憂鬱情緒可表現為持續易怒)； — 對所有或大部分活動之興趣顯著降低或感覺不快樂； — 當不節食時體重明顯減輕、體重增加或食慾減少或增加(於兒童中，無法如預期增加體重)； — 失眠或睡眠慾望增加； — 他人可觀測到之不寧或行為遲緩； — 疲勞或精力不足； — 無價值感，或過度或不適當之內疚感； — 難以作出決定，或難以思考或集中注意力； — 反復出現死亡或自殺之想法，或企圖自殺。
症狀中之至少一者必須係憂鬱情緒或失去興趣或愉悅感。
持續性憂鬱症，亦稱為心境惡劣，定義為病患顯示下列兩個特徵： A. 至少兩年內幾乎每天均具有憂鬱情緒。兒童及青少年可具有易怒情緒，且時間框架為至少一年。 B. 當抑鬱時，一個人經歷下列症狀中之至少兩者： — 暴飲暴食或食慾不振。 — 睡眠過多或難以入睡。 — 疲勞、精力不足。 — 自尊心不足。 — 難以集中注意力或難以作出決定。
如本文使用，術語「難治性重度憂鬱症」描述對使用標準護理療法之充分治療無法達成充分反應之MDD。
如本文使用，「雙相情緒障礙症」，亦稱為躁狂抑鬱症，係引起情緒、精力、活動水平及進行日常任務之能力發生異常變化之疾患。
雙相情緒障礙症存在兩種確定之子類別；其等中之所有均涉及情緒、精力及活動水平之明顯變化。此等情緒的範圍從極度「興奮」、興高采烈及精力充沛之行為之時期(稱為躁狂發作，且經下文進一步定義)至非常悲傷、「沮喪」或絕望之時期(稱為抑鬱發作)。不太嚴重之躁狂期稱為輕躁狂發作。
第I型雙相情緒障礙症由持續至少7天之躁狂發作定義，或由嚴重至需立即住院治療之躁狂症狀定義。通常，亦發生抑鬱發作，通常持續至少2週。具有混合特徵(同時具有抑鬱及躁狂症狀)之抑鬱發作亦可能。
第II型雙相情緒障礙症由抑鬱發作及輕躁狂發作之模式定義，但不為上文描述之全面狂躁發作。
如本文使用，「雙相抑鬱症」定義為個體正經歷抑鬱症狀及先前或共存狂躁症狀發作但不符合雙相情緒障礙症之臨床標準。
如本文使用，術語「焦慮疾患」包括廣泛性焦慮疾患、恐懼症、恐慌症、社交焦慮症及創傷後壓力障礙。
如本文使用之「廣泛性焦慮疾患」 (GAD)意謂一種慢性障礙，其特徵在於不集中於任何一個對象或情況上之長期焦慮。彼等罹患GAD者經歷非特定之持續性恐懼及擔憂，且變得過度關注日常實務。GAD之特徵在於慢性過度擔心並伴隨下列症狀中之三者或更多者：不寧、疲勞、注意力不集中、易怒、肌肉緊張及睡眠障礙。
「恐懼症」定義為對受影響之人將竭盡全力避免之對象或情況之持續性恐懼，通常與實際構成之危險不成比例。若無法完全避免恐懼之對象或情況，則受影響之人將忍受其，且伴隨明顯之痛苦及對社會或職業活動之嚴重干擾。
罹患「恐慌症」之病患定義為個體經歷一或多次強烈恐懼及憂慮之短暫發作(亦稱為驚恐發作)者，通常以戰慄、發抖、困惑、頭暈、惡心及/或呼吸困難為特徵。驚恐發作定義為突然出現並在小於十分鐘內達到峰值之恐懼或不適。
「社交焦慮症」定義為對負面之公眾監督、公眾尷尬、羞辱或社交互動之強烈恐懼及迴避。社交焦慮通常表現為特定身體症狀，包括臉紅、出汗及說話困難。
「創傷後壓力障礙」 (PTSD)係由創傷經歷引起之焦慮疾患。創傷後壓力可由極端情況諸如戰鬥、自然災害、強姦、人質情況、虐待兒童、欺淩或甚至嚴重事故而產生。常見症狀包括過度警覺、閃回、迴避行為、焦慮、憤怒及抑鬱。
如本文使用，術語「分娩後抑鬱」 (PPD，亦稱為產後抑鬱)係由新生嬰兒父母中的任何一個所經歷之抑鬱形式。症狀通常於分娩後四週內出現且通常包括極度悲傷、疲勞、焦慮、對愛好及活動失去興趣或樂趣、易怒及睡眠或飲食模式之改變。
如本文使用，術語「藥物濫用」意謂有規律地使用藥物，其中使用者以對自己或他人有害之數量或方法消耗該物質。
如本文使用，術語「意志缺乏障礙」係指包括開始及進行自我導向之有目的之活動的動機降低作為症狀之疾患。
在其各種態樣中，本發明係關於式(I)化合物。該等式(I)化合物(及本文描述之式(I’)、(II)及N(H)R 2R 3化合物中之各者)包含C( xH) 3部分(及在一些實施例中，兩個此等部分)，其中氘:氕之比例係大於其天然同位素豐度，即相關化合物包含甲基，其中該式化合物之氫原子中氘之百分比係大於其於氫中之天然同位素豐度，其係約0.02莫耳%。
在式(I)化合物中，根據本發明之至少第一至第六態樣之特定實施例，R 1係獨立地選自-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根及-OH。在此等及其他實施例之特定實施例中，R 4係甲基。
有時，在式(I)、(I’)及(II) (式(I’)及(II)經下文描述)化合物中，根據本發明之任何相關態樣或實施例，n係0或1。根據一些實施例，n係0。
在n係1之情況下，R 1(或R 1’，於式(I’)及(II)化合物中)係於4或5位置處。為避免疑問，位置4及5係指關於下文繪示之DMT之標記結構之此等位置：
Figure 02_image011
根據一些實施例，在式(I)化合物中，根據本發明之至少第一至第六態樣之特定實施例，n係0，或n係1及R 1係選自5-甲氧基、5-溴、4-乙醯氧基、4-磷酸氫根、4-羥基及5-羥基。
根據本發明之所有態樣之一些實施例，n係0，或n係1及R 1，或視需要R 1’係5-甲氧基。
有時，在具有 yH部分之本文描述之化合物中，此等係氘(即其中氘之比例已增加超過其自然豐度之氫)；有時此等 yH部分係氕(即其中氘之比例尚 未增加超過其自然豐度之氫)。
為避免疑問， xH或 yH係氘意謂相關原子富集氘，即所得化合物之氫原子憑藉此富集包含比氫中天然存在者更大百分比之氘，其係約0.02莫耳%。
在本文描述之化合物指示為或描述為經氘取代之情況下，相關化合物由取決於衍生該等化合物之試劑中可用之氘之百分比的量富集氘。例如，及如本文描述，式(I)、(I’)及(II)化合物之d 6-二甲胺基或d 3-單甲基胺基部分(其中-NR 2R 3係-N(CD 3) 2及-N(H)CD 3)分別可衍生自二甲基-d 7-胺、二甲基-d 6-胺或甲基-d 3-胺(通常以HCl鹽的形式獲得)，其等可以98%至99%之範圍內之氘純度自化學品供應商購買獲得。因此，所得d 6-二甲胺基或d 3-單甲基胺基取代基中氘之純度介於98%至99%之間。此意謂，如熟習相關技藝者將瞭解，非所有式(I)化合物(例如)將包含d 6-二甲胺基或d 3-單甲基胺基取代基，一些可包含d 0-d 5二甲胺基或d 0-d 3-單甲基胺基取代基，但氘之平均純度係約98%至99%。
有時，在本文描述之相關化合物中，R 2及R 3均為C( xH) 3，及在此等實施例之一些中，兩個C( xH) 3均相同。根據特定實施例，兩個R 2及R 3均為CD 3。
根據本發明之第二態樣，提供一種式(I)化合物，限制條件為此化合物不為N,N-二(三氘甲基)色胺、5-羥基-N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-血清素-D 3)或N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-色胺-D 3)之游離鹼。然而，本發明之化合物可為二(三氘甲基)色胺、N-甲基-血清素-D 3或N-甲基-色胺-D3之醫藥上可接受之鹽，例如二(三氘甲基)色胺富馬酸鹽；或其他式(I)之N,N-二(三氘甲基)色胺，例如5-甲氧基、N,N-二(三氘甲基)色胺或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，根據本發明之第二態樣，該式(I)化合物不為N,N-二(三氘甲基)色胺、5-羥基-N-單(三氘甲基)色胺、N-單(三氘甲基)色胺或4-羥基-N,N-二(三氘甲基)色胺(亦稱為4-羥基-N,N-二甲基色胺-d 6或裸頭草辛(psilocin)-d 6)之游離鹼。
在一些實施例中，化合物係式(I)化合物，其中n係0且其中該化合物呈游離鹼之分子量為每莫耳188.9至196.3，或189.2至196.3公克，較佳呈游離鹼之分子量為每莫耳194.3至196.3公克。
在一些實施例中，化合物係式(I)化合物，其中：n係1，R 1係5-甲氧基且其中該化合物呈游離鹼之分子量為224.3至226.4；或其中n係1，R 1係5-羥基，且其中該化合物呈游離鹼之分子量為210.3至D8 212.3。
式(I)化合物，包括剛才描述之特定實施例(包括彼等其中n= 0及n=1，其中R 1係5-甲氧基者)可(例如)藉由遵循下文方案1中闡述之反應方案合成：
Figure 02_image013
方案1：用於產生式(I)化合物之實例(其中n = 0)之合成途徑：(i) SOCl 2於Et 2O中，-78℃；(ii) N(H)R 2R 3於Et 2O中；(iii) LiAlH 4及/或LiAlD 4於Et 2O, CH 2Cl 2中。
方案1繪示式(I)化合物(其中n = 0)之合成。本文描述之化學變化(例如與式(I)化合物(其中n不為0)之合成相關)完全於熟習相關技藝者之正常能力內，使用他或她的公知常識及/或本文教示。
方案1中繪示之化學由P. E. Morris及C. Chiao (同上)報導。根據本發明之各種態樣之氘化化合物或根據本發明之各種態樣使用之氘化化合物，或與本發明相關之實際非氘化化合物，其等可適用於如本文描述之本發明之第三至第六態樣之實施例中，亦可遵循方案2中繪示之化學，或此化學變化合成。
Figure 02_image015
方案2：用於產生式(I)化合物之實例(其中n = 0)之另外合成途徑：(階段1) (1) CH 2Cl 2HOBt/EDC [通常(i) HOBt於CH 2Cl 2、EDC.HCl中]，(2) 2 M N(H)R 2R 3於THF中；(階段2) THF、LiAlH 4及/或LiAlD 4，通常用羅舍耳鹽(Rochelle’s Salt)淬滅；(階段3) EtOH、富馬酸(富馬酸，自乙醇再結晶)。
與方案1一樣，方案2繪示式(I)化合物(其中n = 0)之合成。進行此方案中描述之化學及其變化(下文關於本發明之第七態樣廣泛討論)完全於熟習相關技藝者之正常能力內。
將瞭解如方案2之階段3中繪示之富馬酸鹽之形成可變化以提供其他醫藥上可接受之鹽及此鹽形成步驟亦可於方案1中繪示之最終產物上進行。
合成化合物中作為 yH之氕對氘之相對量可藉由改變作為還原劑之氫化鋁鋰與氘化鋰鋁之比例控制(參見例如WO 2020/245133 A1 (Small Pharma Ltd)，同上)。此等位置處氕與氘之比例可視需要進一步變化，例如藉由將質子或氘化合物中之一或多者添加至本文描述之組合物以一種可控方式提供根據本發明之組合物。
將自方案1可知步驟(ii)，及自方案2可知階段1用以實現將胺部分(-NR 2R 3)引入化合物內。應瞭解式(I)化合物(其包含至少一個C( xH) 3部分，其中氘之百分比大於其於氫中之天然同位素豐度)之合成可通過使用適當之氘化單甲基胺及二甲基胺(其等可購買獲得)達成。特別是，使用市售d 7-二甲基胺(即DN(CD 3) 2)、d 6-二甲基胺(即二(三氘甲基)胺)及d 3-甲基胺(即三氘甲基胺)可獲得式(I)化合物，及根據本發明之第七態樣，式(I’)化合物，其中-NR 2R 3係-N(CD 3) 2及-N(H)CD 3。
由方案1及2中之還原步驟產生之組合物之鑑定可視需要藉由熟習相關技藝者掌握之習知方式層析分離混合物之組分，與光譜及/或質譜分析之組合達成。
替代組合物可藉由將當還原劑僅為氫化鋁鋰時可由方案1或方案2獲得之非氘化化合物，與當該還原劑僅為氘化鋰鋁時可自方案1或方案2獲得之α,α-二氘化化合物混合獲得，應瞭解當提及還原劑僅為氫化鋁鋰或氘化鋰鋁時，此係指理想的，且如上文討論，最終取決於相關試劑之純度。
上文描述之組合物可藉由添加一或多種α-單氘化化合物進一步修飾。此等化合物之儲備物可(例如)自上文描述之層析分離獲得。
方案3繪示基於此項技術中已知用於合成DMT之化學，DMT可經部署/修飾以合成式(I)化合物，其中取代基R 1表示氫(即其中n = 0)或如本文定義之取代基R 1，且R 2及R 3係如本文定義。儘管通常將存在不超過一個R 1基團，但不排除複數個R 1部分。
Figure 02_image017
方案3：用於產生視需要R 1取代之式(I)化合物之另外合成途徑：(i)草醯氯(ClC(O)C(O)Cl)；(ii) N(H)R 2R 3；(iii) LiAlH 4及/或LiAlD 4；(iv)甲醛、氰基硼氫化鈉；(v)另外醫藥上可接受之酸，例如富馬酸以形成式(I)化合物或組合物之鹽；(vi) SOCl 2、Et 2O；(vii) N(H)R 2R 3。
與方案1及2一樣，方案3闡述將胺部分(-NR 2R 3)引入化合物內之方式及在步驟(iii)中，該等化合物中氕對氘之相對比例(即取代基 yH之構成)可藉由改變氫化鋁鋰與氘化鋰鋁之比例進行控制之方式(再次參見，例如，WO 2020/245133 A1 (Small Pharma Ltd)，同上)。步驟(iv)可用以引入作為R 2及R 3之C( xH) 3部分，其中氘之量可通過使用硼氫化鈉及硼氘化鈉或硼氘化鈉之混合物控制(參見，例如，由Oliveira等人描述之DMT-d6之合成(同上)。
色胺係一般使用自Alexander Shulgin之開創性出版物TiHKAL: The Continuation (Berkeley, CA, Transform Press, 1997)調整之方法合成。此揭示數種用於合成DMT之替代方法；已經廣泛採用自吲哚開始使用(1)草醯氯，(2)二甲基胺及(3)氫化鋁鋰之三步驟途徑(參見方案3中繪示之頂部合成途徑)，及類似途徑已用以在GMP控制下將賽洛西賓規模化(參見，例如，WO 2019/073379 A1)。草醯氯具有劇毒及腐蝕性。草醯氯嚴重刺激眼、皮膚及呼吸道並與水劇烈反應使得其難以大規模處理。
自生長素(植物激素及天然產物，及首次繪示於方案1及2兩者中之化合物)合成DMT已由P. E. Morris及C. Chiao，同上(再次參見方案1及亦方案3中繪示之底部合成途徑(步驟(vi)、(vii)，然後(iii))報導。儘管可能使用草醯氯途徑來製造式(I)化合物，但本發明之有利特徵係避免此情況且在不犧牲產率之情況下提供高純度式(I)化合物。此係方案2中繪示之化學，其與本發明之第七態樣相關，且本文亦描述，其可通過使用含有R 1之起始材料(或含有R 1’之起始材料)，例如藉由使用保護基修飾方案2中描述之化學而經修飾以提供含有R 1之式(I)化合物。
特別是，及根據本發明之第七態樣，提供一種包括合成式(I’)化合物：
Figure 02_image019
(I’) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使式(II)化合物：
Figure 02_image009
(II) 與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應，其中： R 1’係獨立地選自-R 4、-OPR、-OR 4、-F、-Cl、-Br及-I； PR係保護基， n係選自0、1、2、3或4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中該式(I’)化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解式(II)化合物中之醯胺羰基之還原對應於方案2中之階段2且可存在式(I’)及(II)化合物中可選取代基R 1’。
在式(I’)及(II)化合物中，PR係保護基。換而言之，其中R 1’基團表示OPR，此表示受保護之羥基。熟習相關技藝者熟知在合成序列期間，保護相關分子之任一者上之敏感或反應性基團可為有利的。此藉助於保護基(一種熟習相關技藝者完全熟悉之概念)達成。合適之保護基及其中可使用此等之方法(例如)由T.W. Greene及P.G.M. Wutts描述於「Protective Groups in Organic Synthesis」第5版，John Wiley and Sons, 2014中。
當使式(I’)化合物具有-OPR基團時，此可且及通常將在根據本發明之第七態樣之方法描述之式(II)化合物還原後，使用此項技術中熟知的去保護方法移除(再次參見T.W. Greene及P.G.M. Wutts，同上)。由此顯示之羥基可視需要轉化為-OR 4、-O(CO)R 4或磷酸氫根部分(如本文定義)。此等反應表示本發明之第七態樣之特定實施例。
根據此等實施例，本發明之第七態樣之方法進一步包括，在式(I’)化合物包含-OPR基團之情況下，移除保護基且視需要(但通常)將所得-OH基團轉化為-OR 4、-O(CO)R 4或磷酸氫根部分。
例如，為合成具有羥基、磷酸氫根或乙醯基取代基之式(I)化合物，具有合適之R 2及R 3基團之苯甲氧基2-(3-吲哚基)-側氧基乙醯胺可用所需比例之氫化鋁鋰及氘化鋰鋁還原以產生苯甲氧基-N,N-二甲基色胺(視需要於α位置處經氘取代一次或兩次)。然後苯甲基保護基可(例如)藉由用氫及碳載鈀氫化移除，以形成相應之羥基-色胺(視需要於α位置處經氘取代)。該羥基可藉由與四-O-苯甲基-焦磷酸鹽反應(接著移除苯甲基保護基)或與乙酸酐(或其他酸酐、醯基鹵化物或將-OH基團轉化為-O(CO)R 4部分之其他方法)反應轉化為磷酸氫根或乙醯基。參見D. E. Nichols及S. Frescas, Synthesis, 1999, 6, 935-938用於獲得有關此合成策略之其他資訊。
根據本發明之第七態樣之方法之特定實施例，式(I’)及(II)中之R1’不為OPR，即係獨立地選自-R 4、-OR 4、-F、-Cl、-Br及-I，根據此等實施例之式(I’)化合物表示根據本發明之第一態樣定義之式(I)化合物之子組。根據本發明之第七態樣之方法之甚至更特定實施例，包括下文描述之實施例，不存在R 1’取代基(即n =0)或R 1’係5-OMe。
