CN116761599A

CN116761599A - 氘代或部分氘代的n,n-二甲基色胺化合物

Info

Publication number: CN116761599A
Application number: CN202180090269.1A
Authority: CN
Inventors: P·兰德斯; E·詹姆斯; T·本威; Z·乔尔; M·雷泽尔
Original assignee: Smar Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Smar Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-12-01
Filing date: 2021-11-18
Publication date: 2023-09-15

Abstract

本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其包含比氢中天然存在的更大的氘比氕的比例；以及包含这些化合物和任选地不富氘的式(I)的类似化合物的组合物，包括药物组合物。这些化合物和组合物可用于疗法中、特别是精神或神经障碍的治疗中。改变本发明的组合物内不同化合物的量允许调整组合物的治疗效果。还提供了一种特别高效的合成方法，其能够获得式(I)的化合物和式(I’)的相关化合物。

Description

氘代或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物

发明领域

本发明涉及如本文所定义的式(I)的化合物，其包含比氢中天然存在的更大氘比氕的比例；以及包含这些化合物和任选地不富氘的式(I)的类似化合物的组合物，包括药物组合物。这些化合物和组合物可用于疗法中、特别是精神或神经障碍的治疗中。改变本发明的组合物内不同化合物的量允许调整组合物的治疗效果。还提供了一种能够获得式(I)的化合物和式(I’)的相关化合物的合成方法。

发明背景

经典致幻剂在治疗精神障碍中示出临床前和临床前景(Carhart-Harris和Goodwin,Neuropsychopharmacology 42,2105-2113(2017))。特别地，在随机双盲研究中，赛洛西宾在一系列抑郁症和焦虑评定量表中示出显著改善(Griffiths等人Journal ofPsychopharmacology,30(12),1181-1197(2016))。赛洛西宾的功效已经在抑郁症(R.L.Carhart-Harris等人,Psychopharmacology,2018,235,399-408)、临终焦虑(R.R.Griffiths等人,J.Psychopharmacol.,2016,30,12,1181-1197)和成瘾(M.W.Johnson,A.Garcia-Romeu和R.R.Griffiths,Am.J.Drug Alcohol Abuse,2017,43,1,55-60)中示出，并且目前正在研究用于起因于思维处理的心理学破坏性模式的几种其他精神健康障碍(神经性厌食症:NCT#NCT04052568)。

5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)是在人血液、尿液和脊髓液中存在的内源性色胺(S.A.Barker,E.H.McIlhenny和R.Strassman,Drug Test.Anal.,2012,4,7-8,617-635；F.Benington,R.D.Morin和L.C.Clark,J.Med.Sci.,1965,2,397–403；F.Franzen,和H.Gross,Nature,206,1052；R.B.Guchhait.,J.Neurochem.,1976,26,1,187–190)，并且已经示出具有保护性和治疗相关效果。已经在给予5-MeO-DMT的啮齿动物中示出抗抑郁剂特性(M.S.Riga等人,Neuropharmacology,2017,113,A,148-155)。另外，大量以不同形式给予的5-MeO-DMT的使用者报告了其使用的治疗效果，包括改善的创伤后应激障碍、抑郁症和焦虑(A.K.Davis等人,J.Psychopharmacol.,2018,32,7,779-792)。5-MeO-DMT也已经展现出治疗药物滥用障碍的潜力(V.Dakic等人,Sci.Rep.,2017,7,12863)。

N,N-二甲基色胺(DMT)也被理解为具有作为短效致幻剂的治疗价值。由S.A.Barker在Front.Neurosci.,12,536,1-17(2018)中提供了DMT在大脑和外周组织中生物合成和代谢、体液和大脑中DMT检测的方法和结果、DMT的新作用位点以及关于DMT的可能的生理学和治疗作用的新数据的研究综述。在该综述中，DMT被描述为在抑郁症、强迫症和药物滥用障碍的治疗中具有可能的治疗作用。

N-甲基色胺(NMT)通常与DMT和5-MeO-DMT一起从几种植物属的树皮、嫩枝和叶中提取。据报道，NMT具有致幻特性：以50–100mg吸食NMT产生“视觉效果”，持续时间为15–30秒(Shulgin,A.和Shulgin,A.,2002,THIKAL:the continuation,Transform Press)。

DMT的作用持续时间(在20分钟下)很短，使得限制了有效疗法。虽然已经开发了给药方案来扩展DMT的沉浸式致幻体验(Gallimore和Strassman(2016),A model for theapplication of target-controlled intravenous infusion for a prolongedimmersive DMT psychedelic experience,Frontiers in Pharmacology,7:211)，这些方案可能会给DMT代谢不良的患者带来毒性累积的风险(进一步讨论参见Strassman等人(1994),Dose response study of N,N-dimethyltryptamine in humans,Arch GenPsychiatry 51,85)。

应理解，DMT及其取代的类似物(诸如5-MeO-DMT)主要通过由单胺氧化酶(MAO)介导的脱氨途径失活。MAO介导的DMT代谢经由氧化脱氨来提供吲哚-3-乙酸(IAA)(O.Suzuki等人Inhibition of type A and type B monoamine oxidases by naturally occurringxanthones,Planta Med.,42:17-21(1981)以及J.Riba,等人,Metabolism and urinarydisposition of N,N-dimethyltryptamine after oral and smoked administration:acomparative study,Drug Test.Anal.,7(5):401-406(2015))。

DMT-N-氧化物(DMT-NO)是经由N-氧化所形成的DMT的第二最丰富代谢物。还已经鉴别了另外的次要代谢物，包括N-甲基色胺(NMT)、2-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(MTHBC)和THBC(参见上文Barker(2018)的综述)。替代性代谢物诸如DMT-NO和NMT的产生被认为与MAO活性无关(S.A.Barker等人,In vivo metabolism ofα,α,β,β-tetradeutero-N,N-dimethyltryptamine in rodent brain,Biochem.Pharmacol,33(9):1395-400(1984))。似乎尚不清楚参与N-氧化物和其他代谢物的形成的负责酶。

鉴于MAO在DMT及其取代的类似物(诸如5-MeO-DMT)的代谢失活中所起的重要作用，DMT和取代的类似物(诸如5-MeO-DMT)通常与MAO抑制剂(MAOI)一起给予，以防止化合物在它们到达其在体内的靶位点之前失活，允许对化合物的延长和增加的暴露。然而，由于MAOI在与某些食物或药物一起服用时可能引起高血压，因此患者使用MAOI典型地要求患者限制其饮食并且避免一些其他药物。

天然存在的氢含有约0.02摩尔百分比的氘和99.98％的氕。氕与氘之间的物理化学特性小但可测量。氘的亲脂性略低于氕，具有更小的摩尔体积，并且碳-氘键比碳-氕键更短。与H相比，氘保持3D表面、形状和空间柔性不变。

这些特性表明，预期将氘掺入DMT中以非加和方式逐渐降低亲脂性并且增加碱度，这取决于立体化学位置，同时还保留了母体化合物的生物化学效力和选择性。此外，预期DMT的氢原子被氘的富集会导致化合物稳定性的变化，测量为氘动力学同位素效应(DKIE)。

同位素取代的分子的稳定性差异被称为一级动力学同位素效应(KIE)，对于氘，可以将其定义为氘动力学同位素效应(DKIE)。DKIE被量化为反应速率常数(kH/kD)的比率，并且典型地范围从1(在氘对反应没有影响的情况下)至7，理论极限为9。

由于酶催化转化是多步骤的，为了观察到高DKIE，必要的是，C-H裂解步骤至少是部分地限速的。其他动力学模型诸如量子力学隧道效应被用来解释二级DKIE。虽然这通常比一级效应(典型地1.1-1.2)小得多，但该机制仍可以导致更大的效应。

Barker等人证明，在DMT(α,α,β,β-四氘-DMT，D₄DMT)的乙胺侧链的α和β-位置处氢原子的氘取代在体内具有KIE(S.A.Barker等人,1982,Comparison of the brain levelsof N,N-dimethyltryptamine andα,α,β,β-tetradeutero-N,N-dimethyltryptaminefollowing intraperitoneal injection,Biochemical Pharmacology,31(15),2513-2516(1982))。当与等剂量的DMT相比时，发现D₄DMT具有更短的起效时间和增强的行为干扰效应。然而，未报道量化DKIE的动力学数据(S.A.Barker等人,同上(1982)；S.A.Barker等人,同上(1984)；以及J.M.Beaton等人,A Comparison of the Behavioral Effects ofProteo-and Deutero-N,N-Dimethyltryptamine.Pharmacol.Biochem.Behav,1982.16(5):811-4(1982))。

文献中已经报道了α,α,-双氘-DMT(D₂DMT)的合成(P.E.Morris和C.Chiao(Journal of Labelled Compounds And Radiopharmaceuticals,第XXXIII卷,第6期,455-465(1993))。然而，尚未公布生物学或代谢数据。

在WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd，公布于2020年12月10日)中，使用由α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺展现出的动力学同位素效应的知识，以便可控地改变N,N-二甲基色胺的药代动力学特性，从而允许更灵活的治疗应用。

G.N.Rossi等人,J.Pschedelic Stud.,3(1),1-6(2019)；G.de OliveiraSilveria等人,Molecules,25,2072,1-11(2020)；以及C.D.R.Oliveira等人,Bioanalysis,2012,4(14),1731-1738)描述了在DMT的血浆样品的生物分析中使用N,N-(二甲基-d₆)-色胺(d₆-DMT)作为内标。然而，没有提到使用d₆-DMT本身作为治疗上活性物质的可能性。

鉴于DMT和取代的类似物的治疗潜力，本领域仍然需要替代性化合物，例如具有改善的生物利用度、延长和/或改进的药代动力学和/或改进的药效动力学的化合物，其用于心理疗法中，特别是用于开发临床上适用的致幻药物物质以辅助心理疗法。本发明解决了该需要。

发明内容

DMT在人体内代谢非常快。使用来自Timmerman的建模数据(C.Timmermann等人,DMT Models the Near-Death Experience,Front.Psychol 9:1424(2018)和C.Timmermann等人,Neural correlates of the DMT experience assessed with multivariate EEG,Sci.Rep.9:16324(2019))，我们计算了DMT具有大约5分钟的半衰期和24483ml/min的清除率，这相当于基于70kg的人的350ml/min/kg。该清除率远大于平均人肝血流量，在71ml/min/kg的心输出量的情况下其为20ml/min/kg。基于这些计算，我们推断DMT在到达人肝脏之前很大程度上被代谢。

在本文所描述的研究中，我们已经证明，含有大量的MAO的人肝线粒体级分中氘代DMT化合物的固有清除率和半衰期值与肝细胞诸如人肝微粒体和全细胞肝细胞中的值不同。此外，这些药效动力学参数还根据与DMT的二甲基氨基部分相邻的碳原子处(α-氘代)或甲基的碳原子上是(甲基氘代)否存在氘取代而变化。

具体地，我们发现α-氘代引起人肝细胞的代谢稳定性的增加(与母体化合物：未氘代的DMT相比)，而甲基氘代对此种系统的代谢稳定性具有最小的影响。在另一方面，与没有甲基氘代的相应化合物相比，在具有完全甲基氘代的代表性氘代DMT的情况下，发现线粒体级分中代谢稳定性的显著更大增加。

肝脏含有存在于完整细胞中的I期和II期药物代谢酶两者，使肝细胞成为药物代谢研究的有价值的体外模型，以便预测体内清除率。然而，肝级分诸如人肝微粒体和全细胞肝细胞含有显著量的细胞色素P450酶，细胞色素P450酶在体内的主要位置在肝脏中。人肝线粒体级分虽然是肝脏来源的，但比全细胞肝细胞含有更少的细胞色素P450酶，但如前所述的，含有大量的MAO。虽然全细胞肝细胞也含有大量的MAO，但MAO在全身分布更均匀(比细胞色素P450酶更均匀)，存在于大多数细胞类型中。

与未氘代或仅α-氘代的DMT相比，由甲基氘代所赋予的人肝线粒体级分中代谢稳定性的增强表明，线粒体酶对代谢的稳定性更高，并且因此体内代谢稳定性更高。

因此，并且从第一方面来看，本发明提供了用于疗法中的式(I)的化合物：

其中：

R¹独立地选自–R⁴、-OH、-OR⁴、-O(CO)R⁴、磷酸一氢根、-F、-Cl、-Br和–I；

n选自0、1、2、3或4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；且

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

其中化合物中的C(^xH)₃部分中氘:氕的比率大于天然存在于氢中的比率，

或其药学上可接受的盐。

应理解，迄今为止所描述的具有甲基氘代的唯一的DMT化合物是N,N-二(三氘代甲基)色胺(即d₆-DMT)，在本领域中没有暗示甲基氘代在提供治疗上活性的DMT中的效用。因此，从第二方面来看，本发明提供了如根据本发明的第一方面所定义的化合物或药学上可接受的盐，其不是N,N-二(三氘代甲基)色胺、5-羟基-N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-血清素-D₃，CAS号1794811-18-9)、或N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-色胺-D₃，CAS号1794745-39-0)的游离碱，但其可以例如是N,N-二(三氘代甲基)色胺、5-羟基-N-单(三氘代甲基)色胺、或N-单(三氘代甲基)色胺的药学上可接受的盐。

从第三方面来看，本发明提供了一种组合物，其包含第一化合物，其是如根据本发明第一或第二方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及第二化合物，其是(i)如根据本发明的第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，但其通过^yH的身份和/或R³的身份与第一化合物不同；或(ii)如根据本发明的第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，除了每个^xH和^yH表示氢。

从第四方面来看，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本发明的第一或第二方面所定义的化合物、或根据本发明的第三方面的组合物，与药学上可接受的赋形剂的组合。

从第五方面来看，本发明提供了一种根据本发明的第一或第二方面所定义的化合物、或根据本发明的第三或第四方面的组合物，其用于在治疗患者中的精神或神经障碍的方法中。

从第六方面来看，本发明提供了一种治疗方法，其包括向有需要的患者给予根据本发明的第一或第二方面所定义的化合物、或根据本发明的第三或第四方面的组合物。

从第七方面来看，本发明提供了一种包括合成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

包括使式(II)的化合物：

与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应，其中：

R¹独立地选自–R⁴、-OPR、-OR⁴、-F、-Cl、-Br和–I；

PR是保护基团，

n选自0、1、2、3或4，优选地1、2、3或4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；且

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

其中式(I’)的化合物中的C(^xH)₃部分中氘:氕的比率大于天然存在于氢中的比率，

或其药学上可接受的盐。

任选地，使用技术人员掌握的化学方法将其中R^1’是–OPR的式(I’)的化合物转化为式(I)的化合物。

本发明的另外的方面和实施方案将从下面的讨论中显而易见。

附图说明

图1：体内2mg/kg静脉内富马酸盐剂量后，平均DMT(SPL026)和d₈-DMT(SPL028viii)浓度随时间变化的半对数图。

图2：体内1mg/kg静脉内富马酸盐剂量(作为盒式给药(cassette)添加)后，平均SPL026和SPL028viii浓度随时间的半对数图。

图3：体内3.5mg/kg富马酸盐肌内剂量(作为盒式给药添加)后，平均DMT(SPL026)和d₈-DMT(SPL028viii)浓度随时间变化的图。图3A–线性图，图3B–半对数图。

具体实施方式

在本说明书中，可以将本发明的一个或多个方面与说明书中所描述的一个或多个特征组合以定义本发明的不同实施方案。

在下面的讨论中，提及了许多术语，除非上下文明确表示相反，否则这些术语应理解为具有以下所提供的含义。本文用于定义化合物、特别是本文所描述的化合物的命名法，旨在根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)对于化学化合物的规则，特别是“IUPAC化学术语概略(金皮书)”(参见A.D.Jenkins等人,Pure&Appl.Chem.,1996,68,2287-2311)。为避免疑义，如果IUPAC组织的规则与本文所提供的定义相反，则以本文的定义为准。

除非上下文另有暗示，否则本文对名词单数的提及包括名词的复数，反之亦然。例如，“式(I)的化合物”是指一种或多种式(I)的化合物。

在整个本说明书中，词语“包含/包括(comprise)”或变体诸如“包含/包括(comprises)”或“包含/包括(comprising)”将被理解为暗示包括所述要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组，但不排除任何其他要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组。术语“包含/包括(comprising)”在其范围内包括术语“由...组成(consisting)”。

术语“由...组成(consisting)”或其变体应理解为暗示包括所述要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组，并且排除任何其他要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组。

在限定数字或值时，使用本文的术语“约(about)”来指处于指定值的±5％内的值。例如，如果提及约15℃至约25℃的温度范围，则包括14.25℃至26.25℃的温度。

为避免疑义，在本文指定数字或值而不存在术语“约(about)”的情况下，应当根据标准数字舍入惯例，根据小数位数来理解数字或值。例如，整数，诸如194，应理解为包括≥193.5且<194.5的值。同样地，指定小数点后保留一位的数字，诸如196.3，应理解为包括≥196.25且<196.35的值。

术语“烃基”定义了通过从任何碳原子去除氢原子而衍生自烃的单价基团，其中术语“烃”是指仅由氢和碳组成的化合物。在公开为任选地包含一个或多个杂原子的烃基的情况下，烃基上的任何碳或氢原子可以被杂原子或包含杂原子的官能团取代，条件是满足化合价。一个或多个杂原子可以选自由氮、硫和氧组成的组。

