CN114829341A - 合成方法 - Google Patents

合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114829341A
CN114829341A CN202080087092.5A CN202080087092A CN114829341A CN 114829341 A CN114829341 A CN 114829341A CN 202080087092 A CN202080087092 A CN 202080087092A CN 114829341 A CN114829341 A CN 114829341A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula iii
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202080087092.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114829341B (zh
Inventor
P·兰德斯
G·奈特
R·丘布
D·朗德斯布罗
T·本威
Z·乔尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Smar Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Smar Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1916210.6A external-priority patent/GB201916210D0/en
Priority claimed from GBGB1917320.2A external-priority patent/GB201917320D0/en
Priority claimed from GB2008303.6A external-priority patent/GB2585978B/en
Application filed by Smar Pharmaceutical Co ltd filed Critical Smar Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN114829341A publication Critical patent/CN114829341A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114829341B publication Critical patent/CN114829341B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及从式I的化合物经由式II的化合物合成式III的化合物。本发明还涉及可通过该方法得到的式III的特定化合物或其药学上可接受的盐，以及包含这样的化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗精神病学或神经学障碍。
Figure DDA0003695063270000011

Description

合成方法
发明领域
本发明涉及从式I的化合物经由式II的化合物合成式III的化合物。本发明还涉及可通过该方法得到的式III的特定化合物或其药学上可接受的盐，以及包含这样的化合物的组合物。这些化合物和组合物用于治疗精神病学或神经学障碍。
Figure BDA0003695063250000011
发明背景
N,N-二甲基色胺(DMT)是内源性地存在于许多植物和动物物种(包括人类)中的一种吲哚生物碱(S.A.Barker,E.H.McIlhenny和R.Strassman,Drug Test.Anal.,2012,4,617-635)。它在中美洲和南美洲文化中有着悠久的使用历史，考古证据表明它通过吸烟的应用可以追溯到公元前约2130年(C.M.Torres,Ann.Mus.civ.Rovereto,Sez.Arch.,St.,Sc.nat.,1995,11,291-326)。DMT是亚马逊调制品死藤水的迷幻组分，其几个世纪以来一直用于土著人民的仪式实践。
DMT于1931年由化学家Richard Manske首次合成，然后在二十世纪50年代由Stephen Szara博士用在研究中，直到在二十世纪60年代致幻剂非法化并停止这一研究。在1994年，Rick Strassman博士成功地重新开始了对DMT的研究，并在此后已经在人类中进行了五项研究。伦敦帝国学院(Imperial College London)目前正在进行另一项研究。
从0.05mg/kg的低剂量到0.4mg/kg的高剂量，DMT已被证明安全地施用于人体。自1994年以来进行的5项研究中，2项使用单次推注，一项使用重复推注给药，并且两项使用延长的输注(历时90和20分钟)。发现DMT被良好耐受，仅观察到少数轻度至中度不良作用，其中大多数被归类为负面心理影响或高血压反应。
DMT是一种非选择性的血清素受体激动剂，对血清素5HT2A受体具有高亲和力，并在结构上归类为色胺。最近的研究已经证实了裸盖菇素的显著治疗效果，裸盖菇素是另一种在结构上与内源性神经递质血清素相关的色胺。裸盖菇素的功效已在抑郁(R.L.Carhart-Harris等人,Psychopharmacology,2018,235,399-408；R.L.Carhart-Harris等人,Lancet Psychiatry,2016,3,7,619-627)、生命末期焦虑(R.R.Griffiths等人,J.Psychopharmacol.,2016,30,12,1181-1197)和成瘾(M.W.Johnson,A.Garcia-Romeu和R.R.Griffiths,Am.J.Drug Alcohol Abuse,2017,43,1,55-60)中得到证实，并且目前正在研究用于其它几种心理健康障碍，这些障碍根源于思维处理的心理破坏性模式(神经性厌食:NCT#NCT04052568)。Carhart-Harris博士的实验室提供的证据已经发现，裸盖菇素的作用机制与DMT的作用机制有许多共性。
通过使用脑磁图描记术(MEG)、脑电描记法(EEG)和功能性磁共振成像(fMRI)，Carhart-Harris小组已经证实，由裸盖菇素(S.D.Muthukumaraswamy等人,J.Neurosci.,2013,33,38,15171-15183；M.M.Schartner等人,Sci.Rep.,2017,7,46421)、LSD(R.L.Carhart-Harris等人,2016,113,17,4853-4858；Schartner等人,2017(出处同上))和DMT(C.Timmermann等人,Sci.Rep.,2019,9,16324)诱导的迷幻状态与一系列频带的振荡功率降低、自发信号多样性增加和脑网络的总体整合有关。这项工作被编入熵脑假说(R.L.Carhart-Harris,Neuropharmacology,2018,142,167-178；R.L.Carhart-Harris等人,Front.Hum.Neurosci.,2014,8,20,1-22)，并且可以解释该小组最近报道的裸盖菇素的抗抑郁作用(R.L.Carhart-Harris等人,2018(出处同上)；R.L.Carhart-Harris等人,2016(出处同上))。
熵脑假说的一个必要特征涉及称为默认模式网络(DMN)的脑部分，其已经被描述为总体脑功能的导体(R.L.Carhart-Harris等人,2014(出处同上))。DMN参与更高层次的元认知操作，诸如回忆自己或他人(P.Qin和G.Northoff,Neuroimage,2011,57,3,1221-1233；R.N.Spreng和C.L.Grady,J.Cogn.Neurosci.,2010,22,6,1112-1123)、记住过去和思考未来(R.L.Buckner和D.C.Carroll,Trends Cogn.Sci.,2007,11,2,49-57)。
脑成像工作已经表明，增加的DMN完整性可能是情绪低落、特别是抑郁沉思默想(rumination)的标志(M.G.Berman等人,Soc.Cogn.Effect.,2011,6,5,548-555；J.P.Hamilton等人,Biol.Psychiatry,2015,78,4,224-230)。在裸盖菇素(R.L.Carhart-Harris等人,PNAS,2012,109,6,2138-2143)、LSD(R.L.Carhart-Harris等人,2016(出处同上))、死藤水(F.Palhano-Fontes等人,PLOS One,2015,10,2:e0118143)和DMT下，已经观察到DMN功能完整性的急剧下降，随后其完整性在急性后增加，如裸盖菇素所示(R.L.Carhart-Harris等人,2017(出处同上))。DMN完整性变化与抑郁患者情绪的改善相关(文献同上)。观察到的DMN完整性的降低和随后增加与“重置”机制假说一致，其中DMN中的急性模块解体实现随后的重新整合，其随后能够实现正常功能(文献同上)。
与重设机制一致的抗抑郁作用已经在使用裸盖菇素的多项试验中以及在使用死藤水的初步试验中得到支持。在F.L.Osorio等人,Braz.J.Pschiatry,2015,31,1,13-20)的初步研究中，向六名患有复发性MDD的志愿者施用单剂量的死藤水，其产生了持续最长达21天的快速抗抑郁和抗焦虑作用。这些结果后来由R.F.Sanches等人,J.Clin.Psychopharmacol.,2016,36,1,77-81以更大的样本证实。最近，已在29名TRD患者的随机化安慰剂对照试验中测试了死藤水的抗抑郁作用(F.Palhano-Fontes等人,2019,49,4,655-663)。再次发现死藤水发挥快速抗抑郁作用，这种作用持续最长达第7天。
除了通过脑活动观察到的证据之外，个体感受到的迷幻体验的质量也与治疗结果有关。质量表示心理体验的深度，通常被描述为“神秘的”或“精神的”，并使用问卷调查，诸如神秘体验问卷调查(MEQ)或改变的意识状态(ASC)问卷调查来测量。众多研究现在已经表明，相互联系和统一的感觉、超越时间和空间的感觉或惊奇感等的强度可预测裸盖菇素在一系列适应症中的长期治疗结果(M.P.Bogenschutz等人,J.Psychopharmacol.,2015,29,3,289-299；R.R.Griffiths等人,2016(出处同上)；L.Roseman,D.J.Nutt和R.L.Carhart-Harris,Front.Pharmacol.,2018,8,974)。DMT体验在所有这些量表上的得分都与裸盖菇素相当(C.Timmermann等人,Front.Psychol.,2018,9,1424)，从而进一步支持其具有治疗益处的潜力。
从使用DMT进行的成像研究中收集的数据提供了强有力的证据，表明它与裸盖菇素具有相同的作用机制，从而使“重置”在DMN中发生，这可能促进治疗益处。这得到在死藤水试验中观察到的抗抑郁作用的支持，因为DMT是诱导迷幻状态的调制品(brew)的主要组分。
来自Carhart-Harris实验室的其它初步证据已经证实，在施用DMT的进行中的试验参与者中神经过敏症得分下降。特质(trait)神经过敏症可能在抑郁障碍的发展中发挥关键作用，因为抑郁症的症状已被证明与神经过敏症的较高得分有关(H.Sauer等人,J.Affect.Disord.,1997,42,2-3,169-177)。这种人格特质和抑郁障碍之间的关键介质已被证明是沉思默想，如前所述，它可以是过于僵化的DMN的表现。因此，作为治疗益处的一部分，DMT可以提供用于降低神经过敏症并停止或预防抑郁沉思默想的发作或持续的方法。
5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT)是一种短效的精神活性的吲哚烷基胺，内源性地存在于科罗拉多河蟾蜍的蟾蜍毒素毒液中(T.Lyttle,D.Goldstein和J.Gartz,J.Psychoact.Drugs,1996,28,3,267-290；A.T.Weil和W.Davis,J.Ethnopharmacol.,1994,41,1-2,1-8)，以及包括南美肉豆蔻树脂、全缘麻风树种子和dictyoloma incanescens在内的多个植物种中(C.M.Torres和D.B.Repke,Anadenanthera:Visionary Plant of AncientSouth America,2006,The Haworth Herbal Press,Oxford)。据报道5-MeO-DMT已被哥伦布时期前美洲的土著文化使用(T.Weil和W.Davis,1994(出处同上))，并于1936年首次合成制备(T.Hoshino和K.Shimodaira,Bull.Chem.Soc.Jpn.,1936,11,3,221-224)。
作为血清素的结构类似物，5-MeO-DMT对5HT1A和5HT2A受体途径具有亲和力，对5HT1A具有特别高的亲和力，并且还活化5HT2A、5HT3A、5HT5、5HT6和5HT7受体(A.L.Halberstadt和D.E.Nichols,Handbook of Behavioral Neuroscience,2010,21,621-636；M.C.McBride,J.Psychoactive Drugs,2000,32,3,321-331)。在较低程度上，5-MeO-DMT还活化D1、D3和α-2受体(T.S.Ray,PLOS One,2010,5,2,e9019)，并且是σ1受体的配体(A.Szabo等人,PLOS One,2014,9,8,e106533)。
5-MeO-DMT是一种存在于人体血液、尿液和脊髓液中的内源性色胺(S.A.Barker,E.H.McIlhenny和R.Strassman,Drug Test.Anal.,2012,4,7-8,617-635；F.Benington,R.D.Morin和L.C.Clark,J.Med.Sci.,1965,2,397-403；F.Franzen,和H.Gross,Nature,206,1052；R.B.Guchhait.,J.Neurochem.,1976,26,1,187-190)，并已经被证实表现出保护性和治疗相关性效果。V.Dakic等人在Sci.Rep.,2017,7,12863中和A.Szabo等人在PLOSOne,2014,9,8,e106533中的研究已经证实，5-MeO-DMT是神经保护性的、抗炎性的，并且是人脑细胞的免疫应答和形态发生的调节剂。在施用5-MeO-DMT的啮齿动物中以增加前额皮质θ带的形式显示出抗抑郁特性(M.S.Riga等人,Neuropharmacology,2017,113,A,148-155)，并且该区域的活动的变化归因于另一种致幻色胺裸盖菇素对难治性抑郁症的功效(R.L.Carhart-Harris等人,2012(出处同上))。
5-MeO-DMT在不与单胺氧化酶抑制剂共同施用的情况下是不能口服生物利用的。但是，据报道，吸入的5-MeO-DMT会产生强烈的视觉和听觉变化以及时间知觉的改变(J.Ott,J.Psychoactive Drugs,2001,33,4,403-407；Shulgin和Shulgin,1997(出处同上))，并且也被迅速代谢，半衰期为12-19分钟(H-W.Shen等人,Curr.Drug.Metab.,2010,11,8,659-666)。有经验的使用者的报告表明，吸入汽化的5-MeO-DMT会产生从精神狂喜和启蒙到濒死焦虑和恐慌感的体验(https://www.erowid.org/library/books_online/tihkal/tihkal38.shtml,2018)。
在人类EEG研究中，气化的合成的5-MeO-DMT(2-5mg)已被证明会产生脑网络动力学的暂时可逆重构，其以α活性抑制、从α到θ活性的转变、增加的γ功率和诱导的所有波段的超相干性的形式出现。受试者在消退阶段报告了安宁、平静和清晰的感觉(J.Acosta-Urquidi,Cosmos and History:The Journal of Natural and Social Philosophy,2015,11,2,115-129)。
在一项对500多名在不受控制的环境中摄入不同形式的5-MeO-DMT的个体进行的流行病学研究中，大量使用者报告了归因于其使用的治疗效果(A.K.Davis等人,J.Psychopharmacol.,2018,32,7,779-792)。被描述为具有精神病学诊断的参与者表示，他们的症状在使用5-MeO-DMT后得到改善，包括创伤后应激障碍(79％)、抑郁(77％)和焦虑(69％)。这些响应者报告不经常使用(<一次/年)，并且在他们的一生中不超过四次。此外，据报道，5-MeO-DMT表现出安全性，如通过低强度的挑战体验(例如，恐惧、焦虑)和低成瘾倾向(即，非常低的渴望率，或与消费相关的法律、医疗、精神病学治疗)所证实的。
5-MeO-DMT还已经表现出治疗物质滥用障碍的潜力。在一项蛋白组学研究中，5-MeO-DMT显示出抗成瘾性能，因为它能够下调促代谢的谷氨酸受体5(V.Dakic等人,Sci.Rep.,2017,7,12863)，这与酒精(M.K.Bird等人,Int.J.Neuropharmacol.,2008,11,6,765-774)、可卡因(C.Chiamulera等人,Nat.Neurosci.,2001,4,873-874)和尼古丁戒断(A.K.Stoker,B.Olivier和A.Markou,Psychopharmacology,2012,221,317-327)的奖励效应有关。治疗作用的主要机制是其对5HT1A和5HT2A受体的激动作用，以及其它具有类似血清素能作用的经典致幻剂(例如，LSD、裸盖菇素)，这些药物在治疗酒精使用障碍方面一致地表现出治疗潜力(F.S.Abuzzahab和B.J.Anderson,Int.Pharmacopsychiatry,1971,6,223-235；T.S.Krebs和P-O.Johansen,J.Psychopharmacol.,2012,26,7,994-1002；E.M.Nielson等人,Front.Pharmacol.,2018,9,132)。
DMT(以调制品死藤水的形式)通过抑制对酒精的行为敏感性在酒精依赖性动物模型中显示出成瘾行为的减少(E.G.Cata-Preta等人,Front.Pharmacol.,2018,9,561)，在理论上认为这是由于这种色胺的血清素能性能引起的(Shen等人,2010(出处同上))。在上述对5-MeO-DMT使用者的流行病学研究中，具有酒精中毒或危险性饮酒的个体(66％,n＝75/113)报告了在使用5-MeO-DMT后其状况的改善，表明作为治疗剂在酒精使用障碍中的潜力的初步证据。
在人类的不同心理健康障碍的治疗研究中，一个强有力的治疗功效的预测指标是神秘型体验的发生(M.P.Bogenschutz和M.W.Johnson,Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry,2016,64,4,250-258；B.T.H.de Veen等人,Expert Rev.Neurother.,2017,17,2,203-212；A.Loizaga-Velder和R.Verres,J.Psychoact.Drugs,2014,46,1,63-72；Roseman等人,2018(出处同上))。具体地，对裸盖菇素辅助治疗酒精依赖性的研究已经发现，神秘体验的强度始终被认为是结果的关键预测因素(M.P.Bogenschutz等人,2015(出处同上)；M.P.Bogenschutz和M.W.Johnson,2016(出处同上)；B.T.H.de Veen等人,2017(出处同上))。鉴于5-MeO-DMT已被证明可靠地产生与裸盖菇素(J.Barsuglia等人,Front.Psychol.,2018,9,2459)类似或比其强度更大的神秘型体验(Davis等人,2018(出处同上))，因此5-MeO-DMT在治疗物质使用障碍方面可能具有与裸盖菇素相似或可能比其更大的功效。这延伸到裸盖菇素已证实功效的其它障碍，包括抑郁症(R.L.Carhart-Harris等人,2018(出处同上)；R.L.Carhart-Harris,等人,2016(出处同上))和生命末期焦虑(R.R.Griffiths等人,2016(出处同上))，和可能的植根于思维处理的心理破坏性模式的其它障碍(神经性厌食:NCT#NCT04052568)。
