CN114829340A

CN114829340A - 化合物

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Publication number: CN114829340A
Application number: CN202080087091.0A
Authority: CN
Inventors: P·兰德斯; G·奈特; R·丘布; D·朗德斯布罗; T·本威; Z·乔尔
Original assignee: Smar Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Saiben Uk Ltd
Priority date: 2019-11-07
Filing date: 2020-11-09
Publication date: 2022-07-29
Anticipated expiration: 2040-11-09
Also published as: AU2020378647A1; PT3873883T; US20230250059A1; CA3160337A1; AU2020378647B2; JP7423131B2; WO2021089872A1; CA3160337C; JP2024028798A; US20220281818A1; DK3844147T3; CN114829340B; EP3873883A1; KR20230142817A; CN114829341A; IL292753B2; KR20220082092A; EP3844147A1; ES2940811T3; MX2022005399A

Abstract

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及包含这样的化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗精神病学或神经学障碍。式I的化合物在α‑位包含至少一个氘原子，因此相对于α‑二质子类似物具有改善的口服生物利用度。

Description

化合物

发明领域

本发明涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及包含这样的化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗精神病学或神经学障碍。式I的化合物在α-位包含至少一个氘原子，因此相对于α-二质子类似物具有改善的口服生物利用度。

发明背景

N,N-二甲基色胺(DMT)是内源性地存在于许多植物和动物物种(包括人类)中的一种吲哚生物碱(S.A.Barker,E.H.McIlhenny和R.Strassman,Drug Test.Anal.,2012,4,617-635)。它在中美洲和南美洲文化中有着悠久的使用历史，考古证据表明它通过吸烟的应用可以追溯到公元前约2130年(C.M.Torres,Ann.Mus.civ.Rovereto,Sez.Arch.,St.,Sc.nat.,1995,11,291-326)。DMT是亚马逊调制品死藤水的迷幻组分，其几个世纪以来一直用于土著人民的仪式实践。

DMT于1931年由化学家Richard Manske首次合成，然后在二十世纪50年代由Stephen Szara博士用在研究中，直到在二十世纪60年代致幻剂非法化并停止这一研究。在1994年，Rick Strassman博士成功地重新开始了对DMT的研究，并在此后已经在人类中进行了五项研究。伦敦帝国学院(Imperial College London)目前正在进行另一项研究。

从0.05mg/kg的低剂量到0.4mg/kg的高剂量，DMT已被证明安全地施用于人体。自1994年以来进行的5项研究中，2项使用单次推注，一项使用重复推注给药，并且两项使用延长的输注(历时90和20分钟)。发现DMT被良好耐受，仅观察到少数轻度至中度不良作用，其中大多数被归类为负面心理影响或高血压反应。

DMT是一种非选择性的血清素受体激动剂，对血清素5HT2A受体具有高亲和力，并在结构上归类为色胺。最近的研究已经证实了裸盖菇素的显著治疗效果，裸盖菇素是另一种在结构上与内源性神经递质血清素相关的色胺。裸盖菇素的功效已在抑郁(R.L.Carhart-Harris等人,Psychopharmacology,2018,235,399-408；R.L.Carhart-Harris等人,Lancet Psychiatry,2016,3,7,619-627)、生命末期焦虑(R.R.Griffiths等人,J.Psychopharmacol.,2016,30,12,1181-1197)和成瘾(M.W.Johnson,A.Garcia-Romeu和R.R.Griffiths,Am.J.Drug Alcohol Abuse,2017,43,1,55-60)中得到证实，并且目前正在研究用于其它几种心理健康障碍，这些障碍根源于思维处理的心理破坏性模式(神经性厌食:NCT#NCT04052568)。Carhart-Harris博士的实验室提供的证据已经发现，裸盖菇素的作用机制与DMT的作用机制有许多共性。

通过使用脑磁图描记术(MEG)、脑电描记法(EEG)和功能性磁共振成像(fMRI)，Carhart-Harris小组已经证实，由裸盖菇素(S.D.Muthukumaraswamy等人,J.Neurosci.,2013,33,38,15171-15183；M.M.Schartner等人,Sci.Rep.,2017,7,46421)、LSD(R.L.Carhart-Harris等人,2016,113,17,4853-4858；Schartner等人,2017(出处同上))和DMT(C.Timmermann等人,Sci.Rep.,2019,9,16324)诱导的迷幻状态与一系列频带的振荡功率降低、自发信号多样性增加和脑网络的总体整合有关。这项工作被编入熵脑假说(R.L.Carhart-Harris,Neuropharmacology,2018,142,167-178；R.L.Carhart-Harris等人,Front.Hum.Neurosci.,2014,8,20,1-22)，并且可以解释该小组最近报道的裸盖菇素的抗抑郁作用(R.L.Carhart-Harris等人,2018(出处同上)；R.L.Carhart-Harris等人,2016(出处同上))。

熵脑假说的一个必要特征涉及称为默认模式网络(DMN)的脑部分，其已经被描述为总体脑功能的导体(R.L.Carhart-Harris等人,2014(出处同上))。DMN参与更高层次的元认知操作，诸如回忆自己或他人(P.Qin和G.Northoff,Neuroimage,2011,57,3,1221-1233；R.N.Spreng和C.L.Grady,J.Cogn.Neurosci.,2010,22,6,1112-1123)、记住过去和思考未来(R.L.Buckner和D.C.Carroll,Trends Cogn.Sci.,2007,11,2,49-57)。

脑成像工作已经表明，增加的DMN完整性可能是情绪低落、特别是抑郁沉思默想(rumination)的标志(M.G.Berman等人,Soc.Cogn.Effect.,2011,6,5,548-555；J.P.Hamilton等人,Biol.Psychiatry,2015,78,4,224-230)。在裸盖菇素(R.L.Carhart-Harris等人,PNAS,2012,109,6,2138-2143)、LSD(R.L.Carhart-Harris等人,2016(出处同上))、死藤水(F.Palhano-Fontes等人,PLOS One,2015,10,2:e0118143)和DMT下，已经观察到DMN功能完整性的急剧下降，随后其完整性在急性后增加，如裸盖菇素所示(R.L.Carhart-Harris等人,2017(出处同上))。DMN完整性变化与抑郁患者情绪的改善相关(文献同上)。观察到的DMN完整性的降低和随后增加与“重置”机制假说一致，其中DMN中的急性模块解体实现随后的重新整合，其随后能够实现正常功能(文献同上)。

与重设机制一致的抗抑郁作用已经在使用裸盖菇素的多项试验中以及在使用死藤水的初步试验中得到支持。在F.L.Osorio等人,Braz.J.Pschiatry,2015,31,1,13-20)的初步研究中，向六名患有复发性MDD的志愿者施用单剂量的死藤水，其产生了持续最长达21天的快速抗抑郁和抗焦虑作用。这些结果后来由R.F.Sanches等人,J.Clin.Psychopharmacol.,2016,36,1,77-81以更大的样本证实。最近，已在29名TRD患者的随机化安慰剂对照试验中测试了死藤水的抗抑郁作用(F.Palhano-Fontes等人,2019,49,4,655-663)。再次发现死藤水发挥快速抗抑郁作用，这种作用持续最长达第7天。

除了通过脑活动观察到的证据之外，个体感受到的迷幻体验的质量也与治疗结果有关。质量表示心理体验的深度，通常被描述为“神秘的”或“精神的”，并使用问卷调查，诸如神秘体验问卷调查(MEQ)或改变的意识状态(ASC)问卷调查来测量。众多研究现在已经表明，相互联系和统一的感觉、超越时间和空间的感觉或惊奇感等的强度可预测裸盖菇素在一系列适应症中的长期治疗结果(M.P.Bogenschutz等人,J.Psychopharmacol.,2015,29,3,289-299；R.R.Griffiths等人,2016(出处同上)；L.Roseman,D.J.Nutt和R.L.Carhart-Harris,Front.Pharmacol.,2018,8,974)。DMT体验在所有这些量表上的得分都与裸盖菇素相当(C.Timmermann等人,Front.Psychol.,2018,9,1424)，从而进一步支持其具有治疗益处的潜力。

从使用DMT进行的成像研究中收集的数据提供了强有力的证据，表明它与裸盖菇素具有相同的作用机制，从而使“重置”在DMN中发生，这可能促进治疗益处。这得到在死藤水试验中观察到的抗抑郁作用的支持，因为DMT是诱导迷幻状态的调制品(brew)的主要组分。

来自Carhart-Harris实验室的其它初步证据已经证实，在施用DMT的进行中的试验参与者中神经过敏症得分下降。特质(trait)神经过敏症可能在抑郁障碍的发展中发挥关键作用，因为抑郁症的症状已被证明与神经过敏症的较高得分有关(H.Sauer等人,J.Affect.Disord.,1997,42,2-3,169-177)。这种人格特质和抑郁障碍之间的关键介质已被证明是沉思默想，如前所述，它可以是过于僵化的DMN的表现。因此，作为治疗益处的一部分，DMT可以提供用于降低神经过敏症并停止或预防抑郁沉思默想的发作或持续的方法。

鉴于上述情况，有压倒性的证据表明，临床级色胺，且尤其是DMT，应在针对许多心理健康病症的大规模临床试验中进行研究。但是，除了裸盖菇素之外，目前没有DMT或任何其它色胺衍生的致幻剂的良好生产规范(GMP)供应商。

通常使用改编自Alexander Shulgin的开创性出版物TiHKAL:The Continuation(Berkeley,CA,Transform Press,1997)的方法合成色胺。这公开了几种合成DMT的替代方法；使用(1)草酰氯、(2)二甲胺和(3)氢化铝锂从吲哚开始的三步路线已被广泛采用(参见方案1中描绘的顶部的合成途径)，且类似的路线已用于在GMP控制下放大制备(scale)裸盖菇素(参见，例如，WO 2019/073379 A1)。草酰氯具有非常强的毒性和腐蚀性。它对眼睛、皮肤和呼吸道具有严重刺激性，并且与水剧烈反应，使其难以大规模处理。

P.E.Morris和C.Chiao在J.Lab.Comp.Radiopharm.,1993,33,6,455-465中报道了由生长素(一种植物激素和天然产物)合成DMT(参见方案1中描绘的底部的合成路线)。尽管如此，草酰氯路线由于其相对于其它已知路线的高产率而仍然受欢迎。因此，本领域需要用于合成DMT和式I的DMT-型化合物的替代方法，其避免了有问题的草酰氯的使用，同时产生高纯度的式I的化合物而不牺牲产率。

5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)是一种短效的精神活性的吲哚烷基胺，内源性地存在于科罗拉多河蟾蜍的蟾蜍毒素毒液中(T.Lyttle,D.Goldstein和J.Gartz,J.Psychoact.Drugs,1996,28,3,267-290；A.T.Weil和W.Davis,J.Ethnopharmacol.,1994,41,1-2,1-8)，以及包括南美肉豆蔻树脂、全缘麻风树种子和dictyoloma incanescens在内的多个植物种中(C.M.Torres和D.B.Repke,Anadenanthera:Visionary Plant of AncientSouth America,2006,The Haworth Herbal Press,Oxford)。据报道5-MeO-DMT已被哥伦布时期前美洲的土著文化使用(T.Weil和W.Davis,1994(出处同上))，并于1936年首次合成制备(T.Hoshino和K.Shimodaira,Bull.Chem.Soc.Jpn.,1936,11,3,221-224)。

作为血清素的结构类似物，5-MeO-DMT对5HT1A和5HT2A受体途径具有亲和力，对5HT1A具有特别高的亲和力，并且还活化5HT2A、5HT3A、5HT5、5HT6和5HT7受体(A.L.Halberstadt和D.E.Nichols,Handbook of Behavioral Neuroscience,2010,21,621-636；M.C.McBride,J.Psychoactive Drugs,2000,32,3,321-331)。在较低程度上，5-MeO-DMT还活化D1、D3和α-2受体(T.S.Ray,PLOS One,2010,5,2,e9019)，并且是σ1受体的配体(A.Szabo等人,PLOS One,2014,9,8,e106533)。

5-MeO-DMT是一种存在于人体血液、尿液和脊髓液中的内源性色胺(S.A.Barker,E.H.McIlhenny和R.Strassman,Drug Test.Anal.,2012,4,7-8,617-635；F.Benington,R.D.Morin和L.C.Clark,J.Med.Sci.,1965,2,397-403；F.Franzen,和H.Gross,Nature,206,1052；R.B.Guchhait.,J.Neurochem.,1976,26,1,187-190)，并已经被证实表现出保护性和治疗相关性效果。V.Dakic等人在Sci.Rep.,2017,7,12863中和A.Szabo等人在PLOSOne,2014,9,8,e106533中的研究已经证实，5-MeO-DMT是神经保护性的、抗炎性的，并且是人脑细胞的免疫应答和形态发生的调节剂。在施用5-MeO-DMT的啮齿动物中以增加前额皮质θ带的形式显示出抗抑郁特性(M.S.Riga等人,Neuropharmacology,2017,113,A,148-155)，并且该区域的活动的变化归因于另一种致幻色胺裸盖菇素对难治性抑郁症的功效(R.L.Carhart-Harris等人,2012(出处同上))。