氧和硫杂原子或包含这些杂原子的官能团可以替代烃基的–H或-CH₂-，前提是当替代–H时，氧或包含氧的官能团作为＝O(替代两个–H)或–OH(替代一个–H)结合至起初结合至-H的碳，并且硫或包含硫的官能团作为＝S(替代两个–H)或–SH(替代一个–H)结合至起初结合至–H的碳原子。当亚甲基(-CH₂-)被替代时，氧作为-O-结合至起初结合至-CH₂-的碳原子，并且硫作为-S-结合至起初结合至-CH₂-的碳原子。

氮杂原子或包含氮杂原子的官能团可以替代–H、-CH₂-、或-CH＝，前提是当替代–H时，氮或包含氮的官能团作为≡N(替代三个–H)、＝NH(替代两个–H)或–NH₂(替代一个–H)结合至起初结合至-H的碳；当-CH₂-被替代时，氮或包含氮的官能团作为-NH-结合至起初结合至–CH₂-的碳原子；并且当-CH＝被替代时，氮作为-N＝结合至起初结合至-CH＝的碳原子。

术语“烷基”在本领域中是众所周知的并且定义了通过从任何碳原子去除氢原子而衍生自烷烃的单价基团，其中术语“烷烃”旨在定义具有通式C_nH_2n+2的无环支链或非支链烃，其中n是≥1的整数。C₁-C₄烷基是指选自由甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基组成的组的任一种。

术语“环烷基”定义了通过从环碳原子去除氢原子而衍生自环烷烃的所有单价基团。术语“环烷烃”定义了饱和单环和多环支链或非支链烃，其中单环环烷烃具有通式C_nH_2n，其中n是≥3的整数。典型地，环烷基是C₅-C₆环烷基，诸如环戊基或环己基。

术语“烷基氨基”是指其中任何一个氢原子被伯(-NH₂)、仲(-NRH)或叔(-NR₂)氨基取代的烷基，其中R是、或每个R独立地是烃基。典型地，任何一个氢原子被叔氨基取代，其中每个R独立地是C₁-C₄烷基。

术语“乙酰氧基”(通常缩写为OAc)定义了通过从OH部分去除氢原子而衍生自乙酸的单价基团。术语“甲氧基”(通常缩写为OMe)定义了通过从OH部分去除氢原子而衍生自甲醇的单价基团。术语磷酸一氢根定义了式HPO₄的二价基团，其通过从三个OH部分中的两个去除质子而衍生自磷酸，并且因此表示式-OP(O)(OH)O^-的取代基。

氢在本文是指，在多种类似化合物中，除非上下文明确相反地规定，否则这样表示的氢的同位素以其天然丰度存在。例如，在特定化合物中^xH和^yH被规定为表示氢的情况下，多种此类化合物中^xH和^yH中的氢的同位素以其天然丰度存在。

在化合物(例如式(I)的化合物)被磷酸一氢根取代的情况下(即在R¹是磷酸一氢根的情况下)，应理解，“磷酸一氢根”还包括质子化或未质子化的类似物，即还包括磷酸二氢根和磷酸根。这是为了反映在水中的赛洛西宾(也称为[3-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]磷酸二氢酯)和类似物，诸如[3-(2-甲基氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]磷酸二氢酯，通常包含磷酸一氢根，由于这两个末端磷酸酯氧原子的pKa值被估计为1.3和6.5，因此通常被理解为这是主要形式。进一步应理解，含磷酸一氢根形式的赛洛西宾及其类似物作为两性离子(即内盐)存在，其中二甲基氨基(或单甲基氨基)部分的氮原子被质子化。为避免疑义，将两性离子与盐分开考虑，即本发明的药学上可接受的盐是指包含本发明的式(I)的化合物和酸的盐。例如，盐可以是式(I)的化合物和富马酸的盐。

本文例如在根据本发明的第三和第四方面的组合物中所描述的式(I)的化合物可用于疗法中，并且可以给予有需要的患者。如本文所使用的，术语“患者”优选地是指哺乳动物。典型地，哺乳动物是人，但也可以是指家养哺乳动物。术语不包括实验室哺乳动物。

术语“治疗”和“疗法”定义了患者的治疗性治疗，以便减慢或停止障碍的进展速度、或改善或治愈障碍。还包括由于治疗或疗法而预防障碍。本文对预防的提及旨在不要求完全预防障碍：而是可以通过根据本发明的治疗或疗法来阻碍其发展。典型地，治疗或疗法不是预防性的，并且将化合物或组合物给予患有已诊断或疑似障碍的患者。

迷幻辅助心理疗法意指通过心理学手段治疗精神障碍，其通过在其中使患者经受致幻体验的一种或多种方案来增强。致幻体验的特征在于对先前未知的思维方面的惊人感知，并且可以包括关于幻觉、联觉(synesthesia)、意识或聚焦式意识的状态的改变、思维模式的变化、恍惚或催眠状态和神秘状态的感知的一种或多种变化。

如本领域中所理解的，心理认知、精神病学或神经病学障碍是可能与一种或多种认知损害相关的障碍。如本文所使用的，术语‘精神障碍’是临床上显著的行为或心理综合征或模式，其发生在个体中并且与目前的痛苦(例如，疼痛症状)或残疾(即，一个或多个重要功能领域的损害)有关或与死亡、疼痛、残疾、或自由的重大损失的显著增加的风险有关。

《精神疾病诊断与统计手册》第五版(DSM-5)中提供了本文所提及的精神病学或神经病学障碍的诊断标准。

如本文所使用的，术语“强迫症”(OCD)被定义为强迫思维或强迫行为的存在，但通常两者都存在。这些症状可能导致严重的功能损害和/或痛苦。强迫思维被定义为反复进入人的脑海的不希望的侵入性思维、图像或冲动。强迫行为是人感到被驱动去执行的重复的行为或精神活动。典型地，OCD表现为一种或多种强迫思维，其驱使采取强迫行为。例如，对细菌的强迫思维可能驱使清洁的强迫行为，或者对食物的强迫思维可能驱使进食过量、进食过少或进食后呕吐的强迫行为(即对食物的强迫思维可能将其自身表现为进食障碍)。强迫行为可以是外显的且被其他人观察到的，诸如检查门是否锁上，或是无法被观察到的隐性精神活动，诸如在脑海中重复某个短语。

术语“进食障碍”包括神经性厌食症、暴食症和暴饮暴食障碍(BED)。神经性厌食症的症状包括进食过少和/或运动过多，以便尽可能低地保持体重。暴食症的症状包括在非常短的时间内进食很多食物(即暴饮暴食)，并且然后故意呕吐、使用泻药、进食过少和/或运动过多以防止体重增加。BED的症状包括频繁进食大量食物直到饱得不舒服，并且因此感到不安或内疚。

如本文所使用的，术语“抑郁症”包括重度抑郁症、持续性抑郁症、双相障碍、双相抑郁症和绝症患者的抑郁症。

如本文所使用的，术语“重度抑郁症”(MDD，也称为重度抑郁症或临床抑郁症)被定义为在两周或更长的时间段内的大多数日子，几乎每天，存在以下症状中的五种或更多种(在本文也称为‘重度抑郁发作’)：

·抑郁情绪，诸如感到悲伤、空虚或流泪(在儿童和青少年中，抑郁情绪可能表现为持续的易怒)；

·对所有或大多数活动的兴趣显著降低或感到不愉快；

·不节食、体重增加、或食欲下降或增加时体重显著减轻(在儿童中，体重未能按预期增加)；

·失眠或睡眠欲望增加；

·其他人可以观察到的焦躁不安或行为迟缓；

·疲劳或失去活力；

·无价值感，或过度或不适当的内疚；

·决策困难，或难以思考或专注；

·反复出现死亡或自杀的念头，或自杀企图。

这些症状中的至少一种必须是抑郁情绪或丧失兴趣或快乐。

持续性抑郁症，也称为心境恶劣，被定义为表现出以下两个特征的患者：

A.至少两年来，几乎每天大部分时间具有抑郁情绪。儿童和青少年可能具有易怒情绪，并且时间范围至少为一年。

B.在抑郁时，患者经历以下症状中的至少两种：

·要么进食过量，要么缺乏食欲。

·睡眠过多或具有睡眠困难。

·疲劳，缺乏活力。

·低自尊。

·难以专注或决策。

如本文所使用的，术语“难治性重度抑郁症”描述了MDD，其未能用标准护理疗法获得对适当治疗的足够响应。

如本文所使用的，“双相障碍”，也称为躁狂-抑郁症，是导致情绪、活力、活动水平和执行日常任务的能力的异常变化的障碍。

双相障碍有两个定义的子类；所有这些都涉及情绪、活力和活动水平的明显变化。这些情绪的范围从极度“高涨(up)”、兴高采烈和充满活力的行为(称为躁狂发作，并且在以下进一步定义)至非常悲伤、“低落(down)”、或绝望的时期(称为抑郁发作)。不太严重的躁狂期被称为轻度躁狂发作。

双相I型障碍—被定义为持续至少7天的躁狂发作，或严重到使得患者需要立即住院治疗的躁狂症状。通常，抑郁发作也会发生，典型地持续至少2周。具有混合特征(同时具有抑郁症和躁狂症状)的抑郁症发作也是可能的。

双相II型障碍—被定义为抑郁发作和轻度躁狂发作的模式，但不是以上所描述的全面的躁狂发作。

如本文所使用的，“双相抑郁症”被定义为经历伴有先前或共存的躁狂症状的发作的抑郁症状的个体，但不符合双相障碍的临床标准。

如本文所使用的，术语“焦虑障碍”包括广泛性焦虑障碍、恐惧症、恐慌障碍、社交焦虑障碍和创伤后应激障碍。

如本文所使用的“广泛性焦虑障碍”(GAD)意指一种慢性障碍，其特征在于不集中于任何一个对象或情况的长期焦虑。那些患有GAD的人经历非特异性的持续恐惧和忧虑，并且变得过度关注日常事务。GAD的特征在于伴有以下症状中的三种或更多种的慢性过度忧虑：焦躁不安、疲劳、专注力问题、易怒、肌肉紧张和睡眠紊乱。

“恐惧症”被定义为对受影响的人将竭尽全力避免的对象或情况的持续恐惧，通常与实际构成的危险不成比例。如果无法完全避免恐惧的对象或情况，则受影响的人将承受明显的痛苦并且对社会或职业活动产生重大干扰。

患有“恐慌障碍”的患者被定义为经历一次或多次短暂的强烈恐怖和恐惧的发作(也称为恐慌发作)，通常表现为颤抖、颤动、困惑、头晕、恶心、和/或呼吸困难。恐慌发作被定义为在短于十分钟内突然出现并且达到峰值的恐惧或不适。

“社交焦虑障碍”被定义为对负面的公众监督、公众尴尬、羞辱、或社交互动的强烈恐惧和回避。社交焦虑通常表现出特定的身体症状，包括脸红、出汗和说话困难。

“创伤后应激障碍”(PTSD)是由创伤经历引起的焦虑障碍。创伤后应激可能起因于极端情况，诸如战斗、自然灾害、强奸、人质事件、虐待儿童、霸凌、或甚至严重事故。常见症状包括过度警觉、重现、回避行为、焦虑、愤怒和抑郁。

如本文所使用的，术语“产后抑郁症(post-partum depression)”(PPD，也称为产后抑郁症(postnatal depression))是新生儿的父母任一方所经历的抑郁症的形式。症状典型地在婴儿出生4周内出现，并且通常包括极度悲伤、疲劳、焦虑、对爱好和活动失去兴趣或乐趣、易怒以及睡眠或饮食模式的改变。

如本文所使用的，术语“物质滥用”意指药物的模式化使用，其中使用者以对自己或他人有害的量或方法消耗物质。

如本文所使用的，术语“动机缺乏障碍”是指包括启动和执行自我导向的有目的活动的动机下降的症状的障碍。

在其各种方面，本发明涉及式(I)的化合物。式(I)的化合物(以及本文所描述的式(I’)、(II)和N(H)R²R³的化合物中的每种)包含C(^xH)₃部分(以及在一些实施方案中两个此类部分)，其中氘:氕的比率大于其天然同位素丰度，即相关化合物包含甲基，其中该式的化合物中氢原子中氘的百分比大于其在氢中的天然同位素丰度，为约0.02mol％。

在式(I)的化合物中，根据本发明的至少第一至第六方面的具体实施方案，R¹独立地选自–OR⁴、-O(CO)R⁴、磷酸一氢根和-OH。在这些的具体实施方案和其他实施方案中，R⁴是甲基。

有时，根据本发明的任何相关方面或实施方案，在式(I)、(I’)和(II)(式(I’)和(II)在下文描述)的化合物中，n是0或1。根据一些实施方案，n是0。根据一些实施方案，n是1。

其中n是1，R¹(或在式(I’)和(II)的化合物中，R^1’)在4位或5位处。为避免疑义，位置4和5是指代表以下所描绘的DMT的标记结构的这些位置：

根据一些实施方案，在式(I)的化合物中，根据本发明的至少第一至第六方面的具体实施方案，n是0；或n是1并且R¹选自5-甲氧基、5-溴、4-乙酰氧基、4-磷酸一氢根、4-羟基和5-羟基。

根据本发明的所有方面的一些实施方案，n是0；或n是1，并且R¹、或适当的R^1’，是5-甲氧基。

有时，在本文所描述的具有^yH部分的化合物中，这些是氘(换言之，其中氘的比例已经增加到超过其天然丰度的氢)；有时这些^yH部分是氕(换言之，其中氘的比例尚未增加到超过其天然丰度的氢)。

为避免疑义，^xH或^yH为氘意味着相关原子富含氘，即由于该富集，所得化合物的氢原子包含比氢中天然存在的氘更大的百分比，其为约0.02mol％。

在本文所描述的化合物被指示为或描述为被氘取代的情况下，相关化合物富含氘，其量取决于衍生化合物的试剂中可用的氘的百分比。例如，并且如本文所描述的，式(I)、(I’)和(II)的化合物的d₆-二甲基氨基或d₃-单甲基氨基部分，其中–NR²R³分别是–N(CD₃)₂和–N(H)CD₃，可以衍生自二甲基-d₇-胺、二甲基-d₆-胺或甲基-d₃-胺(通常可作为HCl盐获得)，其以范围从98％至99％的氘的纯度可获得自化学品供应商。因此，所得d₆-二甲基氨基或d₃-单甲基氨基取代基中氘的纯度在98％至99％之间。这意味着，如技术人员将理解的，并非所有式(I)的化合物(例如)都将包含d₆-二甲基氨基或d₃-单甲基氨基取代基–一些可以包含d₀-d₅二甲基氨基或d₀-d₃-单甲基氨基取代基，但氘的平均纯度是约98％至99％。

有时，在本文所描述的相关化合物中，R²和R³都是C(^xH)₃，并且在这些实施方案中的一些中，两个C(^xH)₃是相同的。根据具体实施方案，R²和R³都是CD₃。

根据本发明的第二方面，提供了一种式(I)的化合物，前提是该化合物不是N,N-二(三氘代甲基)色胺(d₆-DMT)、5-羟基-N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-血清素-D₃，CAS号1794811-18-9)、或N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-色胺-D₃，CAS号1794745-39-0)的游离碱。然而，本发明的化合物可以是二(三氘代甲基)色胺、N-甲基-血清素-D₃、或N-甲基-色胺-D₃的药学上可接受的盐，例如二(三氘代甲基)色胺富马酸盐；或式(I)的其他N,N-二(三氘代甲基)色胺，例如5-甲氧基-N,N-二(三氘代甲基)色胺或其药学上可接受的盐。在另外的实施方案中，根据本发明的第二方面，式(I)的化合物不是N,N-二(三氘代甲基)色胺、5-羟基-N-单(三氘代甲基)色胺、N-单(三氘代甲基)色胺或4-羟基-N,N-二(三氘代甲基)色胺(也称为4-羟基-N,N-二甲基色胺-d₆或二甲-4-羟色胺(psilocin)-d₆)的游离碱。

在一些实施方案中，化合物是式(I)的化合物，其中n是0，并且其中化合物具有188.9至196.3克/摩尔(作为游离碱)、或189.2至196.3克/摩尔(作为游离碱)、优选地194.3至196.3克/摩尔(作为游离碱)的分子量。

在一些实施方案中，化合物是式(I)的化合物，其中n是1，R¹是5-甲氧基，并且其中化合物具有224.3至226.4克/摩尔的分子量(作为游离碱)；或其中n是1，R¹是5-羟基，并且其中化合物具有210.3至212.3克/摩尔的分子量(作为游离碱)。

式(I)的化合物，包括刚刚描述的具体实施方案(包括其中n＝0和n＝1，其中R¹是5-甲氧基的那些)，例如，通过按照以下方案1中所列出的反应方案来合成：

方案1.用于制备式(I)的化合物的实例(其中n＝0)的合成途径：(i)在Et₂O中的SOCl₂，-78℃；(ii)在Et₂O中的N(H)R²R³；(iii)在Et₂O、CH₂Cl₂中的LiAlH₄和/或LiAlD₄。

方案1描绘了式(I)的化合物的合成，其中n＝0。使用他或她的公知常识和/或本文的教导，所描述的化学物质的变体(例如与其中n不是0的式(I)的化合物的合成有关)完全在技术人员的正常能力内。

方案1中所描绘的化学方法由P.E.Morris和C.Chiao(见上文)报道。根据本发明的各方面的氘代化合物或根据本发明的各方面所使用的氘代化合物、或可以用于如本文所描述的本发明的第三至第六方面的实施方案中且实际上与本发明相关的未氘代化合物，也可以按照方案2中所描绘的化学方法或该化学方法的变体来合成。