在方案2中，階段1包括使本文繪示之羧酸反應物與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物及使該經活化之化合物與胺反應以產生本文繪示之醯胺。階段2包括使醯胺與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應及對應於本發明之第七態樣之方法。階段3繪示可選鹽形成。在所需/適當之情況下，如上文直接描述之保護基之任何去保護(移除)及轉化將通常在階段2之後且在階段3之前發生。
有利地，本發明之第七態樣之方法避免使用有問題之草醯氯及採用可自生長素(吲哚-3-乙酸)衍生之起始材料。高品質及純生長素(方案2中繪示之羧酸起始材料之衍生物(包含取代基R 1(‘)))可規模化市售及/或可經由費舍爾合成(Fischer synthesis)、巴托利合成(Bartoli synthesis)、賈普-克林格曼合成(Japp-Klingemann synthesis)或拉洛克合成(Larock synthesis)容易合成(參見，例如，M. B. Smith及J. March, 2020, March’s Advanced Organic Chemistry，第8版，Wiley, New Jersey)。
方案2之方法(其表示本發明之第七態樣之例示性特定實施例)係高效、可規模化、可與現行藥品優良製造規範(cGMP)相容，且適用於產生高純度式(I)化合物。例如，該方法適用於以在1 g至100 kg之範圍內之批量規模產生式(I)化合物及適用於以＞99.9%之純度及50%或更大之總產率產生式(I)化合物。
自前述討論應瞭解，根據特定實施例，本發明之第七態樣之方法可進一步包括藉由以下製造式(II)化合物： (i)使式(III)化合物
Figure 02_image022
(III)，其中R 1’及n係如針對式(I’)定義， 與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物；及 (ii)使該經活化之化合物與具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺反應，n、R 1’、R 2及R 3之定義對應於彼等式(II)化合物中者。
應瞭解方案2中繪示之起始材料係其中n = 0之式(III)化合物之一實例。
通常，本文n將係0或1，通常(但並不一定)係0。其中n係1之式(III)之合適起始材料之實例(例如)包括4-及5-羥基吲哚乙酸。
為避免疑問，在試劑於本文中表示為許多當量時，此係關於方案2之階段1至3中試劑之反應物化合物之莫耳當量。
術語「偶合劑」係指促進胺與羧酸間之化學反應之試劑。在一些實施例中，該等兩種或更多種偶合劑包含羧酸活化劑，即階段1中與羧酸部分(即於式(III)化合物中)反應以產生包含自原始羧酸部分衍生之經活化之部分之化合物，其比該原始羧酸部分更可能與胺反應。
添加劑偶合劑(本文中亦稱為「添加劑」)係增強偶合劑之反應性之試劑。在一些實施例中，該添加劑係可與起始羧酸及偶合劑之反應之產物(該產物係包含經活化之部分之化合物)反應以產生包含甚至經更活化之部分之化合物的化合物，該經更活化之部分比原始經活化之部分更可能與胺反應。
除非內文另有指示，否則胺意謂二級胺。
高效液相層析術(HPLC)係用以分離、鑑定及定量混合物之各組分之分析化學中之技術。關於HPLC之綜述，參見A. M. Sabir等人，Int. Res. J. Pharm., 2013, 4, 4, 39-46。
本文提及之溶劑包括MeCN (乙腈)、DCM (二氯甲烷)、丙酮、IPA (異丙醇)、iPrOAc (乙酸異丙酯)、TBME (三級丁基甲基醚)、THF (四氫呋喃)、2-MeTHF (2-甲基四氫呋喃)、EtOAc (乙酸乙酯)、乙醇及甲苯。如本文使用，術語醚溶劑意謂含有烷基-O-烷基部分之溶劑，其中該等兩種烷基組分可連接。醚溶劑包括乙醚、TBME、THF及2-MeTHF。
乾燥劑係用以自於溶液中之有機化合物移除水之化學品。乾燥劑之實例包括氯化鈣、硫酸鎂及硫酸鈉。本文描述之乾燥劑通常係硫酸鎂。
適用於使式(I) (或(I‘))化合物之醫藥上可接受之鹽結晶之酸性試劑係形成無毒酸陰離子之酸。實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽及葡萄糖酸鹽。
鹼性水溶液意謂適用於後處理之溫和鹼，例如10%碳酸鉀溶液。
如上文描述，方案2繪示合成式(I) (或(I‘))化合物，或其醫藥上可接受之鹽之有利方法，其等包括階段1及階段2。階段1包括： (i)使起始羧酸(生長素或其衍生物)與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物；及 (ii)使該經活化之化合物與具有式(R 2)(R 3)NH之胺反應以產生式(II)化合物。
經活化之化合物係生長素起始材料與兩種或更多種偶合劑之間之反應之產物。在該等兩種或更多種偶合劑包含羧酸活化劑之情況下，該經活化之化合物包含自原始羧酸部分衍生之經活化之部分，其比該原始羧酸部分更可能與胺反應。
在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑包含羧酸活化劑。在一些實施例中，該等兩種或更多種偶合劑包含添加劑偶合劑。在一些實施例中，該添加劑可與起始羧酸及偶合劑之反應之產物(該產物係包含經活化之部分之化合物)反應以產生包含甚至經更活化之部分之經活化之化合物，該經更活化之部分比該原始經活化之部分更可能與胺反應。
通常，兩種或更多種偶合劑包含羧酸活化劑及添加劑偶合劑。
在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑中之至少一者係選自由以下組成之群：碳二亞胺偶合劑、鏻鎓偶合劑及3-(二乙氧基-磷醯氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，諸如碳二亞胺偶合劑或鏻鎓偶合劑。在一些實施例中，該等兩種或更多種偶合劑中之至少一者係碳二亞胺偶合劑。
碳二亞胺偶合劑係包含碳二亞胺基團R’-N=C=N-R”之偶合劑，其中R’及R”係視需要經選自氮、硫及氧之雜原子(通常氮)取代之羥基。通常，R’及R”係獨立地選自C 1-C 6烷基、C 5-C 6環烷基、C 1-C 6烷基胺基及嗎啉基C 1-C 6烷基。通常，C 1-C 6烷基係C 3烷基，C 5-C 6環烷基係環己基，C 1-C 6烷基胺基係二甲基胺基丙基及/或嗎啉基C 1-C 6烷基係嗎啉基乙基。
在一些實施例中，碳二亞胺偶合劑係選自由以下組成之群之任一者：二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)及1-環己基-(2-嗎啉基乙基)碳二亞胺甲基對甲苯磺酸鹽(CMCT)。在一些實施例中，該碳二亞胺偶合劑係選自由以下組成之群之任一者：二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)及(N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)。通常，該碳二亞胺偶合劑係N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)，通常呈鹽酸鹽(EDC.HCl)。EDC或EDC.HCl特別較佳，因為其等係無毒且高度水溶性的，促進其等於階段1之後處理及清洗步驟中幾乎完全移除。
鏻鎓偶合劑包含鏻鎓陽離子及相對離子，通常六氟磷酸根陰離子。在一些實施例中，該鏻鎓陽離子具有式[PR a 3R b] +，其中R a係二(C 1-C 6)烷基胺基或吡咯啶基及R b係鹵基或視需要經氮及/或氧原子取代之烴基。通常，R b係溴、苯并三唑-1-氧基或7-氮雜-苯并三唑-1-氧基。
在一些實施例中，鏻鎓偶合劑係選自由以下組成之群之任一者：苯并三唑-1-氧基-參(二甲胺基)-鏻鎓六氟磷酸鹽(BOP)、溴-三吡咯啶-鏻鎓六氟磷酸鹽(PyBrOP)、苯并三唑-1-氧基-三吡咯啶-鏻鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)、7-氮雜-苯并三唑-1-氧基-三吡咯啶鏻鎓六氟磷酸鹽(PyAOP)及乙基氰基(羥基亞胺基)乙醯基-O 2)三-(1-吡咯啶基)-鏻鎓六氟磷酸鹽(PyOxim)。
在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑中之至少一者係選自由以下組成之群之添加劑偶合劑：1-羥基苯并三唑(HOBt)、羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)、4-(N,N-二甲胺基)吡啶(DMAP)、N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲醯亞胺(HONB)、6-氯-1-羥基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-5-氮雜苯并-1,2,3-三氮烯(HODhat)及3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-5-氮呯苯并-1,3-二嗪(HODhad)。
在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑中之至少一者係選自由以下組成之群之添加劑偶合劑：1-羥基苯并三唑(HOBt)、羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)及4-(N,N-二甲胺基)吡啶(DMAP)。
在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑中之至少一者係添加劑偶合劑，其係1-羥基苯并三唑。
在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑由偶合劑及添加劑偶合劑構成，其中該偶合劑及添加劑偶合劑可如上文實施例中描述。
使用偶合劑及添加劑偶合劑兩者之益處係增加自起始材料及具有式(R 2)(R 3)NH之胺形成階段1產物之速率。另外，當添加劑偶合劑連同碳二亞胺偶合劑一起使用時，可降低非所需之副反應之可能性。例如，起始羧酸與碳二亞胺偶合試劑之反應很可能形成O-醯基異脲。此可經受重排以形成N-醯基脲，其係不太可能與胺反應之穩定化合物。添加劑偶合試劑可在重排為N-醯基脲之前與O-醯基脲反應，及產生繼續與胺反應之化合物，而非無活性之N-醯基脲。
因此，在一些實施例中，兩種或更多種偶合劑由碳二亞胺偶合劑及添加劑偶合劑構成。
在特定實施例中，兩種或更多種偶合劑由N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺(EDC)構成，通常呈鹽酸鹽(EDC.HCl)，及1-羥基苯并三唑(HOBt)。
通常，使用相對於起始羧酸過量之偶合劑。在一些實施例中，偶合劑:起始羧酸之比例係約1:1至約3:1，通常約1:1至約2:1及最通常約1:1至約1.5:1。
通常，使用相對於起始羧酸過量之添加劑偶合劑。在一些實施例中，添加劑偶合劑:起始羧酸之比例係約1:1至約3:1，通常約1:1至約2:1及最通常約1:1至約1.5:1。
在一些實施例中，在兩種或更多種偶合劑包含偶合劑及添加劑偶合劑之情況下，使用約1:1至約1.5:1之偶合劑:起始羧酸及添加劑偶合劑:起始羧酸之比例。
如上文描述，方案2之階段1包括使經活化之化合物(起始羧酸，例如式(III)與兩種或更多種偶合劑之反應產物)與具有式(R 2)(R 3)NH之胺反應，以產生階段1之產物。
該方法中採用之胺:起始羧酸之比例係通常約≥1:1。在一些實施例中，胺:起始羧酸之比例係約1:1至約3:1，通常約1:1至約2:1。
在一些實施例中，階段1進一步包括分離所得化合物(式(II)醯胺)。熟習相關技藝者知曉此領域中適用於分離此等化合物之技術，例如，此等醯胺可萃取至有機溶劑(諸如二氯甲烷或乙酸乙酯)內，用水溶液(諸如鹼性水溶液)清洗，並濃縮。為增加純度，經分離之醯胺可再結晶。熟習相關技藝者知曉適用於進行此之技術，例如，該醯胺可在特定溫度下(例如在周圍溫度(例如約15至約25℃)下或在加熱至該溶液之高溫下)溶解於最小量之溶劑中並冷卻所得溶液以促進沈澱。或者或另外，可減小該溶液之體積以促進沈澱，例如藉由在周圍溫度及壓力下簡單蒸發。或者或另外，可使用反溶劑(其中該醯胺之溶解度低於已存在之溶劑)。
經分離之醯胺係穩定且可呈固體的形式儲存在周圍溫度下，例如在約15至約25℃下之空氣中。其等可以但不一定要儲存在惰性條件下，例如儲存在氮或氬氣下，或儲存在降低溫度下，例如儲存於冰箱或冷凍庫中。
通常，方案2之階段1之步驟(1)及(2) (例如，但不一定(1) CH 2Cl 2/HOBt/EDC及(2) 2 M N(H)R 2R 3於THF中(上文方案2之圖例中提及之說明性條件)於合適之溶劑中進行。熟習相關技藝者可評估適用於此等步驟之溶劑。合適溶劑之實例包括二氯甲烷(DCM)、丙酮、異丙醇(IPA)、乙酸異丙酯(iPrOAc)、三級丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)及乙酸乙酯(EtOAc)。在一些實施例中，階段1之步驟(1)及(2)於二氯甲烷中進行。
階段1之步驟(1)及(2)係在合適之溫度下進行及熟習相關技藝者可評估適用於此等步驟之溫度。通常，階段1之步驟(1)及(2)係在約10℃至約30℃之溫度下進行。在一些實施例中，階段1之步驟(1)及(2)係在室溫下(例如在約20至約30℃ (通常約20℃)下)進行。
在特定實施例中，方案2中繪示之方法之階段1，及因此特別是本發明之第七態樣之實施例(涉及式(III)化合物之反應)包含以下步驟： (1) 使式(III)之起始羧酸及介於1與1.5當量之間的添加劑偶合劑，及介於1與1.5當量之間的碳二亞胺偶合劑接觸以產生第一組合物；及 (2) 使該第一組合物與介入1與2當量之間的具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺接觸以產生第二組合物。
在一些實施例中，本發明之方法中採用1 g或更大，諸如1 g至100 kg或1 g至1 kg之起始化合物(羧酸)。
在一些實施例中，步驟(1)及(2)之接觸係在第一溶劑(諸如介於5與20體積之間的第一溶劑)之存在下進行。該第一溶劑可選自以下中之任一者：二氯甲烷(DCM)、丙酮、異丙醇(IPA)、乙酸異丙酯(iPrOAc)、三級丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氫呋喃(2-MeTHF)及乙酸乙酯(EtOAc)。通常，該第一溶劑係DCM。
在一些實施例中，步驟(1)進一步包括攪拌或攪動第一組合物。該第一組合物可經攪拌或攪動至少30分鐘，諸如30分鐘至3小時或30分鐘至2小時，較佳至少1小時，例如1至3小時或1至2小時。該第一組合物可維持在介於10℃與30℃之間的溫度下。
在一些實施例中，在接觸之前，將步驟(2)之胺溶解於溶劑(諸如四氫呋喃(THF)或醚)中。該胺可以約2 M之濃度存在於該溶劑中。通常，將步驟(2)之胺溶解於THF中。
在一些實施例中，步驟(2)進一步包括攪拌或攪動第二組合物。該第二組合物可經攪拌或攪動至少30分鐘，諸如30分鐘至3小時或30分鐘至2小時，較佳至少1小時，例如1至3小時或1至2小時。該第二組合物可維持在介於10℃與30℃之間的溫度下。
在一些實施例中，步驟(2)進一步包括使第二組合物與鹼性水溶液接觸以產生第三組合物，例如使該第二組合物與介於2與10體積之間的鹼性水溶液(諸如包含碳酸鉀之水溶液)接觸。
在一些實施例中，步驟(2)進一步包括攪拌或攪動第三組合物。該第三組合物可經攪拌或攪動至少1分鐘，諸如1至15分鐘或1至10分鐘，較佳至少5分鐘，例如5至15分鐘或5至10分鐘。該第三組合物可維持在介於10℃與30℃之間的溫度下。
在一些實施例中，在第三組合物包含有機及水性組分之情況下，步驟(2)進一步包括自該水性組分分離該有機組分。在一些實施例中，該有機組分於步驟(1)之接觸之8小時內自該水性組分分離。
在甚至更特定實施例中，本發明之第七態樣之方法中之階段1包括以下步驟： i. 對第一容器添加1 g或更多式(III)起始羧酸及介於1與1.5當量之間的添加劑偶合劑， ii. 對該第一容器添加介於5與20體積之間的第一溶劑，該第一溶劑選自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF及EtOAc， iii. 對該第一容器添加介於1與1.5當量之間的碳二亞胺偶合劑， iv. 在10℃與30℃之間，將該第一容器之內容物攪拌至少30分鐘，較佳至少1小時(諸如1至2小時)， v. 對該第一容器添加介於1與2當量之間的具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺，其中該胺較佳溶解於醚溶劑中， vi. 在10℃與30℃之間，將該第一容器之內容物進一步攪拌至少30分鐘，較佳至少1小時(諸如1至2小時)， vii. 對該第一容器添加介於2與10體積之間的鹼性水溶液， viii. 在10℃與30℃之間，將該第一容器之內容物進一步攪拌至少1分鐘，較佳至少5分鐘(諸如5至10分鐘)， ix. 容許自水性溶離份分離不溶混有機溶離份，其中該有機溶離份包含階段1之醯胺產物，及 x. 移除包含該醯胺產物之有機溶離份， 其中步驟i.至x.係於單個8小時週期內進行。
在一些實施例中，第一溶劑係DCM。
在一些實施例中，胺係二甲基胺。在一些實施例中，該胺(例如)以2 M之濃度溶解於THF中。
在一些實施例中，鹼性水溶液包含碳酸鉀。
