JP2023551058A - 重水素化又は部分重水素化ｎ，ｎ－ジメチルトリプタミン化合物 - Google Patents

重水素化又は部分重水素化ｎ，ｎ－ジメチルトリプタミン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書で定義される式(I)の化合物であって、プロチウムに対する重水素の割合が、水素中に天然に見出されるよりも大きい化合物；並びに、これらの化合物及び任意に重水素富化されていない式(I)の類似化合物を含む、組成物(医薬組成物を含む)に関する。これらの化合物及び組成物は、治療、特に精神又は神経障害の治療に使用される。本発明の組成物内の異なる化合物の量を変えることにより、組成物の治療効果を調整することができる。式(I)の化合物及び式(I')の関連化合物の製造を可能にする、特に効率的な合成方法も提供される。TIFF2023551058000051.tif42169【選択図】図１

Description

発明の分野
本発明は、本明細書で定義される式(I)の化合物であって、水素中に天然で見出されるよりもプロチウムに対する重水素の割合が大きい化合物；並びにこれらの化合物及び任意で重水素富化されていない式(I)の類似化合物を含む組成物(医薬組成物を含む)に関する。これらの化合物及び組成物は、治療、特に精神又は神経障害(精神又は神経疾患)の治療に使用される。本発明の組成物中の異なる化合物の量を変えることにより、組成物の治療効果を調整することができる。式(I)の化合物及び式(I')の関連化合物を可能にする合成方法も提供される。
Figure 2023551058000002
発明の背景
古典的な幻覚剤は、精神障害の治療において前臨床及び臨床的有望性を示してきた(Carhart-Harris and Goodwin, Neuropsychopharmacology 42, 2105-2113 (2017))。特に、シロシビン(サイロシビン)は、無作為二重盲検法において、様々なうつ及び不安評価尺度の有意な改善を実証している(Griffiths et al. Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1181-1197 (2016))。シロシビンの有効性は、うつ病で(R. L. Carhart-Harris et al., Psychopharmacology, 2018, 235, 399-408)、終末期不安で(R. R. Griffiths et al., J. Psychopharmacol., 2016, 30, 12, 1181-1197)、及び依存症で(M. W. Johnson, A. Garcia-Romeu and R. R. Griffiths, Am. J. Drug Alcohol Abuse, 2017, 43, 1, 55-60)示されており、及び、現在では思考プロセスの心理学的破壊性パターンに根差したいくつかの他のメンタルヘルス障害のために研究されている(Anorexia Nervosa: NCT# NCT04052568)。
5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン(5-MeO-DMT)は、ヒトの血液、尿、及び脊髄液中に見出される内因性トリプタミンであり(S. A. Barker, E. H. McIlhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 7-8, 617-635; F. Benington, R. D. Morin and L. C. Clark, J. Med. Sci., 1965, 2, 397-403; F. Franzen, and H. Gross, Nature, 206, 1052; R. B. Guchhait., J. Neurochem., 1976, 26, 1, 187-190)、保護及び治療に関連する効果を示すことが示されている。抗うつ性は、5-MeO-DMTを投与したげっ歯類において示されている(M. S. Riga et al., Neuropharmacology, 2017, 113, A, 148-155)。さらに、5-MeO-DMTを様々な形態で投与された多数のユーザが、その使用に起因する治療効果(外傷後ストレス障害、うつ病及び不安の改善を含む)を報告している(A. K. Davis et al., J. Psychopharmacol., 2018, 32, 7, 779-792)。5-MeO-DMTはまた、物質乱用障害を治療する可能性も示した(V. Dakic et al., Sci. Rep., 2017, 7, 12863)。
N,N-ジメチルトリプタミン(DMT)はまた、短時間作用型幻覚剤として治療価値を有することが理解されている。脳及び末梢組織におけるDMTの生合成及び代謝の研究のレビュー、体液及び脳におけるDMT検出のための方法及び結果、DMTの新たな作用部位、及びDMTの可能性のある生理学的及び治療的役割に関する新しいデータが、[S. A. Barker in Front. Neurosci., 12, 536, 1-17 (2018)]によって提供されている。このレビューでは、DMTは、うつ病、強迫性障害、及び物質乱用(薬物乱用)障害の治療において有望な治療的役割を有するものとして記載されている。
N-メチルトリプタミン(NMT)は、多くの場合、DMT及び5-MeO-DMTとともに、いくつかの植物の属の樹皮、芽(シュート)及び葉から抽出される。NMTは、幻覚特性(サイケデリック特性)を有することが報告されている：NMTを吸うと、50-100mgで、15-30秒の持続時間、「映像」が見える(Shulgin, A. and Shulgin, A., 2002, THIKAL: the continuation, Transform Press)。
DMTの作用持続時間(20分未満)は短いため、有効な治療が制限される。DMTの没入型サイケデリック体験を拡張するために、投与プロトコルが開発されている(Gallimore and Strassman (2016), A model for the application of target-controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience, Frontiers in Pharmacology, 7:211)が、これらのプロトコルは、DMTの代謝が乏しい患者において毒性蓄積の危険を伴う(さらなる議論については、「Strassman et al (1994), Dose response study of N,N-dimethyltryptamine in humans, Arch Gen Psychiatry 51, 85」を参照)。
DMT及びその置換類似体(5-MeO-DMTなど)は、モノアミン酸化酵素(MAO)によって媒介される脱アミノ化経路を介して主に不活性化されると理解されている。DMTのMAO-媒介代謝は、酸化的脱アミノ反応によりインドール-3-酢酸(IAA)を与える(O. Suzuki et al. Inhibition of type A and type B monoamine oxidases by naturally occurring xanthones, Planta Med., 42: 17-21 (1981)、及び、J. Riba, et al., Metabolism and urinary disposition of N,N-dimethyltryptamine after oral and smoked administration: a comparative study, Drug Test. Anal., 7(5): 401-406 (2015))。
DMT-N-オキシド(DMT-NO)は、N-酸化を介して形成されたDMTの二番目に豊富な代謝物である。さらに、N-メチルトリプタミン(NMT)、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン(MTHBC)及びTHBCを含むマイナーな代謝物も同定されている。(上記のBarker(2018)を参照)。DMT-NO及びNMTなどの代替代謝物の生成は、MAO活性とは無関係であると考えられる(S. A. Barker et al., In vivo metabolism of α,α,β,β-tetradeutero-N,N-dimethyltryptamine in rodent brain, Biochem. Pharmacol, 33(9): 1395-400 (1984))。N-オキシド及び他の代謝物の形成に関与する原因酵素については不明である。
DMT及びその置換類似体(例えば、5-MeO-DMT)の代謝不活性化においてMAOが果たすと考えられる顕著な役割を考慮し、DMT及び置換類似体(例えば、5-MeO-DMT)は、しばしばMAO阻害剤(MAOI)とともに投与され、体内の標的部位に到達する前に化合物が不活性化されるのを防止することにより、化合物へのより長い、より多くの曝露を可能にする。しかしながら、MAOIは、ある食品又は薬剤とともに摂取されると、高血圧を引き起こす可能性があるため、患者によるMAOIの使用は、典型的には、患者が食事を制限し、いくつかの他の薬剤を回避することを必要とする。
天然に存在する水素は、約0.02モル％の重水素と99.98％のプロチウムとを含む。プロチウムと重水素との間の物理化学的性質は、小さいが測定可能である。重水素はプロチウムよりもやや親油性が低く、モル体積が小さく、炭素-重水素結合は炭素-プロチウム結合よりも短い。重水素は、Hに比べて、三次元表面、形状、立体的フレキシビリティが変化しない。
これらの特性から、DMTへの重水素の導入は、親化合物の生化学的効力と選択性を維持しつつ、親油性を漸進的に低下させ、塩基性を増加させる(立体化学的位置に依存して、非加算的に)ことが予想される。さらに、DMTの水素原子が重水素で富化されることで、重水素速度論的同位体効果(DKIE：deuterium kinetic isotope effect)として測定される、化合物の安定性に変化が生じることが予想される。
同位体で置換された分子の安定性の差は、一次的速度論的同位体効果(KIE：kinetic isotopic effect)と呼ばれ、重水素については重水素速度論的同位体効果(DKIE)と定義することができる。DKIEは、反応の速度定数の比(kH/kD)として定量化され、典型的には1(この際、重水素は反応に影響を与えない)から7までの範囲であり、理論限界は9である。
酵素を触媒とする変換は多段階であるため、高いDKIEを観察するためには、C-H開裂ステップが少なくとも部分的に律速であることが必要である。二次的なDKIEを説明するために、量子力学的トンネリングなどの他の動力学モデルが想起される。これは通常、一次効果よりもはるかに小さいが(典型的には1.1～1.2)、それでもこのメカニズムは有意に大きな効果をもたらし得る。
DMTのエチルアミン側鎖のα位とβ位における水素原子の重水素置換(α,α,β,β-テトラデューテロ-DMT、D4DMT)は、Barkerらによって、インビボでKIEを有することが証明された(S. A. Barker et al., 1982, Comparison of the brain levels of N,N-dimethyltryptamine and α,α,β,β-tetradeutero-N,N-dimethyltryptamine following intraperitoneal injection, Biochemical Pharmacology, 31(15), 2513-2516 (1982))。D4DMTは、同用量のDMTと比較して、行動かく乱作用の発現及び増強までの時間が短いことが判明した。しかしながら、DKIEを定量するための動態データは報告されていない(上記のS. A. Barker et al.(1982); 上記のS. A. Barker et al.(1984); 及び、J. M. Beaton et al., A Comparison of the Behavioral Effects of Proteo- and Deutero-N,N-Dimethyltryptamine. Pharmacol. Biochem. Behav, 1982. 16(5): 811-4 (1982))。
α,α,-ビス-重水素-DMT(D2DMT)の合成は、文献で報告されている(P. E. Morris and C. Chiao (Journal of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals, Vol. XXXIII, No. 6, 455-465 (1993))。しかしながら、生物学的データや代謝データは発表されていない。
WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd、2020年12月10日公開)では、α,α,β,β-テトラデューテロ(tetradeutero)-N,N-ジメチルトリプタミンが示す速度論的同位体効果(動的同位体効果)の知識を利用して、N,N-ジメチルトリプタミンの薬物動態プロファイルを制御可能に変更し、より柔軟な治療応用を可能にしている。
DMTの血漿サンプルのバイオ分析における内部標準としてのN,N-(ジメチル-d6)-トリプタミン(d6-DMT)の使用は、文献(G. N. Rossi et al., J. Pschedelic Stud., 3(1), 1-6 (2019); G. de Oliveira Silveria et al., Molecules, 25, 2072, 1-11 (2020); 及び、C. D. R. Oliveira et al., Bioanalysis, 2012, 4(14), 1731-1738))に記載されている。しかしながら、d6-DMTそのものを、治療活性物質として用いる可能性については言及されていない。
DMT及び置換類似体の治療可能性を考慮すると、当該技術分野では、代替化合物、例えば、心理療法において使用するための、特に心理療法を補助するための臨床的に適用可能なサイケデリック薬物の開発に使用するための、改善されたバイオアベイラビリティ、拡張された及び／又は改変された薬物動態及び／又は改変された薬力学を有する化合物に対する必要性が残っている。本発明は、この必要性に対処するものである。
DMTは人体において非常に早く代謝される。Timmermanのモデル化されたデータを用いて(C. Timmermann et al., DMT Models the Near-Death Experience, Front. Psychol 9: 1424 (2018)、及び、C. Timmermann et al., Neural correlates of the DMT experience assessed with multivariate EEG, Sci. Rep. 9: 16324 (2019))計算したところ、DMTは、約5分の半減期、24483ml/minのクリアランス速度を有し、これは、体重70kgの人では350ml/min/kgに相当する。このクリアランス速度は、人間の平均的な肝臓血流量(心拍出量71ml/min/kgで、20ml/min/kg)をはるかに上回る。これらの計算から、DMTはヒトの肝臓に到達する前に大部分が代謝されると推論された。
本明細書に記載した研究では、MAOを多量に含むヒト肝ミトコンドリア画分における重水素化DMT化合物の固有クリアランスと半減期の値が、ヒト肝ミクロソームや全細胞肝細胞などの肝細胞における値とは異なることを実証した。さらに、これらの薬力学的パラメータは、DMTのジメチルアミノ部分に隣接する炭素原子に重水素置換があるか(α-重水素化)、又はメチル基の炭素原子に重水素置換があるか(メチル基重水素化)によっても変化する。
具体的には、ヒト肝細胞においてα-重水素化が代謝安定性を増加させる(親化合物である未重水素化DMTと比較して)のに対して、このような系ではメチル基の重水素化は代謝安定性にほとんど影響を与えないことがわかった。一方、メチル基を完全に重水素化した代表的な重水素化DMTでは、メチル基を重水素化していない対応化合物と比較して、ミトコンドリア画分における代謝安定性の有意な増加が認められた。
肝臓は、第I相及び第II相の薬物代謝酵素の両方を含む(これらは無傷の細胞内に存在する)ため、肝細胞は、インビボクリアランスを予測するために、薬物代謝の研究の有用なインビトロモデルとなっている。しかし、ヒト肝ミクロソームや全細胞肝細胞のような肝画分には、かなりの量のシトクロム(チトクロム)P450酵素が含まれており、体内のシトクロムP450酵素の主な存在場所は肝臓である。ヒト肝臓のミトコンドリア画分は、肝臓由来ではあるが、全細胞肝細胞よりもシトクロムP450酵素を含んでいないものの、すでに述べたように、かなりの量のMAOを含んでいる。全細胞肝細胞にもかなりの量のMAOが含まれているが、MAOは全身により均質に分布しており(シトクロムP450酵素よりも均質である)、ほとんどの細胞種で見い出される。
メチル基の重水素化によってヒト肝臓ミトコンドリア画分における代謝安定性が向上することは、未重水素化DMT又はαのみ重水素化したDMTと比較して、ミトコンドリア酵素による代謝に対する安定性が高く、したがって生体内での代謝安定性が高いことを示唆している。
従って、第一の側面から見ると、本発明は、治療で使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023551058000003
 式中、
R1は、独立して、-R4、-OH、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素、-F、-Cl、-Br、及び-Iから選択され；
nは、0、1、2、3又は4から選択され；
R2は、C(xH)3であり；
R3は、C(xH)3又はHであり；
各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり、
ここで、化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比が、水素で天然にみられる比よりも大きい。
これまでに記載されたメチル基重水素化を有するDMT化合物は、N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン(すなわちd6-DMT)のみであり、治療上活性なDMTを提供する際のメチル基重水素化の有用性については当技術分野で示唆されていないことが理解される。従って、第二の側面から見ると、本発明は、本発明の第一の側面に従って定義される化合物又は薬学的に許容される塩を提供し、これは、N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、5-ヒドロキシ-N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン (N-メチル-セロトニン-D3としても知られる；CAS No.1794811-18-9)、又は、N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン(N-メチル-トリプタミン-D3としても知られる；CAS No.1794745-39-0)の遊離塩基ではないが、例えば、N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、5-ヒドロキシ-N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン、又はN-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミンの薬学的に許容される塩であってもよい。
第三の側面から見ると、本発明は、本発明の第一又は第二の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩である第一の化合物、及び
第二の化合物であって、(i)本発明の第一の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩であるが、yHの同一性及び／又はR3の同一性について第一の化合物と異なる；又は(ii)各xH及びyHが水素を表すことを除いて、本発明の第一の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩；のいずれかである第二の化合物
を含む組成物を提供する。
第四の側面から見ると、本発明は、本発明の第一又は第二の側面に従って定義される化合物、又は、本発明の第三の側面に従う組成物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
第五の側面から見ると、本発明は、患者の精神又は神経障害を治療する方法において使用するための、本発明の第一又は第二の側面に従って定義される化合物、又は、本発明の第三又は第四の側面に従って定義される組成物を提供する。
第六の側面から見ると、本発明は、本発明の第一又は第二の側面に従って定義される化合物、又は、本発明の第三又は第四の側面に従って定義される組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む治療方法を提供する。
第七の側面から見ると、本発明は、式(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2023551058000004
 を合成することを含む方法を提供するものであり、当該方法は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、LiAlH4及び／又はLiAlD4と反応させることを含み：
Figure 2023551058000005
 式中、
R1'は、独立して、-R4、-OPR、-OR4、-F、-Cl、-Br、及び-Iから選択され；
PRは保護基であり；
nは、0、1、2、3又は4から選択され、好ましくは、1、2、3又は4であり；
R2は、C(xH)3であり；
R3は、C(xH)3又はHであり；
各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり
ここで、式(I')の化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比は、水素中に天然に見られる比よりも大きい。
任意で、R1'が-OPRである式(I')の化合物は、当業者が自由に使える化学的手法を用いて式(I)の化合物に変換される。
本発明のさらなる側面及び実施形態は、以下に続く議論から明らかになるであろう。
インビボで、フマル酸塩2mg/kgをIV投与した後の、DMT(SPL026)とd8-DMT(SPL028viii)の平均濃度の経時的な片対数プロット。 インビボで、フマル酸塩1mg/kgをIV投与(カセットとして添加)した後の、SPL026とSPL028viiiの平均濃度の経時的な片対数プロット。 インビボで、フマル酸塩3.5mg/kgをIM投与(カセットとして添加)した後の、DMT(SPL026)及びd8-DMT(SPL028viii)の平均濃度の経時的なプロット。図３Ａは線形プロット、図３Ｂは片対数プロット。
発明の詳細な説明
本明細書を通じて、本発明の１つ又は複数の側面は、本明細書に記載される１つ又は複数の特徴と組み合わされて、本発明の別個の実施形態を定義することができる。
以下の議論において、多くの用語が参照されるが、これらの用語は、文脈上明確に逆のことが示唆されない限り、以下に規定する意味を有するものと理解される。化合物、特に本明細書に記載される化合物を定義するために本明細書で使用される命名法は、化学化合物に関する国際純正応用化学連合(IUPAC)の規則、具体的には「IUPAC Compendium of Chemical Terminology (Gold Book)」(A. D. Jenkins et al., Pure & Appl. Chem., 1996, 68, 2287-2311参照)に従うことを意図している。疑義を避けるため、IUPAC組織の規則が本明細書で規定する定義に反する場合、本明細書での定義が優先される。