5-MeO-DMT在不与单胺氧化酶抑制剂共同施用的情况下是不能口服生物利用的。但是，据报道，吸入的5-MeO-DMT会产生强烈的视觉和听觉变化以及时间知觉的改变(J.Ott,J.Psychoactive Drugs,2001,33,4,403-407；Shulgin和Shulgin,1997(出处同上))，并且也被迅速代谢，半衰期为12-19分钟(H-W.Shen等人,Curr.Drug.Metab.,2010,11,8,659-666)。有经验的使用者的报告表明，吸入汽化的5-MeO-DMT会产生从精神狂喜和启蒙到濒死焦虑和恐慌感的体验(https://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/tihkal38.shtml,2018)。

在人类EEG研究中，气化的合成的5-MeO-DMT(2-5mg)已被证明会产生脑网络动力学的暂时可逆重构，其以α活性抑制、从α到θ活性的转变、增加的γ功率和诱导的所有波段的超相干性的形式出现。受试者在消退阶段报告了安宁、平静和清晰的感觉(J.Acosta-Urquidi,Cosmos and History:The Journal of Natural and Social Philosophy,2015,11,2,115-129)。

在一项对500多名在不受控制的环境中摄入不同形式的5-MeO-DMT的个体进行的流行病学研究中，大量使用者报告了归因于其使用的治疗效果(A.K.Davis等人,J.Psychopharmacol.,2018,32,7,779-792)。被描述为具有精神病学诊断的参与者表示，他们的症状在使用5-MeO-DMT后得到改善，包括创伤后应激障碍(79％)、抑郁(77％)和焦虑(69％)。这些响应者报告不经常使用(<一次/年)，并且在他们的一生中不超过四次。此外，据报道，5-MeO-DMT表现出安全性，如通过低强度的挑战体验(例如，恐惧、焦虑)和低成瘾倾向(即，非常低的渴望率，或与消费相关的法律、医疗、精神病学治疗)所证实的。

5-MeO-DMT还已经表现出治疗物质滥用障碍的潜力。在一项蛋白组学研究中，5-MeO-DMT显示出抗成瘾性能，因为它能够下调促代谢的谷氨酸受体5(V.Dakic等人,Sci.Rep.,2017,7,12863)，这与酒精(M.K.Bird等人,Int.J.Neuropharmacol.,2008,11,6,765-774)、可卡因(C.Chiamulera等人,Nat.Neurosci.,2001,4,873-874)和尼古丁戒断(A.K.Stoker,B.Olivier和A.Markou,Psychopharmacology,2012,221,317-327)的奖励效应有关。治疗作用的主要机制是其对5HT1A和5HT2A受体的激动作用，以及其它具有类似血清素能作用的经典致幻剂(例如，LSD、裸盖菇素)，这些药物在治疗酒精使用障碍方面一致地表现出治疗潜力(F.S.Abuzzahab和B.J.Anderson,Int.Pharmacopsychiatry,1971,6,223-235；T.S.Krebs和P-O.Johansen,J.Psychopharmacol.,2012,26,7,994-1002；E.M.Nielson等人,Front.Pharmacol.,2018,9,132)。

DMT(以调制品死藤水的形式)通过抑制对酒精的行为敏感性在酒精依赖性动物模型中显示出成瘾行为的减少(E.G.Cata-Preta等人,Front.Pharmacol.,2018,9,561)，在理论上认为这是由于这种色胺的血清素能性能引起的(Shen等人,2010(出处同上))。在上述对5-MeO-DMT使用者的流行病学研究中，具有酒精中毒或危险性饮酒的个体(66％,n＝75/113)报告了在使用5-MeO-DMT后其状况的改善，表明作为治疗剂在酒精使用障碍中的潜力的初步证据。

在人类的不同心理健康障碍的治疗研究中，一个强有力的治疗功效的预测指标是神秘型体验的发生(M.P.Bogenschutz和M.W.Johnson,Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry,2016,64,4,250-258；B.T.H.de Veen等人,Expert Rev.Neurother.,2017,17,2,203-212；A.Loizaga-Velder和R.Verres,J.Psychoact.Drugs,2014,46,1,63-72；Roseman等人,2018(出处同上))。具体地，对裸盖菇素辅助治疗酒精依赖性的研究已经发现，神秘体验的强度始终被认为是结果的关键预测因素(M.P.Bogenschutz等人,2015(出处同上)；M.P.Bogenschutz和M.W.Johnson,2016(出处同上)；B.T.H.de Veen等人,2017(出处同上))。鉴于5-MeO-DMT已被证明可靠地产生与裸盖菇素(J.Barsuglia等人,Front.Psychol.,2018,9,2459)类似或比其强度更大的神秘型体验(Davis等人,2018(出处同上))，因此5-MeO-DMT在治疗物质使用障碍方面可能具有与裸盖菇素相似或可能比其更大的功效。这延伸到裸盖菇素已证实功效的其它障碍，包括抑郁症(R.L.Carhart-Harris等人,2018(出处同上)；R.L.Carhart-Harris,等人,2016(出处同上))和生命末期焦虑(R.R.Griffiths等人,2016(出处同上))，和可能的植根于思维处理的心理破坏性模式的其它障碍(神经性厌食:NCT#NCT04052568)。

DMT及其取代的类似物，例如5-MeO-DMT，通过由单胺氧化酶(MAO)介导的脱氨基途径失活。MAO存在于身体的大多数细胞类型中。因此，DMT及其取代的类似物，如5-MeO-DMT，通常与MAO抑制剂(MAOI)一起施用，以防止化合物在到达体内的目标部位之前失活，从而使暴露于化合物延长和增加。如上所述，在不与MAOI共同施用的情况下，5-MeO-DMT不能口服生物利用。然而，当与某些食物或药物一起服用时，MAOI会导致高血压，因此患者使用MAOI通常需要患者限制饮食并避免使用一些其他药物。

鉴于诸如5-MeO-DMT的取代的二烷基色胺的治疗潜力，本领域中仍然需要具有改善的口服生物利用度、扩展的和/或改变的药代动力学的这样的化合物，特别是用于开发临床适用的迷幻药物物质以辅助心理疗法，这可以避免使用MAOI。本发明解决了这种需要。

发明概述

本发明涉及式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中^xH、n、R¹和R²如以下所定义。

如上所述，在不与MAOI共同施用的情况下，5-MeO-DMT不能口服生物利用。式I的化合物在α位包含至少一个氘原子。发明人已经发现，这样的化合物的代谢令人惊讶地慢—比其α-二质子类似物显著更慢—因此具有改善的口服生物利用度。式I的化合物是有效的色胺致幻剂，在精神或心理认知障碍中具有治疗应用。

因此，从第一方面来看，提供了用于治疗用途的式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中^xH为氕和氘，

n选自1、2、3或4，

R¹独立地选自-R³、-OR³、-O(CO)R³、-F、-Cl、-Br或-I，且

R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

从第二方面来看，提供了如第一方面所定义的化合物或其药学上可接受的盐，条件是当n为1且R¹为5-甲氧基时，一个^xH为氘而另一个为氕。

发明人已应用本发明的化合物表现出的动力学同位素效应的知识，以便可控地改变化合物的药代动力学特征，从而允许更灵活的治疗应用。具体而言，通过提供包含本发明的化合物及其未氘代类似物的混合物的单独的药物物质组合物。这样的组合物可以实现微调的单剂量，以使患者在治疗优化的持续时间内保持与外界完全分离，而不依赖于临床中的输注方案或与单胺氧化酶抑制剂的联合治疗。

发明人已经观察到氘化程度和对母体化合物代谢半衰期增强的作用之间的可量化关系。这样的技术效果可用于定量地提高制备包含多种式I的化合物的组合物的精度。“包含多种式I的化合物的组合物”是指包含至少第一和第二化合物的组合物，其中第一化合物是式I的化合物并且第二化合物是第一化合物的未氘代类似物。例如，第一化合物可以是α-氘-5-甲氧基二甲基色胺，在这种情况下，第二化合物是5-甲氧基二甲基色胺。

因此，从第三方面来看，提供了包含至少第一和第二化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中第一化合物选自第一或第二方面中定义的化合物并且第二化合物是第一化合物的未氘代类似物。

从第四方面来看，提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的第一或第二方面中定义的化合物、其药学上可接受的盐或第三方面的组合物。

如上所述，本发明的化合物和组合物可用于治疗精神病学或神经学障碍。因此，从第五方面来看，提供了用于治疗用途的第三或第四方面的组合物。

从第六方面来看，提供了如第一或第二方面所定义的化合物、其药学上可接受的盐或第三或第四方面所述的组合物，其用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。

从第七方面来看，提供了一种治疗方法，包括向有此需要的患者施用如第一或第二方面中定义的化合物、其药学上可接受的盐或第三或第四方面所述的组合物。

如上所述，本发明的化合物具有改善的口服生物利用度。因此，从第八方面来看，提供了一种口服剂型，其包含如第一或第二方面所定义的化合物、其药学上可接受的盐或第三或第四方面所述的组合物。

本发明的其他方面和实施方案将从下面的讨论中显而易见。

附图简述

图1描绘了用于制备DMT-型化合物的已知合成路线。

图2描绘了与式I的化合物的未氘代药物物质和式I的化合物的完全氘代药物物质相比，式I的化合物的部分氘代药物物质的预测药代动力学曲线。预测的A)血浆浓度和B)脑组织浓度，显示部分氘代DMT的延长的半衰期。散列区域描绘了与外界完全分离时所经历的效应部位浓度。

图3绘制了在实施例4中描述的DMT和6种含氘组合物的计算的体外半衰期。A)线性回归分析。半衰期的r2值为0.754；其中发现斜率与零显著不同，p＝0.01。B)氘代类似物的半衰期从(未氘代的)DMT(虚线)的变化百分比。

图4是在实施例4中描述的DMT和6种含氘组合物的体外固有清除率。A)线性回归分析。固有清除率的r²值为0.7648；其中发现斜率与零显著不同，p＝0.01。B)氘代类似物的固有清除率从(未氘代的)DMT(虚线)的变化百分比。

发明详述

贯穿本说明书，本发明的一个或多个方面可以与说明书中描述的一个或多个特征组合以定义本发明的不同实施方案。

在接下来的讨论中，参考了许多术语，它们将被理解为具有以下提供的含义，除非上下文明确表示相反的意思。本文使用的用于定义化合物、特别是本文所述的化合物的命名法，旨在符合国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)关于化学化合物的规则，特别是“IUPACCompendium of Chemical Terminology(Gold Book)”(参见A.D.Jenkins等人,Pure&Appl.Chem.,1996,68,2287-2311)。为了避免疑义，如果lUPAC组织的规则与本文提供的定义相抵触，则以本文中的定义为准。

除非上下文另有暗示，否则本文对名词单数的引用包括名词的复数，反之亦然。

贯穿本说明书，词语“包含”或者变化形式诸如“包括”或“含有”应当理解为暗示包括所述要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的集合，但不排除任何其它要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的集合。术语“包含”在其范围内包括术语“由……组成”。

术语“由……组成”或其变体应理解为暗示包括所述要素、整数或步骤或要素、整数或步骤的集合，并且排除任何其它要素、整数或步骤或要素、整数或步骤的集合。

本文中的术语“约”在限定数字或值时用来指在指定值的±5％范围内的值。例如，如果指定偶联剂:式I的化合物的比例为约1:1至约1.5:1，则包括0.95:1至1.575:1的比例。

术语“烃基”定义了通过从任何碳原子除去氢原子而由烃衍生的单价基团，其中术语“烃”是指仅由氢和碳组成的化合物。当烃基被公开为任选地包含一个或多个杂原子时，烃基上的任何碳或氢原子可以被杂原子或包含杂原子的官能团取代，条件是满足化合价。一个或多个杂原子可以选自氮、硫和氧。

氧和硫杂原子或包含这些杂原子的官能团可以替代烃基的-H或-CH₂-，条件是当-H被替代时，氧或包含氧的官能团作为＝O(替代两个-H)或-OH(替代一个-H)结合于最初与-H结合的碳，且硫或包含硫的官能团作为＝S(替代两个-H)或-SH(替代一个-H)结合于最初与-H结合的碳原子。当亚甲基(-CH₂-)被替代时，氧作为-O-结合于最初与-CH₂-结合的碳原子，且硫作为-S-结合于最初与-CH₂-结合的碳原子。

氮杂原子或包含氮杂原子的官能团可以替代-H、-CH₂-或-CH＝，条件是当-H被替代时，氮或包含氮的官能团作为≡N(替代三个-H)、＝NH(替代两个-H)或-NH₂(替代一个-H)结合于最初与-H结合的碳；当-CH₂-被替代时，氮或包含氮的官能团作为-NH-结合于最初与-CH₂-结合的碳原子；且当-CH＝被替代时，氮作为-N＝结合于最初与-CH＝结合的碳原子。

术语“烷基”是本领域众所周知的，并且定义通过从任何碳原子除去氢原子而由烷烃衍生的单价基团，其中术语“烷烃”旨在定义具有通式C_nH_2n+2的无环支链或直链烃，其中n是≥1的整数。C₁-C₄烷基是指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基中的任何一个。

术语“环烷基”定义了通过从环碳原子除去氢原子而由环烷烃衍生的所有单价基团。术语“环烷烃”定义了饱和单环和多环支链或直链烃，其中单环环烷烃具有通式C_nH_2n，其中n是≥3的整数。通常，所述环烷基是C₅-C₆环烷基，诸如环戊基或环己基。

术语“烷基氨基”是指其中任何一个氢原子被伯(-NH₂)、仲(-NRH)或叔(-NR₂)氨基取代的烷基，其中R是或每个R独立地是烃基。通常，任何一个氢原子被叔氨基取代，其中每个R独立地是C₁-C₄烷基。