鉴于5-MeO-DMT的治疗潜力，本领域中仍然需要具有改善的口服生物利用度和扩展的药代动力学的5-MeO-DMT类似物，其用于开发临床适用的迷幻辅助心理疗法。
鉴于上述情况，有压倒性的证据表明，临床级色胺，且尤其是DMT，应在针对许多心理健康病症的大规模临床试验中进行研究。但是，除了裸盖菇素之外，目前没有DMT或任何其它色胺衍生的致幻剂的良好生产规范(GMP)供应商。
通常使用改编自Alexander Shulgin的开创性出版物TiHKAL:The Continuation(Berkeley,CA,Transform Press,1997)的方法合成色胺。这公开了几种合成DMT的替代方法；使用(1)草酰氯、(2)二甲胺和(3)氢化铝锂从吲哚开始的三步路线已被广泛采用(参见方案1中描绘的顶部的合成途径)，且类似的路线已用于在GMP控制下放大制备(scale)裸盖菇素(参见，例如，WO 2019/073379 A1)。草酰氯具有非常强的毒性和腐蚀性。它对眼睛、皮肤和呼吸道具有严重刺激性，并且与水剧烈反应，使其难以大规模处理。
P.E.Morris和C.Chiao在J.Lab.Comp.Radiopharm.,1993,33,6,455-465中报道了由生长素(一种植物激素和天然产物)合成DMT(参见图1中描绘的底部的合成路线)。尽管如此，草酰氯路线由于其相对于其它已知路线的高产率而仍然受欢迎。因此，本领域需要用于合成DMT和DMT-型的式III的化合物的替代方法，其避免了有问题的草酰氯的使用，同时产生高纯度的式III的化合物而不牺牲产率。本发明解决了这种需要。
发明概述
本发明涉及一种合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中xH、n、R1和R2如下面所定义。所述方法包含阶段1和阶段2，其中阶段1包括使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物和使所述活化的化合物与胺反应以产生式II的化合物。阶段2包括使式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应。
Figure BDA0003695063250000091
该方法避免了使用有问题的草酰氯并采用可以衍生自生长素的式I的化合物。高质量和纯度的式I的生长素可以大规模商购和/或可以通过Fischer合成、Bartoli合成、Japp-Klingemann合成或Larock合成容易地合成(参见，例如，M.B.Smith和J.March,2020,March’sAdvanced Organic Chemistry,第8版,Wiley,New Jersey)。该方法是高效的、可放大的，与当前良好生产规范(cGMP)相容，并且适用于制备高纯度的式III的化合物。例如，该方法适用于以1g至100kg范围内的批量规模制备式III的化合物，并且适用于以>99.9％的纯度和65％或更多的总收率制备式III的化合物。
因此，从第一方面来看，本发明提供了一种合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括阶段1和阶段2，其中阶段1包括：
(i)使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；
(ii)使所述活化的化合物与具有式(R2)2NH的胺反应以产生式II的化合物；
且其中阶段2包括使式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应，
Figure BDA0003695063250000092
其中每个xH独立地选自氕和氘，
n选自0、1、2、3或4，
R1独立地选自-R3、-OR3、-O(CO)R3、-F、-Cl、-Br或-I，且
R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
可通过第一方面的方法得到的化合物可以用于治疗精神病学或神经学障碍。此外，可通过第一方面的方法得到的化合物(其中至少一个xH是氘)具有改善的口服生物利用度，因为在胃肠道中单胺氧化酶对它们的代谢慢于它们的α-二质子类似物。
因此，从第二方面来看，本发明提供了可通过第一方面的方法得到的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，或包含与药学上可接受的赋形剂组合的所述化合物的药物组合物，其用于治疗用途。
从第三方面来看，本发明提供了可通过第一方面的方法得到的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，条件是，当n是1且R1是5-甲氧基时，一个xH是氘且另一个是氕。
从第四方面来看，本发明提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐。
从第五方面来看，本发明提供了在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐或第四方面的组合物，其用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。
从第六方面来看，本发明提供了一种治疗方法，其包括向有此需要的患者施用在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐或在第四方面定义的组合物。
从第七方面来看，本发明提供了一种适合用于制备式III的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：
(A)式I的化合物或其药学上可接受的盐，
(B)两种或更多种偶联剂，
(C)具有式(R2)2NH的胺，
(D)LiAlH4和/或LiAlD4，和
(E)适合用于制备式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂；
其中式I和III的化合物如在第一方面中所定义。
本发明的其它方面和实施方案将从下面的讨论中显而易见。
附图简述
图1描绘了用于制备DMT-型化合物的已知合成路线。
图2描绘了与式III的化合物的未氘代药物物质和式III的化合物的完全氘代药物物质相比，式III的化合物的部分氘代药物物质的预测药代动力学曲线。预测的A)血浆浓度和B)脑组织浓度，显示部分氘代DMT的延长的半衰期。散列区域描绘了与外界完全分离时所经历的效应部位浓度(例如，对于DMT，>60ng/mL)。
图3绘制了在实施例4中描述的DMT和6种含氘组合物的计算的体外半衰期。A)线性回归分析。半衰期的r2值为0.754；其中发现斜率与零显著不同，p＝0.01。B)氘代类似物的半衰期从(未氘代的)DMT(虚线)的变化百分比。
图4是在实施例4中描述的DMT和6种含氘组合物的体外固有清除率。A)线性回归分析。固有清除率的r2值为0.7648；其中发现斜率与零显著不同，p＝0.01。B)氘代类似物的固有清除率从(未氘代的)DMT(虚线)的变化百分比。
发明详述
贯穿本说明书，本发明的一个或多个方面可以与说明书中描述的一个或多个特征组合以定义本发明的不同实施方案。
在接下来的讨论中，参考了许多术语，它们将被理解为具有以下提供的含义，除非上下文明确表示相反的意思。本文使用的用于定义化合物、特别是本文所述的化合物的命名法，旨在符合国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)关于化学化合物的规则，特别是“IUPACCompendium of Chemical Terminology(Gold Book)”(参见A.D.Jenkins等人,Pure&Appl.Chem.,1996,68,2287-2311)。为了避免疑义，如果lUPAC组织的规则与本文提供的定义相抵触，则以本文中的定义为准。
除非上下文另有暗示，否则本文对名词单数的引用包括名词的复数，反之亦然。
贯穿本说明书，词语“包含”或者变化形式诸如“包括”或“含有”应当理解为暗示包括所述要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的集合，但不排除任何其它要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的集合。术语“包含”在其范围内包括术语“由……组成”。
术语“由……组成”或其变体应理解为暗示包括所述要素、整数或步骤或要素、整数或步骤的集合，并且排除任何其它要素、整数或步骤或要素、整数或步骤的集合。
本文中的术语“约”在限定数字或值时用来指在指定值的±5％范围内的值。例如，如果指定偶联剂:式I的化合物的比例为约1:1至约1.5:1，则包括0.95:1至1.575:1的比例。
术语“烃基”定义了通过从任何碳原子除去氢原子而由烃衍生的单价基团，其中术语“烃”是指仅由氢和碳组成的化合物。当烃基被公开为任选地包含一个或多个杂原子时，烃基上的任何碳或氢原子可以被杂原子或包含杂原子的官能团取代，条件是满足化合价。一个或多个杂原子可以选自氮、硫和氧。
氧和硫杂原子或包含这些杂原子的官能团可以替代烃基的-H或-CH2-，条件是当-H被替代时，氧或包含氧的官能团作为＝O(替代两个-H)或-OH(替代一个-H)结合于最初与-H结合的碳，且硫或包含硫的官能团作为＝S(替代两个-H)或-SH(替代一个-H)结合于最初与-H结合的碳原子。当亚甲基(-CH2-)被替代时，氧作为-O-结合于最初与-CH2-结合的碳原子，且硫作为-S-结合于最初与-CH2-结合的碳原子。
氮杂原子或包含氮杂原子的官能团可以替代-H、-CH2-或-CH＝，条件是当-H被替代时，氮或包含氮的官能团作为≡N(替代三个-H)、＝NH(替代两个-H)或-NH2(替代一个-H)结合于最初与-H结合的碳；当-CH2-被替代时，氮或包含氮的官能团作为-NH-结合于最初与-CH2-结合的碳原子；且当-CH＝被替代时，氮作为-N＝结合于最初与-CH＝结合的碳原子。
术语“烷基”是本领域众所周知的，并且定义通过从任何碳原子除去氢原子而由烷烃衍生的单价基团，其中术语“烷烃”旨在定义具有通式CnH2n+2的无环支链或直链烃，其中n是≥1的整数。C1-C4烷基是指选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基中的任何一个。
术语“环烷基”定义了通过从环碳原子除去氢原子而由环烷烃衍生的所有单价基团。术语“环烷烃”定义了饱和单环和多环支链或直链烃，其中单环环烷烃具有通式CnH2n，其中n是≥3的整数。通常，所述环烷基是C5-C6环烷基，诸如环戊基或环己基。
术语“烷基氨基”是指其中任何一个氢原子被伯(-NH2)、仲(-NRH)或叔(-NR2)氨基取代的烷基，其中R是或每个R独立地是烃基。通常，任何一个氢原子被叔氨基取代，其中每个R独立地是C1-C4烷基。
可通过第一方面的方法得到的化合物，或其药学上可接受的盐，可用于治疗并且可以施用于有此需要的患者。如本文所使用，术语“患者”优选地指哺乳动物。通常哺乳动物是人，但也可以指家养哺乳动物。该术语不包括实验室哺乳动物。
术语“治疗”和“疗法”定义了对患者的治疗性治疗，以降低或阻止障碍的进展速度，或者改善或治愈障碍。还包括作为治疗或疗法的结果的障碍的预防。对预防的提及在本文中不意在要求完全预防障碍：其发展可能反而通过根据本发明的治疗或疗法而受到阻碍。通常，治疗或疗法不是预防性的，并且将化合物或组合物施用于患有确诊或疑似障碍的患者。
迷幻辅助心理疗法是指通过心理学手段治疗精神障碍，其通过一种或多种方案增强，在所述方案中患者经历迷幻体验。迷幻体验的特征是以前未知的一个人的思想方面的惊人感知，并且可能包括关于幻觉、联觉、改变的意识状态或专注意识、思维模式的变化、恍惚或催眠状态和神秘状态的一种或多种感知变化。
如本领域中所理解的，心理认知、精神病学或神经学障碍是可能与一种或多种认知损害相关的障碍。如本文所使用，术语“精神病学障碍”是一种临床上显著的行为或心理学综合征或模式，其发生在个体中并且其与当前的痛苦(例如，疼痛症状)或无能(即，一个或多个重要功能区域的损害)相关或与遭受死亡、疼痛、无能或严重丧失自由的风险显著增加相关。
本文提及的精神病学或神经学障碍的诊断标准提供在精神障碍诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)第五版(DSM-5)中。
本文中使用的术语“强迫性障碍”(OCD)定义为存在强迫意念或强迫行为，但通常两者兼有。症状可以造成严重的功能损害和/或痛苦。强迫意念被定义为反复进入人的思想中的不希望的侵入性想法、图像或冲动。强迫行为是人感到被驱使去执行的重复行为或心理活动。通常，OCD表现为一种或多种强迫意念，它们驱动采取强迫行为。例如，对病菌的强迫意念可能驱动清洁的强迫行为，或者对食物的强迫意念可能驱动吃得过多、吃得太少或进食后呕吐的强迫行为(即对食物的强迫意念可能自身表现为进食障碍)。强迫行为可以是明显的且可被他人观察到，例如检查门上锁，或可以是无法观察到的隐蔽心理活动，诸如在脑海中重复某个短语。
术语“进食障碍”包括神经性厌食、食欲亢进和暴食症(BED)。神经性厌食的症状包括吃得太少和/或运动太多以保持体重尽可能低。食欲亢进的症状包括在非常短的时间内吃大量食物(即暴饮暴食)，并然后故意呕吐、使用泻药、吃得太少和/或运动太多以防止体重增加。BED的症状包括经常吃大量食物直到感到不舒适地饱胀，并因此感到不安或内疚。
本文中使用的术语“抑郁障碍”包括重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍、双相障碍、双相抑郁、和绝症患者的抑郁。
本文中使用的术语“重性抑郁障碍”(MDD，也被称为重性抑郁或临床抑郁)定义为在两周或更长的阶段中在大部分日子，几乎每天存在下述症状中的五种或多种(在本文中也被称为“重性抑郁发作”)：
●情绪低落，诸如感到悲伤、空虚或流泪(在儿童和青少年中，情绪低落可以表现为持续的易怒)；
●对所有或大多数活动的兴趣显著降低或感觉不愉快；
●不饮食时体重明显减轻、体重增加或食欲下降或增加(在儿童中，体重没有按预期增加)；
●失眠或睡眠欲望增加；
●其它人可以观察到的不安或缓慢行为；
●疲劳或能量损失；
●无价值感，或过度或不当的内疚；
●难以做决定，或难以思考或集中注意力；
●反复出现死亡或自杀的念头，或企图自杀。
至少其中一种症状必须是情绪低落或失去兴趣或快乐。
持续性抑郁障碍，也被称为心境恶劣，被定义为表现出以下两个特征的患者：
A.至少两年来几乎每天都有大部分时间情绪低落。儿童和青少年可能有易怒的情绪，且时间范围为至少一年。
B.在抑郁时，一个人经历以下症状中的至少两种：
●过量进食或食欲不振。
●睡得太多或难以入睡。
●疲劳、缺乏精力。
●自尊心差。
●难以集中注意力或做决定。
如本文所使用，术语“难治性的重性抑郁障碍”描述了未能对采用标准护理疗法的适当治疗产生适当反应的MDD。
如本文所使用，“双相障碍”，也被称为躁狂-抑郁症，是一种导致情绪、精力、活动水平和执行日常任务的能力的不寻常的变化的障碍。
双相障碍存在两个定义的子类别；它们都涉及情绪、精力和活动水平的明显变化。这些情绪的范围从极度“兴奋”、兴高采烈和精力充沛的行为(被称为躁狂发作，并在下面进一步定义)的阶段到非常悲伤、“沮丧”或绝望的阶段(被称为抑郁发作)。不太严重的躁狂阶段被称为轻度躁狂发作。
双相I障碍—定义为持续至少7天的躁狂发作，或如此严重使得人需要立即住院治疗的躁狂症状。通常，抑郁发作也会发生，通常持续至少2周。具有混合特征(同时具有抑郁和躁狂症状)的抑郁发作也是可能的。
双相II障碍—定义为抑郁发作和轻度躁狂发作的模式，但不是上述全面的躁狂发作。
如本文所使用，“双相抑郁”被定义为正在经历抑郁症状并伴有先前或共存的躁狂症状发作、但不符合双相障碍的临床标准的个体。
如本文所使用，术语“焦虑障碍”包括广泛性焦虑障碍、恐怖症、惊恐障碍、社交焦虑障碍和创伤后应激障碍。
如本文所使用的“广泛性焦虑障碍”(GAD)是指以长期焦虑为特征的慢性障碍，其不专注于任何一个物体或情况。遭受GAD的人会经历非特定的持续恐惧和担忧，并过度关注日常事务。GAD的特征是伴有以下症状中的三种或更多种的慢性过度担忧：躁动、疲劳、专注问题、易怒、肌肉紧张和睡眠紊乱。
“恐惧症”被定义为对受影响的人会竭尽全力避免的物体或情况的持续恐惧，通常与所造成的实际危险不成比例。如果无法完全避免恐惧的物体或情况，受影响的人将承受明显的痛苦和对社会或职业活动的明显干扰。
遭受“惊恐障碍”的患者被定义为经历强烈惊吓和恐惧的一次或多次短暂发作(也被称为惊恐发作)的人，通常特征为震颤、颤抖、意识错乱、头晕、恶心和/或呼吸困难。惊恐发作被定义为在不到十分钟内突然出现并达到峰值的恐惧或不适。
“社交焦虑障碍”被定义为对负面公众监督、公众窘迫、羞辱或社会互动的强烈恐惧和回避。社交焦虑经常表现出特定的身体症状，包括脸红、出汗和说话困难。
“创伤后应激障碍”(PTSD)是一种由创伤经历引起的焦虑障碍。创伤后应激可以来自极端情况，诸如战斗、自然灾害、强奸、人质情况、儿童虐待、欺凌或甚至严重事故。常见的症状包括过度警觉、影像重现、回避行为、焦虑、愤怒和抑郁。
如本文所使用，术语“产后抑郁”(PPD，也被称为出生后抑郁)是新生婴儿的任一位父母所经历的抑郁形式。症状通常在婴儿娩出后4周内出现，并且通常包括极度悲伤、疲劳、焦虑、对爱好和活动失去兴趣或乐趣、易怒以及睡眠或饮食模式的改变。
如本文所使用，术语“物质滥用”是指药物的模式化使用，其中使用者以对自己或他人有害的量或方法消耗该物质。
如本文所使用，术语“意志减退障碍”表示包括开始和执行自我导向的有目的活动的动机的减少作为症状的障碍。
为了避免疑义，当试剂在本文中以当量数表示时，这是分别关于阶段1、阶段2或阶段3中的试剂相对于式I、式II或式III的化合物的摩尔当量。
应当理解，当x为1时，“LiAlxH4”是指还原剂(能够降低有机化合物的氧化水平的试剂)氢化铝锂，所以xH是氕(原子质量为1的氢)，或当x为2时，“LiAlxH4”是指氘化铝锂，所以xH是氘(原子质量为2的氢)。因此，根据一些实施方案，“LiAlxH4”是指LiAlH4和/或LiAlD4。根据特定实施方案，可以采用2％至98％氢化铝锂或2％至98％氘化铝锂的混合物。本发明的方法的阶段2包括使式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应，即，LiAlH4、LiAlD4或二者的混合物可以与式II的化合物反应。
术语“偶联剂”是指促进胺和羧酸之间的化学反应的试剂。在某些实施方案中，两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂，即与式I的羧酸部分反应以产生包含衍生自原始羧酸部分的活化部分的化合物的试剂，所述活化部分更可能与胺而不是原始羧酸部分反应。
添加剂偶联剂(在本文中也被称为“添加剂”)是增强偶联剂的反应性的试剂。在某些实施方案中，所述添加剂是这样的化合物：其能够与式I和偶联剂的反应产物(产物是包含活化部分的化合物)反应以产生包含甚至更活化的部分的化合物，所述甚至更活化的部分比原始活化部分更可能与胺反应。
除非上下文另外指出，否则胺是指仲胺。
高效液相色谱法(HPLC)是一种用于分离、确定和量化混合物中的每种组分的分析化学技术。有关HPLC的综述，参见A.M.Sabir等人,Int.Res.J.Pharm.,2013,4,4,39-46。
本文提及的溶剂包括MeCN(乙腈)、DCM(二氯甲烷)、丙酮、IPA(异丙醇)、iPrOAc(乙酸异丙酯)、TBME(叔丁基甲基醚)、THF(四氢呋喃)、2-MeTHF(2-甲基四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、乙醇和甲苯。如本文所使用，术语醚溶剂是指含有烷基-O-烷基部分的溶剂，其中两个烷基组分可以连接。醚溶剂包括乙醚、TBME、THF和2-MeTHF。
干燥剂是一种用于从溶液中的有机化合物除去水的化学品。干燥剂的实例包括氯化钙、硫酸镁和硫酸钠。本文所述的干燥剂通常是硫酸镁。
适用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂是形成无毒酸阴离子的酸。实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和葡萄糖酸盐。
碱性水溶液是指适合后处理的温和碱，例如10％碳酸钾溶液。
如上所述，从第一方面来看，本发明提供了包括阶段1和阶段2的合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法。阶段1包括：