本明細書において、名詞の単数形への言及は、文脈上そうでないことが示唆されない限り、名詞の複数形を包含し、逆もまた同様である。例えば、「式(I)の化合物」は、式(I)の１つ又は複数の化合物を指す。
本明細書を通じて、「含む」という語、又は「含み」もしくは「含んでいる」などの変形は、記載された要素、整数もしくはステップ、又は要素のグループ、整数のグループもしくはステップのグループを含むことを意味するが、他の要素、整数もしくはステップ、又は他の要素のグループ、整数のグループもしくはステップのグループを除外することを意味しないと理解される。用語「含む」は、その範囲内に用語「からなる」を包含する。
用語「からなる」又はその変形は、記載された要素、整数もしくはステップ、又は要素のグループ、整数のグループもしくはステップのグループを含み、他の要素、整数もしくはステップ、又は他の要素のグループ、整数のグループ又はステップのグループを除外することを意味すると理解される。
本明細書において「約」という用語は、数又は値を修飾する場合、指定された値の±5％以内にある値を指すために使用される。例えば、約15℃～約25℃の温度範囲と言及された場合、14.25℃～26.25℃の温度が包含される。
疑義を避けるため、本明細書において「約」という用語を用いずに数又は値が指定されている場合、その数又は値は、小数点以下の桁数に応じた標準的な数値の四捨五入の慣例に従って理解されるべきである。例えば、194のような整数は、≧193.5及び＜194.5の値を包含すると理解される。同様に、196.3のように小数点第一位まで指定された数値は、≧196.25及び＜196.35の値を包含すると理解される。
用語「ヒドロカルビル(hydrocarbyl)」は、任意の炭素原子から水素原子を除去することによって炭化水素から誘導される一価の基を定義し、用語「炭化水素」は水素と炭素のみからなる化合物を指す。ヒドロカルビルが、任意に１つ以上のヘテロ原子を含むと開示されている場合、価数が満足されるのであれば、ヒドロカルビル上の任意の炭素原子又は水素原子は、ヘテロ原子で又はヘテロ原子を含む官能基で置換されていてもよい。１つ以上のヘテロ原子は、窒素、硫黄及び酸素からなる群より選択され得る。
酸素及び硫黄ヘテロ原子又はこれらのヘテロ原子を含む官能基で、ヒドロカルビルの-H又は-CH2-を置換することができるが、ただし、-Hが置換される場合、酸素又は酸素を含む官能基は、元々-Hに結合していた炭素に、＝O(２つの-Hを置換)又は-OH(１つの-Hを置換)のどちらかとして結合し、硫黄又は硫黄を含む官能基は、元々-Hに結合していた炭素原子に、＝S(２つの-Hを置換)又は-SH(１つの-Hを置換)のどちらかとして結合する。メチレン(-CH2-)が置換される場合、酸素は、-CH2-にもともと結合していた炭素原子に-O-として結合し、硫黄は、-CH2-にもともと結合していた炭素原子に、-S-として結合する。
窒素ヘテロ原子又は窒素ヘテロ原子を含む官能基で、-H、-CH2-、又は-CH＝を置換してもよい。ただし、-Hが置換される場合、窒素又は窒素を含む官能基は、-Hに元々結合していた炭素に、≡N(３つの-Hを置換)、＝NH(２つの-Hを置換)、又は-NH2(１つの-Hを置換)として結合する；-CH2-が置換される場合、窒素又は窒素を含む官能基は、-CH2-に元々結合していた炭素原子に、-NH-として結合し；-CH=が置換される場合、窒素は、-CH=に元々結合していた炭素原子に、-N=として結合する。
「アルキル」という用語は、当該技術分野において周知であり、任意の炭素原子から水素原子を除去することによってアルカンから誘導される一価の基を定義し、ここで、「アルカン」という用語は、一般式CnH2n+2を有する非環式の分岐又は非分岐炭化水素を定義することを意図し、ここで、nは≧1の整数である。C1～C4アルキルとは、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル及びtert-ブチルからなる群より選択される任意のものを指す。
用語「シクロアルキル」は、環状炭素原子から水素原子を除去することによってシクロアルカンから誘導されるすべての一価の基を定義する。用語「シクロアルカン」は、飽和の単環式及び多環式の分岐又は非分岐炭化水素を定義し、ここで、単環式シクロアルカンは一般式CnH2nを有し、nは≧3の整数である。典型的には、シクロアルキルは、シクロペンチル又はシクロヘキシルのようなC5～C6シクロアルキルである。
「アルキルアミノ」という用語は、任意の１つの水素原子が、第一級(-NH2)、第二級(-NRH)又は第三級(-NR2)アミノ基で置換されたアルキル基を指し、ここで、R又は各Rは、独立して、ヒドロカルビル基である。典型的には、任意の１つの水素原子が、各Rが独立してC1～C4アルキルである第三級アミノ基で置換される。
用語「アセトキシ」(しばしばOAcと略される)は、OH部分から水素原子を除去することによって酢酸から誘導される一価の基を定義する。「メトキシ」(しばしばOMeと略される)という用語は、OH部分から水素原子を除去することによってメタノールから誘導される一価の基を定義する。「リン酸一水素」という用語は、３つのOH部分のうちの２つからプロトンを除去することによってリン酸から誘導される、式HPO4の二価の基を定義し、したがって式-OP(O)(OH)O-の置換基を意味する。
本明細書において、水素とは、複数の同種の化合物において、そのような表記をされた水素のアイソトープが、天然存在量で存在することを意味する(文脈上明確に反対のことが指示されない限り)。例えば、特定の化合物中のxHとyHが水素を表すと記載されている場合、種々のそのような化合物におけるxHとyHの水素のアイソトープは、それらの天然存在量で存在する。
例えば式(I)の化合物が、リン酸一水素で置換されている場合(すなわち、R1がリン酸一水素である場合)、「リン酸一水素」はプロトン化又は非プロトン化類似体も包含する、すなわちリン酸二水素及びリン酸塩も包含すると理解される。これは、水中のシロシビン([3-(2-ジメチルアミノエチル)-1H-インドール-4-イル]リン酸二水素としても知られる)及び類似体(例えば、[3-(2-メチルアミノエチル)-1H-インドール-4-イル]リン酸二水素)が、一般にリン酸一水素を含むことを反映するためであり、これは一般に、２つの末端リン酸酸素原子のpKa値が1.3及び6.5と推定されるために優勢な形態であると理解される。さらに、シロシビン及び類似体のリン酸一水素含有形態は、ジメチルアミノ(又はモノメチルアミノ)部分の窒素原子がプロトン化された双性イオン(すなわち、分子内塩)として存在することが理解される。誤解を避けるために、双性イオンは塩とは別と考えられる、すなわち、本発明の薬学的に許容される塩は、本発明の式(I)の化合物と酸とを含む塩を指す。例えば、塩は、式(I)の化合物とフマル酸との塩であり得る。
本明細書に記載の式(I)の化合物、例えば本発明の第三及び第四の側面に従う組成物内の化合物は、治療に有用であり、それを必要とする患者に投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「患者」は、好ましくは哺乳動物を指す。典型的には、哺乳動物はヒトであるが、家畜哺乳動物を指すこともある。この用語は実験用の哺乳動物を包含しない。
「治療」及び「療法」という用語は、障害の進行速度を減少もしくは停止させるため、又は障害を改善もしくは治癒させるための、患者への治療的処置を定義する。治療又は療法の結果としての障害の予防も含まれる。予防への言及は、本明細書において、障害の完全な防止を必要としないことを意図している：代わりに、その発症は、本発明による治療や療法によって妨げられる可能性がある。典型的には、治療又は療法は予防的ではなく、化合物又は組成物は、診断された障害を有する又は障害が疑われる患者に投与される。
サイケデリック-支援心理療法とは、心理学的手段による精神障害の治療を意味し、患者がサイケデリック体験を受ける１つ以上のプロトコルによって強化される。サイケデリック体験は、これまで知られていなかった自分の心の側面を顕著に知覚することを特徴とし、幻覚、共感覚(シナスタジア)、変性意識状態(altered states of awareness)又は集中状態(focused consciousness)、思考パターンの変化、トランス状態又は催眠状態、超常的状態(mystical state)に関する１つ又は複数の知覚の変化が含まれ得る。
当技術分野において理解されているように、精神認知障害、精神障害又は神経障害は、１つ以上の認知障害と関連している可能性のある障害である。本明細書で使用する場合、「精神障害(精神疾患)」という用語は、個体で発生し、現在の苦悩(例えば、痛みを伴う症状)又は能力障害(すなわち、１つ以上の重要な機能領域における障害)と関連する、又は死亡、苦痛、能力障害、又は重要な自由の喪失を被るリスクが有意に増加することに関連する、臨床的に有意な行動的又は心理的症候群又はパターンである。
ここで言及される精神又は神経障害の診断基準は、「精神障害の診断と統計マニュアル第5版」(DSM-5)に記載されている。
本明細書で使用される、強迫性障害(OCD：obsessive-compulsive disorder)という用語は、強迫観念又は強迫行為のいずれかが存在することによって定義されるが、一般に両方が存在する。その症状は重大な機能障害及び／又は苦悩を引き起こし得る。強迫観念とは、繰り返し心に浮かぶ不要な侵入的思考、イメージ、衝動と定義される。強迫行為とは、繰り返し行われる行動や精神的な行為のことであり、人がそうしなければならないと感じるものである。典型的には、OCDは、強迫行為をすることに駆られる１つ以上の強迫観念として現れる。例えば、細菌に対する強迫観念が掃除の強迫行為を引き起こすことがあり、食べ物に対する強迫観念が、過食、少食、食後に吐いてしまうという強迫行為を引き起こし得る(すなわち、食物に対する強迫観念が摂食障害として現れ得る)。強迫行為は、ドアがロックされていることをチェックするなどの、明らかで他人から見て観察可能なものか、又は、あるフレーズを頭の中で繰り返すなど、観察することができない潜在的な精神的行為のいずれかであり得る。
「摂食障害」という用語には、神経性食欲不振症、過食症、むちゃ食い障害(BED：binge eating disorder)が含まれる。神経性食欲不振症の症状には、体重をできるだけ低く保つために、食べる量を減らしすぎたり、及び／又は、運動しすぎたりすることが含まれる。過食症の症状には、ごく短時間にたくさんの食べ物を食べ(すなわち、ドカ食い)、その後、体重増加を防ぐためにわざと体調を崩したり、下剤を使ったり、食べる量を減らしすぎたり、及び／又は、運動しすぎたりすることが含まれる。BEDの症状には、不快なほど満腹になるまで定期的に大量の食物を食べ、その結果、動揺や罪悪感を感じることが含まれる。
本明細書中で使用される場合、「うつ病性障害」という用語は、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、双極性障害、双極性うつ病、及び末期患者におけるうつ病を含む。
本明細書中で使用される場合、「大うつ病性障害(MDD：major depressive disorder)；大うつ病又は臨床的うつ病とも呼ばれる」という用語は、二週間以上の期間にわたる、ほとんど一日中、ほとんど毎日の、５個以上の次の症状の存在として定義される(本明細書では、「大うつ病エピソード」とも呼ばれる)：
・抑うつ気分、例えば、悲しい、空虚又は涙もろいと感じる(子供及びティーンエイジャーでは、抑うつ気分は、持続的な易怒性として現れることがある)；
・すべてあるいはほとんどの活動において、関心が著しく低下するか、又は喜びを感じない；
・食事療法をしていないのに体重が有意に減少する、体重が増加する、又は食欲が減退あるいは亢進する(子供では、期待される体重増加が見られない)；
・不眠又は睡眠願望の増加；
・他者に観察可能な不穏状態又は動作遅延；
・疲労又は活力の減退；
・無価値観、又は過剰なあるいは不適切な罪悪感；
・決断が困難、又は思考あるいは集中が困難；
・死あるいは自死を繰り返し考える、又は自殺企図
症状の少なくとも１つは、抑うつ気分又は関心あるいは喜びの喪失のいずれかでなければならない。
気分変調症としても知られている持続性うつ病性障害は、次の２つの特徴を示す患者として定義される。
Ａ．少なくとも２年間、ほとんど毎日、抑うつ気分を有する。子供及び青年期の若者は、怒りっぽい気分になることがあり、期間は少なくとも１年である。
Ｂ．抑うつの間、次の症状の少なくとも２つを経験する：
・過食又は食欲不振のいずれか
・過眠又は睡眠障害を有する
・疲労、活力の減退
・自尊心の低下
・集中又は決断が困難
本明細書で使用される場合、「治療抵抗性大うつ病性障害」という用語は、標準的ケア療法による適切な治療に対して十分な治療効果が得られないMDDを表す。
本明細書で使用される場合、躁うつ病としても知られる「双極性障害」は、気分、活力、活動レベル、及び日常業務を遂行する能力が異常に変化する障害である。
双極性障害の２つの定義されたサブカテゴリがあり、それらの全ては、気分、活力、及び活動レベルの明らかな変化を伴う。これらの気分は、極度の「アップ」、高揚感、及びエネルギッシュな挙動(躁病エピソードとして知られており、さらに以下に定義されている)の期間から、非常に悲しい「ダウン」又は無希望な期間(うつ病エピソードとして知られる)にわたる。それほどひどくない躁期は、軽躁エピソードとして知られている。
双極Ｉ型障害は、少なくとも7日間続く躁病エピソードによって、又は直ちに病院での治療が必要なほど深刻な躁症状によって定義される。通常は、うつ病エピソードも発生し、典型的には少なくとも2週間続く。混合された特徴を有するうつ病のエピソード(うつ症状及び躁症状を同時に有する)も起こり得る。
双極II型障害は、うつ病エピソード及び軽躁エピソードのパターンによって定義されるが、上述した末期の躁病エピソードではない。
本明細書で使用される場合、「双極性うつ病」は、うつ症状を、以前の又は共存する躁症状のエピソードとともに経験しているが、双極性障害のための臨床的基準には適合しない個人として定義される。
本明細書で使用される場合、「不安障害(不安症)」という用語は、全般性不安障害、恐怖症、パニック障害、社交不安障害、及び外傷後ストレス障害を含む。
本明細書中で使用される「全般性不安障害(GAD：generalized anxiety disorder)」は、１つの対象又は状況に特化しない長期間続く不安を特徴とする慢性障害を意味する。GADに罹患している者は、非特定の持続的な恐怖及び不安を経験し、日常のありきたりな事を過度に気にするようになる。GADは、次の症状の３つ以上を伴う慢性的な過度の不安によって特徴付けられる：不穏状態、疲労、集中力の不足、易怒性、筋肉の緊張、及び睡眠障害。
「恐怖症」は、対象や状況に対する絶え間ない恐れとして定義され、罹患した人は、それを避けるために(典型的には、生じている実際の危険と不釣り合いに)多大な労力を払う。恐れている対象や状況を完全に避けることができない場合、罹患した人は、著しい苦痛及び社会的又は職業的活動における重大な支障とともに、それに耐えることになる。
「パニック障害」に罹患している患者は、激しい恐怖及び不安による一度以上の短い発作(パニック発作とも呼ばれる)を経験する人として定義されており、しばしば、振戦、身震い、混乱、めまい、悪心、及び/又は呼吸困難を特徴とする。パニック発作は、突然生じて、10分以内にピークに達する恐怖や不快感と定義される。
「社交不安障害」は、ネガティブな世間の詮索、人前での困惑、恥をかく状況、又は社会的交流に対する強い恐怖と回避と定義される。社交不安は、しばしば、赤面、発汗、及び会話困難を含む特定の身体症状を示す。
「外傷後ストレス障害(PTSD：post-traumatic stress disorder)」は、トラウマ的経験に起因する不安障害である。外傷後ストレスは、戦闘、自然災害、レイプ、人質事件、児童虐待、いじめ、又は重大事故のような極限状況から生じる可能性がある。一般的な症状には、過覚醒、フラッシュバック、回避行動、不安、怒り、及びうつ状態が含まれる。
本明細書で使用される場合、「産後うつ病」(PPD：post-partum depression、産後抑うつとしても知られる)という用語は、新生児の両親のいずれかが経験するうつ状態の一形態である。症状は通常、出産後４週間以内に発現し、しばしば極度の悲しみ、疲労、不安、趣味や活動に対する興味や喜びの喪失、易怒性、睡眠又は食事パターンの変化などを含む。
本明細書で使用される場合、「物質乱用(薬物乱用)」という用語は、使用者がその物質を、自分自身又は他人に有害な量で又は方法で摂取する、薬物のパターン化された使用を意味する。
本明細書で使用される場合、「意欲消失障害(avolition disorder)」という用語は、自主的に意図的な活動を開始し実行するモチベーションの低下を症状として含む障害を指す。
様々な側面において、本発明は、式(I)の化合物に関する。式(I)の化合物(ならびに本明細書に記載される式(I')、(II)及びN(H)R2R3の各化合物)は、重水素：プロチウムの比がその天然同位体存在量よりも大きいC(xH)3部分(いくつかの実施形態では２つのそのような部分)を含み、すなわち、関係する化合物は、式の化合物中の水素原子中の重水素の割合が、水素中のその天然同位体存在量(約0.02mol％)よりも大きいメチル基を含む。
本発明の少なくとも第一から第六の側面の特定の実施形態による式(I)の化合物において、R1は、独立して、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素、及び、-OHから選択される。これらの及び他の実施形態の特定の態様において、R4はメチルである。
時には、本発明の任意の関連する側面又は実施形態による式(I)、(I')及び(II)の化合物(式(I')及び(II)は後述する)において、nは0又は1である。いくつかの実施形態によれば、nは0である。いくつかの実施形態によれば、nは1である。
nが1である場合、R1(又は、式(I')及び(II)の化合物ではR1')は、4位又は5位である。誤解を避けるために、4位及び5位は、以下に描かれるDMTの構造に付されたこれらの位置を指す：
Figure 2023551058000006
いくつかの実施形態によれば、本発明の少なくとも第一から第六の側面の特定の実施形態による式(I)の化合物において、nは0である；又は、nは1であって、R1は、5-メトキシ、5-ブロモ、4-アセトキシ、4-リン酸一水素、4-ヒドロキシ、及び5-ヒドロキシから選択される。
本発明の全ての側面のいくつかの実施形態によれば、nは0である；又は、nは1であり、R1(又は適切な場合はR1')は、5-メトキシである。
yH部位を有する本明細書に記載の化合物において、これらは重水素(すなわち、水素中で重水素の割合がその天然存在量を超えて増加している、水素)であることもあれば、これらのyH部位がプロチウム(すなわち、水素中で重水素の割合がその天然存在量を超えて増加していない、水素)であることもある。
誤解を避けるために、xH又はyHが重水素であるということは、当該原子が重水素で富化されていること、すなわち、この富化によって得られる化合物の水素原子が、水素中に天然に存在する重水素の割合(約0.02mol％)よりも大きな割合の重水素を含むことを意味する。
本明細書に記載される化合物が重水素で置換されている、又は重水素で置換されていると記載されている場合、当該化合物は、試薬(それから化合物が誘導される)における利用可能な重水素の割合に依存する量だけ重水素で富化されている。例えば、本明細書に記載されるように、式(I)、(I')及び(II)の化合物のd6-ジメチルアミノ部分又はd3-モノメチルアミノ部分(ここで、-NR2R3は、それぞれ-N(CD3)2及び-N(H)CD3である)は、ジメチル-d7-アミン、ジメチル-d6-アミン、又はメチル-d3-アミン(一般にHCl塩として入手可能)から誘導されてもよく、これらは、98％～99％の範囲の重水素純度で化学業者から入手可能である。得られるd6-ジメチルアミノ又はd3-モノメチルアミノ置換基中の重水素の純度は、結果的に98％と99％の間である。このことは、当業者に理解されるように、式(I)の化合物(例えば)のすべてがd6-ジメチルアミノ又はd3-モノメチルアミノ置換基を含むわけではないこと(d0-d5-ジメチルアミノ又はd0-d3-モノメチルアミノ置換基を含むものもあるが、重水素の平均純度は約98％～99％であること)を意味する。
時には、本明細書に記載される関連化合物において、R2及びR3は両方ともC(xH)3であり、これらの実施形態のいくつかにおいて、両方のC(xH)3は同じである。特定の実施形態によれば、R2及びR3は両方ともCD3である。
本発明の第二の側面に従って、式(I)の化合物が提供されるが、ただしこの化合物は、N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン(d6-DMT)、5-ヒドロキシ-N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン (N-メチル-セロトニン-D3としても知られる；CAS No.1794811-18-9)、又は、N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン(N-メチル-トリプタミン-D3としても知られる；CAS No.1794745-39-0)の遊離塩基ではない。しかしながら、本発明の化合物は、ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、N-メチル-セロトニン-D3、又はN-メチル-トリプタミン-D3の薬学的に許容される塩であってもよく、例えば、ジ(トリデューテロメチル)トリプタミンのフマル酸塩；又は他の式(I)のN,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、例えば、5-メトキシ-N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、又はその薬学的に許容される塩であってもよい。さらなる実施形態において、本発明の第二の側面に従う式(I)の化合物は、N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、5-ヒドロキシ-N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン、N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン、又は4-ヒドロキシ-N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン(4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミン-d6、又はサイロシン-d6(psilocin-d6)としても知られる)の遊離塩基ではない。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)の化合物であり、ここで、nは0であり、化合物は遊離塩基として1モル当たり188.9～196.3グラム、又は遊離塩基として1モル当たり189.2～196.3グラム、好ましくは遊離塩基として1モル当たり194.3～196.3グラムの分子量を有する。
いくつかの実施形態において、化合物は、式(I)の化合物であり、ここで、nは1であり、R1が5-メトキシであり、化合物は遊離塩基として1モル当たり224.3～226.4グラムの分子量を有するか；又は、nが1であり、R1が5-ヒドロキシであり、化合物は遊離塩基として1モル当たり210.3～212.3グラムの分子量を有する。
今述べた特定の実施形態(n＝0及びn＝1であり、R1が5-メトキシであるものを包含する)を含む式(I)の化合物は、例えば、以下のスキーム１に示す反応スキームに従って合成することができる：