第一方面中定义的化合物和第二方面的那些可用于治疗并且可以施用于有此需要的患者。如本文所使用，术语“患者”优选地指哺乳动物。通常哺乳动物是人，但也可以指家养哺乳动物。该术语不包括实验室哺乳动物。

术语“治疗”和“疗法”定义了对患者的治疗性治疗，以降低或阻止障碍的进展速度，或者改善或治愈障碍。还包括作为治疗或疗法的结果的障碍的预防。对预防的提及在本文中不意在要求完全预防障碍：其发展可能反而通过根据本发明的治疗或疗法而受到阻碍。通常，治疗或疗法不是预防性的，并且将化合物或组合物施用于患有确诊或疑似障碍的患者。

迷幻辅助心理疗法是指通过心理学手段治疗精神障碍，其通过一种或多种方案增强，在所述方案中患者经历迷幻体验。迷幻体验的特征是以前未知的一个人的思想方面的惊人感知，并且可能包括关于幻觉、联觉、改变的意识状态或专注意识、思维模式的变化、恍惚或催眠状态和神秘状态的一种或多种感知变化。

如本领域中所理解的，心理认知、精神病学或神经学障碍是可能与一种或多种认知损害相关的障碍。如本文所使用，术语“精神病学障碍”是一种临床上显著的行为或心理学综合征或模式，其发生在个体中并且其与当前的痛苦(例如，疼痛症状)或无能(即，一个或多个重要功能区域的损害)相关或与遭受死亡、疼痛、无能或严重丧失自由的风险显著增加相关。

本文提及的精神病学或神经学障碍的诊断标准提供在精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第五版(DSM-5)中。

本文中使用的术语“强迫性障碍”(OCD)定义为存在强迫意念或强迫行为，但通常两者兼有。症状可以造成严重的功能损害和/或痛苦。强迫意念被定义为反复进入人的思想中的不希望的侵入性想法、图像或冲动。强迫行为是人感到被驱使去执行的重复行为或心理活动。通常，OCD表现为一种或多种强迫意念，它们驱动采取强迫行为。例如，对病菌的强迫意念可能驱动清洁的强迫行为，或者对食物的强迫意念可能驱动吃得过多、吃得太少或进食后呕吐的强迫行为(即对食物的强迫意念可能自身表现为进食障碍)。强迫行为可以是明显的且可被他人观察到，例如检查门上锁，或可以是无法观察到的隐蔽心理活动，诸如在脑海中重复某个短语。

术语“进食障碍”包括神经性厌食、食欲亢进和暴食症(BED)。神经性厌食的症状包括吃得太少和/或运动太多以保持体重尽可能低。食欲亢进的症状包括在非常短的时间内吃大量食物(即暴饮暴食)，并然后故意呕吐、使用泻药、吃得太少和/或运动太多以防止体重增加。BED的症状包括经常吃大量食物直到感到不舒适地饱胀，并因此感到不安或内疚。

本文中使用的术语“抑郁障碍”包括重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、双相障碍、双相抑郁、和绝症患者的抑郁。

本文中使用的术语“重性抑郁障碍”(MDD，也被称为重性抑郁或临床抑郁)定义为在两周或更长的阶段中在大部分日子，几乎每天存在下述症状中的五种或多种(在本文中也被称为“重性抑郁发作”)：

●情绪低落，诸如感到悲伤、空虚或流泪(在儿童和青少年中，情绪低落可以表现为持续的易怒)；

●对所有或大多数活动的兴趣显著降低或感觉不愉快；

●不饮食时体重明显减轻、体重增加或食欲下降或增加(在儿童中，体重没有按预期增加)；

●失眠或睡眠欲望增加；

●其它人可以观察到的不安或缓慢行为；

●疲劳或能量损失；

●无价值感，或过度或不当的内疚；

●难以做决定，或难以思考或集中注意力；

●反复出现死亡或自杀的念头，或企图自杀。

至少其中一种症状必须是情绪低落或失去兴趣或快乐。

持续性抑郁障碍，也被称为心境恶劣，被定义为表现出以下两个特征的患者：

A.至少两年来几乎每天都有大部分时间情绪低落。儿童和青少年可能有易怒的情绪，且时间范围为至少一年。

B.在抑郁时，一个人经历以下症状中的至少两种：

●过量进食或食欲不振。

●睡得太多或难以入睡。

●疲劳、缺乏精力。

●自尊心差。

●难以集中注意力或做决定。

如本文所使用，术语“难治性的重性抑郁障碍”描述了未能对采用标准护理疗法的适当治疗产生适当反应的MDD。

如本文所使用，“双相障碍”，也被称为躁狂-抑郁症，是一种导致情绪、精力、活动水平和执行日常任务的能力的不寻常的变化的障碍。

双相障碍存在两个定义的子类别；它们都涉及情绪、精力和活动水平的明显变化。这些情绪的范围从极度“兴奋”、兴高采烈和精力充沛的行为(被称为躁狂发作，并在下面进一步定义)的阶段到非常悲伤、“沮丧”或绝望的阶段(被称为抑郁发作)。不太严重的躁狂阶段被称为轻度躁狂发作。

双相I障碍—定义为持续至少7天的躁狂发作，或如此严重使得人需要立即住院治疗的躁狂症状。通常，抑郁发作也会发生，通常持续至少2周。具有混合特征(同时具有抑郁和躁狂症状)的抑郁发作也是可能的。

双相II障碍—定义为抑郁发作和轻度躁狂发作的模式，但不是上述全面的躁狂发作。

如本文所使用，“双相抑郁”被定义为正在经历抑郁症状并伴有先前或共存的躁狂症状发作、但不符合双相障碍的临床标准的个体。

如本文所使用，术语“焦虑障碍”包括广泛性焦虑障碍、恐怖症、惊恐障碍、社交焦虑障碍和创伤后应激障碍。

如本文所使用的“广泛性焦虑障碍”(GAD)是指以长期焦虑为特征的慢性障碍，其不专注于任何一个物体或情况。遭受GAD的人会经历非特定的持续恐惧和担忧，并过度关注日常事务。GAD的特征是伴有以下症状中的三种或更多种的慢性过度担忧：躁动、疲劳、专注问题、易怒、肌肉紧张和睡眠紊乱。

“恐惧症”被定义为对受影响的人会竭尽全力避免的物体或情况的持续恐惧，通常与所造成的实际危险不成比例。如果无法完全避免恐惧的物体或情况，受影响的人将承受明显的痛苦和对社会或职业活动的明显干扰。

遭受“惊恐障碍”的患者被定义为经历强烈惊吓和恐惧的一次或多次短暂发作(也被称为惊恐发作)的人，通常特征为震颤、颤抖、意识错乱、头晕、恶心和/或呼吸困难。惊恐发作被定义为在不到十分钟内突然出现并达到峰值的恐惧或不适。

“社交焦虑障碍”被定义为对负面公众监督、公众窘迫、羞辱或社会互动的强烈恐惧和回避。社交焦虑经常表现出特定的身体症状，包括脸红、出汗和说话困难。

“创伤后应激障碍”(PTSD)是一种由创伤经历引起的焦虑障碍。创伤后应激可以来自极端情况，诸如战斗、自然灾害、强奸、人质情况、儿童虐待、欺凌或甚至严重事故。常见的症状包括过度警觉、影像重现、回避行为、焦虑、愤怒和抑郁。

如本文所使用，术语“产后抑郁”(PPD，也被称为出生后抑郁)是新生婴儿的任一位父母所经历的抑郁形式。症状通常在婴儿娩出后4周内出现，并且通常包括极度悲伤、疲劳、焦虑、对爱好和活动失去兴趣或乐趣、易怒以及睡眠或饮食模式的改变。

如本文所使用，术语“物质滥用”是指药物的模式化使用，其中使用者以对自己或他人有害的量或方法消耗该物质。

如本文所使用，术语“意志减退障碍”表示包括开始和执行自我导向的有目的活动的动机的减少作为症状的障碍。

应当理解，当x为1时，“LiAl^xH₄”是指还原剂(能够降低有机化合物的氧化水平的试剂)氢化铝锂，所以^xH是氕(原子质量为1的氢)，或当x为2时，“LiAl^xH₄”是指氘化铝锂，所以^xH是氘(原子质量为2的氢)。根据一些实施方案，“LiAl^xH₄”是指LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄。根据一些实施方案，“LiAl^xH₄”是任选地包含0.1至99.9％的LiAlH₄的LiAlD₄。本文公开的方法的阶段2包括使式II的化合物与LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄反应，即LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄的混合物可以与式II的化合物反应。可以使用2％至98％氢化铝锂或2％至98％的氘化锂铝的混合物。

除非上下文另外指出，否则胺是指仲胺。

高效液相色谱法(HPLC)是一种用于分离、确定和量化混合物中的每种组分的分析化学技术。有关HPLC的综述，参见A.M.Sabir等人,Int.Res.J.Pharm.,2013,4,4,39-46。

本文提及的溶剂包括MeCN(乙腈)、DCM(二氯甲烷)、丙酮、IPA(异丙醇)、iPrOAc(乙酸异丙酯)、TBME(叔丁基甲基醚)、THF(四氢呋喃)、2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、乙醇和甲苯。如本文所使用，术语醚溶剂是指含有烷基-O-烷基部分的溶剂，其中两个烷基组分可以连接。醚溶剂包括乙醚、TBME、THF和2-MeTHF。

干燥剂是一种用于从溶液中的有机化合物除去水的化学品。干燥剂的实例包括氯化钙、硫酸镁和硫酸钠。本文所述的干燥剂通常是硫酸镁。

适用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂是形成无毒酸阴离子的酸。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和葡萄糖酸盐。

碱性水溶液是指适合后处理的温和碱，例如10％碳酸钾溶液。

如上所述，本发明在其第一方面提供了用于治疗用途的式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中^xH是氕或氘，

n选自1、2、3或4，

R¹独立地选自-R³、-OR³、-O(CO)R³、-F、-Cl、-Br或-I，且

R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

R²独立地选自C₁-C₄烷基，并且通常独立地选自甲基或乙基。在某些实施方案中，R²是甲基。

R¹独立地选自-R³、-OR³、-O(CO)R³、-F、-Cl、-Br或-I，并且R³选自C₁-C₄烷基。通常，R¹独立地选自–OR³和-O(CO)R³。通常，R³是甲基或乙基。在某些实施方案中，R³是甲基。在某些实施方案中，R¹是甲氧基或乙酰氧基，例如甲氧基。

在某些实施方案中，n是1-4。在某些实施方案中，其中n>1，至少一个R¹在4-或5-位。

在某些实施方案中，n是0或1。在某些实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是1且R¹在4-或5-位。

在某些实施方案中，n是1且R¹选自-OR³和-O(CO)R³，通常其中R³是甲基。通常，R¹是-OR³，通常其中R³是甲基(即R¹通常是OMe)。

在某些实施方案中，当n是1时，R¹选自4-甲氧基(4-MeO)、5-MeO、4-乙酰氧基(4-AcO)和5-AcO，诸如5-甲氧基。

在一些实施方案中，^xH是氘。

在第一方面的更具体的实施方案中，式I的化合物是α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺。

可以制备式I的化合物的方法如下所述并且适用于制备高纯度的式I的化合物。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有在99％和100％之间的HPLC纯度，例如在99.5％和100％之间的HPLC纯度。在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有在99.9％至100％之间的HPLC纯度，例如在99.95％至100％之间的HPLC纯度。

在某些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐通过HPLC产生两个或更少的杂质峰。在某些实施方案中，当式I的化合物或其药学上可接受的盐通过HPLC产生杂质峰时，杂质峰不大于0.2％。在某些实施方案中，HPLC的杂质峰不大于0.1％。

在某些实施方案中，式I的化合物是药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐通常包含式I的化合物和合适的酸。式I的化合物通常在-N(R²)₂处质子化，形成-[NH(R²)₂]⁺，并且所得正电荷被阴离子抵消。

P.H.Stahl和C.G.Wermuth在以下文献中提供了药用盐和其中包含的酸的综述：Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。在该综述中描述的酸是式I的药学上可接受的盐的合适组分。

在某些实施方案中，酸选自以下的任一种：富马酸、酒石酸、柠檬酸、盐酸、乙酸、乳酸、葡萄糖酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一碳烯酸。

通常，酸选自富马酸、酒石酸、柠檬酸和盐酸中的任一种。在某些实施方案中，酸是富马酸，即药学上可接受的盐是富马酸盐。

如上所述，本发明在其第二方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中^xH是氕或氘，

n选自1、2、3或4，

R¹独立地选自-R³、-OR³、-O(CO)R³、-F、-Cl、-Br或-I，并且

R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基，条件是当n为1且R¹为5-甲氧基时，一个^xH为氘，另一个为氕。

为了避免疑义，与本发明第一方面的式I的化合物或其药学上可接受的盐相关的实施方案在细节上做必要的修改后也适用于第二方面，条件是当n为1且R¹为5-甲氧基时，一个^xH是氘且另一个是氕。例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐的R²可以是甲基；R¹可以是甲氧基或乙酰氧基；和/或n可以是1且R¹可以在4-或5-位。

本文还公开了用于制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的合成方法。该方法包括阶段1和阶段2，其中阶段1包括：

