ES2940811T3 - Método de síntesis - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a la síntesis de compuestos de fórmula III a partir de compuestos de fórmula I a través de compuestos de fórmula II. La presente invención también se refiere a compuestos particulares de fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se pueden obtener mediante el método, así como a composiciones que comprenden tales compuestos. Estos compuestos y composiciones tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método de síntesis
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la síntesis de compuestos de fórmula III a partir de compuestos de fórmula I a través de compuestos de fórmula II. La presente invención también se refiere a compuestos particulares de fórmula III, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que se pueden obtener mediante el método, así como a composiciones que comprenden dichos compuestos. Estos compuestos y composiciones tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos.
Antecedentes de la invención
La N,N-dimetiltriptamina (DMT) es un alcaloide de indol que se encuentra de forma endógena en muchas especies de plantas y animales, incluidos los humanos (S. A. Barker, E. H. Mcllhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 617-635). Tiene una larga historia de uso dentro de las culturas mesoamericanas y sudamericanas, con evidencia arqueológica de su uso a través del fumar que se remonta alrededor del 2130 a.C. (C. M. Torres, Ann. Mus. civ. Rovereto, Sez. Arch., St., Sc. nat., 1995, 11, 291-326). DMT es el componente psicodélico del brebaje amazónico ayahuasca, que se ha utilizado en las prácticas ceremoniales de los pueblos indígenas durante siglos.
La DMT fue sintetizada por primera vez en 1931 por el químico Richard Manske y luego utilizada en estudios de investigación durante la década de 1950 por el Dr. Stephen Szara, hasta que la ilegalización de los psicodélicos ocurrió en la década de 1960 y puso fin a esta línea de investigación. En 1994, el Dr. Rick Strassman reinició con éxito la investigación sobre la DMT, y desde entonces se han realizado cinco estudios en humanos. Actualmente se está realizando un estudio adicional en el Imperial College London.
Se ha demostrado que la DMT se administra de forma segura en humanos desde una dosis baja de 0.05 mg/kg hasta una dosis alta de 0.4 mg/kg. De los 5 estudios realizados desde 1994, 2 usaron inyecciones en bolo único, uno usó dosis repetidas en bolo y dos usaron infusiones prolongadas (más de 90 y 20 minutos). Se encontró que la DMT se toleró bien, con solo una pequeña cantidad de efectos adversos leves a moderados observados, y la mayoría se clasificó como un efecto psicológico negativo o una respuesta hipertensiva.
La DMT es un agonista del receptor de serotonina no selectivo con alta afinidad por el receptor de serotonina 5HT2A y estructuralmente clasificado como una triptamina. Estudios recientes han demostrado efectos terapéuticos significativos de la psilocibina, otra triptamina relacionada estructuralmente con el neurotransmisor endógeno serotonina. Se ha demostrado la eficacia de la psilocibina en la depresión (R. L. Carhart-Harris et al., Psychopharmacology, 2018, 235, 399-408; R. L. Carhart-Harris et al., Lancet Psychiatry, 2016, 3, 7, 619-627), ansiedad al final de la vida (R. R. Griffiths et al., J. Psychopharmacol., 2016, 30, 12, 1181-1197) y adicción (M. W. Johnson, A. Garcia-Romeu and R. R. griffiths, Am. J. Drug Alcohol Abuse, 2017, 43, 1, 55-60), y actualmente está siendo investigado por varios otros trastornos de salud mental que tienen sus raíces en patrones psicológicamente destructivos de procesamiento del pensamiento (Anorexia Nervosa: NCT No. NCT04052568). La evidencia producida por el laboratorio del Dr. Carhart-Harris ha encontrado que los mecanismos de acción de la psilocibina comparten muchos puntos en común con los de la DMT.
Mediante el uso de magnetoencefalografía (MEG), electroencefalografía (EEG) y resonancia magnética funcional (fMRI), el grupo de Carhart-Harris ha demostrado que el estado psicodélico inducido por la psilocibina (S. D. Muthukumaraswamy et al., J. Neurosci., 2013, 33, 38, 15171-15183; M. M. Schartner et al., Sci. Rep., 2017, 7, 46421), LSD (R. L. Carhart-Harris et al., 2016, 113, 17, 4853-4858; Schartner et al., 2017 (supra)) y DMT (c . Timmermann et al., Sci. Rep., 2019, 9, 16324) está asociado con una disminución en el poder oscilatorio en un rango de bandas de frecuencia y un aumento de la diversidad de señales espontáneas y la integración global de las redes cerebrales. Este trabajo se compila en la hipótesis del cerebro entrópico (R. L. Carhart-Harris, Neuropharmacology, 2018, 142, 167 178; R. L. Carhart-Harris et al., Front. Hum. Neurosci., 2014, 8, 20, 1-22) y puede explicar los efectos antidepresivos de la psilocibina informados recientemente por el grupo (R.L. Carhart-Harris et al., 2018 (supra); R.L. Carhart-Harris et al., 2016 (supra)).
Una característica integral de la hipótesis del cerebro entrópico implica una parte del cerebro llamada red de modo predeterminado (DMN), que se ha descrito como el conductor de la función cerebral global (R.L. Carhart-Harris et al., 2014 (supra)). El DMN participa durante operaciones metacognitivas de alto nivel, como pensar en uno mismo o en los demás (P. Qin and G. Northoff, Neuroimage, 2011, 57, 3, 1221-1233; R. N. Spreng and C. L. grady, J. Cogn. Neurosci., 2010, 22, 6, 1112-1123), recordar el pasado y pensar en el futuro (R. L. Buckner and D. C. Carroll, Trends Cogn. Sci., 2007, 11, 2, 49-57).
El trabajo de imágenes cerebrales ha sugerido que el aumento de la integridad de la DMN puede ser un marcador de estado de ánimo deprimido y, específicamente, de rumiación depresiva (M. G. Berman et al., Soc. Cogn. Effect., 2011, 6, 5, 548-555; J. P. Hamilton at al., Biol. Psychiatry, 2015, 78, 4, 224-230). Bajo psilocibina (R. L. Carhart-Harris et al., PNAS, 2012, 109, 6, 2138-2143), LSD (R. L. Carhart-Harris et al., 2016 (supra)), ayahuasca (F. Palhano-Fontes et al., PLOS One, 2015, 10, 2: e0118143) y DMT, se ha observado una disminución de la integridad funcional de la DMN de forma aguda, seguida de un aumento de su integridad después de la fase aguda, como se muestra con la psilocibina (R. L. Carhart-Harris et al., 2017 (supra)). El cambio en la integridad de la DMN se correlaciona con mejoras en el estado de ánimo de los pacientes deprimidos (ibíd.). La disminución y luego el aumento en la integridad de la DMN observada es consistente con la hipótesis del mecanismo de “reinicio” en el que la desintegración modular aguda en la DMN permite una reintegración posterior que luego permite el funcionamiento normal (ibid).
El efecto antidepresivo consistente con el mecanismo de reinicio ha sido respaldado en múltiples ensayos con psilocibina, así como en ensayos preliminares con ayahuasca. En un estudio piloto de F. L. Osorio et al., Braz. J. Pschiatry, 2015, 31, 1, 13-20) a seis voluntarios con TDM recurrente se les administró una dosis única de ayahuasca, que produjo efectos antidepresivos y ansiolíticos rápidos que se mantuvieron hasta por 21 días. Estos resultados fueron posteriormente confirmados en una muestra más grande por R. F. Sanches et al., J. Clin. Psychopharmacol., 2016, 36, 1, 77-81. Más recientemente, los efectos antidepresivos de la ayahuasca se han probado en un ensayo aleatorizado controlado con placebo de 29 pacientes con TRD (F. Palhano-Fontes et al., 2019, 49, 4, 655-663). Se encontró nuevamente que la ayahuasca ejerce efectos antidepresivos rápidos que se mantuvieron hasta el día 7.
Además de la evidencia observada con la actividad cerebral, la calidad de la experiencia psicodélica que siente el individuo también se relaciona con el resultado terapéutico. La calidad se refiere a la profundidad de la experiencia psicológica, a menudo descrita como “mística” o “espiritual”, y se mide mediante cuestionarios como el Cuestionario de Experiencia Mística (MEQ) o el cuestionario de Estados Alterados de Conciencia (ASC). Numerosos estudios ahora han demostrado que la intensidad de los sentimientos de interconexión y unidad, la trascendencia del tiempo y el espacio o la sensación de asombro, entre otros, predicen el resultado terapéutico a largo plazo con psilocibina en una variedad de indicaciones (M. P. Bogenschutz et al., J. Psychopharmacol., 2015, 29, 3, 289-299; R. R. Griffiths et al., 2016 (supra); L. Roseman, D. J. Nutt and R. L. Carhart-Harris, Front. Pharmacol., 2018, 8, 974). La experiencia con DMT puntúa de manera comparable a la psilocibina en todas esas escalas (C. Timmermann et al., Frente. Psicol., 2018, 9, 1424), lo que respalda aún más su potencial para tener un beneficio terapéutico.
Los datos recopilados de los estudios de imágenes realizados con DMT proporcionan pruebas sólidas de que comparte un mecanismo de acción con la psilocibina, lo que permite que se produzca un “reinicio” en la DMN que puede facilitar el beneficio terapéutico. Esto está respaldado por los efectos antidepresivos observados en los ensayos con ayahuasca, dado que la DMT es el componente principal de la infusión que induce el estado psicodélico.
Evidencia preliminar adicional del laboratorio Carhart-Harris ha mostrado una disminución en las puntuaciones de neuroticismo en los participantes del ensayo en curso a los que se les administró DMT. El rasgo de neuroticismo puede desempeñar un papel fundamental en el desarrollo de los trastornos depresivos, ya que se ha demostrado que los síntomas de depresión están asociados con puntuaciones más altas de neuroticismo (H. Sauer et al., J. Affect. Discord., 1997, 42, 2-3, 169-177). Se ha demostrado que un mediador clave entre este rasgo de personalidad y el trastorno depresivo es la rumiación, que, como se dijo anteriormente, puede ser la manifestación de un DMN demasiado rígido. Por lo tanto, DMT puede proporcionar un medio para reducir el neuroticismo y detener o prevenir el inicio o la continuación de la rumiación depresiva como parte de un beneficio terapéutico.
5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) es una indolealquilamina psicoactiva de acción corta que se encuentra endógenamente en el veneno de bufotoxina del sapo del río Colorado (T. Lyttle, D. goldstein and J. Gartz, J. Psychoact. Drugs, 1996, 28, 3, 267-290; A. T. Weil and W. Davis, J. Ethnopharmacol., 1994, 41, 1-2, 1-8), y en una variedad de especies de plantas que incluyen resina de virola, semillas de peregrina y dictyoloma incanescens (; C. M. Torres and D. B. Repke, Anadenanthera: Visionary Plant of Ancient South America, 2006, The Haworth Herbal Press, Oxford). Se informa que 5-MeO-DMT ha sido utilizado por culturas indígenas de las Américas precolombinas (T. Weil y W. Davis, 1994 (supra)), y fue preparado sintéticamente por primera vez en 1936 (T. Hoshino y K. Shimodaira, Bull. Chem Soc. Jpn., 1936, 11, 3, 221-224).
Como análogo estructural de la serotonina, el 5-MeO-DMT tiene afinidad por las vías de los receptores 5HT1A y 5HT2A, con una afinidad particularmente alta por el 5HT1A, y también activa los receptores 5HT2A, 5HT3A, 5HT5, 5HT6 y 5HT7 (A. L. Halberstadt and D. E. Nichols, Handbook of Behavioral Neuroscience, 2010, 21, 621-636; M. C. McBride, J. Psychoactive Drugs, 2000, 32, 3, 321-331). En menor grado, la 5-MeO-DMT también activa los receptores
D1, D3 y alfa-2 (T.S. Ray, PLOS One, 2010, 5, 2, e9019), y es un ligando para los receptores a l (A. Szabo et al., PLOS One, 2014, 9, 8, e106533).
La 5-MeO-DMT es una triptamina endógena que se encuentra en la sangre, la orina y el líquido cefalorraquídeo humanos (S. A. Barker, E. H. Mcllhenny and R. Strassman, Drug Test. Anal., 2012, 4, 7-8, 617-635; F. Benington, R. D. Morin and L. C. Clark, J. Med. Sci., 1965, 2, 397-403; F. Franzen, and H. Gross, Nature, 206, 1052; R. B. Guchhait., J. Neurochem., 1976, 26, 1, 187-190), y se ha demostrado que exhibe efectos protectores y terapéuticamente relevantes. Estudios de V. Dakic et al. In Sci. Rep., 2017, 7, 12863, y A. Szabo et al. en PLOS One, 2014, 9, 8, e106533, han demostrado que la 5-MeO-DMT es neuroprotectora, antiinflamatoria y un modulador tanto de las respuestas inmunitarias como de la morfogénesis de las células cerebrales humanas. Se han demostrado propiedades antidepresivas en roedores a los que se les administró 5-MeO-DMT en forma de aumentos en la banda theta de la corteza prefrontal (M. S. Riga et al., Neuropharmacology, 2017, 113, A, 148-155), y los cambios en la actividad de esta área se han atribuido a la eficacia de otra triptamina psicodélica, la psilocibina, para la depresión resistente al tratamiento (R.L. Carhart-Harris et al, 2012 (supra)).
La 5-MeO-DMT no está biodisponible por vía oral sin la administración conjunta con un inhibidor de la monoaminooxidasa. Sin embargo, se informa que la 5-MeO-DMT inhalada produce potentes cambios visuales y auditivos y alteraciones en la percepción del tiempo (J. Ott, J. Psychoactive Drugs, 2001, 33, 4, 403-407; Shulgin and Shulgin, 1997 (supra)), y también se metaboliza rápidamente, con una vida media de 12-19 min (H-W. Shen et al., Curr. Drug. Metab., 2010, 11, 8, 659-666). Los informes de usuarios experimentados sugieren que la inhalación de la 5-MeO-DMT vaporizado produce experiencias que van desde el éxtasis espiritual y la iluminación hasta sentimientos de ansiedad y pánico cercanos a la muerte (https://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/ tihkal38.shtml, 2018).
En un estudio de EEG en humanos, se demostró que el 5-MeO-DMT sintético vaporizado (2-5 mg) produce una reconfiguración reversible temporal de la dinámica de la red cerebral, que se encontró en forma de supresión de la actividad Alfa, un cambio de actividad Alfa a Theta, potencia gamma aumentada e hipercoherencia inducida en todas las bandas. Los sujetos informaron sentimientos de paz, calma y claridad durante la fase de resolución (J. Acosta-Urquidi, Cosmos and History: The Journal of Natural and Social Philosophy, 2015, 11, 2, 115-129).