Figure 2023551058000007
 スキーム１. 式(I)の化合物の例(n＝0)を製造するための合成経路：
(i)Et2O中でSOCl2、-78℃；(ii)Et2O中でN(H)R2R3；(iii)Et2O、CH2Cl2中でLiAlH4及び／又はLiAlD4
スキーム１は、n＝0である式(I)の化合物の合成を示す。記載された化学の変形(例えば、nが0以外である、式(I)の化合物の合成に関連する)は、一般的知識及び／又は本明細書の教示の下、当業者の通常の能力の範囲内である。
スキーム１に描かれた化学は、P.E.Morris及びC.Chiaoによって報告された(上記参照)。本発明の種々の側面の重水素化化合物又は本発明の種々の側面に従って使用される重水素化化合物、又は本明細書に記載される本発明の第三から第六の側面の実施形態において有用であり得る、本発明に関連する未重水素化化合物もまた、スキーム２に描写される化学、又はこの化学のバリエーションに従って合成され得る。
Figure 2023551058000008
 スキーム２. 式(I)の化合物の例(n＝0)の製造のための追加の合成経路：
(ステージ１)(1)CH2Cl2HOBt／EDC［典型的には(i)CH2Cl2中のHOBt、EDC.HCl］、(2)THF中の2M N(H)R2R3；
(ステージ２)THF、LiAlH4及び／又はLiAlD4、典型的にはロッシェル塩でクエンチング；
(ステージ３)EtOH、フマル酸(フマル酸、エタノールからの再結晶)
スキーム１と同様に、スキーム２は、n＝0である式(I)の化合物の合成を示す。このスキーム及びその変形(本発明の第七の側面に関して広範に後述する)に記載される化学を実施することは、当業者の通常の能力の範囲内である。
スキーム２のステージ３に描かれているようなフマル酸塩の形成は、他の薬学的に許容される塩を得るために変化させることができ、この塩形成ステップは、スキーム１に描かれている最終生成物に対しても実施できることが理解される。
合成された化合物中のyHとしてのプロチウム-対-重水素の相対量は、還元剤としての水素化リチウムアルミニウム(水素化アルミニウムリチウム)及び重水素化リチウムアルミニウム(重水素化アルミニウムリチウム)の比を変化させることによって制御することができる(例えば、前掲のWO2020/245133A1[Small Pharma Ltd]を参照)。これらの位置におけるプロチウム及び重水素の割合は、所望により、さらに変化させることができ、例えば、制御可能な方法で本発明による組成物を提供するために、本明細書に記載される組成物に、プロチオ化合物又は重水素化合物を１種以上添加することによって、さらに変化させることができる。
スキーム１からステップ(ii)が、スキーム２からステージ１が、化合物へのアミン部分(-NR2R3)の導入に役立つことが理解される。水素中の重水素の割合が天然同位体存在量よりも大きいC(xH)3部分を少なくとも１つ含む式(I)の化合物の合成は、市販されている適切な重水素化モノメチルアミン及びジメチルアミンの使用によって達成され得ることが理解される。特に、商業的に入手可能なd7-ジメチルアミン(すなわち、DN(CD3)2)、d6-ジメチルアミン(すなわち、ジ(トリデューテロメチル)アミン)及びd3-メチルアミン(すなわち、トリデューテロメチルアミン)の使用は、式(I)の化合物、及び本発明の第七の側面に従って、式(I')の化合物(式中、-NR2R3は、-N(CD3)2及び-N(H)CD3である)へのアクセスを可能にする。
スキーム１及び２の還元工程から得られる組成物の同定は、所望により、当業者が自由に使用できる通常の手段によって、分光分析及び／又は質量分析法と組み合わせて、混合物の成分をクロマトグラフィーで分離することにより達成することができる。
代替組成物は、還元剤が専ら水素化リチウムアルミニウムである場合にスキーム１又はスキーム２により得られる未重水素化化合物と、還元剤が専ら重水素化リチウムアルミニウムである場合にスキーム１又はスキーム２により得られるα,α-ジデューテロ化合物とを混合することにより得られる。還元剤が専ら水素化リチウムアルミニウム又は重水素化リチウムアルミニウムであるとの言及がなされた場合、これは理想的なものであり、上述のように、最終的には当該試薬の純度に左右されることが理解される。
上述した組成物は、１つ以上のα-モノデューテロ化合物を添加することにより、さらに改変することができる。このような化合物のストックは、例えば、上述のクロマトグラフィー分離から得ることができる。
スキーム３は、式(I)の化合物を合成するために展開／改変され得る、DMTを合成するための当該技術分野で既知の化学に基づく化学を示し、ここで、置換基R1は水素(すなわち、n＝0)又は本明細書で定義される置換基R1を示し、R2及びR3は本明細書で定義されるとおりである。典型的には、R1基は１つ以下であるが、複数のR1部分を排除するものではない。
Figure 2023551058000009
 スキーム３．任意でR1-置換された式(I)の化合物を製造するための追加の合成経路：
(i)塩化オキサリル(ClC(O)C(O)Cl)；(ii)N(H)R2R3；(iii)LiAlH4及び／又はLiAlD4；(iv)ホルムアルデヒド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム；(v)追加の薬学的に許容される酸、例えば、式(I)の化合物又は組成物の塩を形成するためのフマル酸；(vi)SOCl2、Et2O；(vii)N(H)R2R3
スキーム１及び２と同様に、スキーム３は、アミン部分(-NR2R3)が化合物に導入される方法、及びステップ(iii)において、化合物中のプロチウムと重水素の相対的な割合(すなわち、置換基yHの構成)が、水素化リチウムアルミニウム及び重水素化リチウムアルミニウムの比率を変化させることによって制御され得る方法を示す(例えば、再び、前掲のWO2020/245133A1(Small Pharma Ltd)を参照)。ステップ(iv)は、R2及びR3としてC(xH)3部分を導入するために使用することができ、ここで、重水素の量は、水素化ホウ素ナトリウムと重水素化ホウ素ナトリウムの混合物又は重水素化ホウ素ナトリウムの使用によって制御されてもよい(例えば、Oliveiraらによって記載されたDMT-d6の合成を参照(前掲))。
トリプタミンは一般に、Alexander Shulginの先駆的な出版物「TiHKAL: The Continuation」(Berkeley, CA, Transform Press, 1997)出典の方法を使用して合成される。これには、DMTを合成するためのいくつかの代替法が開示されている；(1)塩化オキサリル、(2)ジメチルアミン、及び(3)水素化リチウムアルミニウムを使用してインドールから出発する３ステップのルートが広く採用されており(スキーム３に描かれている一番上の合成ルートを参照)、類似のルートがGMP管理下でシロシビンをスケールアップするために使用されている(例えば、WO 2019/073379 A1を参照)。塩化オキサリルは非常に毒性が強く、腐食性がある。目、皮膚、気道に強い刺激を与え、水と激しく反応するため、規模を拡大して取り扱うことが困難である。
オーキシン(植物ホルモン及び天然物であり、スキーム１及び２の両方で最初に描かれている化合物)からのDMTの合成は、P.E.Morris及びC.Chiaoにより報告されている(スキーム１、及びスキーム３に描かれている最下部の合成経路(ステップ(vi)、(vii)、その後(iii)を再度参照)。式(I)の化合物を製造するために塩化オキサリルのルートを使用することは可能であるが、本発明の有利な特徴は、これを回避し、収率を犠牲にすることなく高純度の式(I)の化合物を提供することである。これは、本発明の第七の側面が関連するスキーム２に描写される化学であり、これは、例えば、本明細書にも記載される保護基の使用によりスキーム２に記載される化学を改変することにより、R1-含有出発材料(又はR1'-含有出発材料)を使用して、式(I)のR1-含有化合物を提供するように改変され得る。
特に、本発明の第七の側面に従って、式(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成することを含む方法が提供され：
Figure 2023551058000010
 この方法は、式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、LiAlH4及び／又はLiAlD4と反応させることを含み、
Figure 2023551058000011
 式中、
R1'は、独立して、-R4、-OPR、-OR4、-F、-Cl、-Br、及び-Iから選択され；
PRは保護基であり；
nは、0、1、2、3又は4から選択され；
R2は、C(xH)3であり；
R3は、C(xH)3又はHであり；
各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり
ここで、式(I')の化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比は、水素中に天然に見られる比よりも大きい。
式(II)の化合物におけるアミドカルボニル基の還元は、スキーム２のステージ２に相当し、式(I')及び(II)の化合物において、任意の置換基(複数可)であるR1'が存在してもよいことが理解される。
式(I')及び(II)の化合物において、PRは保護基である。言い換えれば、R1'基がOPRを表す場合、これは保護されたヒドロキシル基を示す。当業者は、合成シーケンスの間に、関係する分子上の鋭敏な基又は反応性基を保護することが有利であり得ることを認識している。これは保護基によって達成されるが、この概念は当業者にはよく知られている。適切な保護基及びこれらを使用する方法は、例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuttsによる「Protective Groups in Organic Synthesis'5th Edition, John Wiley and Sons, 2014」に記載されている。
式(I')の化合物が-OPR基を有するように製造される場合、これは、本発明の第七の側面の方法に従って記載される式(II)の化合物の還元の後に、当技術分野で周知の脱保護方法を使用して除去されてもよく、典型的には除去される(上掲のT.W.Greene及びP.G.M.Wuttsを参照)。それによって露呈されたヒドロキシル基は、所望により、-OR4、-O(CO)R4、又はリン酸一水素部分(本明細書中で定義されるような)に変換されてもよい。このような反応は、本発明の第七の側面の特定の実施形態を表す。
そのような実施形態によれば、本発明の第七の側面の方法は、式(I')の化合物が、-OPR基を含む場合、保護基を除去し、任意に(しかし典型的には)、結果として生じる-OH基を、-OR4、-O(CO)R4、又はリン酸一水素部分に変換することをさらに含む。
例えば、ヒドロキシ、リン酸一水素又はアセチル置換基を有する式(I)の化合物を合成するには、適切なR2及びR3基を有するベンジルオキシ2-(3-インドリル)-オキソアセトアミドを、所望の比率の水素化リチウムアルミニウム及び重水素化リチウムアルミニウムで還元して、ベンジルオキシ-N,N-ジメチルトリプタミン(任意にα位が１つ又は２つの重水素で置換)を生成してもよい。次に、ベンジル保護基を、例えば水素及び炭素に担持されたパラジウムで水素化することにより除去し、対応するヒドロキシ-トリプタミン(任意でα位が重水素で置換されている)を形成することができる。ヒドロキシ基は、テトラ-O-ベンジル-ピロホスフェートとの反応によって(次いでベンジル保護基を除去する)、又は無水酢酸(又は-OH基を、-O(CO)R4部分に変換する他の酸無水物、アシルハライド(acyl halide)又は他の方法)との反応によって、リン酸一水素又はアセチルに変換されてもよい。この合成戦略の詳細については、「D. E. Nichols and S. Frescas, Synthesis, 1999, 6, 935-938」が参照される。
本発明の第七の側面の方法の特定の実施形態によれば、式(I')及び(II)におけるR1'は、OPRではない、すなわち、独立して、-R4、-OR4、-F、-Cl、-Br及び-Iから選択され、そのような実施形態による式(I')の化合物は、本発明の第一の側面に従って定義される式(I)の化合物のサブセットを表す。以下に記載される実施形態を含む、本発明の第七の側面の方法のさらに具体的な実施形態によれば、R1'置換基がないか(すなわち、n＝0)、又はR1'が5-OMeである(すなわち、n＝1)、以下に示す実施形態が含まれる。
スキーム２において、ステージ１は、描写されたカルボン酸反応体を２種以上のカップリング剤と反応させて活性化化合物を生成し、この活性化化合物をアミンと反応させて、描写されたアミドを生成すること含む。ステージ２は、アミドをLiAlH4及び／又はLiAlD4と反応させることを含み、本発明の第七の側面の方法に相当する。ステージ３は、任意の塩形成を示す。所望の場合／適切な場合、保護基の脱保護(除去)及び変換(直前に記載したような)は、典型的には、ステージ２の後、ステージ３の前に行われる。
望ましくは、本発明の第七の側面の方法は、問題のある塩化オキサリルの使用を回避し、オーキシン(インドール-3-酢酸)から誘導され得る出発物質を用いる。高品質かつ純粋なオーキシン(スキーム２に描かれたカルボン酸出発物質の誘導体(単数又は複数の置換基R1(')を含む))は、大規模に市販されており、及び／又はFischer合成、Bartoli合成、Japp-Klingemann合成もしくはLarock合成を介して容易に合成することができる(例えば、「M. B. Smith and J. March, 2020, March's Advanced Organic Chemistry, 8th edition, Wiley, New Jersey」を参照)。
本発明の第七の側面の例示的な具体的実施形態を表すスキーム２の方法は、効率的で、スケーラブルであり、現行の適正製造基準(cGMP：Current Good Manufacturing Practices)に適合し、式(I)の高純度化合物の製造に適している。例えば、本方法は、1g～100kgの範囲のバッチスケールでの式(I)の化合物の製造に適しており、＞99.9％の純度及び50％以上の全体収率を有する式(I)の化合物の製造に適している。
前述の議論から、特定の実施形態によれば、本発明の第七の側面の方法は、式(II)の化合物を、以下のようにして製造することをさらに含み得ることが理解される：
(i)式(III)の化合物を、２種以上のカップリング剤と反応させて、活性化化合物を生成する；
Figure 2023551058000012
 (式中、R1'及びnは、式(I')について定義した通りである)、及び
(ii)前記活性化化合物を、式R2R3NH又はR2R3NDを有するアミンと反応させる(n、R1'、R2及びR3の定義は、式(II)の化合物におけるそれらの定義に対応する)。
スキーム２に描かれている出発物質は、n＝0である式(III)の化合物の一例であることが理解される。
ここで典型的には、nは0又は1であり、多くの場合は(必ずしもそうとは限らないが)、0である。nが1である式(III)の好適な出発物質の例としては、例えば、4-及び5-ヒドロキシインドール酢酸、ならびに4-及び5-メトキシインドール酢酸が挙げられる。
誤解を避けるために、本明細書において試薬が当量数で表される場合、これは、スキーム２のステージ１～３における試薬に関する反応化合物のモル当量に関するものである。
「カップリング剤」という用語は、アミンとカルボン酸との化学反応を促進する薬剤を指す。いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤には、カルボン酸活性化剤、すなわち、ステージ１において(すなわち、式(III)の化合物において)カルボン酸部分と反応する剤であって、元のカルボン酸部分よりもアミンと反応しやすい、元のカルボン酸部分から誘導された活性化部分を含む化合物を生成する剤が含まれる。
添加カップリング剤(本明細書では「添加剤」とも称される)は、カップリング剤の反応性を高める剤である。いくつかの実施形態において、添加剤は、出発カルボン酸とカップリング剤との反応生成物(この生成物は、活性化された部分を含む化合物である)と反応して、元の活性化された部分よりもアミンと反応しやすい、さらに活性化された部分を含む化合物を生成することができる化合物である。
文脈が別のことを示唆していない限り、アミンは第二級アミンを意味する。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、混合物中の各成分を分離、同定、定量するために使用される分析化学の技術である。HPLCのレビューについては、「A. M. Sabir et al., Int. Res. J. Pharm., 2013, 4, 4, 39-46.」を参照。
本明細書で言及される溶媒には、MeCN(アセトニトリル)、DCM(ジクロロメタン)、アセトン、IPA(イソプロピルアルコール)、iPrOAc(酢酸イソプロピル)、TBME(t-ブチルメチルエーテル)、THF(テトラヒドロフラン)、2-MeTHF(2-メチルテトラヒドロフラン)、EtOAc(酢酸エチル)、エタノール及びトルエンが含まれる。本明細書において、エーテル溶媒という用語は、アルキル-O-アルキル部分を含む溶媒を意味し、ここで、２つのアルキル成分は連結していてもよい。エーテル溶媒には、ジエチルエーテル、TBME、THF及び2-MeTHFが含まれる。
乾燥剤は、溶液中の有機化合物から水分を除去するために使用される化学物質である。乾燥剤の例としては、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムなどが挙げられる。本明細書に記載の乾燥剤は、典型的には硫酸マグネシウムである。
式(I)(又は(I'))の化合物の薬学的に許容される塩を結晶化するのに適した酸性試薬は、非毒性の酸アニオンを形成する酸である。例えば、ハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、サルフェート、ホスフェート又はアシッドホスフェート、アセテート、マレエート、フマレート、ラクテート、タルタレート、シトレート及びグルコネートが挙げられる。
塩基性水溶液とは、ワークアップに適した穏やかな塩基、例えば10％炭酸カリウム溶液を意味する。
上述のように、スキーム２は、ステージ１とステージ２を含む、式(I)(又は(I'))の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩を合成する有利な方法を示している。ステージ１は、
(i) 出発カルボン酸(オーキシン又はその誘導体)を２種以上のカップリング剤と反応させて、活性化化合物を生成すること；及び
(ii) 活性化化合物を、式(R2)(R3)NHを有するアミンと反応させて、式(II)の化合物を生成すること
を含む。
活性化化合物は、オーキシン出発物質と２種以上のカップリング剤との反応生成物である。２種以上のカップリング剤がカルボン酸活性化剤を含む場合、活性化化合物は、元のカルボン酸部分から誘導された、元のカルボン酸部分よりもアミンと反応しやすい活性化部分を含む。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤は、カルボン酸活性化剤を含む。いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤は、添加カップリング剤(添加剤)を含む。いくつかの実施形態において、添加剤は、出発カルボン酸とカップリング剤との反応生成物(この生成物は、活性化された部分を含む化合物である)と反応して、元の活性化された部分よりもアミンと反応しやすい、さらに活性化された部分を含む活性化化合物を生成することができる。
多くの場合、２種類以上のカップリング剤は、カルボン酸活性化剤と添加カップリング剤を含む。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤のうちの少なくとも１種は、カルボジイミドカップリング剤、ホスホニウムカップリング剤、及び3-(ジエトキシ-ホスホリルオキシ)-1，2，3-ベンゾ[d]トリアジン-4(3H)-オン(DEPBT)からなる群より選択され、例えば、カルボジイミドカップリング剤又はホスホニウムカップリング剤である。いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤のうちの少なくとも１種は、カルボジイミドカップリング剤である。
カルボジイミドカップリング剤は、カルボジイミド基 R'-N=C=N-R”を含むカップリング剤であり、ここでR'及びR”は、窒素、硫黄及び酸素から選択されるヘテロ原子(典型的には窒素)で任意に置換されたヒドロカルビル基である。しばしば、R'及びR”は、独立して、C1-C6アルキル、C5-C6シクロアルキル、C1-C6アルキルアミノ及びモルホリノC1-C6アルキルから選択される。しばしば、C1-C6アルキルは、C3アルキルであり、C5-C6シクロアルキルはシクロヘキシルであり、C1-C6アルキルアミノはジメチルアミノプロピルであり、及び／又は、モルホリノC1-C6アルキルはモルホリノエチルである。
いくつかの実施形態において、カルボジイミドカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、及び1-シクロヘキシル-(2-モルホリノエチル)カルボジイミド メト-p-トルエンスルホネート(CMCT)からなる群より選択される任意のものである。いくつかの実施形態において、カルボジイミドカップリング剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、及び(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)からなる群より選択される任意のものである。多くの場合、カルボジイミドカップリング剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)であり、典型的には塩酸塩(EDC.HCl)である。EDC又はEDC.HClは、毒性がなく、水溶性が高いため、ステージ１のワークアップ及び洗浄ステップにおいて実質的に完全に除去しやすいので、特に好ましい。
ホスホニウムカップリング剤は、ホスホニウムカチオン及び対イオン、典型的にはヘキサフルオロホスフェートアニオンを含む。いくつかの実施形態において、ホスホニウムカチオンは、式[PRa 3Rb]+であり、式中、Raは、ジ(C1-C6)アルキルアミノ又はピロリジニルであり、Rbは、ハロであるか、あるいは窒素原子及び／又は酸素原子で任意に置換されたヒドロカルビル基である。しばしば、Rbはブロモ、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ又は7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシである。