在甚至更特定實施例中，方案2之方法之階段1進一步包括以下步驟： xi. 用乾燥劑(例如選自氯化鈣、硫酸鎂及硫酸鈉之乾燥劑)乾燥有機溶離份， xii. 過濾該有機溶離份， xiii. 例如在真空下，諸如在小於1大氣壓之壓力下，濃縮該有機溶離份， xiv. 將經濃縮之有機溶離份添加至第二容器， xv. 將介於2與10體積之間的第二溶劑添加至該第二容器，其中該第二溶劑選自IPA、EtOAc、IPrOAc、乙腈(MeCN)、TBME、THF、2-MeTHF及甲苯， xvi. 在介於45℃與55℃之間的溫度下，將該第二容器之內容物攪拌至少1小時，較佳至少2小時(諸如2至3小時)， xvii. 將該第二容器之內容物冷卻至介於15℃與25℃之間的溫度， xviii. 過濾該第二容器之內容物以獲得濾液，其中該濾液包含階段1之醯胺產物，及 xix. 乾燥該濾液。
在一些實施例中，步驟xi.之乾燥劑係硫酸鎂。在一些實施例中，步驟xv.之溶劑係選自TBME及IPA。
方案2之方法之階段2包括使階段1之醯胺產物(式(II)化合物)與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應以產生式(I’)化合物。視需要，如上文描述，可需將某些式(I’)化合物轉化為如本文描述之式(I)化合物。
如上文描述，LiAlH 4、LiAlD 4或該等兩者之混合物可與醯胺反應。在較佳實施例中，方法之階段2包括使該醯胺與LiAlH 4及LiAlD 4之混合物反應。此等混合物可包含LiAlD 4及包含介於0.1與99.9%之間的氫化物。可採用介於2%與98%之間的氫化鋁鋰或介於2%與98%之間的氘化鋰鋁之混合物。有時，LiAlH 4及LiAlD 4之混合物基本上由98% LiAlD 4/ 2% LiAlH 4構成。有時，此等混合物基本上由95% LiAlD 4/ 5% LiAlH 4、95% LiAlD 4/ 5% LiAlH 4、85% LiAlD 4/ 15% LiAlH 4、80% LiAlD 4/ 20% LiAlH 4、75% LiAlD 4/ 25% LiAlH 4、70% LiAlD 4/ 30% LiAlH 4、65% LiAlD 4/ 35% LiAlH 4、60% LiAlD 4/ 40% LiAlH 4、55% LiAlD 4/ 45% LiAlH 4、50% LiAlD 4/ 50% LiAlH 4、45% LiAlD 4/ 55% LiAlH 4、40% LiAlD 4/ 60% LiAlH 4、35% LiAlD 4/ 65% LiAlH 4、30% LiAlD 4/ 70% LiAlH 4、25% LiAlD 4/ 75% LiAlH 4、20% LiAlD 4/ 80% LiAlH 4、15% LiAlD 4/ 85% LiAlH 4、10% LiAlD 4/ 90% LiAlH 4、5% LiAlD 4/ 95% LiAlH 4或2% LiAlD 4/ 98% LiAlH 4構成。
基本上由指定百分比之LiAlH 4及LiAlD 4構成之LiAlH 4及LiAlD 4之混合物意謂該混合物可包含另外組分(除LiAlH 4及LiAlD 4外)，但此等另外組分之存在將不實質性影響該混合物之基本特性。特別是，基本上由LiAlH 4及LiAlD 4構成之混合物將不包含不利於醯胺之還原以產生式(I’)化合物之實質量試劑(例如與LiAlH 4及LiAlD 4、醯胺反應物及/或式(I’)化合物以抑制式(II)醯胺之羰基部分之還原來產生式(I’)化合物之方式反應的實質量試劑)。
LiAlH 4及LiAlD 4之混合物中包含之LiAlH 4或LiAlD 4之量取決於式(I’) (及(I))化合物中尋求之α氘化之程度。例如，在尋求其中一個 yH係氕及另一者係氘之式(I(‘))化合物之情況下，50% LiAlH 4及50% LiAlD 4之混合物可較佳。或者，在尋求式(I’))化合物之混合物之情況下，其中約一半之該等化合物於α位置處包含兩個氘原子(即兩個 xH均為氘)及約一半之該等化合物於α位置處包含一個氘原子及一個氕原子(即一個 yH係氘及另一者係氕)，25% LiAlH 4及75% LiAlD 4之混合物可較佳。
相對於方案2之階段2中經還原之醯胺採用之LiAlH 4及/或LiAlD 4之量係通常≤1:1。為避免疑問，相對於該醯胺之LiAlH 4及/或LiAlD 4之比例係指關於式(II)醯胺使用之LiAlH 4及/或LiAlD 4之總量。在一些實施例中，LiAlH 4及/或LiAlD 4:式(II)化合物之比例係0.5:1至1:1，諸如0.8:1至1:1。在一些實施例中，LiAlH 4及/或LiAlD 4:式(II)化合物之比例係0.9:1。
通常，方案2之階段2係於合適之溶劑中進行。熟習相關技藝者可評估適用於此之溶劑。合適溶劑之實例包括醚類(諸如THF及乙醚)。在一些實施例中，階段2係於THF中進行。
在一些實施例中，LiAlH 4及/或LiAlD 4係以LiAlH 4及/或LiAlD 4於合適溶劑(諸如醚，例如THF或乙醚，通常THF)中之溶液或懸浮液之形式提供。
方案2之階段2係在合適之溫度下進行及熟習相關技藝者可評估適用於此等步驟之溫度。通常，方案2之階段2係在約-5℃至約65℃之溫度下進行。
在一些實施例中，方案2之階段2進一步包括分離由還原產生之一或多種化合物，熟習相關技藝者知曉此項技術中適用於進行此之技術，例如，一經淬滅反應(例如用酒石酸鹽(諸如羅舍耳鹽)之水溶液)，由方案2之階段3產生之產物可萃取至有機溶劑(諸如醚，例如THF或乙醚)內，用水溶液(諸如鹼性水溶液)清洗，並濃縮。來自方案2之階段2之經分離之化合物可再結晶。熟習相關技藝者知曉適用於此等再結晶之技術。關於由方案2之階段2產生之化合物之再結晶描述之再結晶技術之實例比照適用於此等化合物(由階段3產生)之鹽之再結晶。
在一些實施例中，採用約1 g或更多，諸如約1 g至約100 kg或約1 g至約1 kg由方案2之階段2產生之化合物。
在特定實施例中，方案2之階段2包括使由階段1產生之化合物(即式(II)化合物)及介於約0.8與約1當量之間，諸如約0.9當量之LiAlH 4及/或LiAlD 4接觸以產生第一組合物。
在一些實施例中，接觸係在溶劑(諸如醚，例如THF或乙醚，通常THF)之存在下進行。
在一些實施例中，接觸包括將LiAlH 4及/或LiAlD 4滴加至醯胺，其中LiAlH 4及/或LiAlD 4係以LiAlH 4及/或LiAlD 4於合適溶劑(諸如醚，例如THF或乙醚)中之溶液或懸浮液的形式提供。在一些實施例中，LiAlH 4及/或LiAlD 4係以LiAlH 4及/或LiAlD 4於THF中之2.4 M或2 M溶液或懸浮液的形式提供。在一些實施例中，該LiAlH 4及/或LiAlD 4係以LiAlH 4及/或LiAlD 4於THF中之2 M溶液或懸浮液的形式提供。
在一些實施例中，接觸係在約-5℃至約65℃之溫度下進行。
在一些實施例中，階段2進一步包括攪拌或攪動第一組合物。該第一組合物可經攪拌或攪動約1小時至約6小時，通常約2小時。該第一組合物可在約55℃至約65℃之溫度下經攪拌或攪動。在一些實施例中，該第一組合物係在約55℃至約65℃之溫度下經攪拌或攪動及然後冷卻至約10℃至約30℃之溫度。
在一些實施例中，使醯胺與約0.9當量之LiAlH 4及/或LiAlD 4接觸。
在特定實施例中，方案2之階段2包括以下步驟： i. 對第三容器添加1 g或更多(諸如1 g至1 kg)待還原之醯胺， ii. 對該第三容器添加介於5與20體積之間的醚溶劑， iii. 在介於-5℃與65℃之間的溫度下，歷時至少15分鐘(例如15至30分鐘)對該第三容器滴加介於0.8與1當量之間的LiAlH 4及/或LiAlD 4於醚溶劑中之溶液， iv. 在介於55℃與65℃之間的溫度下將該第三容器之內容物攪拌1小時及6小時，較佳2小時，及 v. 將該第三容器之內容物冷卻至10℃與30℃之間， 其中該第三容器之內容物包含式(I’)化合物。
在一些實施例中，醚溶劑係THF。在一些實施例中，在步驟iii中將0.9當量之LiAlH 4及/或LiAlD 4添加至第三容器。該LiAlH 4及/或LiAlD 4通常以於THF中之2.4 M或2 M溶液的形式添加至該第三容器。在一些實施例中，該LiAlH 4及/或LiAlD 4以於THF中之2 M溶液的形式添加至該第三容器。
在甚至更特定實施例中，方案2之階段2包括包含以下步驟之後處理： vi. 將介於5與20體積之間的酒石酸鹽(諸如羅舍耳鹽)之水溶液添加至第四容器， vii. 在15℃與25℃之間下，歷時至少15分鐘(諸如15分鐘至1小時)，較佳至少30分鐘(諸如30分鐘至1小時)，將包含式(I)粗化合物之組合物添加至該第四容器，及 viii. 在15℃與25℃之間下將該第四容器之內容物攪拌至少30分鐘(諸如30分鐘至1小時)。
為避免疑問，上文描述，包含式(I’)粗化合物之組合物係指階段2之步驟v.完成後第三容器之內容物。
在其他特定實施例中，方案2之階段2進一步包括以下步驟： ix. 容許自水性溶離份分離有機溶離份，其中該有機溶離份包含式(I’)化合物， x. 自第四容器移除該水性溶離份， xi. 將介於5與20體積之間的鹽水溶液添加至該第四容器， xii. 在介於15℃與25℃之間的溫度下將該第四容器之內容物攪拌至少5分鐘(諸如5至15分鐘)， xiii. 移除包含呈游離鹼形式之式(I’)化合物之有機溶離份， xiv. 使用乾燥劑(諸如選自氯化鈣、硫酸鎂及硫酸鈉之乾燥劑)乾燥該有機溶離份， xv. 過濾該有機溶離份，及 xvi. 例如在真空下，諸如在小於1大氣壓之壓力下，濃縮該有機溶離份。
經分離之式(I’)化合物(經由階段2產生)係穩定且可在周圍溫度下，例如在約20℃下，於空氣中以固體形式儲存。其等可但不必儲存在惰性條件下，例如儲存在氮或氬下，或儲存在降低溫度下，例如儲存於冷凍器或致冷器中。在一些實施例中，式(I)化合物係儲存於溶劑中，例如溶解於乙醇中。在一些實施例中，該式(I’)化合物於溶劑中儲存超過8小時，通常超過12小時。
如上文描述，方案2之方法提供一種合成式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法或包括合成式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法。在一些實施例中，本發明提供一種合成式(I’)之醫藥上可接受之鹽之方法或包括合成式(I’)之醫藥上可接受之鹽之方法。醫藥上可接受之鹽可由式(I’)化合物藉由與合適之酸反應形成。因此，在一些可選實施例中，方案2之方法包括階段3 (如方案2中繪示)，其中使式(I’)化合物與酸性試劑反應以產生該式(I’)化合物之醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該酸性試劑適用於使該式(I’)化合物之醫藥上可接受之鹽結晶。應瞭解，在式(I’)化合物包含式OPR部分之實施例中，保護基PR將通常經移除及所得羥基視需要如本文描述在階段3 (醫藥上可接受之鹽之形成)之前操作。
因此，在一些實施例中，本發明提供一種合成式(I)或(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括階段1、階段2及階段3，其中階段1包括： (i)使羧酸(例如式(III)酸)與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物； (ii)使該經活化之化合物與具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺反應以產生醯胺(例如式(II)之醯胺)；及 (iii)分離該醯胺； 階段2包括使該醯胺與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應；及 階段3包括使化合物(例如(I)或(I’)化合物)與適用於使該式(I)或(I’)化合物之醫藥上可接受之鹽結晶的酸性試劑反應之步驟。
在一些實施例中，使用≥1:1之酸性試劑:式(I)或(I’)化合物之比例。通常，酸性試劑:式(I(‘))化合物之比例係1:1。
通常，方法之階段3係於合適之溶劑中進行。熟習相關技藝者可評估適用於階段3之溶劑。合適溶劑之實例包括乙醇、IPA、iPrOAc及MeCN。在一些實施例中，階段3係於乙醇中進行。
本發明之方法之階段3係在合適之溫度下進行及熟習相關技藝者可評估適用於此等步驟之溫度。
在一些實施例中，方法之階段3包括使式(I)或(I’)化合物與酸性試劑接觸以產生第一組合物。通常，階段3之接觸係在70至100℃，例如70至90℃或70至80℃之溫度下進行。在一些實施例中，階段3之接觸係在約75℃之溫度下進行。
在一些實施例中，階段3進一步包括分離式(I)或(I’)之醫藥上可接受之鹽。熟習相關技藝者知曉此項技術中適用於分離此化合物之技術。例如，在該化合物溶解於懸浮液內之情況下，其可經由過濾(諸如熱過濾)自該懸浮液之其他組分中之一些分離。式(I)或(I’)之醫藥上可接受之鹽可自濾液沈澱。熟習相關技藝者知曉促進化合物自溶液沈澱之方法，諸如冷卻該溶液、濃縮該溶液及/或將該化合物之結晶形式添加至該溶液內以促進該化合物之其他結晶自該溶液成核及生長(即接種)。式(I)或(I’)之醫藥上可接受之鹽可再結晶。熟習相關技藝者知曉適用於式(I)或(I’)之醫藥上可接受之鹽之再結晶的技術，關於由階段2產生之再結晶描述之再結晶技術之實例比照適用於式(I)或(I’)之醫藥上可接受之鹽之再結晶。
在更特定之實施例中，本發明之方法之階段3包括以下步驟： i. 對第五容器添加至少一當量適用於使式(I)或(I’)化合物之醫藥上可接受之鹽結晶之酸性試劑， ii. 將呈遊離鹼形式的式(I)或(I’)化合物溶解於介於5與20體積之間的溶劑(諸如選自乙醇、IPA、iPrOAc及MeCN之溶劑)中並將該溶液添加至該第五反應容器， iii. 在高於72℃ (諸如72至90℃)之溫度下攪拌該第五容器之內容物， iv. 過濾該第五容器之內容物， v. 將該濾液添加至第六容器並將該等內容物冷卻至67℃至73℃之溫度， vi. 視需要以式(I)或(I’)化合物之醫藥上可接受之鹽的結晶形式接種該第六容器， vii. 在67℃至73℃之溫度下將該第六容器之內容物攪拌至少30分鐘(諸如30分鐘至1小時)， viii. 以每小時2至8℃之速率將該第六容器之內容物冷卻至-5℃至5℃之溫度，及 ix. 過濾該第六容器之內容物以產生包含該式(I)或(I’)化合物之醫藥上可接受之鹽的濾餅。
在一些實施例中，步驟ii.之溶劑係乙醇。在一些實施例中，步驟viii.中之冷卻速率係每小時5℃。
P. H. Stahl及C. G. Wermuth於Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002中提供醫藥鹽及其中包含之酸之綜述。此綜述中描述之酸係合適之酸性試劑以提供根據本發明之各種態樣或根據本發明之各種態樣使用之醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，酸性試劑係選自由以下組成之群之任一者：富馬酸、酒石酸、檸檬酸、鹽酸、乙酸、乳酸、葡萄糖酸、1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-側氧基戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基水楊酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、環拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖酸、龍膽酸、葡庚糖酸、葡萄醣醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、異丁酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦麩胺酸(-L)、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸、甲苯磺酸及十一烯酸。
通常，酸性試劑係選自富馬酸、酒石酸、檸檬酸及鹽酸中之任一者。在特定實施例中，該酸性試劑係富馬酸。
由階段2產生之醯胺在起始羧酸與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物，及使該經活化之化合物與具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺反應後產生。為避免疑問，由階段1產生之醯胺之R 2及R 3基團及由階段2 (及階段3)產生之式(I)或(I’)化合物自式R 2R 3NH之胺之R 2及R 3基團衍生。
式(I’)化合物係在式(II)化合物與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應後產生。不希望受理論之束縛，由LiAlH 4及/或LiAlD 4提供之氫化物或氘化物離子結合至式(II)羰基之碳原子，導致式(I’)化合物之形成。為避免疑問，式(I)及(I’)中之 yH基團自由LiAlH 4及/或LiAlD 4提供之氫化物或氘化物離子衍生。
在一些實施例中，至少一個 yH係氘，即式(I’)化合物係在式(II)化合物與LiAlD 4或LiAlD 4及LiAlH 4之混合物反應後產生。
本發明之第七態樣之方法特別適用於容許獲得治療上有用之α氘化化合物(即其中除於甲基(R 2及/或R 3)中外，α位置處存在大於氘之自然優勢，因為該方法採用比此項技術中已知的相關合成顯著更少之LiAlD 4，因為該方法於該α位置處而非於β位置處取代氘。LiAlD 4係此合成中最昂貴且最難以製造之試劑。此外，本發明之最佳方法減少LiAlH 4及/或LiAlD 4需求，例如2當量至0.9當量，其增加製造氘化式(I)及或(I’)化合物之經濟效益。鑒於此，經由本發明之方法，式(I’)及(I’)化合物比通常於α及β位置兩者處氘化之其他相關氘化化合物的製造成本更低。
