CZ302424B6 - Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote - Google Patents
Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302424B6 CZ302424B6 CZ20070408A CZ2007408A CZ302424B6 CZ 302424 B6 CZ302424 B6 CZ 302424B6 CZ 20070408 A CZ20070408 A CZ 20070408A CZ 2007408 A CZ2007408 A CZ 2007408A CZ 302424 B6 CZ302424 B6 CZ 302424B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- almotriptan
- base
- salt
- pyrrolidinylsulfonylmethyl
- solution
- Prior art date
Links
- WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N Almogran Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WKEMJKQOLOHJLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 229960002133 almotriptan Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- URINEQNRIFSXKT-UHFFFAOYSA-N [4-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 URINEQNRIFSXKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XLDLLAFWGVDYHM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 XLDLLAFWGVDYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- QYBHHGCEYFLNMO-UHFFFAOYSA-M potassium;4-chloro-1-hydroxybutane-1-sulfonate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)C(O)CCCCl QYBHHGCEYFLNMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TWBHWIZJOPEQOU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-hydroxybutane-1-sulfonic acid;[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound OS(=O)(=O)C(O)CCCCl.C1=CC(NN)=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 TWBHWIZJOPEQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 acetic acid nitrile Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical class [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 31
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 14
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical class [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanal Chemical compound ClCCCC=O DOQLCJMCQWQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical class Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXVWLLUZUCIYTD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)indol-1-yl]methanol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CN(CO)C2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 WXVWLLUZUCIYTD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- FSPKPQITYOZJDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid;[4-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)phenyl]hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C1=CC(NN)=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 FSPKPQITYOZJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QHATUKWEVNMHRY-UHFFFAOYSA-N almotriptan malate Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 QHATUKWEVNMHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000657 almotriptan malate Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[5-(pyrrolidin-1-ylsulfonylmethyl)-1h-indol-3-yl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CS(=O)(=O)N1CCCC1 FUORSACTMVYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O NIFHFRBCEUSGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- LLLJQYKPVYUIGX-UHFFFAOYSA-M sodium;4-chloro-1-hydroxybutane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(O)CCCCl LLLJQYKPVYUIGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Manufacture And Refinement Of Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy a cištení 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-1H-indolu vzorce I, pricemž se pripraví surová báze almotriptanu reakcí 4-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu nebo jeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou s 4-chlor-1-hydroxybutan-1-sulfonátem sodným nebo draselným na sul vzorce V, prechodne vzniklá hydrazoniová sul vzorce VI se prevede na 3-(2-aminoethyl)-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol vzorce VII, který se bez predchozí izolace v posledním kroku methyluje pusobením roztoku formaldehydu a NaBH.sub.4.n.. Surová báze almotriptanu s organickou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sul almotriptanu. Sul almotriptanu se prevede na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu. Báze almotriptanu se cistí její krystalizací z organického rozpouštedla.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu přípravy a čištění 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-!//-indolu vzorce I
známého pod generickým názvem almotriptan.
Dosavadní stav techniky
Almotriptan je selektivním agonistou 5-HTlb,iD receptorů aje používán pri léčbě migrény. Příprava almotriptanu ve formě hydrochloridu je popsána v patentu EP 0 605 697 (Schéma 1).
(amorf)
Almotriptan hydrochlorid (b,- 218-220 °Q
Schéma 1
Odlišným způsobem je almotriptan, ve formě amorfní surové báze a následně i D,L-malátu (jablečnanu), připraven v patentu ES 2 084 560 (Schéma 2). Stejný postup je uveden i v Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001.
- 5-( 1 -pynolidjnylsu]fonylmethyl)indol (amon)
Schéma 2
Meziprodukt syntézy, tj. 3-(2-aminoethyl)-5-(l-pynOlidinylsulfonylmethyl)indol, je zde z reakční směsi izolován ve formě amorfu a po rozpuštění použit do závěrečného syntetického kroku (A-methylace).