いくつかの実施形態において、ホスホニウムカップリング剤は、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBrOP)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、7-アザ-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyAOP)、エチルシアノ(ヒドロキシイミノ)アセタト-O2)トリ-(1-ピロリジニル)-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyOxim)からなる群より選択される任意のものである。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤のうちの少なくとも１種は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(Oxyma Pure)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)、N-ヒドロキシ-5-ノルボルネン-2,3-ジカルボキシイミド(HONB)、6-クロロ-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(6-Cl-HOBt)、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HODhbt)、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5-アザベンゾ-1,2,3-トリアゼン(HODhat)、及び、3-ヒドロキシル-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-5-アゼピンベンゾ-1,3-ジアジン(HODhad)からなる群より選択される添加カップリング剤である。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤のうちの少なくとも１種は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン(HOOBt)、N-ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(HOAt)、エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート(Oxyma Pure)、及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)からなる群より選択される添加カップリング剤である。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤のうちの少なくとも１種は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである添加カップリング剤である。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤は、カップリング剤及び添加カップリング剤からなり、当該カップリング剤及び添加カップリング剤は、上記の実施形態に記載されているものであってよい。
カップリング剤と添加カップリング剤の両方を使用する利点は、出発物質と式(R2)(R3)NHを有するアミンからステージ１生成物を形成する速度が向上することである。さらに、添加カップリング剤を、カルボジイミドカップリング剤と併用すると、望ましくない副反応が起こる可能性が低下し得る。例えば、出発カルボン酸とカルボジイミドカップリング試薬との反応は、O-アシルイソウレアを形成しやすい。これは転位を受けてN-アシルウレア(アミンと反応しにくい安定な化合物)を形成し得る。添加カップリング試薬は、N-アシルウレアに転位する前にO-アシルウレアと反応し、不活性なN-アシルウレアではなく、アミンと反応する化合物を生成し得る。
したがって、いくつかの実施形態では、２種以上のカップリング剤は、カルボジイミドカップリング剤と添加カップリング剤からなる。
特定の実施形態において、２種以上のカップリング剤は、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、典型的にはその塩酸塩(EDC.HCl)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)からなる。
しばしば、開始カルボン酸に対して過剰のカップリング剤が使用される。いくつかの実施形態において、カップリング剤：出発カルボン酸の比は、約1：1～約3：1、典型的には約1：1～約2：1、最も典型的には約1：1～約1.5：1である。
しばしば、出発カルボン酸に対して過剰の添加カップリング剤が使用される。いくつかの実施形態において、添加カップリング剤：出発カルボン酸の比は、約1：1～約3：1、典型的には約1：1～約2：1、最も典型的には約1：1～約1.5：1である。
いくつかの実施形態において、２種以上のカップリング剤が、カップリング剤及び添加カップリング剤を含む場合、約1：1～約1.5：1のカップリング剤：出発カルボン酸、及び、添加カップリング剤：出発カルボン酸の比が使用される。
上述のように、スキーム２のステージ１は、活性化化合物(出発カルボン酸、例えば式(III)のカルボン酸と２種以上のカップリング剤との反応生成物)を、式(R2)(R3)NHを有するアミンと反応させて、ステージ１の生成物を生成することを含む。
本方法において採用されるアミン：出発カルボン酸の比は、しばしば約≧1：1である。いくつかの実施形態において、アミン：出発カルボン酸の比は、約1：1～約3：1、典型的には約1：1～約2：1である。
いくつかの実施形態において、ステージ１は、得られた化合物(式(II)のアミド)を単離することをさらに含む。当業者は、そのような化合物の単離に適した当技術分野の技術を認識しており、例えば、そのようなアミドをジクロロメタン又は酢酸エチルなどの有機溶媒に抽出し、塩基性水溶液のような水溶液で洗浄し、濃縮してもよい。純度を高めるために、単離されたアミドを再結晶してもよい。当業者は、これを行うのに適した技術を認識しており、例えば、アミドを特定の温度(例えば、周囲温度(例えば、約15～約25℃)又は溶液に熱を加えて上昇させた温度)で最小量の溶媒に溶解し、得られた溶液を冷却して沈殿を促進する。代わりに、又は追加的に、溶液の体積を減少させて、沈殿を促進してもよい(例えば、周囲温度及び周囲圧力での単純な蒸発によって)。代わりに、又は追加的に、アンチソルベント(貧溶媒：既に存在する溶媒よりもアミドが溶けにくい溶媒)を使用してもよい。
単離されたアミドは安定であり、周囲温度(例えば約15～約25℃)で、空気中で固体として保存することができる。それらを、不活性条件下、例えば窒素やアルゴン下、又は温度を下げた状態、例えば冷蔵庫や冷凍庫で保存してもよいが、そうする必要はない。
典型的には、スキーム２のステージ１のステップ(1)及び(2)(例えば、必ずしもそうではないが、(1) CH2Cl2/HOBt/EDC 及び (2) THF中の2M N(H)R2R3(上記のスキーム２の凡例に記載された例示的条件)は、適切な溶媒中で実施される。当業者は、どの溶媒がこれらのステップに適しているかを評価することができる。適切な溶媒の例としては、ジクロロメタン(DCM)、アセトン、イソプロピルアルコール(IPA)、酢酸イソプロピル(iPrOAc)、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)及び酢酸エチル(EtOAc)が挙げられる。いくつかの実施形態において、ステージ１のステップ(1)及び(2)は、ジクロロメタン中で実施される。
ステージ１のステップ(1)及び(2)は、適切な温度で実施され、当業者は、どの温度がこれらのステップに適しているかを評価することができる。多くの場合、ステージ１のステップ(1)及び(2)は、約10℃～約30℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、ステージ１のステップ(1)及び(2)は、室温(例えば、約20℃～約30℃(典型的には約20℃))で実施される。
特定の実施形態において、スキーム２に描かれる方法のステージ１、従って本発明の第七の側面の特定の実施形態(式(III)の化合物の反応を伴う)は、以下のステップを含む：
(1) 式(III)の出発カルボン酸と、1～1.5当量の添加カップリング剤と、1～1.5当量のカルボジイミドカップリング剤とを接触させて、第１の組成物を生成するステップ；及び
(2) 第１の組成物を、式R2R3NH又はR2R3NDを有する1～2当量のアミンと接触させて、第２の組成物を生成するステップ。
いくつかの実施形態では、1g以上、例えば1g～100kg又は1g～1kgの出発化合物(カルボン酸)が本発明の方法において採用される。
いくつかの実施形態において、ステップ(1)及び(2)の接触は、第１の溶媒の存在下、例えば5～20容量の第１の溶媒の存在下で実施される。第１の溶媒は、ジクロロメタン(DCM)、アセトン、イソプロピルアルコール(IPA)、酢酸イソプロピル(iPrOAc)、tert-ブチルメチルエーテル(TBME)、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)及び酢酸エチル(EtOAc)の任意のものから選択され得る。典型的には、第１の溶媒はDCMである。
いくつかの実施形態において、ステップ(1)は、第１の組成物をかき混ぜる又は撹拌することをさらに含む。第１の組成物は、少なくとも30分間、例えば30分間～3時間又は30分間～2時間、好ましくは少なくとも1時間、例えば1時間～3時間又は1時間～2時間、かき混ぜ又は撹拌されてよい。第１の組成物は、10℃～30℃の温度に維持されてもよい。
いくつかの実施形態において、ステップ(2)のアミンは、接触させる前に、テトラヒドロフラン(THF)又はエーテルなどの溶媒に溶解される。前記アミンは、溶媒中に約2Mの濃度で存在してもよい。典型的には、ステップ(2)のアミンはTHFに溶解される。
いくつかの実施形態において、ステップ(2)は、第２の組成物をかき混ぜる又は撹拌することをさらに含む。第２の組成物は、少なくとも30分間、例えば30分間～3時間又は30分間～2時間、好ましくは少なくとも1時間、例えば1時間～3時間又は1時間～2時間、かき混ぜ又は撹拌されてよい。第２の組成物は、10℃～30℃の温度に維持されてもよい。
いくつかの実施形態において、ステップ(2)は、第２の組成物を塩基性水溶液と接触させて、第３の組成物を生成することをさらに含み、例えば、第２の組成物を、炭酸カリウムを含む水溶液のような塩基性水溶液の2～10容量と接触させる。
いくつかの実施形態において、ステップ(2)は、第３の組成物をかき混ぜる又は撹拌することをさらに含む。第３の組成物は、少なくとも1分間、例えば1～15分間又は1～10分間、好ましくは少なくとも5分間、例えば5～15分間又は5～10分間、かき混ぜ又は撹拌されてよい。第３の組成物は、10℃～30℃の温度に維持されてもよい。
いくつかの実施形態において、第３の組成物が有機成分及び水性成分を含む場合、ステップ(2)は、有機成分を水性成分から分離することをさらに含む。いくつかの実施形態において、有機成分は、ステップ(1)の接触の8時間以内に水性成分から分離される。
さらに具体的な実施形態において、本発明の第七の側面の方法におけるステージ１は、以下のステップを含む：
i. 式(III)の出発カルボン酸1g以上及び1～1.5当量の添加カップリング剤を、第１の容器に加えるステップ、
ii. DCM、アセトン、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF及びEtOAcから選択される第１の溶媒を5～20容量、第１の容器に加えるステップ
iii. 1～1.5当量のカルボジイミドカップリング剤を第１の容器に加えるステップ
iv. 第１の容器の内容物を、10℃～30℃で、少なくとも30分間、好ましくは少なくとも1時間(1～2時間など)撹拌するステップ
v. 式R2R3NH又はR2R3NDを有するアミンを1～2当量、第１の容器に加えるステップ、ここでアミンは好ましくはエーテル溶媒に溶解される
vi. 第１の容器の内容物を、10℃～30℃で、少なくとも30分間、好ましくは少なくとも1時間(1～2時間など)、さらに撹拌するステップ、
vii. 2～10容量の塩基性水溶液を第１の容器に加えるステップ、
viii. 第１の容器の内容物を、10℃～30℃で、少なくとも1分間、好ましくは少なくとも5分間(5～10分間など)、さらに撹拌するステップ、
ix. 混和しない有機画分を水性画分から分離させるステップ、ここで有機画分はステージ１のアミド生成物を含む、及び
x. アミド生成物を含む有機画分を除去するステップ、
ここで、ステップi.～x.は、単一の8時間の期間内に実施される。
いくつかの実施形態において、第１の溶媒はDCMである。
いくつかの実施形態において、アミンはジメチルアミンである。いくつかの実施形態において、アミンは、THFに溶解される(例えば2Mの濃度で)。
いくつかの実施形態において、塩基性水溶液は、炭酸カリウムを含む。
さらに具体的な実施形態において、スキーム２の方法のステージ１は、以下のステップをさらに含む：
xi. 有機画分を乾燥剤で乾燥するステップ(例えば、乾燥剤は、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウムから選択される)、
xii. 有機画分を濾過するステップ、
xiii. 有機画分を濃縮するステップ(例えば、1気圧未満の圧力下のような真空下で)、
xiv. 濃縮された有機画分を第２の容器に加えるステップ、
xv. 第２の容器に、2～10容量の第２の溶媒を加えるステップ、ここで、第２の溶媒は、IPA、EtOAc、IPrOAc、アセトニトリル(MeCN)、TBME、THF、2-MeTHF及びトルエンから選択される、
xvi. 第２の容器の内容物を、45℃～55℃の温度で、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも2時間(2～3時間など)撹拌するステップ、
xvii. 第２の容器の内容物を15℃～25℃の温度まで冷却するステップ、
xviii. 第２の容器の内容物を濾過して濾液を得るステップ、ここで、濾液はステージ１のアミド生成物を含む、及び
xix. 濾液を乾燥するステップ。
いくつかの実施形態において、ステップxi.の乾燥剤は硫酸マグネシウムである。 いくつかの実施形態において、ステップxv.の溶媒は、TBME及びIPAから選択される。
スキーム２の方法のステージ２は、ステージ１のアミド生成物(式(II)の化合物)をLiAlH4及び／又はLiAlD4と反応させて、式(I')の化合物を生成することを含む。任意に、上述したように、式(I')の特定の化合物を、本明細書に記載の式(I)の化合物に変換することが所望され得る。
上述のように、LiAlH4、LiAlD4又はこの２つの混合物を、アミドと反応させてもよい。好ましい実施形態において、方法のステージ２は、アミドを、LiAlH4とLiAlD4の混合物と反応させることを含む。このような混合物は、LiAlD4を含み、0.1～99.9％の水素化物を含んでもよい。2％～98％の水素化リチウムアルミニウム又は2％～98％重水素化リチウムアルミニウムの混合物を採用してもよい。ときには、LiAlH4とLiAlD4の混合物は、本質的に98％LiAlD4／2％LiAlH4からなる。ときには、そのような混合物は本質的に、95％LiAlD4／5％LiAlH4, 95％LiAlD4／5％LiAlH4, 85％LiAlD4／15％LiAlH4, 80％LiAlD4／20％LiAlH4, 75％LiAlD4／25％LiAlH4, 70％LiAlD4／30％LiAlH4, 65％LiAlD4／35％LiAlH4, 60％LiAlD4／40％LiAlH4, 55％LiAlD4／45％LiAlH4, 50％LiAlD4／50％LiAlH4, 45％LiAlD4／55％LiAlH4, 40％LiAlD4／60％LiAlH4, 35％LiAlD4／65％LiAlH4, 30％LiAlD4／70％LiAlH4, 25％LiAlD4／75％LiAlH4, 20％LiAlD4／80％LiAlH4, 15％LiAlD4／85％LiAlH4, 10％LiAlD4／90％LiAlH4, 5％LiAlD4／95％LiAlH4, 又は、2％LiAlD4／98％LiAlH4からなる。
特定のパーセンテージのLiAlH4とLiAlD4から本質的になるLiAlH4とLiAlD4の混合物とは、混合物が追加成分(LiAlH4とLiAlD4以外の成分)を含んでいてもよいが、これらの追加成分の存在が、混合物の本質的特性に実質的な影響を及ぼさないことを意味する。特に、本質的にLiAlH4及びLiAlD4からなる混合物は、式(I')の化合物を生成するためのアミドの還元に有害となる実質的な量の剤(例えば、式(I')の化合物を生成するための式(II)のアミドのカルボニル部分の還元を阻害する態様で、LiAlH4及びLiAlD4、アミド反応物及び／又は式(I')の化合物と反応する実質的な量の剤)を含まない。
混合物に含まれるLiAlH4又はLiAlD4の量は、式(I')(及び式(I))の化合物で求められるα-重水素化の程度に依存する。例えば、一方のyHがプロチウムであり、他方のyHが重水素である式(I又はI')の化合物が求められる場合、50％のLiAlH4及び50％のLiAlD4の混合物が好まれ得る。あるいは、式(I又はI')の化合物の混合物が求められており、その化合物の約半分がα位に２つの重水素原子を含み(すなわち、yHは両方とも重水素である)、化合物の約半分がα位に１つの重水素原子と１つのプロチウム原子を含む(すなわち、一方のyHは重水素であり、他方のyHはプロチウムである)場合、25％のLiAlH4と75％のLiAlD4の混合物が好まれ得る。
スキーム２のステージ２で還元されるアミドに対して採用されるLiAlH4及び／又はLiAlD4の量は、しばしば≦1：1である。誤解を避けるために、アミドに対するLiAlH4及び／又はLiAlD4の比は、式(II)のアミドに対して使用されるLiAlH4及び／又はLiAlD4の総量を指す。いくつかの実施形態において、LiAlH4及び／又はLiAlD4：式(II)の化合物の比は、0.5：1～1：1、例えば0.8：1～1：1である。いくつかの実施形態において、LiAlH4及び／又はLiAlD4：式(II)の化合物の比は、0.9：1である。
典型的には、スキーム２のステージ２は、適切な溶媒中で実施される。当業者は、どの溶媒がこれに適しているかを評価することができる。適切な溶媒の例としては、THF及びジエチルエーテルのようなエーテルが挙げられる。いくつかの実施形態において、ステージ２は、THF中で実施される。
いくつかの実施形態において、LiAlH4及び／又はLiAlD4は、適切な溶媒(エーテルなど、例えばTHF又はジエチルエーテル、典型的にはTHF)中のLiAlH4及び／又はLiAlD4の溶液又は懸濁液として提供される。
スキーム２のステージ２は、適切な温度で実施され、当業者はどの温度がこれらのステップに適しているかを評価することができる。多くの場合、スキーム２のステージ２は、約-5℃～約65℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、スキーム２のステージ２は、還元から得られる化合物(１種又は複数種)を単離することをさらに含む。当業者は、これを行うのに適切な当該分野の技術を認識している。例えば、反応をクエンチングして(例えば、ロッシェル塩のような酒石酸塩の水溶液で)、スキーム２のステージ３から得られた生成物を、有機溶媒(エーテルなど、例えばTHF又はジエチルエーテル)に抽出し、塩基性水溶液などの水溶液で洗浄し、そして濃縮する。スキーム２のステージ２から単離された化合物を、再結晶化してもよい。当業者は、このような再結晶に適した技術を認識している。スキーム２のステージ２から得られる化合物の再結晶に関して記載している再結晶技術の例は、これらの化合物の塩(ステージ３から得られる)の再結晶にも準用される。
いくつかの実施形態において、スキーム２のステージ２から得られる化合物が、約1g以上、例えば約1g～約100kg又は約1g～約1kg使用される。
特定の実施形態において、スキーム２のステージ２は、ステージ１から得られた化合物(すなわち、式(II)の化合物)と、約0.8当量～約1当量、例えば約0.9当量のLiAlH4及び／又はLiAlD4とを接触させて、第１の組成物を生成することを含む。
いくつかの実施形態において、接触は、溶媒(エーテルなど、例えばTHF又はジエチルエーテル、典型的にはTHF)の存在下で実施される。
いくつかの実施形態において、接触は、アミドへのLiAlH4及び／又はLiAlD4の滴下による添加を含み、ここで、LiAlH4及び／又はLiAlD4は、適切な溶媒(エーテルなど、例えばTHF又はジエチルエーテル)中のLiAlH4及び／又はLiAlD4の溶液又は懸濁液として提供される。いくつかの実施形態において、LiAlH4及び／又はLiAlD4は、THF中のLiAlH4及び／又はLiAlD4の2.4M又は2Mの溶液又は懸濁液として提供される。いくつかの実施形態において、LiAlH4及び／又はLiAlD4は、THF中のLiAlH4及び／又はLiAlD4の2Mの溶液又は懸濁液として提供される。
いくつかの実施形態において、接触は、約-5℃～約65℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、ステージ２は、第１の組成物をかき混ぜる又は撹拌することをさらに含む。第１の組成物は、約1時間～約6時間、典型的には約2時間、かき混ぜ又は撹拌されてよい。第１の組成物は、約55℃～約65℃の温度でかき混ぜ又は撹拌されてもよい。いくつかの実施形態において、第１の組成物は、約55℃～約65℃の温度でかき混ぜ又は撹拌され、次いで、約10℃～約30℃の温度に冷却される。
いくつかの実施形態において、アミドを、約0.9当量のLiAlH4及び／又はLiAlD4と接触させる。
特定の実施形態において、スキーム２のステージ２は、以下のステップを含む：
i. 1g以上(1g～1kgなど)のアミド(還元されるべきアミド)を第３の容器に加えるステップ、
ii. 第３の容器にエーテル溶媒を5～20容量加えるステップ、
iii. 第３の容器に、少なくとも15分間(例えば15～30分間)にわたって、0.8～1当量のLiAlH4及び／又はLiAlD4の溶液(エーテル溶媒中)を、-5℃～65℃の温度で滴下するステップ
iv. 第３の容器の内容物を55℃～65℃で、1時間～6時間、好ましくは2時間撹拌するステップ、及び
v. 第３の容器の内容物を10℃～30℃に冷却するステップ、
ここで、第３の容器の内容物は、式(I')の化合物を含む。
いくつかの実施形態において、エーテル溶媒はTHFである。いくつかの実施形態において、0.9当量のLiAlH4及び／又はLiAlD4が、ステップiiiにおいて第３の容器に添加される。LiAlH4及び／又はLiAlD4は、典型的には、THF中の2.4M又は2Mの溶液として第３の容器に添加される。いくつかの実施形態では、LiAlH4及び／又はLiAlD4は、THF中の2M溶液として第３の容器に添加される。
さらに具体的な実施形態において、スキーム２のステージ２は、以下のステップを含むワークアップを含む：
vi. 酒石酸塩(ロッシェル塩など)の水溶液5～20容量を、第４の容器に加えるステップ、
vii. 式(I)の粗化合物を含む組成物を、少なくとも15分(15分～1時間など)、好ましくは少なくとも30分(30分～1時間など)かけて、15℃～25℃にて第４の容器に加えるステップ、及び
viii. 第４の容器の内容物を、15℃～25℃にて、少なくとも30分間(30分間から1時間など)撹拌するステップ。
誤解を避けるために、式(I')の粗化合物を含む組成物とは、上記のステージ２のステップv.の完了時の第３の容器の内容物を指す。
さらなる具体的な実施形態において、スキーム２のステージ２は、以下のステップをさらに含む：
ix. 有機画分を水性画分から分離させるステップで、ここで、有機画分は式(I')の化合物を含む、
x. 第４の容器から水性画分を取り除くステップ
xi. 5～20容量のブライン溶液(塩水)を第４の容器に加えるステップ
xii. 第４の容器の内容物を、15℃～25℃の温度で、少なくとも5分間(例えば5～15分間)撹拌するステップ、
xiii. 式(I')の化合物を含む有機画分を遊離塩基として取り除くステップ、
xiv. 乾燥剤(例えば、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムから選択される乾燥剤)を使用して有機画分を乾燥するステップ、
xv. 有機画分を濾過するステップ、及び
xvi. 有機画分を、例えば真空下(1気圧未満の圧力下など)で濃縮するステップ。