如上文描述，本發明之第七態樣之方法適用於產生高純度式(I)及(I’)化合物。在一些實施例中，該式(I)或(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽藉由HPLC以介於99%與100%之間的純度，諸如藉由HPLC以介於99.5%與100%之間的純度產生。在一些實施例中，該式(I)或(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽藉由HPLC以介於99.9%與100%之間的純度，諸如藉由HPLC以介於99.95%與100%之間的純度產生。
結合本發明之第七態樣及方案2描述之化學詳細說明可經實踐以高效合成GMP前及GMP批次之基於DMT之原料藥(包括式(I)化合物)之化學。特別是，偶合劑HOBt及EDC.HCl.可用以將步驟1之產率自小於70%增加至大於90%。此使得可在GMP標準下以65%及以上之總產率高效規模化原料藥批次。
一系列基於DMT之原料藥(各於GMP相容途徑中選擇性富集氘，一些根據式(I)及其他仍用於本發明中(例如在其第三態樣中))使用方案2之如下經修飾版本製備(及參考式(I)標記：
R 2、R 3 C( yH) 2 Mwt 對方案2*之修飾
(CH 3) 2 CH 2 188.3 無
(CH 3) 2 C(H)D 189.3 階段2.1：1:1 LiAlH 4:LiAlD 4(各0.9當量)於THF中
(CH 3) 2 CD 2 190.3 階段2.1：LiAlD 4(0.9當量)於THF中
(CD 3) 2 CH 2 194.3 步驟1.3：ND(CD 3) 2..DCl (1.5當量)及DIPEA (4當量)
(CD 3) 2 C(H)D 195.3 階段1.3：ND(CD 3) 2..DCl (1.5當量)及DIPEA (4當量) 步驟2.1：1:1 LiAlH 4:LiAlD 4(各0.9當量)於THF中
(CD 3) 2 CD 2 196.3 階段1.3：ND(CD 3) 2..DCl (1.5當量)及DIPEA (4當量)；階段2.1：LiAlD 4(0.9當量)於THF中
*且因此(非氘化) DMT之合成，描述於下文實驗部分中。
類似地，使用方案2之GMP相容化學以製造類似系列之基於5-OMeDMT之原料藥(參見方案4)，各選擇性富集氘，一些根據式(I)及其他仍用於本發明中(例如在其第三態樣中)。
Figure 02_image024
方案4：基於5-OMeDMT之原料藥之GMP相容途徑 化合物描述於下表中及參考式(I)再次標記(在下文描述之所有化合物中，n= 1及R 1= 5-OMe)：
R 2、R 3 C( yH) 2 Mwt 方案4*之修飾
(CH 3) 2 CH 2 218.3 無
(CH 3) 2 C(H)D 219.3 階段2.1：1:1 LiAlH 4:LiAlD 4(各0.9當量)於THF中
(CH 3) 2 CD 2 220.3 階段2.1：LiAlD 4(0.9當量)於THF中
(CD 3) 2 CH 2 224.3 階段1.3：ND(CD 3) 2..DCl (1.5當量)及DIPEA (4當量)
(CD 3) 2 C(H)D 225.3 階段1.3：ND(CD 3) 2..DCl (1.5當量)及DIPEA (4當量) 步驟2.1：1:1 LiAlH 4:LiAlD 4(各0.9當量)於THF中
(CD 3) 2 CD 2 226.3 階段1.3：ND(CD 3) 2..DCl (1.5當量)及DIPEA (4當量) 階段2.1：LiAlD 4(0.9當量)於THF中
*且因此(非氘化) 5-OMeDMT之合成，描述於下文實驗部分中。
根據本發明之第三態樣提供一種組合物，其包含第一化合物及第二化合物，該第一化合物係如根據本發明之第一態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該第二化合物係(i)如根據本發明之第一態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，但其與該第一化合物之不同之處在於 yH之同一性及/或R 3之同一性；或(ii)如根據本發明之第一態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，除各 xH及 yH表示氫外。
通常，第二化合物與第一化合物之不同之處僅在於 yH之同一性及/或R 3之同一性；及/或 xH及 yH表示氫。
例如，第一及第二化合物之不同之處可在於 yH之同一性，及在實施例中僅在於 yH之同一性。如WO 2020/245133 A1 (Small Pharma Ltd)中描述，α氘化程度之間、及其中揭示之合成方法中輸入還原劑之代理H:D比例，及對DMT之代謝半衰期增強之影響之間存在可定量關係。此技術資訊可用以製備包含複數種本文描述之式(I)化合物之組合物，其中該等化合物或鹽彼此之不同之處僅在於 yH之同一性。
自上文關於合成方法之討論應瞭解，以一種可控方式，此可當還原前體醯胺(將其羰基轉化為式(I)及(I’)之C( yH) 2部分)時，藉由使用氫化鋁鋰及氘化鋰鋁之混合物而容易地達成。例如，包含可控比例之式(I)化合物(其中n = 0，其等僅憑藉α-單氘化及/或α,α-二氘化不同(即不同之處僅在於 yH之同一性))之化合物之混合物可視需要藉由用所需比例之氫化鋁鋰及氘化鋰鋁還原具有所需R 2及R 3基團之2-(3-吲哚基)-乙醯胺製備。
或者或另外，本發明之第三態樣之組合物中之化合物(或其醫藥上可接受之鹽)彼此不同之處可在於R 3之同一性，例如不同之處僅在於R 3之同一性及/或不同之處僅在於 yH之同一性。在該組合物中存在其中R 2與R 3相同(在該情況下此通常但不一定係CD 3)的化合物；及存在其中R 3係H的另一化合物之情況下，可達成變化之R 3。
預期含有二甲胺基之式(I)化合物(即其中R 3不為H之式(I)化合物)對體內血清素受體之結合在選擇性及強度上不同於式(I)之單甲基胺基化合物(即其中R 3係H)之結合。預期改變含有二甲胺基及單甲基胺基之化合物(在其中之至少一者中，N-甲基中氘之比例係大於其天然同位素豐度及氫)於本發明之組合物內之相對量容許調節該等組合物之藥效學及因此治療效應。此提供控制式(I)化合物之代謝之另一元件。
或者或另外(除包含不同之處在於 yH及/或R 3之同一性之式(I)化合物之組合物外)，本發明之第三態樣之組合物可包含如根據本發明之第一態樣定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，除各 xH及 yH表示氫外，換而言之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽的類似物且不富集氘。如WO 2020/245133 A1 (Small Pharma Ltd)，同上)中詳細闡述，描述DMT及其α及/或β氘化類似物之混合物連同臨床有用性。以相同方式，可使用式(I)化合物及其氘化類似物之混合物以可控修飾本文描述之式(I)化合物之藥物動力學概況，藉此允許更靈活之治療應用。
以此等方式組合不同之化合物，藉此提供根據本發明之第三態樣之組合物，除增加DMT之甲基或NMT之甲基及其等R 1經取代之衍生物中氘原子之比例外，提供另外變量，即，通過此可修飾對應於彼等式(I)者之母體非氘化化合物之藥效學。
特別是，可預期改變化合物於本發明之組合物內之相對量以調節該等組合物之藥效學及因此治療效應。在此等包含式(I)化合物(其中R 3係H)之情況下，例如，更大濃度之此等化合物可容易投與，因為更大數量之單甲基色胺化合物(相對於其等二甲基色胺對應物)一般活體內耐受。不同化合物於本發明之組合物內之相對量可由醫生部分基於預期投與該組合物之病患之代謝概況確定。例如，相對較大量之式(I)化合物(其中R 3係H)可更適用於具有較高代謝之病患。
在一些實施例中，本發明之第三態樣之組合物包含式(I)化合物，在其等之各者中，一個 yH係H及另一者係D。在一些實施例中，該組合物包含式(I)化合物，在其等之各者中，各 yH係H。有時，該組合物包含式(I)化合物，在其等之各者中，各 yH係D。
為避免疑問，上文提及之實施例不排除其他式(I)化合物或其非氘化類似物之存在。
在特定實施例中，本發明之第三態樣之組合物包含兩種或三種式(I)化合物，其等彼此不同之處僅在於 yH之定義，即提供一群式(I)化合物，其中C( yH) 2部分係CH 2、CD 2或CH。在此等之特定實施例中，NR 2R 3係N(CD 3) 2或N(CH 3)(CD 3)，通常N(CD 3) 2。
本發明之組合物可至少部分由其等平均分子量定量。如本文使用，平均分子量意謂如藉由適當之質譜技術，例如LC-MS SIM (選擇性離子監測)量測，化合物或組合物(例如包含兩種或彼此不同之處僅在於氘化程度之式(I)化合物之組合物)之分子量之加權平均值。在一些實施例中，該平均分子量係加權平均值。
應瞭解將可能使用平均分子量來表徵本發明之有用化合物及組合物，其等可通過本文教示，特別是可藉由在示例之還原中調節氫化鋁鋰及氘化鋰鋁之相對比例獲得。將進一步瞭解，氘化程度越大，則該組合物之平均分子量越高。
在一些實施例中，組合物基本上由式(I)化合物構成，視需要具有其非氘化類似物。此意謂該組合物不包含實質量之其他醫藥活性化合物，包括其他二甲基色胺化合物。在其他特定實施例中，該組合物基本上由式(I)化合物構成。換而言之及或者，根據此等特定實施例之組合物構成包含基本上由式(I)化合物之混合物構成之生物活性成分之原料藥。
根據特定實施例，根據本發明之相關態樣之本發明之組合物，及根據本發明之相關態樣使用之本發明之組合物缺乏材料(例如可偵測數量之二甲基色胺)，特別是其中R 2及R 3中之一者或兩者係CD 3。
在一些實施例中，本發明之組合物具有小於2 ppm，諸如介於0.1 ppm與2 ppm之間的含氧量。熟習相關技藝者可使用此項技術中已知合適之任何技術，諸如使用溶氧測定儀(例如Jenway 970企業版溶氧測定儀，可自Keison Products: http://www.keison.co.uk/products/jenway/970.pdf獲得)確定調配物之含氧量。含氧量小於2 ppm之本發明之組合物特別有利於製備經由口腔或鼻腔投與之劑型，因為降低之含氧量改善自式(I)化合物形成惡臭雜質及/或降解產物。
組合物可儲存於任何合適之容器中。在一些實施例中，為改善該組合物之降解，本發明之組合物儲存於適用於防止紫外線穿透之容器(諸如琥珀色玻璃小瓶)中。在其他情況下，儲存該組合物之容器不適合(且可(例如)由透明玻璃製成)具有針對紫外線提供保護，視需要，由二級包裝(例如包裝於可放置含有該調配物之容器內)提供。
為改善組合物之降解，可需將儲存該組合物之容器內之總含氧量最小化，該容器內之氧於該組合物與容器內之頂部空間(若存在)之間達成平衡。因此，可需將該組合物儲存在惰性氣氛下，例如藉由吹掃該頂部空間以將其含氧量自通常空氣中發現之約20%降低至小於(例如) 0.5%。通常，該容器係氣密的且該組合物儲存在惰性氣氛下，諸如儲存在氮或氬(通常氮)下。該組合物可儲存在室溫下，例如儲存在約20至約30℃ (通常約20℃)下或儲存在更冷之溫度下，例如儲存在約2至約8℃下。或者，為進一步改善該組合物之降解，其可儲存在低於室溫之溫度下，諸如儲存於冷凍器或致冷器中。
如上文描述，本發明於其第四態樣中提供一種醫藥組合物，其包含根據本發明之第一態樣或根據本發明之第二態樣定義之式(I)化合物，或根據本發明之第三態樣之組合物，與醫藥上可接受之賦形劑組合。
本發明之醫藥組合物內可包含之醫藥上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)彼等描述於Gennaro等人，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott、Williams及Wilkins，2000 (具體言之第5部分：醫藥製造)中者。合適之醫藥上可接受之賦形劑亦描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版；A. Wade及P. J. Weller編，美國藥學協會，Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994中。M. F. Powell、T. Nguyen及L. Baloian在PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998)中提供適用於非經腸投與之賦形劑之綜述(除由口腔或消化道外投與)。組合物包括彼等適用於經口、經鼻、局部(包括經頰、舌下及透皮)、非經腸(包括皮下、靜脈內及肌內)或直腸投與者。
藉助於醫藥上合適之液體，本發明之組合物可製備成溶液、懸浮液、乳液之形式或噴霧。可使用水性懸浮液、等滲鹽水溶液及無菌可注射溶液，其等含有醫藥上可接受之分散劑及/或潤濕劑，諸如丙二醇或丁二醇。
本發明亦提供本發明之組合物，與適用於該組合物之包裝材料之組合，該包裝材料包括使用該組合物之說明書。
根據一些實施例，本發明之醫藥組合物適用於非經腸投與，即適用於除由口腔或消化道外之投與，例如藉由吸入或經鼻、局部(包括經頰、舌下及透皮)、皮下、靜脈內或肌內投與。實際上，用於肌內投與之醫藥組合物顯示顯著改善之生體可用率，如藉由曲線下面積量測(參見圖3A及3B)。適用於(即用於)非經腸投與意謂此等組合物符合藥典對無菌、污染物及熱原之要求(參見例如美國藥典公約，一般要求/ 〈1〉注射劑，第33頁)。有時，該等醫藥組合物含有微生物生長之抑制劑(例如抗菌防腐劑)及/或抗氧化劑。
適用於注射之醫藥組合物通常具有約3至9之pH及約250至約600 mOsm/Kg之滲透壓。I. Usach等人於Adv. Ther., 36, 2986-2996 (2019)中報導高於9之pH值會引起組織壞死(細胞於該組織內之死亡)，而報導低於3之值引起疼痛及靜脈炎(靜脈發炎)。亦報導大於600 mOsm/Kg之滲透壓值引起疼痛。
如本文描述，亦預期本發明之化合物及組合物具有比對應於式(I)但對應於R 2或R 3之甲基中無氘富集者之化合物更高之經口生體可用率。根據特定實施例，因此，本發明之醫藥組合物係以經口劑型之形式。
「經口劑型」意謂包含特定劑量之化合物或組合物之特定構型(例如，諸如錠劑或膠囊)，其中該構型適用於經口投與。該經口劑型可為固體劑型，諸如錠劑、膠囊、囊袋、粉末或顆粒，或液體或半固體經口劑型，諸如糖漿、溶液、安瓿或分散液。通常，該經口劑型係固體劑型，通常錠劑或膠囊。
根據又其他實施例中，本發明之醫藥組合物係以適用於吸入之形式呈現。可吸入調配物較佳包含呈游離鹼形式之式(I)化合物。
為避免疑問，可吸入調配物可變為空氣傳播並通過病患吸氣動作進入該病患之肺內。換而言之，可吸入調配物適用於肺部投與。該可吸入調配物可以蒸氣、氣溶膠或氣體之形式吸入。通常，該可吸入調配物係以蒸氣或氣溶膠之形式吸入。
「游離鹼」意謂式(I)化合物或其非氘化類似物內之胺(例如如上文討論，除式(I)化合物外，其等可存在於本發明之組合物中)係以其等非質子化形式，與該胺之共軛酸(質子化)形式相反。因此，式(I)化合物或其非氘化類似物之鹽排除自該游離鹼之範圍外。為避免疑問，包含質子化形式之胺及結合至DMT之帶負電取代基之兩性離子(諸如以賽洛西賓之兩性離子形式)排除自該游離鹼之範圍外。
適用於吸入之醫藥組合物包含其中游離鹼至少部分可溶之溶劑。該溶劑通常在周圍溫度及壓力下(特別是在約20℃及約1 bar下)係液體。在更特定之實施例中，該溶劑一經施加熱量即可形成包含該游離鹼之蒸氣或氣溶膠，例如該溶劑可適用於電子霧化裝置(EVD)中。EVD通常包括電源部分及匣。該電源部分通常包含電源，諸如電池，及該匣通常包含加熱器及可容納可吸入調配物之容器。該加熱器通常與該可吸入調配物(例如由芯)接觸，且通常經組態以加熱該可吸入調配物來產生蒸氣或氣溶膠。
在一些實施例中，溶劑係揮發性的(具有≤ 100℃，諸如50至100℃之沸點)。此等溶劑可在蒸發器(諸如火山藥用汽化器(Volcano Medic Vaporizer))之氣流下在30至70℃，例如55℃之溫度下蒸發。該溶劑蒸發留下游離鹼之殘餘物，其然後可在蒸發器之氣流下在較高溫度下(例如在約150至250℃，諸如210℃之溫度下)蒸發為蒸氣或氣溶膠，並經吸入。
在一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群之兩種或更多種中之任一者或組合：丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、甘油、聚乙二醇、水、丙二醇(丙烷-1,3-二醇)、丁二醇(丁烷-1,3-二醇)、丁烷-2,3,-二醇、丁烷-1,2-二醇、乙醇及甘油三乙酸酯。
在一些實施例中，溶劑係選自丙二醇、甘油及聚乙二醇，或其混合物。通常，該溶劑係以重量計約50:50 (丙二醇:甘油)至約10:90，諸如以重量計約50:50至約20:80或約50:50至約30:70之比例之丙二醇及甘油的混合物。在一些實施例中，該溶劑係以重量計約50:50至約30:70之比例之丙二醇及甘油的混合物。
通常，甘油係植物甘油，即來源於植物油之甘油。
適用於吸入或經鼻投與之醫藥組合物通常包含掩味劑。該掩味劑之目的在於使調配物之味道或氣味更吸引病患。在一些實施例中，該醫藥上可接受之賦形劑包含掩味劑。當該醫藥上可接受之賦形劑包含溶劑及掩味劑時，該掩味劑通常至少部分可溶於溶劑中且該溶劑通常一經施加熱量即可形成包含游離鹼及該掩味劑之蒸氣或氣溶膠。通常，該掩味劑適用於在蒸發器之氣流下(例如在約150至250℃，諸如210℃之溫度下)蒸發為蒸氣或氣溶膠。該掩味劑在周圍溫度及壓力下通常係液體或固體。有利地是，該掩味劑對該游離鹼之生體可用率無不利影響，例如有利地是，該游離鹼在該掩味劑之存在下儲存時係穩定的。
在一些實施例中，掩味劑係選自由以下組成之群之兩種或更多種中之任一者或組合：調味劑、葡萄糖、果糖、山梨醇、甘露醇、蜂蜜、糖精、蔗糖、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、三氯蔗糖、紐甜、海藻糖及塔格糖。在一些實施例中，調味劑係薄荷醇、香草、冬青、薄荷、楓樹、杏子、桃子、樹莓、胡桃、奶油糖、野櫻桃、巧克力、茴香、柑橘屬(諸如柳丁或檸檬)或甘草調味劑。