Ve výše uvedené literatuře není uvedena ani komentována chemická čistota připraveného almotriptanu nebo jeho solí.
-1 CZ 302424 B6
V patentové přihlášce WO 2007/013098 je surový almotriptan malát, připravený postupem dle Schématu 2, přečištěn převedením na sůl s kyselinou 2- nebo 4—hydroxybenzoovou, poté je uvolněna báze almotriptanu a taje poté převedena na D,L-maIát neboli D,L-jablečnan (Schéma 3)
Schéma 3
Autoři zde neuvádí žádné fyzikální údaje krystalických látek, pouze zmiňují výtěžek a HPLC čistotu. Vedle solí almotriptanu s kyselinou 2-hydroxybenzoovou a jablečnou autoři v příkladech io popisují také přípravu oxaiátu (šťavelanu).
Je zřejmé, že způsob čištění surového almotriptanu je velmi důležitý pro dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.
Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého almotriptanu.
Podstata vynálezu
2o Vynález se týká nového způsobu přípravy a čištění látky vzorce I, tj. 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-17/-indolu,
který zahrnuje (a) převedení 4-(l-pyrrolidinylsulfbnylmethyl)fenylhydrazinu vzorce IU reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou na sůl nerozpustnou nebo málo rozpustnou ve vodě, která se převede na 3-{2-am i π oethy 1)--5--( 1-pyrrol idinylsulfonylmethyl)indol vzorce VII, (b) sloučenina vzorce VII se dále bez izolace převede na roztok báze almotriptanu, který s organikou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu, (c) převedení soli almotriptanu na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu, (d) čištění báze almotriptanu její krystalizace z organického rozpouštědla.
H -1 -sulfonát sodný
Na2HPO, pH-4,5
Ν' HOOC
báze (surová amorfní látka)
COOH
N
H (VIII)
Almotriptan fumarit hckx:
O. C00H ó:
N
| HCkXOOH TOOH | HOOC OH COOH r-7 | |
| θθ | ||
| (I) H | (ID H | |
| Almotriptan | Almotriptan | |
| báze | D.L-malat | |
| (čistá krystalická látka) |
Schéma 4
Vynález se také týká přípravy polymorfních forem krystalické báze almotriptanu.
Detailní popis vynálezu
Ad (1) Výchozí 4-0-pyrrolÍdÍnylsulfonylmethyl)fenylhydrazin III (Schéma 4) reaguje v prvním kroku s 4-chlorbutanalem. Vzhledem k nestabilitě 4-chlorbutanalu je běžně používán derivát této látky s ochráněnou aldehydickou skupinou, např. acetal nebo adukt s NaHSO3.
Arylhydraziny se běžně připravují redukcí odpovídající diazoniové soli chloridem cínatým. Je známo, že takto připravené arylhydrazin hydrochloridy vykazují poměrně vysoký obsah solí cínu (viz např. J. Am. Chem. Soc. 78, 5854 až 5856, 1956). Hydrazin III připravený redukcí odpovídající diazoniové soli chloridem cínatým podle postupu uvedeného v Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001 obsahuje 13 až 16 % cínu což odpovídá zhruba 16 až 22 % síranového popela. Použití takto znečištěného hydrazinu hydrochloridu III pro přípravu almotriptanu není vhodné, protože vysoký obsah solí cínu významně zvyšuje spotřebu Na2HPO4 při úpravě pH na optimální hodnotu pro konverzi hydrazinu ΠΪ na indolový derivát VII. Soli cínu při vyšším pH navíc nejsou rozpustné, jemná anorganická suspenze je hůře míchatelná a je také velmi obtížně filtrovatelná.
Soli cínu lze ze surového hydrazinu hydrochloridu III odstranit uvolněním báze hydrazinu, jeho extrakcí do organického rozpouštědla a převedením na hydrochlorid. Tato operace je však časově i materiálově náročná.