式(I')の単離化合物(ステージ２を経て製造される)は安定であり、周囲温度、例えば約20℃にて、空気中で固体として保存することができる。これらは、不活性条件下、例えば窒素又はアルゴン下、又は温度を下げた状態、例えば冷蔵庫又は冷凍庫で保存されてもよいが、その必要はない。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は、溶媒中で保存される(例えばエタノールに溶解されて)。いくつかの実施形態において、式(I')の化合物は、溶媒中で8時間以上、典型的には12時間以上貯蔵される。
上記のように、スキーム２の方法は、式(I')の化合物、又はその薬学的に許容される塩を合成する方法、又は合成することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式(I')の薬学的に許容される塩を合成する方法又は合成することを含む方法を提供する。薬学的に許容される塩は、適切な酸との反応により、式(I')の化合物から形成され得る。したがって、いくつかの任意の実施形態において、スキーム２の方法は、式(I')の化合物を酸性試薬と反応させて、式(I')の化合物の薬学的に許容される塩を生成するステージ３(スキーム２に描かれている)を含み、いくつかの実施形態において、酸性試薬は、式(I')の化合物の薬学的に許容される塩を結晶化するのに適している。式(I')の化合物が、式OPR部分を含む実施形態でが、保護基PRは、典型的にはステージ３(薬学的に許容される塩の形成)の前に、本明細書に記載されるように、除去され、結果として生じるヒドロキシル基が任意で操作されることが理解されるであろう。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、ステージ１、ステージ２及びステージ３を含む、式(I)あるいは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する方法を提供し、ここで、
ステージ１は、以下を含む：
(i) カルボン酸(例えば式(III)の)を２種以上のカップリング剤と反応させて、活性化化合物を生成するステップ；
(ii) 活性化化合物を、式R2R3NH又はR2R3NDを有するアミンと反応させて、アミド(例えば、式(II)の)を生成するステップ；及び
(iii) アミドを単離するステップ；
ステージ２は、前記アミドを、LiAlH4及び／又はLiAlD4と反応させることを含む；及び、
ステージ３は、化合物(例えば、(I)又は(I')の化合物)を、式(I)又は(I')の化合物の薬学的に許容される塩を結晶化させるのに適した酸性試薬と反応させるステップを含む。
いくつかの実施形態において、酸性試薬：式(I)又は(I')の化合物の比として≧1：1が使用される。多くの場合、酸性試薬：式(I)又は(I')の化合物の比は、1：1である。
典型的には、方法のステージ３は適切な溶媒中で実施される。当業者は、どの溶媒がステージ３に適しているかを評価することができる。適切な溶媒の例としては、エタノール、IPA、iPrOAc、及び、MeCNが挙げられる。いくつかの実施形態では、ステージ３はエタノール中で実施される。
本発明の方法のステージ３は、適切な温度で実施され、当業者は、どの温度がこれらのステップに適しているかを評価することができる。
いくつかの実施形態において、方法のステージ３は、式(I)(又は(I'))の化合物と酸性試薬とを接触させて、第１の組成物を生成することを含む。多くの場合、ステージ３の接触は、70～100℃、例えば70～90℃又は70～80℃の温度で実施される。 いくつかの実施形態において、ステージ３の接触は、約75℃の温度で実施される。
いくつかの実施形態において、ステージ３は、式(I)又は(I')の薬学的に許容される塩を単離することをさらに含む。当業者は、このような化合物の単離に適した当技術分野の技術を認識している。例えば、化合物が懸濁液内に溶解している場合、濾過(熱濾過など)を介して懸濁液の他の成分の一部から分離することができる。式(I)又は(I')の薬学的に許容される塩は、濾液から析出し得る。当業者は、溶液から化合物の沈殿を促進する方法、例えば、溶液を冷却する、溶液を濃縮する、及び／又は、溶液中に化合物の結晶形を添加して、溶液から化合物の核形成及びさらなる結晶の成長を促進する方法(すなわち、シーディング)を知っている。式(I)又は(I')の薬学的に許容される塩は、再結晶化されてもよい。当業者は、式(I)又は(I')の薬学的に許容される塩の再結晶化に適した技術を知っており、ステージ２の結果物の再結晶化に関して記載された再結晶化技術の例は、式(I)又は(I')の薬学的に許容される塩の再結晶化に準用される。
より具体的な実施形態において、本発明の方法のステージ３は、以下のステップを含む：
i. 式(I)又は(I')の化合物の薬学的に許容される塩を結晶化させるのに適した酸性試薬を少なくとも1当量、第５の容器に加えるステップ、
ii. 式(I)又は(I')の化合物を、5～20容量の溶媒(エタノール、IPA、iPrOAc及びMeCNから選択される溶媒など)に遊離塩基として溶解し、その溶液を第５の反応容器に加えるステップ、
iii. 第５の容器の内容物を、72℃以上(72～90℃など)の温度で撹拌するステップ
iv. 第５の容器の内容物を濾過するステップ
v. ろ液を第６の容器に加え、内容物を67℃～73℃の温度に冷却する、
vi. 任意で、第６の容器に、式(I)又は(I')の化合物の薬学的に許容される塩の結晶形をシーディングする、
vii. 第６の容器の内容物を、67℃～73℃の温度で、少なくとも30分間(例えば、30分間～1時間)撹拌するステップ
viii. 第６の容器の内容物を、1時間当たり2～8℃の速度で、-5℃～5℃の温度まで冷却するステップ、及び
ix. 第６の容器の内容物を濾過して、式(I)又は(I')の化合物の薬学的に許容される塩を含むろ過ケーキを生成するステップ。
いくつかの実施形態において、ステップii.の溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態において、ステップviii.における冷却速度は、1時間当たり5℃である。
P. H. StahlとC. G. Wermuthは、「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002.」において、医薬用の塩とそこに含まれる酸の概要を述べている。この総説に記載されている酸は、本発明の様々な側面の又は本発明の様々な側面による使用のための、薬学的に許容される塩を提供するための適切な酸性試薬である。
いくつかの実施形態において、酸性試薬は、フマル酸、酒石酸、クエン酸、塩酸、酢酸、乳酸、グルコン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2,2-ジクロロ酢酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、2-オキソグルタル酸、4-アセトアミド安息香酸、4-アミノサリチル酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウ酸(camphoric acid)、カンファー(camphor)-10-スルホン酸、デカン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、炭酸、桂皮酸、シクラミン酸(cyclamic acid)、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸(gentisic acid)、グルコヘプトン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(pamoic acid)、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸(-L)、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸からなる群より選択される任意のものである。
多くの場合、酸性試薬は、フマル酸、酒石酸、クエン酸、及び、塩酸から選択される任意のものである。特定の実施形態では、酸性試薬はフマル酸である。
ステージ２から得られるアミドは、出発カルボン酸を２種以上のカップリング剤と反応させて活性化化合物を生成し、活性化化合物を式R2R3NH又はR2R3NDを有するアミンと反応させることにより製造される。誤解を避けるために、ステージ１から得られるアミドの、及びステージ２(及びステージ３)から得られる式(I)又は(I')の化合物のR2及びR3基は、式R2R3NHのアミンのR2及びR3基に由来する。
式(I')の化合物は、式(II)の化合物をLiAlH4及び／又はLiAlD4と反応させることにより製造される。理論に拘束されることを望むことなく、LiAlH4及び／又はLiAlD4によって提供される水素化物イオン又は重水素化物イオンは、式(II)のカルボニルの炭素原子に結合し、その結果、式(I')の化合物が形成される。誤解を避けるために、式(I)及び(I')中のyH基は、LiAlH4及び／又はLiAlD4によって提供される水素化物イオン又は重水素化物イオンに由来する。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのyHは重水素であり、すなわち、式(I')の化合物は、式(II)の化合物を、LiAlD4と反応させて、又はLiAlD4とLiAlH4の混合物と反応させて製造される。
本発明の第七の側面の方法は、治療上有用なα-重水素化化合物(すなわち、メチル基(R2及び／又はR3)中に加えてα位にも天然よりも多い重水素が存在するもの)へのアクセスを可能にする上で特に有用であり、この方法は、α位に重水素を置換するので(β位ではなく)、当該技術分野で既知の関連合成法よりもLiAlD4の使用量が有意に少ない。LiAlD4は、この合成において最も高価で製造が困難な試薬の１つである。さらに、本発明の最適化された方法は、LiAlH4及び／又はLiAlD4の必要量を低減し、例えば、2当量から0.9当量に低減し、これは、式(I)及び／又は(I')の重水素化化合物の製造における経済効率を向上させる。これを考慮すると、式(I)及び(I')の化合物は、本発明の方法により、他の関連重水素化化合物(典型的にはα位とβ位の両方で重水素化される)よりも安価に製造される。
上記のように、第七の側面の発明の方法は、式(I)及び(I')の高純度化合物の製造に適している。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは(I')の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、HPLCによる純度99％～100％、例えばHPLCによる純度99.5％～100％で製造される。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩は、HPLCによる99.9％～100％の純度、例えばHPLCによる99.95％～100％の純度で製造される。
本発明の第七の側面及びスキーム２に関連して記載された化学は、式(I)の化合物を含むDMTベースの薬物のプレGMPバッチ及びGMPバッチを効率的に合成するために実施され得る化学を詳述する。特に、カップリング剤であるHOBt及びEDC.HCl.を用いることで、ステップ１の収率を70％未満から90％以上に高めることができる。これにより、GMP基準のもとで、薬物バッチを効率的にスケールアップすることができる(全体収率65％以上で)。
一連のDMTベースの薬物(それぞれが、GMP適合ルートにて重水素で選択的に富化されている、あるものは式(I)に従い、他のものはそれにもかかわらず本発明において(例えばその第三の側面において)使用される)を、スキーム２の修正版を用いて以下のように調製した(式(I)を参照して標識)：
Figure 2023551058000013
 *以下の実験のセクションに記載される(未重水素化)DMTの合成
同様に、スキーム２のGMP適合化学を使用して、それぞれが重水素で選択的に富化された類似する一連の5-OMeDMT-ベースの薬物(スキーム４参照)を製造した。このうち、あるものは式(I)に従い、他のものはそれにもかかわらず本発明において(例えば第三の側面において)使用される。
Figure 2023551058000014
 スキーム４．5-OMeDMT-ベース薬物のGMP適合ルート
化合物は、式(I)(以下に記載するすべての化合物において、n＝1及びR1＝5-OMe)を参照して再度標識して以下の表に記載する：
Figure 2023551058000015
 *以下の実験のセクションに記載される、(未重水素化)5-OMeDMTの合成
本発明の第三の側面に従って、第１の化合物及び第２の化合物を含む組成物が提供され、ここで、第１の化合物は、本発明の第一の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、第２の化合物は、以下の(i)又は(ii)のいずれかである：
(i)本発明の第一の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩であるが、yHの同一性及び／又はR3の同一性を介して第１の化合物と異なるもの、又は
(ii)各xH及びyHが水素を表すことを除いて、本発明の第一の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩。
典型的には、第２の化合物は、yHの同一性及び／又はR3の同一性；及び／又はxH及びyHが水素を表すことを介してのみ、第１の化合物と異なる。
例えば、第１の化合物及び第２の化合物は、yHの同一性を介して異なっていてもよく、複数の実施形態において、yHの同一性を介してのみ異なっていてもよい。WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd、2020年12月10日公開)に記載されているように、α-重水素化の程度(及び代理としてそこに開示されている合成方法におけるインプット還元剤のH：D比)と、DMTの代謝半減期の増強効果との間には、定量可能な関係が存在する。このような技術情報は、本明細書に記載の式(I)の複数の化合物を含む組成物を調製するために使用することができ、ここで、化合物又は塩は、yHの同一性によってのみ互いに異なる。
これは、式(I)及び(I')のC(yH)2部分に変換されるカルボニル基を有する前駆体アミドを還元する際に、水素化リチウムアルミニウム及び重水素化リチウムアルミニウムの混合物を使用することによって、制御可能な方法で容易に達成され得ることが、合成方法論に関する上記の議論から理解されるであろう。例えば、n＝0であり、α-モノ-及び／又はα,α-ジ-重水素化によってのみ異なる(すなわち、yHの同一性によってのみ異なる)式(I)の化合物を制御可能な割合で含む化合物の混合物は、必要に応じて、所望のR2基及びR3基を有する2-(3-インドリル)-アセトアミドを、所望の比の水素化リチウムアルミニウム及び重水素化リチウムアルミニウムで還元することによって調製することができる。
代わりに又はそれに加えて、本発明の第三の側面の組成物中の化合物(又はその薬学的に許容される塩)は、R3の同一性を介して、例えばR3の同一性を介してのみ、及び／又はyHの同一性を介してのみ、互いに異なっていてもよい。R2がR3と同じである化合物が組成物中に存在する場合(その場合、これは典型的にはCD3であるが、必ずしもCD3である必要はない)；R3がHである別の化合物が存在する場合のいずれかにおいて、R3を変化させてもよい。
体内のセロトニン受容体に対する式(I)のジメチルアミノ含有化合物(すなわちR3がHではない式(I)の化合物)の結合は、式(I)のモノメチルアミノ化合物(すなわちR3がHである化合物)の結合とは、選択性及び強度が異なると予想される。本発明の組成物内のジメチルアミノ-及びモノメチルアミノ-含有化合物(その少なくとも１つにおいて、N-メチル基中の重水素の割合は、その天然同位体存在量及び水素よりも大きい)の相対量を変化させることにより、組成物の薬力学、ひいては治療効果の調節が可能になると予想される。これは、式(I)の化合物の代謝を制御するさらなる要素を提供する。
代わりに又はそれに加えて(yH及び／又はR3の同一性を介して異なる式(I)の化合物を含む組成物に対して)、本発明の第三の側面の組成物は、各xH及びyHが水素を表すことを除いて、本発明の第一の側面に従って定義される化合物又はその薬学的に許容される塩、換言すれば、重水素富化されていない式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の類似体を含んでもよい。WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd、前掲)に詳細に記載されているように、DMTとそのα-及び／又はβ-重水素化類似体との混合物が、臨床的有用性と共に記載されている。同様に、式(I)の化合物とその重水素化類似体との混合物は、本明細書に記載の式(I)の化合物の薬物動態プロファイルを制御可能に変更するために使用され得、それにより、より柔軟な治療適用が可能になる。
本発明の第三の側面に従う組成物を提供するために、これらの方法で異なる化合物を組み合わせることは、DMTのメチル基又はNMTのメチル基及びそれらのR1-置換誘導体における重水素原子の割合を増加させることに加えて、追加の変数を提供し、すなわち、それにより、式(I)の化合物に対応する親の未重水素化化合物の薬力学が変更され得る。
特に、本発明の組成物内の化合物の相対量を変化させることにより、組成物の薬力学、ひいては治療効果を調節することが期待される。これらが、R3がHである式(I)の化合物を含む場合、例えば、より高濃度のこれらの化合物が、投与の影響を受けやすいと考えられる(より多量のモノメチルトリプタミン化合物が(それらのジメチルトリプタミン対応物に対して)、一般にインビボで許容されるため)。本発明の組成物内の異なる化合物の相対量は、組成物が投与されることが予定されている患者の代謝プロファイルに一部基づいて、医師によって決定されてもよい。例えば、R3がHである式(I)の化合物の量が相対的に多い場合、代謝がより高い患者により好適であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明の第三の側面の組成物は、式(I)の化合物を含み、そのそれぞれにおいて、一方のyHはHであり、他方がDである。いくつかの実施形態では、組成物は式(I)の化合物を含み、そのそれぞれにおいて、各yHはHである。時には、組成物は式(I)の化合物を含み、そのそれぞれにおいて、各yHはDである。
誤解を避けるために、上記の実施形態は、式(I)のさらなる化合物又はその未重水素化類似体の存在を排除しない。
特定の実施形態において、本発明の第三の側面の組成物は、yHの定義によってのみ互いに異なる２つ又は３つの式(I)の化合物を含み、すなわち、C(yH)2部分が、CH2、CD2又はCHである式(I)の化合物の集団を提供する。これらの特定の実施形態において、NR2R3は、N(CD3)2又はN(CH3)(CD3)であり、しばしばN(CD3)2である。
本発明の組成物は、少なくとも部分的に、それらの平均分子量によって定量され得る。本明細書で使用される場合、平均分子量は、適切な質量分析技術、例えばLC-MS SIM(選択イオンモニタリング)によって測定される、化合物又は組成物(例えば、重水素化の程度によってのみ互いに異なる式(I)の２つ又はそれ以上の化合物を含む組成物)の分子量の加重平均を意味する。いくつかの実施形態において、平均分子量は、加重平均である。
本明細書の教示によって得られる本発明の有用な化合物及び組成物を特徴付けるために、平均分子量を使用することが可能になることが理解されるであろう(特に、例示した還元において、水素化リチウムアルミニウムと重水素化リチウムアルミニウムの相対比率を調整することによって)。重水素化の程度が大きいほど、組成物の平均分子量が高くなることがさらに理解される。
いくつかの実施形態において、組成物は、本質的に式(I)の化合物からなり、任意にその未重水素化類似体を含む。これは、組成物が、他の薬学的に活性な化合物(他のジメチルトリプタミン化合物を含む)を実質量含まないことを意味する。他の具体的な実施形態において、組成物は、本質的に式(I)の化合物からなる。換言すれば、そして代替的に言えば、これらの具体的な実施形態による組成物は、本質的に式(I)の化合物の混合物からなる生物学的活性成分を含む薬物を構成する。
特定の実施形態によれば、本発明の組成物、及び本発明の関連する側面に従って使用される、又は使用するための組成物は、物質(例えば、検出可能な量のジメチルトリプタミン)を含まない(特に、R2及びR3の一方又は両方がCD3である場合)。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、2ppm以下、例えば0.1ppm～2ppmの酸素含有量を有する。当業者は、溶存酸素計(例えば、Keison Products社から入手可能なJenway 970 Enterprise Dissolved Oxygen Meter：http://www.keison.co.uk/products/jenway/970.pdf)を使用するなど、当技術分野で適切であることが知られている任意の技術を用いて、製剤の酸素含有量を決定することができる。酸素含有量が2ppm未満である本発明の組成物は、酸素含有量の減少が、悪臭不純物及び／又は式(I)の化合物からの分解生成物の形成を改善するため、口腔又は鼻腔を介して投与するための剤形を調製するのに特に有利である。
組成物は、任意の適切な容器に保存することができる。いくつかの実施形態において、組成物の分解を改善するために、本発明の組成物は、琥珀色のガラスバイアルのような、紫外線の透過を防止するように適合された容器内に保存される。他の実施態様では、組成物が貯蔵される容器はそのように適合されず(例えば、透明ガラス製であり得る)、所望により、二次包装(例えば、製剤を含む容器がその中に配置され得るパッケージ)によって紫外線に対する保護が提供される。
組成物の分解を改善するために、組成物が貯蔵される容器内の全酸素含有量を最小化することが望ましく、容器内の酸素は、組成物と容器内のヘッドスペース(もしあれば)との間で平衡化する。従って、不活性雰囲気下で組成物を貯蔵することが望ましい場合がある(例えば、ヘッドスペースをパージして、その酸素含有量を、空気中に通常見出される約20％から、例えば0.5％未満に減少させることによって)。多くの場合、容器は気密であり、組成物は不活性雰囲気下、例えば窒素又はアルゴン下、典型的には窒素下で貯蔵される。組成物は、室温で、例えば約20～約30℃(典型的には約20℃)で、又はより低温で、例えば約2～約8℃で貯蔵することができる。あるいは、組成物の分解をさらに改善するために、室温よりも低い温度で、例えば冷蔵庫又は冷凍庫内で保存してもよい。
上記のように、本発明は、その第四の側面において、本発明の第一の側面に従って定義されるか、又は本発明の第二の側面に従って定義される式(I)の化合物、又は本発明の第三の側面に従う組成物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物内に配合され得る薬学的に許容される賦形剤の例としては、「Gennaro et al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000」(特に、第五部：医薬製造)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な薬学的に許容される賦形剤は、「Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994」にも記載されている。M.F.Powell、T.Nguyen、及びL.Baloianは、非経口投与(口又は消化管以外による投与)に適した賦形剤の総説を「PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998)」に記載している。組成物には、経口、経鼻、局所(頬、舌下及び経皮含む)、非経口(皮下、静脈内及び筋肉内含む)又は直腸投与に適したものが含まれる。