En un estudio epidemiológico de más de 500 personas que ingirieron 5-MeO-DMT en diferentes formas en un entorno no controlado, una gran cantidad de usuarios informaron efectos terapéuticos atribuidos a su uso (A.K. Davis et al., J. Psychopharmacol., 2018, 32, 7, 779-792). Los participantes que describieron tener diagnósticos psiquiátricos indicaron que sus síntomas mejoraron después del uso de la 5-MeO-DMT, incluido el trastorno de estrés postraumático (79 %), la depresión (77 %) y la ansiedad (69 %). Estos encuestados informaron un uso poco frecuente (< una vez/año) y no más de cuatro veces en su vida. Además, según se informa, la 5-MeO-DMT demostró un perfil seguro, como lo demuestra la baja intensidad de las experiencias desafiantes (por ejemplo, miedo, ansiedad) y la baja propensión a la adicción (es decir, índices muy bajos de ansias o tratamiento legal, médico o psiquiátrico asociado con el consumo).
La 5-MeO-DMT también ha mostrado el potencial para tratar los trastornos por abuso de sustancias. En un estudio de proteómica, la 5-MeO-DMT reveló propiedades antiadictivas debido a su capacidad para regular a la baja el receptor metabotrópico de glutamato 5 (V. Dakic et al., Sci. Rep., 2017, 7, 12863), que está implicado en los efectos gratificantes del alcohol (M. K. Bird et al., Int. J. Neuropharmacol., 2008, 11, 6, 765-774), cocaína (C. Chiamulera et al., Nat. Neurosci., 2001,4, 873-874), y abstinencia de nicotina (A. K. Stoker, B. Olivier and A. Markou, Psychopharmacology, 2012, 221, 317-327). El principal mecanismo de acción terapéutica es su agonismo de los receptores 5HT1A y 5HT2A, junto con otros psicodélicos clásicos con efectos serotoninérgicos similares (por ejemplo, LSD, psilocibina) que demuestran consistentemente potencial terapéutico en el tratamiento de trastornos por consumo de alcohol (F. S. Abuzzahab and B. J. Anderson, Int. Pharmacopsychiatry, 1971, 6, 223-235; T. S. Krebs and P-O. Johansen, J. Psychopharmacol., 2012, 26, 7, 994-1002; E. M. Nielson et al., Front. Pharmacol., 2018, 9, 132).
DMT, en forma de brebaje de ayahuasca, ha demostrado una reducción en los comportamientos adictivos en un modelo animal de dependencia del alcohol al inhibir la sensibilización conductual al alcohol (E. G. Cata-Preta et al., Front. Pharmacol., 2018, 9, 561) que se ha teorizado que se debe a las propiedades serotoninérgicas de esta triptamina (Shen et al., 2010 (supra)). En la investigación epidemiológica antes mencionada de usuarios de la 5-MeO-DMT, las personas con alcoholismo o consumo peligroso de alcohol (66 %, n = 75 de 113) informaron mejoras en sus condiciones después del uso de la 5-MeO-DMT, lo que sugiere evidencia inicial del potencial como un agente terapéutico en los trastornos por consumo de alcohol.
Una poderosa medida predictiva de la eficacia terapéutica en los estudios de tratamiento de diferentes trastornos de salud mental en humanos es la ocurrencia de experiencias de tipo místico (M. P. Bogenschutz and M. W. Johnson, Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 2016, 64, 4, 250-258; B. T. H. de Veen et al., Expert Rev. Neurother., 2017, 17, 2, 203-212; A. Loizaga-Velder and R. Verres, J. Psychoact. Drugs, 2014, 46, 1,63-72; Roseman et al., 2018 (supra)). En particular, los estudios sobre el tratamiento asistido por psilocibina para la dependencia del alcohol han encontrado que la intensidad de la experiencia mística se identifica consistentemente como un predictor clave de los resultados (M.P. Bogenschutz et al., 2015 (supra); M.P. Bogenschutz y M.W. Johnson, 2016 (supra); B.T.H. de Veen et al., 2017 (supra)). Dado que se ha demostrado que 5-MeO-DMT produce experiencias de tipo místico de manera confiable (Davis et al., 2018 (supra)) de similar o mayor intensidad que la psilocibina (J. Barsuglia et al., Front. Psicol.,
2018, 9, 2459), se deduce que es probable que la 5-MeO-DMT posea una eficacia similar o potencialmente mayor en el tratamiento de los trastornos por uso de sustancias que la psilocibina. Esto se extiende a otros trastornos en los que la psilocibina ha demostrado eficacia, incluida la depresión (R.L. Carhart-Harris et al., 2018 (supra); R.L. Carhart-Harris, et. al., 2016 (supra)), y ansiedad al final de la vida (R.R. Griffiths et al., 2016 (supra)), y posiblemente otros trastornos que tienen sus raíces en patrones psicológicamente destructivos de procesamiento del pensamiento (Anorexia Nervosa: NCT No. NCT04052568).
A la luz del potencial terapéutico de la 5-MeO-DMT, sigue existiendo la necesidad en la técnica de análogos de la 5-MeO-DMT con biodisponibilidad oral mejorada y farmacocinética extendida para el desarrollo de psicoterapia asistida por psicodélicos aplicable clínicamente.
En vista de lo anterior, existe evidencia abrumadora de que las triptaminas de grado clínico, y especialmente la DMT, deben investigarse en ensayos clínicos a gran escala para una serie de afecciones de salud mental. Sin embargo, actualmente no hay proveedores de buenas prácticas de fabricación (GMP) de DMT o cualquier otro psicodélico derivado de la triptamina, aparte de la psilocibina.
En general las triptaminas se sintetizan utilizando métodos adaptados de la publicación pionera TiHKAL de Alexander Shulgin: The Continuation (Berkeley, CA, Transform Press, 1997). Esto divulga varios métodos alternativos para sintetizar DMT; la ruta de tres pasos a partir del indol utilizando (1) cloruro de oxalilo, (2) dimetilamina y (3) hidruro de litio y aluminio ha sido ampliamente adoptada (ver la ruta sintética superior representada en el Esquema 1), y se han utilizado rutas análogas para escalar la psilocibina bajo Controles GMP (ver, por ejemplo, WO 2019/073379 A1). El cloruro de oxalilo es muy tóxico y corrosivo. Es severamente irritante para los ojos, la piel y las vías respiratorias y reacciona violentamente con el agua, lo que dificulta su manipulación a gran escala.
L. Celik et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 3853-3865 divulga el modelado molecular y la validación experimental de la unión de serotonina y análogos de serotonina al transportador de serotonina humana. Además, se divulga la síntesis de análogos de serotonina seleccionados.
La síntesis de DMT a partir de auxina (una hormona vegetal y producto natural) ha sido reportada por P. E. Morris and C. Chiao in J. Lab. Comp. Radiopharm., 1993, 33, 6, 455-465 (ver la ruta sintética inferior representada en la Fig. 1). Sin embargo, la ruta del cloruro de oxalilo sigue siendo popular debido a su alto rendimiento con respecto a otras rutas conocidas. En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de un método alternativo para la síntesis de DMT y compuestos de tipo DMT de fórmula III, que evite el uso del problemático cloruro de oxalilo mientras produce compuestos de fórmula III de alta pureza sin sacrificar el rendimiento. La presente invención aborda esta necesidad.
Resumen de la invención
La invención es tal como se define en las reivindicaciones.
La presente invención se refiere a un método para sintetizar un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que XH, n, R1 y R2 son como se definen a continuación. El método comprende el estadio 1 y el estadio 2, en donde el estadio 1 comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado y hacer reaccionar el compuesto activado con una amina para producir un compuesto de fórmula II. El estadio 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAIH4 y/o LiAID4.
El método evita el uso del problemático cloruro de oxalilo y emplea compuestos de fórmula I, que pueden derivar de la auxina. Las auxinas de fórmula I de alta calidad y pureza están disponibles comercialmente a escala y/o pueden sintetizarse fácilmente a través de la síntesis de Fischer, la síntesis de Bartoli, la síntesis de Japp-Klingemann o la síntesis de Larock (ver, por ejemplo, M.B. Smith y J. March, 2020, Advanced Organic Chemistry de marzo, 8a edición, Wiley, Nueva Jersey). El método es eficiente, escalable, compatible con las Buenas Prácticas de Fabricación Actuales (cGMP) y es adecuado para la producción de compuestos de fórmula III de alta pureza. Por ejemplo, el método es adecuado para la producción de compuestos de fórmula III en lotes que van desde 1 g hasta 100 kg y es adecuado para la producción de compuestos de fórmula III con una pureza > 99.9 % y un rendimiento global del 65 % o más.
De acuerdo con lo anterior, visto desde un primer aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende el estadio 1, el estadio 2 y opcionalmente el estadio 3, en el que el estadio 1 comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado, los dos o más agentes de acoplamiento comprenden:
a) una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC); y
b) un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H- benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina;
(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II;
y en el que el estadio 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAIH4 y/o LiAID4, utilizando una relación de LiAIH4 y/o LiAID4:compuesto de fórmula II de 0.5:1 a 2:1 para producir un compuesto de fórmula III;
en el que cada XH se selecciona independientemente de protio y deuterio,
n se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4,
R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4;
y opcionalmente en donde el estadio 3 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un reactivo ácido para producir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III.
Los compuestos que se pueden obtener mediante el método del primer aspecto tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Además, los compuestos que se pueden obtener mediante el método del primer aspecto en el que al menos un XH es deuterio que ha mejorado la biodisponibilidad oral ya que su metabolismo por las enzimas monoaminooxidasa en el tracto gastrointestinal es más lento que sus análogos a-dipróticos. En los siguientes párrafos se mencionan aspectos de la divulgación que no forman parte de la invención. La presente invención está definida por las reivindicaciones.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se puede obtener mediante el método del primer aspecto, en el que n es 1,2, 3 o 4 y al menos uno XH es deuterio, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en terapia.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que se puede obtener mediante el método del primer aspecto, en el que n es 1, 2, 3 o 4 y al menos uno XH es deuterio, con la condición de que, cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, uno XH es deuterio y el otro es protio.
La divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable definido en el segundo o tercer aspecto en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La divulgación proporciona un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo definido en el segundo o tercer aspecto o una composición del cuarto aspecto para usar en un método para tratar un trastorno psiquiátrico o neurológico en un paciente.
Visto desde un segundo aspecto, la invención proporciona un kit adecuado para preparar un compuesto de fórmula III en el que el kit comprende:
(A) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(B) dos o más agentes de acoplamiento que comprenden:
a. una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), y
b. un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H-benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
(C) una amina que tiene la fórmula (R2)2NH,
(D) LiAIH4 y/o LiAID4, en el que la proporción de LiAIH4 y/o LiAID4:compuesto de fórmula II de 0.5:1 a 2:1, y
(E) opcionalmente, un reactivo ácido adecuado para la producción de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III;
en el que los compuestos de fórmulas I y III son como se definen en el primer aspecto.
Otros aspectos y realizaciones de la presente invención serán evidentes a partir de la discusión que sigue a continuación.
Breve descripción de las figuras
La Fig. 1 representa rutas sintéticas conocidas para la producción de compuestos de tipo DMT.
La Fig. 2 representa el perfil farmacocinético previsto de sustancias de fármacos parcialmente deuterados de un compuesto de fórmula III en comparación con fármacos no deuterados de un compuesto de fórmula III y fármacos totalmente deuterados de un compuesto de fórmula III. A) concentración plasmática predicha y B) concentración en tejido cerebral, que muestra la vida media extendida de DMT parcialmente deuterado. El área punteada representa las concentraciones en el sitio del efecto (por ejemplo, > 60 ng/ml para DMT) que se experimentan como una disociación total del mundo exterior.
Fig. 3 gráficas calculadas de vida media in vitro para DMT y 6 composiciones que contienen deuterado descritas en el Ejemplo 4. A) Análisis de regresión lineal. El valor de r2 para la vida media es 0.754; donde se encontró que la pendiente era significativamente diferente a cero, p=0.01. B) Vida media de los análogos deuterados como un cambio porcentual de DMT (no deuterado) (línea discontinua).
Figura 4 in vitro aclaramiento intrínseco para DMT y 6 composiciones que contienen deuterio descritas en el Ejemplo 4. A) Análisis de regresión lineal. El valor r2 del aclaramiento intrínseco es 0.7648; donde se encontró que la pendiente era significativamente diferente a cero, p=0.01. B) Aclaramiento intrínseco de análogos deuterados como cambio porcentual de DMT (no deuterado) (línea discontinua).
Descripción detallada de la invención
A lo largo de esta especificación, uno o más aspectos de la invención pueden combinarse con una o más características descritas en la especificación para definir distintas formas de realización de la invención.
En la discusión que sigue, se hace referencia a una serie de términos, que deben entenderse con los significados proporcionados a continuación, a menos que un contexto indique expresamente lo contrario. La nomenclatura utilizada en este documento para definir compuestos, en particular los compuestos descritos en este documento, pretende estar de acuerdo con las reglas de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) para compuestos químicos, específicamente el “Compendio de terminología química de IUPAC (Gold Book)” (ver A.D. Jenkins et al., Pure & Appl. Chem., 1996, 68, 2287-2311). Para evitar dudas, si una regla de la organización IUPAC es contraria a una definición proporcionada en este documento, prevalecerá la definición contenida en este documento.
Las referencias en este documento a un singular de un sustantivo abarcan el plural del sustantivo, y viceversa, a menos que el contexto implique lo contrario.
A lo largo de esta especificación, la palabra “comprende”, o variaciones como “comprende” o “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro elemento, entero o etapa, o grupo de elementos, enteros o etapas. El término “que comprende” incluye dentro de su ámbito el término “que consiste”.
El término “consistente” o variantes del mismo debe entenderse que implica la inclusión de un elemento, número entero o etapa, o grupo de elementos, números enteros o etapas, y la exclusión de cualquier otro elemento, número entero o etapa o grupo de elementos, números enteros o etapas.
El término “aproximadamente” en el presente documento, al calificar un número o valor, se utiliza para referirse a valores que se encuentran dentro de ± 5 % del valor especificado. Por ejemplo, si se especifica una proporción de agente de acoplamiento:compuesto de fórmula I de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1.5:1, se incluyen proporciones de 0.95:1 a 1.575:1.
El término “hidrocarbilo” define grupos monovalentes derivados de hidrocarburos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, en el que el término “hidrocarburo” se refiere a compuestos que consisten únicamente en hidrógeno y carbono. Cuando se describe un hidrocarbilo como que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos, cualquier átomo de carbono o hidrógeno en el hidrocarbilo puede sustituirse con un heteroátomo o un grupo funcional que comprende un heteroátomo, siempre que se satisfaga la valencia. Se pueden seleccionar uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los heteroátomos de oxígeno y azufre o los grupos funcionales que comprenden estos heteroátomos pueden reemplazar -H o -CH2- de un hidrocarbilo, siempre que, cuando se reemplace -H, el oxígeno o el grupo funcional que comprende oxígeno se una al carbono originalmente unido al -H como =O (reemplazando dos -H) o -Oh (reemplazando un -H), y el azufre o el grupo funcional que comprende azufre se une al átomo de carbono originalmente unido al -H como =S (reemplazando dos -H) o -SH (reemplazando un -H). Cuando el metileno (-CH2-) se reemplaza, el oxígeno se une a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH2- cuando -O- y azufre se unen a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH2- como -S-.