適用於吸入或其他方面之組合物內可包含之其他醫藥上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)彼等描述於Gennaro等人，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott、Williams及Wilkins, 2000 (具體言之第5部分：醫藥製造)中者。合適之醫藥賦形劑亦描述於Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版；A. Wade及P. J. Weller編，美國藥學協會，Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994中。M. F. Powell、T. Nguyen及L. Baloian在PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998)中提供適用於非經腸投與之賦形劑之綜述。此綜述文章中列舉之所有可溶性賦形劑係適用於可吸入調配物中之賦形劑。
如本文詳細描述，本發明具有治療效用。在一些實施例中，療法係幻覺輔助之心理療法，即與本發明之第一態樣相關聯之療法係由心理手段治療心理疾患，該等心理手段藉由一或多種方案增強，其中病患經受藉由投與式(I)化合物誘導之幻覺經歷。
在本發明之第五態樣中，本發明提供如第一態樣中定義之化合物，第二態樣之化合物或第三或第四態樣之組合物，其用於治療病患中精神性或神經性疾患之方法中。
在另一態樣中，本發明提供如第一態樣中定義之化合物，第二態樣之化合物或第三態樣之組合物用於製造藥劑之用途。在此態樣之一些實施例中，該藥劑用於治療病患中精神性或神經性疾患(包括彼等下文中直接描述之疾患)之方法中。
在一些實施例中，精神性或神經性疾患係選自(i)強迫症、(ii)憂鬱症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂型病性疾患、(v)焦慮疾患、(vi)藥物濫用及(vii)意志缺乏障礙。通常，該精神性或神經性疾患係選自由以下組成之群：(i)強迫症、(ii)憂鬱症、(iii)焦慮疾患、(iv)藥物濫用及(v)意志缺乏障礙。
在一些實施例中，疾患係選自由以下組成之群：重度憂鬱症、難治性重度憂鬱症、分娩後抑鬱、強迫症及飲食障礙(諸如強迫性飲食障礙)。
在一些實施例中，精神性或神經性疾患係重度憂鬱症。在一些實施例中，該精神性或神經性疾患係難治性抑鬱症。
在一些實施例中，療法或治療方法包括非經腸投與，諸如吸入或肺部投與調配物。
為避免疑問，關於本發明之第五態樣之實施例比照適用於本發明之第六態樣之治療方法。例如，該方法可用以治療選自由以下組成之群的疾患：(i)強迫症、(ii)憂鬱症、(iii)焦慮疾患、(iv)藥物濫用及(v)意志缺乏障礙。
為治療疾患，投與有效量之式(I)化合物，即足以降低或停止該疾患之進展速率，或改善或治癒該疾患且因此產生所需治療或抑制效應之量。
本文提及之每一篇參考文獻均以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各參考文獻之全部內容以全文引用之方式併入本文中一樣。
本發明可參考以下實例進一步瞭解。
實例 總結
對人類及動物組織上進行關於N,N-二甲基色胺(DMT，SPL026)、N,N-六氘-二甲基色胺(D 6DMT，SPL028vii)及α,α,雙-氘-N,N-六氘-二甲基色胺(D 8DMT，SPL028viii)之一系列活體外藥物代謝及藥物動力學(DMPK)實驗(表1)以研究各同位素混合物之代謝概況及穩定性(表2)。
DMT之甲基之氘取代證實另外DKIE，其可歸因於破壞替代代謝途徑，諸如去甲基化及N-氧化作用，或經由二級DKIE機制。SPL028vii及SPL028viii中缺乏低級氘化物種D 0至D 5亦值得注意(參見表2)。此有利於本發明之化合物及組合物之分析方法開發及驗證及其藥品開發之CMC態樣。
實驗 對一系列氘富集之DMT化合物(SPL028i至SPL028viii)進行一系列活體外實驗(參見下表1)，以研究人類及動物組織中之DKIE作為活體內清除率之代表。
研究描述    測試之化合物
MAO活體外人類肝臟固有清除率之貢獻 SPL026   
活體外小鼠肝細胞固有清除率 SPL026   
活體外人類肝細胞固有清除率 SPL026、SPL028vii (D6)、SPL028viii (D 8)
MAO-A及MAO-B活體外人類肝粒線體溶離份固有清除率之貢獻 SPL026
活體外人類粒線體溶離份固有清除率 SPL026、SPL028viii
活體外人類粒線體溶離份固有清除率 SPL026、SPL028vii、SPL028viii
表1：使用SPL026及SPL028氘化類似物之活體外DMPK實驗之總結
化合物名稱 加權MW (g/mol) D 0 D 1 D 2 D 4 D 5 D 6 D 7 D 8
SPL026 188.27 100 0 0 0 0 0 0 0
SPL028vii 194.308 0.00% 0 0 0.01% 1.20% 98.80% 0 0
SPL028viii 196.318 0.00% 0 0 0 0 0.10% 3.20% 96.70%
表2：用於活體外研究中之DMT (SPL026)及氘化類似物(SPL028vii及viii)，針對各化合物詳述氘化之相對比例及計算分子量。化合物SPL026係比較實例。
化學 DMT (SPL026)之合成 階段1：吲哚-3-乙酸及二甲基胺之偶合
在N 2下在5 L容器中加入吲哚-3-乙酸(257.0 g，1.467 mol)、羥基苯并三唑(HOBt) (~20%濕) (297.3 g，1.760 mol)及二氯甲烷(DCM) (2313 mL)以產生乳白色懸浮液。然後歷時5分鐘在16至22℃下分批加入乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC.HCl) (337.5 g，1.760 mol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌2小時，然後歷時20分鐘在20至30℃下滴加加入於四氫呋喃(THF)中之2 M二甲基胺(1100 mL，2.200 mol)。在周圍溫度下將所得溶液攪拌1小時，其中HPLC指示1.1%吲哚-3-乙酸及98.1%階段1。然後在該反應混合物中加入10% K 2CO 3(1285 mL)並攪拌5分鐘。將層分離，及上水層用DCM (643 mL x 2)萃取。將有機萃取物組合並用飽和鹽水(643 mL)清洗。然後該等有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中在45℃下濃縮。此提供303.1 g呈灰白色黏性固體之粗階段1。然後該粗材料在50℃下經受於甲基-三級丁基醚(TBME) (2570 mL)中形成漿液歷時2小時，然後冷卻至周圍溫度，過濾並用TBME (514 mL x 2)清洗。然後在真空中在50℃下乾燥濾餅以提供呈灰白色固體之階段1 266.2 g (產率=90%)，HPLC純度為98.5%及NMR純度為＞95%。
階段2：DMT之製備 在N 2下在5 L容器中加入階段1 (272.5 g，1.347 mol)及THF (1363 mL)以產生灰白色懸浮液。然後歷時35分鐘在20至56℃下滴加加入於THF中之2.4 M LiAlH 4(505.3 mL，1.213 mol)以產生琥珀色溶液。將該溶液加熱至60℃歷時2小時，其中HPLC指示階段1 ND，階段2 92.5%，雜質1 2.6%，雜質2 1.9%。將全部反應混合物冷卻至周圍溫度及然後歷時30分鐘在20至30℃下滴加加入25%羅舍耳鹽(水性) (2725 mL)之溶液中。容許在20至25℃下將所得乳白色懸浮液攪拌1小時，然後將層分離及上有機層用飽和鹽水(681 mL)清洗。然後該有機層經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中在45℃下濃縮。所得原油經受來自乙醇(545 mL x 2)之共沸。此提供234.6 g (產率=92%)之階段2，HPLC純度為95.0%及NMR純度為＞95%。
階段3a (i)至(iii)：DMT富馬酸鹽之晶種之製備 (i)    將階段2 (100 mg)溶解於8體積之乙酸異丙酯中並升溫至50℃，然後加入富馬酸(1當量)於乙醇中之溶液。然後容許燒瓶在50℃下熟化1小時，然後冷卻至室溫及攪拌整夜，導致白色懸浮液。藉由過濾分離固體並在50℃下乾燥4小時以提供161 mg產物(＞ 99%產率)。HPLC純度經確定為99.5%及NMR純度經確定為＞ 95%。 (ii)   方法(i)中用乙酸異丙酯取代異丙醇在攪拌整夜後提供白色懸浮液。藉由過濾分離固體並在50℃下乾燥4小時以提供168 mg產物(＞ 99%產率)。HPLC純度經確定為99.8%及NMR純度經確定為＞ 95%。
方法(i)中用乙酸異丙酯取代四氫呋喃在攪拌整夜後提供白色懸浮液。藉由過濾分離固體並在50℃下乾燥4小時以提供161 mg產物(＞ 99%產率)。HPLC純度經確定為99.4%及NMR純度經確定為＞ 95%。
藉由X射線粉末繞射之分析，顯示方法9i)至(iii)中之各者之產物相同，其標記為模式A。
階段3b：DMT富馬酸鹽之製備 在N 2下在5 L法蘭(flange)燒瓶中加入富馬酸(152.7 g，1.315 mol)及階段2 (248.2 g，1.315 mol)於乙醇(2928 mL)中之溶液。將該混合物加熱至75℃以產生深棕色溶液。將該溶液精過濾至預熱(80℃)之5 L夾套容器內。然後將該溶液冷卻至70℃並以模式A (0.1重量%)接種，容許該種子熟化30分鐘，然後以5℃/小時之速率冷卻至0℃。在0℃下攪拌另外4小時後，將該批次過濾並用冷乙醇(496 mL x 2)清洗及然後在50℃下乾燥整夜。此提供312.4 g (產率=78%)之階段3，HPLC純度為99.9%及NMR純度為＞95%。XRPD：模式A。
5MeO-DMT之合成 階段1：5-甲氧基吲哚-3-乙酸及二甲基胺之偶合
在N 2下在100 mL 3頸燒瓶中加入5-甲氧基吲哚-3-乙酸(3.978 g，19.385 mmol)、HOBt (~20%濕) (3.927 g，23.261 mmol)及DCM (40 mL)。然後歷時15分鐘在＜30℃下分批加入EDC.HCl (4.459 g，23.261 mmol)。在周圍溫度下將該反應混合物攪拌1小時，然後歷時15分鐘在＜25℃下滴加加入2 M二甲基胺(14.54 mL，29.078 mmol)。在攪拌1小時後，HPLC指示無起始材料(SM，即5-甲氧基吲哚-3-乙酸)剩餘。然後在該反應混合物中加入10% K 2CO 3(20 mL)，攪拌5分鐘，然後容許分離。移除下水層並用DCM (10 mL x 2)反萃取。將有機萃取物組合，用飽和鹽水(10 mL)清洗，然後經MgSO 4乾燥並過濾。在真空中在45℃下濃縮該濾液以提供3.898 g活性(產率=87%)之產物，HPLC純度為95.7%。
階段2：5MeO-DMT之製備 在N 2下在100 mL 3頸燒瓶中加入階段1甲氧基衍生物(3.85 g，16.586 mmol)及THF (19.25 mL)。然後歷時30分鐘在＜40℃下滴加加入於THF中之2.4 M LiAlH 4(6.22 mL，14.927 mmol)。將該反應混合物加熱至60℃歷時1小時，其中HPLC指示0.1% SM (階段1甲氧基衍生物)剩餘。然後將該反應混合物冷卻至周圍溫度並歷時30分鐘在＜30℃下滴加淬滅至25%羅舍耳鹽(38.5 mL)內。將所得懸浮液攪拌1小時，然後容許分離。然後移除下水層，及上有機層用飽和鹽水(9.6 mL)清洗。然後有機物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，然後經受來自EtOH (10 mL x 2)之共沸。此提供3.167 g活性(產率=88%)之產物，HPLC純度為91.5%。
階段3：5MeO-DMT富馬酸鹽之製備 在N 2下在50 mL 3頸燒瓶中加入富馬酸(1.675 g，14.430 mmol)及階段2甲氧基衍生物(3.15 g，14.430 mmol)於EtOH (37.8 mL)中之溶液。然後將該混合物加熱至75℃，歷時1小時，此不產生如預期之溶液，將該混合物進一步加熱至回流(78℃)，其仍無法提供溶液。因此將該懸浮液冷卻至0至5℃，過濾並用EtOH (8 mL x 2)清洗，然後在50℃下乾燥整夜。此提供3.165 g (產率=65%)之材料，HPLC純度99.9%。
α,α-二氘化-5-甲氧基二甲基色胺之合成 針對階段1 (5-甲氧基吲哚-3-乙酸及二甲基胺之偶合)，參見上文。
階段2：α,α-二氘化-5-甲氧基二甲基色胺之製備 在N 2下在100 mL 3頸燒瓶中加入階段1甲氧基衍生物(3.85 g，16.586 mmol)及THF (19.25 mL)。然後歷時30分鐘在＜40℃下滴加加入於THF中之2.4 M LiAlD 4(6.22 mL，14.927mmol)。將該反應混合物加熱至60℃歷時1小時，其中HPLC指示0.1% SM (階段1甲氧基衍生物)剩餘。然後將該反應混合物冷卻至周圍溫度並歷時30分鐘在＜30℃下滴加淬滅至25%羅舍耳鹽(38.5 mL)內。將所得懸浮液攪拌1小時，然後容許分離。然後移除下水層，及上有機層用飽和鹽水(9.6 mL)清洗。然後有機物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮，然後經受來自EtOH (10 mL x 2)之共沸。此提供3.196 g活性(產率=88%)之產物，HPLC純度為91.5%。
階段3：α,α-二氘化-5-甲氧基二甲基色胺富馬酸鹽之製備 在N 2下在50 mL 3頸燒瓶中加入富馬酸(1.675 g，14.430 mmol)及階段2甲氧基衍生物(3.15 g，14.430 mmol)於EtOH (37.8 mL)中之溶液。然後將該混合物加熱至75℃歷時1小時，此不產生如預期之溶液，將該混合物進一步加熱至回流(78℃)，其仍無法提供溶液。因此將該懸浮液冷卻至0至5℃，過濾並用EtOH (8 mL x 2)清洗，然後在50℃下乾燥整夜。此提供3.165 g (產率=65%)之材料，HPLC純度為99.9%。
DMT化合物(SPL028i至SPL028vi)之氘化混合物之合成 採用於階段2處使用固體LiAlH 4/LiAlD 4混合物之經修飾之合成，使用1.8當量之LiAlH 4/LiAlD 4相比於使用上文針對非氘化DMT描述之方法之0.9當量。
進行六次氘化反應。
DMT化合物之氘化混合物(使用1:1 LiAlH 4: LiAlD 4) 之代表性合成 在N 2下在250 mL 3頸燒瓶中加入LiAlH 4(1.013 g，26.7 mmol)、LiAlD 4(1.120 g，26.7 mmol)及THF (100 mL)。將所得懸浮液攪拌30分鐘，然後歷時15分鐘在20至40℃下分批加入階段1 (6 g，29.666 mmol)。然後將該反應混合物加熱至回流(66℃)歷時2小時，其中HPLC指示無階段1剩餘。將該混合物冷卻至0℃及歷時30分鐘在＜30℃下用25%羅舍耳鹽(水性) (120 mL)淬滅。將所得乳狀懸浮液攪拌1小時及然後容許分離。移除下水層及上有機層用飽和鹽水(30 mL)清洗。然後有機物經MgSO 4乾燥，過濾並在真空中濃縮。此提供4.3 g之粗材料。然後將該粗材料溶解於乙醇(52 mL)中並加入富馬酸(2.66 g，22.917 mmol)，然後加熱至75℃。容許將所得溶液整夜冷卻至周圍溫度，然後歷時1小時進一步冷卻至0至5℃。藉由過濾分離固體並用冷乙醇(6.5 mL x 2)清洗。在50℃下將濾餅乾燥整夜以提供5.7 g (產率=63%)之產物，HPLC純度為99.9%及NMR純度為＞95%。
實例1：d 6-二甲基色胺 d 6-DMT (SPL028vii)之合成 階段1
Figure 02_image026
在室溫下將EDC.HCl (15.7 g，81.90 mmol)添加至於DCM (108 mL)中之3-吲哚乙酸(12.0 g，68.50 mmol)及HOBt.H 2O (1.16 g，75.75 mmol)。將該反應攪拌1小時，然後添加N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) (35.6 mL，205.75 mmol)及d 6-二甲基胺.HCl (9.0 g，102.76 mmol) (維持溫度低於30℃)。在室溫下將該反應攪拌1小時，然後藉由HPLC之分析指示剩餘28.9% 3-吲哚乙酸之65.6%產物。添加DIPEA (11.9 mL，68.78 mmol)並在室溫下將該反應攪拌1小時。HPLC指示轉化中無變化。添加水性碳酸鉀(6.0 g於54 mL水中)並將相分離。水相用DCM (2 x 30 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(2 x 30 mL)，然後水性檸檬酸(20 w/w%，50 mL)清洗，經MgSO 4乾燥並過濾。將該濾液汽提並使所得固體於TBME (120 mL)中形成漿液及藉由過濾分離。藉由快速管柱層析術純化產生8.34 g之所需產物(58%產率)。 1H NMR證實該產物之同一性。
階段2
Figure 02_image028