方案2.用于制备式(I)的化合物的实例(其中n＝0)的另外的合成途径：(阶段1)(1)CH₂Cl₂HOBt/EDC[通常(i)在CH₂Cl₂中的HOBt，EDC.HCl]，(2)在THF中的2M N(H)R²R³；(阶段2)THF，LiAlH₄和/或LiAlD₄，通常用罗谢尔氏盐淬灭；(阶段3)EtOH，富马酸(富马酸，从乙醇中重结晶)。

正如方案1，方案2描绘了式(I)的化合物的合成，其中n＝0。实施本方案中所描述的化学物质及其变体(以上针对本发明的第七方面进行广泛讨论)完全在技术人员的正常能力范围内。

应理解，如方案2的阶段3中所描绘的富马酸盐的形成可以改变以提供其他药学上可接受的盐，并且该盐形成步骤也可以对方案1中所描绘的一种或多种最终产物进行。

可以通过改变作为还原剂的氢化铝锂和氘化铝锂的比率来控制所合成的化合物中作为^yH的氕与氘的相对量(参见例如WO 2020/245133A1(Small Pharma Ltd)，上文)。如果期望，可以进一步改变这些位置处的氕和氘的比例，例如通过向本文所描述的组合物中添加氕代或氘代化合物中的一种或多种，以可控的方式提供根据本发明的组合物。

从方案1步骤(ii)和方案2阶段1将看出，可以实现将胺部分(-NR²R³)引入化合物中。应理解，式(I)的化合物(其包含至少一个C(^xH)₃部分，其中氘的百分比大于其在氢中的天然同位素丰度)的合成可以通过使用适当的可商购的氘代单甲基胺和二甲基胺来实现。特别地，使用可商购的d₇-二甲基胺(即DN(CD₃)₂)、d₆-二甲基胺(即二(三氘代甲基)胺)和d₃-甲基胺(即三氘代甲基胺)允许获得式(I)的化合物，并且根据本发明的第七方面，允许获得式(I’)的化合物，其中-NR²R³是-N(CD₃)₂和–N(H)CD₃。

如果期望，可以通过由技术人员掌握的常规手段对混合物的组分进行色谱分离，结合光谱和/或质谱分析，来实现由方案1和2中的还原步骤所得的组合物的确认。

通过将当还原剂仅是氢化铝锂时由方案1或方案2可获得的未氘代化合物与当还原剂仅是氘化铝锂时由方案1或方案2可获得的α,α-二氘代化合物混合，可获得替代性组合物，应理解，当提及仅是氢化铝锂或氘化铝锂的还原剂时，这是指理想的，并且最终取决于相关试剂的纯度，如以上所讨论的。

可以通过添加一种或多种α-单氘代化合物来进一步改性上文所描述的组合物。此类化合物的储备液可以例如从以上所描述的色谱分离中获得。

方案3描绘了基于本领域已知的用于合成DMT的化学物质，其可以被部署/修改以合成式(I)的化合物，其中取代基R¹表示氢(即其中n＝0)或取代基R¹如本文所定义，并且R²和R³如本文所定义。虽然通常将存在不超过一个R¹基团，但不排除多个R¹部分。

方案3.用于制备任选地R¹-取代的式(I)的化合物的另外的合成途径：(i)草酰氯(ClC(O)C(O)Cl)；(ii)N(H)R²R³；(iii)LiAlH₄和/或LiAlD₄；(iv)甲醛，氰基硼氢化钠；(v)另外的药学上可接受的酸，例如富马酸，以形成式(I)的化合物或组合物的盐；(vi)SOCl₂，Et₂O；(vii)N(H)R²R³。

正如方案1和2，方案3说明了如何将胺部分(-NR²R³)引入化合物中，以及在步骤(iii)中如何可以通过改变氢化锂铝与氘化锂铝的比率来控制化合物中氕与氘的相对比例(即取代基^yH的构成)(再次参见例如，WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd)，上文)。步骤(iv)可以用于引入C(^xH)₃部分作为R²和R³，其中氘的量可以通过使用硼氢化钠和硼氘化钠的混合物或硼氘化钠来控制(参见例如，由Oliveira等人所描述的DMT-d₆的合成(上文)。

色胺通常使用适应性改变自Alexander Shulgin的开创性出版物TiHKAL:TheContinuation(Berkeley,CA,Transform Press,1997)的方法合成。本文公开了用于合成DMT的几种替代性方法；从吲哚开始使用(1)草酰氯、(2)二甲胺和(3)氢化铝锂的三步路线已经被广泛采用(参见方案3中所描绘的顶部合成路线)，并且类似路线已经被用于在GMP控制下按比例缩放赛洛西宾(参见例如，WO 2019/073379 A1)。草酰氯具有很强的毒性和腐蚀性。其对眼睛、皮肤和呼吸道有严重刺激性，并且与水剧烈反应使其难以大规模处理。

P.E.Morris和C.Chiao(上文)(再次参见方案1以及还有方案3(步骤(vi)、(vii)和(iii))中所描绘的底部合成路线)报道了由植物生长素(植物激素和天然产物，以及方案1和2两者中首先描绘的化合物)合成DMT。虽然可以使用草酰氯路线来制备式(I)的化合物，但本发明的有利特征是避免该情况以及在不牺牲收率的情况下提供式(I)的高纯度化合物。这是方案2中所描绘的化学物质，本发明的第七方面涉及该化学物质，并且该化学物质可以通过使用含R¹的起始材料(或含R^1’的起始材料)来修饰以提供式(I)的含R¹的化合物，例如通过使用本文也描述的保护基团来修饰方案2中所描述的化学物质。

具体地，并且根据本发明的第七方面，提供了一种包括合成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其包括使式(II)的化合物：

与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应，其中：

R¹独立地选自–R⁴、-OPR、-OR⁴、-F、-Cl、-Br和–I；

PR是保护基团，

n选自0、1、2、3或4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；且

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

或其药学上可接受的盐。

应理解，式(II)的化合物中酰胺羰基的还原对应于方案2中的阶段2，并且式(I’)和(II)的化合物中可以存在任选的一个或多个取代基R^1’。

在式(I’)和(II)的化合物中，PR是保护基团。换言之，其中R^1’基团表示OPR，这表示受保护的羟基。技术人员熟知，在合成序列期间，保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团可以是有利的。这借助于保护基团来实现，这是技术人员完全熟悉的构思。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wutts在‘Protective Groups in Organic Synthesis’第5版,JohnWiley and Sons,2014中描述了合适的保护基团以及使用这些保护基团的方式。

当用–OPR基团制备式(I’)的化合物时，在根据本发明的第七方面的方法所描述的式(II)的化合物的还原之后，这可以并且典型地使用本领域中熟知的脱保护方法(再次参见T.W.Greene和P.G.M.Wutts，上文)去除。如果期望，由此显现的羟基可以被转化成-OR⁴、-O(CO)R⁴、或磷酸一氢根部分(如本文所定义的)。此类反应代表本发明的第七方面的具体实施方案。

根据此类实施方案，本发明的第七方面的方法进一步包括，在式(I’)的化合物包含–OPR基团的情况下，去除保护基团并且任选地(但通常地)将所得–OH基团转化为-OR⁴、-O(CO)R⁴、或磷酸一氢根部分。

例如，为了合成具有羟基、磷酸一氢根或乙酰基取代基的式(I)的化合物，可以用期望比率的氢化锂铝和氘化锂铝来还原具有合适的R²和R³基团的苄氧基2-(3-吲哚基)-氧代乙酰胺以产生苄氧基-N,N-二甲基色胺(任选地在α位处用氘取代一次或两次)。然后可以例如通过用氢和钯碳氢化来去除苄基保护基团，以形成相应的羟基-色胺(任选地在α位处被氘取代)。羟基可以通过与四-O-苄基-焦磷酸酯反应(随后去除苄基保护基团)或与乙酸酐反应(或其他酸酐、酰卤或其他将–OH基团转化为-O(CO)R⁴部分的方法)被转化为磷酸一氢根或乙酰基。关于该合成策略的另外的信息，参见D.E.Nichols和S.Frescas,Synthesis,1999,6,935-938。

根据本发明的第七方面的方法的具体实施方案，式(I’)和(II)中的R1’不是OPR，即独立地选自–R⁴、-OR⁴、-F、-Cl、-Br和-I，根据此类实施方案的式(I’)的化合物代表根据本发明的第一方面所定义的式(I)的化合物的子集。根据本发明的第七方面的方法的甚至更具体的实施方案，包括以下所描述的实施方案，不存在R^1’取代基(即n＝0)或R^1’是5-OMe(即n＝1)。

在方案2中，阶段1包括使所描绘的羧酸反应物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物，以及使活化的化合物与胺反应以产生所描绘的酰胺。阶段2包括使酰胺与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应并且对应于本发明的第七方面的方法。阶段3描绘了任选的盐形成。在期望/适当的情况下，如紧接上文所描述的保护基团的任何脱保护(去除)和转化典型地将在阶段2之后和阶段3之前发生。

有利地，本发明的第七方面的方法避免使用有问题的草酰氯并且采用可以衍生自植物生长素(吲哚-3-乙酸)的起始材料。高品质和纯的植物生长素(方案2中所描绘的羧酸起始材料的衍生物(包含一个或多个取代基R^1(‘))是大规模可商购的和/或可以经由Fischer合成、Bartoli合成、Japp-Klingemann合成或Larock合成容易地合成(参见例如，M.B.Smith和J.2020年3月,March’s Advanced Organic Chemistry,第8版,Wiley,NewJersey)。

方案2的方法代表本发明的第七方面的示例性具体实施方案，其是高效的、可缩放的、与现行良好制造规范(Current Good Manufacturing Practices)(cGMP)相容的，并且适用于制备式(I)的高纯度化合物。例如，该方法适用于以范围从1g至100kg的批量规模制备式(I)的化合物，并且适用于制备具有>99.9％的纯度和50％或更高的总收率的式(I)的化合物。

由前述讨论应理解，根据具体实施方案，本发明的第七方面的方法可以进一步包括通过以下制备式(II)的化合物：

(i)使式(III)的化合物

其中R^1’和n如对于式(I’)所定义，

与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；和

(ii)使活化的化合物与具有式R²R³NH或R²R³ND的胺反应，n、R^1’、R²和R³的定义对应于式(II)的化合物中的那些。

应理解，方案2中所描绘的起始材料是其中n＝0的式(III)的化合物的实例。

通常，本文的n将是0或1，通常(但决不必)是0。其中n是1的式(III)的合适起始材料的实例例如包括4-和5-羟基吲哚乙酸，以及4-和5-甲氧基吲哚乙酸。

为避免疑义，在本文中试剂被表示为当量数的情况下，这是针对方案2的阶段1至3中用于试剂的反应化合物的摩尔当量。

术语“偶联剂”是指促进胺与羧酸之间的化学反应的试剂。在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂，即与阶段1中的羧酸部分(即在式(III)的化合物中)反应以产生包含衍生自原始羧酸部分的活化部分的化合物的试剂，所述活化部分比原始羧酸部分更可能与胺反应。

加成偶联剂(additive coupling agent)(在本文中也称为“加成剂(additive)”)是增强偶联剂的反应性的试剂。在一些实施方案中，加成剂是这样的化合物，其能够与起始羧酸和偶联剂的反应产物(产物是包含活化部分的化合物)反应以产生包含比原始活化部分更可能与胺反应的甚至更活化的部分的化合物。

除非上下文另有指示，否则胺意指仲胺。

高效液相色谱(HPLC)是用于分离、识别和定量混合物中的每种组分的分析化学中的技术。对于HPLC的综述，参见A.M.Sabir等人,Int.Res.J.Pharm.,2013,4,4,39-46。

本文所提及的溶剂包括MeCN(乙腈)、DCM(二氯甲烷)、丙酮、IPA(异丙醇)、iPrOAc(乙酸异丙酯)、TBME(叔丁基甲基醚)、THF(四氢呋喃)、2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、乙醇和甲苯。如本文所使用的，术语醚溶剂意指含有烷基-O-烷基部分的溶剂，其中该两个烷基组分可以被连接。醚溶剂包括乙醚、TBME、THF和2-MeTHF。

干燥剂是用于从在溶液中的有机化合物中去除水的化学物质。干燥剂的实例包括氯化钙、硫酸镁和硫酸钠。本文所描述的干燥剂典型地是硫酸镁。

适用于使式(I)(或(I‘))的化合物的药学上可接受的盐结晶的酸性试剂是形成无毒酸阴离子的酸。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和葡糖酸盐。

碱性水溶液意指适合于后处理的弱碱，例如10％碳酸钾溶液。

如以上所描述的，方案2描绘了合成式(I)(或(I‘))的化合物或其药学上可接受的盐的有利方法，其包括阶段1和阶段2。阶段1包括：

(i)使起始羧酸(植物生长素或其衍生物)与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；和

(ii)使活化的化合物与具有式(R²)(R³)NH的胺反应以产生式(II)的化合物。

活化的化合物是植物生长素起始材料与两种或更多种偶联剂之间反应的产物。在该两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂的情况下，活化的化合物包含衍生自原始羧酸部分的活化部分，其比原始羧酸部分更可能与胺反应。

在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂。在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂包含加成偶联剂。在一些实施方案中，加成剂能够与起始羧酸和偶联剂的反应产物(产物是包含活化部分的化合物)反应以产生活化化合物，该活化化合物包含比原始活化部分更可能与胺反应的甚至更活化的部分。

通常，该两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂和加成偶联剂。

在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂中的至少一种选自由碳二亚胺偶联剂、鏻偶联剂和3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)组成的组，诸如碳二亚胺偶联剂或鏻偶联剂。在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂中的至少一种是碳二亚胺偶联剂。

碳二亚胺偶联剂是包含碳二亚胺基团R’-N＝C＝N-R”的偶联剂，其中R’和R”是任选地被选自氮、硫和氧(通常为氮)的杂原子取代的烃基。通常，R’和R”独立地选自C₁-C₆烷基、C₅-C₆环烷基、C₁-C₆烷基氨基和吗啉代C₁-C₆烷基。通常，C₁-C₆烷基是C₃烷基，C₅-C₆环烷基是环己基，C₁-C₆烷基氨基是二甲基氨基丙基和/或吗啉代C₁-C₆烷基是吗啉代乙基。

在一些实施方案中，碳二亚胺偶联剂是选自由二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)和1-环己基-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸酯(CMCT)组成的组的任一种。在一些实施方案中，碳二亚胺偶联剂是选自由二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)组成的组的任一种。通常，碳二亚胺偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，典型地作为盐酸盐(EDC.HCl)。EDC或EDC.HCl是特别优选的，因为它们无毒且是高度水溶性的，有利于在阶段1的后处理和洗涤步骤中几乎完全去除它们。

鏻偶联剂包含鏻阳离子和抗衡离子，通常为六氟磷酸根阴离子。在一些实施方案中，鏻阳离子具有式[PR^a ₃R^b]⁺，其中R^a是二(C₁-C₆)烷基氨基或吡咯烷基，并且R^b是卤素或任选地被氮和/或氧原子取代的烃基。通常，R^b是溴、苯并三唑-1-基氧基或7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基。

在一些实施方案中，鏻偶联剂是选自由苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)、溴-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBrOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基六氟磷酸鏻(PyAOP)和乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸合-O₂)三-(1-吡咯烷基)-六氟磷酸鏻(PyOxim)组成的组的任一种。

在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂中的至少一种是选自由1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONB)、6-氯-1-羟基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-5-氮杂苯并-1,2,3-三氮烯(HODhat)和3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-5-氮杂苯并-1,3-二嗪(HODhad)组成的组的加成偶联剂。

在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂中的至少一种是选自由1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)组成的组的加成偶联剂。

在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂中的至少一种是加成偶联剂，其是1-羟基苯并三唑。

在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂由偶联剂和加成偶联剂组成，其中偶联剂和加成偶联剂可以如以上实施方案中所描述。

使用偶联剂和加成偶联剂两者的益处是增加来自起始材料和具有式(R²)(R³)NH的胺的阶段1产物的形成速率。另外，当加成偶联剂与碳二亚胺偶联剂一起使用时，可以降低不希望的副反应的可能性。例如，起始羧酸与碳二亚胺偶联试剂的反应可能形成O-酰基异脲。这可以经历重排以形成N-酰基脲，其是不太可能与胺反应的稳定化合物。加成偶联剂可以在重排为N-酰基脲之前与O-酰基脲反应，并且产生继续与胺反应的化合物，而不是无活性的N-酰基脲。

因此，在一些实施方案中，该两种或更多种偶联剂由碳二亚胺偶联剂和加成偶联剂组成。

在具体实施方案中，该两种或更多种偶联剂由N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)(通常作为盐酸盐(EDC.HCl))和1-羟基苯并三唑(HOBt)组成。

通常，使用相对于起始羧酸过量的偶联剂。在一些实施方案中，偶联剂:起始羧酸的比率是约1:1至约3:1、典型地约1:1至约2:1并且最典型地约1:1至约1.5:1。

通常，使用相对于起始羧酸过量的加成偶联剂。在一些实施方案中，加成偶联剂:起始羧酸的比率是约1:1至约3:1、典型地约1:1至约2:1并且最典型地约1:1至约1.5:1。

在一些实施方案中，在该两种或更多种偶联剂包含偶联剂和加成偶联剂的情况下，使用约1:1至约1.5:1的偶联剂:起始羧酸和加成偶联剂:起始羧酸的比率。

如以上所描述的，方案2的阶段1包括使活化的化合物(例如式(III))的起始羧酸与两种或更多种偶联剂反应的产物)与具有式(R²)(R³)NH的胺反应以产生阶段1的产物。