(i)使式III的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；

(ii)使所述活化的化合物与具有式(R²)₂NH的胺反应以产生式II的化合物；

并且其中阶段2包括使式II的化合物与LiAlD₄或与LiAlH₄和LiAlD₄反应，

其中^xH是氕或氘，

n选自1、2、3或4，

R¹独立地选自-R³、-OR³、-O(CO)R³、-F、-Cl、-Br或-I，并且

R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

为了避免疑义，与本发明的第一方面的式I的化合物或其药学上可接受的盐相关的实施方案在细节上做必要的修改后也适用于式I的化合物(因此式III和II的化合物)的合成方法。例如，式I的化合物或其药学上可接受的盐(因此还有式II的化合物和具有式(R²)₂NH的胺)的R²可以是甲基；式I(因此还有式III和II)的化合物的R¹可以是甲氧基或乙酰氧基；和/或n可以是1并且R¹可以在4-或5-位。

该合成方法避免了使用有问题的草酰氯并采用可以衍生自生长素的式III的化合物。高质量和纯度的式III的生长素可以大规模商购和/或可以通过Fischer合成、Bartoli合成、Japp-Klingemann合成或Larock合成容易地合成(参见，例如，M.B.Smith和J.March,2020,March’s Advanced Organic Chemistry,第8版,Wiley,New Jersey)。该方法是高效的、可放大的，与当前良好生产规范(cGMP)相容，并且适用于制备高纯度的式I的化合物。例如，该方法适用于以1g至100kg范围内的批量规模制备式I的化合物，并且适用于以>99.9％的纯度和65％或更多的总收率制备式I的化合物。

如下制备式II的化合物：使式III的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物，并使所述活化的化合物与具有式(R²)₂NH的胺反应。不希望受理论的约束，应当理解，胺的氮原子与式III的羰基的碳原子结合，导致式II的化合物的形成。为了避免疑义，式II和I的R²基团来源于胺的R²基团。因此，如上所述，式II和I的R²独立地选自C₁-C₄烷基，通常独立地选自甲基或乙基，且在某些实施方案中，R²是甲基。

通过使式II的化合物与LiAlD₄或与LiAlH₄和LiAlD₄反应，制备式I的化合物。不希望受理论的约束，应理解由LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄提供的氢离子或氘离子与式II的羰基的碳原子结合，导致式I的化合物的形成。为了避免疑义，式I的^xH基团来源于由LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄提供的氢离子或氘离子。

如上所述，该方法包括阶段1和阶段2。阶段1包括：

(i)使式III的化合物与两种或多种偶联剂反应以产生活化的化合物；和

(ii)使所述活化的化合物与具有式(R²)₂NH的胺反应以产生式II的化合物。

术语“偶联剂”是指促进胺和羧酸之间的化学反应的试剂。两种或更多种偶联剂可以包含羧酸活化剂，即与式III的羧酸部分反应以产生包含衍生自原始羧酸部分的活化部分的化合物的试剂，所述活化部分更可能与胺而不是原始羧酸部分反应。

活化的化合物是式III的化合物与两种或更多种偶联剂之间的反应的产物。当两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂时，所述活化的化合物包含从式III的原始羧酸部分衍生的活化部分，其比原始羧酸部分更可能与胺反应。

两种或更多种偶联剂可以包含羧酸活化剂。两种或更多种偶联剂可以包含添加剂偶联剂。

添加剂偶联剂(在本文中也被称为“添加剂”)是增强偶联剂的反应性的试剂。所述添加剂可以是这样的化合物：其能够与式III和偶联剂的反应产物(产物是包含活化部分的化合物)反应以产生包含甚至更活化的部分的化合物，所述甚至更活化的部分比原始活化部分更可能与胺反应。

添加剂能够与式III和偶联剂的反应产物(产物是包含活化部分的化合物)反应以产生包含甚至更活化的部分的活化的化合物，所述甚至更活化的部分比原始活化部分更可能与胺反应。

通常，两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂和添加剂偶联剂。

所述两种或更多种偶联剂中的至少一种可以选自碳二亚胺偶联剂、鏻偶联剂和3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，诸如碳二亚胺偶联剂或鏻偶联剂。所述两种或更多种偶联剂中的至少一种可以是碳二亚胺偶联剂。

碳二亚胺偶联剂是包含碳二亚胺基团R’-N＝C＝N-R”的偶联剂，其中R’和R”是任选地被杂原子取代的烃基，所述杂原子选自氮、硫和氧，通常是氮。通常，R’和R”独立地选自C₁-C₆烷基、C₅-C₆环烷基、C₁-C₆烷基氨基和吗啉代C₁-C₆烷基。通常，C₁-C₆烷基是C₃烷基，C₅-C₆环烷基是环己基，C₁-C₆烷基氨基是二甲基氨基丙基，和/或吗啉代C₁-C₆烷基是吗啉代乙基。

所述碳二亚胺偶联剂可以是选自以下的任一种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)和1-环己基-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMCT)。所述碳二亚胺偶联剂可以是选自以下的任一种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)。通常，所述碳二亚胺偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，通常作为盐酸盐(EDC.HCl)。EDC或EDC.HCl是特别优选的，因为它们是无毒的且高水溶性的，便于在阶段1的后处理和洗涤步骤中几乎完全除去它们。

鏻偶联剂包含鏻阳离子和抗衡离子，通常为六氟磷酸根阴离子。所述鏻阳离子可以具有式[PR^a ₃R^b]⁺，其中R^a是二(C₁-C₆)烷基氨基或吡咯烷基，且R^b是卤素或任选地被氮和/或氧原子取代的烃基。通常，R^b是溴、苯并三唑-1-基氧基或7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基。

所述鏻偶联剂可以是选自以下的任一种：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)和(氰基(肟基)乙酸乙酯基-O₂)三-(1-吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)。

所述两种或更多种偶联剂中的至少一种可以是选自以下的添加剂偶联剂：1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONB)、6-氯-1-羟基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-5-氮杂苯并-1,2,3-三氮烯(HODhat)和3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-5-氮杂环庚三烯苯并-1,3-二嗪(HODhad)。

所述两种或更多种偶联剂中的至少一种可以是选自以下的添加剂偶联剂：1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯(Oxyma Pure)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。

所述两种或更多种偶联剂中的至少一种可以是添加剂偶联剂，所述添加剂偶联剂是1-羟基苯并三唑。

所述两种或更多种偶联剂可以由偶联剂和添加剂偶联剂组成，其中所述偶联剂和添加剂偶联剂可以如以上实施方案中所述。

使用偶联剂和添加剂偶联剂的益处是由式III的化合物和具有式(R²)₂NH的胺形成式II的化合物的速率增加。此外，当添加剂偶联剂与碳二亚胺偶联剂一起使用时，可以降低不希望的副反应的可能性。例如，式III的化合物与碳二亚胺偶联剂的反应可能形成O-酰基异脲。这可能经历重排以形成N-酰基脲，这是一种不可能与胺反应的稳定化合物。添加剂偶联剂可以在重排为N-酰基脲之前与O-酰基脲反应，并产生继续与胺反应的化合物，而不是无活性的N-酰基脲。

因此，所述两种或更多种偶联剂可以由碳二亚胺偶联剂和添加剂偶联剂组成。

所述两种或更多种偶联剂可以由N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)组成，通常作为盐酸盐(EDC.HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)。

通常，使用相对于式III的化合物过量的偶联剂。偶联剂:式III的化合物的比例为约1:1至约3:1，通常为约1:1至约2:1，且最通常为约1:1至约1.5:1。

通常，使用相对于式III的化合物过量的添加剂偶联剂。有时，添加剂偶联剂:式III的化合物的比例为约1:1至约3:1，通常为约1:1至约2:1，和最通常为约1:1至约1.5:1。

当两种或更多种偶联剂包含偶联剂和添加剂偶联剂时，可以使用约1:1至约1.5:1的偶联剂:式III的化合物和添加剂偶联剂:式III的化合物的比例。

如上所述，阶段1包括使活化的化合物(使式III的化合物与两种或更多种偶联剂反应的产物)与具有式(R²)₂NH的胺反应以产生式II的化合物。R²独立地选自C₁-C₄烷基。通常，R²独立地选自甲基或乙基。通常，R²是甲基，即所述胺是二甲胺。

在所述方法中采用的胺:式III的化合物的比例通常是约≥1:1。有时，胺:式III的化合物的比例是约1:1至约3:1，通常是约1:1至约2:1。

有时，阶段1进一步包括分离式II的化合物。技术人员知道适合用于分离式II的化合物的本领域技术。例如，可以将式II的化合物萃取到有机溶剂诸如二氯甲烷或乙酸乙酯中，用水溶液诸如碱性水溶液洗涤，并浓缩。为了提高纯度，可以将分离的式II的化合物重结晶。技术人员知道适合用于重结晶式II的化合物的技术。例如，可以在特定温度(例如在环境温度(例如15-25℃)或在其中向溶液施加热的升高的温度下)将式II的化合物溶解在最小量的溶剂中，并将所得溶液冷却以促进沉淀。供选择地或另外地，可以减少溶液的体积以促进沉淀，例如通过在环境温度和压力下简单蒸发。供选择地或另外地，可以使用反溶剂(式II的化合物在其中的溶解度比已经存在的溶剂更低)。

分离的式II的化合物是稳定的，并可以在环境温度(例如在约20℃)下在空气中以固体形式储存。它们可以但不必在惰性条件下，例如在氮气或氩气下，或在降低的温度下，例如在冰箱或冰柜中储存。

通常，在合适的溶剂中进行阶段1的步骤(i)和(ii)。技术人员能够评估哪些溶剂适合用于这些步骤。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、丙酮、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)。在某些实施方案中，在二氯甲烷中进行阶段1的步骤(i)和(ii)。

在合适的温度下进行阶段1的步骤(i)和(ii)，且技术人员能够评估哪些温度适合用于这些步骤。通常，在约10℃至约30℃的温度下进行阶段1的步骤(i)和(ii)。在某些实施方案中，在室温(约20℃)下进行阶段1的步骤(i)和(ii)。

有时，所述方法的阶段1包括以下步骤：

i.使式III的化合物与1至1.5当量的添加剂偶联剂和1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂接触以产生第一组合物；和

ii.使所述第一组合物与1至2当量的具有式(R²)₂NH的胺接触以产生第二组合物。

通常，在所述方法中采用1g或更多，诸如1g至100kg或1g至1kg的式III的化合物。

通常在第一溶剂诸如5至20体积的第一溶剂存在下进行步骤i.和ii.的接触。所述第一溶剂可以选自二氯甲烷(DCM)、丙酮、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中的任一种。通常，所述第一溶剂是DCM。

通常，步骤i.进一步包括搅拌或搅动所述第一组合物。可以将所述第一组合物搅拌或搅动至少30分钟，诸如30分钟至3小时或30分钟至2小时，优选至少1小时，例如1-3小时或1-2小时。可以将所述第一组合物维持在10℃至30℃的温度。

通常在接触之前，将步骤ii.的胺溶解在溶剂诸如四氢呋喃(THF)或醚中。所述胺可以约2M的浓度存在于所述溶剂中。通常，将步骤ii.的胺溶解在THF中。

有时，步骤ii.进一步包括搅拌或搅动所述第二组合物。可以将所述第二组合物搅拌或搅动至少30分钟，诸如30分钟至3小时或30分钟至2小时，优选至少1小时，例如1-3小时或1-2小时。可以将所述第二组合物维持在10℃至30℃的温度。

步骤ii.可以进一步包括使所述第二组合物与碱性水溶液接触以产生第三组合物，例如使所述第二组合物与2至10体积的碱性水溶液诸如包含碳酸钾的水溶液接触。

有时，步骤ii.进一步包括搅拌或搅动所述第三组合物。可以将所述第三组合物搅拌或搅动至少1分钟，诸如1-15分钟或1-10分钟，优选至少5分钟，例如5-15分钟或5-10分钟。可以将所述第三组合物维持在10℃至30℃的温度。

在所述第三组合物包含有机组分和水性组分的情况下，步骤ii.可以进一步包括将所述有机组分与所述水性组分分离。在步骤i的接触的8小时内，可以将所述有机组分与所述水性组分分离。