Los heteroátomos de nitrógeno o los grupos funcionales que comprenden heteroátomos de nitrógeno pueden reemplazar -H, -CH2-, o -CH=, siempre que, cuando se reemplace -H, el nitrógeno o el grupo funcional que comprende el nitrógeno se una al carbono originalmente unido a -H como =N (reemplazando tres -H), =NH (reemplazando dos -H ) o -NH2 (reemplazando un -H); cuando -CH2- se reemplaza, el nitrógeno o el grupo funcional que comprende nitrógeno se une a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH2- como -NH-; y cuando se reemplaza -Ch =, el nitrógeno se une a los átomos de carbono originalmente unidos a -CH= como -N=.
El término “alquilo” es bien conocido en la técnica y define grupos monovalentes derivados de alcanos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cualquier átomo de carbono, en el que el término “alcano” pretende definir hidrocarburos acíclicos ramificados o no ramificados que tienen la fórmula general CnH2n+2, en el que n es un número entero > 1. alquilo C1-C4 se refiere a cualquiera seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, N-propilo, Isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y tert-butilo.
El término “cicloalquilo” define todos los grupos univalentes derivados de cicloalcanos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El término “cicloalcano” define hidrocarburos saturados monocíclicos y policíclicos ramificados o no ramificados, donde los cicloalcanos monocíclicos tienen la fórmula general CnH2n, en el que n es un número entero > 3. Normalmente, el cicloalquilo es un cicloalquilo C5-C6, tal como ciclopentilo o ciclohexilo.
El término “alquilamino” se refiere a grupos alquilo en los que cualquier átomo de hidrógeno está sustituido con un átomo primario (-NH2), secundario (-NRH) o terciario (-NR2) grupos amino, donde R es, o cada R es independientemente, un grupo hidrocarbilo. Por lo general, cualquier átomo de hidrógeno se sustituye con un grupo amino terciario en el que cada R es independientemente un alquilo C1-C4
Los compuestos que pueden obtenerse mediante el método del primer aspecto, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son útiles en terapia y pueden administrarse a un paciente que lo necesite. Como se usa aquí, el término “paciente” se refiere preferentemente a un mamífero. Normalmente, el mamífero es un ser humano, pero también puede referirse a un mamífero doméstico. El término no abarca los mamíferos de laboratorio.
Los términos “tratamiento” y “terapia” definen el tratamiento terapéutico de un paciente, para reducir o detener la tasa de progresión de un trastorno, o para mejorar o curar el trastorno. También se incluye la profilaxis de un trastorno como resultado de un tratamiento o terapia. Las referencias a la profilaxis en el presente documento no pretenden exigir la prevención completa de un trastorno: en cambio, su desarrollo puede verse obstaculizado mediante el tratamiento o la terapia de acuerdo con la invención. Típicamente, el tratamiento o la terapia no son profilácticos y los compuestos o composiciones se administran a un paciente que tiene un trastorno diagnosticado o sospechado.
La psicoterapia asistida por psicodélicos significa el tratamiento de un trastorno mental por medios psicológicos, que se ven reforzados por uno o más protocolos en los que se somete a un paciente a una experiencia psicodélica. Una experiencia psicodélica se caracteriza por la percepción sorprendente de aspectos de la mente de uno previamente desconocidos, y puede incluir uno o más cambios de percepción con respecto a alucinaciones, sinestesia, estados alterados de conciencia o conciencia enfocada, variación en los patrones de pensamiento, trance o estados hipnóticos. y estados místicos.
Como se entiende en la técnica, los trastornos psicocognitivos, psiquiátricos o neurológicos son trastornos que pueden estar asociados con uno o más deterioros cognitivos. Tal como se utiliza en este documento, el término “trastorno psiquiátrico” es un síndrome o patrón psicológico o conductual clínicamente significativo que ocurre en un individuo y que está asociado con una angustia presente (por ejemplo, un síntoma doloroso) o discapacidad (es decir, deterioro en uno o más áreas de funcionamiento importantes) o con un riesgo significativamente mayor de sufrir muerte, dolor, discapacidad o una pérdida importante de la libertad.
Los criterios de diagnóstico para los trastornos psiquiátricos o neurológicos a los que se hace referencia en este documento se proporcionan en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición, (DSM-5).
Como se usa en este documento, el término “trastorno obsesivo-compulsivo” (TOC) se define por la presencia de obsesiones o compulsiones, pero comúnmente de ambas. Los síntomas pueden causar un deterioro funcional significativo y/o angustia. Una obsesión se define como un pensamiento, imagen o impulso intrusivo no deseado que entra repetidamente en la mente de la persona. Las compulsiones son comportamientos repetitivos o actos mentales que la persona se siente impulsada a realizar. Por lo general, el TOC se manifiesta como una o más obsesiones, que impulsan la adopción de una compulsión. Por ejemplo, una obsesión por los gérmenes puede generar una compulsión por limpiar o una obsesión por la comida puede generar una compulsión por comer en exceso, comer muy poco o vomitar después de comer (es decir, una obsesión por la comida puede manifestarse como un trastorno alimentario). Una compulsión puede ser manifiesta y observable por otros, como verificar que una puerta esté cerrada con llave, o un acto mental encubierto que no se puede observar, como repetir una determinada frase en la mente.
El término “trastorno de la alimentación” incluye anorexia nerviosa, bulimia y trastorno por atracón (TAC). Los síntomas de la anorexia nerviosa incluyen comer muy poco y/o hacer demasiado ejercicio para mantener el peso lo más bajo posible. Los síntomas de la bulimia incluyen comer mucha comida en muy poco tiempo (es decir, atracones) y luego enfermarse deliberadamente, usar laxantes, comer muy poco y/o hacer demasiado ejercicio para evitar el aumento de peso. Los síntomas de TAC incluyen comer regularmente grandes porciones de alimentos hasta sentirse incómodamente llenos y, en consecuencia, sentirse molesto o culpable.
Como se usa en el presente documento, el término “trastorno depresivo” incluye trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente, trastorno bipolar, depresión bipolar y depresión en pacientes con enfermedades terminales.
Como se usa en este documento, el término “trastorno depresivo mayor” (TDM, también denominado depresión mayor o depresión clínica) se define como la presencia de cinco o más de los siguientes síntomas durante un período de dos semanas o más (también denominado en este documento como un 'episodio depresivo mayor'), la mayor parte del día, casi todos los días:
• estado de ánimo deprimido, como sentirse triste, vacío o llorar con frecuencia (en niños y adolescentes, el estado de ánimo deprimido puede manifestarse como una irritabilidad constante);
• interés significativamente reducido o no sentir placer en todas o la mayoría de las actividades;
• pérdida significativa de peso cuando no se está a dieta, aumento de peso o disminución o aumento del apetito (en niños, no se aumenta de peso como se esperaba);
• insomnio o aumento del deseo de dormir;
• ya sea inquietud o comportamiento lento que puede ser observado por otros;
• fatiga o pérdida de energía;
• sentimientos de inutilidad o culpa excesiva o inapropiada;
• dificultad para tomar decisiones, o dificultad para pensar o concentrarse;
• pensamientos recurrentes de muerte o suicidio, o un intento de suicidio.
Al menos uno de los síntomas debe ser un estado de ánimo depresivo o una pérdida de interés o placer.
El trastorno depresivo persistente, también conocido como distimia, se define como un paciente que presenta las siguientes dos características:
A. tiene un estado de ánimo deprimido la mayor parte del tiempo casi todos los días durante al menos dos años. Los niños y adolescentes pueden tener un estado de ánimo irritable y el período de tiempo es de al menos un año.
B. Mientras está deprimida, una persona experimenta al menos dos de los siguientes síntomas:
• Ya sea comer en exceso o falta de apetito.
• Dormir demasiado o tener dificultad para dormir.
• Fatiga, falta de energía.
• Poca autoestima.
• Dificultad con la concentración o la toma de decisiones.
Como se usa en el presente documento, el término “trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento” describe TDM que no logra una respuesta adecuada a un tratamiento adecuado con la terapia estándar de atención.
Tal como se usa en el presente documento, “trastorno bipolar”, también conocido como enfermedad maníacodepresiva, es un trastorno que provoca cambios inusuales en el estado de ánimo, la energía, los niveles de actividad y la capacidad para llevar a cabo las tareas diarias.
Hay dos subcategorías definidas de trastorno bipolar; todos ellos implican cambios claros en el estado de ánimo, la energía y los niveles de actividad. Estos estados de ánimo van desde períodos de comportamiento extremadamente “animado”, eufórico y lleno de energía (conocidos como episodios maníacos y definidos más adelante) hasta períodos muy tristes, “bajos” o desesperados (conocidos como episodios depresivos). Los períodos maníacos menos severos se conocen como episodios hipomaníacos.
Trastorno bipolar I: definido por episodios maníacos que duran al menos 7 días, o por síntomas maníacos que son tan graves que la persona necesita atención hospitalaria inmediata. Por lo general, también ocurren episodios depresivos, que suelen durar al menos 2 semanas. También son posibles los episodios de depresión con características mixtas (tener depresión y síntomas maníacos al mismo tiempo).
Trastorno bipolar II: definido por un patrón de episodios depresivos y episodios hipomaníacos, pero no los episodios maníacos completos descritos anteriormente.
Como se usa en el presente documento, “depresión bipolar” se define como un individuo que experimenta síntomas depresivos con un episodio previo o coexistente de síntomas maníacos, pero que no cumple los criterios clínicos para el trastorno bipolar.
Como se usa en el presente documento, el término “trastorno de ansiedad” incluye trastorno de ansiedad generalizada, fobia, trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrés postraumático.
'Trastorno de ansiedad generalizada' (TAG) tal como se usa en el presente documento significa un trastorno crónico caracterizado por una ansiedad duradera que no se centra en ningún objeto o situación. Aquellos que sufren de TAG experimentan miedo y preocupación persistentes no específicos, y se preocupan demasiado por los asuntos cotidianos. El TAG se caracteriza por una preocupación excesiva crónica acompañada de tres o más de los siguientes síntomas: inquietud, fatiga, problemas de concentración, irritabilidad, tensión muscular y trastornos del sueño.
La 'fobia' se define como un miedo persistente a un objeto o situación que la persona afectada hará todo lo posible por evitar, generalmente desproporcionado con respecto al peligro real que representa. Si el objeto o la situación temida no se puede evitar por completo, la persona afectada lo soportará con marcada angustia e interferencia significativa en las actividades sociales u ocupacionales.
Un paciente que sufre un “trastorno de pánico” se define como aquel que experimenta uno o más ataques breves (también denominados ataques de pánico) de terror y aprensión intensos, a menudo caracterizados por temblores, estremecimientos, confusión, mareos, náuseas y /o dificultad para respirar. Un ataque de pánico se define como un miedo o malestar que surge abruptamente y alcanza su punto máximo en menos de diez minutos.
El “trastorno de ansiedad social” se define como un miedo intenso y una evitación del escrutinio público negativo, la vergüenza pública, la humillación o la interacción social. La ansiedad social a menudo manifiesta síntomas físicos específicos, como rubor, sudoración y dificultad para hablar.
El 'trastorno de estrés postraumático' (TEPT) es un trastorno de ansiedad que resulta de una experiencia traumática. El estrés postraumático puede resultar de una situación extrema, como un combate, un desastre natural, una violación, tomas de rehenes, abuso infantil, intimidación o incluso un accidente grave. Los síntomas comunes incluyen hipervigilancia, flashbacks, conductas de evitación, ansiedad, ira y depresión.
Como se usa en este documento, el término “depresión posparto” DPP, también conocida como depresión posparto) es una forma de depresión experimentada por cualquiera de los padres de un bebé recién nacido. Los síntomas generalmente se desarrollan dentro de las 4 semanas posteriores al parto y, a menudo, incluyen tristeza extrema, fatiga, ansiedad, pérdida de interés o placer en pasatiempos y actividades, irritabilidad y cambios en los patrones de sueño o alimentación.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término “abuso de sustancias” significa un uso pautado de una droga en el que el usuario consume la sustancia en cantidades o con métodos que son perjudiciales para sí mismo o para los demás.
Como se usa en el presente documento, el término “trastorno de abulia” se refiere a un trastorno que incluye como síntoma la disminución de la motivación para iniciar y realizar actividades autodirigidas con propósito.
Para evitar dudas, cuando un reactivo se expresa aquí como un número de equivalentes, esto es con respecto a los equivalentes molares del compuesto de fórmula I, fórmula II o fórmula III para los reactivos en el estadio 1, estadio 2 o estadio 3, respectivamente.
Según realizaciones particulares, se pueden emplear mezclas de entre un 2 % y un 98 % de hidruro de litio y aluminio o entre un 2 % y un 98 % de deuteruro de litio y aluminio. El estadio 2 del método de la invención comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAIH4 y/o LiAID4, es decir, LiAIH4, LiAID4 o mezclas de los dos pueden hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula II.
El término “agente de acoplamiento” se refiere a un agente que facilita la reacción química entre una amina y un ácido carboxílico. En algunas realizaciones, los dos o más agentes de acoplamiento comprenden un agente activador de ácido carboxílico, es decir, un agente que reacciona con la fracción de ácido carboxílico de fórmula I para producir un compuesto que comprende una fracción activada derivado de la fracción de ácido carboxílico original que es más probable que reaccionar con una amina que la fracción de ácido carboxílico original.
Un agente de acoplamiento aditivo (también denominado en el presente documento “aditivo”) es un agente que mejora la reactividad de un agente de acoplamiento. En algunas realizaciones, el aditivo es un compuesto capaz de reaccionar con el producto de reacción de fórmula I y el agente de acoplamiento (siendo el producto un compuesto que comprende una fracción activada) para producir un compuesto que comprende una fracción aún más activada que es más probable reaccionar con una amina que la fracción activada original.
A menos que el contexto indique lo contrario, amina significa amina secundaria.
La cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) es una técnica de química analítica utilizada para separar, identificar y cuantificar cada componente de una mezcla. Para una revisión de HPLC, consulte A.M. Sabir et al., Int. Res. J. Pharm., 2013, 4, 4, 39-46.,
Los disolventes a los que se hace referencia en este documento incluyen MeCN (acetonitrilo), DCM (diclorometano), acetona, IPA (alcohol isopropílico), iPrOAc (acetato de isopropilo), TBMe (t-butil metil éter), THF (tetrahidrofurano), 2-MeTHF (2-metil tetrahidrofurano), EtOAc (acetato de etilo), etanol y tolueno. Como se usa en el presente documento, el término disolvente éter significa un disolvente que contiene una fracción alquil-O-alquilo, en el que los dos componentes alquilo pueden estar conectados. Los disolventes de éter incluyen éter dietílico, TBME, THF y 2-MeTHF.
Un agente secante es un producto químico que se utiliza para eliminar el agua de un compuesto orgánico que está en solución. Los ejemplos de agentes secantes incluyen cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio. Los agentes secantes descritos en este documento son típicamente sulfato de magnesio.
Un reactivo ácido adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula III es un ácido que forma un anión ácido no tóxico. Los ejemplos incluyen clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato y gluconato.