Smícháním hydrochloridu hydrazinu III s 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátem sodným IV ve vodě se překvapivě, a to velmi rychle a ve vysokém výtěžku vylučuje krystalická sůl, 4-(lpyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonát definovaný vzor-3CZ 302424 B6 cem V, o vysoké chemické čistotě; anorganický podíl zůstává po utvoření soli V rozpuštěný ve vodě a snadno se tedy oddělí odfiltrováním produktu. Obdobná sůl se tvoří i s jinými organickými kyselinami, např. s kyselinoup-toluensulfonovou nebo benzensulionovou.
Po rozpuštění soli V v organickém rozpouštědle, např. v methanolu, a přidáním silné kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, se sůl V rozpadá, uvolňuje se 4-chlorbutanal, který spolu s hydrazinem I přechodně tvoří hydrazon VI. Po úpravě pH a několikahodinovém refluxu vzniká indolový derivát VII. V patentu ES 2 084 560, resp. v článku Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001 popisují tento meziprodukt jako hnědou amorfní hmotu. Izolace je však pracná a náročná na čas i materiál (odpaření methanolu, extrakce do organického rozpouštědla a jeho následné odpaření). Navíc se do surového meziproduktu VII extrahuje i nezreagovaný 4-chlorbutanal, kteiý může reagovat s meziproduktem VII, což může snižovat výtěžek almotriptanu v následujícím kroku a zároveň zvyšovat obsah nečistot.
My jsme překvapivě zjistili, že pokud se meziprodukt VII neizoluje a do ochlazení reakční směsi se současně přikape roztok formaldehydu a tetrahydroboritanu sodného, získá se surový almotriptan ve vyšším výtěžku jako lehce nažloutlé sklo. Takto získaná báze almotriptanu se snadno převede na sůl s vhodnou kyselinou, např. D,L-jablečnan nebo dobře krystalující fumarát. HPLC čistota takto připravené soli je zhruba 92 %. Rekrystalizací těchto solí již nedochází k významnému zvyšování chemické čistoty.
Ad (2) Uvolnění báze almotriptanu z jeho soli se provádí ve vodném prostředí účinkem vodného roztoku anorganické nebo organické báze, která je silnější než almotriptan, jako např. hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo amoniak, popř. triethylamin. Báze almotriptanu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné. Je možno použít například ethylacetát, ethyl methylketon, isobutyl methyl keton, toluen nebo jejich vzájemné směsi.
Báze almotriptanu uvolněná z fumarátu překvapivě snadno krystaluje z řady organických rozpouštědel. Detailním prozkoumáním krystalů jsme zjistili, že almotriptan báze krystaluje ve dvou krystalových modifikacích v závislosti na podmínkách kiystalizace a použitém rozpouštědle (viz tabulka 1). Termodynamicky stabilnější polymorf označený A (viz RTG difraktogram na obr. 1 a DSC záznam na obr. 3) krystaluje ze stejné výchozí suroviny s vyšší čistotou než polymorf označený B (viz RTG difraktogram na obr. 2 a DSC záznam na obr. 4).