有时，所述方法的阶段1包括以下步骤：

i.向第一容器加入1g或更多的式III的化合物和1至1.5当量的添加剂偶联剂，

ii.向所述第一容器加入5至20体积的选自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF和EtOAc的第一溶剂，

iii.向所述第一容器加入1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，

iv.在10℃至30℃，将所述第一容器的内容物搅拌至少30分钟，优选至少1小时(诸如1-2小时)，

v.向所述第一容器加入1至2当量的具有式(R²)₂NH的胺，其中优选地将所述胺溶解于醚溶剂中，

vi.在10℃至30℃，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少30分钟，优选至少1小时(诸如1-2小时)，

vii.向所述第一容器加入2至10体积的碱性水溶液，

viii.在10℃至30℃，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少1分钟，优选至少5分钟(诸如5-10分钟)，

ix.使不可混溶的有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式II的化合物，和

x.取出包含式II的化合物的有机级分，

其中步骤i.至x.在单个8小时时段内进行。

通常，所述第一溶剂是DCM。

通常，所述胺是二甲胺。可以将所述胺溶解在THF中，例如以2M的浓度溶解在THF中。

通常，所述碱性水溶液包含碳酸钾。

有时，所述方法的阶段1进一步包括以下步骤：

xi.将所述有机级分用干燥剂，例如选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，

xii.过滤所述有机级分，

xiii.浓缩所述有机级分，例如在真空下诸如在小于1大气压的压力下，

xiv.将所述浓缩的有机级分加入第二容器，

xv.将2至10体积的第二溶剂加入所述第二容器，其中所述第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、乙腈(MeCN)、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，

xvi.在45℃至55℃的温度下，将所述第二容器的内容物搅拌至少1小时，优选至少2小时(诸如2-3小时)，

xvii.将所述第二容器的内容物冷却至15℃至25℃的温度，

xviii.将所述第二容器的内容物过滤以得到滤液，其中所述滤液包含式II的化合物，和

xix.干燥所述滤液。

步骤xi.的干燥剂通常是硫酸镁。通常，步骤xv.的溶剂选自TBME和IPA。

所述方法的阶段2包括使式II的化合物与LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄反应以产生式I的化合物。可以使LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄的混合物与式II的化合物反应。在优选的实施方案中，所述方法的阶段2包括使式II的化合物与LiAlH₄和LiAlD₄的混合物反应。这样的混合物包含LiAlD₄且包含0.1至99.9％的氢化物。可以采用2％至98％的氢化铝锂或2％至98％的氘化铝锂的混合物。有时，LiAlH₄和LiAlD₄的混合物基本上由98％LiAlD₄/2％LiAlH₄组成。有时，这样的混合物基本上由95％LiAlD₄/5％LiAlH₄、95％LiAlD₄/5％LiAlH₄、85％LiAlD₄/15％LiAlH₄、80％LiAlD₄/20％LiAlH₄、75％LiAlD₄/25％LiAlH₄、70％LiAlD₄/30％LiAlH₄、65％LiAlD₄/35％LiAlH₄、60％LiAlD₄/40％LiAlH₄、55％LiAlD₄/45％LiAlH₄、50％LiAlD₄/50％LiAlH₄、45％LiAlD₄/55％LiAlH₄、40％LiAlD₄/60％LiAlH₄、35％LiAlD₄/65％LiAlH₄、30％LiAlD₄/70％LiAlH₄、25％LiAlD₄/75％LiAlH₄、20％LiAlD₄/80％LiAlH₄、15％LiAlD₄/85％LiAlH₄、10％LiAlD₄/90％LiAlH₄、5％LiAlD₄/95％LiAlH₄或2％LiAlD₄/98％LiAlH₄组成。

基本上由指定百分比的LiAlH₄和LiAlD₄组成的LiAlH₄和LiAlD₄的混合物是指所述混合物可以包含另外的组分(除了LiAlH₄和LiAlD₄以外)，但是这些另外组分的存在不会实质上影响所述混合物的基本特征。具体地，基本上由LiAlH₄和LiAlD₄组成的混合物不包含实质量的对于式II的化合物还原产生式I的化合物有害的试剂(例如实质量的以抑制式II的化合物还原产生式I的化合物的方式与LiAlH₄和LiAlD₄、式II的化合物和/或式I的化合物反应的试剂)。

在两者的混合物中包含的LiAlH₄或LiAlD₄的量取决于在式I的化合物中需要的氘化程度。例如，当需要其中一个^xH是氕且另一个是氘的式I的化合物时，50％LiAlH₄和50％LiAlD₄的混合物可以是优选的。供选择地，当需要其中大约一半的化合物包含在α-位的两个氘原子(即两个^xH是氘)且大约一半的化合物包含在α-位的一个氘原子和一个氕原子(即一个^xH是氘且另一个是氕)的式I的化合物的混合物时，25％LiAlH₄和75％LiAlD₄的混合物可以是优选的。

相对于式II的化合物采用的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄的量通常≤1:1。为了避免疑义，LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄相对于式II的化合物的比例是指相对于化合物II的量使用的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄的总量。有时，LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄:式II的化合物的比例是0.5:1至1:1，诸如0.8:1至1:1。通常，LiAlH₄和/或LiAlD₄:式II的化合物的比例是0.9:1。

通常，在合适的溶剂中进行所述方法的阶段2。技术人员能够评估哪些溶剂适合用于阶段2。合适的溶剂的实例包括醚诸如THF和乙醚。通常，在THF中进行阶段2。

通常，将LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄作为LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄在合适的溶剂(诸如醚例如THF或乙醚，通常THF)中的溶液或悬浮液提供。

在合适的温度下进行所述方法的阶段2，并且技术人员能够评估哪些温度适合用于这些步骤。通常，在约-5℃至约65℃的温度下进行阶段2。

通常，阶段2进一步包括分离式I的化合物。技术人员知道适合用于分离式I的化合物的本领域技术。例如，在淬灭反应时(例如用酒石酸盐诸如罗谢尔盐的水溶液)，可以将式I的化合物萃取到有机溶剂诸如醚例如THF或乙醚中，用水溶液诸如碱性水溶液洗涤，并浓缩。可以将分离的式I的化合物重结晶。技术人员知道适合用于重结晶式I的化合物的技术。关于式II的化合物的重结晶所描述的重结晶技术的实例在细节上做必要的修改后适用于式I的化合物的重结晶。

通常，在所述方法中采用约1g或更多，诸如约1g至约100kg或约1g至约1kg的式II的化合物。

通常，所述方法的阶段2包括使式II的化合物与约0.8至约1当量，诸如约0.9当量的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄接触以产生第一组合物。

通常在溶剂(诸如醚例如THF或乙醚，通常THF)存在下进行接触。

通常，接触包括将LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄逐滴加入式II的化合物，其中LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄作为LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄在合适的溶剂(诸如醚，例如THF或乙醚)中的溶液或悬浮液提供。可以将LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄作为2.4M或2M的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄在THF中的溶液或悬浮液提供。有时，将LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄作为2M的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄在THF中的溶液或悬浮液提供。

通常在约-5℃至约65℃的温度下进行接触。

通常，阶段2进一步包括搅拌或搅动所述第一组合物。可以将所述第一组合物搅拌或搅动约1小时至约6小时，通常约2小时。可以将所述第一组合物在约55℃至约65℃的温度下搅拌或搅动。通常，将所述第一组合物在约55℃至约65℃的温度下搅拌或搅动，并然后冷却至约10℃至约30℃的温度。

通常，使式II的化合物与约0.9当量的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄接触。

本发明的方法的阶段2可以包括以下步骤：

i.向第三容器加入1g或更多(诸如1g至1kg)的式II的化合物，

ii.向所述第三容器加入5至20体积的醚溶剂，

iii.在-5℃至65℃的温度下在至少15分钟(例如15-30分钟)内向所述第三容器逐滴加入0.8至1当量的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄在醚溶剂中的溶液，

iv.将所述第三容器的内容物在55℃至65℃下搅拌1小时至6小时，优选2小时，和

v.将所述第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，

其中所述第三容器的内容物包含式I的化合物。

通常，所述醚溶剂是THF。通常在步骤iii中将0.9当量的LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄加入第三容器。通常将LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄作为2.4M或2M的在THF中的溶液加入第三容器。有时，将LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄作为2M的在THF中的溶液加入第三容器。

有时，所述方法的阶段2包括后处理，所述后处理包括下述步骤：

vi.将5至20体积的酒石酸盐(诸如罗谢尔盐)的水溶液加入第四容器，

vii.在15℃至25℃，在至少15分钟(诸如15分钟至1小时)，优选至少30分钟(诸如30分钟至1小时)内，将包含粗制的式I的化合物的组合物加入所述第四容器，和

viii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃下搅拌至少30分钟(诸如30分钟至1小时)。

为了避免疑义，包含粗制的式I的化合物的组合物是指在上述的阶段2的步骤v.完成后的第三容器的内容物。

所述方法的阶段2可以进一步包括以下步骤：

ix.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式I的化合物，

x.从所述第四容器取出所述水性级分，

xi.将5至20体积的盐水溶液加入所述第四容器，

xii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟(诸如5-15分钟)，

xiii.取出包含游离碱形式的式I的化合物的有机级分，

xiv.将所述有机级分使用干燥剂，诸如选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，

xv.过滤所述有机级分，和

xvi.浓缩所述有机级分，例如在真空下诸如在小于1大气压的压力下。

分离的式I的化合物(通过阶段2产生)是稳定的，并可以在环境温度(例如在约20℃)下在空气中以固体形式储存。它们可以但不必在惰性条件下，例如在氮气或氩气下，或在降低的温度，例如在冰箱或冰柜中储存。有时，将式I的化合物储存在溶剂中，例如溶解在乙醇中。有时，将式I的化合物储存在溶剂中超过8小时，通常超过12小时。

如上所述，式I的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。通过与合适的酸反应，可以由式I的化合物形成药学上可接受的盐。因此，所述方法可以进一步包括阶段3，其中使式I的化合物与酸性试剂反应以产生式I的化合物的药学上可接受的盐。所述酸性试剂可以适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐。

为了避免疑义，当试剂在本文中以当量数表示时，这是分别关于阶段1、阶段2或阶段3中的试剂相对于式III、式II或式I的化合物的摩尔当量。

合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法通常包括阶段1、阶段2和阶段3，其中阶段1包括：

(ii)使所述活化的化合物与具有式(R²)₂NH的胺反应以产生式II的化合物；和

(iii)分离式II的化合物；

阶段2包括使式II的化合物与LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄反应；且

阶段3包括使式I的化合物与酸性试剂反应的步骤，所述酸性试剂适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐。

有时，使用≥1:1的酸性试剂:式I的化合物的比例。通常，酸性试剂:式I的化合物的比例是1:1。

通常，在合适的溶剂中进行所述方法的阶段3。技术人员能够评估哪些溶剂适合用于阶段3。合适的溶剂的实例包括乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN。通常在乙醇中进行阶段3。

在合适的温度下进行本发明的方法的阶段3，且技术人员能够评估哪些温度适合用于这些步骤。

所述方法的阶段3通常包括使式I的化合物与酸性试剂接触以产生第一组合物。通常，在70-100℃，例如70-90℃或70-80℃的温度下进行阶段3的接触。有时，在约75℃的温度下进行阶段3的接触。

通常，阶段3进一步包括分离式I的药学上可接受的盐。技术人员知道适合用于分离这样的化合物的本领域技术。例如，当将化合物溶解在悬浮液中时，通过过滤，诸如热过滤，可以将其与悬浮液的一些其它组分分离。式I的药学上可接受的盐可以从滤液中沉淀出来。技术人员知道促进化合物从溶液中沉淀的方法，诸如冷却溶液、浓缩溶液和/或向溶液中加入化合物的晶型以促进成核和化合物的其它晶体从溶液中生长(即引晶)。可以重结晶式I的药学上可接受的盐。技术人员知道适合用于重结晶式I的药学上可接受的盐的技术。关于式II的化合物的重结晶所描述的重结晶技术的实例在细节上做必要的修改后适用于式I的药学上可接受的盐的重结晶。

所述方法的阶段3可以包括以下步骤：

i.向第五容器加入至少1当量的适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂，

ii.将式I的化合物以游离碱形式溶解在5至20体积的溶剂中，诸如选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂，并将所述溶液加入所述第五反应容器，

iii.在高于72℃(诸如72-90℃)的温度下搅拌所述第五容器的内容物，

iv.过滤所述第五容器的内容物，

v.将滤液加入第六容器并将内容物冷却至67℃至73℃的温度，

vi.任选地用式I的化合物的药学上可接受的盐的晶型对所述第六容器引晶，

vii.将所述第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟(诸如30分钟至1小时)，

viii.将所述第六容器的内容物以2-8℃/小时的速率冷却至-5℃至5℃的温度，和

ix.过滤所述第六容器的内容物以产生滤饼，其包含式I的化合物的药学上可接受的盐。

通常，步骤ii.的溶剂是乙醇。通常，在步骤viii.中的冷却速率是5℃/小时。

如上所述，药学上可接受的盐通常包含式I化合物和合适的酸。上面列出的作为本发明药学上可接受的盐的合适组分的酸在细节上做必要的修改后适用于所述方法的阶段3的酸性试剂。

通常，所述酸性试剂是选自以下的任一种：富马酸、酒石酸、柠檬酸和盐酸，例如富马酸。

可以通过上述合成方法制备的优选的致幻色胺的实例包括在表1中列出的那些。本文公开的化合物的R¹和R²可以是表1中描述的组合中的任一种。表1中还显示了包含式I的化合物及其质子和氘代类似物的混合物的优选药物物质的分子量。

表1：可以通过本文公开的合成方法制备的致幻色胺的实例

本文公开的合成方法对于制备治疗性氘代取代二烷基色胺特别有用，因为该方法采用比本领域已知的其它合成显著更少的LiAlD₄，因为该方法在α位而不是β位取代氘。LiAlD₄是该合成中最昂贵和最难制备的试剂之一。此外，本文公开的优化方法降低了对LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄的需要，例如从2当量降低到0.9当量，这提高了制备式I的氘代化合物的经济效率。鉴于此，通过本文公开的合成方法制备式I的化合物比通常在α和β位均被氘代的已知氘代类似物更便宜。

本文公开的合成方法是有效的；可以50％至100％，诸如60％至100％或65％至100％的总收率，制备式I的化合物。

本文还公开了一种适用于制备式I的化合物的试剂盒，其中该试剂盒包含：

(A)式III的化合物，

(B)两种或更多种偶联剂，

(C)具有式(R²)₂NH的胺，

(D)LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄，和

(E)适用于制备式I化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂；

其中式I和III的化合物如关于本文公开的合成方法所定义。

为避免疑义，公开内容涉及式I和III的化合物或其药学上可接受的盐、两种或更多种偶联剂、式(R²)₂NH的胺、LiAlD₄或LiAlH₄和LiAlD₄，并且本文公开的合成方法的酸性试剂在细节上做必要的修改后适用于试剂盒。例如，式(R²)₂NH的胺(以及因此式I的化合物或其药学上可接受的盐)的R²可以是甲基；式I和III的R¹可以是甲氧基或乙酰氧基；和/或n可以是1并且R¹可以在4-或5-位；两种或更多种偶联剂可以包含碳二亚胺偶联剂和添加剂偶联剂；LiAlD₄或LiAlH₄与LiAlD₄:式III的化合物的比例可以为0.8:1至1:1；和/或酸性试剂可以是富马酸。