Solución básica acuosa significa una base suave adecuada para el tratamiento, por ejemplo, una solución de carbonato de potasio al 10 %.
Como se describió anteriormente, visto desde un primer aspecto, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende el estadio 1 y el estadio 2. El estadio 1 comprende: (i)
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado, los dos o más agentes de acoplamiento comprenden:
a) una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC); y
b) un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H- benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina; y
(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II.
El compuesto activado es el producto de la reacción entre el compuesto de fórmula I y los dos o más agentes de acoplamiento. Cuando los dos o más agentes de acoplamiento comprenden agentes activadores de ácido carboxílico, el compuesto activado comprende una fracción activada, derivado del resto de ácido carboxílico original de fórmula I, que es más probable que reaccione con una amina que el resto de ácido carboxílico original.
Los dos o más agentes de acoplamiento comprenden un agente activador de ácido carboxílico y un agente de acoplamiento aditivo como se describe en este documento. En algunas realizaciones, el aditivo es capaz de reaccionar con el producto de la reacción de fórmula I y el agente de acoplamiento (siendo el producto un compuesto que comprende una fracción activada) para producir un compuesto activado que comprende una fracción aún más activada que es más probable que reaccionar con una amina que la fracción activada original.
Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento es un agente de acoplamiento de carbodiimida descrito en el presente documento. Otros ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen agentes de acoplamiento de fosfonio y 3-(dietoxi-fosforiloxi)-1,2,3-benzo[d]triazin-4(3H)-ona (DEPBT), tal como un agente de acoplamiento de fosfonio. Un agente de acoplamiento de carbodiimida es un agente de acoplamiento que comprende un grupo carbodiimida R'-N=C=N-R”, en el que R' y R” son grupos hidrocarbilo opcionalmente sustituidos con heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno, típicamente nitrógeno. A menudo, R' y R” se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C5-C6, alquilamino C1-C6 y morfolinoalquilo C1-C6. A menudo, alquilo Ci-Caes alquilo C3, cicloalquilo C5-C6 es ciclohexilo, alquilamino C1-C6 es dimetilaminopropilo y/o morfolinoalquilo C1-C6 es morfolinoetilo.
El agente de acoplamiento de carbodiimida es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). A menudo, el agente de acoplamiento de carbodiimida es N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), típicamente como una sal de clorhidrato (EDC.HCI). Se prefieren especialmente EDC o EDC.HCI, ya que no son tóxicos y son muy solubles en agua, lo que facilita su eliminación prácticamente completa en las etapas de tratamiento y lavado del estadio 1.
Un agente de acoplamiento de fosfonio comprende un catión de fosfonio y un contraión, normalmente un anión hexafluorofosfato. En algunos casos, el catión fosfonio tiene la fórmula [PRa3Rb]+ en el que Ra es di(C1-C6)alquilamino o pirrolidinilo y Rb es halo o un grupo hidrocarbilo opcionalmente sustituido con átomos de nitrógeno y/u oxígeno. A menudo, Rb es bromo, benzotriazol-1-iloxi o 7-aza-benzotriazoM-iloxi.
En algunos casos, el agente de acoplamiento de fosfonio es uno cualquiera seleccionado del grupo que consiste en hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de bromo-tripirrolidinofosfonio (PyBrOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 7-aza-benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyAOP) y hexafluorofosfato de ciano(hidroxiimino)acetato -O2) de tri-(1-pirrolidinil)-fosfonio (PyOxim) de etilo.
Al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento es un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina (HOOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo (Oxyma Pure) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (DMAP). Otros ejemplos de agentes de acoplamiento aditivos incluyen N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida (HONB), 6-cloro-1-hidroxibenzotriazol (6-Cl-HOBt), 3-hidroxi-4-oxo-3,4 -dihidro-1,2,3-benzotriazina (HODhbt), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-5-azabenzo-1,2,3-triazeno (HODhat) y 3-hidroxil-4-oxo -3,4-dihidro-5-azepina benzo-1,3-diazinas (HODhad).
En algunas realizaciones, al menos uno de los dos o más agentes de acoplamiento es un agente de acoplamiento aditivo que es 1-hidroxibenzotriazol.
Los dos o más agentes de acoplamiento consisten en un agente de acoplamiento de carbodiimida y un agente de acoplamiento aditivo en el que el agente de acoplamiento de carbodiimida y el agente de acoplamiento aditivo son como se describe en las realizaciones anteriores.
Un beneficio de usar tanto un agente de acoplamiento como un agente de acoplamiento aditivo es una mayor tasa de formación de compuestos de fórmula II a partir de compuestos de fórmula I y una amina que tiene la fórmula (R2)2NH. Además, cuando se utiliza un agente de acoplamiento aditivo junto con un agente de acoplamiento de carbodiimida, puede reducirse la probabilidad de reacciones secundarias no deseadas. Por ejemplo, es probable que la reacción de
un compuesto de fórmula I con un reactivo de acoplamiento de carbodiimida forme una O-acilisourea. Esto puede sufrir un reordenamiento para formar una N-acilurea, que es un compuesto estable que probablemente no reaccione con una amina. Los reactivos de acoplamiento aditivos pueden reaccionar con O-acilureas antes de la transposición a N-acilureas y producir compuestos que luego reaccionan con una amina, en lugar de N-acilureas inactivas.
En realizaciones particulares, los dos o más agentes de acoplamiento consisten en N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), típicamente como una sal de clorhidrato (EDC.HCI), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt).
A menudo, se usa un exceso de agente de acoplamiento con respecto al compuesto de fórmula I. En algunas realizaciones, la proporción de agente de acoplamiento : compuesto de fórmula I es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3 :1, típicamente de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 2 :1 y más típicamente de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1.5 : 1.
A menudo, se usa un exceso de agente de acoplamiento aditivo con respecto al compuesto de fórmula I. En algunas realizaciones, la proporción de agente de acoplamiento aditivo : compuesto de fórmula I es de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 3 : 1, típicamente de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 2 : 1 y más típicamente de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1.5 : 1.
En algunas realizaciones, se usa una proporción de agente de acoplamiento : compuesto de fórmula I y agente de acoplamiento aditivo : compuesto de fórmula I de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1.5 : 1.
Como se describió anteriormente, el estadio 1 comprende hacer reaccionar el compuesto activado (el producto de hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con dos o más agentes de acoplamiento) con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II. R2 se selecciona independientemente de alquilo C1-C4. A menudo, R2 se selecciona independientemente de metilo o etilo. En algunas realizaciones, R2 es metilo, es decir, la amina es dimetilamina.
La relación de am ina: compuesto de fórmula I empleada en el método es a menudo aproximadamente > 1 : 1. En algunas realizaciones, la proporción de amina : compuesto de fórmula I es de aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 3 : 1, normalmente de aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 2 : 1.
En algunas realizaciones, el estadio 1 comprende además aislar el compuesto de fórmula II. El experto en la materia conoce técnicas en la técnica adecuadas para el aislamiento de un compuesto de fórmula II. Por ejemplo, un compuesto de fórmula II se puede extraer en un disolvente orgánico como diclorometano o acetato de etilo, lavar con una solución acuosa como una solución básica acuosa y concentrar. Para aumentar la pureza, el compuesto aislado de fórmula II puede recristalizarse. El experto en la materia conoce técnicas que son adecuadas para la recristalización del compuesto de fórmula II. Por ejemplo, el compuesto de fórmula II se puede disolver en la cantidad mínima de solvente a una temperatura particular (por ejemplo, a temperatura ambiente (por ejemplo, de 15 a 25 °C) o a temperaturas elevadas donde se aplica calor a la solución) y la solución resultante enfriado para favorecer la precipitación. Alternativamente, o además, el volumen de la solución puede reducirse para estimular la precipitación, por ejemplo, por simple evaporación a temperatura y presión ambiente. Alternativamente, o además, puede usarse un antidisolvente (en el que el compuesto de fórmula II es menos soluble que el disolvente ya presente).
Los compuestos aislados de fórmula II son estables y pueden almacenarse como sólidos a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20 °C, en el aire. Pueden, pero no necesariamente, almacenarse en condiciones inertes, por ejemplo, bajo nitrógeno o argón, o a temperaturas reducidas, por ejemplo, en un refrigerador o congelador.
Normalmente, las etapas (i) y (ii) del estadio 1 se llevan a cabo en un disolvente adecuado. El experto en la materia puede evaluar qué disolventes son adecuados para estas etapas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen diclorometano (DCM), acetona, alcohol isopropílico (IPA), acetato de isopropilo (iPrOAc), tert-butilo éter metílico (TBME), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) y acetato de etilo (EtOAc). En algunas realizaciones, las etapas (i) y (ii) del estadio 1 se llevan a cabo en diclorometano.
Las etapas (i) y (ii) del estadio 1 se realizan a una temperatura adecuada y el experto en la materia puede evaluar qué temperaturas son adecuadas para estas etapas. A menudo, las etapas (i) y (ii) del estadio 1 se llevan a cabo a temperaturas de alrededor de 1o °C a alrededor de 30 °C. En algunas realizaciones, las etapas (i) y (ii) del estadio 1 se llevan a cabo a temperatura ambiente (alrededor de 20 °C).
En realizaciones específicas, el estadio 1 del método de la invención comprende las etapas de:
i. poner en contacto un compuesto de fórmula I y entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento aditivo, y entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento de carbodiimida para producir una primera composición; y
ii. poner en contacto la primera composición con entre 1 y 2 equivalentes de una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir una segunda composición.
En algunas realizaciones, se emplea 1 g o más, tal como 1 g a 100 kg o 1 g a 1 kg de un compuesto de fórmula I en el método de la invención.
En algunas realizaciones, el contacto de las etapas i. y ii. se lleva a cabo en presencia de un primer disolvente, tal como entre 5 y 20 volúmenes de un primer disolvente. El primer disolvente puede seleccionarse entre diclorometano (DCM), acetona, alcohol isopropílico (IPA), acetato de isopropilo (iPrOAc), tert-butilo éter metílico (TBME), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) y acetato de etilo (EtOAc). Normalmente, el primer disolvente es DCM.
En algunas realizaciones, la etapa i. comprende además mover o agitar la primera composición. La primera composición se puede agitar durante al menos 30 minutos, como de 30 minutos a 3 horas o de 30 minutos a 2 horas, preferiblemente al menos 1 hora, por ejemplo, de 1 a 3 horas o de 1 a 2 horas. La primera composición se puede mantener a una temperatura de entre 10 °C y 30 °C.
En algunas realizaciones, la amina de la etapa ii. se disuelve en un solvente, como tetrahidrofurano (THF) o éter, antes del contacto. La amina puede estar presente en el disolvente a una concentración de aproximadamente 2 M. Típicamente, la amina de la etapa ii. se disuelve en THF.
En algunas realizaciones, la etapa ii. comprende además mover o agitar la segunda composición. La segunda composición se puede agitar durante al menos 30 minutos, como de 30 minutos a 3 horas o de 30 minutos a 2 horas, preferiblemente al menos 1 hora, por ejemplo, de 1 a 3 horas o de 1 a 2 horas. La segunda composición se puede mantener a una temperatura de entre 10 °C y 30 °C.
En algunas realizaciones, la etapa ii. comprende además poner en contacto la segunda composición con una solución básica acuosa para producir una tercera composición, por ejemplo, poner en contacto la segunda composición con entre 2 y 10 volúmenes de una solución básica acuosa tal como una solución acuosa que comprende carbonato de potasio.
En algunas realizaciones, la etapa ii. comprende además mover o agitar la tercera composición. La tercera composición se puede agitar durante al menos 1 minuto, como de 1 a 15 minutos o de 1 a 10 minutos, preferiblemente al menos 5 minutos, por ejemplo, de 5 a 15 minutos o de 5 a 10 minutos. La tercera composición se puede mantener a una temperatura de entre 10 °C y 30 °C.
En algunas realizaciones, donde la tercera composición comprende un componente orgánico y uno acuoso, la etapa ii. comprende además separar el componente orgánico del componente acuoso. En alguna realización, el componente orgánico se separa del componente acuoso dentro de las 8 horas posteriores al contacto de la etapa i.
En realizaciones aún más específicas, el estadio 1 del método de la invención comprende las etapas de:
i. añadir a un primer recipiente 1 g o más de un compuesto de fórmula I y entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento aditivo,
ii. añadir al primer recipiente entre 5 y 20 volúmenes de un primer disolvente seleccionado entre DCM, acetona, IPA, iPrOAc, TBME, 2-MeTHF y EtOAc,
iii. añadir al primer recipiente entre 1 y 1.5 equivalentes de un agente de acoplamiento de carbodiimida, iv. agitar el contenido del primer recipiente durante al menos 30 minutos, preferiblemente al menos 1 hora (por ejemplo, de 1 a 2 horas), entre 10 °C y 30 °C,
v. agregar al primer recipiente entre 1 y 2 equivalentes de una amina que tiene la fórmula (R2)2NH, en el que la amina se disuelve preferiblemente en un disolvente de éter,
vi. agitar más el contenido del primer recipiente durante al menos 30 minutos, preferiblemente al menos 1 hora (por ejemplo, de 1 a 2 horas), entre 10 °C y 30 °C,
vii. agregar al primer recipiente entre 2 y 10 volúmenes de una solución acuosa básica,
viii. agitar más el contenido del primer recipiente durante al menos 1 minuto, preferiblemente al menos 5 minutos (por ejemplo, de 5 a 10 minutos), entre 10 °C y 30 °C,
ix. permitir que una fracción orgánica inmiscible se separe de una fracción acuosa, en el que la fracción orgánica comprende el compuesto de fórmula II, y
X. eliminar la fracción orgánica que comprende el compuesto de fórmula II,
en el que las etapas i. a x. se llevan a cabo en un solo período de 8 horas.
En algunas realizaciones, el primer disolvente es DCM.
En algunas realizaciones, la amina es dimetilamina. En algunas realizaciones, la amina se disuelve en THF, por ejemplo, a una concentración de 2 M.
En algunas realizaciones, la solución básica acuosa comprende carbonato de potasio.
En realizaciones aún más específicas, el estadio 1 del método de la invención comprende además las etapas de:
xi. secar la fracción orgánica con un agente secante, por ejemplo, un agente secante seleccionado entre cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio,
xii. filtrado de la fracción orgánica,
xiii. concentrar la fracción orgánica, por ejemplo, al vacío tal como a una presión inferior a 1 atmósfera,
xiv. añadiendo la fracción orgánica concentrada a un segundo recipiente,
xv. agregar entre 2 y 10 volúmenes de un segundo solvente al segundo recipiente, en el que el segundo solvente se selecciona de IPA, EtOAc, IPrOAc, acetonitrilo (MeCN), TBME, THF, 2-MeTHF y tolueno,
xvi. agitar el contenido del segundo recipiente durante al menos 1 hora, preferiblemente al menos 2 horas (por ejemplo, de 2 a 3 horas), a temperaturas de entre 45 °C y 55 °C,
xvii. enfriar el contenido del segundo recipiente a temperaturas de entre 15 °C y 25 °C,
xviii. filtrar el contenido del segundo recipiente para obtener un filtrado, en el que el filtrado comprende el compuesto de fórmula II, y
xix. secado del filtrado.