(i)使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；和
(ii)使所述活化的化合物与具有式(R2)2NH的胺反应以产生式II的化合物。
所述活化的化合物是式I的化合物与两种或更多种偶联剂之间的反应的产物。当两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂时，所述活化的化合物包含从式I的原始羧酸部分衍生的活化部分，其比原始羧酸部分更可能与胺反应。
在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂。在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂包含添加剂偶联剂。在某些实施方案中，所述添加剂能够与式I和偶联剂的反应产物(产物是包含活化部分的化合物)反应以产生包含甚至更活化的部分的活化的化合物，所述甚至更活化的部分比原始活化部分更可能与胺反应。
通常，两种或更多种偶联剂包含羧酸活化剂和添加剂偶联剂。
在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂中的至少一种选自碳二亚胺偶联剂、鏻偶联剂和3-(二乙氧基-磷酰氧基)-1,2,3-苯并[d]三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)，诸如碳二亚胺偶联剂或鏻偶联剂。在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂中的至少一种是碳二亚胺偶联剂。
碳二亚胺偶联剂是包含碳二亚胺基团R’-N＝C＝N-R”的偶联剂，其中R’和R”是任选地被杂原子取代的烃基，所述杂原子选自氮、硫和氧，通常是氮。通常，R’和R”独立地选自C1-C6烷基、C5-C6环烷基、C1-C6烷基氨基和吗啉代C1-C6烷基。通常，C1-C6烷基是C3烷基，C5-C6环烷基是环己基，C1-C6烷基氨基是二甲基氨基丙基，和/或吗啉代C1-C6烷基是吗啉代乙基。
在某些实施方案中，所述碳二亚胺偶联剂是选自以下的任一种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)和1-环己基-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基对甲苯磺酸盐(CMCT)。在某些实施方案中，所述碳二亚胺偶联剂是选自以下的任一种：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)。通常，所述碳二亚胺偶联剂是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)，通常作为盐酸盐(EDC.HCl)。EDC或EDC.HCl是特别优选的，因为它们是无毒的且高水溶性的，便于在阶段1的后处理和洗涤步骤中几乎完全除去它们。
鏻偶联剂包含鏻阳离子和抗衡离子，通常为六氟磷酸根阴离子。在某些实施方案中，所述鏻阳离子具有式[PRa 3Rb]+，其中Ra是二(C1-C6)烷基氨基或吡咯烷基，且Rb是卤素或任选地被氮和/或氧原子取代的烃基。通常，Rb是溴、苯并三唑-1-基氧基或7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基。
在某些实施方案中，所述鏻偶联剂是选自以下的任一种：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP)、溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、7-氮杂-苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)和(氰基(肟基)乙酸乙酯基-O2)三-(1-吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐(PyOxim)。
在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂中的至少一种是选自以下的添加剂偶联剂：1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯(OxymaPure)、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺(HONB)、6-氯-1-羟基苯并三唑(6-Cl-HOBt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-1,2,3-苯并三嗪(HODhbt)、3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-5-氮杂苯并-1,2,3-三氮烯(HODhat)和3-羟基-4-氧代-3,4-二氢-5-氮杂环庚三烯苯并-1,3-二嗪(HODhad)。
在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂中的至少一种是选自以下的添加剂偶联剂：1-羟基苯并三唑(HOBt)、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪(HOOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯(OxymaPure)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)。
在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂中的至少一种是添加剂偶联剂，所述添加剂偶联剂是1-羟基苯并三唑。
在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂由偶联剂和添加剂偶联剂组成，其中所述偶联剂和添加剂偶联剂可以如以上实施方案中所述。
使用偶联剂和添加剂偶联剂的益处是由式I的化合物和具有式(R2)2NH的胺形成式II的化合物的速率增加。此外，当添加剂偶联剂与碳二亚胺偶联剂一起使用时，可以降低不希望的副反应的可能性。例如，式I的化合物与碳二亚胺偶联剂的反应可能形成O-酰基异脲。这可能经历重排以形成N-酰基脲，这是一种不可能与胺反应的稳定化合物。添加剂偶联剂可以在重排为N-酰基脲之前与O-酰基脲反应，并产生继续与胺反应的化合物，而不是无活性的N-酰基脲。
因此，在某些实施方案中，所述两种或更多种偶联剂由碳二亚胺偶联剂和添加剂偶联剂组成。
在特定实施方案中，所述两种或更多种偶联剂由N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)组成，通常作为盐酸盐(EDC.HCl)和1-羟基苯并三唑(HOBt)。
通常，使用相对于式I的化合物过量的偶联剂。在某些实施方案中，偶联剂:式I的化合物的比例为约1:1至约3:1，通常为约1:1至约2:1，且最通常为约1:1至约1.5:1。
通常，使用相对于式I的化合物过量的添加剂偶联剂。在某些实施方案中，添加剂偶联剂:式I的化合物的比例为约1:1至约3:1，通常为约1:1至约2:1，和最通常为约1:1至约1.5:1。
在某些实施方案中，当两种或更多种偶联剂包含偶联剂和添加剂偶联剂时，使用约1:1至约1.5:1的偶联剂:式I的化合物和添加剂偶联剂:式I的化合物的比例。
如上所述，阶段1包括使活化的化合物(使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应的产物)与具有式(R2)2NH的胺反应以产生式II的化合物。R2独立地选自C1-C4烷基。通常，R2独立地选自甲基或乙基。在某些实施方案中，R2是甲基，即所述胺是二甲胺。
在所述方法中采用的胺:式I的化合物的比例通常是约≥1:1。在某些实施方案中，胺:式I的化合物的比例是约1:1至约3:1，通常是约1:1至约2:1。
在某些实施方案中，阶段1进一步包括分离式II的化合物。技术人员知道适合用于分离式II的化合物的本领域技术。例如，可以将式II的化合物萃取到有机溶剂诸如二氯甲烷或乙酸乙酯中，用水溶液诸如碱性水溶液洗涤，并浓缩。为了提高纯度，可以将分离的式II的化合物重结晶。技术人员知道适合用于重结晶式II的化合物的技术。例如，可以在特定温度(例如在环境温度(例如15-25℃)或在其中向溶液施加热的升高的温度下)将式II的化合物溶解在最小量的溶剂中，并将所得溶液冷却以促进沉淀。供选择地或另外地，可以减少溶液的体积以促进沉淀，例如通过在环境温度和压力下简单蒸发。供选择地或另外地，可以使用反溶剂(式II的化合物在其中的溶解度比已经存在的溶剂更低)。
分离的式II的化合物是稳定的，并可以在环境温度(例如在约20℃)下在空气中以固体形式储存。它们可以但不必在惰性条件下，例如在氮气或氩气下，或在降低的温度下，例如在冰箱或冰柜中储存。
通常，在合适的溶剂中进行阶段1的步骤(i)和(ii)。技术人员能够评估哪些溶剂适合用于这些步骤。合适的溶剂的实例包括二氯甲烷(DCM)、丙酮、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)。在某些实施方案中，在二氯甲烷中进行阶段1的步骤(i)和(ii)。
在合适的温度下进行阶段1的步骤(i)和(ii)，且技术人员能够评估哪些温度适合用于这些步骤。通常，在约10℃至约30℃的温度下进行阶段1的步骤(i)和(ii)。在某些实施方案中，在室温(约20℃)下进行阶段1的步骤(i)和(ii)。
在具体实施方案中，本发明的方法的阶段1包括以下步骤：
i.使式I的化合物与1至1.5当量的添加剂偶联剂和1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂接触以产生第一组合物；和
ii.使所述第一组合物与1至2当量的具有式(R2)2NH的胺接触以产生第二组合物。
在某些实施方案中，在本发明的方法中采用1g或更多，诸如1g至100kg或1g至1kg的式I的化合物。
在某些实施方案中，在第一溶剂诸如5至20体积的第一溶剂存在下进行步骤i.和ii.的接触。所述第一溶剂可以选自二氯甲烷(DCM)、丙酮、异丙醇(IPA)、乙酸异丙酯(iPrOAc)、叔丁基甲基醚(TBME)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)和乙酸乙酯(EtOAc)中的任一种。通常，所述第一溶剂是DCM。
在某些实施方案中，步骤i.进一步包括搅拌或搅动所述第一组合物。可以将所述第一组合物搅拌或搅动至少30分钟，诸如30分钟至3小时或30分钟至2小时，优选至少1小时，例如1-3小时或1-2小时。可以将所述第一组合物维持在10℃至30℃的温度。
在某些实施方案中，在接触之前，将步骤ii.的胺溶解在溶剂诸如四氢呋喃(THF)或醚中。所述胺可以约2M的浓度存在于所述溶剂中。通常，将步骤ii.的胺溶解在THF中。
在某些实施方案中，步骤ii.进一步包括搅拌或搅动所述第二组合物。可以将所述第二组合物搅拌或搅动至少30分钟，诸如30分钟至3小时或30分钟至2小时，优选至少1小时，例如1-3小时或1-2小时。可以将所述第二组合物维持在10℃至30℃的温度。
在某些实施方案中，步骤ii.进一步包括使所述第二组合物与碱性水溶液接触以产生第三组合物，例如使所述第二组合物与2至10体积的碱性水溶液诸如包含碳酸钾的水溶液接触。
在某些实施方案中，步骤ii.进一步包括搅拌或搅动所述第三组合物。可以将所述第三组合物搅拌或搅动至少1分钟，诸如1-15分钟或1-10分钟，优选至少5分钟，例如5-15分钟或5-10分钟。可以将所述第三组合物维持在10℃至30℃的温度。
在某些实施方案中，在所述第三组合物包含有机组分和水性组分的情况下，步骤ii.进一步包括将所述有机组分与所述水性组分分离。在某些实施方案中，在步骤i的接触的8小时内，将所述有机组分与所述水性组分分离。
在甚至更具体的实施方案中，本发明的方法的阶段1包括以下步骤：
i.向第一容器加入1g或更多的式I的化合物和1至1.5当量的添加剂偶联剂，
ii.向所述第一容器加入5至20体积的选自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF和EtOAc的第一溶剂，
iii.向所述第一容器加入1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，
iv.在10℃至30℃，将所述第一容器的内容物搅拌至少30分钟，优选至少1小时(诸如1-2小时)，
v.向所述第一容器加入1至2当量的具有式(R2)2NH的胺，其中优选地将所述胺溶解于醚溶剂中，
vi.在10℃至30℃，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少30分钟，优选至少1小时(诸如1-2小时)，
vii.向所述第一容器加入2至10体积的碱性水溶液，
viii.在10℃至30℃，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少1分钟，优选至少5分钟(诸如5-10分钟)，
ix.使不可混溶的有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式II的化合物，和
x.取出包含式II的化合物的有机级分，
其中步骤i.至x.在单个8小时时段内进行。
在某些实施方案中，所述第一溶剂是DCM。
在某些实施方案中，所述胺是二甲胺。在某些实施方案中，将所述胺溶解在THF中，例如以2M的浓度溶解在THF中。
在某些实施方案中，所述碱性水溶液包含碳酸钾。
在甚至更具体的实施方案中，本发明的方法的阶段1进一步包括以下步骤：
xi.将所述有机级分用干燥剂，例如选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，
xii.过滤所述有机级分，
xiii.浓缩所述有机级分，例如在真空下诸如在小于1大气压的压力下，
xiv.将所述浓缩的有机级分加入第二容器，
xv.将2至10体积的第二溶剂加入所述第二容器，其中所述第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、乙腈(MeCN)、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，
xvi.在45℃至55℃的温度下，将所述第二容器的内容物搅拌至少1小时，优选至少2小时(诸如2-3小时)，
xvii.将所述第二容器的内容物冷却至15℃至25℃的温度，
xviii.将所述第二容器的内容物过滤以得到滤液，其中所述滤液包含式II的化合物，和
xix.干燥所述滤液。
在某些实施方案中，步骤xi.的干燥剂是硫酸镁。在某些实施方案中，步骤xv.的溶剂选自TBME和IPA。
本发明的方法的阶段2包括使式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应以产生式III的化合物。如上所述，可以使LiAlH4、LiAlD4或二者的混合物与式II的化合物反应。在优选的实施方案中，所述方法的阶段2包括使式II的化合物与LiAlH4和LiAlD4的混合物反应。这样的混合物可以包含LiAlD4且包含0.1至99.9％的氢化物。可以采用2％至98％的氢化铝锂或2％至98％的氘化铝锂的混合物。有时，LiAlH4和LiAlD4的混合物基本上由98％LiAlD4/2％LiAlH4组成。有时，这样的混合物基本上由95％LiAlD4/5％LiAlH4、95％LiAlD4/5％LiAlH4、85％LiAlD4/15％LiAlH4、80％LiAlD4/20％LiAlH4、75％LiAlD4/25％LiAlH4、70％LiAlD4/30％LiAlH4、65％LiAlD4/35％LiAlH4、60％LiAlD4/40％LiAlH4、55％LiAlD4/45％LiAlH4、50％LiAlD4/50％LiAlH4、45％LiAlD4/55％LiAlH4、40％LiAlD4/60％LiAlH4、35％LiAlD4/65％LiAlH4、30％LiAlD4/70％LiAlH4、25％LiAlD4/75％LiAlH4、20％LiAlD4/80％LiAlH4、15％LiAlD4/85％LiAlH4、10％LiAlD4/90％LiAlH4、5％LiAlD4/95％LiAlH4或2％LiAlD4/98％LiAlH4组成。
基本上由指定百分比的LiAlH4和LiAlD4组成的LiAlH4和LiAlD4的混合物是指所述混合物可以包含另外的组分(除了LiAlH4和LiAlD4以外)，但是这些另外组分的存在不会实质上影响所述混合物的基本特征。具体地，基本上由LiAlH4和LiAlD4组成的混合物不包含实质量的对于式II的化合物还原产生式I的化合物有害的试剂(例如实质量的以抑制式II的化合物还原产生式I的化合物的方式与LiAlH4和LiAlD4、式II的化合物和/或式I的化合物反应的试剂)。
在两者的混合物中包含的LiAlH4或LiAlD4的量取决于在式III的化合物中需要的氘化程度。例如，当需要其中一个xH是氕且另一个是氘的式III的化合物时，50％LiAlH4和50％LiAlD4的混合物可以是优选的。供选择地，当需要其中大约一半的化合物包含在α-位的两个氘原子(即两个xH是氘)且大约一半的化合物包含在α-位的一个氘原子和一个氕原子(即一个xH是氘且另一个是氕)的式III的化合物的混合物时，25％LiAlH4和75％LiAlD4的混合物可以是优选的。
相对于式II的化合物采用的LiAlH4和/或LiAlD4的量通常≤1:1。为了避免疑义，LiAlH4和/或LiAlD4相对于式II的化合物的比例是指相对于化合物II的量使用的LiAlH4和/或LiAlD4的总量。在某些实施方案中，LiAlH4和/或LiAlD4:式II的化合物的比例是0.5:1至1:1，诸如0.8:1至1:1。在某些实施方案中，LiAlH4和/或LiAlD4:式II的化合物的比例是0.9:1。
通常，在合适的溶剂中进行本发明的方法的阶段2。技术人员能够评估哪些溶剂适合用于阶段2。合适的溶剂的实例包括醚诸如THF和乙醚。在某些实施方案中，在THF中进行阶段2。
在某些实施方案中，将LiAlH4和/或LiAlD4作为LiAlH4和/或LiAlD4在合适的溶剂(诸如醚例如THF或乙醚，通常THF)中的溶液或悬浮液提供。
在合适的温度下进行本发明的方法的阶段2，并且技术人员能够评估哪些温度适合用于这些步骤。通常，在约-5℃至约65℃的温度下进行阶段2。
在某些实施方案中，阶段2进一步包括分离式III的化合物。技术人员知道适合用于分离式III的化合物的本领域技术。例如，在淬灭反应时(例如用酒石酸盐诸如罗谢尔盐的水溶液)，可以将式III的化合物萃取到有机溶剂诸如醚例如THF或乙醚中，用水溶液诸如碱性水溶液洗涤，并浓缩。可以将分离的式III的化合物重结晶。技术人员知道适合用于重结晶式III的化合物的技术。关于式II的化合物的重结晶所描述的重结晶技术的实例在细节上做必要的修改后适用于式III的化合物的重结晶。
在某些实施方案中，在本发明的方法中采用约1g或更多，诸如约1g至约100kg或约1g至约1kg的式II的化合物。
在具体实施方案中，本发明的方法的阶段2包括使式II的化合物与约0.8至约1当量，诸如约0.9当量的LiAlH4和/或LiAlD4接触以产生第一组合物。
在某些实施方案中，在溶剂(诸如醚例如THF或乙醚，通常THF)存在下进行接触。
在某些实施方案中，接触包括将LiAlH4和/或LiAlD4逐滴加入式II的化合物，其中将LiAlH4和/或LiAlD4作为LiAlH4和/或LiAlD4在合适的溶剂(诸如醚，例如THF或乙醚)中的溶液或悬浮液提供。在某些实施方案中，将LiAlH4和/或LiAlD4作为2.4M或2M的LiAlH4和/或LiAlD4在THF中的溶液或悬浮液提供。在某些实施方案中，将LiAlH4和/或LiAlD4作为2M的LiAlH4和/或LiAlD4在THF中的溶液或悬浮液提供。
在某些实施方案中，在约-5℃至约65℃的温度下进行接触。
在某些实施方案中，阶段2进一步包括搅拌或搅动所述第一组合物。可以将所述第一组合物搅拌或搅动约1小时至约6小时，通常约2小时。可以将所述第一组合物在约55℃至约65℃的温度下搅拌或搅动。在某些实施方案中，将所述第一组合物在约55℃至约65℃的温度下搅拌或搅动，并然后冷却至约10℃至约30℃的温度。