Tabulka 1 Vliv podmínek krystalizace báze almotriptanu na polymorfii a čistotu
| Exp. Číslo | Rozpouštědlo | Obsah almotriptanu | Kryst. forma | RRT* 0,41 | RRT 0,79 | RRT 1,2 | RRT 13 | RRT 13 | Suma neČ. |
| Výchozí materiál | Toluen | 98,3 % | B | 0,31 % | 0,24 % | 0,51 % | 0,08 % | 0,22% | 1,7% |
| 1 | Toluen | 99,3 % | B | 0,06 % | 0,26 % | 0,16% | 0,06 % | 0,06 % | 0,68 % |
| 2 | EtOAc | 99,0% | B | 0,12% | 0,23 % | 0,33 % | 0,08 % | 0,08 % | 1,0% |
| 3 | 2-propanol | 99,4 % | B | 0,10% | 0,21 % | 0,16% | 0,07 % | 0,05 % | 0,60% |
| 4 | ísobutyl- methylketon | 99,2 % | B | 0,07 % | 0,24 % | 0,17 % | 0,05 % | 0,05 % | 0,78 % |
| 5 | Dioxan | 99,7 % | A | 0,12 % | 0,05 % | - | - | 0,27 % | |
| 6 | Aceton | 99,7 % | Á | 0,04 % | 0,11 % | - | - | 0,29 % | |
| 7 | Butanon | 99,5 % | A | 0,16% | 0,18 % | - | - | 0,40% | |
| 8 | Acetonitril | 99,7 % | A | 0,18 % | 0,06 % | - | - | 0,29 % | |
| 9 | THF | 99,8 % | A | 0,14% | - | - | - | 0,21 % | |
| 10 | EtOH | 99,6 % | A | 0,16% | 0,11 % | - | - | 0,36 % |
*RRT = relativní retenční čas vzhledem k almotriptanu při hodnocení HPLC čistoty
Tabulka 2 shrnuje charakteristické píky pro polymoríy A a B. Difrakční záznamy byly získány měřením na laboratorním RTG difraktogramu X PERT PRO MPD PANalytical v reflexním
-4 CZ 302424 B6 módu Θ - 0 s měděnou rentgenkou CuKa (X=l,5402Á, 45kV/40mA), grafitovým monochromátorem, v rozsahu 2 až 40° 2Θ s krokem 0,01°2θ.
Tabulka 2 Charakteristické píky odpovídající krystalové formě A a formě B almotriptanu báze
| 2theta | d | Irel |
| 7,97 | 11,079 | 3,34 |
| 8,88 | 9,947 | 2,49 |
| 12,3 | 7,192 | 76,87 |
| 15,29 | 5,789 | 23,55 |
| 16,38 | 5,407 | 39,44 |
| 17,84 | 4,967 | 100 |
| 19,31 | 4,593 | 21,98 |
| 21,14 | 4,2 | 32,23 |
| 21,43 | 4,144 | 23,33 |
| 26,04 | 3,419 | 23,28 |
| 27,59 | 3,23 | 29,8 |
| 2theta | d | Irel |
| 7,40 | 11,935 | 19,25 |
| 9,08 | 9,727 | 44,25 |
| 13,67 | 6,471 | 60,68 |
| 14,19 | 6,238 | 100 |
| 14,86 | 5,957 | 39,43 |
| 15,28 | 5,795 | 24,89 |
| 17,44 | 5,082 | 45,69 |
| 18,28 | 4,849 | 57,53 |
| 19,78 | 4,485 | 59,11 |
| 20,16 | 4,402 | 82,12 |
| 21,35 | 4,158 | 28,98 |
| 22,31 | 3,981 | 25,8 |
| 23,61 | 3,766 | 73,31 |
| 24,66 | 3,607 | 19,81 |
| 28,58 | 3,121 | 21,33 |
Charakteristické DSC záznamy odpovídající formě A a B jsou na obrázcích 3 a 4, DSC záznamy io byly získány měřením na přístroji Perkin Elmer Pyris 1 DSC při rychlosti ohřevu 10°C/min v proudu dusíku.
Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizaci lze použít aromatické uhlovodíky (např. toluen), nižší ketony (např. aceton, butanon nebo isobutylmethylketon), nižší alkoholy C|-C4 (např. ethanol nebo 2-propanol), estery kyseliny octové (např. methyl-, ethyl- nebo isopropylester), cyklické ethery (např. tetrahydrofuran nebo dioxan), nebo acetonitril ajejich vzájemné směsi.
Vyčištěná báze almotriptanu je poté převedena na farmaceuticky akceptovatelnou sůl, s výhodou D,L-malát vzorce II.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje RTG záznam charakteristický pro krystalovou formu A almotriptanu báze. Obrázek 2 představuje RTG záznam charakteristický pro krystalovou formu B almotriptanu báze.