如上所述，发明人已经观察到氘化程度与对母体化合物代谢半衰期增强的影响之间的可量化关系。从第三方面来看，提供了包含至少第一和第二化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中第一化合物选自第一或第二方面中定义的化合物并且第二化合物是第一化合物的未氘代类似物。

第一化合物在α位包含1个或2个氘原子，但除了存在1个或2个氘原子外，它与第二(未氘代，即质子)化合物相同。

通常，组合物包含按重量计2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、60％、75％、90％、95％、96％或98％或更多的第一化合物。在一些实施方案中，组合物包含按重量计2％至90％、2％至95％、2％至96％、2％至97％、2％至98％，例如5％至90％、5％至95％、5％至96％、5％至97％、5％至98％；10％至90％、10％至95％、10％至96％、10％至97％、10％至98％；15％至90％、15％至95％、15％至96％、15％至97％、15％至98％；20％至90％、20％至95％、20％至96％、20％至97％、20％至98％；25％至90％、25％至95％、25％至96％、25％至97％、25％至98％；30％至90％、30％至95％、30％至96％、30％至97％、30％至98％；50％至90％、50％至95％、50％至96％、50％至97％、50％至98％；60％至90％、60％至95％、60％至96％、60％至97％、60％至98％；或75％至90％、75％至95％、75％至96％、75％至97％、75％至98％的第一化合物。

该组合物可以包含按重量计2％至98％的第二化合物，优选包含按重量计5％至95％的第二化合物。优选的组合物包含按重量计10％至90％的第二化合物，或按重量计15％至85％的第二化合物，或按重量计20％至80％的第二化合物，或按重量计25％至75％的第二化合物，或按重量计30％至70％的第二化合物，或按重量计40％至60％的第二化合物。

该组合物优选包含按重量计5％至95％的第一化合物。

在一些实施方案中，组合物包含第一、第二和第三化合物，其中第一化合物选自第一或第二方面中定义的化合物，条件是^xH是氕，第二化合物是第一化合物的未氘代类似物，且第三化合物是第一化合物的氘代类似物，其与第一化合物的不同之处仅在于^xH是氘而不是氕。

通常，该组合物包含按重量计2％或更多的第一或第三化合物。在一些实施方案中，组合物包含按重量计2％或更多的第一化合物。在一些实施方案中，组合物包含按重量计2％或更多的第一化合物和按重量计2％或更多的第三化合物。

应理解，当组合物包含按重量计2％或更多的第一或第三化合物时，这样的组合物可包含按重量计最高达95％、最高达96％、最高达97％或最高达98％的第一或第三化合物。

在一些实施方案中，第一化合物按重量计占总组合物的至多50％。应当理解，在这样的实施方案中，基于总组合物，这样的组合物可以包含按重量计2％或更多，例如5％或更多、10％或更多、15％或更多、20％或更多、25％或更多或30％或更多的第一化合物。

根据具体实施方案，组合物基本上由至少第一和第二化合物或其药学上可接受的盐组成，其中第一化合物选自第一或第二方面中定义的化合物，并且第二化合物是第一化合物的未氘代类似物。基本上由至少第一和第二化合物组成的组合物是指该组合物可以包含另外的组分(除了至少第一和第二化合物之外)，但是这些另外的组分的存在不会实质上影响组合物的基本特征。特别地，基本上由至少第一和第二化合物组成的组合物将不包含实质量的其他药学活性物质(即实质量的其他药物物质)。

如实施例部分和相关图3和4中详述的，发明人已经证明，在N,N-二甲基色胺的α-碳处增加氘富集增加代谢稳定性，导致清除率降低和更长的半衰期。分子量和半衰期之间存在线性关系，特别是当用于制备本发明的包含富含氘的N,N-二甲基色胺的组合物的输入还原剂包含比例在约1:2.5和约2.5:1之间的LiAlH₄和LiAlD₄时。

根据具体实施方案，第三方面的组合物包含至少第一和第二化合物或其药学上可接受的盐，其中第一化合物选自第一或第二方面中定义的化合物，其中R¹和R²如表1中所定义，第二化合物是第一化合物的未氘代类似物。在一些实施方案中，组合物的平均分子量如表1中所定义。

在一些实施方案中，组合物包含第一、第二和第三化合物，其中第一化合物选自第一或第二方面中定义的化合物，其中R¹和R²如表1中所定义，条件是^xH是氕，第二化合物是第一化合物的未氘代类似物，且第三化合物是第一化合物的氘代类似物，其与第一化合物的区别仅在于^xH是氘而不是氕。在一些实施方案中，组合物的平均分子量如表1中所定义。

在一些实施方案中，第三方面的组合物基本上由第一、第二和任选的第三化合物组成。如本文所使用，平均分子量是指第一、第二和任选的第三化合物的分子量的加权平均值，如通过适当的质谱技术，例如LC-MS SIM(选择离子监测)，在适用的情况下忽略任何由药学上可接受的盐的形成引起的重量贡献测量的。在一些实施方案中，平均分子量是加权平均值。

应当理解，本领域技术人员可以通过本文的教导，特别是通过调节本文所述的还原反应中氢化铝锂和氘化铝锂的相对比例，来实现提供具有这样的特定平均分子量的组合物。

通过记载该组合物基本上由第一、第二和任选的第三化合物组成是指该组合物可以包含除这些以外的另外的组分，但这些另外的组分的存在不会实质性地影响该组合物的基本特征。特别地，该组合物将不包含实质量的其他药学活性化合物，包括其他式I的化合物和/或其质子类似物。

换言之，或者说，根据这些具体实施方案的组合物构成包含生物活性成分的药物物质，该生物活性成分基本上由第一、第二和任选的第三化合物的混合物组成，其中药物物质任选地为药学上可接受的盐的形式。

应当理解，根据这些具体实施方案的组合物包含量大于在同位素未富集的质子类似物中存在的量的第一化合物和任选的第三化合物。还应当理解，在这些具体实施方案中的第一和任选的第三化合物的比例越大，组合物的平均分子量就越高。

从第四方面来看，提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的如第一方面定义的化合物或第二方面的化合物，或其药学上可接受的盐，或第三方面的组合物。

本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的药物组合物可以由技术人员制备，药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于在以下文献中描述的那些：Gennaro等人,Remmington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott,Williams and Wilkins,2000(具体第5部分:药物制备)。合适的赋形剂也描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版；A.Wade和P.J.Weller编著,AmericanPharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994。M.F.Powell,T.Nguyen和L.Baloian在PDA J.Pharm.Sci.Technol.,52,238-311(1998)中提供了适合用于胃肠外施用(除通过口腔或消化道以外的施用)的赋形剂的综述。在该综述文章中列出的所有可溶性赋形剂都是用于本发明第四方面的适合的赋形剂。组合物包括适合用于口服、鼻、局部(包括含服、舌下和透皮)、胃肠外(包括皮下、静脉内和肌肉内)或直肠施用的那些。

本发明的药物组合物可以压制成固体剂量单位，诸如片剂，或加工成胶囊剂或栓剂。借助于药学上合适的液体，还可以将化合物制备成溶液、混悬剂、乳剂或喷雾剂的形式。为了制备剂量单位，包括片剂，考虑使用常规添加剂诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般而言，可以使用任何药学上可接受的添加剂。

可以用于制备和施用药物组合物的合适填充剂包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等，或以合适量使用的它们的混合物。对于胃肠外施用，可以使用水性悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，它们含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。

本发明还提供了本发明的药物组合物，其与适用于该组合物的包装材料组合，所述包装材料包括所述药物组合物的使用说明。

在一些实施方案中，所述治疗方法是迷幻辅助心理疗法，即所述疗法是通过心理学手段治疗精神障碍，其通过一种或多种方案增强，在所述方案中患者经历通过化合物或组合物的施用所诱导的迷幻体验。

从第六方面来看，提供了第一或第二方面定义的化合物、其药学上可接受的盐、或第三或第四方面的组合物，其用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。

在另一个方面，本发明提供了在第一或第二方面定义的化合物或其药学上可接受的盐或第三或第四方面的组合物用于制备药物的用途。在某些实施方案中，所述药物用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。

在某些实施方案中，所述精神病学或神经学障碍选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。通常，所述精神病学或神经学障碍选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用，和(v)意志减退障碍。

在某些实施方案中，所述障碍选自重性抑郁障碍、难治性重性抑郁障碍、产后抑郁、强迫性障碍和进食障碍诸如强迫性进食障碍。

在某些实施方案中，所述精神病学或神经学障碍是重性抑郁障碍。在某些实施方案中，所述精神病学或神经学障碍是难治性抑郁。

如上所述，本发明化合物具有改善的口服生物利用度，因为在胃肠道中单胺氧化酶对它们的代谢慢于它们的α-二质子类似物。因此，在某些实施方案中，所述疗法或治疗方法包括化合物或其药学上可接受的盐或组合物的口服施用。

从第七方面来看，提供了一种治疗方法，包括向有此需要的患者施用第一或第二方面中定义的化合物、其药学上可接受的盐或第三或第四方面的组合物。

在一些实施方案中，治疗方法是迷幻辅助心理疗法，即治疗方法是通过心理手段治疗精神障碍，其通过一种或多种方案增强，其中患者经受通过施用化合物或组合物诱导的迷幻体验。

在一些实施方案中，治疗方法是治疗精神病学或神经学障碍的方法。为避免疑义，本发明的第五或第六方面的与治疗方法有关的实施方案在细节上做必要的修改后适用于第七方面。例如，所述障碍可以选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用，和(v)意志减退障碍；和/或治疗方法可以包括口服施用化合物或组合物。

为了治疗所述障碍，施用有效量的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，即足以降低或阻止障碍的进展速度或改善或治愈障碍并且从而产生期望的治疗或抑制作用的量。

如上所述，本发明的化合物具有改善的口服生物利用度。因此，从第八方面来看，提供了一种口服剂型，其包含在第一或第二方面定义的化合物、其药学上可接受的盐或第三第四方面的组合物。“口服剂型”是指包含特定剂量的化合物或组合物的特定构型(诸如片剂或胶囊剂)，其中所述构型适合用于口服施用。所述口服剂型可以是固体剂型，诸如片剂、胶囊剂、药囊(Sachet)、粉末或颗粒，或液体或半固体口服剂型诸如糖浆剂、溶液、安瓿或分散体。通常，所述口服剂型是固体剂型，通常是片剂或胶囊剂。

本文提及的每个和每篇参考文献在此通过引用整体并入，如同每篇参考文献的整个内容在本文中整体进行阐述。

参考以下非限制性条款和随后的实施例可以进一步理解本发明：

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中至少一个^xH是氘，R¹选自R³、OR³、O(CO)R³、F、Cl、Br或I，并且每个R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

2.条款1的化合物，其中R¹是OR³，优选OMe。

3.条款1或2的化合物，其中每个R²是甲基。

4.条款1-3中任一项的化合物，其中两个^xH都是氘。

5.一种合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括两个阶段，其中阶段1包括使式III的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，随后与具有式(R²)₂NH的胺反应的步骤，且阶段2包括用LiAl^xH₄还原式II的化合物的步骤，

其中LiAl^xH₄是LiAlD₄且任选地包含0.1至99.9％的LiAlH₄，

每个R¹独立地选自R³、OR³、O(CO)R³、F、Cl、Br或I，且

每个R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

6.条款5的方法，其中式I的化合物是药学上可接受的盐，所述方法基本上由三个阶段组成，其中

阶段1包括以下步骤：

i.使式III的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，

ii.使得到的中间体与具有式(R²)₂NH的胺反应；和

iii.分离式II的化合物；

阶段2包括用LiAl^xH₄还原式II的化合物的步骤；和

7.条款5或6的方法，其中阶段1包括以下步骤：

iv.向第一容器加入1g或更多的式III的化合物和1至1.5当量的添加剂偶联剂，

v.向所述第一容器加入5至20体积的选自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF和EtOAc的第一溶剂，

vi.向所述第一容器加入1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，

vii.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物搅拌至少30分钟，优选至少1小时，

viii.向所述第一容器加入1至2当量的具有式(R²)₂NH的胺，其中优选地将所述胺溶解于醚溶剂中，

ix.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少30分钟，优选至少1小时，

x.向所述第一容器加入2至10体积的碱性水溶液，优选10％碳酸钾，

xi.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少1分钟，优选至少5分钟，

xii.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式II的化合物，和

xiii.取出包含式II的化合物的有机级分，

其中步骤iv.至xiii.在单个8小时时段内进行。

8.条款5-7中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含EDC，优选作为HCl盐。

9.条款5-8中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含选自HOBt、HOOBt、HOSu、HOAt、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯和DMAP的添加剂偶联剂。

10.条款5-9中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺EDC.HCl和添加剂偶联剂HOBt。