En algunas realizaciones, el agente desecante de la etapa xi. es sulfato de magnesio. En algunas realizaciones, el solvente de la etapa xv. se selecciona de TBME e IPA.
El estadio 2 del método de la invención comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAIH4 y/o LiAID4 utilizando una proporción de LiAIH4 y/o LiAID4:compuesto de fórmula II de 0.5:1 a 2:1 para producir un compuesto de fórmula III. Como se describió anteriormente, LiAIH4, LiAID4 o mezclas de los dos pueden hacerse reaccionar con el compuesto de fórmula II. En realizaciones preferidas, el estadio 2 del método comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con una mezcla de LiAIH4 y LiAID4. Tales mezclas pueden comprender UAID4 y comprenden entre 0.1 y 99.9 % de hidruro. Se pueden emplear mezclas de entre 2 % y 98 % de hidruro de litio y aluminio o entre 2 % y 98 % de deuteruro de litio y aluminio. A veces, mezclas de LiAIH4 y LiAID4 consisten esencialmente en 98 % LiAID4/2 % LiAIH4. A veces, tales mezclas consisten esencialmente en un 95 % de LiAID4/5 % LiAIH4, 95 % LiAID4/5 % LiAIH4, 85 % LiAID4/15 % LiAIH4, 80 % UAID4/20 % UAIH4, 75 % UAID4/25 % UAIH4, 70 % UAID4/30 % UAIH4, 65 % LiAID4/35 % LiAIH4, 60 % LiAID4/40 % LiAIH4, 55 % UAID4/45 % UAIH4, 50 % UAID4/50 % UAIH4, 45 % UAID4/55 % LiAIH4, 40 % UAID4/60 % LiAIH4, 35 % UAID4/65 % UAIH4, 30 % UAID4/70 % UAIH4, 25 % UAID4/75 % UAIH4, 20 % UAID4/80 % LiAIH4, 15 % LiAID4/85 % LiAIH4, 10 % UAID4/90 % UAIH4, 5 % UAID4/95 % UAIH4, o 2 % UAID4/98 % LiAIH4.
Por las mezclas de LiAIH4 y LiAID4 que consiste esencialmente en porcentajes especificados de LiAIH4 y LiAID4 significa que la mezcla puede comprender componentes adicionales (distintos de LiAIH4 y LiAID4) pero que la presencia de estos componentes adicionales no afectará materialmente a las características esenciales de la mezcla. En particular, las mezclas compuestas esencialmente por LiAIH4 y LiAID4 no comprenderá cantidades importantes de agentes que sean perjudiciales para la reducción de compuestos de fórmula II para producir compuestos de fórmula I (por ejemplo, cantidades importantes de agentes que reaccionan con LiAIH4 y LiAID4, compuestos de fórmula II y/o compuestos de fórmula I de una manera que inhibe la reducción de compuestos de fórmula II para producir compuestos de fórmula I).
La cantidad de LiAIH4 o LiAID4 comprendidos en mezclas de los dos depende del grado de deuteración buscado en el compuesto de fórmula III. Por ejemplo, cuando se buscan compuestos de fórmula III en los que uno XH es protio y el otro es deuterio, una mezcla de 50 % LiAIH4 y 50 % LiAID4 puede ser preferible. Alternativamente, cuando se busca una mezcla de compuestos de fórmula III, en la que aproximadamente la mitad de los compuestos comprenden dos átomos de deuterio en la posición a (es decir, ambos XH son deuterio) y aproximadamente la mitad de los compuestos comprenden un átomo de deuterio y un átomo de protio en la posición a (es decir, uno XH es deuterio y el otro es protio), una mezcla de 25 % LiAIH4 y 75 % LiAID4 puede ser preferible.
La cantidad de LÍAIH4 y/o LÍAID4 empleado en relación con el compuesto de fórmula II es a menudo < 1 : 1. Para evitar dudas, las proporciones de LÍAIH4 y/o LÍAID4 en relación con el compuesto de fórmula II se refiere a la cantidad total de LiAIH4 y/o LiAID4 utilizado con respecto a la cantidad de compuesto II. En algunas realizaciones, la proporción de LiAIH4 y/o LiAID4 : compuesto de fórmula II es 0.5 : 1 a 1 :1, tal como 0.8 : 1 a 1 :1. En algunas realizaciones, la proporción de LiAIH4 y/o LiAID4 : compuesto de fórmula II es 0.9 : 1.
Normalmente, el estadio 2 del método de la invención se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El experto en la materia puede evaluar qué disolventes son adecuados para el estadio 2. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen éteres tales como THF y éter dietílico. En algunas realizaciones, el estadio 2 se lleva a cabo en THF.
En algunas realizaciones, el LiAIH4 y/o LiAID4 se proporciona como una solución o suspensión de LiAIH4 y/o LiAID4 en un disolvente adecuado tal como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico, típicamente THF.
El estadio 2 del método de la invención se lleva a cabo a una temperatura adecuada y el experto en la materia puede evaluar qué temperaturas son adecuadas para estas etapas. A menudo, el estadio 2 se lleva a cabo a temperaturas de alrededor de -5 °C a alrededor de 65 °C.
En algunas realizaciones, el estadio 2 comprende además aislar el compuesto de fórmula III. El experto en la materia conoce técnicas en la técnica adecuadas para el aislamiento de un compuesto de fórmula III. Por ejemplo, al extinguir la reacción (por ejemplo, con una solución acuosa de una sal de tartrato como las sales de Rochelle), un compuesto de fórmula III se puede extraer en un disolvente orgánico como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico, se lava con una solución acuosa tal como una solución básica acuosa y se concentra. El compuesto aislado de fórmula III puede recristalizarse. El experto en la materia conoce técnicas que son adecuadas para la recristalización de un compuesto de fórmula III. Los ejemplos de técnicas de recristalización descritas con respecto a la recristalización de un compuesto de fórmula II se aplican mutatis mutandis a la recristalización de un compuesto de fórmula III.
En algunas realizaciones, en el método de la invención se emplea alrededor de 1 g o más, tal como alrededor de 1 g a alrededor de 100 kg o alrededor de 1 g a alrededor de 1 kg de un compuesto de fórmula II.
En realizaciones específicas, el estadio 2 del método de la invención comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II y entre alrededor de 0.8 y alrededor de 1 equivalente, tal como alrededor de 0.9 equivalentes de LiAIH4 y/o LiAID4 para producir una primera composición.
En algunas realizaciones, el contacto se lleva a cabo en presencia de un disolvente como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico, normalmente THF.
En algunas realizaciones, el contacto comprende la adición gota a gota de UAIH4 y/o LiAID4 a un compuesto de fórmula II, en el que LiAIH4 y/o LiAID4 se proporciona como una solución o suspensión de LiAIH4 y/o LiAID4 en un disolvente adecuado, como un éter, por ejemplo, THF o éter dietílico. En algunas realizaciones, UAIH4 y/o LiAID4 se proporciona como una solución o suspensión 2.4 M o 2 M de LiAIH4 y/o LiAID4 en THF. En algunas realizaciones, el LiAIH4 y/o LiAID4 se proporciona como una solución o suspensión 2 M de UAIH4 y/o LiAID4 en THF.
En algunas realizaciones, el contacto se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 65 °C.
En algunas realizaciones, la etapa 2 comprende además mover o agitar la primera composición. La primera composición se puede mover o agitar durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, típicamente durante aproximadamente 2 horas. La primera composición se puede mover o agitar a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas realizaciones, la primera composición se mueve o agita a una temperatura de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C y luego se enfría a temperaturas de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula II se pone en contacto con aproximadamente 0.9 equivalentes de LiAIH4 y/o LiAID4.
En realizaciones específicas, el estadio 2 del método de la invención comprende las etapas de:
i. agregar a un tercer recipiente 1 g o más (por ejemplo, de 1 g a 1 kg) de un compuesto de fórmula II,
ii. agregar al tercer recipiente entre 5 y 20 volúmenes de un solvente de éter,
iii. agregar al tercer recipiente, gota a gota durante al menos 15 minutos (por ejemplo, de 15 a 30 minutos), una solución de entre 0.8 y 1 equivalente de LiAIH4 y/o LiAID4 en el disolvente éter a una temperatura de entre -5 °C y 65 °C, iv. agitar el contenido del tercer recipiente entre 55 °C y 65 °C entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente 2 horas, y
v. enfriar el contenido del tercer recipiente entre 10 °C y 30 °C,
en el que el contenido del tercer recipiente comprende un compuesto de fórmula III.
En algunas realizaciones, el disolvente de éter es THF. En algunas realizaciones, 0.9 equivalentes de LiAIH4y/o LiAID4 se añaden al tercer recipiente en la etapa iii. El UAIH4 y/o LiAID4 normalmente se añade al tercer recipiente como una solución 2.4 M o 2 M en THF. En algunas realizaciones, el LiAIH4 y/o LiAID4 se añade al tercer recipiente como una solución 2 M en THF.
En realizaciones aún más específicas, el estadio 2 del método de la invención comprende un tratamiento que comprende las etapas de:
vi. agregar entre 5 y 20 volúmenes de una solución acuosa de una sal de tartrato (como las sales de Rochelle) a un cuarto recipiente,
vii. agregar una composición que comprende el compuesto crudo de fórmula III, durante al menos 15 minutos (como de 15 minutos a 1 hora), preferiblemente al menos 30 minutos (como de 30 minutos a 1 hora), al cuarto recipiente a entre 15 °C y 25 °C, y
viii. agitar el contenido del cuarto recipiente entre 15 °C y 25 °C durante al menos 30 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 1 hora).
Para evitar dudas, la composición que comprende el compuesto crudo de fórmula III se refiere al contenido del tercer recipiente al completar la etapa v. del estadio 2 , descrito anteriormente.
En realizaciones específicas adicionales, el estadio 2 del método de la invención comprende además las etapas de: ix. permitir que una fracción orgánica se separe de una fracción acuosa, en el que la fracción orgánica comprende el compuesto de fórmula III,
x. retirando la fracción acuosa del cuarto recipiente,
xi. agregar entre 5 y 20 volúmenes de una solución de salmuera al cuarto recipiente,
xii. agitar el contenido del cuarto recipiente a una temperatura entre 15 °C y 25 °C durante al menos 5 minutos (por ejemplo, de 5 a 15 minutos),
xiii. eliminar la fracción orgánica que comprende el compuesto de fórmula III como base libre,
xiv. secar la fracción orgánica utilizando un agente desecante, como un agente desecante seleccionado entre cloruro de calcio, sulfato de magnesio y sulfato de sodio,
xv. filtrar la fracción orgánica, y
xvi. concentrar la fracción orgánica, por ejemplo, al vacío tal como a una presión inferior a 1 atmósfera.
Los compuestos aislados de fórmula III (producidos a través del estadio 2) son estables y pueden almacenarse como sólidos a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20 °C, en el aire. Pueden, pero no necesariamente, almacenarse en condiciones inertes, por ejemplo, bajo nitrógeno o argón, o a temperaturas reducidas, por ejemplo, en un refrigerador o congelador. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III se almacena en un disolvente, por ejemplo, disuelto en etanol. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III se almacena en un disolvente durante más de 8 horas, típicamente más de 12 horas.
Como se describió anteriormente, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para sintetizar una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III. Se puede formar una sal farmacéuticamente aceptable a partir de un compuesto de fórmula III por reacción con un ácido adecuado. Por tanto, en algunas realizaciones, el método comprende además un estadio 3, en la que el compuesto de fórmula III se hace reaccionar con un reactivo ácido para producir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III. En algunas realizaciones, el reactivo ácido es adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III. Por lo tanto, en algunas realizaciones, la invención proporciona un método para sintetizar un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende el estadio 1, el estadio 2 y el estadio 3, en el que el estadio 1 comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado, los dos o más agentes de acoplamiento comprenden:
a) una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC); y
b) un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H- benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina;
(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II; y
(iii) aislar el compuesto de fórmula II;
el estadio 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAIH4 y/o LiAID4; utilizando una proporción de LiAIH4 y/o LiAID4:compuesto de fórmula II de 0.5:1 a 2:1 para producir un compuesto de fórmula III;
y
el estadio 3 comprende la etapa de hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un reactivo ácido adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III.
En algunas realizaciones, se usa una proporción de reactivo ácido : compuesto de fórmula III de >1:1. A menudo, la relación de reactivo ácido : compuesto de fórmula III es 1:1.
Normalmente, el estadio 3 del método de la invención se lleva a cabo en un disolvente adecuado. El experto en la materia puede evaluar qué disolventes son adecuados para el estadio 3. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen etanol, IPA, iPrOAc y MeCN. En algunas realizaciones, el estadio 3 se lleva a cabo en etanol.
El estadio 3 del método de la invención se lleva a cabo a una temperatura adecuada y el experto en la materia puede evaluar qué temperaturas son adecuadas para estas etapas.
En algunas realizaciones, el estadio 3 del método de la invención comprende poner en contacto un compuesto de fórmula III y un reactivo ácido para producir una primera composición. A menudo, el contacto del estadio 3 se lleva a cabo a temperaturas de 70 a 100 °C, por ejemplo, de 70 a 90 °C o de 70 a 80 °C. En algunas realizaciones, el contacto del estadio 3 se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 75 °C.
En algunas realizaciones, el estadio 3 comprende además aislar la sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III. El experto en la materia conoce técnicas en la técnica adecuadas para el aislamiento de dicho compuesto. Por ejemplo, cuando el compuesto se disuelve dentro de una suspensión, puede separarse de algunos de los otros componentes de la suspensión mediante filtración, como filtración en caliente. La sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III puede precipitar del filtrado. El experto en la materia conoce métodos para estimular la precipitación de un compuesto de una solución, como enfriar la solución, concentrar la solución y/o agregar a la solución una forma cristalina del compuesto para estimular la nucleación y el crecimiento de más cristales del compuesto de la solución (es decir, siembra). La sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III puede recristalizarse. El experto en la materia conoce técnicas que son adecuadas para la recristalización de una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III. Los ejemplos de técnicas de recristalización descritos con respecto a la recristalización de un compuesto de fórmula II se aplican mutatis mutandis a la recristalización de una sal farmacéuticamente aceptable de fórmula III.
En realizaciones más específicas, el estadio 3 del método de la invención comprende las etapas de:
i. agregar a un quinto recipiente al menos un equivalente de un reactivo ácido adecuado para cristalizar una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula III,
ii. disolver un compuesto de fórmula III como base libre entre 5 y 20 volúmenes de un solvente tal como un solvente seleccionado de etanol, IPA, iPrOAc y MeCN y agregar la solución al quinto recipiente de reacción,
iii. agitar el contenido del quinto recipiente a una temperatura superior a 72 °C (por ejemplo, de 72 a 90 °C),
iv. filtrar el contenido del quinto recipiente,
v. agregar el filtrado a un sexto recipiente y enfriar el contenido a una temperatura de 67 °C a 73 °C,
vi. sembrar opcionalmente el sexto recipiente con una forma cristalina de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III,
vii. agitar el contenido del sexto recipiente a una temperatura de 67 °C a 73 °C durante al menos 30 minutos (por ejemplo, de 30 minutos a 1 hora),
viii. enfriar el contenido del sexto recipiente a una temperatura de -5 °C a 5 ° C a una velocidad de 2 a 8 °C por hora, y ix. filtrar el contenido del sexto recipiente para producir una torta de filtración que comprende una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III.