- 5 CZ 302424 B6
Obrázek 3 představuje DSC záznam charakteristický pro krystalovou formu A almotriptanu báze. Obrázek 4 představuje DSC záznam charakteristický pro krystalovou formu B almotriptanu báze. Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu ío Příklad 1: Příprava 4—(l-pynOlidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan1-sulfonatu V
K roztoku 4—(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu 111 (33 g, HPLC čistota 89%, obsah cínu 13 %, síranový popel 20 %) ve vodě (80 ml) se přidá pevný 4-chlor-l-hydroxybutan-115 sulfonát sodný IV (21 g). Po 15 min míchání za laboratorní teploty se směs zchladí na 0 °C, vyloučená sůl V se odfiltruje a promyje ledovou vodou,
Výtěžek 31 g (89 % - počítáno na čistý hydrazin III, HPLC čistota 96 %, síranový popel 4 %).
2o Příklad 2: Příprava 4-( l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin p-toluensulfonátu IX
K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu III (100 g, HPLC čistota 89 %, obsah cínu 13 %, síranový popel 20 %) ve vodě (200 ml) se přidá pevná kyselina /Moluensulfonová (51 g). Po 15 min míchání za laboratorní teploty se směs zchladí na 0 °C, vyloučená sůl se odfil25 truje a promyje ledovou vodou.
Výtěžek 93 g (91 % - počítáno na čistý hydrazin III, HPLC čistota 95 %, síranový popel 6 %).
Příklad 3: Příprava fumarátu almotriptanu Vlil
K roztoku 4-(l-pynOlidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4—chlor—1—hydroxybutan—1—sulfonátu V (31 g) v MeOH (300 ml) se při teplotě 20 až 25 °C přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková a roztok se míchá 30 min. Přídavkem roztoku Na2HPO4 (30 g v 90 ml vody) se pH upraví na hodnotu 4,6 až 4,9 a směs se 4 h refluxuje. Po ochlazení se přidá karborafin a směs se zfiltruje přes křemelinu. Přídavkem 10% vodného Na2CO3 (zhruba 70 ml) se upraví pH na hodnotu 7,0 až 7,5. K reakční směsi se při teplotě 10 až 15 °C během 1 hodiny současně přikape roztok 35% vodného formaldehydu (70ml v 70 ml methanolu) a tetrahydroboritanu sodného (10 g v 140 ml vody). Směs se míchá ještě 20 až 30 min při teplotě 10 až 15 °C. Reakční směs se okyselí přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 5,0 až 5,5, Přidá se 1 g karbo40 rafinu a po 10 min se směs zfiltruje přes křemelinu. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu 8 až 9 přídavkem 35% vodného čpavku. Pak se oddestiluje MeOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Roztok surového almotriptanu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 2-propanolu (20 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (4 g) v 2-propanolu (100 ml) vyhřátému na 45 až 50 °C. Směs se během I h zchladí na 30 °C a míchá 1 hodinu při této teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí 2-propanolem.
Výtěžek 11,5 g (38 %). HPLC čistota 91,8 , tt = 206 až 210 °C.
Příklad 4: Příprava fumarátu l-hydroxymethyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidi50 ny I sul fony 1 methy 1)-1//-indolu X
-6CZ 302424 B6
K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátu V (31 g) v MeOH (300 ml) se při teplotě 20 až 25 °C přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková a roztok se míchá 30 min. Přídavkem roztoku Na2HPO4 (30 g v 90 ml vody) se pH upraví na hodnotu 4,6 až 4,9 a směs se 4 h refluxuje. Po ochlazení se přidá karborafin a směs se zfíltruje přes křemelinu. Přídavkem 10% vodného Na2CO3 (zhruba 70 ml) se upraví pH na hodnotu 7,0 až 7,5. K reakční směsi se při teplotě 10 až 15 °C během 1 hodiny současně přikape roztok 35% vodného formaldehydu (140 ml v 70 ml methanolu) a tetrahydroboritanu sodného (10 g v 140 ml vody). Směs se míchá ještě 6 hodin při teplotě 30 °C. Přidá se 1 g karborafínu a po 10 min se směs zfíltruje přes křemelinu. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu zhruba 9 přídavkem 10% Na2CO3. Pak se oddestiluje MeOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Roztok surového produktu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v (20 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (4 g) v ethanolu (80 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem.