在＜30℃下將LiAlH 4(1 M於THF中，17.3 mL，17.28 mmol)添加至階段1 (4.0 g，19.20 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液。將所得反應加熱至60至65℃並攪拌2小時。HPLC分析指示階段1已完全消耗並形成97.3%產物。將該反應冷卻至室溫並在＜30℃之羅舍耳鹽水溶液(10 g於30 mL水中)中淬滅。在攪拌1小時後，將相分離。水相用THF (20 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(20 mL)清洗，經MgSO 4乾燥，過濾並汽提(與乙醇共沸，20 mL)以產生呈琥珀色油(3.97 g)之所需產物。 1H NMR證實該產物之同一性並指示存在8.5%乙醇(無THF)，產生3.63 g，97%之有效產率。
階段3
Figure 02_image030
在室溫下將d 6-DMT游離鹼(3.6 g活性，18.53 mmol)溶解於乙醇(43 mL)中。添加富馬酸(2.15 g，18.53 mmol)並將該溶液加熱至75℃ (固體在加熱期間結晶且不會再溶解)。將所得懸浮液冷卻至0至5℃並攪拌1小時。藉由過濾分離固體，用乙醇(2 x 7 mL)清洗並抽乾。在真空烘箱中在50℃下進一步乾燥產生所需之d 6-DMT富馬酸鹽(4.98 g，87%)。
實例2：d 8-二甲基色胺 d 8-DMT (SPL028viii)之合成 針對階段1 (3-吲哚乙酸及d 6-二甲基胺之偶合)，參見上文
階段2
Figure 02_image032
在＜30℃下將LiAlD 4(1 M於THF中，17.3 mL，17.28 mmol)添加至階段1 (4.0 g，19.20 mmol)於THF (10 mL)中之懸浮液。將所得反應加熱至60至65℃並攪拌2小時。HPLC分析指示該階段1已完全消耗並形成97.3%產物。將該反應冷卻至室溫並在＜30℃之羅舍耳鹽水溶液(10 g於30 mL水中)中淬滅。在攪拌1小時後，將相分離。水相用THF (20 mL)萃取。經合併之有機相用鹽水(20 mL)清洗，經MgSO 4乾燥，過濾並汽提(與乙醇共沸，20 mL)以產生呈琥珀色油之所需產物(4.01 g)。 1H NMR證實該產物之同一性並指示存在8.6%乙醇(無THF)，產生3.66 g，97%之有效產率。
階段3
Figure 02_image034
在室溫下將d 8-DMT游離鹼(3.6 g活性，18.53 mmol)溶解於乙醇(43 mL)中。添加富馬酸(2.15 g，18.53 mmol)並將該溶液加熱至75℃ (固體在加熱期間結晶且不會再溶解)。將所得懸浮液冷卻至0至5℃並攪拌1小時。藉由過濾分離固體，用乙醇(2 x 7 mL)清洗並抽乾。在真空烘箱中在50℃下進一步乾燥產生所需之d 8-DMT富馬酸鹽(4.62 g，81%)。
實例3：d 6-5-甲氧基-二甲基色胺 d 6-5-MeO-DMT之合成
階段1 5-甲氧基-3-吲哚乙酸及d 6-二甲基胺之偶合係以20 g規模藉由類似於針對上文實例1之階段1描述者之方法進行。藉由快速管柱層析術純化以產生(87%)之淺棕色固體，HPLC純度為97.8%。分子量：238.32。
階段2 使實例3階段1之產物與於THF中之LiAlH 4根據針對實例1之階段2描述之方法反應。該反應係以9 g規模進行以產生呈琥珀色油之d 6-5-MeO-DMT，產量為8.22g (7.40 g活性，87.3%)及HPLC純度為98.4%。分子量：224.34。
階段3 d 6-5-MeO-DMT之富馬酸鹽係根據針對實例1之階段3描述之方法產生。獲得6.04g (65%)之灰白色固體，HPLC純度為99.61%。NMR及XRPD資料指示半鹽經分離。分子量：564.74 (呈半鹽形式)。
實例4：d 8-5-甲氧基-二甲基色胺 d 8-5-MeO-DMT之合成
階段1 5-甲氧基-3-吲哚乙酸及d 6-二甲基胺之偶合係以20 g規模藉由類似於針對上文實例1之階段1描述者之方法進行。藉由快速管柱層析術純化以產生(87%)之淺棕色固體，HPLC純度為97.8%。分子量：238.32。
階段2 使實例4階段1之產物與於THF中之LiAlD 4以9 g規模根據針對實例2之階段2描述之方法反應。純化產生8.12 g (7.58 g活性，88.7%)呈琥珀色油之產物d 8-5-MeO-DMT，HPLC純度為97.9%。分子量：226.35。
階段3 d 8-5-MeO-DMT之富馬酸鹽根據針對實例1之階段3描述之方法產生。獲得9.6 g之產物d 8-5-MeO-DMT富馬酸，HPLC純度為99.71%。分子量：342.42。
D 6-5-羥基-二甲基色胺及d 8-5-羥基-二甲基色胺可藉由類似於分別針對實例3及4描述者之方法，使用5-羥基-3-吲哚乙酸作為起始材料製備。
氘化程度之評估此藉由LCMS-SIM (SIM =單離子監測)達成，該分析於N,N-二甲基色胺之滯留時間處針對氘化N,N-二甲基色胺化合物之各質量給出單獨之離子計數。然後自此等離子計數計算各組分之百分比。
例如，%D0 = [D0/(D0 + D1 + D2)] x 100。
HPLC參數 系統：Agilent 1100/1200系列液體層析儀或等同物 管柱：Triart Phenyl；150 x 4.6 mm，3.0 μm粒度(實例：YMC，零件號：TPH12S03-1546PTH) 流動相A：水:三氟乙酸(100:0.05%) 流動相B：乙腈:三氟乙酸(100:0.05%) 梯度：時間       %A          %B 0        95            5 13       62            38 26       5             95 30.5    5             95 31       95            5 流動速率：1.0 mL/分鐘 停止時間：31分鐘        運行後時間：4分鐘 注射體積：5 µL           洗瓶：N/A 管柱溫度：30℃組合 波長：200 nm，(4 nm) 參考：N/A 質譜參數 系統：Agilent 6100系列四極LC-MS或等同物 乾燥氣流：12.0 L/分鐘      乾燥氣體溫度：350℃ 霧化器壓力：35 psig 碰撞電壓：110            增益：           1.00
化合物 D0 D4 D5 D6 D7 D8
D 6- DMT (實例1) N/D LT 0.01% 1.2% 98.8%      
D8- DMT (實例2)                  
D 6-MeO-DMT (實例3) N/D    0.4% 99.6%      
D 8-MeO-DMT (實例4) N/D       3.9% 3.2% 92.8%
實例5：人類肝細胞固有清除率 固有清除率(Clint)之活體外測定係預測活體內清除率之有價值模型。肝含有階段I及階段II藥物代謝酶，其等存在於完整細胞中並藉此提供用於研究藥物代謝之有價值模型。特別是肝細胞中之CLint係化合物經受代謝之潛力的量度且可藉由亦考慮血漿蛋白結合及肝血流而與活體內肝臟清除率相關。因此，CLint可用作化合物之相對代謝穩定性之指數並與其他外部探針受質比較。此外，活體外CLint之量測(其中已知肝臟代謝清除係問題)可為瞭解化合物活體內不同藥物動力學行為之有用手段。
分析方法 使用收集自10個供體之人類(混合性別)肝細胞以研究三個獨立實驗中DMT (SPL026)及氘化DMT (SPL028)類似物之活體外固有清除率： — 第一實驗-人類(混合性別)肝細胞；54.5萬個細胞/mL。最終有機濃度1.05%由80.74% MeCN及19.26% DMSO構成 — 第二實驗-人類(混合性別)肝細胞；42.7萬個細胞/mL。最終有機濃度1%由84.7% MeCN及15.3% DMSO構成。 — 第三實驗-人類(混合性別)肝細胞；36.2萬個細胞/mL
小鼠CD-1 (雄性)肝細胞 — 最終有機濃度1%由84.7% MeCN及15.3% DMSO構成
分析準備 — 肝細胞緩衝液製備成於MilliQ水中之26.2 mM NaHCO 3、9 mM Na HEPES、2.2 mM D-果糖及DMEM。 — 化合物及標誌物儲備液以10 mM製備於DMSO中並於91:9乙腈: DMSO中進一步稀釋至100 x分析濃度。 — 肝細胞於水浴中在37℃下快速解凍，及一經解凍即倒入肝細胞緩衝液內。將細胞離心並移除上清液，然後計數並以最終分析濃度重懸浮。
分析程序 所有測試化合物均使用5 µM之濃度，及舒馬曲坦(sumatriptan)、血清素、苯甲基胺對照，及各實驗中每種化合物進行2次重複培養。選擇此濃度以將信號雜訊比最大化，同時維持在單胺氧化酶(MAO)之米氏常數(K m)下。地爾硫卓(Diltiazem)及雙氯芬酸對照以1 µM之實驗室驗證濃度使用。
將肝細胞添加至預熱之培養管(37℃)。然後將預先製備之100 x分析化合物儲備液添加至該等培養管並小心混合。於7個時間點(2、4、8、15、30、45及60分鐘)採樣。於各時間點，自該培養取出小等分試樣並用冰冷之酸化甲醇或含有內標之乙腈以1:4淬滅。
在37℃下在整個實驗中將培養管回轉振盪。
標準最終培養條件係1 µM化合物於緩衝液中，該緩衝液含有標稱~50萬個活細胞/mL、~0.9% (v/v)乙腈(MeCN)及~0.1% (v/v) DMSO (上文，部分2概述之特定分析濃度)。
將淬滅樣本徹底混合，及蛋白質在-20℃下沈澱至少12小時。然後在4℃下將樣本離心。將上清液轉移至用於分析之新鮮96孔盤。
液體層析術-質譜(LC-MS/MS) 該分析使用下列LC-MS/MS條件： 儀器：具有Thermo Vanquish UPLC系統之Thermo TSQ Quantiva 管柱：Luna Omega 2.1x50 mm 2.6 µm 溶劑A：H 2O + 0.1%甲酸 溶劑B：乙腈+ 0.1%甲酸 流動速率：0.8 ml/分鐘 注射體積：1 µl 管柱溫度：65℃ 梯度：
時間(分鐘) %溶劑B
0.00 5.0
0.90 75.0
 1.36 99.0
1.36 5.0
1.80 5.0
MS參數： 正離子噴霧電壓：4000 V 蒸發器溫度：450℃ 離子轉移管溫度：365℃ 鞘流氣：54 輔助氣體：17 吹掃氣體：1 停留時間：8 ms MRM躍遷： — D0 =質荷比189.136 ＞ 144.179 — D6 =質荷比195.17 ＞ 64.127 — D8 =質荷比197.2 ＞ 146.17 MRM躍遷係自不含氘(針對D0躍遷)，或含有高濃度D6或D8氘化(分別針對D6及D8躍遷)之DMT樣本之初步分析測定。
然後使用所得濃度時間曲線以計算固有清除率(CLint)及半衰期(t½)。為此，將各分析物之MS峰面積或MS峰面積/IS反應繪製成y軸上之自然對數標度相比於X軸上之採樣時間(分鐘)。此線之斜率係消除速率常數。由-ln(2)/斜率將此轉化為半衰期。自斜率/消除速率常數計算固有清除率且方程序係CLint = (-1000*斜率)/以1E6個細胞/ml計之細胞密度，以給出微升/分鐘/百萬個細胞之單位。
有及無MAO抑制劑清除DMT (SPL026) DMT (SPL026)之MAO之貢獻使用不可逆之組合MAO-A/B抑制劑(以匣的形式添加之100 nM氯吉靈(clorgyline)及100 nM司來吉蘭(Deprenyl)/司立吉林(Selegiline))經由活體外固有清除率之量測使用來自10個供體之人類(混合性別)肝細胞(54.5萬個細胞/mL；最終有機濃度1.05%由80.74% MeCN及19.26% DMSO構成)檢查。
      固有清除率(μL/min/百萬個細胞) 半衰期(分鐘)
化合物名稱 分子量 無抑制劑 有抑制劑 無抑制劑 有抑制劑
DMT (SPL026) 188.27 13.77 13.24 92.39 96.06
苯甲基胺   16.70 ＜3.0 76.30 460.00
血清素   38.60 10.10 33.00 125.70
有及無抑制劑之DMT (SPL026)之活體外固有清除率及半衰期。
D 6-DMT (SPL028vii)之清除 量測N,N-六氘-二甲基色胺(D 6DMT，SPL028vii)之活體外人類肝臟固有清除率以研究甲基氘化對使用來自10個供體之人類(混合性別)肝細胞(42.7萬個細胞/mL；最終有機濃度1%由84.7% MeCN及15.3% DMSO構成)之代謝穩定性的影響。
化合物名稱 固有清除率(μL/min/百萬個細胞) 半衰期(分鐘)
SPL028vii (D 6) 13.3 122.2
地爾硫卓(A) 15.3 15.0
地爾硫卓(B) 17.2 18.2
雙氯芬酸(A) 155.0 154.0
雙氯芬酸(B) 150.1 154.3
人類肝細胞中D 8-氘化DMT之活體外固有清除率及半衰期。
D 6DMT (SPL028vii)及D 8-DMT (SPL028viii)之清除 其他人類肝細胞分析用D 6DMT及D 8DMT進行以使用來自10個供體之人類(混合性別)肝細胞(36.2萬個細胞/mL)量測活體外固有清除率。
化合物名稱 固有清除率(μL/min/百萬個細胞) 自SPL026之倍數變化 半衰期(分鐘) 自SPL026之倍數變化
SPL026 19.4 1.0 98.9 1.0
SPL028vii 17.1 1.1 112.1 1.1
SPL028viii 9.3 2.1 206.9 2.1
地爾硫卓 22.0    87.3   
雙氯芬酸 92.5    20.7   
人類肝細胞中D 6-氘化DMT及D 8-氘化DMT類似物摻混物之活體外固有清除率及半衰期。與上文呈現之肝細胞結果一致，D 6-氘化SPL028vii中甲基之氘化相對於SPL026似乎不顯著影響人類肝細胞中之固有清除率。SPL026之固有清除率(19.4 μL/min/百萬個細胞) - SPL028vii之固有清除率(17.1 μL/min/百萬個細胞) = 2.3 μL/min/百萬個細胞。SPL028vii之固有清除率顯示自DMT (SPL026)之1.1倍數變化。
SPL028viii之固有清除率顯示自DMT (SPL026)之2.1倍數變化。
使用肝粒線體溶離份模擬氘化DMT之人類代謝 鑒於DMT於人類中之預測5分鐘半衰期，發明人預期DMT在到達人類肝之前大部分已分解。因此，選擇替代活體外分析作為更適當之系統以模擬DMT之人類代謝。在人類肝粒線體(HLMt)溶離份上進行下列分析預測SPL026與D 8-氘化SPL028viii之間增強的倍數變化。
MAO-A及MAO-B活體外人類肝粒線體溶離份固有清除率之貢獻 人類肝粒線體(HLMt)溶離份含有大量MAO酶，並因此提供量測MAO受質之清除率之有用工具。
進行使用HLMt之一系列研究以評估MAO對DMT及氘化DMT類似物活體外代謝之影響。
有/無MAO-A及MAO-B抑制劑之SPL026 (DMT)之活體外人類粒線體溶離份固有清除率 將選擇性及不可逆MAO-A抑制劑(100 nM氯吉靈)及MAO-B抑制劑(100 nM司來吉蘭/司立吉林)分別添加至0.5 mg/ml人類肝粒線體溶離份活體外測定SPL026之固有清除率。MAO-A受質、血清素及MAO-B受質、苯甲基胺作為陽性對照添加，其等證實MAO-A及MAO-B之存在及氯吉靈及司來吉蘭抑制劑之作用。
化合物名稱 抑制劑 固有清除率(μL/min/mg蛋白質) 半衰期(min)
SPL026 DMSO媒介物 42.9 33.7
SPL026 氯吉靈(MAO-A抑制劑) ＜3.9 ＞373.7
SPL026 司來吉蘭 (MAO-B抑制劑) 42.7 32.5
血清素 DMSO媒介物 124.6 11.1
血清素 氯吉靈 ＜3.3 ＞420.2
苯甲基胺 DMSO媒介物 45.7 30.4
苯甲基胺 司來吉蘭 ＜3.3 ＞420.2
人類肝粒線體溶離份中DMT (SPL026)之固有清除率及半衰期
以MAO-A抑制劑(氯吉靈)顯著增加DMT (SPL026)半衰期及固有清除率，與來自無MAO抑制劑之SPL026之資料比較，導致固有清除率增加11倍。司來吉蘭(MAO-B抑制劑)顯示人類粒線體固有清除率相對於無抑制劑之溶離份無差異。此等結果表明MAO-A而非MAO-B於SPL026之代謝中發揮作用。
SPL026 (DMT)及SPL028viii (D 8-DMT)之活體外人類粒線體溶離份固有清除率 SPL026及SPL028viii之固有清除率之活體外測定分別添加至0.5mg/mL之人類肝粒線體溶離份。MAO-A受質「血清素」及MAO-B受質「苯甲基胺」作為陽性對照添加並證實MAO-A及MAO-B之存在。
化合物名稱 固有清除率(μL/min/mg蛋白質) 自SPL026之倍數變化 半衰期(min) 自SPL026之倍數變化
SPL026 161.0 1.0 8.6 1.0
SPL028viii 10.9 14.8 127.7 14.8
血清素 151.0 - 9.2 -
苯甲基胺 60.0 - 23.2 -
人類肝粒線體溶離份中SPL026及SPL028viii之固有清除率及半衰期 相對於SPL026. 96.6%，D 8-氘化SPL028viii可見清除率增加1 14.8倍 D 0、D 6及D 85-MeO-DMT類似物之人類及大鼠肝細胞穩定性
化合物名稱 分子式 鹽式 分子量 [游離鹼] (g/mol) 鹽分子量(g/mol)
5-MeO-DMT (SPL038) C 13H 18N 2O C 17H 22N 2O 5 218.3 334.37
D 6-5-MeO-DMT (SPL029iii) (99.6%) C 13H 12D 6N 2O (99.6%) C 21H 20D 6N 2O 9 224.33 564.74
D 8-5-MeO-DMT (SPL029iv) (94.8%) C 13H 10D 8N 2O (94.8%) C 17H 14D 8N 2O 5 226.35 342.42
將測試化合物(5 μM)與懸浮的冷凍保存之肝細胞培養。在60 min實驗之過程中於6個時間點移除樣本並藉由LC-MS/MS分析測試化合物。