该方法中所采用的胺:起始羧酸的比率通常是约≥1:1。在一些实施方案中，胺:起始羧酸的比率是约1:1至约3:1、典型地约1:1至约2:1。

在一些实施方案中，阶段1进一步包括分离所得化合物(式(II)的酰胺)。技术人员知晓本领域中适用于分离此类化合物的技术，例如，此类酰胺可以被萃取到有机溶剂诸如二氯甲烷或乙酸乙酯中，用水性溶液诸如碱性水溶液洗涤并浓缩。为了增加纯度，可以将分离的酰胺重结晶。技术人员知晓适用于这样做的技术，例如，酰胺可以在特定温度(例如在环境温度下(例如约15℃至约25℃)下或在其中将热施加至溶液的升高的温度下)溶解于最小量的溶剂中，并且将所得溶液冷却以促进沉淀。供选择地或另外地，可以减少溶液的体积以促进沉淀，例如通过在环境温度和压力下简单蒸发。供选择地或另外地，可以使用抗溶剂(其中酰胺的溶解度比已存在的溶剂的溶解度低)。

分离的酰胺是稳定的并且可以在环境温度下例如在约15℃至约25℃下在空气中作为固体储存。它们可以但不需要在惰性条件下例如在氮气或氩气下或在降低的温度下例如在冰箱或冰柜中储存。

典型地，方案2的阶段1的步骤(1)和(2)(例如，但不必是(1)CH₂Cl₂/HOBt/EDC和(2)在THF中的2M N(H)R²R³(以上方案2的图例中所提及的说明性条件)在合适的溶剂中进行。技术人员能够评估哪些溶剂适用于这些步骤。合适溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、丙酮、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)。在一些实施方案中，阶段1的步骤(1)和(2)在二氯甲烷中进行。

阶段1的步骤(1)和(2)在合适的温度下进行，并且技术人员能够评估哪些温度适合于这些步骤。通常，阶段1的步骤(1)和(2)在约10℃至约30℃的温度下进行。在一些实施方案中，阶段1的步骤(1)和(2)在室温下(例如在约20℃至约30℃(通常约20℃)下)进行。

在具体实施方案中，在方案2中以及因此在本发明的第七方面的具体实施方案中所描绘的方法的阶段1(涉及式(III)的化合物的反应)包括以下步骤：

(1)使式(III)的起始羧酸与1至1.5当量的加成偶联剂和1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂接触，以产生第一组合物；和

(2)使第一组合物与1至2当量的具有式R²R³NH或R²R³ND的胺接触，以产生第二组合物。

在一些实施方案中，在本发明的方法中采用1g或更多，诸如1g至100kg或1g至1kg的起始化合物(羧酸)。

在一些实施方案中，步骤(1)和(2)的接触在第一溶剂诸如5至20体积的第一溶剂的存在下进行。第一溶剂可以选自二氯甲烷(DCM)、丙酮、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中的任一种。通常，第一溶剂是DCM。

在一些实施方案中，步骤(1)进一步包括搅拌或搅动第一组合物。可以将第一组合物搅拌或搅动至少30分钟，诸如30分钟至3小时或30分钟至2小时，优选地至少1小时，例如1至3小时或1至2小时。可以将第一组合物维持在10℃至30℃的温度下。

在一些实施方案中，在接触之前，将步骤(2)的胺溶解于溶剂诸如四氢呋喃(THF)或醚中。胺可以以约2M的浓度存在于溶剂中。典型地，将步骤(2)的胺溶解在THF中。

在一些实施方案中，步骤(2)进一步包括搅拌或搅动第二组合物。可以将第二组合物搅拌或搅动至少30分钟，诸如30分钟至3小时或30分钟至2小时，优选地至少1小时，例如1至3小时或1至2小时。可以将第二组合物维持在10℃至30℃的温度下。

在一些实施方案中，步骤(2)进一步包括使第二组合物与碱性水溶液接触以产生第三组合物，例如使第二组合物与2至10体积的碱性水溶液诸如包含碳酸钾的水性溶液接触。

在一些实施方案中，步骤(2)进一步包括搅拌或搅动第三组合物。可以将第三组合物搅拌或搅动至少1分钟，诸如1至15分钟或1至10分钟，优选地至少5分钟，例如5至15分钟或5至10分钟。可以将第三组合物维持在10℃至30℃的温度下。

在一些实施方案中，在第三组合物包含有机组分和水性组分的情况下，步骤(2)进一步包括将有机组分与水性组分分离。在一些实施方案中，将有机组分在接触步骤(1)的8小时内与水性组分分离。

在甚至更具体的实施方案中，本发明的第七方面的方法中的阶段1包括以下步骤：

i.向第一容器中添加1g或更多的式(III)的起始羧酸和1至1.5当量的加成偶联剂，

ii.向第一容器中添加5至20体积的选自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF和EtOAc的第一溶剂，

iii.向第一容器中添加1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，

iv.将第一容器的内容物在10℃至30℃下搅拌至少30分钟、优选地至少1小时(诸如1至2小时)，

v.向第一容器中添加1至2当量的具有式R²R³NH或R²R³ND的胺，其中胺优选地溶解于醚溶剂中，

vi.将第一容器的内容物在10℃至30℃下进一步搅拌至少30分钟、优选地至少1小时(诸如1至2小时)，

vii.向第一容器中添加2至10体积的碱性水溶液，

viii.将第一容器的内容物在10℃至30℃之间进一步搅拌至少1分钟、优选地至少5分钟(诸如5至10分钟)，

ix.允许不混溶的有机级分从水性级分中分离，其中有机级分包含阶段1的酰胺产物，和

x.去除包含酰胺产物的有机级分，

其中步骤i.至x.在单个8小时时间段内进行。

在一些实施方案中，第一溶剂是DCM。

在一些实施方案中，胺是二甲胺。在一些实施方案中，例如以2M的浓度将胺溶解于THF中。

在一些实施方案中，碱性水溶液包含碳酸钾。

在甚至更具体的实施方案中，方案2的方法的阶段1进一步包括以下步骤：

xi.用干燥剂干燥有机级分，例如选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂，

xii.过滤有机级分，

xiii.浓缩有机级分，例如在真空下，诸如在小于1个大气压的压力下，

xiv.将浓缩的有机级分添加至第二容器中，

xv.向第二容器中添加2至10体积的第二溶剂，其中第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、乙腈(MeCN)、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，

xvi.将第二容器的内容物在45℃至55℃的温度下搅拌至少1小时、优选地至少2小时(诸如2至3小时)，

xvii.将第二容器的内容物冷却至15℃至25℃的温度，

xviii.将第二容器的内容物过滤以获得滤液，其中滤液包含阶段1的酰胺产物，和

xix.干燥滤液。

在一些实施方案中，步骤xi.的干燥剂是硫酸镁。在一些实施方案中，步骤xv.的溶剂选自TBME和IPA。

方案2的方法的阶段2包括使阶段1的酰胺产物(式(II)的化合物)与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应以产生式(I’)的化合物。任选地，如以上所描述的，可以期望将式(I’)的某些化合物转化为如本文所描述的式(I)的化合物。

如以上所描述的，可以使LiAlH₄、LiAlD₄或这两者的混合物与酰胺反应。在优选实施方案中，该方法的阶段2包括使酰胺与LiAlH₄和LiAlD₄的混合物反应。此类混合物可以包含LiAlD₄并且包含0.1％至99.9％的氢化物。可以采用2％至98％的氢化铝锂或2％至98％的氘化铝锂的混合物。有时，LiAlH₄和LiAlD₄的混合物基本上由98％LiAlD₄/2％LiAlH₄组成。有时，此类混合物基本上由95％LiAlD₄/5％LiAlH₄、95％LiAlD₄/5％LiAlH₄、85％LiAlD₄/15％LiAlH₄、80％LiAlD₄/20％LiAlH₄、75％LiAlD₄/25％LiAlH₄、70％LiAlD₄/30％LiAlH₄、65％LiAlD₄/35％LiAlH₄、60％LiAlD₄/40％LiAlH₄、55％LiAlD₄/45％LiAlH₄、50％LiAlD₄/50％LiAlH₄、45％LiAlD₄/55％LiAlH₄、40％LiAlD₄/60％LiAlH₄、35％LiAlD₄/65％LiAlH₄、30％LiAlD₄/70％LiAlH₄、25％LiAlD₄/75％LiAlH₄、20％LiAlD₄/80％LiAlH₄、15％LiAlD₄/85％LiAlH₄、10％LiAlD₄/90％LiAlH₄、5％LiAlD₄/95％LiAlH₄、或2％LiAlD₄/98％LiAlH₄组成。

基本上由指定百分比的LiAlH₄和LiAlD₄组成的LiAlH₄和LiAlD₄的混合物意指混合物可以包含另外的组分(除了LiAlH₄和LiAlD₄之外)，但是这些另外的组分的存在将不会实质性地影响混合物的基本特征。特别地，基本上由LiAlH₄和LiAlD₄组成的混合物将不包含损害酰胺的还原以产生式(I’)的化合物的试剂的材料量(例如以抑制式(II)的酰胺的羰基部分的还原以产生式(I’)的化合物的方式与LiAlH₄和LiAlD₄、酰胺反应物和/或式(I’)的化合物反应的试剂的材料量)。

包含在这两者的混合物中的LiAlH₄或LiAlD₄的量取决于在式(I’)(和(I))的化合物中所寻求的α-氘代的程度。例如，在寻求其中一个^yH是氕而另一个是氘的式(I(‘))的化合物的情况下，可以优选50％LiAlH₄和50％LiAlD₄的混合物。供选择地，在寻求其中大约一半的化合物在α-位处包含两个氘原子(即两个^xH都是氘)并且大约一半的化合物在α-位处包含一个氘原子和一个氕原子(即一个^yH是氘并且另一个是氕)的式(I’))的化合物的混合物的情况下，可以优选25％LiAlH₄和75％LiAlD₄的混合物。

相对于在方案2的阶段2中被还原的酰胺，所采用的LiAlH₄和/或LiAlD₄的量通常是≤1:1。为避免疑义，LiAlH₄和/或LiAlD₄相对于酰胺的比率是指所使用的LiAlH₄和/或LiAlD₄的总量相对于式(II)的酰胺。在一些实施方案中，LiAlH₄和/或LiAlD₄:式(II)的化合物的比率是0.5:1至1:1，诸如0.8:1至1:1。在一些实施方案中，LiAlH₄和/或LiAlD₄:式(II)的化合物的比率是0.9:1。

典型地，方案2的阶段2在合适的溶剂中进行。技术人员能够评估哪些溶剂适用于此。合适的溶剂的实例包括醚，诸如THF和乙醚。在一些实施方案中，阶段2在THF中进行。

在一些实施方案中，LiAlH₄和/或LiAlD₄作为LiAlH₄和/或LiAlD₄在合适的溶剂(诸如醚，例如THF或乙醚，通常THF)中的溶液或悬浮液提供。

方案2的阶段2在合适的温度下进行，并且技术人员能够评估哪些温度适合于这些步骤。通常，方案2的阶段2在约-5℃至约65℃的温度下进行。

在一些实施方案中，方案2的阶段2进一步包括通过技术人员知晓的适合于这样做的技术将由还原所产生的化合物分离，例如，在淬灭反应时(例如，用酒石酸盐诸如罗谢尔氏盐的水溶液)，可以将方案2的阶段3产生的产物萃取到有机溶剂(诸如醚，例如THF或乙醚中)，用水性溶液诸如碱性水溶液洗涤并且浓缩。可以使来自方案2的阶段2的分离的化合物重结晶。技术人员知晓适用于此类重结晶的技术。关于由方案2的阶段2产生的化合物的重结晶所描述的重结晶技术的实例在做必要修改后适用于这些化合物的盐(由阶段3产生)的重结晶。

在一些实施方案中，采用约1g或更多，诸如约1g至约100kg或约1g至约1kg的由方案2的阶段2产生的化合物。

在具体实施方案中，方案2的阶段2包括使由阶段1产生的化合物(即式(II)化合物)与约0.8至约1当量诸如约0.9当量的LiAlH₄和/或LiAlD₄接触以产生第一组合物。

在一些实施方案中，接触在溶剂(诸如醚，例如THF或乙醚，通常为THF)的存在下进行。

在一些实施方案中，接触包括向酰胺逐滴添加LiAlH₄和/或LiAlD₄，其中LiAlH₄和/或LiAlD₄作为LiAlH₄和/或LiAlD₄在合适的溶剂(诸如醚，例如THF或乙醚)中的溶液或悬浮液提供。在一些实施方案中，LiAlH₄和/或LiAlD₄作为LiAlH₄和/或LiAlD₄在THF中的2.4M或2M溶液或悬浮液提供。在一些实施方案中，LiAlH₄和/或LiAlD₄作为LiAlH₄和/或LiAlD₄在THF中的2M溶液或悬浮液提供。

在一些实施方案中，接触在约-5℃至约65℃的温度下进行。

在一些实施方案中，阶段2进一步包括搅拌或搅动第一组合物。可以将第一组合物搅拌或搅动约1小时至约6小时、典型地约2小时。可以将第一组合物在约55℃至约65℃的温度下搅拌或搅动。在一些实施方案中，将第一组合物在约55℃至约65℃的温度下搅拌或搅动，并且然后冷却至约10℃至约30℃的温度。

在一些实施方案中，使酰胺与约0.9当量的LiAlH₄和/或LiAlD₄接触。

在具体实施方案中，方案2的阶段2包括以下步骤：

i.向第三容器中添加1g或更多(诸如1g至1kg)的待还原的酰胺，

ii.向第三容器中添加5至20体积的醚溶剂，

iii.在-5℃至65℃的温度下，经至少15分钟(例如15至30分钟)，向第三容器中逐滴添加LiAlH₄和/或LiAlD₄在醚溶剂中的0.8至1当量的溶液，

iv.将第三容器的内容物在55℃至65℃下搅拌1小时至6小时、优选地2小时，和

vi.将第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，

其中第三容器的内容物包含式(I’)化合物。

在一些实施方案中，醚溶剂是THF。在一些实施方案中，在步骤iii中，将0.9当量的LiAlH₄和/或LiAlD₄添加至第三容器中。通常将LiAlH₄和/或LiAlD₄作为在THF中的2.4M或2M溶液添加至第三容器中。在一些实施方案中，将LiAlH₄和/或LiAlD₄作为在THF中的2M溶液添加至第三容器中。

在甚至更具体的实施方案中，方案2的阶段2包括包含以下步骤的后处理：

vi.将5至20体积的酒石酸盐(诸如罗谢尔氏盐)的水溶液添加至第四容器中，

vii.在15℃至25℃下，经至少15分钟(诸如15分钟至1小时)、优选地至少30分钟(诸如30分钟至1小时)，将包含式(I)的粗化合物的组合物添加至第四容器中，和

viii.将第四容器的内容物在15℃至25℃下搅拌至少30分钟(诸如30分钟至1小时)。

为避免疑义，包含式(I’)的粗化合物的组合物是指以上所描述的阶段2的步骤v.完成时第三容器的内容物。

在另外的具体实施方案中，方案2的阶段2进一步包括以下步骤：

ix.允许有机级分从水性级分中分离，其中有机级分包含式(I’)的化合物，

x.从第四容器中去除水性级分，

xi.向第四容器中添加5至20体积的盐水溶液，

xii.将第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟(诸如5至15分钟)，

xiii.移出包含作为游离碱的式(I’)的化合物的有机级分，

xiv.使用干燥剂干燥有机级分，诸如选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂，

xv.过滤有机级分，和

xvi.浓缩有机级分，例如在真空下，诸如在小于1个大气压的压力下。

分离的式(I’)的化合物(经由阶段2所产生的)是稳定的并且可以在环境温度下例如在约20℃下在空气中作为固体储存。它们可以但不需要在惰性条件下例如在氮气或氩气下或在降低的温度下例如在冰箱或冰柜中储存。在一些实施方案中，将式(I)的化合物储存在溶剂中，例如溶解在乙醇中。在一些实施方案中，将式(I’)的化合物在溶剂中储存超过8小时、通常超过12小时。

如以上所描述的，方案2的方法提供了合成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法或包括合成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在一些实施方案中，本发明提供了合成式(I’)的药学上可接受的盐的方法或包括合成式(I’)的药学上可接受的盐的方法。药学上可接受的盐可以由式(I’)的化合物通过与合适的酸反应形成。因此，在一些任选的实施方案中，方案2的方法包括阶段3(如方案2中所描绘的)，其中在一些实施方案中使式(I’)的化合物与酸性试剂反应以产生式(I’)的化合物的药学上可接受的盐，酸性试剂适用于使式(I’)的化合物的药学上可接受的盐结晶。应理解，在其中式(I’)的化合物包含式OPR的部分的实施方案中，保护基团PR典型地将被去除并且所得羟基在阶段3(药学上可接受的盐的形成)之前任选地被如本文所描述的操作。

因此，在一些实施方案中，本发明提供了合成式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括阶段1、阶段2和阶段3，其中阶段1包括：

(i)使羧酸(例如式(III)的羧酸)与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；

(ii)使活化的化合物与具有R²R³NH或R²R³ND的胺反应以产生酰胺(例如式(II)的酰胺)；和

(iii)分离酰胺；

阶段2包括使酰胺与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应；和

阶段3包括使化合物(例如(I)或(I’)的化合物)与适用于使式(I)或(I’)的化合物的药学上可接受的盐结晶的酸性试剂反应的步骤。

在一些实施方案中，使用≥1:1的酸性试剂:式(I)或(I’)的化合物的比率。通常，酸性试剂:式(I(‘))的化合物的比率是1:1。

典型地，该方法的阶段3在合适的溶剂中进行。技术人员能够评估哪些溶剂适用于阶段3。合适的溶剂的实例包括乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN。在一些实施方案中，阶段3在乙醇中进行。