11.条款5-10中任一项的方法，其中在作为溶剂的DCM中进行阶段1中的反应。

12.条款5-11中任一项的方法，其中所述胺是2M的在THF中的二甲胺。

13.条款5-12中任一项的方法，其中阶段1进一步包括以下步骤：

xiv.将所述有机级分用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，

xv.过滤所述有机级分，

xvi.在小于1大气压下浓缩所述有机级分，

xvii.将所述浓缩的有机级分加入第二容器，

xviii.将2至10体积的第二溶剂加入所述第二容器，其中所述第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、MeCN、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，

xix.在45℃至55℃下，将所述第二容器的内容物搅拌至少1小时，优选至少2小时，

xx.将所述第二容器的内容物冷却至15℃至25℃，

xxi.将所述第二容器的内容物过滤以得到滤液，其中所述滤液包含式II的化合物，和

xxii.干燥所述滤液。

14.条款13的方法，其中所述第二溶剂选自TBME和IPA。

15.条款5-14中任一项的方法，其中阶段2包括以下步骤：

xxiii.向第三容器加入1g或更多的式II的化合物，

xxiv.向所述第三容器加入5至20体积的醚溶剂，

xxv.在至少15分钟内向所述第三容器逐滴加入0.8至1当量的LiAl^xH₄在醚溶剂中的溶液，优选2M溶解在THF中，同时将所述第三容器维持在-5℃至65℃的温度下，

xxvi.将所述第三容器的内容物在55℃至65℃下搅拌1小时至6小时，优选2小时，和

xxvii.将所述第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，

其中所述第三容器的内容物包含式I的化合物。

16.条款5-15中任一项的方法，其中阶段2包括后处理，所述后处理包括下述步骤：

xxviii.将5至20体积的酒石酸盐水溶液加入第四容器，

xxix.在15℃至25℃下，在至少15分钟，优选至少30分钟内，将包含粗制的式III的化合物的组合物加入所述第四容器，和

xxx.在15℃至25℃下，将所述第四容器的内容物搅拌至少30分钟。

17.条款16的方法，其中阶段2进一步包括以下步骤：

xxxi.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式I的化合物，

xxxii.从所述第四容器取出所述水性级分，

xxxiii.将5至20体积的盐水溶液加入所述第四容器，

xxxiv.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟，

xxxv.取出包含游离碱形式的式I的化合物的有机级分，

xxxvi.使用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥所述有机级分，

xxxvii.过滤所述有机级分，和

xxxviii.在小于1大气压的压力下浓缩所述有机级分。

18.条款5-17中任一项的方法，其中阶段3包括以下步骤：

xxxix向第五容器加入至少1当量的适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂，

xl.将1g或更多的游离碱形式的式I的化合物溶解在5至20当量的选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂中，并将所述溶液加入所述第五反应容器，

xli.在高于72℃的温度下搅拌所述第五容器的内容物，

xlii.过滤所述第五容器的内容物，

xliii.将滤液加入第六容器并将内容物冷却至67℃至73℃的温度，

xliv.任选地用式I的化合物的药学上可接受的盐的晶型对所述第六容器引晶；

xlv.将所述第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟，

xlvi.将所述第六容器的内容物以2-8℃/小时的速率冷却至-5℃至5℃的温度，和

xlvii.过滤所述第六容器的内容物以产生滤饼，其包含式I的化合物的药学上可接受的盐。

19.条款5-18中任一项的方法，其中以大于99％的HPLC纯度产生式I的化合物或其药学上可接受的盐。

20.条款1-4中任一项的化合物，可通过条款5-19中任一项的方法获得。

21.条款1-4和20中任一项的化合物，其用于迷幻辅助心理疗法。

22.条款1-4中任一项的化合物，其用于治疗选自以下的精神病学或心理认知障碍：(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。

23.用于合成式I的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：

a.式III的化合物，

b.两种或更多种偶联剂，

c.具有式(R²)₂NH的胺，

d.LiAl^xH₄，和任选地

e.适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂

其中LiAl^xH4是LiAlH₄、LiAlD₄或其混合物，

每个R¹独立地选自R³、-OR³、-O(CO)R³、F、Cl、Br或I，且

每个R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

24.一种口服剂型，包含条款1-4和21-24中任一项的化合物。

25.前述权利要求中任一项的化合物、方法、试剂盒或口服剂型，其中式I的化合物选自α-氘-5-甲氧基二甲基色胺、α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺或其混合物。

26.一种合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括两个阶段，其中阶段1包括使式I的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，然后与具有式(R²)₂NH的胺反应的步骤，第2阶段包括用LiAl^xH₄还原式II的化合物的步骤，

其中每个^xH独立地选自氕和氘，

n选自0、1、2、3或4，

每个R¹独立地选自R³、OR³、O(CO)R³、F、Cl、Br或I，且

每个R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

27.条款26的方法，其中阶段1进一步包括分离式II的化合物的步骤。

28.条款26的方法，其中式III的化合物是药学上可接受的盐，所述方法基本上由三个阶段组成，其中

阶段1包括以下步骤：

i.使式I的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，

ii.使所得中间体与具有式(R²)₂NH的胺反应；和

iii.分离式II的化合物；

阶段2包括用LiAl^xH₄还原式II的化合物的步骤；和

阶段3包括使式III的化合物与适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂反应的步骤。

29.条款26-28中任一项的方法，其中阶段1包括以下步骤：

i.向第一容器加入1g或更多的式I的化合物和1至1.5当量的添加剂偶联剂，

iii.向所述第一容器加入1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，

iv.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物搅拌至少30分钟，优选至少1小时，

vi.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少30分钟，优选至少1小时，

vii.向所述第一容器加入2至10体积的碱性水溶液，优选10％碳酸钾，

viii.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少1分钟，优选至少5分钟，

ix.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式II的化合物，和

x.取出包含式II的化合物的有机级分，

其中步骤i.至x.在单个8小时时段内进行。

30.条款26-29中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含EDC，优选作为HCl盐。

31.条款26-30中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含选自HOBt、HOOBt、HOSu、HOAt、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯和DMAP的添加剂偶联剂。

32.条款26-31中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺EDC.HCl和添加剂偶联剂HOBt。

33.条款26-32中任一项的方法，其中在作为溶剂的DCM中进行阶段1中的反应。

34.条款26-33中任一项的方法，其中所述胺是2M的在THF中的二甲胺。

35.条款28-34中任一项的方法，其中阶段1进一步包括以下步骤：

xi.将所述有机级分用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，

xii.过滤所述有机级分，

xiii.在小于1大气压的压力下浓缩所述有机级分，

xiv.将所述浓缩的有机级分加入第二容器，

xv.将2至10体积的第二溶剂加入所述第二容器，其中所述第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、MeCN、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，

xvi.在45℃至55℃下，将所述第二容器的内容物搅拌至少1小时，优选至少2小时，

xvii.将所述第二容器的内容物冷却至15℃至25℃，

xix.干燥所述滤液。

36.条款35的方法，其中所述第二溶剂选自TBME和IPA。

37.条款26-36中任一项的方法，其中阶段2包括以下步骤：

i.向第三容器加入1g或更多的式II的化合物，

ii.向所述第三容器加入5至20体积的醚溶剂，

iii.在至少15分钟内向所述第三容器逐滴加入0.8至1当量的LiAl^xH₄在醚溶剂中的溶液，优选2M溶解在THF中，同时将所述第三容器维持在-5℃至65℃的温度下，

v.将所述第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，

其中所述第三容器的内容物包含式III的化合物。

38.条款26-27中任一项的方法，其中阶段2包括后处理，所述后处理包括下述步骤：

vi.将5至20体积的酒石酸盐水溶液加入第四容器，

vii.在15℃至25℃下，在至少15分钟，优选至少30分钟内，将包含粗制的式III的化合物的组合物加入所述第四容器，和

viii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃下搅拌至少30分钟。

39.条款38的方法，其中阶段2进一步包括以下步骤：

ix.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式III的化合物，

x.从所述第四容器取出所述水性级分，

xi.将5至20体积的盐水溶液加入所述第四容器，

xii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟，

xiii.取出包含游离碱形式的式III的化合物的有机级分，

xiv.使用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥所述有机级分，

xv.过滤所述有机级分，和

xvi.在小于1大气压的压力下浓缩所述有机级分。

40.条款26-39中任一项的方法，其中阶段3包括以下步骤：

i.向第五容器加入至少1当量的适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂，

ii.将1g或更多的游离碱形式的式III的化合物溶解在5至20当量的选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂中，并将所述溶液加入所述第五反应容器，

iii.在高于72℃的温度下搅拌所述第五容器的内容物，

iv.过滤所述第五容器的内容物，

v.将滤液加入第六容器并将内容物冷却至67℃至73℃的温度，

vi.任选地用式III的化合物的药学上可接受的盐的晶型对所述第六容器引晶，

vii.将所述第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟，

ix.过滤所述第六容器的内容物以产生滤饼，其包含式III的化合物的药学上可接受的盐。

41.条款26-40中任一项的方法，其中式III的化合物以50％或更高的总产率获得。

42.条款26-41中任一项的方法，其中式III的化合物以65％或更高的总产率产生。

43.条款26-42中任一项的方法，其中以大于99％的HPLC纯度制备式III的化合物或其药学上可接受的盐。

44.一种组合物，其以大于99.9％的HPLC纯度包含式III的化合物或其药学上可接受的盐。

45.条款44的组合物，其中式III的化合物或其药用盐以大于99.95％的HPLC纯度存在。

46.条款44或45中任一项的组合物，其具有两个或更少的HPLC杂质峰，其中HPLC杂质峰不大于0.2％。

47.条款44-46中任一项的组合物，其可通过条款26-43中任一项的方法获得。

48.条款26-43中任一项的方法或条款44-47中任一项的组合物，其中n为0，或n为1且R¹选自4-甲氧基、5-甲氧基、4-乙酰氧基和5-乙酰氧基。

49.条款26-43或48中任一项的方法或条款44-48中任一项的组合物，其中每个R²为甲基。

50.条款44-49中任一项的组合物，其用于迷幻辅助心理疗法。

51.条款44-50中任一项的组合物，其用于治疗选自以下的精神病学或心理认知障碍：(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。

52.条款44-51中任一项的组合物，其中式III的化合物是DMT或5-MeO-DMT。

53.条款44-52中任一项的组合物，其中式III的化合物的药学上可接受的盐是DMT富马酸盐，并且优选是具有A型多晶型形式的结晶。

54.条款44-53中任一项的组合物，其用作抗抑郁药。

55.用于合成式III的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：

b.式I的化合物，

c.两种或更多种偶联剂，

d.具有式(R²)₂NH的胺，

e.LiAl^xH₄，和

f.适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂

其中每个^xH独立地选自氕和氘，

n选自0、1、2、3或4，

每个R¹独立地选自R³、OR³、O(CO)R³、F、Cl、Br或I，且

每个R²和R³独立地选自C₁-C₄烷基。

实施例

使用在方案2中描绘的化学法，将220.9g N,N-DMT(作为游离碱)制备为N,N-DMT富马酸盐。还使用改变的条件制备了另外4-6g的6种部分氘代的混合物。

方案2：用于制备二甲基色胺富马酸盐的合成途径

DMT

阶段1：吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联

在N₂下向5L容器中加入吲哚-3-乙酸(257.0g,1.467mol)、HOBt(约20％湿的)(297.3g,1.760mol)和DCM(2313mL)以产生乳白色悬浮液。然后在16-22℃下在5分钟内分批加入EDC.HCl(337.5g,1.760mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在20-30℃下在20分钟内逐滴加入2M的在THF中的二甲胺(1100mL,2.200mol)。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，其中HPLC指示1.1％吲哚-3-乙酸和98.1％阶段1产物。然后向反应混合物加入10％K₂CO₃(1285mL)并搅拌5分钟。分离各层，并将上部水层用DCM(643mL x 2)萃取。将有机萃取物合并，并用饱和盐水(643mL)洗涤。然后将有机萃取物经MgSO₄干燥，过滤并在45℃下在真空中浓缩。这得到了303.1g的作为灰白色粘性固体的粗制阶段1产物。然后在50℃下在TBME(2570mL)中使粗制物质进行2小时的制浆，然后冷却至环境温度，过滤并用TBME(514mL x 2)洗涤。然后将滤饼在50℃下在真空中干燥以得到266.2g呈灰白色固体的阶段1产物(收率＝90％)，通过HPLC确定纯度为98.5％和通过NMR确定纯度为>95％。

阶段2：DMT的制备

在N₂下向5L容器中加入阶段1产物(272.5g,1.347mol)和THF(1363mL)以产生灰白色悬浮液。然后在20-56℃下在35分钟内逐滴加入2.4M的LiAlH₄在THF中的溶液(505.3mL,1.213mol)以产生琥珀色溶液。将溶液加热至60℃保持2小时，其中HPLC指示阶段1产物ND、阶段2产物92.5％、杂质1 2.6％、杂质2 1.9％。将整个反应混合物冷却至环境温度，然后在20-30℃下在30分钟内逐滴加入25％罗谢尔盐溶液(水溶液)(2725mL)。将得到的乳白色悬浮液在20-25℃下搅拌1小时，此后分离各层并将上部有机层用饱和盐水(681mL)洗涤。然后将有机层经MgSO₄干燥、过滤并在45℃下在真空中浓缩。将得到的粗制油状物与EtOH(545mLx 2)共沸。这得到了234.6g(收率＝92％)的阶段2产物，通过HPLC确定纯度为95.0％和通过NMR确定纯度为>95％。

阶段3a(i)-(iii)：DMT富马酸盐的晶种的制备

(i)将阶段2产物(100mg)溶解于8体积的乙酸异丙酯中并温热至50℃，然后加入富马酸(1当量)在乙醇中的溶液。然后使烧瓶在50℃下熟化1小时，然后冷却至室温并搅拌过夜，产生白色悬浮液。将固体过滤分离并在50℃下干燥4小时以得到161mg的产物(>99％收率)。纯度通过HPLC确定为99.5％，且通过NMR确定为>95％。