Výtěžek 14 g (30 %), HPLC čistota 93,4 % tt - 72 až 80 °C.
Rekrystalizací z methanolu se získá sůl s poměrem báze:kyselina 2:1, tt = 186 až 193 °C.
Příklad 5: Příprava fumarátu almotriptanu Vlil
Fumarát 1 -hydroxy methy l-3-[2-(dimethy lam ino)ethy l]—5—(1-pyrro li diny 1 sul fony Imethyl)-! Hindolu (10 g) se rozmíchá v 10% vodném Na2CO3 (100 ml) a volná báze se extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (60 ml), k roztoku se přidá 30% roztok amoniaku (20 ml) a směs se míchá 8 hodin při laboratorní teplotě. Methanol se odpaří, volná báze almotriptanu se extrahuje do ethylacetátu. Roztok produktu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (2,4 g) v ethanolu (40 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem.
Výtěžek 7,4 g (80 %), HPLC čistota 91,7 % tt = 207 až 211 °C.
Příklad 6: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A
Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6%) se rozmíchá ve směsí 10% vodného Na2CO3 (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu (15 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným acetonem. Výtěžek 10,5 g (66 %), HPLC čistota 99,2 %, tt - 109 až 110 °C.
Příklad 7: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A
Almotriptan báze (10 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozpustí v butanonu (20 ml) při teplotě 80 °C. Roztok se zchladí na teplotu 40 až 50 °C, naočkuje a nechá pozvolna zchladnout na teplotu 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným butanonem.
Výtěžek 7,5 g (75 %), HPLC čistota 99,7 %, tt = 109 až 111 °C.
-7CZ 302424 B6
Příklad 8: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf B
Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6%) se rozmíchá ve směsi 10% vodného N^CCč (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouš5 tedla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu (30 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí toluenem.
Výtěžek 13,1 g (81 %), HPLC čistota 97,6 %, tt= 104 až 106 °C.
lo Příklad 9: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A
Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6%) se rozmíchá ve směsi 10% vodného Na^CO.^ (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu (20 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem.
Výtěžek 11,7 g (72%), HPLC čistota 99,6 %, tt = 110 až 111 °C.
Příklad 10: Příprava D,L-malátu almotriptanu 11
Báze almotriptanu (10 g, HPLC čistota 99,7 %) se rozpustí v MeOH (15 ml) při teplotě 40 °C a přikape se k roztoku kyseliny D,L-jablečné (4 g) v MeOH (30 ml) zahřátému na 40 °C. Směs se nechá zvolna zchladnout na 20 °C a míchá se ještě 1 hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí MeOH.
Výtěžek 13 g (93 %), HPLC čistota 99,9 %, tt = 169 až 171 °C.