En algunas realizaciones, el solvente de la etapa ii. es etanol. En algunas realizaciones, la velocidad de enfriamiento en la etapa viii. es de 5 °C por hora.
P.H. Stahl y C.G. Wermuth brindan una descripción general de las sales farmacéuticas y los ácidos que contienen en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002. Los ácidos descritos en esta revisión son reactivos ácidos adecuados.
En algunas realizaciones, el reactivo ácido es cualquiera seleccionado del grupo que consiste en ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido acético, ácido láctico, ácido glucónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido 2,2- ácido dicloroacético, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido 2-oxoglutárico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido 4-aminosalicílico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido decanoico , ácido hexanoico, ácido octanoico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido glucurónico, ácido glutámico, glutárico ácido, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido isobutírico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, naftaleno-2 -ácido sulfónico, nicoti ácido nico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido piroglutámico (-L), ácido salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tiociánico, ácido toluenosulfónico y ácido undecilénico.
A menudo, el reactivo ácido es cualquiera seleccionado entre ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico y ácido clorhídrico. En algunas realizaciones, el reactivo ácido es ácido fumárico.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de fórmulas I a III son:
en el que cada XH se selecciona independientemente de protio y deuterio,
n se selecciona entre 0, 1, 2, 3 o 4,
R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4
El compuesto de fórmula II se produce haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado, y haciendo reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH. Sin pretender imponer ninguna teoría, se entiende que el átomo de nitrógeno de la amina se une al átomo de carbono del carbonilo de fórmula I, dando como resultado la formación del compuesto de fórmula II. Para evitar dudas, los grupos R2 de fórmulas II y III se derivan de ls grupos R2 de la amina. Así, como se describió anteriormente, R2 de fórmulas II y III se selecciona independientemente de alquilo C1-C4, a menudo se selecciona independientemente de metilo o etilo y en algunas realizaciones, R2 es metilo.
R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y R3 se selecciona de alquilo C1-C4. A menudo, R1 se selecciona independientemente de -OR3, y - O(CO)R3. A menudo, R3 es metilo o etilo. En algunas realizaciones, R3 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es metoxi o acetoxi, tal como metoxi.
En algunas realizaciones, n es de 1 a 4. En algunas realizaciones, en las que n es >1, al menos un R1 está en la posición 4 o 5.
En algunas realizaciones, n es 0 o 1. En algunas realizaciones, n es 0. En otras realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 1 y R1 está en la posición 4 o 5.
En algunas realizaciones, n es 1 y R1 se selecciona de -OR3y -O(CO)R3, típicamente en el que R3es metilo. A menudo, R1 es -OR3, típicamente en el que R3 es metilo (es decir, R1 es a menudo OMe).
En algunas realizaciones, cuando n es 1, R1 se selecciona de 4-metoxi (4-MeO), 5-MeO, 4-acetoxi (4-AcO) y 5-AcO, tal como 5-metoxi.
Los ejemplos de triptaminas psicodélicas preferidas que se pueden preparar mediante los métodos de la presente invención incluyen las enumeradas en la Tabla 1. En algunas realizaciones, R1 y R2 son cualquiera de las combinaciones representadas en la Tabla 1. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III es uno cualquiera seleccionado entre dimetiltriptamina (DMT), 4-metoxidimetiltriptamina (4-MeO-DMT), 5-metoxi-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT), 4-acetoxi-dimetiltriptamina (4-AcO-DMT) y 5-acetoxi-dimetiltriptamina (5-AcO-DMT).
Tabla 1: Ejemplos de triptaminas psicodélicas que se pueden preparar mediante métodos de la presente invención
El compuesto de fórmula III se produce al hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAIH4 y/o LiAID4. Sin desear limitarse a la teoría, los iones de hidruro o deuteruro proporcionados por LiAIH4 y/o LiAID4 se unen al átomo de carbono del carbonilo de fórmula II, dando como resultado la formación del compuesto de fórmula III. Para evitar dudas, los grupos XH de fórmula III se derivan de los iones hidruro o deuteruro proporcionados por LiAIH4 y/o LiAID4.
En algunas realizaciones, al menos uno XH es deuterio, es decir, el compuesto de fórmula III se produce al hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAID4 o una mezcla de UAID4 y LiAIH4.
El método de la presente invención es particularmente útil para producir triptaminas de dialquilo deuteradas terapéuticas, ya que el método emplea significativamente menos UAID4 que otras síntesis conocidas en la técnica, ya que el método sustituye el deuterio en la posición alfa pero no en la posición beta. LiAID4 es uno de los reactivos más caros y difíciles de fabricar en esta síntesis. Además, los métodos optimizados de la presente invención reducen LiAIH4 y/o LiAID4 requisitos, por ejemplo, de 2 equivalentes a 0.9 equivalentes lo que aumenta la eficiencia económica en la fabricación de compuestos deuterados de fórmula III. En vista de esto, los compuestos de fórmula III son más baratos de hacer, a través de los métodos de la presente invención, que los análogos deuterados conocidos que normalmente están deuterados tanto en la posición alfa como en la beta.
Como se describió anteriormente, el método de la invención es adecuado para la producción de compuestos de fórmula III de alta pureza. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se produce con una pureza de entre el 99 % y el 100 % mediante HPLC, tal como una pureza de entre el 99.5% y el 100% mediante HPLC. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se produce con una pureza de entre el 99.9 % y el 100 % mediante HPLC, tal como una pureza de entre el 99.95 % y el 100 % mediante HPLC.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, produce dos o menos picos de impurezas por HPLC. En algunas realizaciones, cuando el compuesto de fórmula III, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, produce picos de impurezas por HPLC, ningún pico de impurezas supera el 0.2 %. En algunas realizaciones, ningún pico de impurezas por HPLC es superior al 0.1 %.
Como se ha descrito anteriormente, el método de la invención es eficaz. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula III se produce con un rendimiento global de entre el 50 % y el 100 %, como entre el 60 % y el 100 % o entre el 65% y el 100%.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos que se pueden obtener mediante el método del primer aspecto tienen usos en el tratamiento de trastornos psiquiátricos o neurológicos. Además, los compuestos que se pueden obtener mediante el método del primer aspecto en los que al menos uno XH es deuterio ha mejorado la biodisponibilidad oral ya que su metabolismo por las enzimas monoaminooxidasa en el tracto gastrointestinal es más lento que sus análogos a-dipróticos.
También se divulgan aquí compuestos de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que n es 1, 2, 3 o 4 y al menos uno XH es deuterio, para uso en terapia. Compuestos de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en los que n es 1, 2, 3 o 4 y al menos uno XH es deuterio, con la condición de que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, uno XH es deuterio y el otro es protio, también se divulgan. Para evitar dudas, se aplican realizaciones relacionadas con el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, del primer aspecto de la invención mutatis mutandis a estas divulgaciones.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se puede obtener mediante el método del primer aspecto, en el que n es 1,2, 3 o 4 y al menos un XH es deuterio, o una composición farmacéutica que comprende el compuesto en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable para uso en terapia. El término “obtenible” incluye dentro de su ámbito el término “obtenido”, es decir, el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede obtenerse mediante el método del primer aspecto, en el que n es 1, 2, 3 o 4 y al menos un XH es deuterio, para uso en terapia.
En algunos casos, la terapia es psicoterapia asistida por psicodélicos, es decir, la terapia es el tratamiento de un trastorno mental por medios psicológicos, que se mejoran mediante uno o más protocolos en los que se somete al paciente a una experiencia psicodélica inducida por la administración del compuesto o composición.
Para evitar dudas, se aplican realizaciones relacionadas con el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, del primer aspecto de la invención mutatis mutandis a aspectos de la presente descripción, siempre que n sea 1, 2, 3 o 4 y al menos un XH es deuterio. Por ejemplo, R2 del compuesto de fórmula III o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser metilo; R1 puede ser metoxi o acetoxi; y/o n puede ser 1 y R1 puede estar en la posición 4 o 5.
La divulgación proporciona un compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se puede obtener mediante el método del primer aspecto, en el que n es 1,2, 3 o 4 y al menos un XH es deuterio, con la condición de que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, un XH es deuterio y el otro es protio.
También se aplican realizaciones relacionadas con el compuesto de fórmula III, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, del primer aspecto de la invención mutatis mutandis a aspectos de la presente descripción, siempre que n sea 1, 2, 3 o 4 y al menos un XH es deuterio, con la condición de que cuando n es 1 y R1 es 5-metoxi, un XH es deuterio y el otro es protio. Por ejemplo, R2 del compuesto de fórmula III o sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser metilo; R1 puede ser metoxi o acetoxi; y/o n puede ser 1 y R1 puede estar en la posición 4 o 5.
La divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto definido en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los expertos pueden preparar composiciones farmacéuticas adecuadas, con ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, entre otros, los descritos en Gennaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000 (específicamente la parte 5: pharmaceutical manufacturing). Los excipientes adecuados también se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994. M. F. Powell, T. Nguyen and L. Baloian proporcionan una revisión de los excipientes adecuados para la administración parenteral (administración que no sea por la boca o el tubo digestivo) en PDA J. Pharm. Sci. Technol., 52, 238-311 (1998). Todos los excipientes solubles enumerados en este artículo de revisión son excipientes adecuados para usar en el cuarto aspecto. Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual y transdérmica), parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa e intramuscular) o rectal.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprimirse en unidades de dosificación sólidas, como comprimidos, o procesarse en cápsulas o supositorios. Mediante líquidos farmacéuticamente adecuados, los compuestos también se pueden preparar en forma de solución, suspensión, emulsión o pulverización. Para la fabricación de unidades de dosificación, incluidas las comprimidos, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como rellenos,
colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede utilizar cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable.
Los rellenos adecuados con los que se pueden preparar y administrar las composiciones farmacéuticas incluyen lactosa, almidón, celulosa y derivados de los mismos, y similares, o mezclas de los mismos usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral se pueden utilizar suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas y soluciones inyectables estériles que contengan agentes dispersantes y/o humectantes farmacéuticamente aceptables, como propilenglicol o butilenglicol.
La divulgación también proporciona una composición farmacéutica, en combinación con un material de envasado adecuado para la composición, el material de envasado incluye instrucciones para el uso de la composición farmacéutica.
La divulgación proporciona el compuesto definido en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición definida en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de un trastorno psiquiátrico o neurológico en un paciente.
En algunos casos, el trastorno psiquiátrico o neurológico se selecciona de (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de esquizofrenia, (iv) un trastorno esquizotípico, (v) un trastorno de ansiedad, (vi) abuso de sustancias, y (vii) un trastorno de abulia. A menudo, el trastorno psiquiátrico o neurológico se selecciona del grupo que consiste en (i) un trastorno obsesivo compulsivo, (ii) un trastorno depresivo, (iii) un trastorno de ansiedad, (iv) abuso de sustancias y (v) un trastorno de abulia.
En algunos casos, el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, depresión posparto, un trastorno obsesivo compulsivo y un trastorno alimentario tal como un trastorno alimentario compulsivo.
En algunos casos, el trastorno psiquiátrico o neurológico es un trastorno depresivo mayor. En algunos casos, el trastorno psiquiátrico o neurológico es una depresión resistente al tratamiento.
Como se describió anteriormente, los compuestos que se pueden obtener mediante el método del primer aspecto, en los que al menos uno XH es deuterio, han mejorado la biodisponibilidad oral ya que su metabolismo por las enzimas monoaminooxidasa en el tracto gastrointestinal es más lento que sus análogos a-dipróticos. Por lo tanto, en algunos casos, el método de tratamiento o terapia comprende la administración oral del compuesto, o una sal o composición farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro caso, se proporciona una forma de dosificación oral que comprende un compuesto como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición definida en el presente documento. Por “forma de dosificación oral” se entiende una configuración particular (tal como un comprimido o cápsula, por ejemplo) que comprende una dosis particular del compuesto o composición, en el que la configuración es adecuada para la administración oral. La forma de dosificación oral puede ser una forma de dosificación sólida, como un comprimido, cápsula, bolsita, polvo o gránulo, o una forma de dosificación oral líquida o semisólida, como un jarabe, una solución, una ampolla o una dispersión. Típicamente, la forma de dosificación oral es una forma de dosificación sólida, a menudo un comprimido o una cápsula.
Para tratar el trastorno, se administra una cantidad eficaz del compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición, es decir, una cantidad que sea suficiente para reducir o detener la velocidad de progresión del trastorno, o para mejorar o curar el trastorno y producir así el efecto terapéutico o inhibitorio deseado.
Visto desde un segundo aspecto, la invención proporciona un kit adecuado para preparar un compuesto de fórmula III en el que el kit comprende:
(A) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
(B) dos o más agentes de acoplamiento que comprenden:
a. una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), y
b. un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H-benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
(C) una amina que tiene la fórmula (R2)2NH,
(D) LiAIH4 y/o LiAID4, en el que la proporción de LiAIH4 y/o LiAID4:compuesto de fórmula II de 0.5 : 1 a 2 : 1, y
(E) opcionalmente, un reactivo ácido adecuado para la producción de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III;
en el que los compuestos de fórmulas I y III son como se definen en el primer aspecto.
Para evitar dudas, las realizaciones relacionadas con los compuestos de fórmulas I y III, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, los dos o más agentes de acoplamiento, la amina de fórmula (R2)2NH, UAIH4 y/o UAID4, y el reactivo ácido del primer aspecto de la invención se aplican mutatis mutandis al segundo aspecto. Por ejemplo, R2 de la amina de fórmula (R2)2NH (y por lo tanto el compuesto de fórmula III o su sal farmacéuticamente aceptable) puede ser metilo; R1 de fórmulas I y III puede ser metoxi o acetoxi; y/o n puede ser 1 y R1 puede estar en la posición 4 o 5; los dos o más agentes de acoplamiento pueden comprender un agente de acoplamiento de carbodiimida y un agente de acoplamiento aditivo; la proporción de UAIH4 y/o LiAID4:compuesto de fórmula I puede ser de 0.8:1 a 1:1; y/o el reactivo ácido puede ser ácido fumárico.
Ejemplos
Se prepararon 220.9 g de N,N-DMT (como base libre) como fumarato de N,N-DMT, utilizando la química representada en el Esquema 2. También se produjeron 4-6 g adicionales de seis mezclas parcialmente deuteradas utilizando condiciones modificadas.
Esquema 2: Ruta sintética utilizada para preparar fumarato de dimetiltriptamina DMT
Estadio 1: acoplamiento de ácido indol-3-acético y dimetilamina
A un recipiente de 5 l bajo N2 se cargó con ácido indol-3-acético (257.0 g, 1.467 mol), HOBt (~20 % húmedo) (297.3 g, 1.760 mol) y DCM (2313 ml) para dar una suspensión de color blanco lechoso. A continuación, se cargó EDC.HCl (337.5 g, 1.760 mol) en porciones durante 5 minutos a 16-22 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de cargar gota a gota dimetilamina 2 M en THF (1100 ml, 2.200 mol) durante 20 minutos a 20-30 °C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, donde HPLC indicó 1.1 % de ácido indol-3-acético y 98.1 % de estadio 1. A continuación, la mezcla de reacción se cargó con K2CO3al 10% (1285 ml) y se agitó durante 5 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa superior se extrajo con DCM (643 ml x 2). Los extractos orgánicos se combinaron y lavaron con salmuera saturada (643 ml). A continuación, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, filtrado y concentrado al vacío a 45 °C. Esto proporcionó 303.1 g del estadio 1 en bruto como un sólido pegajoso blanquecino. Luego, el material crudo se sometió a una suspensión en TBME (2570 ml) a 50 °C durante 2 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, filtrarse y lavarse con TBME (514mlx2) . A continuación, la torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el estadio 1266.2 g (rendimiento = 90 %) como un sólido blanquecino con una pureza del 98.5 % por HPLC y >95 % por RMN.
Estadio 2: preparación de DMT
A un recipiente de 5 l bajo N2 se cargó el estadio 1 (272.5 g, 1.347 mol) y THF (1363 ml) para dar una suspensión blanquecina. 2.4 M LiAIH4 en THF (505.3 ml, 1.213 mol) se cargó luego gota a gota durante 35 minutos a 20-56 °C para dar una solución ámbar. La solución se calentó a 60 °C durante 2 horas donde HPLC indicó estadio 1 ND, estadio 2 92.5 %, Imp 12.6 %, Imp 2 1.9 %. La mezcla de reacción completa se enfrió a temperatura ambiente y luego se cargó en una solución de sales de Rochelle al 25 % (ac.) (2725 ml) gota a gota durante 30 minutos a 20-30 °C. La suspensión de color blanco lechoso resultante se dejó agitar a 20-25 °C durante 1 hora, después de lo cual las capas se separaron y la capa orgánica superior se lavó con solución de salmuera sat. (681 ml). A continuación, la capa orgánica se secó sobre MgSO4, filtrado y concentrado al vacío a 45 °C. El aceite crudo resultante se sometió a un azeótropo de EtOH (545 ml x 2). Esto proporcionó 234.6 g (rendimiento = 92 %) del estadio 2 con una pureza del 95.0 % por HPLC y >95 % por RMN.
Estadio 3a (i)-(iii): preparación de cristales semilla de DMT fumarato
(i) El estadio 2 (100 mg) se tomó en 8 volúmenes de acetato de isopropilo y se calentó a 50 °C antes de cargar ácido fumárico (1 equivalente) como una solución en etanol. A continuación, se dejó madurar el matraz a 50 °C durante 1 hora antes de enfriar a temperatura ambiente y agitar durante la noche, lo que dio como resultado una suspensión blanca. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 161 mg de producto (> 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza por HPLC era del 99.5 % y por RMN era > 95 %.
(ii) La sustitución de acetato de isopropilo por alcohol isopropílico en el método (i) proporcionó una suspensión blanca después de agitar durante la noche. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 168 mg de producto (> 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza por HPLC era del 99.8 % y por RMN era > 95 %.
La sustitución de acetato de isopropilo por tetrahidrofurano en el método (i) proporcionó una suspensión blanca después de agitar durante la noche. Los sólidos se aislaron por filtración y se secaron durante 4 horas a 50 °C para proporcionar 161 mg de producto (> 99 % de rendimiento). Se determinó que la pureza por HPLC era del 99.4 % y por RMN era > 95 %.
El análisis por difracción de rayos x en polvo mostró que los productos de cada uno de los métodos 9i) a (iii) eran iguales, que se etiquetaron como Patrón A.
Estadio 3b: preparación de fumarato DMT
A un matraz con brida de 5 l bajo N2 se cargó con ácido fumárico (152.7 g, 1.315 mol) y el Estadio 2 (248.2 g, 1.315 mol) como una solución en etanol (2928 ml). La mezcla se calentó a 75 °C para dar una solución de color marrón oscuro. La solución se filtró en un recipiente con camisa de 5 l precalentado (80 °C). Luego, la solución se enfrió a 70 °C y se sembró con el Patrón A (0.1 % en peso), se dejó que la semilla madurara durante 30 minutos antes de enfriarla a 0 ° C a una velocidad de 5 °C/hora. Después de agitar durante 4 horas adicionales a 0 °C, el lote se filtró y se lavó con etanol frío (496m lx2) y luego se secó a 50 °C durante la noche. Esto proporcionó 312.4 g (rendimiento = 78 %) del Estadio 3 con una pureza del 99.9 % por HPLC y >95 % por RMN. XRPD: Patrón A.
5MeO-DMT
Estadio 1: acoplamiento de ácido 5-metoxiindol-3-acético y dimetilamina
A un matraz de 3 bocas de 100 ml bajo N2 se cargó con ácido 5-metoxiindol-3-acético (3.978 g, 19.385 mmol), HOBt (-20 % húmedo) (3.927 g, 23.261 mmol) y DCM (40 ml). A continuación, se cargó EDC.Hc I (4.459 g, 23.261 mmol) en porciones durante 15 minutos a <30 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de cargarla con dimetilamina 2 M (14.54 ml, 29.078 mmol) gota a gota durante 15 minutos a <25 °C. Después de agitar durante 1 hora, la HPLC indicó que no quedaba material de partida (SM, es decir, ácido 5-metoxiindol-3-acético). A continuación, la mezcla de reacción se cargó con K2CO3al 10 % (20 ml), se agitó durante 5 minutos y luego se dejó que se separara. La capa acuosa inferior se eliminó y se volvió a extraer con DCM (10 ml x 2). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera saturada (10 ml) y luego se secaron sobre MgSO4 y filtrado. El filtrado se concentró al vacío a 45 °C para proporcionar 3.898 g de activo (rendimiento = 87 %) de producto con una pureza del 95.7 % por HPLC.
Estadio 2: preparación de 5MeO-DMT
A un matraz de 3 bocas de 100 ml bajo N2 se cargó el derivado metoxi del estadio 1 (3.85 g, 16.586 mmol) y THF (19.25 ml). 2.4 M LiAIH4 en THF (6.22 ml, 14.927 mmol) se cargó luego gota a gota durante 30 minutos a <40 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, donde la HPLC indicó que quedaba un 0.1 % de SM (derivado metoxi del estadio 1). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en sales de Rochelle al 25 % (38.5 ml) gota a gota durante 30 minutos a <30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1
hora antes de permitir que se separara. A continuación, se eliminó la capa acuosa inferior y se lavó la capa orgánica superior con salmuera saturada (9.6 ml). Luego, los orgánicos se secaron sobre MgSO4, filtrado y concentrado al vacío antes de ser sometido a un azeótropo de EtOH (10mlx2). Esto proporcionó 3.167 g de sustancia activa (rendimiento = 88 %) de producto con una pureza del 91.5 % por HPLC.
Estadio 3: preparación de fumarato de 5MeO-DMT
A un matraz de 3 bocas de 50 ml bajo N2 se cargó con ácido fumárico (1.675 g, 14.430 mmol) y una solución del derivado metoxi del estadio 2 (3.15 g, 14.430 mmol) en EtOH (37.8 ml). Luego, la mezcla se calentó a 75 °C durante 1 hora, esto no produjo una solución como se esperaba, la mezcla se calentó adicionalmente a reflujo (78 °C) que todavía no proporcionó una solución. Por lo tanto, la suspensión se enfrió a 0-5 °C, se filtró y se lavó con EtOH (8 ml x 2) antes de secarla a 50 °C durante la noche. Esto proporcionó 3.165 g (rendimiento = 65 %) de material con una pureza del 99.9 % por HPLC.
a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina
Para el estadio 1 (acoplamiento de ácido 5-metoxiindol-3-acético y dimetilamina), véase más arriba.
Estadio 2: preparación de a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina
A un matraz de 3 bocas de 100 ml bajo N2 se cargó el derivado metoxi del estadio 1 (3.85 g, 16.,586 mmol) y THF (19.25 ml). 2.4 M LiAID4 en THF (6.22 ml, 14.927 mmol) se cargó luego gota a gota durante 30 minutos a <40 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 1 hora, donde la HPLC indicó que quedaba un 0.1 % de SM (derivado metoxi del estadio 1). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó en sales de Rochelle al 25 % (38.5 ml) gota a gota durante 30 minutos a <30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 1 hora antes de permitir que se separara. A continuación, se eliminó la capa acuosa inferior y se lavó la capa orgánica superior con salmuera saturada (9.6 ml). Luego, los orgánicos se secaron sobre MgSO4, filtrado y concentrado al vacío antes de ser sometido a un azeótropo de EtOH (10mlx2). Esto proporcionó 3.196 g de sustancia activa (rendimiento = 88 %) de producto con una pureza del 91.5 % por HPLC.
Estadio 3: preparación de fumarato de a,a-dideutero-5-metoxidimetiltriptamina
A un matraz de 3 bocas de 50 ml bajo N2 se cargó con ácido fumárico (1.675 g, 14.430 mmol) y una solución del derivado metoxi del estadio 2 (3.15 g, 14.430 mmol) en EtOH (37.8 ml). Luego, la mezcla se calentó a 75 °C durante 1 hora, esto no produjo una solución como se esperaba, la mezcla se calentó adicionalmente a reflujo (78 °C) que todavía no proporcionó una solución. Por lo tanto, la suspensión se enfrió a 0-5 °C, se filtró y se lavó con EtOH (8 ml x 2) antes de secarla a 50 °C durante la noche. Esto proporcionó 3.165 g (rendimiento = 65 %) de material con una pureza del 99.9 % por HPLC.
Síntesis de mezclas deuteradas de compuestos DMT
Una síntesis modificada en el estadio 2 utilizando LiAIH sólido4/LiAID4 se adoptaron mezclas, utilizando 1.8 equivalentes de LiAIH4/LiAID4 frente a 0.9 equivalentes utilizando el proceso descrito anteriormente para DMT no deuterado.
Se realizaron seis reacciones de deuteración.
Síntesis representativa de una mezcla deuterada (utilizando 1:1 LiAIH4 : LiAID4) de compuestos DMT
A un matraz de 3 bocas de 250 ml bajo N2 se cargó LiAIH4 (1.013 g, 26.7 mmol), LiAID4 (1.120 g, 26.7 mmol) y THF (100 ml). La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos antes del estadio 1 (6 g, 29.666 mmol) en porciones durante 15 minutos a 20-40 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo (66 °C) durante 2 horas, donde HPLC indicó que no quedaba estadio 1. La mezcla se enfrió a 0 ° C y se inactivó con sales de Rochelle al 25 % (ac) (120 ml) durante 30 minutos a <30 °C. La suspensión lechosa resultante se agitó durante 1 hora y luego se dejó que se separara. La capa acuosa inferior se eliminó y la capa orgánica superior se lavó con salmuera saturada (30 ml). Luego, los orgánicos se secaron sobre MgSO4, filtrado y concentrado al vacío. Esto proporcionó 4.3 g de material bruto. Luego, el crudo se recogió en etanol (52 ml) y se cargó con ácido fumárico (2.66 g, 22.917 mmol) antes de calentar a 75 °C. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche antes de seguir enfriando a 0-5 °C durante 1 hora. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con etanol frío (6.5 ml x 2). La torta de filtración se secó a 50 °C durante la noche para proporcionar 5.7 g (rendimiento = 63 %) de producto con una pureza del 99.9 % por HPLC y >95 % por RMN.
Evaluación de los grados de deuteración
Esto se logró mediante LCMS-SIM (SIM = monitoreo de iones únicos), el análisis proporcionó un recuento de iones separado para cada masa de los tres compuestos N,N-dimetiltriptamina deuterados (N,N-dimetiltriptamina (D0), adeutero-N,N-dimetiltriptamina (D1) y a,a-dideutero-N,N-dimetiltriptamina (D2)) en el tiempo de retención para N,N-dimetiltriptamina. A continuación, se calculó el porcentaje de cada componente a partir de estos recuentos de iones. Por ejemplo, %D0 = [D0/(D0 D1 D2)] x 100.
Parámetros de HPLC
Parámetros de espectrometría de masas
El rango MS-SIM es la masa objetivo ± 0.1 m/z
Los datos para las seis reacciones deuteradas se tabulan en la Tabla 2 a continuación:
Depuración intrínseca in vitro de DMT (SPL026) y 6 mezclas de compuestos deuterados
La determinación in vitro de la depuración intrínseca es un modelo valioso para predecir la depuración hepática in vitro. El hígado es el órgano principal del metabolismo de fármacos en el organismo, y contiene enzimas metabolizadoras de fármacos tanto de fase I como de fase II, que están presentes en la célula intacta.
Objetivo
Utilizar hepatocitos humanos para evaluar la depuración intrínseca in vitro de mezclas de análogos de DMT deuterados en relación con DMT.
Descripción del experimento
Se utilizaron hepatocitos humanos (género mixto) agrupados de 10 donantes (0.545 millones de células/ml) para investigar la depuración intrínseca in vitro de DMT y 6 análogos deuterados.
Se utilizó una concentración de 5 pM para todos los compuestos de prueba, así como controles de sumatriptán, serotonina y bencilamina. Esta concentración se eligió para maximizar la relación señal-ruido, mientras permanecía por debajo de la constante de Michaelis (Km) para la enzima monoaminooxidasa (MAO). Se utilizaron controles de diltiazem y diclofenaco a una concentración validada en laboratorio de 1 pM.
Los compuestos de prueba se mezclaron con la suspensión de hepatocitos en una placa de 96 pocillos y se incubaron durante un máximo de 60 minutos a 37 °C. La suspensión se agitó continuamente. En 7 puntos temporales, se extrajeron pequeñas alícuotas y se midió la concentración del compuesto /mezcla de prueba en estas mediante LC-MS/Ms . Los puntos de tiempo medidos fueron 2 , 4, 8, 15, 30, 45 y 6o minutos.
Se utilizaron las siguientes condiciones de LC-MS/MS para el análisis:
Instrumento: Thermo TSQ Quantiva con sistema Thermo Vanquish UPLC
Columna: Luna Omega 2.1x50 mm 2.6 pm
Solvente A: H2O ácido fórmico al 0.1 %
Solvente B: Acetonitrilo ácido fórmico al 0.1 %
Índice de fluidez: 0.8 ml/min
Volumen de inyección: 1 pl
Temperatura de columna: 65 °C
Gradiente:
Parámetros MS:
Voltaje de pulverización de iones positivos: 4000 V
Temperatura de vaporizador: 450 °C
Temperatura del tubo de transferencia de iones: 365 °C
Gas envolvente: 54
Gas aux: 17
Gas de barrido: 1
Tiempo de permanencia 8 ms
Transiciones de MRM:
D0 = relación masa a carga 189.14 > 58.16.
D1 = relación masa a carga 190.14 > 59.17.
D2 = relación masa a carga 191.14 > 60.17.
Las transiciones MRM se determinaron a partir de un análisis preliminar de muestras de DMT que no contenían deuterio (para la transición D0) o que tenían altos niveles de deuteración D1 o D2 (para las transiciones D1 y D2, respectivamente).
El perfil de concentración-tiempo resultante se utilizó luego para calcular la depuración intrínseca (CLint) y la vida media (t1^). Para hacer esto, el área del pico de MS o el área del pico de MS/respuesta IS de cada analito se representa en una escala logarítmica natural en el eje y frente al tiempo (min) de muestreo en el eje X. La pendiente de esta línea es la constante de la tasa de eliminación. Esto se convierte en una vida media por -In(2)/pendiente. La depuración intrínseca se calcula a partir de la tasa de pendiente/eliminación constante y la fórmula es CLint = (-1000*pendiente)/densidad celular en 1E6 células/ml, para dar unidades de microlitro/min/millón de células.
Resultados
Se calcularon los valores de depuración intrínseca y vida media para DMT y las 6 mezclas deuteradas descritas anteriormente. Estos datos se ponderaron dependiendo de la relación de D0, D1 y D2 para dar un valor de depuración intrínseca general y vida media para cada combinación de compuestos (Tabla 3).
Tabla 3: Depuración intrínseca in vitro y vida media calculada de DMT y 6 mezclas deuteradas
Los datos se ajustaron a un modelo lineal utilizando análisis de regresión, que reveló que el enriquecimiento de deuterio en el carbono a de DMT disminuye la depuración intrínseca linealmente con el aumento del peso molecular (PM), lo que permite la fabricación de sustancias farmacológicas DMT con vidas medias que se pueden predecir con precisión en el rango identificado.
La mezcla 1, que contiene 96.6 % de D2-DMT, presenta el mayor cambio, con una tasa de depuración intrínseca casi a la mitad en comparación con la DMT no deuterada (Fig. 4), casi duplicando la vida media (Fig. 3). Las mezclas intermedias de deuteración (Mezclas 2 a 5) redujeron la depuración intrínseca de una manera correlacionada con el peso molecular (Fig. 4).
Conclusión
Estos datos demuestran que el aumento del enriquecimiento de deuterio en el carbono a de la DMT aumenta la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución en la depuración y una vida media más larga. Existe una relación lineal entre el PM y la vida media, en particular cuando el agente reductor de entrada para la producción de la sustancia farmacológica que contiene DMT enriquecida en deuterio mediante métodos de la presente invención comprende LiAIH.4 y LiAID4 con relación entre 1 : 2.5 y 2.5 : 1. Se espera que la vida media relativa de mezclas análogas de protio, mono y dideutero compuestos de la fórmula III refleje las tendencias observadas en el presente documento para mezclas de protio, mono y dideutero DMT. Se espera que el aumento del enriquecimiento de deuterio en el carbono a de los compuestos de fórmula III aumente la estabilidad metabólica, lo que conduce a una disminución de la depuración y una vida media más prolongada.
Mejor modo para DMT
Estadio 1
Limpieza del recipiente
Pruebas de estrés
Lista de solventes y reactivos
Solvente/Reactivo Especificación
Análisis de procesamiento
Estadio 1 en el análisis de procesos 1
Análisis intermedio del estadio 1B: se requiere control de calidad
Estadio 2
Limpieza del recipiente
Pruebas de estrés
Lista de solventes y reactivos
Análisis de procesamiento
Estadio 2 en el análisis de procesos 1
Estadio 2 en análisis de proceso 2
Estadio 2 en análisis de procesos 3
Análisis intermedio del estadio 2B: se requiere control de calidad
Estadio 3
Limpieza del recipiente
Pruebas de estrés
Lista de solventes y reactivos
Estadio 3 en el análisis de proceso 1 - Control de calidad requerido
Claims (17)
1. Un método para sintetizar un compuesto de fórmula III,
en el que cada XH se selecciona independientemente de protio y deuterio,
n se selecciona de 0, 1, 2, 3 o 4,
R1 se selecciona independientemente de -R3, -OR3, -O(CO)R3, -F, -CI, -Br o -I, y
R2 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C4;
comprendiendo el método el estadio 1, el estadio 2 y, opcionalmente, el estadio 3:
en el que el estadio 1 comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula I
con dos o más agentes de acoplamiento para producir un compuesto activado, los dos o más agentes de acoplamiento comprenden:
a) una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC); y
b) un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H- benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina;
(ii) hacer reaccionar el compuesto activado con una amina que tiene la fórmula (R2)2NH para producir un compuesto de fórmula II;
y en el que el estadio 2 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con LiAlH4 y/o LiAlD4, utilizando una relación de LiAlH4 y/o LiAlD4:compuesto de Fórmula II desde 0.5:1 hasta 2:1 para producir un compuesto de Fórmula III;
y opcionalmente en el que el estadio 3 comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula III con un reactivo ácido para producir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III.
2. El método de la reivindicación 1, en el que la carbodiimida es N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida. HCl.
3. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el agente de acoplamiento aditivo se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, 1-hidroxi -7-aza-1H-benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina, preferiblemente en los que el agente de acoplamiento aditivo es 1-hidroxibenzotriazol.
4. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el agente de acoplamiento aditivo se selecciona del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina y 1-hidroxi-7-aza-1H-benzotriazol.
5. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se utiliza una relación del agente de acoplamiento: compuesto de fórmula I y del agente de acoplamiento aditivo: compuesto de fórmula I de 1:1 a 1.5:1.
6. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estadio 1 comprende además aislar un compuesto de fórmula II.
7. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la amina es dimetilamina.
8. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se utiliza una relación de LiAlH4y/o LiAlD4: el compuesto de fórmula II desde 0.9:1 hasta 2:1, o una relación desde 0.5:1 hasta 1:1.
9. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es metoxi o acetoxi.
10. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un XH es deuterio.
11. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula III se produce con una pureza de entre el 99 % y el 100 % mediante HPLC; y/o
en el que el compuesto de Fórmula III comprende dos o menos picos de impurezas por HPLC y/o ningún pico de impurezas es mayor del 0.2 % mediante HPLc .
12. El método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que n es 0 o 1.
13. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el estadio 1 se lleva a cabo en un solvente seleccionado del grupo que consiste en diclorometano (DCM), acetona, alcohol isopropílico (IPA), 2-metiltetrahidrofurano (2-MeTHF) y acetato de etilo (EtOAc).
14. El método de la reivindicación 13, en el que el solvente se selecciona del grupo que consiste en diclorometano (DCM), acetona y alcohol isopropílico (IPA).
15. El método de la reivindicación 13, en el que el solvente es diclorometano (DCM).
16. El método de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el método comprende el estadio 3 y el reactivo ácido es ácido fumárico.
17. Un kit adecuado para preparar un compuesto de fórmula III en el que el kit comprende:
(A) un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de fórmula I,
(B) dos o más agentes de acoplamiento que comprenden:
a. una carbodiimida seleccionada del grupo que consiste en diisopropilcarbodiimida (DIC) y N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC), y
b. un agente de acoplamiento aditivo seleccionado del grupo que consiste en 1-hidroxibenzotriazol, hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina, N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-7-aza-1H-benzotriazol, 2-ciano-2-(hidroximino)acetato de etilo y 4-(N,N-dimetilamino)piridina,
(C) una amina que tiene la fórmula (R2)2NH,
(D) LiAlH4 y/o LiAlD4, en el que la relación de LiAlH4 y/o LiAlD4:compuesto de fórmula II desde 0.5:1 hasta 2:1 y
(E) opcionalmente, un reactivo ácido adecuado para la producción de una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula III;
en el que los compuestos de fórmulas I y III son como se definen en la reivindicación 1.
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JP2023513680A (ja) | 2020-02-04 | 2023-04-03 | マインドセット ファーマ インコーポレイテッド | 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体 |
US11332441B2 (en) * | 2020-03-23 | 2022-05-17 | Caamtech, Inc. | Crystalline N-methyl tryptamine derivatives |
KR20230012501A (ko) | 2020-05-19 | 2023-01-26 | 사이빈 아이알엘 리미티드 | 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법 |
WO2021116503A2 (en) * | 2020-06-02 | 2021-06-17 | Small Pharma Ltd | Deuterated compounds |
US11773062B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-10-03 | Small Pharma Ltd | Deuterated compounds |
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KR102589605B1 (ko) * | 2020-06-02 | 2023-10-13 | 스몰 파마 엘티디 | 중수소화 또는 부분 중수소화 n,n-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 치료용 조성물 |
KR20230024378A (ko) | 2020-06-12 | 2023-02-20 | 벡클리 싸이테크 리미티드 | 5-메톡시-n, n-디메틸트립타민의 벤조에이트 염을 포함하는 조성물 |
US11406619B2 (en) | 2020-08-28 | 2022-08-09 | Small Pharma Ltd | Injectable formulations |
US11660289B2 (en) | 2020-12-01 | 2023-05-30 | Small Pharma Ltd. | Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds |
IL310296A (en) * | 2021-07-22 | 2024-03-01 | Gh Res Ireland Limited | A method for the preparation of a tryptamine derivative |
EP4122916A1 (en) * | 2021-07-22 | 2023-01-25 | GH Research Ireland Limited | Method for preparing an organic compound |
US11697638B2 (en) | 2021-09-08 | 2023-07-11 | Small Pharma Ltd | 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms |
EP4159192A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-05 | Biomind Labs Inc | Dimethyltriptamine-based nasal spray for the personalised treatment of neurological and psychiatric disorders |
WO2023089132A1 (en) | 2021-11-18 | 2023-05-25 | Small Pharma Ltd | Injectable and inhalable formulations |
WO2023108174A1 (en) * | 2021-12-10 | 2023-06-15 | Terran Biosciences, Inc. | Analogs of 6-methoxy- n, n-dimethyltryptamine |
WO2023147423A1 (en) * | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Miralogx Llc | Anxiolytic compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating anxiety and other disorders |
GB202212116D0 (en) | 2022-08-19 | 2022-10-05 | Beckley Psytech Ltd | Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof |
US20240101514A1 (en) * | 2022-08-19 | 2024-03-28 | Beckley Psytech Limited | Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof |
WO2024079314A1 (en) | 2022-10-13 | 2024-04-18 | Cybin Uk Ltd | Method of administration of a parenteral formulation comprising a psychedelic agent |
Family Cites Families (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4336378A (en) | 1980-04-10 | 1982-06-22 | Sandoz, Inc. | Isoxazolyl indolamines |
WO1993000333A1 (en) * | 1991-06-21 | 1993-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists |
US6376531B1 (en) | 1998-11-13 | 2002-04-23 | Rupert Charles Bell | Method of treatment using deuterium compounds |
CA2412905A1 (en) | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Rtp Pharma Inc. | Improved injectable dispersions of propofol |
WO2004085392A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Faust Pharmaceuticals | Melatonin derivatives and their use for treating neurological dysfunctions |
AU2007310949A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
WO2008071455A1 (en) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclic acyltryptophanols |
CZ302424B6 (cs) * | 2007-06-13 | 2011-05-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
AU2008283903B2 (en) * | 2007-08-06 | 2014-01-16 | Biotie Therapies, Inc | Methods for treating dependence |
US20090076121A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched sumatriptan |
EP2209380A4 (en) | 2007-10-09 | 2011-09-14 | Mark T Hamann | METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFICACY, MOOD EFFICACY AND OTHER NEUROLOGICAL EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THEREOF |
SG11201504709PA (en) * | 2013-03-14 | 2015-07-30 | Dart Neuroscience Llc | Substituted pyridine and pyrazine compounds as pde4 inhibitors |
US10336703B2 (en) | 2015-05-12 | 2019-07-02 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds |
US20200030309A1 (en) * | 2016-09-29 | 2020-01-30 | The Regents Of The University Of California | Compounds for increasing neural plasticity |
CA3052974A1 (en) | 2017-02-09 | 2018-08-16 | CaaMTech, LLC | Compositions and methods comprising a psilocybin derivative |
WO2018195455A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Eleusis Benefit Corporation, Pbc | Assessing and treating psychedelic-responsive subjects |
GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
EP3713568A1 (en) * | 2017-10-26 | 2020-09-30 | Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) | Combination product for the treatment of neurological and/or psychiatric disorders |
US11117870B2 (en) | 2017-11-01 | 2021-09-14 | Drexel University | Compounds, compositions, and methods for treating diseases |
CN114555078A (zh) | 2019-02-22 | 2022-05-27 | Gh研究爱尔兰有限公司 | 用于治疗抑郁症的5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt) |
CN114423422A (zh) | 2019-02-22 | 2022-04-29 | Gh研究爱尔兰有限公司 | 用于治疗精神障碍的含有5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)的组合物 |
AU2020229779A1 (en) | 2019-02-27 | 2021-09-09 | The Regents Of The University Of California | Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders |
AU2020228289A1 (en) * | 2019-02-27 | 2021-09-09 | The Regents Of The University Of California | N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders |
GB201907871D0 (en) | 2019-06-03 | 2019-07-17 | Small Pharma Ltd | Therapeutic compositions |
HRP20230281T1 (hr) | 2019-11-07 | 2023-04-28 | Small Pharma Ltd | Postupak sinteze |
CN111072492A (zh) * | 2019-11-29 | 2020-04-28 | 浙江工业大学 | 一种合成3,4-二氯-2-氨基-5-氟联苯的方法 |
JP2023513680A (ja) | 2020-02-04 | 2023-04-03 | マインドセット ファーマ インコーポレイテッド | 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体 |
KR20230012501A (ko) | 2020-05-19 | 2023-01-26 | 사이빈 아이알엘 리미티드 | 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법 |
WO2021234608A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Cybin Irl Limited | Deuterated tryptamine derivatives and methods of use |
US20210378969A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Small Pharma Ltd. | Therapeutic solid dosage forms |
WO2021116503A2 (en) | 2020-06-02 | 2021-06-17 | Small Pharma Ltd | Deuterated compounds |
US11773062B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-10-03 | Small Pharma Ltd | Deuterated compounds |
GB202008961D0 (en) | 2020-06-12 | 2020-07-29 | Beckley Psytech Ltd | Pharmaceutical composition |
WO2022031566A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Universitatsspital Basel | Intravenous dmt administration method for dmt-assisted psychotherapy |
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US20220062237A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Small Pharma Ltd | Injectable formulation |
US11406619B2 (en) | 2020-08-28 | 2022-08-09 | Small Pharma Ltd | Injectable formulations |
KR20230079351A (ko) | 2020-10-02 | 2023-06-07 | 사이빈 아이알엘 리미티드 | 흡입에 의한 심리치료제(psychedelic) 약물의 전달을 위한 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 시스템 |
US11000534B1 (en) | 2020-10-08 | 2021-05-11 | Lennham Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated derivatives of psilocybin and uses thereof |
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