在某些实施方案中，使式II的化合物与约0.9当量的LiAlH4和/或LiAlD4接触。
在具体实施方案中，本发明的方法的阶段2包括以下步骤：
i.向第三容器加入1g或更多(诸如1g至1kg)的式II的化合物，
ii.向所述第三容器加入5至20体积的醚溶剂，
iii.在-5℃至65℃的温度下在至少15分钟(例如15-30分钟)内向所述第三容器逐滴加入0.8至1当量的LiAlH4和/或LiAlD4在醚溶剂中的溶液，
iv.将所述第三容器的内容物在55℃至65℃下搅拌1小时至6小时，优选2小时，和
v.将所述第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，
其中所述第三容器的内容物包含式III的化合物。
在某些实施方案中，所述醚溶剂是THF。在某些实施方案中，在步骤iii中将0.9当量的LiAlH4和/或LiAlD4加入第三容器。通常将LiAlH4和/或LiAlD4作为2.4M或2M的在THF中的溶液加入第三容器。在某些实施方案中，将LiAlH4和/或LiAlD4作为2M的在THF中的溶液加入第三容器。
在甚至更具体的实施方案中，本发明的方法的阶段2包括后处理，所述后处理包括下述步骤：
vi.将5至20体积的酒石酸盐(诸如罗谢尔盐)的水溶液加入第四容器，
vii.在15℃至25℃，在至少15分钟(诸如15分钟至1小时)，优选至少30分钟(诸如30分钟至1小时)内，将包含粗制的式III的化合物的组合物加入所述第四容器，和
viii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃下搅拌至少30分钟(诸如30分钟至1小时)。
为了避免疑义，包含粗制的式III的化合物的组合物是指在上述的阶段2的步骤v.完成后的第三容器的内容物。
在其它具体实施方案中，本发明的方法的阶段2进一步包括以下步骤：
ix.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式III的化合物，
x.从所述第四容器取出所述水性级分，
xi.将5至20体积的盐水溶液加入所述第四容器，
xii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟(诸如5-15分钟)，
xiii.取出包含游离碱形式的式III的化合物的有机级分，
xiv.将所述有机级分使用干燥剂，诸如选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，
xv.过滤所述有机级分，和
xvi.浓缩所述有机级分，例如在真空下诸如在小于1大气压的压力下。
分离的式III的化合物(通过阶段2产生)是稳定的，并可以在环境温度(例如在约20℃)下在空气中以固体形式储存。它们可以但不必在惰性条件下，例如在氮气或氩气下，或在降低的温度，例如在冰箱或冰柜中储存。在某些实施方案中，将式III的化合物储存在溶剂中，例如溶解在乙醇中。在某些实施方案中，将式III的化合物储存在溶剂中超过8小时，通常超过12小时。
如上所述，本发明提供了一种合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法。在某些实施方案中，本发明提供了一种合成式III的药学上可接受的盐的方法。通过与合适的酸反应，可以由式III的化合物形成药学上可接受的盐。因此，在某些实施方案中，所述方法进一步包括阶段3，其中使式III的化合物与酸性试剂反应以产生式III的化合物的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述酸性试剂适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐。
因而，在某些实施方案中，本发明提供了包含阶段1、阶段2和阶段3的合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中阶段1包括：
(i)使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；
(ii)使所述活化的化合物与具有式(R2)2NH的胺反应以产生式II的化合物；和
(iii)分离式II的化合物；
阶段2包括使式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应；且
阶段3包括使式III的化合物与酸性试剂反应的步骤，所述酸性试剂适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，使用≥1:1的酸性试剂:式III的化合物的比例。通常，酸性试剂:式III的化合物的比例是1:1。
通常，在合适的溶剂中进行本发明的方法的阶段3。技术人员能够评估哪些溶剂适合用于阶段3。合适的溶剂的实例包括乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN。在某些实施方案中，在乙醇中进行阶段3。
在合适的温度下进行本发明的方法的阶段3，且技术人员能够评估哪些温度适合用于这些步骤。
在某些实施方案中，本发明的方法的阶段3包括使式III的化合物与酸性试剂接触以产生第一组合物。通常，在70-100℃，例如70-90℃或70-80℃的温度下进行阶段3的接触。在某些实施方案中，在约75℃的温度下进行阶段3的接触。
在某些实施方案中，阶段3进一步包括分离式III的药学上可接受的盐。技术人员知道适合用于分离这样的化合物的本领域技术。例如，当将化合物溶解在悬浮液中时，通过过滤，诸如热过滤，可以将其与悬浮液的一些其它组分分离。式III的药学上可接受的盐可以从滤液中沉淀出来。技术人员知道促进化合物从溶液中沉淀的方法，诸如冷却溶液、浓缩溶液和/或向溶液中加入化合物的晶型以促进成核和化合物的其它晶体从溶液中生长(即引晶)。可以重结晶式III的药学上可接受的盐。技术人员知道适合用于重结晶式III的药学上可接受的盐的技术。关于式II的化合物的重结晶所描述的重结晶技术的实例在细节上做必要的修改后适用于式III的药学上可接受的盐的重结晶。
在更具体的实施方案中，本发明的方法的阶段3包括以下步骤：
i.向第五容器加入至少1当量的适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂，
ii.将式III的化合物以游离碱形式溶解在5至20体积的溶剂中，诸如选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂，并将所述溶液加入所述第五反应容器，
iii.在高于72℃(诸如72-90℃)的温度下搅拌所述第五容器的内容物，
iv.过滤所述第五容器的内容物，
v.将滤液加入第六容器并将内容物冷却至67℃至73℃的温度，
vi.任选地用式III的化合物的药学上可接受的盐的晶型对所述第六容器引晶，
vii.将所述第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟(诸如30分钟至1小时)，
viii.将所述第六容器的内容物以2-8℃/小时的速率冷却至-5℃至5℃的温度，和
ix.过滤所述第六容器的内容物以产生滤饼，其包含式III的化合物的药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，步骤ii.的溶剂是乙醇。在某些实施方案中，在步骤viii.中的冷却速率是5℃/小时。
P.H.Stahl和C.G.Wermuth在以下文献中提供了药用盐和其中包含的酸的综述：Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。在该综述中描述的酸是合适的酸性试剂。
在某些实施方案中，所述酸性试剂是选自以下的任一种：富马酸、酒石酸、柠檬酸、盐酸、乙酸、乳酸、葡萄糖酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄庚糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、羟乙酸、马尿酸、氢溴酸、异丁酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一烯碳酸。
通常，所述酸性试剂是选自以下的任一种：富马酸、酒石酸、柠檬酸和盐酸。在某些实施方案中，所述酸性试剂是富马酸。
如上所述，式I至III的化合物是：
Figure BDA0003695063250000321
其中每个xH独立地选自氕和氘，
n选自0、1、2、3或4，
R1独立地选自-R3、-OR3、-O(CO)R3、-F、-Cl、-Br或-I，且
R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
如下制备式II的化合物：使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物，并使所述活化的化合物与具有式(R2)2NH的胺反应。不希望受理论的约束，应当理解，胺的氮原子与式I的羰基的碳原子结合，导致式II的化合物的形成。为了避免疑义，式II和III的R2基团来源于胺的R2基团。因此，如上所述，式II和III的R2独立地选自C1-C4烷基，通常独立地选自甲基或乙基，且在某些实施方案中，R2是甲基。
R1独立地选自-R3、-OR3、-O(CO)R3、-F、-Cl、-Br或-I，且
R3选自C1-C4烷基。通常，R1独立地选自-OR3和-O(CO)R3。通常，R3是甲基或乙基。在某些实施方案中，R3是甲基。在某些实施方案中，R1是甲氧基或乙酰氧基，诸如甲氧基。
在某些实施方案中，n是1-4。在某些实施方案中，其中n>1，至少一个R1在4-或5-位。
在某些实施方案中，n是0或1。在某些实施方案中，n是0。在其它实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是1且R1在4-或5-位。
在某些实施方案中，n是1且R1选自-OR3和-O(CO)R3，通常其中R3是甲基。通常，R1是-OR3，通常其中R3是甲基(即R1通常是OMe)。
在某些实施方案中，当n是1时，R1选自4-甲氧基(4-MeO)、5-MeO、4-乙酰氧基(4-AcO)和5-AcO，诸如5-甲氧基。
可以通过本发明的方法制备的优选的致幻色胺的实例包括在表1中列出的那些。在某些实施方案中，R1和R2是在表1中描绘的组合中的任一种。在某些实施方案中，式III的化合物是选自以下的任一种：二甲基色胺(DMT)、4-甲氧基-二甲基色胺(4-MeO-DMT)、5-甲氧基-二甲基色胺(5-MeO-DMT)、4-乙酰氧基-二甲基色胺(4-AcO-DMT)和5-乙酰氧基-二甲基色胺(5-AcO-DMT)。
表1：可以通过本发明的方法制备的致幻色胺的实例
Figure BDA0003695063250000331
Figure BDA0003695063250000341
通过使式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应，制备式III的化合物。不希望受理论的约束，由LiAlH4和/或LiAlD4提供的氢离子或氘离子与式II的羰基的碳原子结合，导致式III的化合物的形成。为了避免疑义，式III的xH基团来源于由LiAlH4和/或LiAlD4提供的氢离子或氘离子。
在某些实施方案中，至少一个xH是氘，即通过使式II的化合物与LiAlD4或LiAlD4和LiAlH4的混合物反应，制备式III的化合物。
本发明的方法对于制备治疗性氘代二烷基色胺特别有用，因为该方法采用比本领域已知的其它合成显著更少的LiAlD4，因为该方法在α位而不是β位取代氘。LiAlD4是该合成中最昂贵和最难制备的试剂之一。此外，本发明的优化方法降低了对LiAlH4和/或LiAlD4的需要，例如从2当量降低到0.9当量，这提高了制备式III的氘代化合物的经济效率。鉴于此，通过本发明的方法制备式III的化合物比通常在α和β位均被氘代的已知氘代类似物更便宜。
如上所述，本发明的方法适合用于制备高纯度的式III的化合物。在某些实施方案中，以99％至100％的HPLC纯度，诸如以99.5％至100％的HPLC纯度，制备式III的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，以99.9％至100％的HPLC纯度，诸如以99.95％至100％的HPLC纯度，制备式III的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式III的化合物或其药学上可接受的盐通过HPLC产生两个或更少的杂质峰。在某些实施方案中，在式III的化合物或其药学上可接受的盐通过HPLC产生杂质峰的情况下，杂质峰不大于0.2％。在某些实施方案中，HPLC的杂质峰不大于0.1％。
如上所述，本发明的方法是有效的。在某些实施方案中，以50％至100％，诸如60％至100％或65％至100％的总收率，制备式III的化合物。
如上所述，可通过第一方面的方法得到的化合物可以用于治疗精神病学或神经学障碍。另外，可通过第一方面的方法得到的化合物(其中至少一个xH是氘)具有改善的口服生物利用度，因为在胃肠道中单胺氧化酶对它们的代谢慢于它们的α-二质子类似物。
本文中还公开了式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，其用于治疗用途。还公开了式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，条件是，当n是1且R1是5-甲氧基时，一个xH是氘且另一个是氕。为了避免疑义，与本发明的第一方面的式III的化合物或其药学上可接受的盐有关的实施方案在细节上做必要的修改后适用于这些公开内容。
从第二方面来看，本发明提供了可通过第一方面的方法得到的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，或包含与药学上可接受的赋形剂组合的所述化合物的药物组合物，其用于治疗用途。术语“可得到的”在其范围内包括术语“得到的”，即式III的化合物或其药学上可接受的盐可以通过第一方面的方法得到，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，其用于治疗用途。
在某些实施方案中，所述治疗是迷幻辅助心理疗法，即所述疗法是通过心理学手段治疗精神障碍，其通过一种或多种方案增强，在所述方案中患者经历通过化合物或组合物的施用所诱导的迷幻体验。
为了避免疑义，与本发明的第一方面的式III的化合物或其药学上可接受的盐有关的实施方案在细节上做必要的修改后适用于第二方面，条件是，n是1、2、3或4且至少一个xH是氘。例如，式III的化合物或其药学上可接受的盐的R2可以是甲基；R1可以是甲氧基或乙酰氧基；和/或n可以是1且R1可以在4-或5-位。
从第三方面来看，本发明提供了可通过第一方面的方法得到的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，条件是，当n是1且R1是5-甲氧基时，一个xH是氘且另一个是氕。
与本发明的第一方面的式III的化合物或其药学上可接受的盐有关的实施方案在细节上做必要的修改后也适用于第三方面，条件是，n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，条件是，当n是1且R1是5-甲氧基时，一个xH是氘且另一个是氕。例如，式III的化合物或其药学上可接受的盐的R2可以是甲基；R1可以是甲氧基或乙酰氧基；和/或n可以是1且R1可以在4-或5-位。
从第四方面来看，本发明提供了一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂组合的在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。合适的药物组合物可以由技术人员制备，药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于在以下文献中描述的那些：Gennaro等人,Remmington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott,Williamsand Wilkins,2000(具体第5部分:药物制备)。合适的赋形剂也描述在Handbook ofPharmaceutical Excipients,第2版；A.Wade和P.J.Weller编著,AmericanPharmaceutical Association,Washington,The Pharmaceutical Press,London,1994。M.F.Powell,T.Nguyen和L.Baloian在PDA J.Pharm.Sci.Technol.,52,238-311(1998)中提供了适合用于胃肠外施用(除通过口腔或消化道以外的施用)的赋形剂的综述。在该综述文章中列出的所有可溶性赋形剂都是用于本发明第四方面的适合的赋形剂。组合物包括适合用于口服、鼻、局部(包括含服、舌下和透皮)、胃肠外(包括皮下、静脉内和肌肉内)或直肠施用的那些。
本发明的药物组合物可以压制成固体剂量单位，诸如片剂，或加工成胶囊剂或栓剂。借助于药学上合适的液体，还可以将化合物制备成溶液、混悬剂、乳剂或喷雾剂的形式。为了制备剂量单位，包括片剂，考虑使用常规添加剂诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般而言，可以使用任何药学上可接受的添加剂。
可以用于制备和施用药物组合物的合适填充剂包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等，或以合适量使用的它们的混合物。对于胃肠外施用，可以使用水性悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，它们含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本发明还提供了本发明的药物组合物，其与适用于该组合物的包装材料组合，所述包装材料包括所述药物组合物的使用说明。
从第五方面来看，本发明提供了在第二或第三方面中定义的化合物其药学上可接受的盐或第四方面的组合物，其用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。
在另一个方面，本发明提供了在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐或第四方面的组合物用于制备药物的用途。在某些实施方案中，所述药物用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。
在某些实施方案中，所述精神病学或神经学障碍选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。通常，所述精神病学或神经学障碍选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用，和(v)意志减退障碍。
在某些实施方案中，所述障碍选自重性抑郁障碍、难治性重性抑郁障碍、产后抑郁、强迫性障碍和进食障碍诸如强迫性进食障碍。
在某些实施方案中，所述精神病学或神经学障碍是重性抑郁障碍。在某些实施方案中，所述精神病学或神经学障碍是难治性抑郁。
如上所述，可通过第一方面的方法得到的化合物(其中至少一个xH是氘)具有改善的口服生物利用度，因为在胃肠道中单胺氧化酶对它们的代谢慢于它们的α-二质子类似物。因而，在某些实施方案中，所述治疗方法或疗法包括化合物或其药学上可接受的盐或组合物的口服施用。在另一个方面，提供了一种口服剂型，其包含在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐或第四方面的组合物。“口服剂型”是指包含特定剂量的化合物或组合物的特定构型(诸如片剂或胶囊剂)，其中所述构型适合用于口服施用。所述口服剂型可以是固体剂型，诸如片剂、胶囊剂、药囊(Sachet)、粉末或颗粒，或液体或半固体口服剂型诸如糖浆剂、溶液、安瓿或分散体。通常，所述口服剂型是固体剂型，通常是片剂或胶囊剂。
从第六方面来看，本发明提供了一种治疗方法，其包括向有此需要的患者施用在第二或第三方面定义的化合物或其药学上可接受的盐或在第四方面定义的组合物。
在某些实施方案中，所述治疗方法是迷幻辅助心理疗法，即所述治疗方法是通过心理学手段治疗精神障碍，其通过一种或多种方案增强，在所述方案中患者经历通过化合物或组合物的施用所诱导的迷幻体验。