薬学的に適切な液体により、本発明の組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、又はスプレーの形態で調製することができる。水性懸濁液、等張生理食塩水及び滅菌注射液が使用されてもよく、薬学的に許容される分散剤及び／又は湿潤剤(プロピレングリコール又はブチレングリコールなど)を含有してもよい。
本発明はまた、組成物に適した包装材料と組み合わせた本発明の組成物を提供し、包装材料は組成物の使用説明書を含む。
いくつかの実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、非経口投与に適している、すなわち、口又は消化管による投与以外の投与、例えば、吸入又は経鼻、局所(頬、舌下及び経皮を含む)、皮下、静脈内又は筋肉内投与による投与に適している。実際、筋肉内投与のための医薬組成物は、曲線下面積によって測定されるように、有意に改善されたバイオアベイラビリティを示す(図３Ａ及び３Ｂを参照)。非経口投与に適しているということは、そのような組成物が、無菌性、汚染物質、及び発熱物質に関する薬局方の要求に適合していることを意味する(例えば、「The United States Pharmacopeial Convention, General Requirements／(1) Injections, page 33」を参照)。時には、医薬組成物は、微生物の増殖阻害剤(例えば、抗菌防腐剤)及び／又は抗酸化剤を含む。
注射に適した医薬組成物は、典型的には、約3～約9のpH、及び、約250～約600 mOsm/Kgの浸透圧を有する。9を超えるpH値は、I. Usachらによって、組織壊死(組織内の細胞の死)に関連することが報告されており(Adv. Ther., 36, 2986-2996 (2019))、一方、3より低い値は、疼痛及び静脈炎(静脈の炎症)を引き起こすことが報告されている。600 mOsm/Kgを超える浸透圧の値もまた、疼痛を引き起こすことが報告されている。
本明細書に記載されるように、本発明の化合物及び組成物はまた、式(I)の１つに対応するが、R2又はR3に対応するメチル基において重水素富化されていない化合物よりも、高い経口バイオアベイラビリティを有することが予想される。したがって、特定の実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、経口剤形の形態である。
「経口剤形」とは、特定の用量の化合物又は組成物を含む特定の構成(例えば、錠剤又はカプセルなど)を意味し、ここで、前記構成は経口投与に適している。経口剤形は、錠剤、カプセル、小袋(sachet)、粉末、顆粒などの固形剤形、又はシロップ、溶液、アンプル、分散液などの液体あるいは半固形の経口剤形であってもよい。典型的には、経口剤形は固体剤形であり、多くの場合、錠剤又はカプセルである。
さらなる実施形態によれば、本発明の医薬組成物は、吸入に適した形態で提供される。吸入可能な製剤は、好ましくは、遊離塩基形態の式(I)の化合物(１種又は複数種)を含む。
誤解を避けるために、吸入可能な製剤とは、患者の息を吸う行動によって空気中に浮遊し、患者の肺に入ることができるものである。言い換えれば、吸入可能な製剤は肺内投与に適している。吸入可能な製剤は、蒸気(霧)、エアロゾル又はガスの形態で吸入することができる。多くの場合、吸入可能な製剤は、蒸気又はエアロゾルの形態で吸入される。
「遊離塩基」とは、式(I)の化合物又はその未重水素化類似体(例えば、上述したように、式(I)の化合物に加えて本発明の組成物中に存在し得る)内のアミンが、プロトン化されていない形態であることを意味する(アミンの共役酸(プロトン化)形態とは対照的に)。したがって、式(I)の化合物又はその未重水素化類似体の塩は、遊離塩基の範囲から外れる。誤解を避けるために、アミンのプロトン化形態と、DMTに結合した負に帯電した置換基とを含む双性イオン(シロシビンの双性イオン形態など)は、遊離塩基の範囲から外れる。
吸入に適した医薬組成物は、遊離塩基が少なくとも部分的にそこに溶解する溶媒を含む。溶媒は、典型的には、周囲温度及び圧力(特に、約20℃及び約1バール)で液体である。より具体的な実施形態では、溶媒は、熱をかけると、遊離塩基を含む蒸気又はエアロゾルを形成することができ、例えば、溶媒は、電子ベイパー装置(EVD：electronic vaping device)での使用に適している。EVDは通常、電力供給部とカートリッジを含む。電力供給部は多くの場合、バッテリーなどの電源を含み、カートリッジは多くの場合、ヒーターと吸入可能な製剤を保持できるリザーバーを含む。ヒーターは、典型的には吸入可能な製剤と接触しており(例えば芯[wick]によって)、典型的には吸入可能な製剤を加熱して蒸気又はエアロゾルを生成するように構成される。
いくつかの実施形態において、溶媒は揮発性である(≦100℃の沸点、例えば50～100℃の沸点を有する)。このような溶媒は、30～70℃の温度、例えば55℃の温度で、気化器(Volcano Medic Vaporizerなど)の気流下で蒸発できる。溶媒を蒸発させると遊離塩基の残渣が残るが、この遊離塩基はその後、高温(例えば約150～250℃の温度、例えば210℃)にて気化器の気流下で、蒸気又はエアロゾルに気化され、吸入されることができる。
いくつかの実施形態において、溶媒は、プロピレングリコール(プロパン-1,2-ジオール)、グリセリン、ポリエチレングリコール、水、プロパンジオール(プロパン-1,3-ジオール)、ブチレングリコール(ブタン-1,3-ジオール)、ブタン-2,3,-ジオール、ブタン-1,2-ジオール、エタノール及びトリアセチンからなる群より選択されるいずれか１つ又は２つ以上の組み合わせである。
いくつかの実施形態において、溶媒は、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレングリコール、又はそれらの混合物から選択される。典型的には、溶媒は、重量比約50：50(プロピレングリコール：グリセリン)～約10：90、例えば重量比約50：50～約20：80又は約50：50～約30：70のプロピレングリコールとグリセリンの混合物である。いくつかの実施形態において、溶媒は、プロピレングリコールとグリセリンとの重量比約50：50～約30：70の混合物である。
多くの場合、グリセリンは植物性グリセリン、すなわち植物油由来のグリセリンである。
吸入又は鼻腔投与に適した医薬組成物は、しばしば矯味剤(taste-masking agent)を含む。矯味剤の目的は、製剤の味又は匂いを患者にとってより好ましいものにすることである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、矯味剤を含む。薬学的に許容される賦形剤が溶媒及び矯味剤を含む場合、矯味剤は典型的には少なくとも部分的に溶媒に可溶であり、溶媒は多くの場合、熱を加えることにより遊離塩基及び矯味剤を含む蒸気又はエアロゾルを形成することができる。多くの場合、矯味剤は、気化器の気流下で蒸気又はエアロゾルに気化するのに適している(例えば、約150～250℃の温度で、例えば210℃)。矯味剤は通常、周囲温度及び圧力で液体又は固体である。矯味剤は、遊離塩基のバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼさないことが好ましく、例えば、矯味剤の存在下で保存した場合、遊離塩基が安定であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、矯味剤は、香味料、グルコース、フルクトース、ソルビトール、マンニトール、ハチミツ、サッカリン、スクロース、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、スクラロース、ネオテーム、トレハロース及びタガトースからなる群より選択されるいずれか１つ又は２つ以上の組み合わせである。いくつかの実施形態において、香味料(flavouring)は、メントール、バニラ、ウィンターグリーン、ペパーミント、メープル、アプリコット、ピーチ、ラズベリー、クルミ、バタースコッチ、ワイルドチェリー、チョコレート、アニス、シトラス(オレンジやレモンなど)、又は甘草香味料である。
吸入又は他の方法に適した組成物内に含まれ得る、さらなる薬学的に許容される賦形剤の例として、「Gennaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000」(特に第五部：医薬製造)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な製薬用賦形剤は、「the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994.」も記載されている。M.F.Powell、T.Nguyen、及びL.Baloianは、非経口投与に適した賦形剤の総説を「PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998)」に記載している。この総説に記載されているすべての可溶性賦形剤は、吸入可能な製剤に使用するのに適した賦形剤である。
本明細書で詳細に説明するように、本発明は療法上有用である。いくつかの実施形態において、療法は、サイケデリック支援心理療法であり、すなわち、本発明の第一の側面に関連する療法は、心理学的手段によるメンタル障害の治療であり、これは、１つ以上のプロトコル(このプロトコルにおいて、患者は、式(I)の化合物の投与によって誘導されるサイケデリック体験を経験する)によって強化される。
その第五の側面において、本発明は、患者の精神又は神経障害を治療する方法において使用するための、第一の側面、第二の側面によって定義される化合物、又は第三もしくは第四の側面の組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、医薬を製造するための、第一の側面、第二の側面に定義される化合物の使用、又は第三の側面の組成物の使用を提供する。この側面のいくつかの実施形態において、医薬は、この直後に記載される障害を含む、患者の精神又は神経障害を治療する方法において使用するためのものである。
いくつかの実施形態において、精神又は神経障害は、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)統合失調症、(iv)統合失調症性障害、(v)不安障害、(vi)物質乱用、及び(vii)意欲消失障害から選択される。しばしば、精神又は神経障害は、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)不安障害、(iv)物質乱用、及び(v)意欲消失障害からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、障害は、大うつ病性障害、治療抵抗性大うつ病性障害、産後うつ病、強迫性障害、及び摂食障害(強迫性摂食障害など)からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、精神又は神経障害は、大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、精神又は神経障害は、治療抵抗性うつ病である。
いくつかの実施形態において、療法又は治療方法は、製剤の吸入又は肺投与などの非経口投与を含む。
疑義を避けるために、本発明の第五の側面に関連する実施形態は、本発明の第六の側面の治療方法に準用される。例えば、本方法は、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)不安障害、(iv)物質乱用、及び(v)意欲消失障害からなる群より選択される障害を治療するためのものであってもよい。
障害を治療するために、有効量の式(I)の化合物が投与される、すなわち、障害の進行速度を減少もしくは停止させるのに十分な量、又は障害を改善もしくは治癒させるのに十分な量が投与され、その結果、所望の治療効果又は抑制効果が得られる。
本明細書で言及される各及びすべての文献は、あたかも各文献の内容全体が本明細書に記載されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、以下に続く実施例を参照してさらに理解され得る。
［実施例］
概要
N,N-ジメチルトリプタミン(DMT, SPL026)、N,N-ヘキサデューテリオ(hexadeuterio)-ジメチルトリプタミン(D6-DMT, SPL028vii)、及びα,α-ビス-デューテリオ-N,N-ヘキサデューテリオ-ジメチルトリプタミン(D8-DMT, SPL028viii)に対する一連のインビトロ薬物代謝・薬物動態(DMPK：drug metabolism and pharmacokinetics)実験を、ヒト及び動物組織で行い、各同位体混合物の代謝プロファイルと安定性を調べた。
DMTのメチル基の重水素置換はDKIEを実証し、これは脱メチル化やN-酸化などの代謝経路の破壊、あるいは二次的なDKIEメカニズムに起因すると考えられる。また、SPL028vii及びSPL028viiiには、低重水素化種であるD0～D5が存在しないことも注目に値する。これは、本発明の化合物及び組成物の分析法開発及びバリデーション、ならびに医薬品開発のCMC側面において有利である。
実験
インビボクリアランスの代用としてヒト及び動物組織におけるDKIEを調べるために、重水素富化DMT化合物であるSPL028vii及びSPL028viiiについて、一連のインビトロ実験(下表参照)を行った。
Figure 2023551058000016
 SPL026及びSPL028重水素化類似体を用いたインビトロDMPK実験のまとめ
化学
DMTの合成(SPL026)
ステージ１:インドール-3-酢酸とジメチルアミンのカップリング
N2下の5L容器に、インドール-3-酢酸(257.0g、1.467mol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、約20％wet)(297.3g、1.760mol)、及びジクロロメタン(DCM)(2313mL)を投入し、乳白色懸濁液を得た。次いで、エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl)(337.5g、1.760mol)を、16～22℃で5分かけて一部ずつ投入した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、テトラヒドロフラン(THF)中の2Mジメチルアミン(1100mL、2.200mol)を、20～30℃にて20分かけて滴下した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、ここで、HPLCは、1.1％のインドール-3-酢酸及び98.1％のステージ１を示した。次に、反応混合物に10％K2CO3(1285ml)を添加し、5分間撹拌した。層を分離し、上部の水層をDCM(643mL×2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩水(643mL)で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、45℃にて真空中で濃縮した。これにより、303.1gの粗ステージ１をオフホワイトの粘着性固体として得た。次いで、この粗物質を、メチル-t-ブチルエーテル(TBME)(2570mL)中で、50℃にて2時間スラリーとし、その後、周囲温度に冷却し、濾過し、TBME(514mL×2)で洗浄した。次いで、濾過ケーキを50℃にて真空乾燥し、オフホワイトの固体として、266.2g(収率＝90％)のステージ１を得た(純度はHPLCにて98.5％、及びNMRにて＞95％)。
ステージ２:DMTの調製
N2下で5L容器に、ステージ１(272.5g、1.347mol)及びTHF(1363mL)を投入し、オフホワイトの懸濁液を得た。次いで、THF中の2.4M LiAlH4(505.3mL、1.213mol)を、20～56℃にて35分かけて滴下し、琥珀色の溶液を得た。この溶液を、60℃に2時間加熱し、ここで、HPLCは、ステージ１(ND)、ステージ２(92.5％)、不純物１(2.6％)、不純物２(1.9％)を示した。完全な反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで25％ロッシェル塩(aq)(2725mL)の溶液に30分かけて20～30℃にて滴下した。得られた乳白色懸濁液を20～25℃で1時間撹拌し、その後層を分離し、上層の有機層を飽和塩水(681mL)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、45℃にて真空中で濃縮した。得られた粗油状物質を、エタノール(545mL×2)から共沸混合物に供した。これにより、HPLCでは95.0％、NMRでは＞95％の純度で、234.6gのステージ２(収率＝92％)が得られた。
ステージ３ａ(i)～(iii)：DMTフマル酸塩の種結晶の調製
(i) ステージ２(100mg)を、8容量の酢酸イソプロピルに入れ、50℃に温めてから、フマル酸(1当量)をエタノール溶液として投入した。次いで、フラスコを50℃で1時間成熟させてから、室温まで冷却し、一晩撹拌し、白色懸濁液を得た。固体を濾過により単離し、50℃で4時間乾燥して、161mgの生成物を得た(＞99％収率)。HPLCによる純度は99.5％であり、NMRによる純度は＞95％であった。
(ii) 方法(i)における酢酸イソプロピルをイソプロピルアルコールに置き換え、一晩撹拌した後に白色懸濁液を得た。固体を濾過により単離し、50℃で4時間乾燥して、168mgの生成物を得た(＞99％収率)。HPLCによる純度は99.8％であり、NMRによる純度は＞95％であった。
方法(i)における酢酸イソプロピルをテトラヒドロフランに置き換え、一晩撹拌した後、白色懸濁液を得た。固体を濾過により単離し、50℃で4時間乾燥して、161mgの生成物を得た(＞99％収率)。HPLCによる純度は99.4％であり、NMRによる純度は＞95％であった。
X線粉末回折による分析は、方法(i)～(iii)の各々の生成物が同じであることを示し、これはパターンAと名付けられた。
ステージ３ｂ：DMTフマル酸塩の調製
N2下の5Lフランジフラスコに、フマル酸(152.7g、1.315mol)及びステージ２(248.2g、1.315mol)をエタノール(2928mL)中の溶液として投入した。混合物を75℃に加熱して、暗褐色の溶液を得た。溶液を、予熱した(80℃)5Lのジャケット付き容器中にポリッシング濾過した。次いで、溶液を70℃に冷却し、パターンA(0.1wt％)を播種し、種を30分間成熟させてから、5℃/時間の速度で0℃まで冷却した。0℃でさらに4時間撹拌した後、バッチを濾過し、冷エタノール(496mL×2)で洗浄し、次いで50℃で一晩乾燥した。これにより、HPLCでは純度99.9％、NMRでは純度＞95％にて、312.4g(収率＝78％)のステージ３を得た。XRPD：パターンA
5-MeO-DMTの合成
ステージ１：5-メトキシインドール-3-酢酸とジメチルアミンのカップリング
N2下の100mLの三つ口フラスコに、5-メトキシインドール-3-酢酸(3.978g, 19.385mmol)、HOBt(約20％wet)(3.927g, 23.261mmol)及びDCM(40mL)を投入した。次に、EDC.HCl(4.459g, 23.261mmol)を、＜30℃で15分かけて少しずつ投入した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、2Mジメチルアミン(14.54mL, 29.078mmol)を＜25℃で15分かけて滴下した。1時間撹拌した後、HPLCは出発物質(SM：starting material、すなわち5-メトキシインドール-3-酢酸)が残っていないことを示した。反応混合物にその後10％K2CO3(20mL)を加え、5分間撹拌した後、分離させた。下層の水層を除去し、DCM(10mL×2)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩水(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。ろ液を45℃にて真空中で濃縮し、HPLCで純度95.7％の活性生成物3.898g(収率87％)を得た。
ステージ２：5-MeO-DMTの調製
N2下の100mLの三つ口フラスコに、ステージ１のメトキシ誘導体(3.85g, 16.586mmol)及びTHF(19.25mL)を投入した。次に、THF中2.4 M LiAlH4(6.22mL, 14.927mmol)を＜40℃にて30分かけて滴下した。反応混合物を60℃に1時間加熱し、ここで、HPLCは0.1％のSM(ステージ１ メトキシ誘導体)が残存していることを示した。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、＜30℃にて30分かけて25％ロッシェル塩(38.5mL)に滴下してクエンチした。得られた懸濁液を1時間撹拌した後、分離させた。下層の水層を除去し、上層の有機層を飽和食水(9.6mL)で洗浄した。その後、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した後、EtOH(10mL×2)から共沸混合物に供した。これにより、HPLCで91.5％の純度で3.167gの活性生成物(収率＝88％)が得られた。
ステージ３：5-MeO-DMTフマル酸塩の調製
N2下の50mLの三つ口フラスコに、フマル酸(1.675 g, 14.430mmol)と、ステージ２のメトキシ誘導体(3.15g, 14.430mmol)のEtOH溶液(37.8mL)を投入した。その後、混合物を75℃に1時間加熱したが、予想通り溶液は得られず、混合物をさらに過熱して還流(78℃)したが、なお溶液は得られなかった。そこで、懸濁液を0～5℃に冷却し、濾過し、EtOH(8mL×2)で洗浄した後、50℃で一晩乾燥した。これにより、HPLCで純度99.9％の3.165gの物質(収率=65％)を得た。
実施例１ d 6 -ジメチルトリプタミン
d 6 -DMT(SPL028vii)の合成
ステージ１
Figure 2023551058000017
EDC.HCl(15.7g、81.90mmol)を、DCM(108mL)中の3-インドール酢酸(12.0g、68.50mmol)及びHOBt.H2O(1.16g、75.75mmol)に、室温で加えた。反応物を1時間撹拌した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(35.6mL, 205.75mmol)及びd6-ジメチルアミン.HCl(9.0g, 102.76mmol)を加えた(温度は30℃以下に維持)。反応物を室温で1時間撹拌した後、HPLCで分析したところ、生成物は65.6％であり、3-インドール酢酸は28.9％残存していた。DIPEA(11.9mL, 68.78mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。HPLCは、変換における変化を示さなかった。炭酸カリウム水溶液(6.0g、水54mL中)を加え、相を分離した。水相をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(2×30mL)、クエン酸水溶液(20w/w％、50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を除去し、得られた固体をTBME(120mL)中でスラリー化し、濾過により単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、8.34gの目的物を得た(収率58％)。1H NMRにより生成物の同一性が確認された。