(ii)在方法(i)中用异丙醇替代乙酸异丙酯，在搅拌过夜后得到白色悬浮液。将固体过滤分离并在50℃下干燥4小时以得到168mg的产物(>99％收率)。纯度通过HPLC确定为99.8％，且通过NMR确定为>95％。

在方法(i)中用四氢呋喃替代乙酸异丙酯，在搅拌过夜后得到白色悬浮液。将固体过滤分离并在50℃下干燥4小时以得到161mg的产物(>99％收率)。纯度通过HPLC确定为99.4％，且通过NMR确定为>95％。

通过x-射线粉末衍射的分析表明，方法(i)至(iii)中每一个的产物是相同的，其被标记为A型。

阶段3b：DMT富马酸盐的制备

在N₂下向5L法兰烧瓶中加入富马酸(152.7g,1.315mol)和阶段2产物(248.2g,1.315mol)在乙醇(2928mL)中的溶液。将混合物加热至75℃以产生深棕色溶液。将溶液精滤进预热(80℃)的5L夹套容器中。然后将溶液冷却至70℃并用A型(0.1重量％)引晶，允许晶种熟化30分钟，然后以5℃/小时的速率冷却至0℃。在0℃下搅拌另外4小时以后，将该批料过滤，并用冷乙醇(496mL x 2)洗涤，并然后在50℃下干燥过夜。这得到了312.4g(收率＝78％)的阶段3产物，通过HPLC确定纯度为99.9％和通过NMR确定纯度为>95％。XRPD:A型。

5MeO-DMT

阶段1：5-甲氧基吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联

在N₂下向100mL 3-颈烧瓶中加入5-甲氧基吲哚-3-乙酸(3.978g,19.385mmol)、HOBt(约20％湿的)(3.927g,23.261mmol)和DCM(40mL)。然后在<30℃下在15分钟内分批加入EDC.HCl(4.459g,23.261mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在<25℃下在15分钟内逐滴加入2M二甲胺(14.54mL,29.078mmol)。搅拌1小时以后，HPLC指示没有剩余起始原料(SM，即5-甲氧基吲哚-3-乙酸)。然后向反应混合物加入10％K₂CO₃(20mL)，搅拌5分钟，然后分离。将下部水层取出，并用DCM(10mL x 2)反萃取。将有机萃取物合并，用饱和盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO₄干燥和过滤。将滤液在45℃下在真空中浓缩以得到3.898g活性产物(收率＝87％)，通过HPLC确定纯度为95.7％。

阶段2：5MeO-DMT的制备

在N₂下向100mL 3-颈烧瓶中加入阶段1甲氧基衍生物(3.85g,16.586mmol)和THF(19.25mL)。然后在<40℃下在30分钟内逐滴加入2.4M的LiAlH₄在THF中的溶液(6.22mL,14.927mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时，其中HPLC指示剩余0.1％SM(阶段1甲氧基衍生物)。然后将反应混合物冷却至环境温度并在<30℃下在30分钟内逐滴淬灭到25％罗谢尔盐(38.5mL)中。将得到的悬浮液搅拌1小时，然后分离。然后将下部水层取出，并将上部有机层用饱和盐水(9.6mL)洗涤。然后将有机层经MgSO₄干燥、过滤并在真空中浓缩，然后与EtOH(10mL x 2)共沸。这得到了3.167g活性产物(收率＝88％)，通过HPLC确定纯度为91.5％。

阶段3：5MeO-DMT富马酸盐的制备

在N₂下向50mL 3-颈烧瓶中加入富马酸(1.675g,14.430mmol)和阶段2甲氧基衍生物(3.15g,14.430mmol)在EtOH(37.8mL)中的溶液。然后将混合物加热至75℃保持1小时，这没有如所预期的产生溶液，将混合物进一步加热至回流(78℃)，这仍然没有得到溶液。因此将悬浮液冷却至0-5℃，过滤并用EtOH(8mL x 2)洗涤，然后在50℃下干燥过夜。这得到了3.165g物质(收率＝65％)，通过HPLC确定纯度为99.9％。

α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺

关于阶段1(5-甲氧基吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联)，参见以上。

阶段2：α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺的制备

在N₂下向100mL 3-颈烧瓶中加入阶段1甲氧基衍生物(3.85g,16.586mmol)和THF(19.25mL)。然后在<40℃下在30分钟内逐滴加入2.4M的LiAlD₄在THF中的溶液(6.22mL,14.927mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时，其中HPLC指示剩余0.1％SM(阶段1甲氧基衍生物)。然后将反应混合物冷却至环境温度并在<30℃下在30分钟内逐滴淬灭到25％罗谢尔盐(38.5mL)中。将得到的悬浮液搅拌1小时，然后分离。然后将下部水层取出，并将上部有机层用饱和盐水(9.6mL)洗涤。然后将有机层经MgSO₄干燥、过滤并在真空中浓缩，然后与EtOH(10mL x 2)共沸。这得到了3.196g活性产物(收率＝88％)，通过HPLC确定纯度为91.5％。

阶段3：α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺富马酸盐的制备

DMT化合物的氘代混合物的合成

使用上面关于未氘代DMT所描述的过程，使用1.8当量的LiAlH₄/LiAlD₄与0.9当量，采用在阶段2使用固体LiAlH₄/LiAlD₄混合物的改进合成。

进行了6次氘代反应。

DMT化合物的氘代混合物(使用1:1LiAlH₄:LiAlD₄)的代表性合成

在N₂下向250mL 3-颈烧瓶中加入LiAlH₄(1.013g,26.7mmol)、LiAlD₄(1.120g,26.7mmol)和THF(100mL)。将得到的悬浮液搅拌30分钟，然后在20-40℃下在15分钟内分批加入阶段1产物(6g,29.666mmol)。然后将反应混合物加热至回流(66℃)保持2小时，其中HPLC指示没有剩余阶段1产物。将混合物冷却至0℃，并在<30℃下在30分钟内用25％罗谢尔盐(水溶液)(120mL)淬灭。将得到的乳状悬浮液搅拌1小时，并然后进行分离。将下部水层取出，并将上部有机层用饱和盐水(30mL)洗涤。然后将有机层经MgSO₄干燥、过滤并在真空中浓缩。这得到了4.3g的粗制物质。然后将粗制物质溶解于乙醇(52mL)中并加入富马酸(2.66g,22.917mmol)，然后加热至75℃。将得到的溶液冷却至环境温度过夜，然后进一步冷却至0-5℃保持1小时。将固体过滤分离并用冷乙醇(6.5mL x 2)洗涤。将滤饼在50℃下干燥过夜以得到5.7g(收率＝63％)的产物，通过HPLC确定纯度为99.9％和通过NMR确定纯度为>95％。

氘代程度的评估

这通过LCMS-SIM(SIM＝单离子监测)实现，该分析给出在N,N-二甲基色胺的保留时间下三种氘代N,N-二甲基色胺化合物(N,N-二甲基色胺(D0)、α-氘-N,N-二甲基色胺(D1)和α,α-二氘-N,N-二甲基色胺(D2))的每种质量的单独离子计数。然后由这些离子计数计算每种组分的百分比。

例如，％D0＝[D0/(D0+D1+D2)]x 100。

HPLC参数

系统：Agilent 1100/1200系列液体色谱仪或等同仪器

柱：Triart Phenyl；150x 4.6mm,3.0μm粒径(Ex:YMC,部件编号:TPH12S03-1546PTH)

流动相A：水:三氟乙酸(100:0.05％)

流动相B：乙腈:三氟乙酸(100:0.05％)

流速：1.0mL/min

停止时间：31分钟后运行时间：4分钟

进样体积：5μL 洗涤瓶：N/A

柱温：30℃组合

波长：200nm，(4nm) 参考：N/A

质谱法参数

系统：Agilent 6100系列Quadrupole LC-MS或等同仪器

干燥气体流速：12.0L/min 干燥气体温度：350℃

喷雾器压力：35psig

碎裂电压(Fragmentor)：110 增益：1.00

MS-SIM范围是目标质量±0.1m/z

6次氘代反应的数据总结在下表2中：

DMT(SPL026)和6种氘代化合物掺合物的体外固有清除率

固有清除率的体外确定是用于预测体内肝清除率的有价值的模型。肝脏是体内药物代谢的主要器官，含有存在于完整细胞中的I相和II相药物代谢酶。

目标

使用人肝细胞评估氘代DMT类似物掺合物相对于DMT的体外固有清除率。

实验的描述

将从10个供体汇集的人(混合性别)肝细胞(54.5万个细胞/mL)用于研究DMT和6种氘代类似物的体外固有清除率。

对于所有试验化合物、以及舒马普坦、血清素、苄胺对照，使用5μM的浓度。选择该浓度是为了使信噪比最大化，同时保持在单胺氧化酶(MAO)的米氏常数(Km)以下。以1μM的实验室验证过的浓度使用地尔硫卓和双氯芬酸对照。

在96孔板中将试验化合物与肝细胞悬液混合，并在37℃下孵育至多60分钟。连续搅拌悬浮液。在7个时间点，取出小等分试样，并通过LC-MS/MS测量其中的试验化合物/掺合物浓度。测量的时间点为2、4、8、15、30、45和60分钟。

将以下LC-MS/MS条件用于分析：

仪器：具有Thermo Vanquish UPLC系统的Thermo TSQ Quantiva

柱：Luna Omega 2.1x50 mm 2.6μm

溶剂A：H₂O+0.1％甲酸

溶剂B：乙腈+0.1％甲酸

流速：0.8ml/min

进样体积：1μl

柱温：65℃

梯度：

时间(min)	溶剂B％
		0.00	5.0
0.90	75.0
		1.36	99.0
1.36	5.0
		1.80	5.0

MS参数：

正离子喷雾电压：4000V

蒸发器温度：450℃

离子转移管温度：365℃

鞘气：54

辅助气：17

吹扫气：1

采样时间：8ms

MRM转换：

●D0＝质荷比189.14>58.16。

●D1＝质荷比190.14>59.17。

●D2＝质荷比191.14>60.17。

通过对不含氘(对于D0转换)或含有高水平的D1或D2氘代(分别对于D1和D2转换)的DMT样品进行初步分析，确定MRM转换。

然后使用得到的浓度-时间曲线计算固有清除率(CLint)和半衰期(t1/2)。为此，将每种分析物的MS峰面积或MS峰面积/IS应答相对于X轴上的采样时间(min)绘制在y轴上的自然对数标度上。这条线的斜率是清除速率常数。这通过-ln(2)/斜率转换为半衰期。由斜率/清除速率常数计算固有清除率，且公式为CLint＝(-1000*斜率)/1x10⁶个细胞/ml的细胞密度，以得到μL/min/百万个细胞的单位。

结果

计算DMT和上述6种氘代混合物的固有清除率和半衰期值。将这些数据根据D0、D1和D2的比率进行加权，以产生每种化合物掺合物的总体固有清除率和半衰期值(表3)。

表3：DMT和6种氘代混合物的体外固有清除率和计算的半衰期

使用回归分析对数据进行线性模型拟合，结果表明，在DMT的α-碳上的氘富集会随着分子量(MW)的增加而线性降低固有清除率，因此能够制备具有可以准确地在确定的范围内预测的半衰期的DMT药物物质。

含有96.6％的D2-DMT的混合物1观察到最大变化，与未氘代的-DMT相比，固有清除率几乎减半(图4)，半衰期几乎翻倍(图3)。氘代的中间体掺合物(混合物2-5)以与分子量相关的方式降低了固有清除率(图4)。

结论

增加代谢稳定性，从而导致清除率降低和半衰期更长。这些数据证实，在DMT的α-碳处增加氘富集会在MW和半衰期之间存在线性关系，特别是当用于通过本发明的方法制备富含氘的含有DMT的药物物质的输入还原剂包含比例在1:2.5至2.5:1之间的LiAlH₄和LiAlD₄时。预期式I的质子、单氘代和二氘代化合物的类似混合物的相对半衰期反映了此处观察到的质子、单氘代和二氘代DMT的混合物的趋势。预期在式I的化合物的α-碳处增加氘富集会增加代谢稳定性，从而导致清除率降低和更长的半衰期。

DMT的最佳模式

阶段1

容器清洁

应激试验

溶剂和试剂的列表

工艺分析

工艺分析1中的阶段1

阶段1B中间体分析-需要QA检查

阶段2

容器清洁

步骤	过程	信息
			33	用THF去污，然后进行丙酮/水清洁	-

应激试验

溶剂和试剂的列表

溶剂/试剂	规范
		THF	标准-NMT 200ppm水，通过KF确定
2.4M LiAlH<sub>4</sub>	不取样-Aldrich,目录号:1002778187
		罗谢尔盐	标准-Alfa Aesar,目录号:A10163,纯度99％
NaCl	标准
		水	不取样-纯化的
MgSO<sub>4</sub>	标准

工艺分析

在工艺分析1中的阶段2

试验	规范限度
		THF的含水量，通过KF确定	NMT 200ppm

在工艺分析2中的阶段2

在工艺分析3中的阶段2

阶段2B中间体分析-需要QA检查

阶段3

容器清洁

步骤	过程	信息
			8	用水，然后用丙酮清洁容器1	API高度可溶于水
25	用水，然后用丙酮清洁容器2	API高度可溶于水

应激试验

溶剂和试剂的列表

在工艺分析1中的阶段3-需要QA检查