本发明的方法的阶段3在合适的温度下进行，并且技术人员能够评估哪些温度适合于这些步骤。

在一些实施方案中，该方法的阶段3包括使式(I)(或(I’)的化合物与酸性试剂接触以产生第一组合物。通常，阶段3的接触在70℃至100℃，例如70℃至90℃或70℃至80℃的温度下进行。在一些实施方案中，阶段3的接触在约75℃的温度下进行。

在一些实施方案中，阶段3进一步包括分离式(I)或(I’)的药学上可接受的盐。技术人员知晓适用于分离此种化合物的本领域中的技术。例如，在化合物溶解在悬浮液内的情况下，可以经由过滤诸如热过滤将其与悬浮液的一些其他组分分离。式(I)或(I’)的药学上可接受的盐可以从滤液沉淀。技术人员知晓促进化合物从溶液中沉淀的方法，诸如冷却溶液、浓缩溶液和/或将化合物的结晶形式添加到溶液中以促进化合物从溶液中成核和晶体的进一步生长(即引晶)。可以使式(I)或(I’)的药学上可接受的盐重结晶。技术人员知晓适用于重结晶式(I)或(I’)的药学上可接受的盐的技术，关于由阶段2产生的内容物的重结晶所描述的重结晶技术的实例在做必要修改后适用于式(I)或(I’)的药学上可接受的盐的重结晶。

在更具体的实施方案中，本发明的方法的阶段3包括以下步骤：

i.向第五容器中添加至少一当量的适用于使式(I)或(I’)的化合物的药学上可接受的盐结晶的酸性试剂，

ii.将式(I)或(I’)的化合物作为游离碱溶解在5至20体积的溶剂诸如选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂中，并且将溶液添加至第五反应容器中，

iii.将第五容器的内容物在高于72℃(诸如72℃至90℃)的温度下搅拌，

iv.过滤第五容器的内容物，

v.将滤液添加至第六容器中并且将内容物冷却至67℃至73℃的温度，

vi.任选地用式(I)或(I’)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式对第六容器引晶，

vii.将第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟(诸如30分钟至1小时)，

viii.将第六容器的内容物以2℃至8℃/小时的速率冷却至-5℃至5℃的温度，和

ix.过滤第六容器的内容物以产生包含式(I)或(I’)的化合物的药学上可接受的盐的滤饼。

在一些实施方案中，步骤ii.的溶剂是乙醇。在一些实施方案中，步骤viii.中的冷却速率是5℃/小时。

P.H.Stahl和C.G.Wermuth在Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中提供了药用盐及其所含酸的综述。该综述中所描述的酸是合适的酸性试剂，以便提供根据本发明的各方面的药学上可接受的盐或用于根据本发明的各方面的用途的药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，酸性试剂是选自由以下组成的组的任一种：富马酸、酒石酸、柠檬酸、盐酸、乙酸、乳酸、葡糖酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙烷磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰胺基苯甲酸、4-氨基水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烯酸。

通常，酸性试剂是选自富马酸、酒石酸、柠檬酸和盐酸的任一种。在具体实施方案中，酸性试剂是富马酸。

由阶段2产生的酰胺在使起始羧酸与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物以及使活化的化合物与具有式R²R³NH或R²R³ND的胺反应时产生。为避免疑义，由阶段1产生的酰胺以及由阶段2(和阶段3)产生的式(I)或(I’)的化合物的R²和R³基团衍生自式R²R³NH的胺的R²和R³基团。

式(I’)的化合物在使式(II)的化合物与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应时产生。不希望受理论束缚，由LiAlH₄和/或LiAlD₄提供的氢化物或氘化物离子结合至式(II)的羰基的碳原子，导致形成式(I’)的化合物。为避免疑义，式((I)和(I’)中的^yH基团衍生自由LiAlH₄和/或LiAlD₄所提供的氢化物或氘化物离子。

在一些实施方案中，至少一个^yH是氘，即式(I’)的化合物在使式(II)的化合物与LiAlD₄或LiAlD₄和LiAlH₄的混合物反应时产生。

本发明的第七方面的方法特别可用于允许获得治疗上有用的α-氘代化合物(即，其中除了甲基(R²和/或R³)之外，在α位处存在大于天然优势的氘，因为该方法采用比本领域已知的相关合成显著更少的LiAlD₄，这是因为该方法在α位处取代氘，但在β位处不取代。LiAlD₄是该合成中最昂贵且最难以制备的试剂之一。此外，本发明的优化的方法降低了LiAlH₄和/或LiAlD₄的要求，例如从2当量降低至0.9当量，这提高了制备式(I)和或(I’)的氘代化合物的经济效率。有鉴于此，经由本发明的方法，式(I’)和(I’)的化合物的制备比典型地在α和β位两者处氘代的其他相关氘代化合物成本更低。

如以上所描述的，本发明第七方面的方法适用于生产式(I)和(I’)的高纯度化合物。在一些实施方案中，式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐以99％至100％的HPLC纯度，诸如以99.5％至100％的HPLC纯度生产。在一些实施方案中，式(I)或(I’)的化合物或其药学上可接受的盐以99.9％至100％的HPLC纯度，诸如以99.95％至100％的HPLC纯度生产。

结合本发明的第七方面和方案2所描述的化学物质详述了可以用于高效地合成基于DMT的药物物质的GMP前(pre-GMP)和GMP批次的化学物质，包括式(I)的化合物。特别地，可以采用偶联剂HOBt和EDC.HCl.将步骤1的收率从小于70％增加至大于90％。这使得能够实现在GMP标准下药物物质批次的有效缩放，具有65％及更高的总收率。

使用如下方案2的修改版本(具有参照式(I)的标记)制备一系列基于DMT的药物物质，其各自在GMP相容路线中选择性地富含氘，一些根据式(I)并且其他用于本发明(例如在其第三方面)：

*以及因此合成(未氘代的)DMT，在以下实验部分中描述。

类似地，将方案2的GMP相容化学物质用于制备类似系列的基于5-OMeDMT的药物物质(参见方案4)，其各自选择性地富含氘，一些根据式(I)并且其他用于本发明中(例如其第三方面)。

方案4.基于5-OMeDMT的药物物质的GMP相容路线

在以下表中再次参照式(I)标记描述化合物(在以下所描述的所有化合物中，n＝1且R¹＝5-OMe)

*以及因此(未氘代的)5-OMeDMT的合成，在以下实验部分中描述。

根据本发明的第三方面，提供了一种组合物，其包含第一化合物，其是如根据本发明第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及第二化合物，其是(i)如根据本发明的第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，但其通过^yH的身份和/或R³的身份与第一化合物不同；或(ii)如根据本发明的第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，除了每个^xH和^yH表示氢。

通常，第二化合物仅通过^yH的身份和/或R³的身份；和/或表示氢的^xH和^yH而与第一化合物不同。

例如，第一化合物和第二化合物可以通过^yH的身份而不同，并且在实施方案中仅通过^yH的身份而不同。如WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd，2020年12月10日公布)中所描述的，α-氘代的程度与间接地其中所公开的合成方法中的输入还原剂的H:D比率，以及对DMT的代谢半衰期增强的影响之间存在可量化的关系。此种技术信息可以用于制备包含本文所描述的多种式(I)的化合物的组合物，其中化合物或盐仅通过^yH的身份彼此不同。

从以上关于合成方法的讨论应理解，在还原前体酰胺(其羰基被转化为式(I)和(I’)的C(^yH)₂部分)时，这可以通过使用氢化锂铝和氘化锂铝的混合物以可控方式容易地实现。例如，如果期望，可以通过用期望比率的氢化锂铝和氘化锂铝还原具有期望的R²和R³基团的2-(3-吲哚基)-乙酰胺来制备包含可控比例的式(I)的化合物(其中n＝0)的化合物的混合物，其仅因α-单-和/或α,α-二-氘代而不同(即仅通过^yH的身份而不同)。

供选择地或另外地，本发明的第三方面的组合物中的化合物(或其药学上可接受的盐)可以通过R³的身份彼此不同，例如仅通过R³的身份和/或仅通过^yH的身份。在化合物存在于其中R²与R³相同的组合物中的情况下，可以实现不同的R³，在这种情况下，这典型地是但不必是CD₃；并且存在其中R³是H的另一种化合物。

式(I)的含二甲基氨基的化合物(即其中R³不是H的式(I)的化合物)与体内的血清素受体的结合预期在选择性和强度上与式(I)的单甲基氨基化合物(即其中R³是H)的结合不同。预期改变本发明的组合物中含二甲基氨基和单甲基氨基的化合物(其中至少一种中N-甲基中氘的比例大于其天然同位素丰度和氢)的相对量允许调节药效动力学并且因此允许组合物的治疗效果。这为控制式(I)的化合物的代谢提供了另外的要素。

供选择地或另外地(对于包含通过^yH和/或R³的身份而不同的式(I)的化合物的组合物)，本发明的第三方面的组合物可以包含根据本发明的第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，除了表示氢的每个^xH和^yH以外，换言之，不富集氘的式(I)的化合物的类似物或其药学上可接受的盐。如详述的WO 2020/245133 A1(Small Pharma Ltd，上文)所描述的，描述了DMT与其α-和/或β-氘代类似物的混合物，以及临床有效性。以相同方式，可以使用式(I)的化合物的混合物及其氘代类似物来可控地改变本文所描述的式(I)的化合物的药代动力学特性，从而允许更灵活的治疗应用。

以这些方式组合不同化合物，从而提供根据本发明的第三方面的组合物，除了增加氘原子在DMT的甲基或NMT的甲基及其R¹-取代的衍生物中的比例之外，还提供另外的变量，即，通过这些变量可以改变对应于式(I)的那些的母体未氘代化合物的药效动力学。

特别地，可以预期改变本发明的组合物内的化合物的相对量来调节组合物的药效动力学并且因此调节其治疗效果。在这些包含其中R³是H的式(I)的化合物的情况下，例如，更大浓度的这些化合物可能易于给药，因为体内通常耐受更大量的单甲基色胺化合物(相对于其二甲基色胺对应物)。本发明的组合物内不同化合物的相对量可以由医学从业者部分地基于旨在向其给予组合物的患者的代谢特性来确定。例如，相对更大量的其中R³是H的式(I)的化合物可能更适合于具有更高代谢的患者。

在一些实施方案中，本发明的第三方面的组合物包含式(I)的化合物，在其中的每个中，一个^yH是H并且另一个是D。在一些实施方案中，组合物包含式(I)的化合物，在其中的每个中，每个^yH都是H。有时，组合物包含式(I)的化合物，在其中的每个中，每个^yH都是D。

为避免疑义，上述实施方案不排除存在另外的式(I)的化合物或其未氘代类似物。

在具体实施方案中，本发明的第三方面的组合物包含两种或三种式(I)的化合物，其仅因^yH的定义彼此不同，即提供式(I)的化合物的群体，其中C(^yH)₂部分是CH₂、CD₂或CH。在这些的具体实施方案中，NR²R³是N(CD₃)₂或N(CH₃)(CD₃)，通常是N(CD₃)₂。

本发明的组合物可以至少部分地通过其平均分子量来定量。如本文所使用的，平均分子量意指化合物或组合物(例如，包含仅在氘代程度上彼此不同的两种或式(I)的化合物的组合物)的分子量的加权平均值，如通过适当的质谱技术例如LC-MS SIM(选择性离子监测)所测量的。在一些实施方案中，平均分子量是加权平均值。

应理解，将可以使用平均分子量来表征通过本文教导、特别是通过调整所例示的还原中氢化锂铝和氘化锂铝的相对比率可获得的本发明的可用化合物和组合物。应进一步理解，氘代程度越大，组合物的平均分子量越高。

在一些实施方案中，组合物基本上由式(I)的化合物任选地与其未氘代类似物组成。这意味着组合物不包含实质量的其他药学上活性的化合物(包括其他二甲基色胺化合物)。在其他具体实施方案中，组合物基本上由式(I)的化合物组成。换言之，并且供选择地说，根据这些具体实施方案的组合物构成包含基本上由式(I)的化合物的混合物组成的生物学上活性的成分的药物物质。

根据具体实施方案，本发明的组合物以及根据本发明的相关方面使用和用于根据本发明的相关方面的用途的组合物是不存在的物质(例如，可检测量的二甲基色胺)，特别是在R²和R³中的一者或两者是CD₃的情况下。

在一些实施方案中，本发明的组合物具有小于2ppm、诸如0.1ppm至2ppm的氧含量。技术人员能够使用本领域中已知的合适的任何技术确定氧含量，诸如使用溶氧计(例如Jenway 970Enterprise Dissolved Oxygen Meter，可获得自Keison Products：http://www.keison.co.uk/products/jenway/970.pdf。具有小于2ppm的氧含量的本发明的组合物对于制备经由口腔或鼻腔给药的剂型是特别有利的，因为降低的氧含量改善了来自式(I)的化合物的有臭味的杂质和/或降解产物的形成。

组合物可以储存在任何合适的容器中。在一些实施方案中，为了改善组合物的降解，将本发明的组合物储存在适合防止紫外光穿透的容器中，诸如琥珀色玻璃小瓶。在其他情况下，储存组合物的容器不适合(并且可以例如由透明玻璃制成)防紫外光的保护，如果期望，则由二次包装(例如可以在其中放置含有制剂的容器的包装)提供。

为了改善组合物的降解，可以期望使其中储存组合物的容器内的总氧含量最小化，容器内的氧在组合物和容器内的顶部空间(如果有的话)之间平衡。因此，可以期望将组合物储存在惰性气氛下，例如通过吹扫顶部空间以将其氧含量从空气中通常存在的约20％降低至小于例如0.5％。通常，容器是气密的并且组合物在惰性气氛下诸如在氮气或氩气、通常氮气下储存。可以将组合物储存在室温下，例如在约20℃至约30℃(通常约20℃)下或在更冷的温度下，例如在约2℃至约8℃下。供选择地，为了进一步改善组合物的降解，可以将其储存在低于室温的温度下，诸如在冰箱或冰柜中。

如以上所描述的，本发明在其第四方面提供了药物组合物，其包含根据本发明的第一方面或根据本发明的第二方面所定义的式(I)的化合物、或根据本发明的第三方面的组合物与药学上可接受的赋形剂的组合。

可以包含在本发明的药物组合物内的药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于Gennaro等人,Remmington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott,Williams and Wilkins,2000(特别是第5部分：pharmaceuticalmanufacturing)中所描述的那些。合适的药学上可接受的赋形剂也描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients,第2版；Editors A.Wade和P.J.Weller,AmericanPharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994中。M.F.Powell,T.Nguyen和L.Baloian在PDA J.Pharm.Sci.Technol.,52,238-311(1998)中提供了适用于肠胃外给药(除了通过口腔或消化道之外的给药)的赋形剂的综述。组合物包括适用于口服、鼻腔、局部(包括经颊、舌下和透皮)、肠胃外(包括皮下、静脉内和肌内)或直肠给药的那些。

借助于药学上合适的液体，本发明的组合物可以呈溶液、悬浮液、乳液、或作为喷雾剂的形式制备。可以使用含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂诸如丙二醇或丁二醇的水性悬浮液、等渗盐水溶液和无菌可注射溶液。

本发明还提供了本发明的组合物与适用于组合物的包装材料的组合，所述包装材料包括用于使用组合物的说明书。

根据一些实施方案，本发明的药物组合物适用于肠胃外给药，即适用于除了通过口腔或消化道以外给药，例如通过吸入或鼻腔、局部(包括经颊、舌下和透皮)、皮下、静脉内或肌内给药。事实上，用于肌内给药的药物组合物示出显著改进的生物利用度，如通过曲线下面积(参见图3A和3B)所测量的。适用于(即用于)肠胃外给药意指此类组合物符合无菌性、污染物和热原的药典要求(参见例如The United States Pharmacopeial Convention,General Requirements/<1>Injections,第33页)。有时，药物组合物含有微生物生长的抑制剂(例如抗微生物防腐剂)和/或抗氧化剂。

适用于注射的药物组合物通常具有约3至9的pH和约250至约600mOsm/Kg的渗透压重量浓度。I.Usach等人在Adv.Ther.,36,2986-2996(2019)中报道了高于9的pH值与组织坏死(组织内细胞的死亡)有关，而低于3的值据报道会引起疼痛和静脉炎(静脉的炎症)。还报道了大于600mOsm/Kg的重量渗透摩尔浓度会引起疼痛。

如本文所描述的，还预期本发明的化合物和组合物具有比对应于式(I)的化合物的更大的口服生物利用度，但在对应于R²或R³的甲基中无氘富集。因此，根据具体实施方案，本发明的药物组合物呈口服剂型的形式。

“口服剂型”意指包含特定剂量的化合物或组合物的特定构造(诸如例如，片剂或胶囊)，其中该构造适合于口服给药。口服剂型可以是固体剂型，诸如片剂、胶囊、小袋、粉剂或颗粒剂，或液体或半固体口服剂型，诸如糖浆剂、溶液剂、安瓿、或分散体。典型地，口服剂型是固体剂型，通常是片剂或胶囊。

根据仍另外的实施方案，本发明的药物组合物呈适合于吸入的形式呈现。可吸入制剂优选地包含呈游离碱形式的式(I)的化合物。

为避免疑义，可吸入制剂能够通过患者的吸入作用而形成空气传播并进入患者的肺部。换言之，可吸入制剂适用于肺部给药。可吸入制剂可以呈蒸气、气雾剂或气体的形式被吸入。通常，可吸入制剂呈蒸气或气雾剂的形式被吸入。