在37℃下預培養來自人類及大鼠物種之冷凍保存之儲集肝細胞之懸浮液(用2 mM L-麩醯胺酸及25 mM HEPES補充之Williams E培養基中之最終細胞密度0.5 x 106個活細胞/mL)，然後添加各測試化合物(最終受質濃度1 μM；最終DMSO濃度0.25 %)以開始反應。最終培養體積係500 μL。
用各物種培養兩種對照化合物。在37℃下將各化合物培養0、5、10、20、40及60 min。反應藉由於適當之時間點，以1:3比例將培養物轉移至乙腈內停止。在4℃下以3,000 rpm將終止盤離心30 min以沈澱蛋白質。
蛋白質沈澱後，樣本上清液組合於多達4種化合物之匣中，添加內標並使用Cyprotex通用LC-MS/MS條件分析樣本。
自ln峰面積比(化合物峰面積/內標峰面積)與時間之圖，確定直線之梯度。隨後，使用下文方程序計算半衰期(t½)及固有清除率(CLint)： 消除速率常數(k) = (-梯度) 半衰期(t½) (min) =
Figure 02_image036
固有清除率(CLint) (μL/min/百萬個細胞) =
Figure 02_image038
其中V =培養體積(μL)/細胞數量 將低於分析靈敏度下限(基於t½＞3 x培養時間計算)之CLint值歸類為低於定量下限(＜LOQ)。該分析中包括各物種之兩種對照化合物且若此等化合物之值不在規定限值內，則拒絕結果並重複實驗。 結果
大鼠肝細胞
合格之CL int(μL/min/10 6個細胞) CL intSEM 合格之t 1/2(min) t 1/2SEM
5-MeO-DMT (SPL038) 311.5 15.5 4.46 0.22
D 6-5MeO-DMT (SPL029iii) 205.5 5.5 6.76 0.18
D 8-5MeO-DMT (SPL0289iv) 176.0 2 7.89 0.075
維拉帕米(Verapamil) 83.9 NC 16.5 NC
雷洛昔芬(Raloxifene) 125 NC 11.1 NC
人類肝細胞
   合格之CL int(μL/min/10 6個細胞) CL intSEM 合格之t 1/2(min) t 1/2SEM
5-MeO-DMT (SPL038) 104.5 4.5 13.3 0.55
D 6-5MeO-DMT (SPL029iii) 85.7 0.3 16.2 0.05
D 8-5MeO-DMT (SPL0289iv) 57.6 4.4 24.3 1.85
維拉帕米 327 NC 3.17 NC
雷洛昔芬 152 NC 9.13 NC
NC -未計算，因為僅測試1次重複之內標。 SEM (平均值之標準誤差)
自5-MeO-DMT之倍數變化    大鼠肝細胞 人類肝細胞
CL int t 1/2 CL int t 1/2
D 6-5MeO5-MeO-DMT (SPL029iii) 1.5 1.5 1.2 1.2
D 8-5MeO5-MeO-DMT (SPL029iv) 1.8 1.8 1.8 1.8
在人類及大鼠肝細胞兩者中，相較於5-MeO-DMT，可見氘化導致固有清除率降低及半衰期增加。可見D 8氘化對增加活體外代謝穩定性之影響最大，在人類及大鼠組織兩者中導致半衰期及固有清除率發生1.8倍之變化。
實例6：活體內研究藥物動力學(PK)概況 靜脈內(IV)及肌內(IM)給藥後，在大鼠中進行N,N-二甲基色胺(DMT，SPL026)及α,α,雙-氘-N,N-六氘-二甲基色胺(D 8DMT，SPL028viii)之藥物動力學(PK)概況之活體內研究。 測試化合物
化合物 化學名稱 分子式 鹽分子量 游離鹼分子量
SPL026 N,N-二甲基色胺(DMT)富馬酸鹽 C 12H 16N 2 304.34 188.27
SPL028viii α,α,雙-氘-N,N-六氘-二甲基色胺富馬酸鹽 C 12H 8D 8N 2 312.35 196.32
方法 13隻雄性及3隻雌性(7至8週齡)斯普拉格道利大鼠(體重250至300 g)係經如下給藥：
途徑 動物 測試化合物 劑量(mg/kg) 富馬酸鹽[游離鹼]
IV 3隻雄性 3隻雌性 SPL026 2 [1.2]
IV 3隻雄性 SPL028viii 2 [1.3]
IV 4隻雄性 SPL026及SPL028viii (匣劑量) 1 [0.6]/化合物
IM 3隻雄性 SPL026；SPL028viii (匣劑量) 3.5 [2.2]/化合物
圈養及飼養
環境條件 溫度 21℃ ± 2℃
相對濕度 45%至65%
每日光照週期 12 h螢光照明及12 h黑暗
溫度及相對濕度將經持續記錄
平衡期 使用前至少4天
圈養 分組(多達4隻)於具有實心地板之聚丙烯籠子中
鑑定 藉由用不褪墨水在尾部標記唯一編號
健康 一經收貨即將進行健康檢查並將在整個適應期間監測健康狀況。認為不健康之任何動物將自該研究排除。使用前將證實各動物用於實驗用途之適合性。
飲食 名稱： RM1 (E) SQC集結粒飲食
供應商： Special Diets Services，Witham, Essex, UK
可用性： 隨意
Pharmaron UK Ltd將保留各批次使用之飲食分析證書。認為該飲食中之任何成分將不太可能干擾該研究。在研究期間將可隨意提供食物。
飲用水： 類型： 家用飲用水。
   可用性： 隨意
   水質將符合供水(UK)條例(2000)。當地水務部門定期進行例行性化學及細菌分析。認為該水之任何成分將不太可能干擾該研究。
劑量方案
化合物 SPL026及SPL028viii (單獨劑量) SPL026及 SPL028viii (匣) SPL026及SPL028viii (匣)
途徑及頻率 單一血管內 單一血管內 單一肌內
劑量(mg/kg) (富馬酸鹽) 2 1/化合物 3.5/化合物
劑量體積(mL/kg) 5 5 0.286
劑量濃度(mg/ml) (富馬酸鹽) 0.4 0.2 12.25
媒介物 溶解於鹽水中
在雄性及雌性大鼠中投與2 mg/kg富馬酸鹽IV劑量之SPL026以確定DMT在雄性與雌性動物之間之代謝穩定性是否存在任何差異。僅在不同之雄性大鼠中投與2 mg/kg富馬酸鹽IV劑量之SPL028viii，以比較d8-DMT相較於DMT之代謝穩定性。
1 mg/kg SPL026富馬酸鹽及1 mg/kg SPL028viii富馬酸鹽之匣劑量作為單一IV劑量在4隻不同之雄性動物中投與，及3.5 mg/kg SPL026富馬酸鹽及3.5 mg/kg SPL028viii富馬酸鹽之單獨匣劑量以單一IM劑量在3隻不同之雄性動物中投與，以容許直接動物間比較SPL026及SPL028viii，並藉此避免動物間可變性之混雜影響。
給藥程序 在給藥之早晨對動物稱重，及投與之劑量基於體重及指定之劑量體積。 — IV給藥裝置由適當尺寸之注射器及蝶形針構成。在給藥期間，將劑量直接分配至不用於採血之側尾靜脈內。 — IM給藥裝置將由適當尺寸之胰島素注射器構成。在給藥之早晨將注射位點刮剃。在給藥期間，將該劑量直接分配至大腿肌肉內。
PK採樣 給藥後，將系列全血樣本(約200 µL)經由留置插管自側尾靜脈收集至個別經K 2EDTA處理之容器內。於給藥後之下列時間收集樣本： IV    給藥前，1、5、10、15、30、45、60、120及180分鐘 IM    給藥前，5、10、25、30、45、60、90、120及180分鐘 將血液樣本放置於冷卻塊上，然後在約4℃下以10,000 g離心2分鐘並排出所得血漿。所有樣本均將儲存在約-80℃下。
生物分析 使用LC-MS/MS進行DMT及d8-DMT於大鼠K 2EDTA血漿中之生物分析。下表詳述合格之2種方法：
方法編號 用以下製備之校準標準品及QC 內標 精確定量
1 SPL026 (DMT) SPL028vii (d6-氘化DMT) SPL026 (DMT)
2 SPL028viii (d8-氘化DMT) SPL028i (d2-氘化DMT) SPL028viii (d8-氘化DMT)
使用20.0 µL大鼠血漿對DMT及d8-DMT之濃度定量，目標定量下限(LLOQ)約0.310 ng/mL DMT及d8-DMT並使用下列方法定性： — 分析線性-一式兩份製備之校準曲線，含有≥8個濃度量及對照空白及零(僅IS)。驗收標準-至少75%之校準標準品(非零樣本)必須其等製備的標稱濃度≤±20%相對誤差(RE) (於定量下限處≤±25% RE)。 — 靈敏度-LLOQ濃度下之最小信號雜訊必須為5:1。 — 精密度及精確度-含有重複(n=6)的低、中及高濃度QC之單個分析批次。驗收標準-批次內精密度 (CV)及精確度(RE) ≤20%。 — 選擇性-對來自至少一個來源之對照空白基質之層析圖進行定性評估以確定是否存在潛在干擾峰。驗收標準-任何共溶析干擾之反應必須≤25%之LLOQ校準標準峰面積。任何共溶析干擾之反應必須小於5%之內標之零樣本峰面積。 — 穩定性-QC Med重複(至少n=3)之基質穩定性將在僅用於DMT之樣本處理溫度下評估至少2小時。驗收標準-精密度(CV)及精確度(RE) ≤20%。 — 留存效應-在定量上限(ULOQ)校準標準後立即分析之至少一種對照空白基質樣本(留存效應空白)中進行評估。驗收標準-分析物留存效應應≤ LLOQ標準中分析物峰面積之25%。內標留存效應應≤ LLOQ標準樣本中內標峰面積之5%。
PK參數 DMT (SPL026)及d 8-DMT (SPL028viii)在血漿中之藥物動力學參數藉由非房室分析使用各動物之血漿濃度時間曲線推導。
結果 圖1至3中闡述結果。此等資料顯示在IV及IM給藥後，當與DMT (SPL026)比較時，d 8-DMT (SPL028viii)具有更大之整體曝露。
圖1顯示2 mg/kg IV富馬酸鹽劑量後，平均SPL026及SPL028viii濃度經時之半對數圖。
圖2顯示1 mg/kg IV富馬酸鹽劑量(以匣的形式添加)後，平均SPL026及SPL028viii濃度經時之半對數圖。
圖3顯示活體內3.5 mg/kg富馬酸鹽IM劑量(以匣的形式添加)後，平均DMT (SPL026)及d 8-DMT (SPL028viii)濃度經時之線性及半對數圖。圖3A：線性圖，圖3B：半對數圖，SEM誤差槓。
進行具有成對比較之變異數分析以分析劑量組對PK參數之影響。針對各IV及IM劑量，SPL026與SPL028viii組之間自時間0外推至無窮大之平均曲線下面積(AUC 0-inf)存在統計學顯著差異，指示在單一IV及IM劑量後，SPL028viii相較於SPL026之顯著更高總全身曝露。SPL026之雄性與雌性組之間的AUC 0-inf不存在顯著差異，證實SPL026之代謝及消除於動物性別中不存在顯著差異。
AUC 0-inf(min.ng/mL) P值
SPL026 (雄性)相比於SLP026 (雌性) 0.5784
SPL026 (雄性)相比於SPL028viii (雄性) 0.0002***
SLP026 (雌性)相比於SPL028viii (雄性) 0.0013**
發現當與IM給藥後之DMT (SPL026)比較，d 8-DMT (SPL028viii)之Cmax顯著更高(p = 0.005**)。
本發明由下列實施例進一步闡述。
E1.    一種式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I)， 其中： R 1係獨立地選自-R 4、-OH、-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根、-F、-Cl、-Br及-I； n係選自0、1、2、3或4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中該化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽， 其用於療法中。
E2.    如E1使用之化合物，其中R 1係獨立地選自-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根及-OH。
E3.    如E1或E2使用之化合物，其中R 4係甲基。
E4.    如任一項前述實施例使用之化合物，其中n係1。
E5.    如E4使用之化合物，其中R 1係於4或5位置處。
E6.    如E1使用之化合物，其中n係0，或n係1及R 1係選自5-甲氧基、5-溴、4-乙醯氧基、4-磷酸氫根、4-羥基及5-羥基。
E7.    如E1使用之化合物，其中n係0。
E8.    如任一項前述實施例使用之化合物，其中兩個 yH均為氘。
E9.    如任一項前述實施例使用之化合物，其中兩個 yH均為氕。
E10.   如任一項前述實施例使用之化合物，其中R 2及R 3均為C( xH) 3。
E11.   如E10使用之化合物，其中兩個C( xH) 3係相同。
E12.   如E10使用之化合物，其中兩個R 2及R 3均為CD 3。
E13.   如任一項前述實施例使用之化合物，其係呈醫藥上可接受之鹽之形式。
E14.   如任一項前述實施例使用之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
E15.   如E1至E11之任一項中定義之化合物，或醫藥上可接受之鹽，其不為N,N-二(三氘甲基)色胺。
E16.   如E15之化合物，其呈醫藥上可接受之鹽之形式。
E17.   如E15或E16之化合物，其係N,N-二(三氘甲基)色胺之醫藥上可接受之鹽。
E18.   如E15至E17中任一項之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
E19.   一種組合物，其包含第一化合物及第二化合物，第一化合物係如任何前述實施例中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，，第二化合物係(i)如任何前述實施例中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽但其與該第一化合物之不同之處在於 yH之同一性及/或R 3之同一性；或(ii)如任何前述請求項中定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，除各 xH及 yH表示氫外。
E20.   如E19之組合物，其中該第二化合物與該第一化合物之不同之處僅在於 yH之同一性及/或R 3之同一性；及/或 xH及 yH表示氫。
E21.   如E19或E20之組合物，其包含兩種或三種式(I)化合物，其等彼此不同之處僅在於 yH之定義。
E22.   如E21之組合物，其包含三種化合物，其中該等C( yH) 2部分係CH 2、CD 2或CHD。
E23.   如E19或E20之組合物，其中該等化合物中之一些彼此不同之處在於R 3之同一性，其中在一些化合物中R 3係H及在其他化合物中R 2及R 3係相同。
E24.   如E19至E23中任一項之組合物，其中該等化合物係呈醫藥上可接受之鹽之形式。
E25.   如E19至E24中任一項之組合物，其中該等醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
E26.   一種醫藥組合物，其包含如E1至E14之任一項或如E15至E18之任一項中定義之化合物或如E19至E25之任一項之組合物，與醫藥上可接受之賦形劑之組合。
E27.   如E26之醫藥組合物，其呈經口劑型之形式。
E28.   如E1至E14之任一項或如E15至E18之任一項中定義之化合物或如E19至E27之任一項之組合物，其用於治療病患中精神性或神經性疾患之方法中。
E29.   如E28使用之化合物或組合物，其中該精神性或神經性疾患係選自(i)強迫症、(ii)憂鬱症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂型病性疾患、(v)焦慮疾患、(vi)藥物濫用及(vii)意志缺乏障礙。
E30.   如E28或E29使用之化合物或組合物，其中該疾患係重度憂鬱症。
E31.   如E28或E29使用之化合物或組合物，其中該疾患係難治性抑鬱症。
E32.   如E28至E31之任一項使用之化合物或組合物，其包括經口投與該化合物或組合物。
E33.   一種治療方法，其包括對有需要病患投與如E1至E14之任一項或如E15至E18之任一項中定義之化合物或如E19至E27之任一項之組合物。
E34.   如E33之方法，其係如E28至E32之任一項中定義之方法。
E35.   一種合成式(I’)化合物：
Figure 02_image019
(I’) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使式(II)化合物：
Figure 02_image009
(II) 與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應，其中： R 1’係獨立地選自-R 4、-OPR、-OR 4、-F、-Cl、-Br及-I； PR係保護基， n係選自0、1、2、3或4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中式(I’)化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽。
E36.   如E35之方法，其中使用0.8:1至1:1之LiAlH 4及/或LiAlD 4:式(II)化合物之比例。
E37.   如E35或E36之方法，其中式(II)化合物係藉由以下製備： (i)        使式(III)化合物
Figure 02_image022
(III)， 與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物；及 (ii)   使該經活化之化合物與具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺反應， 其中R 1’、n、R 2及R 3係如技術方案35中定義。