在某些实施方案中，所述治疗方法是治疗精神病学或神经学障碍的方法。为了避免疑义，与本发明的第五方面的治疗方法有关的实施方案在细节上做必要的修改后适用于第六方面。例如，所述障碍可以选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用，和(v)意志减退障碍；和/或所述治疗方法可以包括化合物、其药学上可接受的盐或组合物的口服施用。
为了治疗所述障碍，施用有效量的化合物、其药学上可接受的盐或组合物，即足以降低或阻止障碍的进展速度或改善或治愈障碍并且从而产生期望的治疗或抑制作用的量。
从第七方面来看，本发明提供了一种适合用于制备式III的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：
(A)式I的化合物或其药学上可接受的盐，
(B)两种或更多种偶联剂，
(C)具有式(R2)2NH的胺，
(D)LiAlH4和/或LiAlD4，和
(E)适合用于制备式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂；
其中式I和III的化合物如在第一方面中所定义。
为了避免疑义，与本发明的第一方面的式I和III的化合物或其药学上可接受的盐、两种或更多种偶联剂、式(R2)2NH的胺、LiAlH4和/或LiAlD4和酸性试剂有关的实施方案在细节上做必要的修改后适用于第七方面。例如，式(R2)2NH的胺(和因而式III的化合物或其药学上可接受的盐)的R2可以是甲基；式I和III的R1可以是甲氧基或乙酰氧基；和/或n可以是1且R1可以在4-或5-位；所述两种或更多种偶联剂可以包含碳二亚胺偶联剂和添加剂偶联剂；LiAlH4和/或LiAlD4:式I的化合物的比例可以是0.8:1至1:1；和/或所述酸性试剂可以是富马酸。
本文提及的每个和每篇参考文献在此通过引用整体并入，如同每篇参考文献的整个内容在本文中整体进行阐述。
参考以下非限制性条款和随后的实施例可以进一步理解本发明：
1.一种合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括两个阶段，其中阶段1包括使式I的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，随后与具有式R2 2NH的胺反应的步骤，且阶段2包括用LiAlxH4还原式II的化合物的步骤，
Figure BDA0003695063250000391
其中每个xH独立地选自氕和氘，
n选自0、1、2、3或4，
每个R1独立地选自R3、-OR3、-O(CO)R3、F、Cl、Br或I，且
每个R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
2.条款1的方法，其中阶段1进一步包括分离式II的化合物的步骤。
3.条款1的方法，其中式III的化合物是药学上可接受的盐，所述方法基本上由三个阶段组成，其中
阶段1包括以下步骤：
i.使式I的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，
ii.使得到的中间体与具有式R2 2NH的胺反应；和
iii.分离式II的化合物；
阶段2包括用LiAlxH4还原式II的化合物的步骤；和
阶段3包括使式III的化合物与酸性试剂反应的步骤，所述酸性试剂适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐。
4.条款1-3中任一项的方法，其中阶段1包括以下步骤：
i.向第一容器加入1g或更多的式I的化合物和1至1.5当量的添加剂偶联剂，
ii.向所述第一容器加入5至20体积的选自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF和EtOAc的第一溶剂，
iii.向所述第一容器加入1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，
iv.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物搅拌至少30分钟，优选至少1小时，
v.向所述第一容器加入1至2当量的具有式R2 2NH的胺，其中优选地将所述胺溶解于醚溶剂中，
vi.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少30分钟，优选至少1小时，
vii.向所述第一容器加入2至10体积的碱性水溶液，优选10％碳酸钾，
viii.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少1分钟，优选至少5分钟，
ix.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式II的化合物，和
x.取出包含式II的化合物的有机级分，
其中步骤i.至x.在单个8小时时段内进行。
5.条款1-4中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含EDC，优选作为HCl盐。
6.条款1-5中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含选自HOBt、HOOBt、HOSu、HOAt、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯和DMAP的添加剂偶联剂。
7.条款1-6中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺EDC.HCl和添加剂偶联剂HOBt。
8.条款1-7中任一项的方法，其中在作为溶剂的DCM中进行阶段1中的反应。
9.条款1-8中任一项的方法，其中所述胺是2M的在THF中的二甲胺。
10.条款3-9中任一项的方法，其中阶段1进一步包括以下步骤：
xi.将所述有机级分用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，
xii.过滤所述有机级分，
xiii.在小于1大气压下浓缩所述有机级分，
xiv.将所述浓缩的有机级分加入第二容器，
xv.将2至10体积的第二溶剂加入所述第二容器，其中所述第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、MeCN、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，
xvi.在45℃至55℃下，将所述第二容器的内容物搅拌至少1小时，优选至少2小时，
xvii.将所述第二容器的内容物冷却至15℃至25℃，
xviii.将所述第二容器的内容物过滤以得到滤液，其中所述滤液包含式II的化合物，和
xix.干燥所述滤液。
11.条款10的方法，其中所述第二溶剂选自TBME和IPA。
12.条款1-11中任一项的方法，其中阶段2包括以下步骤：
i.向第三容器加入1g或更多的式II的化合物，
ii.向所述第三容器加入5至20体积的醚溶剂，
iii.在至少15分钟内向所述第三容器逐滴加入0.8至1当量的LiAlxH4在醚溶剂中的溶液，优选2M溶解在THF中，同时将所述第三容器维持在-5℃至65℃的温度下，
iv.将所述第三容器的内容物在55℃至65℃下搅拌1小时至6小时，优选2小时，和
v.将所述第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，
其中所述第三容器的内容物包含式III的化合物。
13.条款1-12中任一项的方法，其中阶段2包括后处理，所述后处理包括下述步骤：
vi.将5至20体积的酒石酸盐水溶液加入第四容器，
vii.在15℃至25℃下，在至少15分钟，优选至少30分钟内，将包含粗制的式III的化合物的组合物加入所述第四容器，和
viii.在15℃至25℃下，将所述第四容器的内容物搅拌至少30分钟。
14.条款13的方法，其中阶段2进一步包括以下步骤：
ix.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式III的化合物，
x.从所述第四容器取出所述水性级分，
xi.将5至20体积的盐水溶液加入所述第四容器，
xii.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟，
xiii.取出包含游离碱形式的式III的化合物的有机级分，
xiv.使用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥所述有机级分，
xv.过滤所述有机级分，和
xvi.在小于1大气压的压力下浓缩所述有机级分。
15.条款1-14中任一项的方法，其中阶段3包括以下步骤：
i.向第五容器加入至少1当量的适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂，
ii.将1g或更多的游离碱形式的式III的化合物溶解在5至20当量的选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂中，并将所述溶液加入所述第五反应容器，
iii.在高于72℃的温度下搅拌所述第五容器的内容物，
iv.过滤所述第五容器的内容物，
v.将滤液加入第六容器并将内容物冷却至67℃至73℃的温度，
vi.任选地用式III的化合物的药学上可接受的盐的晶型对所述第六容器引晶；
vii.将所述第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟，
viii.将所述第六容器的内容物以2-8℃/小时的速率冷却至-5℃至5℃的温度，和
ix.过滤所述第六容器的内容物以产生滤饼，其包含式III的化合物的药学上可接受的盐。
16.条款1-15中任一项的方法，其中式III的化合物可以50％或更大的总收率得到。
17.条款1-16中任一项的方法，其中式III的化合物以65％或更大的总收率产生。
18.条款1-17中任一项的方法，其中式III的化合物或其药学上可接受的盐以大于99％的HPLC纯度产生。
19.一种组合物，其包含大于99.9％HPLC纯度的式III的化合物或其药学上可接受的盐。
20.条款19的组合物，其中式III的化合物或其药用盐以大于99.95％的HPLC纯度存在。
21.条款19或20中任一项的组合物，所述组合物具有两个或更少的HPLC杂质峰，其中HPLC杂质峰不大于0.2％。
22.条款19-21中任一项的组合物，其可通过条款1-18中任一项的方法得到。
23.条款1-18中任一项的方法或条款19-22中任一项的组合物，其中n是0，或n是1且R1选自4-甲氧基、5-甲氧基、4-乙酰氧基和5-乙酰氧基。
24.条款1-18或23中任一项的方法或条款19-23中任一项的组合物，其中每个R2是甲基。
25.条款19-24中任一项的组合物，其用于迷幻辅助心理疗法。
26.条款19-25中任一项的组合物，其用于治疗选自以下的精神病学或心理认知障碍：(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。
27.条款19-26中任一项的组合物，其中式III的化合物是DMT或5-MeO-DMT。
28.条款19-27中任一项的组合物，其中式III的化合物的药学上可接受的盐是DMT富马酸盐，且优选地是具有A型多晶型形式的结晶。
29.条款19-28中任一项的组合物，其用作抗抑郁药。
30.用于合成式III的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：
a.式I的化合物，
b.两种或更多种偶联剂，
c.具有式R2 2NH的胺，
d.LiAlxH4，和
e.适合用于结晶式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂
Figure BDA0003695063250000441
其中每个xH独立地选自氕和氘，
n选自0、1、2、3或4，
每个R1独立地选自R3、-OR3、-O(CO)R3、F、Cl、Br或I，且
每个R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
31.式I的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003695063250000451
其中至少一个xH是氘，R1选自R3、OR3、O(CO)R3、F、Cl、Br或I，且每个R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
32.条款31的化合物，其中R1是OR3，优选OMe。
33.条款31或32的化合物，其中每个R2是甲基。
34.条款31-33中任一项的化合物，其中两个xH是氘。
35.一种合成式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，包括两个阶段，其中阶段1包括使式III的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，随后与具有式(R2)2NH的胺反应的步骤，且阶段2包括用LiAlxH4还原式II的化合物的步骤，
Figure BDA0003695063250000452
其中LiAlxH4是LiAlD4且任选地包含0.1至99.9％的LiAlH4，
每个R1独立地选自R3、OR3、O(CO)R3、F、Cl、Br或I，且
每个R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
36.条款35的方法，其中式I的化合物是药学上可接受的盐，所述方法基本上由三个阶段组成，其中
阶段1包括以下步骤：
i.使式III的化合物与两种或更多种偶联剂的组合反应，
ii.使得到的中间体与具有式(R2)2NH的胺反应；和
iii.分离式II的化合物；
阶段2包括用LiAlxH4还原式II的化合物的步骤；和
阶段3包括使式I的化合物与酸性试剂反应的步骤，所述酸性试剂适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐。
37.条款35或36的方法，其中阶段1包括以下步骤：
iv.向第一容器加入1g或更多的式III的化合物和1至1.5当量的添加剂偶联剂，
v.向所述第一容器加入5至20体积的选自DCM、丙酮、IPA、iPrOAc、TBME、2-MeTHF和EtOAc的第一溶剂，
vi.向所述第一容器加入1至1.5当量的碳二亚胺偶联剂，
vii.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物搅拌至少30分钟，优选至少1小时，
viii.向所述第一容器加入1至2当量的具有式(R2)2NH的胺，其中优选地将所述胺溶解于醚溶剂中，
ix.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少30分钟，优选至少1小时，
x.向所述第一容器加入2至10体积的碱性水溶液，优选10％碳酸钾，
xi.在10℃至30℃下，将所述第一容器的内容物进一步搅拌至少1分钟，优选至少5分钟，
xii.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式II的化合物，和
xiii.取出包含式II的化合物的有机级分，
其中步骤iv.至xiii.在单个8小时时段内进行。
38.条款35-37中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含EDC，优选作为HCl盐。
39.条款35-38中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含选自HOBt、HOOBt、HOSu、HOAt、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯和DMAP的添加剂偶联剂。
40.条款35-39中任一项的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺EDC.HCl和添加剂偶联剂HOBt。
41.条款35-40中任一项的方法，其中在作为溶剂的DCM中进行阶段1中的反应。
42.条款35-41中任一项的方法，其中所述胺是2M的在THF中的二甲胺。
43.条款35-42中任一项的方法，其中阶段1进一步包括以下步骤：
xiv.将所述有机级分用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥，
xv.过滤所述有机级分，
xvi.在小于1大气压的压力下浓缩所述有机级分，
xvii.将所述浓缩的有机级分加入第二容器，
xviii.将2至10体积的第二溶剂加入所述第二容器，其中所述第二溶剂选自IPA、EtOAc、IPrOAc、MeCN、TBME、THF、2-MeTHF和甲苯，
xix.在45℃至55℃下，将所述第二容器的内容物搅拌至少1小时，优选至少2小时，
xx.将所述第二容器的内容物冷却至15℃至25℃，
xxi.将所述第二容器的内容物过滤以得到滤液，其中所述滤液包含式II的化合物，和
xxii.干燥所述滤液。
44.条款43的方法，其中所述第二溶剂选自TBME和IPA。
45.条款35-44中任一项的方法，其中阶段2包括以下步骤：
xxiii.向第三容器加入1g或更多的式II的化合物，
xxiv.向所述第三容器加入5至20体积的醚溶剂，
xxv.在至少15分钟内向所述第三容器逐滴加入0.8至1当量的LiAlxH4在醚溶剂中的溶液，优选2M溶解在THF中，同时将所述第三容器维持在-5℃至65℃的温度下，
xxvi.将所述第三容器的内容物在55℃至65℃下搅拌1小时至6小时，优选2小时，和
xxvii.将所述第三容器的内容物冷却至10℃至30℃，
其中所述第三容器的内容物包含式I的化合物。
46.条款35-45中任一项的方法，其中阶段2包括后处理，所述后处理包括下述步骤：
xxviii.将5至20体积的酒石酸盐水溶液加入第四容器，
xxix.在15℃至25℃下，在至少15分钟，优选至少30分钟内，将包含粗制的式III的化合物的组合物加入所述第四容器，和
xxx.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃下搅拌至少30分钟。
47.条款46的方法，其中阶段2进一步包括以下步骤：
xxxi.使有机级分与水性级分分离，其中所述有机级分包含式I的化合物，
xxxii.从所述第四容器取出所述水性级分，
xxxiii.将5至20体积的盐水溶液加入所述第四容器，
xxxiv.将所述第四容器的内容物在15℃至25℃的温度下搅拌至少5分钟，
xxxv.取出包含游离碱形式的式I的化合物的有机级分，
xxxvi.使用选自氯化钙、硫酸镁和硫酸钠的干燥剂干燥所述有机级分，
xxxvii.过滤所述有机级分，和
xxxviii.在小于1大气压的压力下浓缩所述有机级分。
48.条款35-47中任一项的方法，其中阶段3包括以下步骤：
xxxix.向第五容器加入至少1当量的适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂，
xl.将1g或更多的游离碱形式的式I的化合物溶解在5至20当量的选自乙醇、IPA、iPrOAc和MeCN的溶剂中，并将所述溶液加入所述第五反应容器，
xli.在高于72℃的温度下搅拌所述第五容器的内容物，
xlii.过滤所述第五容器的内容物，
xliii.将滤液加入第六容器并将内容物冷却至67℃至73℃的温度，
xliv.任选地用式I的化合物的药学上可接受的盐的晶型对所述第六容器引晶，
xlv.将所述第六容器的内容物在67℃至73℃的温度下搅拌至少30分钟，
xlvi.将所述第六容器的内容物以2-8℃/小时的速率冷却至-5℃至5℃的温度，和
xlvii.过滤所述第六容器的内容物以产生滤饼，其包含式I的化合物的药学上可接受的盐。
49.条款35-48中任一项的方法，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐以大于99％的HPLC纯度产生。
50.条款31-34中任一项的化合物，其可通过条款35-49中任一项的方法得到。
51.条款31-34和50中任一项的化合物，其用于迷幻辅助心理疗法。