“游离碱”意指式(I)的化合物或其未氘代类似物内的胺(例如，除了如以上所讨论的式(I)的化合物之外，其还可以存在于本发明的组合物中)呈其未质子化形式，如与胺的缀合酸(质子化)形式相对的。因此，将式(I)的化合物的盐或其未氘代类似物排除在游离碱的范围之外。为避免疑义，包含胺的质子化形式和结合至DMT的带负电荷的取代基的两性离子(诸如呈两性离子形式的赛洛西宾)被排除于游离碱的范围之外。

适用于吸入的药物组合物包含其中游离碱至少部分地可溶的溶剂。溶剂典型地在环境温度和压力下(特别是在约20℃和约1巴下)是液体。在更具体的实施方案中，溶剂能够在施加热时形成包含游离碱的蒸气或气溶胶，例如溶剂可以适合用于电子蒸汽装置(EVD)。EVD典型地包括电源部分和药筒。电源部分通常包含电源诸如电池，并且药筒通常包含能够容纳可吸入制剂的加热器和储存器。通常使加热器与可吸入制剂接触(例如通过芯)，并且典型地被配置成用于加热可吸入制剂以产生蒸气或气溶胶。

在一些实施方案中，溶剂是挥发性的(具有≤100℃的沸点，诸如50℃至100℃)。此类溶剂可以能够在30℃至70℃例如55℃的温度下在蒸发器(诸如Volcano MedicVaporizer)的气流下蒸发。溶剂的蒸发留下游离碱的残余物，然后可以使其在蒸发器的气流下在更高温度下(例如在约150℃至250℃，诸如210℃的温度下)蒸发成蒸气或气溶胶，并且吸入。

在一些实施方案中，溶剂是选自由丙二醇(丙烷-1,2-二醇)、甘油、聚乙二醇、水、丙二醇(丙烷-1,3-二醇)、丁二醇(丁烷-1,3-二醇)、丁烷-2,3,-二醇、丁烷-1,2-二醇、乙醇和三醋精组成的组中的任一种或两种或更多种的组合。

在一些实施方案中，溶剂选自丙二醇、甘油和聚乙二醇、或其混合物。典型地，溶剂是丙二醇和甘油的混合物，其比率为按重量计约50:50(丙二醇:甘油)至约10:90，诸如按重量计约50:50至约20:80或约50:50至约30:70。在一些实施方案中，溶剂是丙二醇和甘油的混合物，其比率为按重量计约50:50至约30:70。

通常，甘油是植物甘油，即来自植物油的甘油。

适用于吸入或经鼻给药的药物组合物通常包含掩味剂。掩味剂的目的是使制剂的味道或气味对患者更具吸引力。在一些实施方案中，药学上可接受的赋形剂包含掩味剂。当药学上可接受的赋形剂包含溶剂和掩味剂时，掩味剂典型地至少部分地可溶于溶剂中，并且在施加热时，溶剂通常能够形成包含游离碱和掩味剂的蒸气或气溶胶。通常，掩味剂适用于在蒸发器的气流下(例如在约150℃至250℃，诸如210℃的温度下)蒸发成蒸气或气溶胶。掩味剂典型地在环境温度和压力下是液体或固体。有利的是，掩味剂对游离碱的生物利用度没有不利影响，例如有利的是，当在掩味剂的存在下储存时，游离碱是稳定的。

在一些实施方案中，掩味剂是选自由调味剂、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蜂蜜、糖精、蔗糖、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、三氯蔗糖、纽甜、海藻糖和塔格糖组成的组中的任一种或两种或更多种的组合。在一些实施方案中，调味剂是薄荷醇、香草、冬青、薄荷、枫树、杏、桃、覆盆子、核桃、奶油糖果、野生樱桃、巧克力、茴香、柑橘属植物诸如橙子或柠檬、或甘草调味剂。

可以包含在适用于吸入或其他方式的组合物内的另外的药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于Gennaro等人,Remmington:The Science and Practice ofPharmacy,第20版,Lippincott,Williams and Wilkins,2000(特别是第5部分：pharmaceutical manufacturing)中所描述的那些。合适的药用赋形剂也描述于Handbookof Pharmaceutical Excipients,第2版；Editors A.Wade和P.J.Weller,AmericanPharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994中。M.F.Powell,T.Nguyen和L.Baloian在PDA J.Pharm.Sci.Technol.,52,238-311(1998)中提供了适用于肠胃外给药的赋形剂的综述。该综述文章中所列出的所有可溶性赋形剂都是适合用于可吸入制剂中的赋形剂。

如本文所详细描述的，本发明具有治疗用途。在一些实施方案中，疗法是迷幻辅助心理疗法，即与本发明的第一方面相关的疗法是通过心理手段治疗精神障碍，该心理手段通过一个或多个方案来增强，其中使患者经受通过给予式(I)的化合物所诱导的致幻体验。

在其第五方面，本发明提供了如第一方面、第二方面所定义的化合物或第三或第四方面的组合物，其用于治疗患者中的精神或神经障碍的方法中。

在另一方面，本发明提供了如第一方面、第二方面所定义的化合物或第三方面的组合物用于制备药物的用途。在该方面的一些实施方案中，药物用于治疗患者中的精神或神经障碍的方法中，包括下文紧接着描述的那些障碍。

在一些实施方案中，精神或神经障碍选自(i)强迫症、(ii)抑郁症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂障碍、(v)焦虑障碍、(vi)物质滥用和(vii)动机缺乏障碍。通常，精神或神经障碍选自由(i)强迫症、(ii)抑郁症、(iii)焦虑障碍、(iv)物质滥用和(v)动机缺乏障碍组成的组。

在一些实施方案中，障碍选自由重度抑郁症、难治性重度抑郁症、产后抑郁症、强迫症和进食障碍诸如强迫性进食障碍组成的组。

在一些实施方案中，精神或神经障碍是重度抑郁症。在一些实施方案中，精神或神经障碍是难治性抑郁症。

在一些实施方案中，疗法或治疗方法包括肠胃外给药，诸如吸入或肺部给予制剂。

为避免疑义，与本发明的第五方面相关的实施方案在做必要修改后适用于本发明的第六方面的治疗方法。例如，可以将该方法用于治疗选自由(i)强迫症、(ii)抑郁症、(iii)焦虑障碍、(iv)物质滥用和(v)动机缺乏障碍组成的组的障碍。

为了治疗障碍，给予有效量的式(I)的化合物，即足以降低或停止障碍的进展速率、或改善或治愈障碍并且因此产生期望的治疗或抑制作用的量。

本文提及的各个和每个参考文献在此通过引用以其整体并入，如同每个参考文献的全部内容在本文以其整体阐述。

本发明可以参照以下实施例进一步理解。

实施例

概述

对人和动物组织进行了一系列关于N,N-二甲基色胺(DMT，SPL026)、N,N-六氘-二甲基色胺(D₆-DMT，SPL028vii)和α,α,双-氘-N,N-六氘-二甲基色胺(D₈-DMT，SPL028viii)的体外药物代谢和药代动力学(DMPK)实验，以研究每种同位素混合物的代谢特性和稳定性。

DMT的甲基的氘取代示出DKIE，这可以归因于代谢途径的破坏，诸如脱甲基化和N-氧化，或经由二级DKIE机制。同样值得注意的是，SPL028vii和SPL028viii中不存在更低的氘代物质D₀至D₅。这对于本发明的化合物和组合物的药物产品开发的分析方法开发和验证以及CMC方面是有利的。

实验

对富含氘的DMT化合物SPL028vii和SPL028viii进行了一系列体外实验(参见以下表)，以便研究人和动物组织中的DKIE作为体内清除率的指标。

研究描述	测试的化合物
		体外人肝细胞固有清除率	SPL026，SPL028vii(D₆)，SPL028viii(D₈)
体外人线粒体级分固有清除率	SPL026，SPL028viii(D₈)
		体外人线粒体级分固有清除率	SPL026，SPL028vii(D₆)，SPL028viii(D₈)

SPL026和SPL028氘代类似物的体外DMPK实验的概述

化学物质

DMT(SPL026)的合成

阶段1：吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联

在N₂下，向5L容器中加入吲哚-3-乙酸(257.0g，1.467mol)、羟基苯并三氮唑(HOBt)(～20％湿)(297.3g，1.760mol)和二氯甲烷(DCM)(2313mL)以得到乳白色悬浮液。然后将乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)(337.5g，1.760mol)在16℃-22℃下经5分钟分批加入。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在20℃-30℃下经20分钟将2M在四氢呋喃(THF)中的二甲胺(1100mL，2.200mol)逐滴加入。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时，其中HPLC指示1.1％的吲哚-3-乙酸和98.1％的阶段1。然后向反应混合物中加入10％K₂CO₃(1285mL)并且搅拌5分钟。分离各层，并且将上层水层用DCM(643mL×2)萃取。将有机萃取物合并，并且用饱和盐水(643mL)洗涤。然后将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并且在45℃下真空浓缩。这提供了303.1g的呈灰白色粘性固体的粗品阶段1。然后使粗材料在50℃下经受在甲基-叔丁基醚(TBME)(2570mL)中的浆化持续2小时，然后冷却至环境温度，过滤并且用TBME(514mL×2)洗涤。然后将滤饼在50℃下真空干燥以提供HPLC纯度为98.5％且NMR纯度>95％的呈灰白色固体的阶段1 226.2g(收率＝90％)。

阶段2：DMT的制备

在N₂下，向5L容器中加入阶段1(272.5g，1.347mol)和THF(1363mL)以得到灰白色悬浮液。然后将在THF中的2.4M LiAlH₄(505.3mL，1.213mol)在20℃-56℃下经35分钟逐滴加入以得到琥珀色溶液。将溶液加热至60℃持续2小时，其中HPLC指示阶段1ND，阶段292.5％，杂质1 2.6％，杂质2 1.9％。将完全反应混合物冷却至环境温度，并且然后在20℃-30℃下经30分钟逐滴加入25％罗谢尔氏盐的溶液(水溶液)(2725mL)中。允许所得乳白色悬浮液在20℃-25℃下搅拌1小时，其后分离各层并且将上层有机层用饱和盐水(681mL)洗涤。然后将有机层经MgSO₄干燥，过滤并且在45℃下真空浓缩。使所得粗油状物经受与乙醇(545mL×2)的共沸。这提供了HPLC纯度为95.0％和NMR纯度>95％的234.6g的阶段2(收率＝92％)。

阶段3a(i)-(iii)：DMT富马酸盐的晶种的制备

(i)将阶段2(100mg)溶解在8体积的乙酸异丙酯中并且温热至50℃，然后加入富马酸(1当量)作为在乙醇中的溶液。然后允许烧瓶在50℃下熟化1小时，然后冷却至室温并且搅拌过夜，产生白色悬浮液。通过过滤分离固体并且在50℃下干燥4小时以提供161mg的产物(>99％收率)。通过HPLC确定纯度是99.5％并且通过NMR确定纯度是>95％。

(ii)在方法(i)中，乙酸异丙酯取代异丙醇，在搅拌过夜之后得到白色悬浮液。通过过滤分离固体并且在50℃下干燥4小时以提供168mg的产物(>99％收率)。通过HPLC确定纯度是99.8％并且通过NMR确定纯度是>95％。

在方法(i)中，乙酸异丙酯取代四氢呋喃，在搅拌过夜之后得到白色悬浮液。通过过滤分离固体并且在50℃下干燥4小时以提供161mg的产物(>99％收率)。通过HPLC确定纯度是99.4％并且通过NMR确定纯度是>95％。

通过X射线粉末衍射分析，示出方法9i)至(iii)中的每个的产物是相同的，其被标记为图案A。

阶段3b：DMT富马酸盐的制备

在N₂下，向5L法兰烧瓶中加入富马酸(152.7g，1.315mol)和阶段2(248.2g，1.315mol)作为在乙醇(2928mL)中的溶液。将混合物加热至75℃以得到深棕色溶液。将溶液精细过滤到预热(80℃)的5L夹套式容器中。然后将溶液冷却至70℃并且用模式A(0.1wt％)引晶，允许晶种成熟30分钟，然后以5℃/小时的速率冷却至0℃。在0℃下搅拌另外4小时之后，将该批次过滤并且用冷乙醇(496mL×2)洗涤，并且然后在50℃下干燥过夜。这提供了99.9％的HPLC纯度和>95％的NMR纯度的312.4g的阶段3(收率＝78％)。XRPD：模式A。

5-MeO-DMT的合成

阶段1：5-甲氧基吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联

在N₂下，向100mL 3颈烧瓶中加入5-甲氧基吲哚-3-乙酸(3.978g，19.385mmol)、HOBt(～20％湿)(3.927g，23.261mmol)和DCM(40mL)。然后在<30℃下，经15分钟，分批加入EDC.HCl(4.459g，23.261mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在<25℃下经15分钟逐滴加入2M二甲胺(14.54mL，29.078mmol)。搅拌1小时之后，HPLC指示没有起始材料(SM，即5-甲氧基吲哚-3-乙酸)残留。然后向反应混合物中加入10％ K₂CO₃(20mL)，搅拌5分钟然后允许其分离。将下层水层去除并且用DCM(10mL×2)反萃取。将有机萃取物合并，用饱和盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO₄干燥并且过滤。将滤液在45℃下真空浓缩以提供95.7％的HPLC纯度的3.898g活性产物(收率＝87％)。

阶段2：5-MeO-DMT的制备

在N₂下，向100mL 3颈烧瓶中加入阶段1甲氧基衍生物(3.85g，16.586mmol)和THF(19.25mL)。然后在<40℃下，经30分钟逐滴加入在THF中的2.4M LiAlH₄(6.22mL，14.927mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1小时，其中HPLC指示残留0.1％ SM(阶段1甲氧基衍生物)。然后将反应混合物冷却至环境温度并且在<30℃下经30分钟逐滴淬灭到25％罗谢尔氏盐(38.5mL)中。将所得悬浮液搅拌1小时，然后允许其分离。然后去除下层水层，并且将上层有机层用饱和盐水(9.6mL)洗涤。然后将有机物经MgSO₄干燥，过滤并且真空浓缩，然后使其经受来自EtOH(10mL×2)的共沸物。这提供了91.5％的HPLC纯度的3.167g的活性产物(收率＝88％)。

阶段3：5-MeO-DMT富马酸盐的制备

在N₂下，向50mL 3颈烧瓶中加入富马酸(1.675g，14.430mmol)和阶段2甲氧基衍生物(3.15g，14.430mmol)在EtOH(37.8mL)中的溶液。然后将混合物加热至75℃持续1小时，这没有产生如预期的溶液，将混合物进一步加热至回流(78℃)，这仍然未能提供溶液。因此将悬浮液冷却至0℃-5℃，过滤并且用EtOH(8mL×2)洗涤，然后在50℃下干燥过夜。这提供了99.9％的HPLC纯度的3.165g的材料(收率＝65％)。

实施例1d₆-二甲基色胺

d₆-DMT(SPL028vii)的合成

阶段1

在室温下，将EDC.HCl(15.7g，81.90mmol)添加至在DCM(108mL)中的3-吲哚乙酸(12.0g，68.50mmol)和HOBt.H₂O(1.16g，75.75mmol)中。将反应搅拌1小时，之后添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(35.6mL，205.75mmol)和d₆-二甲胺.HCl(9.0g，102.76mmol)(温度维持在低于30℃)。将反应在室温下搅拌1小时，其后通过HPLC分析指示65.6％的产物与28.9％的3-吲哚乙酸残留。添加DIPEA(11.9mL，68.78mmol)并且将反应在室温下搅拌1小时。HPLC指示转化率无变化。添加碳酸钾水溶液(6.0g，在54mL水中)并且分离各相。将水相用DCM(2×30mL)萃取。将合并的有机物用盐水(2×30mL)然后用柠檬酸水溶液(20w/w％，50mL)洗涤，经MgSO₄干燥并且过滤。汽提滤液并且将所得固体在TBME(120mL)中浆化，并且通过过滤分离。通过快速柱色谱法纯化，得到8.34g的期望产物(58％收率)。¹H NMR确认了产物的身份。

阶段2

在<30℃下，将LiAlH₄(1M，在THF中，17.3mL，17.28mmol)添加至阶段1(4.0g，19.20mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。将所得反应加热至60℃-65℃并且搅拌2小时。HPLC分析指示阶段1完全消耗，形成97.3％的产物。将反应冷却至室温并且在<30℃下淬灭到罗谢尔氏盐水溶液(10g，在30mL水中)中。搅拌1小时之后，分离各相。将水相用THF(20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且去除(与乙醇共沸，20mL)以得到呈琥珀色油状物的期望产物(3.97g)。¹H NMR确认了产物的身份并且指示存在8.5％的乙醇(无THF)，得到3.63g、97％的活性物质收率。

阶段3

将d₆-DMT游离碱(3.6g活性，18.53mmol)在室温下溶解于乙醇(43mL)中。添加富马酸(2.15g，18.53mmol)并且将溶液加热至75℃(固体在加热期间结晶且不重新溶解)。将所得悬浮液冷却至0℃-5℃并且搅拌1小时。将固体通过过滤分离，用乙醇(2×7mL)洗涤并且抽干。在50℃下在真空烘箱中进一步干燥，得到期望的d₆-DMT富马酸盐(4.98g，87％)。

实施例2：d₈-二甲基色胺

d₈-DMT(SPL028viii)的合成

阶段1(3-吲哚乙酸和d₆-二甲胺的偶联)根据以上实施例1阶段1所描述的方法进行。

阶段2

在<30℃下，将LiAlD₄(1M，在THF中，17.3mL，17.28mmol)添加至阶段1(4.0g，19.20mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中。将所得反应加热至60℃-65℃并且搅拌2小时。HPLC分析指示阶段1完全消耗，形成97.3％的产物。将反应冷却至室温并且在<30℃下淬灭到罗谢尔氏盐水溶液(10g，在30mL水中)中。搅拌1小时之后，分离各相。将水相用THF(20mL)萃取。将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并且汽提(与乙醇共沸，20mL)以得到呈琥珀色油状物的期望产物(4.01g)。¹H NMR确认了产物的身份并且指示存在8.6％的乙醇(无THF)，得到3.66g、97％的活性产物收率。

阶段3

将d₈-DMT游离碱(3.6g活性，18.53mmol)在室温下溶解于乙醇(43mL)中。添加富马酸(2.15g，18.53mmol)并且将溶液加热至75℃(固体在加热期间结晶且不重新溶解)。将所得悬浮液冷却至0℃-5℃并且搅拌1小时。将固体通过过滤分离，用乙醇(2×7mL)洗涤并且抽干。在50℃下在真空烘箱中进一步干燥，得到期望的d₈-DMT富马酸盐(4.62g，81％)。

实施例3：d₆-5-甲氧基二甲基色胺

d₆-5-MeO-DMT的合成

阶段1

5-甲氧基-3-吲哚乙酸和d₆-二甲胺的偶联通过类似于上文实施例1的阶段1所描述的方法以20g规模进行。通过快速柱色谱法纯化，得到具有97.8％的HPLC纯度的(87％)的浅棕色固体。分子量：238.32。

阶段2

根据实施例1的阶段2所描述的方法，使实施例3阶段1的产物与在THF中的LiAlH₄反应。反应以9g规模进行，以产生具有8.22g收率(7.40g活性，87.3％)和98.4％的HPLC纯度的呈琥珀色油状物的d₆-5-MeO-DMT。分子量：224.34。

阶段3

d₆-5-MeO-DMT的富马酸盐根据实施例1的阶段3所描述的方法制备。获得具有99.61％的HPLC纯度的6.04g(65％)的灰白色固体。NMR和XRPD数据指示分离出半盐。分子量：564.74(作为半盐)

实施例4：d₈-5-甲氧基二甲基色胺

d₈-5-MeO-DMT的合成

阶段1

阶段2

根据实施例2的阶段2所描述的方法，使实施例4阶段1的产物与在THF中的LiAlD₄以9g规模反应。纯化得到具有97.9％的HPLC纯度的呈琥珀色油状物的8.12g(7.58g活性产物，88.7％)的产物d₈-5-MeO-DMT。分子量：226.35。

阶段3

d₈-5-MeO-DMT的富马酸盐根据实施例1的阶段3所描述的方法制备。获得具有99.71％的HPLC纯度的9.6g的产物d₈-5-MeO-DMT富马酸。分子量：342.42。

D₆-5-羟基二甲基色胺和d₈-5-羟基二甲基色胺可以使用5-羟基-3-吲哚乙酸作为起始材料，通过类似于分别对于实施例3和4所描述的方法制备。

氘代程度的评估

这通过LCMS-SIM(SIM＝单离子监测)实现，分析给出了在N,N-二甲基色胺的保留时间下氘代N,N-二甲基色胺化合物的每个质量的单独离子计数。然后由这些离子计数计算每个组分的百分比。

例如，％D0＝[D0/(D0+D1+D2)]×100。

HPLC参数

系统：Agilent 1100/1200系列液相色谱或等效物

柱：Triart Phenyl；150x4.6mm，3.0μm粒度(Ex：YMC，零件号：TPH12S03-1546PTH)

质谱参数

系统：Agilent 6100系列四极杆LC-MS或等效物

干燥气体流量：12.0L/min干燥气体温度：350℃

雾化器压力：35psig

碎裂电压：110增益：1.00

实施例5：人肝细胞固有清除率

固有清除率(Clint)的体外确定是用于预测体内清除率的有价值模型。肝脏含有存在于完整细胞中的I期和II期药物代谢酶两者，并且因此为药物代谢的研究提供了有价值的模型。特别是肝细胞中的CLint是化合物经历代谢的潜力的量度，并且也可以通过考虑血浆蛋白结合和肝血流与体内肝清除率相关。因此，可以将CLint用作化合物的相对代谢稳定性的指标，并且与其他外部探针底物进行比较。此外，体外CLint的测量(在已知肝代谢清除率是一个问题的情况下)可以是理解体内化合物的不同药代动力学行为的有用手段。

测定方法

在三个单独的实验中，使用从10个供体汇集的人(混合性别)肝细胞来研究DMT(SPL026)和氘代DMT(SPL028)类似物的体外固有清除率：

·第一个实验-人(混合性别)肝细胞；54.5万个细胞/mL。最终有机物浓度1.05％，由80.74％的MeCN和19.26％的DMSO组成

·第二个实验-人(混合性别)肝细胞；42.7万个细胞/mL。最终有机物浓度1％，由84.7％的MeCN和15.3％的DMSO组成。

·第三个实验-人(混合性别)肝细胞；36.2万个细胞/mL

小鼠CD-1(雄性)肝细胞

·最终有机物浓度1％，由84.7％的MeCN和15.3％的DMSO组成

测定制备

·肝细胞缓冲液制备为在MilliQ水中的26.2mM NaHCO₃、9mM Na HEPES、2.2mM D-果糖和DMEM。

·以10mM在DMSO中制备化合物和标志物储备液，并且在91:9乙腈:DMSO中进一步稀释至100×的测定浓度。

·将肝细胞在37℃下的水浴中快速解冻，一旦刚解冻，就倾析到肝细胞缓冲液中。将细胞离心并且去除上清液，然后在最终测定浓度下计数并重新悬浮。

测定程序

对所有测试化合物以及舒马曲坦、血清素、苄胺对照使用5μM的浓度，在每个实验中每个化合物重复温育2次。选择该浓度以便使信噪比最大化，同时保持在单胺氧化酶(MAO)的米氏(Michaelis)常数(K_m)下。在1μM的实验室验证浓度下使用地尔硫和双氯芬酸对照。

将肝细胞添加至预热的温育管(37℃)中。然后将预先制备的100×测定化合物储备液添加至温育管中并仔细混合。在7个时间点(2、4、8、15、30、45和60分钟)采集样品。在每个时间点，从温育中取出小的等分试样并且用含有内标物的冰冷酸化甲醇或乙腈以1:4淬灭。

在整个实验过程中，将温育管在37℃下进行轨道振荡。

标准最终温育条件是在标称含有～50万个活细胞/mL、～0.9％(v/v)乙腈(MeCN)和～0.1％(v/v)DMSO的缓冲液中的1μM化合物(以上第2部分所概述的特定测定浓度)。

将淬灭的样品充分混合，并且蛋白质在-20℃下沉淀最少12小时。然后将样品在4℃下离心。将上清液转移至新鲜的96孔板用于分析。

液相色谱-质谱(LC-MS/MS)

使用以下LC-MS/MS条件用于分析：仪器：带有Thermo Vanquish UPLC系统的Thermo TSQ Quantiva

柱：Luna Omega 2.1x50 mm 2.6μm

溶剂A：H₂O+0.1％甲酸

溶剂B：乙腈+0.1％甲酸

流速：0.8ml/min

进样体积：1μl

柱温：65℃

梯度：

时间(分钟)	溶剂B％
		0.00	5.0
0.90	75.0
		1.36	99.0
1.36	5.0
		1.80	5.0

MS参数：

正离子喷雾电压：4000V

蒸发器温度：450℃

离子转移管温度：365℃

鞘气：54

辅助气体：17

吹扫气体：1

停留时间8ms

MRM转换：

·D0＝质量与电荷比189.136>144.179

·D6＝质量与电荷比195.17>64.127

·D8＝质量与电荷比197.2>146.17

MRM转换由对不含有氘(对于D0转换)或含有高水平的D₆或D₈氘代(分别对于D₆和D₈转换)的DMT样品的初步分析来确定。

然后使用所得浓度-时间曲线来计算固有清除率(CLint)和半衰期(t¹/₂)。为此，以在y轴上的自然对数刻度相对于X轴上的采样时间(min)绘制每种分析物的MS峰面积或MS峰面积/IS响应。该线的斜率是消除速率常数。这由-ln(2)/斜率转换为半衰期。由斜率/消除速率常数计算固有清除率，并且公式是CLint＝(-1000*斜率)/细胞密度(以1E6个细胞/ml为单位)，以得到微升/分钟/百万个细胞的单位。

D₆-DMT(SPL028vii)和D₈-DMT(SPL028viii)的清除率

用D₆-DMT和D₈-DMT进行另外的人肝细胞测定以使用来自10个供体的人(混合性别)肝细胞(36.2万个细胞/mL)来测量体外固有清除率。

人肝细胞中D₆-氘代DMT和D₈-氘代DMT类似物共混物的体外固有清除率和半衰期。

SPL026的固有清除率(19.4μL/min/百万个细胞)–SPL028vii的固有清除率(17.1μL/min/百万个细胞)＝2.3μL/min/百万个细胞。SPL028vii的固有清除率示出与DMT(SPL026)相比1.1倍的变化。

D₈-氘代DMT(SPL028viii)的固有清除率示出与DMT(SPL026)相比2.1倍的变化。

使用肝线粒体级分模拟氘代DMT的人代谢

鉴于DMT在人中的预测半衰期是5分钟，本发明人预期，DMT在到达人肝脏之前在很大程度上被分解。因此，选择了替代的体外测定作为更适当的系统来模拟DMT的人代谢。对人肝线粒体(HLMt)级分进行的以下测定预测SPL026与D₈-氘代SPL028viii之间的倍数变化增强。

MAO-A和MAO-B体外人肝线粒体级分固有清除率的贡献

人肝线粒体(HLMt)级分含有高量的MAO酶，并且因此提供了有用的模型系统来测量MAO底物的清除率。

使用HLMt进行一系列研究以评估MAO对体外DMT和氘代DMT类似物代谢的影响。

SPL026(DMT)和SPL028viii(D₈-DMT)的体外人线粒体级分固有清除率

将SPL026和SPL028viii的固有清除率的体外确定分别添加至0.5mg/mL的人肝线粒体级分中。添加MAO-A底物“血清素”和MAO-B底物“苄胺”作为阳性对照，并且确认MAO-A和MAO-B的存在和功能活性。

人肝线粒体级分中SPL026和SPL028viii的固有清除率和半衰期。

D₈-氘代SPL028viii示出相对于SPL026的14.8倍增加。

D₀、D₆和D₈ 5-MeO-DMT类似物的人和大鼠肝细胞稳定性

将测试化合物(5μM)与冷冻保存的肝细胞温育在悬浮液中。经60min实验的历程，在6个时间点取出样品，并且通过LC-MS/MS分析测试化合物。

在添加每种测试化合物(最终底物浓度1μM；最终DMSO浓度0.25％)之前，将来自人和大鼠物种的冷冻保存的汇集肝细胞悬液(在补充有2mM L-谷氨酰胺和25mM HEPES的Williams E培养基中的最终细胞密度为0.5×10⁶个活细胞/mL)在37℃下预温育以引发反应。最终温育体积是500μL。

每个物种包含两种对照化合物。将每种化合物在37℃下温育0、5、10、20、40和60min。通过在适当的时间点以1:3的比率将温育物转移到乙腈中来停止反应。将终止板在4℃下以3,000rpm离心30min以使蛋白质沉淀。

蛋白质沉淀后，将样品上清液合并在至多4种化合物的盒中，添加内标物并且使用Cyprotex通用LC-MS/MS条件分析样品。

由ln峰面积比(化合物峰面积/内标物峰面积)相对于时间的图，确定线的斜率。随后，使用以下等式计算半衰期(t¹/₂)和固有清除率(CLint)：

消除速率常数(k)＝(-斜率)

其中V＝温育体积(μL)/细胞数目

低于测定灵敏度下限(基于t1/2>3×温育时间计算)的CLint值被分类为低于定量下限(<LOQ)。每个物种的两种对照化合物包括在测定中，并且如果这些化合物的值未在规定的限度内，则结果是不合格的并且重复实验。

结果

NC–未计算，因为仅测试了内标物的1个重复值。

SEM(平均值的标准误差)

与5-MeO-DMT相比，人肝细胞和大鼠肝细胞两者的氘代导致固有清除率降低以及半衰期增加。与5-MeO-DMT相比，示出D₈氘代对增加体外代谢稳定性的作用最大，导致人和大鼠组织两者中的半衰期和固有清除率的1.8倍的变化。

实施例6：体内研究药代动力学(PK)特性

在大鼠中进行N,N-二甲基色胺(DMT，SPL026)和α,α,双-氘-N,N-六氘-二甲基色胺(D₈DMT，SPL028viii)静脉内(IV)和肌内(IM)给药后的药代动力学(PK)特性的体内研究。

测试化合物

方法

将13只雄性和3只雌性(7-8周龄)Sprague Dawley大鼠(体重250–300g)如下给药：

居舍和饲养

给药方案

在雄性和雌性大鼠中给予2mg/kg IV剂量的SPL026富马酸盐，以确定雄性与雌性动物之间DMT的代谢稳定性是否存在任何差异。仅在不同雄性大鼠中给予2mg/kg IV剂量的SPL028viii富马酸盐，以便比较d₈-DMT相比于DMT的代谢稳定性。

将1mg/kg SPL026富马酸盐和1mg/kg SPL028viii富马酸盐的盒式剂量作为单次IV剂量在4只不同的雄性动物中给予，并且将3.5mg/kg SPL026富马酸盐和3.5mg/kgSPL028viii富马酸盐的单独盒式剂量作为单次IM剂量在3只不同的雄性动物中给予，以允许对SPL026和SPL028viii进行直接的动物间比较，并且从而避免动物间变异性的混杂影响。

给药程序

在给药的早晨称重动物，基于体重和规定的剂量体积给予剂量。

·IV给药装置由适当尺寸的注射器和蝶形针组成。在给药期间，将剂量直接分配到未用于血液采集的侧尾静脉中。

·IM给药装置将由适当尺寸的胰岛素注射器组成。注射部位在给药当天早上被剃毛。在给药期间，剂量将直接分配到大腿肌肉中。

PK取样

给药后，连续全血样品(大约200μL)将经由留置套管从侧尾静脉收集到单独的K₂EDTA处理的容器中。在给药后以下时间收集样品：

IV给药前，1、5、10、15、30、45、60、120和180分钟

IM给药前，5、10、25、30、45、60、90、120和180分钟

将血液样品置于冷却块上，然后在大约4℃下在10,000g下离心2分钟，并且所得血浆抽出。所有样品将被储存在大约-80℃下。

生物分析

使用LC-MS/MS对大鼠K₂EDTA血浆中的DMT和d8-DMT进行生物分析。以下表详述了合格的2种方法：

使用20.0μL的大鼠血浆用大约0.310ng/mL的DMT和d₈-DMT的目标定量下限(LLOQ)定量DMT和d₈-DMT的浓度，并且使用以下方法检查是否合格：

·测定线性度–一式两份制备校准曲线，含有≥8个浓度水平以及对照空白和零(仅IS)。验收标准-最少75％的校准标准物(非零样品)必须是其制备的标称浓度的≤±20％相对误差(RE)(在定量下限下，≤±25％RE)。

·灵敏度-在LLOQ浓度下最小信噪比必须是5:1。

·精确度和准确度-单个分析批次，在重复(n＝6)中含有以低、中和高浓度的QC。验收标准-批次内精确度(CV)和准确度(RE)≤20％。

·选择性-对来自至少一个来源的对照空白基质的色谱图是否存在潜在的干扰峰的定性评估。验收标准-任何共洗脱干扰的响应必须≤LLOQ校准标准物峰面积的25％。任何共洗脱干扰的响应必须小于内标物的零样品峰面积的5％。

·稳定性-将仅在DMT的样品处理温度下评估重复(最小n＝3)中QC Med基质的稳定性持续至少2小时。验收标准-精确度(CV)和准确度(RE)≤20％。

·残留-在定量上限(ULOQ)校准标准物之后立即分析的至少一个对照空白基质样品(残留空白)中评估。验收标准-分析物残留应当是≤LLOQ标准物中分析物峰面积的25％。内标物残留应当是≤LLOQ标准物样品中内标物峰面积的5％。

PK参数

血浆中DMT(SPL026)和d₈-DMT(SPL028viii)的药代动力学参数通过使用每只动物的血浆浓度-时间曲线的非房室分析导出。

结果

结果列于图1至3中。这些数据表明，在IV和IM给药后，d₈-DMT(SPL028viii)与DMT(SPL026)相比时具有更大的总体暴露。

图1示出了2mg/kg IV富马酸盐剂量后平均SPL026和SPL028viii浓度随时间的半对数图。

图2示出了1mg/kg IV富马酸盐剂量(作为盒式给药添加)后平均SPL026和SPL028viii浓度随时间的半对数图。

图3示出在体内3.5mg/kg富马酸盐肌内注射剂量(作为盒式给药添加)后，平均DMT(SPL026)和d₈-DMT(SPL028viii)浓度随时间的线性和半对数图。图3A–线性图，图3B–半对数图，SEM误差条。

进行成对比较的ANOVA以分析剂量组对PK参数的影响。在对两组给予相等IV和IM剂量后，SPL026与SPL028viii组之间从时间0外推至无穷大的平均曲线下面积(AUC_0-inf)存在统计学显著差异，表明单次IV和IM剂量后SPL028viii的总全身暴露显著高于SPL026。SPL026的雄性与雌性组之间的AUC_0-inf之间没有显著差异，表明动物性别在SPL026的代谢和消除方面不存在显著差异。