ステージ２
Figure 2023551058000018
LiAlH4(THF中1M、17.3mL、17.28mmol)を、THF(10mL)中のステージ１(4.0g、19.20mmol)の懸濁液に＜30℃にて添加した。得られた反応物を60～65℃に加熱し、2時間撹拌した。HPLC分析は、ステージ１の完全な消費と97.3％の生成物の形成を示した。反応物を室温まで冷却し、＜30℃にてロッシェル塩水溶液(30mLの水中10g)中でクエンチした。1時間撹拌後、相を分離した。水相をTHF(20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、取り除いて(エタノールで共沸、20mL)、所望の生成物を琥珀色の油状物質(3.97g)として得た。1H NMRで生成物の同一性が確認され、8.5％のエタノールが存在し(THFなし)、活性収率3.63g(97％)をもたらすことが示された。
ステージ３
Figure 2023551058000019
d6-DMT遊離塩基(3.6g活性, 18.53mmol)を室温でエタノール(43mL)に溶解した。フマル酸(2.15g, 18.53mmol)を加え、溶液を75℃に加熱した(加熱中に固体が結晶化し、再溶解しなかった)。得られた懸濁液を0～5℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過により単離し、エタノール(2×7mL)で洗浄し、乾燥させた。50℃の真空オーブンでさらに乾燥させると、目的のd6-DMTフマル酸塩(4.98g, 87％)が得られた。
実施例２：d 8 -ジメチルトリプタミン
d 8 -DMT(SPL028viii)の合成
ステージ１(3-インドール酢酸とd6-ジメチルアミンのカップリング)を、上記の実施例１のステージ１のために記載したプロセスに従って実施した。
ステージ２
Figure 2023551058000020
LiAlD4(THF中1M、17.3mL、17.28mmol)を、THF(10mL)中のステージ１(4.0g、19.20mmol)の懸濁液に＜30℃で添加した。得られた反応物を60～65℃に加熱し、2時間撹拌した。HPLC分析は、ステージ１の完全な消費と97.3％の生成物の形成を示した。反応物を室温まで冷却し、＜30℃にてロッシェル塩水溶液(30mLの水中に10g)中でクエンチした。1時間撹拌した後、相を分離した。水相をTHF(20mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、取り除いて(エタノールとの共沸、20mL)して、所望の生成物を琥珀色の油状物質として得た(4.01g)。1H NMRで生成物の同一性が確認され、8.6％のエタノールが存在し(THFなし)、活性収率3.66g(97％)をもたらすことが示された。
ステージ３
Figure 2023551058000021
d8-DMT遊離塩基(3.6g活性、18.53mmol)を室温でエタノール(43mL)に溶解した。フマル酸(2.15g, 18.53mmol)を加え、溶液を75℃に加熱した(加熱中に固体が結晶化し、再溶解しなかった)。得られた懸濁液を0～5℃に冷却し、1時間撹拌した。固体を濾過により単離し、エタノール(2×7mL)で洗浄し、乾燥させた。50℃の真空オーブンでさらに乾燥させると、目的のd8-DMTフマル酸塩が得られた(4.62g, 81％)。
実施例３：d 6 -5-メトキシジメチルトリプタミン
d 6 -5-MeO-DMTの合成
ステージ１
5-メトキシ-3-インドール酢酸とd6-ジメチルアミンのカップリングを、上記実施例１のステージ１のために記載したプロセスと類似のプロセスにより、20gスケールで実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡褐色固体(87％)が得られ、HPLCによる純度は97.8％であった。 分子量：238.32。
ステージ２
実施例３のステージ１の生成物を、実施例１のステージ２のために記載したプロセスに従って、THF中でLiAlH4と反応させた。反応は9gスケールで行い、d6-5-MeO-DMTを琥珀色の油状物質として生成し、収率は8.22g(7.40g活性、87.3％)、HPLCによる純度は98.4％であった。分子量：224.34
ステージ３
d6-5-MeO-DMTのフマル酸塩を、実施例１のステージ３のために記載したプロセスに従って製造した。6.04g(65％)のオフホワイトの固体が得られ、HPLCによる純度は99.61％であった。NMR及びXRPDデータは、ヘミ塩(hemi-salt)が単離されたことを示した。分子量：564.74(ヘミ塩として)
実施例４：d 8 -5-メトキシジメチルトリプタミン
d 8 -5-MeO-DMTの合成
ステージ１
5-メトキシ-3-インドール酢酸とd6-ジメチルアミンのカップリングを、上記実施例１のステージ１のために記載したプロセスと類似のプロセスにより、20gスケールで実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、淡褐色固体(87％)が得られ、HPLCによる純度は97.8％であった。分子量：238.32
ステージ２
実施例４のステージ１の生成物を、実施例２のステージ２のために記載したプロセスに従って、9gスケールでTHF中のLiAlD4と反応させた。精製により、8.12g(7.58g活性、88.7％)の生成物d8-5-MeO-DMTが琥珀色の油状物質として得られ、HPLCによる純度は97.9％であった。分子量：226.35
ステージ３
d8-5-MeO-DMTのフマル酸塩を、実施例１のステージ３のために記載したプロセスに従って製造した。9.6gの生成物d8-5-MeO-DMTフマル酸を、HPLCによる純度99.71％で得た。分子量：342.42
d6-5-ヒドロキシジメチルトリプタミン及びd8-5-ヒドロキシジメチルトリプタミンは、出発物質として5-ヒドロキシ-3-インドール酢酸を用いて、それぞれ実施例３及び４について記載したプロセスと類似のプロセスにより調製することができる。
重水素化の程度の評価
これは、LCMS-SIM(SIM＝single ion monitoring)によって達成され、この分析では、N,N-ジメチルトリプタミンの保持時間における重水素化N,N-ジメチルトリプタミン化合物の各質量について、個別のイオンカウントが得られる。そして、これらのイオンカウントから各成分のパーセンテージを算出した。例えば、
Figure 2023551058000022
Figure 2023551058000023
Figure 2023551058000024
Figure 2023551058000025
実施例５：ヒト肝細胞固有クリアランス
固有クリアランス(Clint)のインビトロでの測定は、インビボでのクリアランスを予測するための有用なモデルである。肝臓は、第I相及び第II相の薬物代謝酵素の両方を含み、これらは無傷の細胞内に存在するため、薬物代謝の研究のための有用なモデルとなる。特に、肝細胞におけるCLintは、化合物が代謝を受ける可能性の指標であり、血漿タンパク質結合や肝血流も考慮することで、インビボでの肝クリアランスに関連付けることができる。したがってCLintは、化合物の相対的な代謝安定性の指標として用いられてもよく、及び他の外部プローブ基質と比較されてもよい。さらに、インビトロにおけるCLintの測定(肝代謝クリアランスが問題となることが知られている)は、インビボにおける化合物の異なる薬物動態学的挙動を理解する上で有用な手段となり得る。
分析方法
10人のドナーからプールしたヒト(ジェンダーミックス)肝細胞を用いて、DMT(SPL026)及び重水素化DMT(SPL028)類似体のインビトロ固有クリアランスを、３つの別個の実験で調べた：
・第一の実験-ヒト(ジェンダーミックス)肝細胞；0.545×106細胞/mL。最終有機濃度は1.05％(80.74％のMeCNと19.26％のDMSO)。
・第二の実験 - ヒト(ジェンダーミックス)肝細胞；0.427×106細胞/mL。最終有機濃度1％(84.7％のMeCNと15.3％のDMSO)。
・第三の実験 - ヒト(ジェンダーミックス)肝細胞；0.362×106細胞/mL
マウスCD-1(雄)肝細胞
・最終有機濃度1％(84.7％のMeCN及び15.3％のDMSO)
分析の準備
・肝細胞緩衝液は、26.2mM NaHCO3、9mM Na HEPES、2.2mM D-フルクトース及びDMEM(MilliQ水中)として調製する。
・化合物とマーカーのストックは、DMSO中10mMにて調製し、さらに100×アッセイ濃度に希釈する(91：9アセトニトリル：DMSO中)
・肝細胞は37℃にて水浴中で急速解凍し、解凍後、肝細胞バッファーにデカントする。細胞を遠心分離し、上清を除去してから計数し、最終アッセイ濃度で再懸濁する。
分析手順
すべての試験化合物、並びにスマトリプタン、セロトニン、ベンジルアミン対照化合物について、5μMの濃度を用いて、各実験で化合物ごとにインキュベーションを２回繰り返した。この濃度は、モノアミン酸化酵素(MAO)のミカエリス定数(Km)を下回りつつも、シグナル-対-ノイズ比を最大にするために選ばれた。ジルチアゼムとジクロフェナク対照は、実験室で検証された濃度(1μM)で使用された。
肝細胞をあらかじめ温めたインキュベーションチューブ(37℃)に加える。次に、あらかじめ調製した100×アッセイ化合物ストックを、インキュベーションチューブに加え、注意深く混合する。サンプルは７つの時点(2、4、8、15、30、45、60分)で採取する。各時点で、インキュベーションから少量のアリコートを取り出し、内部標準を含む氷冷酸性メタノール又はアセトニトリルでクエンチした(1:4)。
インキュベーションチューブは、実験を通して、37℃にて周回振盪される。
標準的な最終インキュベーション条件は、名目上約50万の生細胞/mL、約0.9％(v/v)アセトニトリル(MeCN)、及び約0.1％(v/v)DMSOを含むバッファー中、1μM化合物である(上記セクション２で概説した特定のアッセイ濃度)。
クエンチしたサンプルを十分に混合し、-20℃で最低12時間タンパク質を沈殿させる。その後、サンプルを4℃で遠心する。分析するため、上清を新しい96ウェルプレートに移す。
液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS/MS)
以下のLC-MS/MSコンディションを分析のために使用した。
Figure 2023551058000026
MRMトランジション：
・D0＝質量対電荷比 189.136 > 144.179
・D6＝質量対電荷比 195.17 > 64.127
・D8＝質量対電荷比 197.2 > 146.17
MRMトランジションは、重水素を含まない(D0トランジション)か、又は、高レベルのD6又はD8重水素化のいずれか(それぞれ、D6及びD8トランジション)を含むDMT試料の予備分析から決定した。
次いで、得られた濃度-時間プロファイルを使用して、固有クリアランス(CLint)及び半減期(t1/2)を計算した。これを行うために、各分析物のMSピーク面積又はMSピーク面積/IS応答を、X軸上のサンプリングの時間(分)に対してy軸上に自然対数スケールでプロットする。この線の勾配は、消失速度定数である。これは、-ln(2)/勾配によって半減期に変換される。固有クリアランスは、勾配/消失速度定数から計算され、式は、CLint＝(-1000*勾配)/細胞密度(1E6細胞/ml)であり、単位はマイクロリットル/分/百万細胞となる。
D 6 -DMT(SPL028vii)及びD 8 -DMT(SPL028viii)のクリアランス
さらに、D6-DMT及びD8-DMTを用いてヒト肝細胞アッセイを実施し、10人のドナーのヒト(ジェンダーミックス)肝細胞(0.362×106細胞/mL)を用いてインビトロ固有クリアランスを測定した。
Figure 2023551058000027
 ヒト肝細胞におけるD6-重水素化DMT及びD8-重水素化DMT類似体ブレンドのインビトロ固有クリアランスと半減期。
SPL026の固有クリアランス(19.4μL/分/106細胞)－SPL028viiの固有クリアランス(17.1μL/分/106細胞)＝2.3μL/分/106細胞。SPL028viiの固有クリアランスは、DMT(SPL026)から1.1倍変化した。
D8-重水素化DMT(SPL028viii)の固有クリアランスは、DMT(SPL026)から2.1倍変化した。
重水素化DMTのヒト代謝をモデル化するための肝ミトコンドリア画分の使用
ヒトにおけるDMTの半減期が5分と予測されることから、本発明者らは、DMTはヒトの肝臓に到達する前に大部分が分解されると予想している。したがって、DMTのヒト代謝をモデル化するためのより適切なシステムとして、代替インビトロアッセイが選択された。ヒト肝臓ミトコンドリア(HLMt)画分を用いて実施した以下のアッセイでは、SPL026とD8-重水素化SPL028viii間で倍率変化の増強が予測された。
インビトロヒト肝ミトコンドリア画分固有クリアランスにおけるMAO-A及びMAO-Bの寄与
ヒト肝ミトコンドリア(HLMt)画分には多量のMAO酵素が含まれているので、MAO基質のクリアランスを測定するための有用なモデル系となる。
DMT及び重水素化DMT類似体の代謝に対するMAOの影響をインビトロで評価するために、HLMtを用いた一連の研究が行われた。
SPL026(DMT)及びSPL028viii(D 8 -DMT)のインビトロヒトミトコンドリア画分固有クリアランス
ヒト肝ミトコンドリア画分0.5mg/mLに、SPL026とSPL028viiiを別々に添加し、インビトロでこれらの固有クリアランスを測定した。陽性対照としてMAO-A基質「セロトニン」とMAO-B基質「ベンジルアミン」を添加し、MAO-AとMAO-Bの存在と機能活性を確認した。
Figure 2023551058000028
 SPL026及びSPL028viiiのヒト肝ミトコンドリア画分における固有クリアランスと半減期
D8-重水素化SPL028viiiは、SPL026と比較してクリアランスが14.8倍増加した。
D 0 、D 6 及びD 8 5-MeO-DMT類似体のヒト及びラット肝細胞安定性
Figure 2023551058000029
試験化合物(5μM)を懸濁液中で凍結保存した肝細胞とインキュベートした。60分間の実験中、６つの時点でサンプルを採取し、試験化合物をLC-MS/MSで分析した。
ヒト及びラット種の凍結保存プール肝細胞の懸濁液(2mMのL-グルタミン及び25 mMのHEPESを補充したWilliams E培地中、最終細胞密度0.5×106生存細胞/mL)を、各試験化合物(最終基質濃度 1μM；最終DMSO濃度0.25％)を添加する前に37℃でプレインキュベートし、反応を開始させた。最終インキュベーション容量は500μLであった。
２つの対照化合物を各生物種に含めた。各化合物を、37℃で0、5、10、20、40、60分間インキュベートした。反応は、適切な時点でアセトニトリルにインキュベートを移すことで停止させた(1:3の比で)。終了プレートを4℃で30分間、3,000rpmで遠心し、タンパク質を沈殿させた。
タンパク質沈殿後、サンプル上清を最大で４化合物のカセットに組み合わせ、内部標準を添加し、CyprotexジェネリックLC-MS/MS条件でサンプルを分析した。
時間に対するピーク面積比(化合物ピーク面積／内部標準ピーク面積)のプロットから、直線の勾配が決定される。その後、半減期(t1/2)及び固有クリアランス(CLint)を以下の式を用いて算出した：
Figure 2023551058000030
CLint値がアッセイ感度の下限(t1/2＞3×インキュベーション時間に基づいて算出)を下回る場合は、定量下限未満(＜LOQ)と分類した。各生物種について２つの対照化合物をアッセイに含め、これらの化合物の値が規定の限界値以内でない場合は、結果を不合格とし、実験を繰り返した。
結果
Figure 2023551058000031
Figure 2023551058000032
 NC - 内部標準物質を１回しか試験しなかったため、算出せず。
SEM(平均値の標準誤差)
Figure 2023551058000033
重水素化は、5-MeO-DMTと比較して、ヒト及びラットの両方の肝細胞において、固有クリアランスの減少及び半減期の増加を引き起こした。D8-重水素化はインビトロ代謝安定性を増加させる効果が最も大きく、5-MeO-DMTと比較して、ヒト組織とラット組織の両方で、半減期と固有クリアランスを1.8倍変化させた。
実施例６：インビボでの薬物動態(PK)プロファイルの検討
N,N-ジメチルトリプタミン(DMT、SPL026)、及びα,α,ビス-デューテリオ-N,N-ヘキサデューテリオ-ジメチルトリプタミン(D8DMT、SPL028viii)の、静脈内投与(IV)及び筋肉内投与(IM)後の薬物動態(PK)プロファイルのインビボ調査をラットで実施した。
Figure 2023551058000034
方法
Sprague Dawley系ラット(体重250～300g)の雄13匹、雌3匹(7～8週齢)に、以下のように投与した：
Figure 2023551058000035
飼育環境
Figure 2023551058000036
投与レジメン
Figure 2023551058000037
DMTの代謝安定性に雌雄間で差があるかどうかを調べるため、SPL026フマル酸塩を雌雄ラットに2mg/kg静脈内投与した。DMTと比較したd8-DMTの代謝安定性を比較するため、異なる雄ラットのみにSPL028viiiフマル酸塩を2mg/kg静脈内投与した。
1mg/kgのSPL026フマル酸塩と1mg/kgのSPL028viiiフマル酸塩からなるカセット用量を、4匹の異なる雄動物に単回静脈内投与し、3.5mg/kgのSPL026フマル酸塩と3.5mg/kgのSPL028viiiフマル酸塩からなる別のカセット用量を3匹の異なる雄動物に単回筋肉内投与し、SPL026とSPL028viiiを動物間で直接比較し、それにより動物間変動による交絡の影響を回避した。
投与手順
投与日の朝、動物の体重を測定し、体重と特定の投与容量に基づいて投与を行った。
・静脈内投与器具は、適切なサイズのシリンジとバタフライニードルから構成される。投与中は、採血に使用しない外側尾静脈に直接投与した。
・筋肉内投与器具は、適切なサイズのインスリンシリンジから構成される。注射部位は投与日の朝に剃毛した。投与中は大腿筋に直接投与する。
PKサンプリング
投与後、一連の全血サンプル(約200μL)を、留置カニューレを介して外側尾静脈から個々のK2EDTA処理容器に採取する。サンプルは、投与後以下の時間に採取された：
静脈内(IV) 投与前、1分、5分、10分、15分、30分、45分、60分、120分、180分
筋肉内(IM) 投与前、5分、10分、25分、30分、45分、60分、90分、120分、180分
血液サンプルは冷却ブロックに置かれた後、10,000g、約4℃で2分間遠心分離され、得られた血漿は取り除かれる。すべてのサンプルは約-80℃で保存される。
生物分析
ラットK2EDTA血漿中のDMT及びd8-DMTの生物分析は、LC-MS/MSを用いて行った。以下の表は、適格であった２つの方法の詳細である：
Figure 2023551058000038
DMT及びd8-DMTの濃度は、20.0μLのラット血漿を用いて、約0.310ng/mLのDMT及びd8-DMTの目標定量下限値(LLOQ：Lower limit of Quantification)で定量され、以下の方法で適格性が確認された：
・アッセイ直線性(Assay Linearity) - ≧8濃度レベル並びに対照ブランク及びゼロ(IS のみ)を含む検量線(二重で作成)。許容基準-較正標準(非ゼロ試料)の最低75％は、調製した公称濃度の±20％相対誤差(RE)以内(定量下限では±25％RE以内)でなければならない。
・感度 - LLOQ濃度における最小シグナル-対-ノイズは5:1でなければならない。
・精度と正確度 - 低濃度、中濃度、高濃度にてQCを含む単一の分析バッチ(反復)(n=6)。許容基準 - バッチ内精度(CV)及び正確度(RE)≦20％
・選択性 - 潜在的な干渉ピークの存在について、少なくとも１つのソースからの対照ブランクマトリクスからのクロマトグラムの定性的評価
許容基準 - 共溶出干渉の反応は、LLOQ較正標準ピーク面積の≦25％でなければならない。共溶出干渉の反応は、内部標準のゼロサンプルピーク面積の5％未満でなければならない
・安定性 - QC Medのマトリックス中の安定性(反復)(最小 n=3)は、DMTのみサンプル処理温度で少なくとも2時間評価する。許容基準 - 精度(CV)及び正確度(RE)≦20％
・キャリーオーバー - 定量上限(ULOQ：upper limit of quantification)較正標準の直後に分析された少なくとも１つの対照ブランクマトリクスサンプル(キャリーオーバーブランク)で評価される
許容基準 - 分析物のキャリーオーバーは、LLOQ標準の分析物ピーク面積≦25％であること。内部標準のキャリーオーバーは、LLOQ標準サンプル中の内部標準ピーク面積の≦5％であること
PKパラメータ
DMT(SPL026)及びd8-DMT(SPL028viii)の血漿中薬物動態パラメータは、各動物の血漿濃度-時間プロファイルを用いた非コンパートメント解析により導き出した。
結果
結果を図１～図３に示す。これらのデータから、d8-DMT(SPL028viii)は、DMT(SPL026)と比較して、静脈内及び筋肉内投与後の全体的な曝露が多いことが示された。
・図１は、2mg/kgのフマル酸塩の静脈内投与後のSPL026とSPL028viiiの平均濃度の経時的な半対数プロットを示す。
・図２は、1mg/kgのフマル酸塩の静脈内投与(カセットとして)後の、SPL026とSPL028viiiの平均濃度の経時的な半対数プロットを示す。
・図３は、3.5mg/kgのフマル酸塩の筋肉内投与(カセットとして)後の、DMT(SPL026)及びd8-DMT(SPL028viii)の平均濃度の経時的な線形及び半対数プロットを示す。インビボ、図３Ａ-線形プロット、図３Ｂ-半対数プロット、SEMエラーバー
PKパラメータに対する投与群の影響を解析するため、ANOVA(ペアワイズ比較)を実施した。SPL026群とSPL028viii群に同等用量を静脈内及び筋肉内投与した後、SPL026群とSPL028viii群との間で、時間0から無限大まで外挿した平均曲線下面積(AUC0-inf)に統計学的に有意な差が認められ、このことから、SPL028viiiはSPL026と比較して、単回静脈内及び筋肉内投与後の合計全身曝露量が有意に多いことが示された。SPL026の雄群と雌群の間ではAUC0-inf間に有意差は認められず、SPL026の代謝及び排泄に動物の性別による有意差はないことが示された。
Figure 2023551058000039
筋肉内投与後のCmaxは、DMT(SPL026)と比較して、d8-DMT(SPL028viii)の方が有意に高いことが判明した(p＝0.005**)。
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。
E1．
治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Figure 2023551058000040
 式中、
R1は、独立して、-R4、-OH、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素、-F、-Cl、-Br、及び-Iから選択され；
nは、0、1、2、3又は4から選択され；
R2は、C(xH)3であり；
R3は、C(xH)3又はHであり；
各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり、
ここで、化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比が、水素で天然にみられる比よりも大きい。
E2.