52.条款31-34中任一项的化合物，其用于治疗选自以下的精神病学或心理认知障碍：(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。
53.用于合成式I的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：
a.式III的化合物，
b.两种或更多种偶联剂，
c.具有式(R2)2NH的胺，
d.LiAlxH4，和任选的
e.适合用于结晶式I的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂
Figure BDA0003695063250000491
其中LiAlxH4是LiAlH4、LiAlD4或其混合物，
每个R1独立地选自R3、OR3、O(CO)R3、F、Cl、Br或I，且
每个R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
54.一种口服剂型，其包含条款31-34和51-54中任一项的化合物。
55.条款31-54中任一项的化合物、方法、试剂盒或口服剂型，其中式I的化合物选自α-氘-5-甲氧基二甲基色胺、α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺或其混合物。
实施例
使用在方案2中描绘的化学法，将220.9g N,N-DMT(作为游离碱)制备为N,N-DMT富马酸盐。还使用改变的条件制备了另外4-6g的6种部分氘代的混合物。
方案2：用于制备二甲基色胺富马酸盐的合成途径
Figure BDA0003695063250000501
DMT
阶段1：吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联
在N2下向5L容器中加入吲哚-3-乙酸(257.0g,1.467mol)、HOBt(约20％湿的)(297.3g,1.760mol)和DCM(2313mL)以产生乳白色悬浮液。然后在16-22℃下在5分钟内分批加入EDC.HCl(337.5g,1.760mol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后在20-30℃下在20分钟内逐滴加入2M的在THF中的二甲胺(1100mL,2.200mol)。将得到的溶液在环境温度下搅拌1小时，其中HPLC指示1.1％吲哚-3-乙酸和98.1％阶段1产物。然后向反应混合物加入10％K2CO3(1285mL)并搅拌5分钟。分离各层，并将上部水层用DCM(643mL x 2)萃取。将有机萃取物合并，并用饱和盐水(643mL)洗涤。然后将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤并在45℃下在真空中浓缩。这得到了303.1g的作为灰白色粘性固体的粗制阶段1产物。然后在50℃下在TBME(2570mL)中使粗制物质进行2小时的制浆，然后冷却至环境温度，过滤并用TBME(514mL x 2)洗涤。然后将滤饼在50℃下在真空中干燥以得到266.2g呈灰白色固体的阶段1产物(收率＝90％)，通过HPLC确定纯度为98.5％和通过NMR确定纯度为>95％。
阶段2：DMT的制备
在N2下向5L容器中加入阶段1产物(272.5g,1.347mol)和THF(1363mL)以产生灰白色悬浮液。然后在20-56℃下在35分钟内逐滴加入2.4M的LiAlH4在THF中的溶液(505.3mL,1.213mol)以产生琥珀色溶液。将溶液加热至60℃保持2小时，其中HPLC指示阶段1产物ND、阶段2产物92.5％、杂质1 2.6％、杂质2 1.9％。将整个反应混合物冷却至环境温度，然后在20-30℃下在30分钟内逐滴加入25％罗谢尔盐溶液(水溶液)(2725mL)。将得到的乳白色悬浮液在20-25℃下搅拌1小时，此后分离各层并将上部有机层用饱和盐水(681mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥、过滤并在45℃下在真空中浓缩。将得到的粗制油状物与EtOH(545mLx 2)共沸。这得到了234.6g(收率＝92％)的阶段2产物，通过HPLC确定纯度为95.0％和通过NMR确定纯度为>95％。
阶段3a(i)-(iii)：DMT富马酸盐的晶种的制备
(i)将阶段2产物(100mg)溶解于8体积的乙酸异丙酯中并温热至50℃，然后加入富马酸(1当量)在乙醇中的溶液。然后使烧瓶在50℃下熟化1小时，然后冷却至室温并搅拌过夜，产生白色悬浮液。将固体过滤分离并在50℃下干燥4小时以得到161mg的产物(>99％收率)。纯度通过HPLC确定为99.5％，且通过NMR确定为>95％。
(ii)在方法(i)中用异丙醇替代乙酸异丙酯，在搅拌过夜后得到白色悬浮液。将固体过滤分离并在50℃下干燥4小时以得到168mg的产物(>99％收率)。纯度通过HPLC确定为99.8％，且通过NMR确定为>95％。
在方法(i)中用四氢呋喃替代乙酸异丙酯，在搅拌过夜后得到白色悬浮液。将固体过滤分离并在50℃下干燥4小时以得到161mg的产物(>99％收率)。纯度通过HPLC确定为99.4％，且通过NMR确定为>95％。
通过x-射线粉末衍射的分析表明，方法(i)至(iii)中每一个的产物是相同的，其被标记为A型。
阶段3b：DMT富马酸盐的制备
在N2下向5L法兰烧瓶中加入富马酸(152.7g,1.315mol)和阶段2产物(248.2g,1.315mol)在乙醇(2928mL)中的溶液。将混合物加热至75℃以产生深棕色溶液。将溶液精滤进预热(80℃)的5L夹套容器中。然后将溶液冷却至70℃并用A型(0.1重量％)引晶，允许晶种熟化30分钟，然后以5℃/小时的速率冷却至0℃。在0℃下搅拌另外4小时以后，将该批料过滤，并用冷乙醇(496mL x 2)洗涤，并然后在50℃下干燥过夜。这得到了312.4g(收率＝78％)的阶段3产物，通过HPLC确定纯度为99.9％和通过NMR确定纯度为>95％。XRPD:A型。
5MeO-DMT
阶段1：5-甲氧基吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联
在N2下向100mL 3-颈烧瓶中加入5-甲氧基吲哚-3-乙酸(3.978g,19.385mmol)、HOBt(约20％湿的)(3.927g,23.261mmol)和DCM(40mL)。然后在<30℃下在15分钟内分批加入EDC.HCl(4.459g,23.261mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在<25℃下在15分钟内逐滴加入2M二甲胺(14.54mL,29.078mmol)。搅拌1小时以后，HPLC指示没有剩余起始原料(SM，即5-甲氧基吲哚-3-乙酸)。然后向反应混合物加入10％K2CO3(20mL)，搅拌5分钟，然后分离。将下部水层取出，并用DCM(10mL x 2)反萃取。将有机萃取物合并，用饱和盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥和过滤。将滤液在45℃下在真空中浓缩以得到3.898g活性产物(收率＝87％)，通过HPLC确定纯度为95.7％。
阶段2：5MeO-DMT的制备
在N2下向100mL 3-颈烧瓶中加入阶段1甲氧基衍生物(3.85g,16.586mmol)和THF(19.25mL)。然后在<40℃下在30分钟内逐滴加入2.4M的LiAlH4在THF中的溶液(6.22mL,14.927mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时，其中HPLC指示剩余0.1％SM(阶段1甲氧基衍生物)。然后将反应混合物冷却至环境温度并在<30℃下在30分钟内逐滴淬灭到25％罗谢尔盐(38.5mL)中。将得到的悬浮液搅拌1小时，然后分离。然后将下部水层取出，并将上部有机层用饱和盐水(9.6mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩，然后与EtOH(10mL x 2)共沸。这得到了3.167g活性产物(收率＝88％)，通过HPLC确定纯度为91.5％。
阶段3：5MeO-DMT富马酸盐的制备
在N2下向50mL 3-颈烧瓶中加入富马酸(1.675g,14.430mmol)和阶段2甲氧基衍生物(3.15g,14.430mmol)在EtOH(37.8mL)中的溶液。然后将混合物加热至75℃保持1小时，这没有如所预期的产生溶液，将混合物进一步加热至回流(78℃)，这仍然没有得到溶液。因此将悬浮液冷却至0-5℃，过滤并用EtOH(8mL x 2)洗涤，然后在50℃下干燥过夜。这得到了3.165g物质(收率＝65％)，通过HPLC确定纯度为99.9％。
α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺
关于阶段1(5-甲氧基吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联)，参见以上。
阶段2：α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺的制备
在N2下向100mL 3-颈烧瓶中加入阶段1甲氧基衍生物(3.85g,16.586mmol)和THF(19.25mL)。然后在<40℃下在30分钟内逐滴加入2.4M的LiAlD4在THF中的溶液(6.22mL,14.927mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时，其中HPLC指示剩余0.1％SM(阶段1甲氧基衍生物)。然后将反应混合物冷却至环境温度并在<30℃下在30分钟内逐滴淬灭到25％罗谢尔盐(38.5mL)中。将得到的悬浮液搅拌1小时，然后分离。然后将下部水层取出，并将上部有机层用饱和盐水(9.6mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩，然后与EtOH(10mL x 2)共沸。这得到了3.196g活性产物(收率＝88％)，通过HPLC确定纯度为91.5％。
阶段3：α,α-二氘-5-甲氧基二甲基色胺富马酸盐的制备
在N2下向50mL 3-颈烧瓶中加入富马酸(1.675g,14.430mmol)和阶段2甲氧基衍生物(3.15g,14.430mmol)在EtOH(37.8mL)中的溶液。然后将混合物加热至75℃保持1小时，这没有如所预期的产生溶液，将混合物进一步加热至回流(78℃)，这仍然没有得到溶液。因此将悬浮液冷却至0-5℃，过滤并用EtOH(8mL x 2)洗涤，然后在50℃下干燥过夜。这得到了3.165g物质(收率＝65％)，通过HPLC确定纯度为99.9％。
DMT化合物的氘代混合物的合成
使用上面关于未氘代DMT所描述的过程，使用1.8当量的LiAlH4/LiAlD4与0.9当量，采用在阶段2使用固体LiAlH4/LiAlD4混合物的改进合成。
进行了6次氘代反应。
DMT化合物的氘代混合物(使用1:1LiAlH4:LiAlD4)的代表性合成
在N2下向250mL 3-颈烧瓶中加入LiAlH4(1.013g,26.7mmol)、LiAlD4(1.120g,26.7mmol)和THF(100mL)。将得到的悬浮液搅拌30分钟，然后在20-40℃下在15分钟内分批加入阶段1产物(6g,29.666mmol)。然后将反应混合物加热至回流(66℃)保持2小时，其中HPLC指示没有剩余阶段1产物。将混合物冷却至0℃，并在<30℃下在30分钟内用25％罗谢尔盐(水溶液)(120mL)淬灭。将得到的乳状悬浮液搅拌1小时，并然后进行分离。将下部水层取出，并将上部有机层用饱和盐水(30mL)洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥、过滤并在真空中浓缩。这得到了4.3g的粗制物质。然后将粗制物质溶解于乙醇(52mL)中并加入富马酸(2.66g,22.917mmol)，然后加热至75℃。将得到的溶液冷却至环境温度过夜，然后进一步冷却至0-5℃保持1小时。将固体过滤分离并用冷乙醇(6.5mL x 2)洗涤。将滤饼在50℃下干燥过夜以得到5.7g(收率＝63％)的产物，通过HPLC确定纯度为99.9％和通过NMR确定纯度为>95％。
氘代程度的评估
这通过LCMS-SIM(SIM＝单离子监测)实现，该分析给出在N,N-二甲基色胺的保留时间下三种氘代N,N-二甲基色胺化合物(N,N-二甲基色胺(D0)、α-氘-N,N-二甲基色胺(D1)和α,α-二氘-N,N-二甲基色胺(D2))的每种质量的单独离子计数。然后由这些离子计数计算每种组分的百分比。
例如，％D0＝[D0/(D0+D1+D2)]x 100。
HPLC参数
系统：Agilent 1100/1200系列液体色谱仪或等同仪器
柱：Triart Phenyl；150x 4.6mm,3.0μm粒径(Ex:YMC,部件编号:TPH12S03-1546PTH)
流动相A：水:三氟乙酸(100:0.05％)
流动相B：乙腈:三氟乙酸(100:0.05％)
梯度：
Figure BDA0003695063250000551
流速：1.0mL/min
停止时间：31分钟 后运行时间：4分钟
进样体积：5μL 洗涤瓶：N/A
柱温：30℃组合
波长：200nm，(4nm) 参考：N/A
质谱法参数
系统：Agilent 6100系列Quadrupole LC-MS或等同仪器
干燥气体流速：12.0L/min 干燥气体温度：350℃
喷雾器压力：35psig
碎裂电压(Fragmentor)：110 增益：1.00
Figure BDA0003695063250000561
MS-SIM范围是目标质量±0.1m/z
6次氘代反应的数据总结在下表2中：
Figure BDA0003695063250000562
DMT(SPL026)和6种氘代化合物掺合物的体外固有清除率
固有清除率的体外确定是用于预测体内肝清除率的有价值的模型。肝脏是体内药物代谢的主要器官，含有存在于完整细胞中的I相和II相药物代谢酶。
目标
使用人肝细胞评估氘代DMT类似物掺合物相对于DMT的体外固有清除率。
实验的描述
将从10个供体汇集的人(混合性别)肝细胞(54.5万个细胞/mL)用于研究DMT和6种氘代类似物的体外固有清除率。
对于所有试验化合物、以及舒马普坦、血清素、苄胺对照，使用5μM的浓度。选择该浓度是为了使信噪比最大化，同时保持在单胺氧化酶(MAO)的米氏常数(Km)以下。以1μM的实验室验证过的浓度使用地尔硫卓和双氯芬酸对照。
在96孔板中将试验化合物与肝细胞悬液混合，并在37℃下孵育至多60分钟。连续搅拌悬浮液。在7个时间点，取出小等分试样，并通过LC-MS/MS测量其中的试验化合物/掺合物浓度。测量的时间点为2、4、8、15、30、45和60分钟。
将以下LC-MS/MS条件用于分析：
仪器：具有Thermo Vanquish UPLC系统的Thermo TSQ Quantiva
柱：Luna Omega 2.1x50 mm 2.6μm
溶剂A：H2O+0.1％甲酸
溶剂B：乙腈+0.1％甲酸
流速：0.8ml/min
进样体积：1μl
柱温：65℃
梯度：
时间(min) 溶剂B％
0.00 5.0
0.90 75.0
1.36 99.0
1.36 5.0
1.80 5.0
MS参数：
正离子喷雾电压：4000V
蒸发器温度：450℃
离子转移管温度：365℃
鞘气：54
辅助气：17
吹扫气：1
采样时间：8ms
MRM转换：
●D0＝质荷比189.14>58.16。
●D1＝质荷比190.14>59.17。
●D2＝质荷比191.14>60.17。
通过对不含氘(对于D0转换)或含有高水平的D1或D2氘代(分别对于D1和D2转换)的DMT样品进行初步分析，确定MRM转换。
然后使用得到的浓度-时间曲线计算固有清除率(CLint)和半衰期(t1/2)。为此，将每种分析物的MS峰面积或MS峰面积/IS应答相对于X轴上的采样时间(min)绘制在y轴上的自然对数标度上。这条线的斜率是清除速率常数。这通过-ln(2)/斜率转换为半衰期。由斜率/清除速率常数计算固有清除率，且公式为CLint＝(-1000*斜率)/1x106个细胞/ml的细胞密度，以得到μL/min/百万个细胞的单位。
结果
计算DMT和上述6种氘代混合物的固有清除率和半衰期值。将这些数据根据D0、D1和D2的比率进行加权，以产生每种化合物掺合物的总体固有清除率和半衰期值(表3)。
表3：DMT和6种氘代混合物的体外固有清除率和计算的半衰期
Figure BDA0003695063250000591
使用回归分析对数据进行线性模型拟合，结果表明，在DMT的α-碳上的氘富集会随着分子量(MW)的增加而线性降低固有清除率，因此能够制备具有可以准确地在确定的范围内预测的半衰期的DMT药物物质。
含有96.6％的D2-DMT的混合物1观察到最大变化，与未氘代的-DMT相比，固有清除率几乎减半(图4)，半衰期几乎翻倍(图3)。氘代的中间体掺合物(混合物2-5)以与分子量相关的方式降低了固有清除率(图4)。
结论
增加代谢稳定性，从而导致清除率降低和半衰期更长。这些数据证实，在DMT的α-碳处增加氘富集会在MW和半衰期之间存在线性关系，特别是当用于通过本发明的方法制备富含氘的含有DMT的药物物质的输入还原剂包含比例在1:2.5至2.5:1之间的LiAlH4和LiAlD4时。预期式III的质子、单氘代和二氘代化合物的类似混合物的相对半衰期反映了此处观察到的质子、单氘代和二氘代DMT的混合物的趋势。预期在式III的化合物的α-碳处增加氘富集会增加代谢稳定性，从而导致清除率降低和更长的半衰期。
DMT的最佳模式
阶段1
Figure BDA0003695063250000601
Figure BDA0003695063250000611
Figure BDA0003695063250000621
Figure BDA0003695063250000631
Figure BDA0003695063250000641
容器清洁
步骤 过程 信息
32 用DCM去污，然后进行水/甲醇清洗 -
40 用DCM去污，然后进行水/甲醇清洗 -
应激试验
Figure BDA0003695063250000642
溶剂和试剂的列表
Figure BDA0003695063250000651
工艺分析
工艺分析1中的阶段1
Figure BDA0003695063250000652
阶段1B中间体分析-需要QA检查
Figure BDA0003695063250000661
阶段2
Figure BDA0003695063250000662
Figure BDA0003695063250000671
Figure BDA0003695063250000681
Figure BDA0003695063250000691
容器清洁
步骤 过程 信息
33 用THF去污，然后进行丙酮/水清洁 -
应激试验
Figure BDA0003695063250000692
Figure BDA0003695063250000701
溶剂和试剂的列表
溶剂/试剂 规范
THF 标准-NMT 200ppm水，通过KF确定
2.4M LiAlH<sub>4</sub> 不取样-Aldrich,目录号:1002778187
罗谢尔盐 标准-Alfa Aesar,目录号:A10163,纯度99％
NaCl 标准
水 不取样-纯化的
MgSO<sub>4</sub> 标准
工艺分析
在工艺分析1中的阶段2
试验 规范限度
THF的含水量，通过KF确定 NMT 200ppm
在工艺分析2中的阶段2
Figure BDA0003695063250000702
在工艺分析3中的阶段2
Figure BDA0003695063250000711
阶段2B中间体分析-需要QA检查
Figure BDA0003695063250000712
阶段3
Figure BDA0003695063250000713
Figure BDA0003695063250000721
Figure BDA0003695063250000731
容器清洁
步骤 过程 信息
8 用水，然后用丙酮清洁容器1 API高度可溶于水
25 用水，然后用丙酮清洁容器2 API高度可溶于水
应激试验
Figure BDA0003695063250000732
Figure BDA0003695063250000741
溶剂和试剂的列表
Figure BDA0003695063250000742
在工艺分析1中的阶段3-需要QA检查
Figure BDA0003695063250000743