AUC_0-inf(min.ng/mL)	P值
		SPL026(雄性)相对于SLP026(雌性)	0.5784
SPL026(雄性)相对于SPL028viii(雄性)	0.0002***
		SLP026(雌性)相对于SPL028viii(雄性)	0.0013**

IM给药后，发现当与DMT(SPL026)相比时，d₈-DMT(SPL028viii)的Cmax显著更高(p＝0.005**)。

本发明通过以下实施方案进一步说明。

E1.一种式(I)的化合物：

其中：

n选自0、1、2、3或4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；且

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

其中所述化合物中的C(^xH)₃部分中氘:氕的比率大于其天然存在于氢中的比率，

或其药学上可接受的盐，

其用于疗法中。

E2.E1的用于所述用途的化合物，其中R¹独立地选自–OR⁴、-O(CO)R⁴、磷酸一氢根和-OH。

E3.E1或E2的用于所述用途的化合物，其中R⁴是甲基。

E4.任一前述实施方案的用于所述用途的化合物，其中n是1。

E5.E4的用于所述用途的化合物，其中，R¹在4位或5位处。

E6.E1的用于所述用途的化合物，其中n是0，或n是1并且R¹选自5-甲氧基、5-溴代、4-乙酰氧基、4-磷酸一氢根、4-羟基和5-羟基。

E7.E1的用于所述用途的化合物，其中n是0。

E8.任一前述实施方案的用于所述用途的化合物，其中两个^yH都是氘。

E9.任一前述实施方案的用于所述用途的化合物，其中两个^yH都是氕。

E10.任一前述实施方案的用于所述用途的化合物，其中R²和R³都是C(^xH)₃。

E11.E10的用于所述用途的化合物，其中两个C(^xH)₃相同。

E12.E10的用于所述用途的化合物，其中R²和R³都是CD₃。

E13.任一前述实施方案的用于所述用途的化合物，其呈药学上可接受的盐的形式。

E14.任一前述实施方案的用于所述用途的化合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。

E15.如E1至E11中任一项所定义的化合物、或药学上可接受的盐，其不是N,N-二(三氘代甲基)色胺。

E16.如E15所述的化合物，其呈药学上可接受的盐的形式。

E17.如E15或E16所述的化合物，其是N,N-二(三氘代甲基)色胺的药学上可接受的盐。

E18.如E15至E17中任一项所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。

E19.一种组合物，其包含第一化合物，其是如任一前述实施方案中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及第二化合物，其是(i)如任一前述实施方案中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，但其通过^yH的身份和/或R³的身份与所述第一化合物不同；或(ii)如任一前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，但每个^xH和^yH表示氢。

E20.如E19所述的组合物，其中所述第二化合物仅通过^yH的身份和/或R³的身份；和/或表示氢的^xH和^yH而与所述第一化合物不同。

E21.如E19或E20所述的组合物，其包含仅因^yH的定义而彼此不同的两种或三种式(I)的化合物。

E22.如E21所述的组合物，其包含其中所述C(^yH)₂部分是CH₂、CD₂或CHD的三种化合物。

E23.如E19或E20所述的组合物，其中所述化合物中的一些通过R³的身份彼此不同，其中在一些化合物中R³是H并且在其他化合物中R²和R³是相同的。

E24.如E19至E23中任一项所述的组合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。

E25.如E19至E24中任一项所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。

E26.一种药物组合物，其包含如E1至E14中任一项或E15至E18中任一项所述的化合物或E19至E25中任一项所述的组合物与药学上可接受的赋形剂的组合。

E27.如E26所述的药物组合物，其呈口服剂型的形式。

E28.如E1至E14中任一项或E15至E18中任一项所述的化合物或E19至E27中任一项所述的组合物，其用于治疗患者中的精神或神经障碍的方法中。

E29.E28的用于所述用途的所述化合物或组合物，其中所述精神或神经障碍选自(i)强迫症、(ii)抑郁症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂障碍、(v)焦虑障碍、(vi)物质滥用和(vii)动机缺乏障碍。

E30.E28或E29的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述障碍是重度抑郁症。

E31.E28或E29的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述障碍是难治性抑郁症。

E32.用于E28至E31中任一项的用途的所述化合物或组合物，其包含所述化合物或组合物的口服给药。

E33.一种治疗方法，其包括向有需要的患者给予如E1至E14中任一项或E15至E18中任一项所述的化合物或E19至E27中任一项所述的组合物。

E34.如E33所述的方法，其是如E28至E32中任一项所述的方法。

E35.一种合成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其包括使式(II)的化合物：

与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应，其中：

R¹独立地选自–R⁴、-OPR、-OR⁴、-F、-Cl、-Br和–I；

PR是保护基团，

n选自0、1、2、3或4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；和

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

其中所述式(I’)的化合物中的C(^xH)₃部分中氘:氕的比率大于其天然存在于氢中的比率，

或其药学上可接受的盐。

E36.如E35所述的方法，其中使用0.8:1至1:1的LiAlH₄和/或LiAlD₄:式(II)的化合物的比率。

E37.如E35或E36所述的方法，其中所述式(II)的化合物通过以下制备：

(i)使式(III)的化合物

与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；和

(ii)使所述活化的化合物与具有式R²R³NH或R²R³ND的胺反应，

其中R^1’、n、R²和R³如权利要求35中所定义。

E38.如E37所述的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含加成偶联剂。

E39.如E38所述的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺。

E40.如E39所述的方法，其中所述碳二亚胺选自由N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺组成的组。

E41.如E40所述的方法，其中所述碳二亚胺是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺.HCl。

E42.如E38至E41中任一项所述的方法，其中所述加成偶联剂选自由1-羟基苯并三唑、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶组成的组。

E43.如E38至E41中任一项所述的方法，其中所述加成偶联剂是1-羟基苯并三唑。

E44.如E35至E43中任一项所述的方法，其是合成如E1至E12中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中所述方法进一步包括，当R^1’是OPR时，去除保护基团PR并且任选地将所得羟基转化为-OR⁴、-O(CO)R⁴、磷酸一氢根。

E45.如E44所述的方法，其中所述式(I)的化合物是药学上可接受的盐。

E46.如E44所述的方法，其进一步包括使所述式(I)的化合物与酸性试剂反应以产生所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐。

E47.如E46所述的方法，其中所述酸性试剂是富马酸。

本发明还通过以下实施方案进一步说明

E’1.一种组合物，其包含式I的化合物和式II的化合物：

其中：

每个^xH独立地选自氕和氘；

n选自0、1、2、3和4；

每个R¹独立地选自-R³、-OH、-OR³、-O(CO)R³、磷酸一氢根、-F、-Cl、-Br和–I；和

每个R³独立地选自C₁-C₄烷基。

E’2.如E’1所述的组合物，其包含约5重量％至约95重量％的所述式I的化合物。

E’3.如E’1或E’2所述的组合物，其包含式I的化合物和式II的化合物，在这两者中，一个^xH是H并且另一个是D。

E’4.如E’1至3中任一项所述的组合物，其包含式I的化合物和式II的化合物，两者中每个^xH都是H。

E’5.如E’1至4中任一项所述的组合物，其包含式I的化合物和式II的化合物，两者中每个^xH都是D。

E’6.如E’1至5中任一项所述的组合物，其中R¹独立地选自-OR³、-O(CO)R³、磷酸一氢根和-OH。

E’7.如E’1至6中任一项所述的组合物，其中R³是甲基。

E’8.如E’1至7中任一项所述的组合物，其中n是1。

E’9.如E’8所述的组合物，其中R¹在4位或5位处。

E’10.如E’1至5中任一项所述的组合物，其中n是0，或n是1并且R¹选自5-甲氧基、4-乙酰氧基、4-磷酸一氢根、4-羟基和5-羟基。

E’11.如E’1至5中任一项所述的组合物，其中n是0，或n是1并且R¹是5-甲氧基。

E’12.如E’1至11中任一项所述的组合物，其包含式I的化合物和式II的化合物，两者中^xH、n和R¹是相同的。

E’13.如E’1至12中任一项所述的组合物，其包含仅因^xH的定义而彼此不同的两种式I的化合物。

E’14.如E’1至13中任一项所述的组合物，其包含仅因^xH的定义而彼此不同的两种式II的化合物。

E’15.如E’1至14中任一项所述的组合物，其中所述化合物呈药学上可接受的盐的形式。

E’16.如E’15所述的组合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。

E’17.一种药物组合物，其包含如E’1至16中任一项所述的组合物与药学上可接受的赋形剂的组合。

E’18.如E’1至17中任一项所述的组合物，其用于疗法中。

E’19.如E’1至17中任一项所述的组合物，其用于治疗患者中的精神或神经障碍的方法中。

E’20.E’19的用于所述用途的所述组合物，其中所述精神或神经障碍选自(i)强迫症、(ii)抑郁症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂障碍、(v)焦虑障碍、(vi)物质滥用和(vii)动机缺乏障碍。

E’21.一种治疗方法，其包括向有需要的患者给予如E’1至17中任一项所述的组合物。

E’22.如E’21所述的方法，其是E’19或E’20中所述的方法。

E’23.一种化学库，其包含如E’1至17中任一项所述的多种组合物。

E’24.式III的化合物在用于定量样品中目标化合物的量的测定中作为内标物的用途：

其中：

每个^xH独立地选自氕和氘；

n选自0、1、2、3和4；

每个R¹独立地选自-R³、-OH、-OR³、-O(CO)R³、磷酸一氢根、-F、-Cl、-Br和–I；且

每个R³独立地选自C₁-C₄烷基；

R⁴是氕或–CD₃，

其中当每个^xH是氕时，n是1、2、3或4，并且R⁴是–CD₃。

E’25.如E’24所述的用途，其中所述目标化合物包含式IV的化合物：

其中：

每个^xH独立地选自氕和氘；

n选自0、1、2、3和4；

每个R³独立地选自C₁-C₄烷基；

R⁵是氕或甲基；且

所述式IV的化合物和所述式III的化合物仅因氘原子的数目而彼此不同。

E’26.如E’25所述的用途，其中R⁵是甲基并且所述式IV的化合物具有比所述式III的化合物的平均分子量小5.5至6.5g/mol的平均分子量。

E’27.如E’25所述的用途，其中R⁵是氕并且所述式IV的化合物具有比所述式III的化合物的平均分子量小2.5至3.5g/mol的平均分子量。

E’28.如E’25至28中任一项所述的用途，其中所述式IV的化合物的至少一个^xH是D。

E’29.如E’24至28中任一项所述的用途，其中所述式III的化合物的至少一个^xH是D。

E’30.如E’24至27中任一项所述的用途，其中所述式III的化合物的^xH如E’3至5中任一项中所定义。

E’31.如E’24至30中任一项所述的用途，其中所述式III的化合物的n、R¹和R³如E’6至11中任一项中所定义。

E’32.如E’24所述的用途，其中所述样品包含如E’1至14中任一项所述的式I的化合物和式II的化合物，并且其中所述式III的化合物和所述式I的化合物或所述式II的化合物仅因它们各自所含有的氘原子的数目而不同。

E’33.一种定量样品中目标化合物的量的方法，所述方法包括将已知量的E’24的化合物添加至所述样品中。

E’34.如权利要求33所述的方法，其中所述内标物和所述目标化合物如E’25至32中任一项中所定义。

E’35.如E’33或E’34所述的方法，其中所述样品先前已经从受试者获得，所述目标化合物在获得所述样品之前已经被给予所述受试者。

E’36.如E’35所述的方法，其中在给予所述目标化合物之后的不同时间从所述受试者获得多个样品，并且所述方法包括将已知量的E’24的化合物添加至所述样品中的每个，以及定量所述样品中的每个中的目标化合物的量。

E’37.如E’36所述的方法，其中所述方法进一步包括计算所述目标化合物在所述受试者中的半衰期。

E’38.如E’24所述的化合物，其中当每个^xH是氕时，n是1、2、3或4。

E’39.如E’38所述的化合物，其中^xH、n、R¹和R³如E’3至11中任一项中所定义。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

其中：

n选自0、1、2、3或4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；且

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

或其药学上可接受的盐，

其中所述式(I)的化合物不是N,N-二(三氘代甲基)色胺、5-羟基-N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-血清素-D₃)、或N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-色胺-D₃)的游离碱。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹独立地选自–OR⁴、-O(CO)R⁴、磷酸一氢根和-OH。

3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R⁴是甲基。

4.如任一前述权利要求所述的化合物，其中n是1、2、3或4。

5.如任一前述权利要求所述的化合物，其中n是1。

6.如权利要求5所述的化合物，其中，R¹在4位或5位处。

7.如权利要求1所述的化合物，其中n是0；或n是1并且R¹选自5-甲氧基、5-溴代、4-乙酰氧基、4-磷酸一氢根、4-羟基和5-羟基。

8.如权利要求1所述的化合物，其中n是0。

9.如任一前述权利要求所述的化合物，其中两个^yH都是氘。

10.如任一前述权利要求所述的化合物，其中两个^yH都是氕。

11.如任一前述权利要求所述的化合物，其中R²和R³都是C(^xH)₃。

12.如权利要求11所述的化合物，其中两个C(^xH)₃相同。

13.如权利要求11所述的化合物，其中R²和R³都是CD₃。

14.如权利要求1至13中任一项所定义的化合物、或药学上可接受的盐，其不是4-羟基-N,N-二(三氘代甲基)色胺(也称为4-羟基-N,N-二甲基色胺-d₆或二甲-4-羟色胺-d₆)的游离碱。

15.如任一前述权利要求所述的化合物，其呈药学上可接受的盐的形式。

16.如权利要求1或权利要求14所述的化合物，其是N,N-二(三氘代甲基)色胺、5-羟基-N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-血清素-D₃)、N-单(三氘代甲基)色胺(也称为N-甲基-色胺-D₃)、或4-羟基-N,N-二(三氘代甲基)色胺(也称为4-羟基-N,N-二甲基色胺-d₆或二甲-4-羟色胺-d₆)的药学上可接受的盐。

17.如任一前述权利要求所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐是富马酸盐。

18.如权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中n是0，并且其中所述化合物具有作为游离碱188.9至196.3克/摩尔、或作为游离碱189.2至196.3克/摩尔、优选地作为游离碱194.3至196.3克/摩尔的分子量。

19.如权利要求7所述的化合物，其中：n是1，R¹是5-甲氧基，并且其中所述化合物具有作为游离碱224.3至226.4克/摩尔的分子量；或n是1，R¹是5-羟基，并且其中所述化合物具有作为游离碱210.3至212.3克/摩尔的分子量。

20.一种组合物，其包含(a)第一化合物，其是如任一前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及(b)第二化合物，其是(i)如任一前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，但其通过^yH的身份和/或R³的身份与所述第一化合物不同；或(ii)如任一前述权利要求中所定义的化合物或其药学上可接受的盐，除了每个^xH和^yH表示氢。

21.一种组合物，其包含如权利要求1至19中任一项所述的化合物或如权利要求20所述的组合物与药学上可接受的赋形剂的组合。

22.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或如权利要求20或21所述的组合物，其用作药物、或用于迷幻辅助心理疗法中。

23.如权利要求1至19中任一项所述的化合物或如权利要求20或21所述的组合物，其用于治疗患者中的精神或神经障碍的方法中。

24.用于权利要求23的用途的所述化合物或组合物，其中所述精神或神经障碍选自(i)强迫症、(ii)抑郁症、(iii)精神分裂症、(iv)分裂障碍、(v)焦虑障碍、(vi)物质滥用和(vii)动机缺乏障碍。

25.用于权利要求23或权利要求24的用途的所述化合物或组合物，其中所述障碍是重度抑郁症。

26.用于权利要求23或权利要求24的用途的所述化合物或组合物，其中所述障碍是难治性抑郁症。

27.用于权利要求23至26中任一项的用途的所述化合物或组合物，其包含所述化合物或组合物的口服给药。

28.一种治疗方法，其包括向有需要的患者给予如1至19中任一项所述的化合物或如权利要求20或21所述的组合物。

29.如权利要求28所述的方法，其是如权利要求23至27中任一项所述的方法。

30.一种合成式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：

其包括使式(II)的化合物：

与LiAlH₄和/或LiAlD₄反应，其中：

R^1’独立地选自–R⁴、-OPR、-OR⁴、-F、-Cl、-Br和–I；

PR是保护基团，

n选自0、1、2、3和4；

R²是C(^xH)₃；

R³是C(^xH)₃或H；

每个R⁴独立地选自C₁-C₄烷基；和

每个^xH和^yH独立地是氕或氘，

或其药学上可接受的盐。

31.如权利要求30所述的方法，其中使用0.8:1至1:1的LiAlH₄和/或LiAlD₄:式(II)的化合物的比率。

32.如权利要求30或权利要求31所述的方法，其中所述式(II)的化合物通过以下制备：

(i)使式(III)的化合物

与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；和

(ii)使所述活化的化合物与具有式R²R³NH或R²R³ND的胺反应，其中R^1’、n、R²和R³如权利要求30中所定义。

33.如权利要求32所述的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含加成偶联剂。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺。

35.如权利要求34所述的方法，其中所述碳二亚胺选自由N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺组成的组。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述碳二亚胺是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺.HCl。

37.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述加成偶联剂选自由1-羟基苯并三唑、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶组成的组。

38.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述加成偶联剂是1-羟基苯并三唑。

39.如权利要求30至38中任一项所述的方法，其是合成如权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物的方法，其中所述方法进一步包括，当R^1’是OPR时，去除保护基团PR并且任选地将所得羟基转化为-OR⁴、-O(CO)R⁴、或磷酸一氢根。

40.如权利要求39所述的方法，其进一步包括使所述式(I)的化合物与酸性试剂反应以产生所述式(I)的化合物的药学上可接受的盐。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述酸性试剂是富马酸。