R1が、独立して、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素及び-OHから選択される、E1の使用のための化合物。
E3.
R4がメチルである、E1又はE2の使用のための化合物。
E4.
nが1である、先行する実施形態のいずれか１つの使用のための化合物。
E5.
R1が4位又は5位にある、E4の使用のための化合物。
E6.
nが0であるか、又はnが1であり、R1が、5-メトキシ、5-ブロモ、4-アセトキシ、4-リン酸一水素、4-ヒドロキシ及び5-ヒドロキシから選択される、E1の使用のための化合物。
E7.
nが0である、E1の使用のための化合物。
E8.
両方のyHが重水素である、先行する実施形態のいずれか１つの使用のための化合物。
E9.
両方のyHがプロチウムである、先行する実施形態のいずれか１つの使用のための化合物。
E10.
R2及びR3が両方ともC(xH)3である、先行する実施形態のいずれか１つの使用のための化合物。
E11.
両方のC(xH)3が同じである、E10の使用のための化合物。
E12.
R2及びR3が両方ともCD3である、E10の使用のための化合物。
E13.
薬学的に許容される塩の形態である、先行する実施形態のいずれか１つの使用のための化合物。
E14.
薬学的に許容される塩がフマル酸塩である、先行する実施形態のいずれか１つの使用のための化合物。
E15.
N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミンではない、E1～E11のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容される塩。
E16.
薬学的に許容される塩の形態である、E15の化合物。
E17.
N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミンの薬学的に許容される塩である、E15又はE16の化合物。
E18.
薬学的に許容される塩がフマル酸塩である、E15～E17のいずれか１つに記載の化合物。
E19.
先行する任意の実施形態に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩である第一の化合物と、
第二の化合物であって、(i)先行する任意の実施形態に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩であるが、yHの同一性及び／又はR3の同一性を介して第一の化合物と異なる；又は(ii)各xH及びyHが水素を表すことを除いて、先行する任意の実施形態に定義される化合物又はその薬学的に許容される塩；のいずれかである第二の化合物
とを含む、組成物。
E20.
第二の化合物が、yHの同一性及び／又はR3の同一性；及び／又は、xH及びyHが水素を表すことを介してのみ第一の化合物と異なる、E19に記載の組成物。
E21.
yHの定義によってのみ互いに異なる２つ又は３つの式(I)の化合物を含む、E19又はE20に記載の組成物。
E22.
C(yH)2部分がCH2、CD2又はCHDである３つの化合物を含む、E21に記載の組成物。
E23.
化合物のいくつかはR3の同一性を介して互いに異なり、ある化合物ではR3はHであり、他の化合物ではR2及びR3は同一である、E19又はE20に記載の組成物。
E24.
化合物が薬学的に許容される塩の形態である、E19～E23のいずれか１つに記載の組成物。
E25.
薬学的に許容される塩がフマル酸塩である、E19～E24のいずれか１つに記載の組成物。
E26.
E1～E14のいずれか１つに記載の化合物、E15～E18のいずれか１つに記載の化合物、又はE19～E25のいずれか１つに記載の組成物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
E27.
経口剤形の形態である、E26に記載の医薬組成物。
E28.
患者の精神障害又は神経障害の治療方法において使用するための、E1～E14のいずれか１つに記載の化合物、又はE15～E18のいずれか１つに記載の化合物、又はE19～E27のいずれか１つに記載の組成物。
E29.
精神障害又は神経障害が、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)統合失調症、(iv) 統合失調症性障害、(v)不安障害、(vi)物質乱用、及び(vii)意欲消失障害から選択される、E28の使用のための化合物又は組成物。
E30.
障害が大うつ病性障害である、E28又はE29の使用のための化合物又は組成物。
E31.
障害が治療抵抗性うつ病である、E28又はE29の使用のための化合物又は組成物。
E32.
化合物又は組成物の経口投与を含む、E28～E31のいずれか１つの使用のための化合物又は組成物。
E33.
E1～E14のいずれか１つに記載の化合物、又はE15～E18のいずれか１つに記載の化合物、又はE19～E27のいずれか１つに記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
E34.
E28～E32のいずれか１つに記載される方法である、E33に記載の方法。
E35.
式(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する方法であって：
Figure 2023551058000041
 式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、LiAlH4 及び／又は LiAlD4と反応させることを含み、
Figure 2023551058000042
 ここで、
R1'は、独立して、-R4、-OPR、-OR4、-F、-Cl、-Br、及び-Iから選択され；
PRは保護基であり；
nは、0、1、2、3又は4から選択され；
R2は、C(xH)3であり；
R3は、C(xH)3又はHであり；
各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり
ここで、式(I')の化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比は、水素中に天然に見られる比よりも大きい。
E36.
0.8：1～1：1のLiAlH4及び/又はLiAlD4：式(II)の化合物の比が使用される、E35に記載の方法。
E37.
式(II)の化合物が、
(i)式(III)の化合物を、２種以上のカップリング剤と反応させて、活性化化合物を生成する；
Figure 2023551058000043
 及び
(ii)前記活性化化合物を、式R2R3NH又はR2R3NDを有するアミンと反応させる(ここで、R1'、n、R2及びR3は、E35の定義と同じである)
により製造される、E35又はE36に記載の方法。
E38.
２種以上のカップリング剤が、添加カップリング剤を含む、E37に記載の方法。
E39.
２種以上のカップリング剤がカルボジイミドを含む、E38に記載の方法。
E40.
カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド及びジイソプロピルカルボジイミドからなる群より選択される、E39に記載の方法。
E41.
カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド.HClである、E40に記載の方法。
E42.
添加カップリング剤が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシ-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール、エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート及び4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンからなる群より選択される、E38～E41のいずれか１つに記載の方法。
E43.
添加カップリング剤が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである、E38～E41のいずれか１つに記載の方法。
E44.
E1～E12のいずれか１つに記載の式(I)の化合物を合成する方法であり、該方法が、R1'がOPRである場合、保護基PRを除去し、及び任意で、得られたヒドロキシル基を、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素に変換することをさらに含む、E35～E43のいずれか１つに記載の方法。
E45.
式(I)の化合物が薬学的に許容される塩である、E44に記載の方法。
E46.
式(I)の化合物を酸性試薬と反応させて、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を製造することをさらに含む、E44に記載の方法。
E47.
酸性試薬がフマル酸である、E46に記載の方法。
本発明は、以下の実施形態によってさらに説明される。
E'1.
式Iの化合物及び式IIの化合物を含む組成物：
Figure 2023551058000044
 式中、
各xHは、独立して、プロチウム及び重水素から選択される；
nは、0、1、2、3及び4から選択される；
各R1は、独立して、-R3、-OH、-OR3、-O(CO)R3、リン酸一水素、-F、-Cl、-Br及び-Iから選択される；及び
各R3は、独立して、C1～C4アルキルから選択される。
E'2.
約5重量％～約95重量％の式Iの化合物を含む、E'1に記載の組成物。
E'3.
式Iの化合物及び式IIの化合物を含み、その両方において、一方のxHがHであり、他方のxHがDである、E'1又はE'2に記載の組成物。
E'4.
式Iの化合物及び式IIの化合物を含み、その両方において、各xHがHである、E'1～3のいずれか１つに記載の組成物。
E'5.
式Iの化合物及び式IIの化合物を含み、その両方において、各xHがDである、E'1～4のいずれか１つに記載の組成物。
E'6.
R1が、独立して、-OR3、-O(CO)R3、リン酸一水素及び-OHから選択される、E'1～5のいずれか１つに記載の組成物。
E'7.
R3がメチルである、E'1～6のいずれか１つに記載の組成物。
E'8.
nが1である、E'1～7のいずれか１つに記載の組成物。
E'9.
R1が4-位又は5-位にある、E'8に記載の組成物。
E'10.
nが0であるか、又は、nが1であり、R1が5-メトキシ、4-アセトキシ、4-リン酸一水素、4-ヒドロキシ及び5-ヒドロキシから選択される、E'1～5のいずれか１つに記載の組成物。
E'11.
nが0であるか、又は、nが1であり、R1が5-メトキシである、E'1～5のいずれか１つに記載の組成物。
E'12.
式Iの化合物及び式IIの化合物を含み、その両方において、xH、n、及びR1が同一である、E'1～11のいずれか１つに記載の組成物。
E'13.
xHの定義によってのみ互いに異なる２つの式Iの化合物を含む、E'1～12のいずれか１つに記載の組成物。
E'14.
xHの定義によってのみ互いに異なる２つの式IIの化合物を含む、E'1～13のいずれか１つに記載の組成物。
E'15.
化合物が薬学的に許容される塩の形態である、E'1～14のいずれか１つに記載の組成物。
E'16.
薬学的に許容される塩がフマル酸塩である、E'15に記載の組成物。
E'17.
E'1～16のいずれか１つに記載の組成物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
E'18.
治療において使用するための、E'1～17のいずれか１つに記載の組成物。
E'19.
患者の精神障害又は神経障害を治療する方法において使用するための、E'1～17のいずれか１つに記載の組成物。
E'20.
精神障害又は神経障害が、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)統合失調症、(iv) 統合失調症性障害、(v)不安障害、(vi)物質乱用、及び(vii)意欲消失障害から選択される、E'19の使用のための組成物。
E'21.
E'1～17のいずれか１つに記載の組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療方法。
E'22.
E'19又はE'20に記載の方法である、E'21に記載の方法。
E'23.
E'1～17のいずれか１つに記載の組成物の複数を含む化学ライブラリー。
E'24.
サンプル中の標的化合物の量を定量するためのアッセイにおける内部標準としての、式IIIの化合物の使用：
Figure 2023551058000045
 式中：
各xHは、独立して、プロチウム及び重水素から選択される；
nは、0、1、2、3及び4から選択される；
各R1は、独立して、-R3、-OH、-OR3、-O(CO)R3、リン酸一水素、-F、-Cl、-Br及び-Iから選択される；及び
各R3は、独立して、C1～C4アルキルから選択される；
R4は、プロチウム又は-CD3である、
ここで、各xHがプロチウムであり、R4が-CD3である場合、nは1、2、3又は4である。
E'25.
標的化合物が式IVの化合物を含む、E'24の使用：
Figure 2023551058000046
 式中、
各xHは、独立して、プロチウム及び重水素から選択される；
nは、0、1、2、3及び4から選択される；
各R1は、独立して、-R3、-OH、-OR3、-O(CO)R3、リン酸一水素、-F、-Cl、-Br及び-Iから選択され；及び
各R3は、独立して、C1～C4アルキルから選択される；
R5は、プロチウム又はメチルである；及び
式IVの化合物と式IIIの化合物は、重水素原子の数によってのみ互いに異なる。
E'26.
R5がメチルであり、式IVの化合物が、式IIIの化合物の平均分子量より5.5～6.5g/mol小さい平均分子量を有する、E'25の使用。
E'27.
R5がプロチウムであり、式IVの化合物が、式IIIの化合物の平均分子量より2.5～3.5g/mol小さい平均分子量を有する、E'25の使用。
E'28.
式IVの化合物の少なくとも１つのxHがDである、E'25～28のいずれか１つに記載の使用。
E'29.
式IIIの化合物の少なくとも１つのxHがDである、E'24～28のいずれか１つに記載の使用。
E'30.
式IIIの化合物のxHが、E'3～5のいずれか１つに定義される通りである、E'24～27のいずれか１つに記載の使用。
E'31.
式IIIの化合物のn、R1及びR3が、E'6～11のいずれか１つに定義される通りである、E'24～30のいずれか１つに記載の使用。
E'32.
サンプルが、E'1～14のいずれか１つに記載の式Iの化合物及び式IIの化合物を含み、ここで、式IIIの化合物及び式Iの化合物又は式IIの化合物が、それぞれが含む重水素原子の数によってのみ異なる、E'24の使用。
E'33.
サンプル中の標的化合物の量を定量する方法であって、既知量のE'24の化合物をサンプルに添加することを含む方法。
E'34.
内部標準及び標的化合物が、E'25～32のいずれか１つに定義される通りである、E'33に記載の方法。
E'35.
サンプルが被験体から以前に得られたものであり、標的化合物が、サンプルを得る前に被験体に投与されている、E'33又はE'34に記載の方法。
E'36.
標的化合物の投与後、異なる時間に被験体から複数のサンプルが得られており、該方法が、各サンプルに既知量のE'24の化合物を添加し、各サンプル中の標的化合物の量を定量することを含む、E'35に記載の方法。
E'37.
被験体における標的化合物の半減期を計算することをさらに含む、E'36に記載の方法。
E'38.
各xHがプロチウムである場合、nが1、2、3又は4である、E'24に記載の化合物。
E'39.
xH、n、R1及びR3が、E'3～11のいずれか１つに定義される通りである、E'38に記載の化合物。

Claims (41)

  1. 式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023551058000047
     (式中、
    R1は、独立して、-R4、-OH、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素、-F、-Cl、-Br、及び、-Iから選択され；
    nは、0、1、2、3又は4から選択され；
    R2は、C(xH)3であり；
    R3は、C(xH)3又はHであり；
    各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
    各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり、
    ここで、化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比は、水素中に天然にみられる比よりも大きく、
    ここで、式(I)の化合物は、N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、5-ヒドロキシ-N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン(N-メチル-セロトニン-D3としても知られている)、又は、N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン(N-メチル-トリプタミン-D3としても知られている)の遊離塩基ではない)。
  2. R1が、独立して、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素、及び、-OHから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. R4がメチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. nが、1、2、3又は4である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. nが1である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R1が4-位又は5-位にある、請求項５に記載の化合物。
  7. nが0であるか、又は
    nが1であり、R1が、5-メトキシ、5-ブロモ、4-アセトキシ、4-リン酸一水素、4-ヒドロキシ、及び、5-ヒドロキシから選択される
    請求項１に記載の化合物。
  8. nが0である、請求項１に記載の化合物。
  9. yHが両方とも重水素である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. yHが両方ともプロチウムである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. R2及びR3が両方ともC(xH)3である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 両方のC(xH)3が同じである、請求項１１に記載の化合物。
  13. R2及びR3が両方ともCD3である、請求項１１に記載の化合物。
  14. 4-ヒドロキシ-N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン(4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミン-d6、又は、サイロシン-d6としても知られている)の遊離塩基ではない、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩。
  15. 薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン、5-ヒドロキシ-N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン(N-メチル-セロトニン-D3としても知られている)、N-モノ(トリデューテロメチル)トリプタミン(N-メチル-トリプタミン-D3としても知られている)、又は、4-ヒドロキシ-N,N-ジ(トリデューテロメチル)トリプタミン(4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミン-d6、又は、サイロシン-d6としても知られている)の薬学的に許容される塩である、請求項１又は請求項１４に記載の化合物。
  17. 薬学的に許容される塩がフマル酸塩である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. nが0であり、及び、
    化合物が、遊離塩基として1モル当たり188.9～196.3グラム、又は遊離塩基として1モル当たり189.2～196.3グラム、好ましくは遊離塩基として1モル当たり194.3～196.3グラムの分子量を有する、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. nが1であり、R1が5-メトキシであり、及び、化合物が遊離塩基として1モル当たり224.3～226.4グラムの分子量を有する；又は
    nが1であり、R1が5-ヒドロキシであり、及び、化合物が遊離塩基として1モル当たり210.3～212.3グラムの分子量を有する、請求項７に記載の化合物。
  20. (a) 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である第一の化合物、及び
    (b) 第二の化合物であって、(i)請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩(但し、yHの同一性及び／又はR3の同一性を介して第一の化合物とは異なる)；又は(ii)各xH及びyHが水素を表すことを除いて、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩；のいずれかである第二の化合物
    を含む、組成物。
  21. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２０に記載の組成物を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、組成物。
  22. 医薬品として使用するための、又はサイケデリック支援心理療法に使用するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２０あるいは２１に記載の組成物。
  23. 患者の精神障害又は神経障害の治療方法において使用するための、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、又は請求項２０あるいは２１に記載の組成物。
  24. 精神障害又は神経障害が、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)統合失調症、(iv)統合失調症性障害、(v)不安障害、(vi)物質乱用、及び(vii)意欲消失障害から選択される、請求項２３に記載の使用のための化合物又は組成物。
  25. 障害が大うつ病性障害である、請求項２３又は請求項２４に記載の使用のための化合物又は組成物。
  26. 障害が治療抵抗性うつ病である、請求項２３又は請求項２４に記載の使用のための化合物又は組成物。
  27. 化合物又は組成物の経口投与を含む、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物又は組成物。
  28. それを必要とする患者に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物又は請求項２０あるいは２１に記載の組成物を投与することを含む、治療方法。
  29. 請求項２３～２７のいずれか１項に記載される方法である、請求項２８に記載の方法。
  30. 式(I')の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成する方法であって：
    Figure 2023551058000048
     式(II)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、LiAlH4 及び／又は LiAlD4と反応させることを含む、方法
    Figure 2023551058000049
     (式中、
    R1'は、独立して、-R4、-OPR、-OR4、-F、-Cl、-Br、及び、-Iから選択され；
    PRは保護基であり；
    nは、0、1、2、3、及び4から選択され；
    R2は、C(xH)3であり；
    R3は、C(xH)3又はHであり；
    各R4は、独立して、C1～C4アルキルから選択され；及び
    各xH及びyHは、独立して、プロチウム又は重水素であり；
    ここで、式(I')の化合物中のC(xH)3部分における重水素：プロチウムの比は、水素中に天然に見られる比よりも大きい)。
  31. 0.8：1～1：1のLiAlH4及び/又はLiAlD4：式(II)の化合物の比が使用される、請求項３０に記載の方法。
  32. 式(II)の化合物が、
    (i) 式(III)の化合物を、２種以上のカップリング剤と反応させて、活性化化合物を生成すること；
    Figure 2023551058000050
     及び
    (ii) 前記活性化化合物を、式R2R3NH又はR2R3NDを有するアミンと反応させること(ここで、R1'、n、R2及びR3は、請求項３０に定義される通りである)
    により製造される、請求項３０又は３１に記載の方法。
  33. ２種以上のカップリング剤が、添加カップリング剤を含む、請求項３２に記載の方法。
  34. ２種以上のカップリング剤が、カルボジイミドを含む、請求項３３に記載の方法。
  35. カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び、ジイソプロピルカルボジイミドからなる群より選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. カルボジイミドが、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド.HClである、請求項３５に記載の方法。
  37. 添加カップリング剤が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジン、N-ヒドロキシスクシンイミド、1-ヒドロキシ-7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール、エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)アセテート、及び、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンからなる群より選択される、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 添加カップリング剤が、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールである、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
  39. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を合成する方法であり、該方法が、R1'がOPRである場合、保護基PRを除去し、及び任意で、得られたヒドロキシル基を、-OR4、-O(CO)R4、リン酸一水素に変換することをさらに含む、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の方法。
  40. 式(I)の化合物を酸性試薬と反応させて、式(I)の化合物の薬学的に許容される塩を製造することをさらに含む、請求項３９に記載の方法。
  41. 酸性試薬がフマル酸である、請求項４０に記載の方法。
JP2023533243A 2020-12-01 2021-11-18 重水素化又は部分重水素化ｎ，ｎ－ジメチルトリプタミン化合物 Pending JP2023551058A (ja)

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