E38.   如E37之方法，其中該等兩種或更多種偶合劑包含添加劑偶合劑。
E39.   如E38之方法，其中該等兩種或更多種偶合劑包含碳二亞胺。
E40.   如E39之方法，其中該碳二亞胺係選自由以下組成之群：N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺及二異丙基碳二亞胺。
E41.   如E40之方法，其中該碳二亞胺係N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺.HCl。
E42.   如E38至E41中任一項之方法，其中該添加劑偶合劑係選自由以下組成之群：1-羥基苯并三唑、羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基-7-氮雜-1H-苯并三唑、2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯及4-(N,N-二甲胺基)吡啶。
E43.   如E38至E41中任一項之方法，其中該添加劑偶合劑係1-羥基苯并三唑。
E44.   如E35至E43中任一項之方法，其係合成如E1至E12之任一項中定義之式(I)化合物之方法，其中該方法進一步包括，當R 1’係OPR時，移除保護基PR且視需要將所得羥基轉化為-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根。
E45.   如E44之方法，其中該式(I)化合物係醫藥上可接受之鹽。
E46.   如E44之方法，其進一步包括使該式(I)化合物與酸性試劑反應以產生該式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
E47.   如E46之方法，其中該酸性試劑係富馬酸。
本發明由下列實施例又進一步闡述。
E’1.   一種組合物，其包含式I化合物及式II化合物：
Figure 02_image044
， 其中： 各 xH係獨立地選自氕及氘； n係選自0、1、2、3及4； 各R 1係獨立地選自-R 3、-OH、-OR 3、-O(CO)R 3、磷酸氫根、-F、-Cl、-Br及-I；及 各R 3係獨立地選自C 1-C 4烷基。
E’2.   如E’1之組合物，其包含約5重量%至約95重量%之式I化合物。
E’3.   如E’1或E’2之組合物，其包含式I化合物及式II化合物，在其兩者中，一個 xH係H及另一者係D。
E’4.   如E’1至3中任一項之組合物，其包含式I化合物及式II化合物，在其兩者中，各 xH係H。
E’5.   如E’1至4中任一項之組合物，其包含式I化合物及式II化合物，在其兩者中，各 xH係D。
E’6.   如E’1至5中任一項之組合物，其中R 1係獨立地選自-OR 3、-O(CO)R 3、磷酸氫根及-OH。
E’7.   如E’1至6中任一項之組合物，其中R 3係甲基。
E’8.   如E’1至7中任一項之組合物，其中n係1。
E’9.   如E’8之組合物，其中R 1係於4或5位置處。
E’10. 如E’1至5中任一項之組合物，其中n係0，或n係1及R 1係選自5-甲氧基、4-乙醯氧基、4-磷酸氫根、4-羥基及5-羥基。
E’11. 如E’1至5中任一項之組合物，其中n係0，或n係1及R 1係5-甲氧基。
E’12. 如E’1至11中任一項之組合物，其包含式I化合物及式II化合物，在其兩者中， xH、n及R 1係相同。
E’13. 如E’1至12中任一項之組合物，其包含兩種式I化合物，其等彼此不同之處僅在於 xH之定義。
E’14. 如E’1至13中任一項之組合物，其包含兩種式II化合物，其等彼此不同之處僅在於 xH之定義。
E’15. 如E’1至14中任一項之組合物，其中該等化合物係呈醫藥上可接受之鹽之形式。
E’16. 如E’15之組合物，其中該等醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
E’17. 一種醫藥組合物，其包含如E’1至16中任一項之組合物與醫藥上可接受之賦形劑之組合。
E’18. 如E’1至17中任一項之組合物，其用於療法中。
E’19. 如E’1至17中任一項之組合物，其用於治療病患中精神性或神經性疾患之方法中。
E’20. 如E’19使用之組合物，其中該精神性或神經性疾患係選自(i)強迫症、(ii)憂鬱症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂型病性疾患、(v)焦慮疾患、(vi)藥物濫用及(vii)意志缺乏障礙。
E’21. 一種治療方法，其包括對有需要病患投與如E’1至17中任一項之組合物。
E’22. 如E’21之方法，其係如E’19或E’20中定義之方法。
E’23. 一種化學庫，其包含複數種如E’1至17中任一項之組合物。
E’24. 一種式III化合物之用途：
Figure 02_image046
， 其中： 各 xH係獨立地選自氕及氘； n係選自0、1、2、3及4； 各R 1係獨立地選自-R 3、-OH、-OR 3、-O(CO)R 3、磷酸氫根、-F、-Cl、-Br及-I；及 各R 3係獨立地選自C 1-C 4烷基； R 4係氕或-CD 3， 其中當各 xH係氕及R 4係-CD 3時，n係1、2、3或4， 該式III化合物作為用於定量樣本中目標化合物之量的分析中之內標。
E’25. 如E’24之用途，其中該目標化合物包含式IV化合物：
Figure 02_image048
， 其中： 各 xH係獨立地選自氕及氘； n係選自0、1、2、3及4； 各R 1係獨立地選自-R 3、-OH、-OR 3、-O(CO)R 3、磷酸氫根、-F、-Cl、-Br及-I；及 各R 3係獨立地選自C 1-C 4烷基； R 5係氕或甲基；及 式IV化合物及式III化合物彼此不同之處僅在於氘原子之數量。
E’26. 如E’25之用途，其中R 5係甲基及式IV化合物具有5.5至6.5 g/mol之平均分子量，其小於式III化合物之平均分子量。
E’27. 如E’25之用途，其中R 5係氕及式IV化合物具有2.5至3.5 g/mol之平均分子量，其小於式III化合物之平均分子量。
E’28. 如E’25至28中任一項之用途，其中式IV化合物之至少一個 xH係D。
E’29. 如E’24至28中任一項之用途，其中式III化合物之至少一個 xH係D。
E’30. 如E’24至27中任一項之用途，其中式III化合物之 xH係如E’3至5之任一項中定義。
E’31. 如E’24至30中任一項之用途，其中式III化合物之n、R 1及R 3係如E’6至11之任一項中定義。
E’32. 如E’24之用途，其中該樣本包含如E’1至14之任一項中定義之式I化合物及式II化合物且其中式III化合物及式I化合物或式II化合物之不同之處僅在於其等各含有之氘原子之數量。
E’33. 一種定量樣本中目標化合物之量的方法，該方法包括將已知量之E’24化合物添加至該樣本。
E’34. 如技術方案33之方法，其中該內標及該目標化合物係如E’25至32之任一項中定義。
E’35. 如E’33或E’34之方法，其中該樣本已預先自受試者獲得，在獲得該樣本之前已對該受試者投與該目標化合物。
E’36. 如E’35之方法，其中在投與該目標化合物後，於不同時間，已自該受試者獲得複數個樣本，且該方法包括將已知量之E’24化合物添加至該等樣本中之各者並定量該等樣本之各者中目標化合物之量。
E’37. 如E’36之方法，其中該方法進一步包括計算該目標化合物在該受試者中之半衰期。
E’38. 一種如E’24中定義之化合物，其中當各 xH係氕時，n係1、2、3或4。
E’39. 如E’38之化合物，其中 xH、n、R 1及R 3係如E’3至11之任一項中定義。
圖1：在2 mg/kg IV富馬酸鹽劑量後，活體內平均DMT (SPL026)及d 8-DMT (SPL028viii)濃度經時之半對數圖。
圖2：在1 mg/kg IV富馬酸鹽劑量(以匣的形式添加)後，活體內平均SPL026及SPL028viii濃度經時之半對數圖。
圖3：在3.5 mg/kg富馬酸鹽IM劑量(以匣的形式添加)後，活體內平均DMT (SPL026)及d 8-DMT (SPL028viii)濃度經時之圖。圖3A-線性圖，圖3B-半對數圖。
Figure 110143066-A0101-11-0002-3

Claims (41)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    (I)， 其中： R 1係獨立地選自-R 4、-OH、-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根、-F、-Cl、-Br及-I； n係選自0、1、2、3或4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中該化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽， 其中該式(I)化合物不為N,N-二(三氘甲基)色胺、5-羥基-N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-血清素-D 3)或N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-色胺-D 3)之游離鹼。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1係獨立地選自-OR 4、-O(CO)R 4、磷酸氫根及-OH。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，其中R 4係甲基。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n係1、2、3或4。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n係1。
  6. 如請求項5之化合物，其中R 1係於4或5位置處。
  7. 如請求項1之化合物，其中n係0；或n係1及R 1係選自5-甲氧基、5-溴、4-乙醯氧基、4-磷酸氫根、4-羥基及5-羥基。
  8. 如請求項1之化合物，其中n係0。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中兩個 yH均為氘。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中兩個 yH均為氕。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2及R 3兩者均為C( xH) 3。
  12. 如請求項11之化合物，其中兩個C( xH) 3係相同。
  13. 如請求項11之化合物，其中兩個R 2及R 3均為CD 3。
  14. 如請求項1至13中任一項所定義之化合物，或醫藥上可接受之鹽，其不為4-羥基-N,N-二(三氘甲基)色胺(亦稱為4-羥基-N,N-二甲基色胺-d 6或裸頭草辛(psilocin)-d 6)之游離鹼。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其呈醫藥上可接受之鹽之形式。
  16. 如請求項1或請求項14之化合物，其係N,N-二(三氘甲基)色胺、5-羥基-N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-血清素-D 3)或N-單(三氘甲基)色胺(亦稱為N-甲基-色胺-D 3)或4-羥基-N,N-二(三氘甲基)色胺(亦稱為4-羥基-N,N-二甲基色胺-d 6或裸頭草辛-d 6)之醫藥上可接受之鹽。
  17. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該醫藥上可接受之鹽係富馬酸鹽。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中n係0且其中該化合物呈游離鹼之分子量為每莫耳188.9至196.3公克，或呈游離鹼之分子量為每莫耳189.2至196.3公克，較佳係呈游離鹼之分子量為每莫耳194.3至196.3公克。
  19. 如請求項7之化合物，其中：n係1，R 1係5-甲氧基且其中該化合物呈游離鹼之分子量為每莫耳224.3至226.4公克；或n係1，R 1係5-羥基，且其中該化合物呈游離鹼之分子量為每莫耳210.3至212.3公克。
  20. 一種組合物，其包含(a)第一化合物，其係如前述請求項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及(b)第二化合物，其係(i)如前述請求項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，但其與該第一化合物之不同之處在於 yH之同一性及/或R 3之同一性；或(ii)如前述請求項中任一項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，但各 xH及 yH表示氫除外。
  21. 一種組合物，其包含如請求項1至19中任一項所定義之化合物或如請求項20之組合物，與醫藥上可接受之賦形劑之組合。
  22. 如請求項1至19中任一項所定義之化合物，或如請求項20或21之組合物，其用作醫藥，或用於幻覺輔助之心理療法中。
  23. 如請求項1至19中任一項所定義之化合物，或如請求項20或21之組合物，其用於治療病患中精神性或神經性疾患之方法中。
  24. 如請求項23使用之化合物或組合物，其中該精神性或神經性疾患係選自(i)強迫症、(ii)憂鬱症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂病性疾患、(v)焦慮疾患、(vi)藥物濫用及(vii)意志缺乏障礙。
  25. 如請求項23或請求項24使用之化合物或組合物，其中該疾患係重度憂鬱症。
  26. 如請求項23或請求項24使用之化合物或組合物，其中該疾患係難治性抑鬱症。
  27. 如請求項23至26中任一項使用之化合物或組合物，其包括經口投與該化合物或組合物。
  28. 一種治療方法，其包括對有需要病患投與如請求項1至19中任一項所定義之化合物或如請求項20或21之組合物。
  29. 如請求項28之方法，其係如請求項23至27中任一項所定義之方法。
  30. 一種合成式(I’)化合物，
    Figure 03_image019
    (I’) 或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使式(II)化合物：
    Figure 03_image009
    (II) 與LiAlH 4及/或LiAlD 4反應，其中： R 1’係獨立地選自-R 4、-OPR、-OR 4、-F、-Cl、-Br及-I； PR係保護基 n係選自0、1、2、3及4； R 2係C( xH) 3； R 3係C( xH) 3或H； 各R 4係獨立地選自C 1-C 4烷基；及 各 xH及 yH獨立地係氕或氘， 其中該式(I’)化合物之C( xH) 3部分中氘:氕之比例係大於氫中天然存在之比例， 或其醫藥上可接受之鹽。
  31. 如請求項30之方法，其中使用0.8:1至1:1之LiAlH 4及/或LiAlD 4:式(II)化合物之比例。
  32. 如請求項30或請求項31之方法，其中該式(II)化合物係藉由以下製備： (i)    使式(III)化合物
    Figure 03_image022
    (III)， 與兩種或更多種偶合劑反應以產生經活化之化合物；及 (ii)   使該經活化之化合物與具有式R 2R 3NH或R 2R 3ND之胺反應， 其中R 1’、n、R 2及R 3係如請求項30中定義。
  33. 如請求項32之方法，其中該等兩種或更多種偶合劑包含添加劑偶合劑。
  34. 如請求項33之方法，其中該等兩種或更多種偶合劑包含碳二亞胺。
  35. 如請求項34之方法，其中該碳二亞胺係選自由以下組成之群：N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺及二異丙基碳二亞胺。
  36. 如請求項35之方法，其中該碳二亞胺係N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺.HCl。
  37. 如請求項33至36中任一項之方法，其中該添加劑偶合劑係選自由以下組成之群：1-羥基苯并三唑、羥基-3,4-二氫-4-側氧基-1,2,3-苯并三嗪、N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基-7-氮雜-1H-苯并三唑、2-氰基-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯及4-(N,N-二甲胺基)吡啶。
  38. 如請求項33至36中任一項之方法，其中該添加劑偶合劑係1-羥基苯并三唑。
  39. 如請求項30至38中任一項之方法，其係一種合成如請求項1至18之任一項之式(I)化合物之方法，其中該方法進一步包括，當R 1’係OPR時，移除保護基PR且視需要將所得羥基轉化為-OR 4、-O(CO)R 4或磷酸氫根。
  40. 如請求項41之方法，其進一步包括使該式(I)化合物與酸性試劑反應以產生該式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。
  41. 如請求項40之方法，其中該酸性試劑係富馬酸。
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