Hodnoceni chemické čistoty
Kolona: Gemini C18 110A (150 x 4,6 cm, 3 pm)
Teplota kolony: 30 °C
Mobilní fáze: A: 0,0M fosfátový pufr (pH 10); B methanol
Eluce:
| Time | A | B |
| 0 | 80 | 20 |
| 2 | 80 | 20 |
| 25 | 30 | 70 |
| 35 | 30 | 70 |
| 36 | 80 | 20 |
| 40 | 80 | 20 |
Průtok: 1,0 ml/min
Detekce: UV 227 nm
Detekční limit: 0,01 %
-8CZ 302424 B6
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Způsob přípravy a čištění 3-[2“(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)1//-indolu vzorce I io vyznačující se tím, že (a) se připraví surová báze almotriptanu reakcí 4—(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu nebojeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou s 4—chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátem sodným nebo draselným na sůl vzorce V, přechodně vzniklá hydrazoniová sůl vzorce VI se převede na 3-(2-aminoethyl}-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol, který se bez předchozí izolace v posledním kroku methyluje působením roztoku formaldehydu a NaBH4,25 (b) surová báze almotriptanu s organickou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu, (c) sůl almotriptanu se převede na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu, (d) báze almotriptanu se čistí její krystalizaci z organické rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) surová báze almotriptanu převede působením kyseliny filmařové na sůl v organickém rozpouštědle.-9CZ 302424 B6
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo zvoleno z methanolu, ethanolu, n-butanolu nebo 2-propanolu.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (c) na sůl almo5 tri ptánu podle nároku 1 působí vodným roztokem báze, silnější než almotriptan, načež se almotriptan báze extrahuje do organického rozpouštědla.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvolnění almotriptánu báze provádí působením vodného roztoku KOH, NaOH, K2CO3, Na2CO3 nebo amoniaku a že se jako io organické rozpouštědlo pro extrakci látky I použije ethylacetát, ethylmethylketon, isobutylmethylketon, toluen nebo jejich vzájemné směsi.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se almotriptan báze z organického rozpouštědla krystalizuje.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí zahuštěním, ochlazením roztoku nebo kombinací obou procesů.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (d) báze almotri ptánu 20 vzorce I překrystaluje z rozpouštědla ze skupiny aromatických uhlovodíků, ketonů, alkoholů, etherů nebo esterů či nitrilu kyseliny octové.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se pro krystalizací báze almotriptanu vzorce I použije jako rozpouštědlo toluen, aceton, butanon, isobutylmethylketon, aceto25 nitril, methanol, ethanol, 2-propanol, «-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, methyl-, ethyl- nebo Ísopropyl ester kyseliny octové.
- 10. 4-( 1-Pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonát definovaný vzorcem V
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070408A CZ302424B6 (cs) | 2007-06-13 | 2007-06-13 | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
| PCT/CZ2008/000067 WO2008151584A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Method for the preparation of high purity almotriptan |
| AT08773241T ATE510833T1 (de) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Verfahren zur herstellung von hochreinem almotriptan |
| PL08773241T PL2158197T3 (pl) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Sposób wytwarzania wysokiej czystości almotriptanu |
| EP08773241A EP2158197B1 (en) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Method for the preparation of high purity almotriptan |
| EA200901626A EA016759B1 (ru) | 2007-06-13 | 2008-06-13 | Способ получения алмотриптана высокой чистоты |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070408A CZ302424B6 (cs) | 2007-06-13 | 2007-06-13 | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007408A3 CZ2007408A3 (cs) | 2008-12-29 |
| CZ302424B6 true CZ302424B6 (cs) | 2011-05-11 |
Family
ID=39816937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070408A CZ302424B6 (cs) | 2007-06-13 | 2007-06-13 | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2158197B1 (cs) |
| AT (1) | ATE510833T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302424B6 (cs) |
| EA (1) | EA016759B1 (cs) |