Claims (32)

1.一种合成式III的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其包括阶段1和阶段2，其中阶段1包括：
(i)使式I的化合物与两种或更多种偶联剂反应以产生活化的化合物；
(ii)使所述活化的化合物与具有式(R2)2NH的胺反应以产生式II的化合物；
并且其中阶段2包括使所述式II的化合物与LiAlH4和/或LiAlD4反应，
Figure FDA0003695063240000011
其中每个xH独立地选自氕和氘，
n选自0、1、2、3或4，
R1独立地选自-R3、-OR3、-O(CO)R3、-F、-Cl、-Br或-I，并且
R2和R3独立地选自C1-C4烷基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含添加剂偶联剂。
3.权利要求2所述的方法，其中所述两种或更多种偶联剂包含碳二亚胺。
4.权利要求3所述的方法，其中所述碳二亚胺选自N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺和二异丙基碳二亚胺。
5.权利要求4所述的方法，其中所述碳二亚胺是N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺.HCl。
6.权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述添加剂偶联剂选自1-羟基苯并三唑、羟基-3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-7-氮杂-1H-苯并三唑、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶。
7.权利要求2-5中任一项所述的方法，其中所述添加剂偶联剂是1-羟基苯并三唑。
8.任一项前述权利要求所述的方法，其中使用1:1至1.5:1的偶联剂:式I的化合物和添加剂偶联剂:式I的化合物的比例。
9.任一项前述权利要求所述的方法，其中阶段1进一步包括分离式II的化合物。
10.任一项前述权利要求所述的方法，其中式III的化合物是药学上可接受的盐。
11.权利要求1-9中任一项所述的方法，所述方法进一步包括阶段3，其中使式III的化合物与酸性试剂反应以产生式III的化合物的药学上可接受的盐。
12.权利要求11所述的方法，其中所述酸性试剂是富马酸。
13.任一项前述权利要求所述的方法，其中使用1:1至2:1的胺:式I的化合物的比例。
14.任一项前述权利要求所述的方法，其中所述胺是二甲胺。
15.任一项前述权利要求所述的方法，其中使用0.8:1至1:1的LiAlH4和/或LiAlD4:式II的化合物的比例。
16.任一项前述权利要求所述的方法，其中R1是甲氧基或乙酰氧基。
17.任一项前述权利要求所述的方法，其中至少一个xH是氘。
18.任一项前述权利要求所述的方法，其中以99％至100％的HPLC纯度制备式III的化合物或其药学上可接受的盐。
19.任一项前述权利要求所述的方法，其中n是1、2、3或4。
20.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中n是1且R1在4-或5-位。
21.权利要求1-18中任一项所述的方法，其中n是0或1。
22.可通过权利要求1-20中任一项所述的方法得到的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，或包含与药学上可接受的赋形剂组合的所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗用途。
23.可通过权利要求1-20中任一项所述的方法得到的式III的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1、2、3或4且至少一个xH是氘，条件是，当n是1且R1是5-甲氧基时，一个xH是氘且另一个是氕。
24.一种药物组合物，其如权利要求22中所定义或包含与药学上可接受的赋形剂组合的权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求22或权利要求23中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求24所述的组合物，其用于治疗患者的精神病学或神经学障碍的方法。
26.权利要求25所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述精神病学或神经学障碍选自(i)强迫性障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)精神分裂障碍，(iv)分裂型障碍，(v)焦虑障碍，(vi)物质滥用，和(vii)意志减退障碍。
27.权利要求25所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述精神病学或神经学障碍是重性抑郁障碍。
28.权利要求25所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述精神病学或神经学障碍是难治性抑郁。
29.权利要求22和25-28中任一项所述的用于所述用途的化合物或其药学上可接受的盐，所述使用包括口服施用所述化合物或组合物。
30.一种治疗方法，其包括向有此需要的患者施用如权利要求22或权利要求23中所定义的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求24中所定义的组合物。
31.权利要求30所述的方法，所述方法是如权利要求25-28中任一项所定义的方法。
32.适合用于制备式III的化合物的试剂盒，其中所述试剂盒包含：
(A)式I的化合物或其药学上可接受的盐，
(B)偶联剂和添加剂，
(C)具有式(R2)2NH的胺，
(D)LiAlH4和/或LiAlD4，和
(E)适合用于制备式III的化合物的药学上可接受的盐的酸性试剂；
其中式I和III的化合物如权利要求1中所定义。
CN202080087092.5A 2019-11-07 2020-11-09 合成方法 Active CN114829341B (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1916210.6 2019-11-07
GBGB1916210.6A GB201916210D0 (en) 2019-11-07 2019-11-07 High purity tryptamines and methods of synthesis thereof
GBGB1917320.2A GB201917320D0 (en) 2019-11-28 2019-11-28 Novel compounds
GB1917320.2 2019-11-28
GB2008303.6 2020-06-02
GB2008303.6A GB2585978B (en) 2019-06-03 2020-06-02 Therapeutic compositions
PCT/EP2020/081503 WO2021089873A1 (en) 2019-11-07 2020-11-09 Method of synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114829341A true CN114829341A (zh) 2022-07-29
CN114829341B CN114829341B (zh) 2024-03-08