| PL (1) | PL2158197T3 (cs) |
| WO (1) | WO2008151584A1 (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010113183A2 (en) * | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of 1-[[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]sulfonyl] pyrrolidine and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102775392B (zh) * | 2011-05-12 | 2015-11-18 | 上海医药工业研究院 | N-保护-3，5-二取代吲哚衍生物及其制备方法和应用 |
| CN102775391B (zh) * | 2011-05-12 | 2015-05-20 | 上海医药工业研究院 | 制备抗偏头痛药物阿莫曲坦的方法 |
| CN103724252A (zh) * | 2012-10-12 | 2014-04-16 | 苏州四同医药科技有限公司 | 一种阿莫曲坦的制备方法 |
| CN106478484B (zh) * | 2016-08-31 | 2017-11-10 | 重庆华森制药股份有限公司 | 一种制备阿莫曲坦关键中间体的方法 |
| GB201907871D0 (en) | 2019-06-03 | 2019-07-17 | Small Pharma Ltd | Therapeutic compositions |
| ES2940811T3 (es) * | 2019-11-07 | 2023-05-11 | Small Pharma Ltd | Método de síntesis |
| US11773062B2 (en) | 2021-03-22 | 2023-10-03 | Small Pharma Ltd | Deuterated compounds |
| US11660289B2 (en) | 2020-12-01 | 2023-05-30 | Small Pharma Ltd. | Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds |
| US11697638B2 (en) | 2021-09-08 | 2023-07-11 | Small Pharma Ltd | 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006129190A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of almotriptan |
| US20070120055A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Jeol Ltd. | Method of measuring aberrations and correcting aberrations using ronchigram and electron microscope |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| ES2436027T3 (es) * | 2005-07-25 | 2013-12-26 | Mylan Laboratories Limited | Procedimiento para la preparación de almotriptano |
-
2007
- 2007-06-13 CZ CZ20070408A patent/CZ302424B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-13 EA EA200901626A patent/EA016759B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-06-13 PL PL08773241T patent/PL2158197T3/pl unknown
- 2008-06-13 WO PCT/CZ2008/000067 patent/WO2008151584A1/en active Application Filing
- 2008-06-13 AT AT08773241T patent/ATE510833T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-06-13 EP EP08773241A patent/EP2158197B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006129190A1 (en) * | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of almotriptan |
| US20070120055A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-05-31 | Jeol Ltd. | Method of measuring aberrations and correcting aberrations using ronchigram and electron microscope |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA016759B1 (ru) | 2012-07-30 |
| CZ2007408A3 (cs) | 2008-12-29 |
| ATE510833T1 (de) | 2011-06-15 |
| WO2008151584A1 (en) | 2008-12-18 |
| EA200901626A1 (ru) | 2010-06-30 |
| EP2158197B1 (en) | 2011-05-25 |
| PL2158197T3 (pl) | 2011-10-31 |
| EP2158197A1 (en) | 2010-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302424B6 (cs) | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote | |
| EP1706113B1 (en) | A process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride | |
| US20080306279A1 (en) | Synthesis Intermediates Useful For Preparing Zolmitriptan | |
| WO2011039782A1 (en) | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| JP5663559B2 (ja) | ３−｛［（２ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メチル｝−５−［２−（フェニルスルホニル）エチル］１ｈ−インドールの合成 | |
| US20180339964A1 (en) | The process of preparing indoline compounds and a novel indolinesalt | |
| JP6248202B2 (ja) | シロドシン及びその中間体の製造方法 | |
| WO2006018955A1 (ja) | イソインドール誘導体の製造方法 | |
| WO2008072257A2 (en) | Process for the preparation of indole derivatives | |
| WO2007013098A1 (en) | A process for the preparation of almotriptan | |
| WO2005105792A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| WO2010136458A1 (en) | Process for the preparation of n-[2-diethylamino)ethyl]-5-[(5-fluoro-1,2-dihydro-2-oxo-3h-indol-3-ylidene)methyl]-2,4-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxamide | |
| CN101235012A (zh) | 6-甲氧基-1，2，3，9-四氢-4h-咔唑-4-酮的制备方法 | |
| US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
| WO2006054311A2 (en) | Improved process for the preparation of high purity sumatriptan | |
| JPWO2003080643A1 (ja) | トリテルペン誘導体の製造方法 | |
| JP2010517999A (ja) | （ｒ）−５−（２−アミノエチル）−１−（６，８−ジフルオロクロマン−３−イル）−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオンの製造方法 | |
| WO2010073256A2 (en) | Polymorphs of zolmitriptan |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130613 |