Family

ID=75849570

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080087091.0A Active CN114829340B (zh) 2019-11-07 2020-11-09 化合物
CN202080087092.5A Active CN114829341B (zh) 2019-11-07 2020-11-09 合成方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080087091.0A Active CN114829340B (zh) 2019-11-07 2020-11-09 化合物

Country Status (18)

Country Link
US (4) US11643390B2 (zh)
EP (3) EP4180037A1 (zh)
JP (3) JP7422473B2 (zh)
KR (2) KR20230142817A (zh)
CN (2) CN114829340B (zh)
AU (2) AU2020378647B2 (zh)
BR (1) BR112022008919A2 (zh)
CA (2) CA3160337C (zh)
DK (1) DK3844147T3 (zh)
ES (2) ES2940811T3 (zh)
HR (2) HRP20230281T1 (zh)
HU (2) HUE059403T2 (zh)
IL (2) IL292753B2 (zh)
MX (1) MX2022005399A (zh)
NZ (1) NZ788543A (zh)
PL (2) PL3844147T3 (zh)
PT (2) PT3844147T (zh)
WO (2) WO2021089873A1 (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201907871D0 (en) 2019-06-03 2019-07-17 Small Pharma Ltd Therapeutic compositions
HRP20230281T1 (hr) 2019-11-07 2023-04-28 Small Pharma Ltd Postupak sinteze
JP2023513680A (ja) 2020-02-04 2023-04-03 マインドセット ファーマ インコーポレイテッド 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体
US11332441B2 (en) * 2020-03-23 2022-05-17 Caamtech, Inc. Crystalline N-methyl tryptamine derivatives
KR20230012501A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 사이빈 아이알엘 리미티드 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법
WO2021116503A2 (en) * 2020-06-02 2021-06-17 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
US11773062B2 (en) 2021-03-22 2023-10-03 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
US20210378969A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Small Pharma Ltd. Therapeutic solid dosage forms
KR102589605B1 (ko) * 2020-06-02 2023-10-13 스몰 파마 엘티디 중수소화 또는 부분 중수소화 n,n-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 치료용 조성물
KR20230024378A (ko) 2020-06-12 2023-02-20 벡클리 싸이테크 리미티드 5-메톡시-n, n-디메틸트립타민의 벤조에이트 염을 포함하는 조성물
US11406619B2 (en) 2020-08-28 2022-08-09 Small Pharma Ltd Injectable formulations
US11660289B2 (en) 2020-12-01 2023-05-30 Small Pharma Ltd. Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds
IL310296A (en) * 2021-07-22 2024-03-01 Gh Res Ireland Limited A method for the preparation of a tryptamine derivative
EP4122916A1 (en) * 2021-07-22 2023-01-25 GH Research Ireland Limited Method for preparing an organic compound
US11697638B2 (en) 2021-09-08 2023-07-11 Small Pharma Ltd 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms
EP4159192A1 (en) 2021-09-30 2023-04-05 Biomind Labs Inc Dimethyltriptamine-based nasal spray for the personalised treatment of neurological and psychiatric disorders
WO2023089132A1 (en) 2021-11-18 2023-05-25 Small Pharma Ltd Injectable and inhalable formulations
WO2023108174A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Terran Biosciences, Inc. Analogs of 6-methoxy- n, n-dimethyltryptamine
WO2023147423A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 Miralogx Llc Anxiolytic compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating anxiety and other disorders
GB202212116D0 (en) 2022-08-19 2022-10-05 Beckley Psytech Ltd Pharmaceutically acceptable salts and Compositions thereof
US20240101514A1 (en) * 2022-08-19 2024-03-28 Beckley Psytech Limited Pharmaceutically acceptable salts and compositions thereof
WO2024079314A1 (en) 2022-10-13 2024-04-18 Cybin Uk Ltd Method of administration of a parenteral formulation comprising a psychedelic agent

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4336378A (en) 1980-04-10 1982-06-22 Sandoz, Inc. Isoxazolyl indolamines
WO1993000333A1 (en) * 1991-06-21 1993-01-07 Smithkline Beecham Plc Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like or 5-ht2 receptor agonists
US6376531B1 (en) 1998-11-13 2002-04-23 Rupert Charles Bell Method of treatment using deuterium compounds
CA2412905A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Rtp Pharma Inc. Improved injectable dispersions of propofol
WO2004085392A1 (en) 2003-03-25 2004-10-07 Faust Pharmaceuticals Melatonin derivatives and their use for treating neurological dysfunctions
AU2007310949A1 (en) 2006-10-19 2008-04-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
WO2008071455A1 (en) 2006-12-15 2008-06-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclic acyltryptophanols
CZ302424B6 (cs) * 2007-06-13 2011-05-11 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote
AU2008283903B2 (en) * 2007-08-06 2014-01-16 Biotie Therapies, Inc Methods for treating dependence
US20090076121A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched sumatriptan
EP2209380A4 (en) 2007-10-09 2011-09-14 Mark T Hamann METHOD OF USE OF COMPOSITIONS WITH ANTIDEPRESSIVE EFFICACY, MOOD EFFICACY AND OTHER NEUROLOGICAL EFFECTIVENESS AND COMPOSITIONS THEREOF
SG11201504709PA (en) * 2013-03-14 2015-07-30 Dart Neuroscience Llc Substituted pyridine and pyrazine compounds as pde4 inhibitors
US10336703B2 (en) 2015-05-12 2019-07-02 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
US20200030309A1 (en) * 2016-09-29 2020-01-30 The Regents Of The University Of California Compounds for increasing neural plasticity
CA3052974A1 (en) 2017-02-09 2018-08-16 CaaMTech, LLC Compositions and methods comprising a psilocybin derivative
WO2018195455A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Eleusis Benefit Corporation, Pbc Assessing and treating psychedelic-responsive subjects
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
EP3713568A1 (en) * 2017-10-26 2020-09-30 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Combination product for the treatment of neurological and/or psychiatric disorders
US11117870B2 (en) 2017-11-01 2021-09-14 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases
CN114555078A (zh) 2019-02-22 2022-05-27 Gh研究爱尔兰有限公司 用于治疗抑郁症的5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)
CN114423422A (zh) 2019-02-22 2022-04-29 Gh研究爱尔兰有限公司 用于治疗精神障碍的含有5-甲氧基-n,n-二甲基色胺(5-meo-dmt)的组合物
AU2020229779A1 (en) 2019-02-27 2021-09-09 The Regents Of The University Of California Azepino-indoles and other heterocycles for treating brain disorders
AU2020228289A1 (en) * 2019-02-27 2021-09-09 The Regents Of The University Of California N-substituted indoles and other heterocycles for treating brain disorders
GB201907871D0 (en) 2019-06-03 2019-07-17 Small Pharma Ltd Therapeutic compositions
HRP20230281T1 (hr) 2019-11-07 2023-04-28 Small Pharma Ltd Postupak sinteze
CN111072492A (zh) * 2019-11-29 2020-04-28 浙江工业大学 一种合成3,4-二氯-2-氨基-5-氟联苯的方法
JP2023513680A (ja) 2020-02-04 2023-04-03 マインドセット ファーマ インコーポレイテッド 中枢神経系障害の治療のためのセロトニン作動性幻覚薬としてのシロシン誘導体
KR20230012501A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 사이빈 아이알엘 리미티드 중수소화된 트립타민 유도체 및 사용 방법
WO2021234608A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Cybin Irl Limited Deuterated tryptamine derivatives and methods of use
US20210378969A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Small Pharma Ltd. Therapeutic solid dosage forms
WO2021116503A2 (en) 2020-06-02 2021-06-17 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
US11773062B2 (en) 2021-03-22 2023-10-03 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
GB202008961D0 (en) 2020-06-12 2020-07-29 Beckley Psytech Ltd Pharmaceutical composition
WO2022031566A1 (en) 2020-08-05 2022-02-10 Universitatsspital Basel Intravenous dmt administration method for dmt-assisted psychotherapy
CN115701994B (zh) 2020-08-28 2024-03-08 赛本英国有限公司 可注射制剂
US20220062237A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Small Pharma Ltd Injectable formulation
US11406619B2 (en) 2020-08-28 2022-08-09 Small Pharma Ltd Injectable formulations
KR20230079351A (ko) 2020-10-02 2023-06-07 사이빈 아이알엘 리미티드 흡입에 의한 심리치료제(psychedelic) 약물의 전달을 위한 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 시스템
US11000534B1 (en) 2020-10-08 2021-05-11 Lennham Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of psilocybin and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE E. DUNLAP等: "Reaction of N,N‑Dimethyltryptamine with Dichloromethane Under Common Experimental Conditions" *
LEYLA CELIK等: "Binding of Serotonin to the Human Serotonin Transporter. Molecular Modeling and Experimental Validation" *
PHILIP E. MORRIS等: "INDOLEALKYLAMINE METABOLISM. SYNTHESIS OF DEUTERATED INDOLEALKYLAMINES AS METABOLIC PROBES" *

Also Published As

Publication number Publication date
JP7423131B2 (ja) 2024-01-29
CN114829340B (zh) 2023-12-12
IL292754A (en) 2022-07-01
KR20230142817A (ko) 2023-10-11
WO2021089872A1 (en) 2021-05-14
US20210395201A1 (en) 2021-12-23
HRP20230281T1 (hr) 2023-04-28
BR112022008919A2 (pt) 2022-08-09
EP4180037A1 (en) 2023-05-17
CN114829341B (zh) 2024-03-08
MX2022005399A (es) 2022-07-05
IL292753B1 (en) 2023-09-01
HUE059403T2 (hu) 2022-11-28
US20230250059A1 (en) 2023-08-10
JP2023500532A (ja) 2023-01-06
EP3873883B1 (en) 2022-12-21
ES2940811T3 (es) 2023-05-11
JP2022546635A (ja) 2022-11-04
KR20220082092A (ko) 2022-06-16
PL3844147T3 (pl) 2022-07-18
NZ788543A (en) 2022-10-28
US11578039B2 (en) 2023-02-14
CA3160334A1 (en) 2021-05-14
AU2020381103B2 (en) 2022-08-11
HRP20220797T1 (hr) 2022-10-14
CA3160337A1 (en) 2021-05-14
JP2024028798A (ja) 2024-03-05
CA3160337C (en) 2023-08-29
PT3844147T (pt) 2022-07-04
JP7422473B2 (ja) 2024-01-26
WO2021089873A1 (en) 2021-05-14
AU2020378647A1 (en) 2022-06-09
DK3844147T3 (da) 2022-07-04
IL292753A (en) 2022-07-01
PL3873883T3 (pl) 2023-05-08
US20220281818A1 (en) 2022-09-08
HUE061482T2 (hu) 2023-07-28
EP3873883A1 (en) 2021-09-08
CA3160334C (en) 2024-04-30
AU2020378647B2 (en) 2023-06-15
ES2920681T3 (es) 2022-08-08
EP3844147B1 (en) 2022-04-06
PT3873883T (pt) 2023-03-24
CN114829340A (zh) 2022-07-29
AU2020381103A1 (en) 2022-06-09
EP3844147A1 (en) 2021-07-07
IL292753B2 (en) 2024-01-01
US11643390B2 (en) 2023-05-09
US20230167056A1 (en) 2023-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114829341A (zh) 合成方法
CN114096246A (zh) 包含氘代的或部分氘代的n,n-二甲基色胺化合物的治疗组合物
WO2021116503A2 (en) Deuterated compounds
CN116056763B (zh) 包含氘代或部分氘代的n,n-二甲基色胺化合物的治疗组合物
US20230086574A1 (en) 5-methoxy-n,n-dimethyltryptamine crystalline forms
GB2605144A (en) Deuterated compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Country or region after: United Kingdom

Address after: London

Applicant after: Saiben UK Ltd.

Address before: London

Applicant before: SMAR Pharmaceutical Co.,Ltd.

Country or region before: United Kingdom

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant