CZ302424B6

CZ302424B6 - Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote

Info

Publication number: CZ302424B6
Application number: CZ20070408A
Authority: CZ
Inventors: Ridvan@Ludek; Hrubý@Petr; Stach@Jan; Rádl@Stanislav; Voslar@Michal; Brusová@Hana; Krumbholcová@Lucie; Zátopková@Monika
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-06-13
Filing date: 2007-06-13
Publication date: 2011-05-11
Also published as: EP2158197A1; ATE510833T1; WO2008151584A1; PL2158197T3; EA200901626A1; EA016759B1; CZ2007408A3; EP2158197B1

Abstract

Zpusob prípravy a cištení 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-1H-indolu vzorce I, pricemž se pripraví surová báze almotriptanu reakcí 4-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu nebo jeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou s 4-chlor-1-hydroxybutan-1-sulfonátem sodným nebo draselným na sul vzorce V, prechodne vzniklá hydrazoniová sul vzorce VI se prevede na 3-(2-aminoethyl)-5-(1-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol vzorce VII, který se bez predchozí izolace v posledním kroku methyluje pusobením roztoku formaldehydu a NaBH.sub.4.n.. Surová báze almotriptanu s organickou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sul almotriptanu. Sul almotriptanu se prevede na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu. Báze almotriptanu se cistí její krystalizací z organického rozpouštedla.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového postupu přípravy a čištění 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-!//-indolu vzorce I

známého pod generickým názvem almotriptan.

Dosavadní stav techniky

Almotriptan je selektivním agonistou 5-HT_lb,iD receptorů aje používán pri léčbě migrény. Příprava almotriptanu ve formě hydrochloridu je popsána v patentu EP 0 605 697 (Schéma 1).

(amorf)

Almotriptan hydrochlorid (b,- 218-220 °Q

Schéma 1

Odlišným způsobem je almotriptan, ve formě amorfní surové báze a následně i D,L-malátu (jablečnanu), připraven v patentu ES 2 084 560 (Schéma 2). Stejný postup je uveden i v Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001.

- 5-( 1 -pynolidjnylsu]fonylmethyl)indol (amon)

Schéma 2

Meziprodukt syntézy, tj. 3-(2-aminoethyl)-5-(l-pynOlidinylsulfonylmethyl)indol, je zde z reakční směsi izolován ve formě amorfu a po rozpuštění použit do závěrečného syntetického kroku (A-methylace).

Ve výše uvedené literatuře není uvedena ani komentována chemická čistota připraveného almotriptanu nebo jeho solí.

-1 CZ 302424 B6

V patentové přihlášce WO 2007/013098 je surový almotriptan malát, připravený postupem dle Schématu 2, přečištěn převedením na sůl s kyselinou 2- nebo 4—hydroxybenzoovou, poté je uvolněna báze almotriptanu a taje poté převedena na D,L-maIát neboli D,L-jablečnan (Schéma 3)

Schéma 3

Autoři zde neuvádí žádné fyzikální údaje krystalických látek, pouze zmiňují výtěžek a HPLC čistotu. Vedle solí almotriptanu s kyselinou 2-hydroxybenzoovou a jablečnou autoři v příkladech io popisují také přípravu oxaiátu (šťavelanu).

Je zřejmé, že způsob čištění surového almotriptanu je velmi důležitý pro dosažení požadované kvality substance a také výtěžku.

Předkládaný vynález přináší výhodné řešení přípravy vysoce čistého almotriptanu.

Podstata vynálezu

2o Vynález se týká nového způsobu přípravy a čištění látky vzorce I, tj. 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)-17/-indolu,

který zahrnuje (a) převedení 4-(l-pyrrolidinylsulfbnylmethyl)fenylhydrazinu vzorce IU reakcí s organickou nebo anorganickou kyselinou na sůl nerozpustnou nebo málo rozpustnou ve vodě, která se převede na 3-{2-am i π oethy 1)--5--( 1-pyrrol idinylsulfonylmethyl)indol vzorce VII, (b) sloučenina vzorce VII se dále bez izolace převede na roztok báze almotriptanu, který s organikou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu, (c) převedení soli almotriptanu na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu, (d) čištění báze almotriptanu její krystalizace z organického rozpouštědla.

H -1 -sulfonát sodný

Na₂HPO, pH-4,5

Ν' HOOC

báze (surová amorfní látka)

COOH

N

H (VIII)

Almotriptan fumarit hckx:

O. ^C00H ó^:

N

	HCkXOOH TOOH	HOOC OH COOH r-⁷
		θθ
(I) ^H		(ID ^H
Almotriptan		Almotriptan
báze		D.L-malat
(čistá krystalická látka)

Schéma 4

Vynález se také týká přípravy polymorfních forem krystalické báze almotriptanu.

Detailní popis vynálezu

Ad (1) Výchozí 4-0-pyrrolÍdÍnylsulfonylmethyl)fenylhydrazin III (Schéma 4) reaguje v prvním kroku s 4-chlorbutanalem. Vzhledem k nestabilitě 4-chlorbutanalu je běžně používán derivát této látky s ochráněnou aldehydickou skupinou, např. acetal nebo adukt s NaHSO₃.

Arylhydraziny se běžně připravují redukcí odpovídající diazoniové soli chloridem cínatým. Je známo, že takto připravené arylhydrazin hydrochloridy vykazují poměrně vysoký obsah solí cínu (viz např. J. Am. Chem. Soc. 78, 5854 až 5856, 1956). Hydrazin III připravený redukcí odpovídající diazoniové soli chloridem cínatým podle postupu uvedeného v Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001 obsahuje 13 až 16 % cínu což odpovídá zhruba 16 až 22 % síranového popela. Použití takto znečištěného hydrazinu hydrochloridu III pro přípravu almotriptanu není vhodné, protože vysoký obsah solí cínu významně zvyšuje spotřebu Na₂HPO₄ při úpravě pH na optimální hodnotu pro konverzi hydrazinu ΠΪ na indolový derivát VII. Soli cínu při vyšším pH navíc nejsou rozpustné, jemná anorganická suspenze je hůře míchatelná a je také velmi obtížně filtrovatelná.

Soli cínu lze ze surového hydrazinu hydrochloridu III odstranit uvolněním báze hydrazinu, jeho extrakcí do organického rozpouštědla a převedením na hydrochlorid. Tato operace je však časově i materiálově náročná.

Smícháním hydrochloridu hydrazinu III s 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátem sodným IV ve vodě se překvapivě, a to velmi rychle a ve vysokém výtěžku vylučuje krystalická sůl, 4-(lpyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonát definovaný vzor-3CZ 302424 B6 cem V, o vysoké chemické čistotě; anorganický podíl zůstává po utvoření soli V rozpuštěný ve vodě a snadno se tedy oddělí odfiltrováním produktu. Obdobná sůl se tvoří i s jinými organickými kyselinami, např. s kyselinoup-toluensulfonovou nebo benzensulionovou.

Po rozpuštění soli V v organickém rozpouštědle, např. v methanolu, a přidáním silné kyseliny, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, se sůl V rozpadá, uvolňuje se 4-chlorbutanal, který spolu s hydrazinem I přechodně tvoří hydrazon VI. Po úpravě pH a několikahodinovém refluxu vzniká indolový derivát VII. V patentu ES 2 084 560, resp. v článku Tetrahedron 57, 1041 až 1048, 2001 popisují tento meziprodukt jako hnědou amorfní hmotu. Izolace je však pracná a náročná na čas i materiál (odpaření methanolu, extrakce do organického rozpouštědla a jeho následné odpaření). Navíc se do surového meziproduktu VII extrahuje i nezreagovaný 4-chlorbutanal, kteiý může reagovat s meziproduktem VII, což může snižovat výtěžek almotriptanu v následujícím kroku a zároveň zvyšovat obsah nečistot.

My jsme překvapivě zjistili, že pokud se meziprodukt VII neizoluje a do ochlazení reakční směsi se současně přikape roztok formaldehydu a tetrahydroboritanu sodného, získá se surový almotriptan ve vyšším výtěžku jako lehce nažloutlé sklo. Takto získaná báze almotriptanu se snadno převede na sůl s vhodnou kyselinou, např. D,L-jablečnan nebo dobře krystalující fumarát. HPLC čistota takto připravené soli je zhruba 92 %. Rekrystalizací těchto solí již nedochází k významnému zvyšování chemické čistoty.

Ad (2) Uvolnění báze almotriptanu z jeho soli se provádí ve vodném prostředí účinkem vodného roztoku anorganické nebo organické báze, která je silnější než almotriptan, jako např. hydroxidy a uhličitany alkalických kovů nebo amoniak, popř. triethylamin. Báze almotriptanu se extrahuje do vhodného organického rozpouštědla, které je s vodou omezeně mísitelné. Je možno použít například ethylacetát, ethyl methylketon, isobutyl methyl keton, toluen nebo jejich vzájemné směsi.

Báze almotriptanu uvolněná z fumarátu překvapivě snadno krystaluje z řady organických rozpouštědel. Detailním prozkoumáním krystalů jsme zjistili, že almotriptan báze krystaluje ve dvou krystalových modifikacích v závislosti na podmínkách kiystalizace a použitém rozpouštědle (viz tabulka 1). Termodynamicky stabilnější polymorf označený A (viz RTG difraktogram na obr. 1 a DSC záznam na obr. 3) krystaluje ze stejné výchozí suroviny s vyšší čistotou než polymorf označený B (viz RTG difraktogram na obr. 2 a DSC záznam na obr. 4).

Tabulka 1 Vliv podmínek krystalizace báze almotriptanu na polymorfii a čistotu

Exp. Číslo	Rozpouštědlo	Obsah almotriptanu	Kryst. forma	RRT* 0,41	RRT 0,79	RRT 1,2	RRT 13	RRT 13	Suma neČ.
Výchozí materiál	Toluen	98,3 %	B	0,31 %	0,24 %	0,51 %	0,08 %	0,22%	1,7%
1	Toluen	99,3 %	B	0,06 %	0,26 %	0,16%	0,06 %	0,06 %	0,68 %
2	EtOAc	99,0%	B	0,12%	0,23 %	0,33 %	0,08 %	0,08 %	1,0%
3	2-propanol	99,4 %	B	0,10%	0,21 %	0,16%	0,07 %	0,05 %	0,60%
4	ísobutyl- methylketon	99,2 %	B	0,07 %	0,24 %	0,17 %	0,05 %	0,05 %	0,78 %
5	Dioxan	99,7 %	A		0,12 %	0,05 %	-	-	0,27 %
6	Aceton	99,7 %	Á		0,04 %	0,11 %	-	-	0,29 %
7	Butanon	99,5 %	A		0,16%	0,18 %	-	-	0,40%
8	Acetonitril	99,7 %	A		0,18 %	0,06 %	-	-	0,29 %
9	THF	99,8 %	A		0,14%	-	-	-	0,21 %
10	EtOH	99,6 %	A		0,16%	0,11 %	-	-	0,36 %

*RRT = relativní retenční čas vzhledem k almotriptanu při hodnocení HPLC čistoty

Tabulka 2 shrnuje charakteristické píky pro polymoríy A a B. Difrakční záznamy byly získány měřením na laboratorním RTG difraktogramu X PERT PRO MPD PANalytical v reflexním

-4 CZ 302424 B6 módu Θ - 0 s měděnou rentgenkou CuKa (X=l,5402Á, 45kV/40mA), grafitovým monochromátorem, v rozsahu 2 až 40° 2Θ s krokem 0,01°2θ.

Tabulka 2 Charakteristické píky odpovídající krystalové formě A a formě B almotriptanu báze

2theta	d	Irel
7,97	11,079	3,34
8,88	9,947	2,49
12,3	7,192	76,87
15,29	5,789	23,55
16,38	5,407	39,44
17,84	4,967	100
19,31	4,593	21,98
21,14	4,2	32,23
21,43	4,144	23,33
26,04	3,419	23,28
27,59	3,23	29,8

2theta	d	Irel
7,40	11,935	19,25
9,08	9,727	44,25
13,67	6,471	60,68
14,19	6,238	100
14,86	5,957	39,43
15,28	5,795	24,89
17,44	5,082	45,69
18,28	4,849	57,53
19,78	4,485	59,11
20,16	4,402	82,12
21,35	4,158	28,98
22,31	3,981	25,8
23,61	3,766	73,31
24,66	3,607	19,81
28,58	3,121	21,33

Charakteristické DSC záznamy odpovídající formě A a B jsou na obrázcích 3 a 4, DSC záznamy io byly získány měřením na přístroji Perkin Elmer Pyris 1 DSC při rychlosti ohřevu 10°C/min v proudu dusíku.

Jako vhodná rozpouštědla pro krystalizaci lze použít aromatické uhlovodíky (např. toluen), nižší ketony (např. aceton, butanon nebo isobutylmethylketon), nižší alkoholy C|-C₄ (např. ethanol nebo 2-propanol), estery kyseliny octové (např. methyl-, ethyl- nebo isopropylester), cyklické ethery (např. tetrahydrofuran nebo dioxan), nebo acetonitril ajejich vzájemné směsi.

Vyčištěná báze almotriptanu je poté převedena na farmaceuticky akceptovatelnou sůl, s výhodou D,L-malát vzorce II.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 představuje RTG záznam charakteristický pro krystalovou formu A almotriptanu báze. Obrázek 2 představuje RTG záznam charakteristický pro krystalovou formu B almotriptanu báze.

- 5 CZ 302424 B6

Obrázek 3 představuje DSC záznam charakteristický pro krystalovou formu A almotriptanu báze. Obrázek 4 představuje DSC záznam charakteristický pro krystalovou formu B almotriptanu báze. Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.

Příklady provedení vynálezu ío Příklad 1: Příprava 4—(l-pynOlidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan1-sulfonatu V

K roztoku 4—(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu 111 (33 g, HPLC čistota 89%, obsah cínu 13 %, síranový popel 20 %) ve vodě (80 ml) se přidá pevný 4-chlor-l-hydroxybutan-115 sulfonát sodný IV (21 g). Po 15 min míchání za laboratorní teploty se směs zchladí na 0 °C, vyloučená sůl V se odfiltruje a promyje ledovou vodou,

Výtěžek 31 g (89 % - počítáno na čistý hydrazin III, HPLC čistota 96 %, síranový popel 4 %).

2o Příklad 2: Příprava 4-( l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin p-toluensulfonátu IX

K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu III (100 g, HPLC čistota 89 %, obsah cínu 13 %, síranový popel 20 %) ve vodě (200 ml) se přidá pevná kyselina /Moluensulfonová (51 g). Po 15 min míchání za laboratorní teploty se směs zchladí na 0 °C, vyloučená sůl se odfil25 truje a promyje ledovou vodou.

Výtěžek 93 g (91 % - počítáno na čistý hydrazin III, HPLC čistota 95 %, síranový popel 6 %).

Příklad 3: Příprava fumarátu almotriptanu Vlil

K roztoku 4-(l-pynOlidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4—chlor—1—hydroxybutan—1—sulfonátu V (31 g) v MeOH (300 ml) se při teplotě 20 až 25 °C přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková a roztok se míchá 30 min. Přídavkem roztoku Na₂HPO₄ (30 g v 90 ml vody) se pH upraví na hodnotu 4,6 až 4,9 a směs se 4 h refluxuje. Po ochlazení se přidá karborafin a směs se zfiltruje přes křemelinu. Přídavkem 10% vodného Na₂CO₃ (zhruba 70 ml) se upraví pH na hodnotu 7,0 až 7,5. K reakční směsi se při teplotě 10 až 15 °C během 1 hodiny současně přikape roztok 35% vodného formaldehydu (70ml v 70 ml methanolu) a tetrahydroboritanu sodného (10 g v 140 ml vody). Směs se míchá ještě 20 až 30 min při teplotě 10 až 15 °C. Reakční směs se okyselí přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 5,0 až 5,5, Přidá se 1 g karbo40 rafinu a po 10 min se směs zfiltruje přes křemelinu. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu 8 až 9 přídavkem 35% vodného čpavku. Pak se oddestiluje MeOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Roztok surového almotriptanu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 2-propanolu (20 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (4 g) v 2-propanolu (100 ml) vyhřátému na 45 až 50 °C. Směs se během I h zchladí na 30 °C a míchá 1 hodinu při této teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí 2-propanolem.

Výtěžek 11,5 g (38 %). HPLC čistota 91,8 , tt = 206 až 210 °C.

Příklad 4: Příprava fumarátu l-hydroxymethyl-3-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidi50 ny I sul fony 1 methy 1)-1//-indolu X

-6CZ 302424 B6

K roztoku 4-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátu V (31 g) v MeOH (300 ml) se při teplotě 20 až 25 °C přikape koncentrovaná kyselina chlorovodíková a roztok se míchá 30 min. Přídavkem roztoku Na₂HPO₄ (30 g v 90 ml vody) se pH upraví na hodnotu 4,6 až 4,9 a směs se 4 h refluxuje. Po ochlazení se přidá karborafin a směs se zfíltruje přes křemelinu. Přídavkem 10% vodného Na₂CO₃ (zhruba 70 ml) se upraví pH na hodnotu 7,0 až 7,5. K reakční směsi se při teplotě 10 až 15 °C během 1 hodiny současně přikape roztok 35% vodného formaldehydu (140 ml v 70 ml methanolu) a tetrahydroboritanu sodného (10 g v 140 ml vody). Směs se míchá ještě 6 hodin při teplotě 30 °C. Přidá se 1 g karborafínu a po 10 min se směs zfíltruje přes křemelinu. Pak se pH roztoku upraví na hodnotu zhruba 9 přídavkem 10% Na₂CO₃. Pak se oddestiluje MeOH a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3 x 100 ml). Roztok surového produktu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v (20 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (4 g) v ethanolu (80 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem.

Výtěžek 14 g (30 %), HPLC čistota 93,4 % tt - 72 až 80 °C.

Rekrystalizací z methanolu se získá sůl s poměrem báze:kyselina 2:1, tt = 186 až 193 °C.

Příklad 5: Příprava fumarátu almotriptanu Vlil

Fumarát 1 -hydroxy methy l-3-[2-(dimethy lam ino)ethy l]—5—(1-pyrro li diny 1 sul fony Imethyl)-! Hindolu (10 g) se rozmíchá v 10% vodném Na₂CO₃ (100 ml) a volná báze se extrahuje do ethylacetátu. Extrakt se vysuší a zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v methanolu (60 ml), k roztoku se přidá 30% roztok amoniaku (20 ml) a směs se míchá 8 hodin při laboratorní teplotě. Methanol se odpaří, volná báze almotriptanu se extrahuje do ethylacetátu. Roztok produktu se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přikape se k roztoku kyseliny fumarové (2,4 g) v ethanolu (40 ml). Směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí ethanolem.

Výtěžek 7,4 g (80 %), HPLC čistota 91,7 % tt = 207 až 211 °C.

Příklad 6: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A

Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6%) se rozmíchá ve směsí 10% vodného Na₂CO₃(150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v acetonu (15 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným acetonem. Výtěžek 10,5 g (66 %), HPLC čistota 99,2 %, tt - 109 až 110 °C.

Příklad 7: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A

Almotriptan báze (10 g, HPLC čistota 99,2 %) se rozpustí v butanonu (20 ml) při teplotě 80 °C. Roztok se zchladí na teplotu 40 až 50 °C, naočkuje a nechá pozvolna zchladnout na teplotu 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným butanonem.

Výtěžek 7,5 g (75 %), HPLC čistota 99,7 %, tt = 109 až 111 °C.

-7CZ 302424 B6

Příklad 8: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf B

Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6%) se rozmíchá ve směsi 10% vodného N^CCč (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouš5 tedla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu (30 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 20 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí toluenem.

Výtěžek 13,1 g (81 %), HPLC čistota 97,6 %, tt= 104 až 106 °C.

lo Příklad 9: Příprava krystalické báze almotriptanu I - polymorf A

Almotriptan fumarát (22 g, HPLC čistota 91,6%) se rozmíchá ve směsi 10% vodného Na^CO.^ (150 ml) a ethylacetátu (100 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v toluenu (20 ml). Po naočkování se směs míchá 2 hodiny při teplotě 10 °C. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí vychlazeným ethanolem.

Výtěžek 11,7 g (72%), HPLC čistota 99,6 %, tt = 110 až 111 °C.

Příklad 10: Příprava D,L-malátu almotriptanu 11

Báze almotriptanu (10 g, HPLC čistota 99,7 %) se rozpustí v MeOH (15 ml) při teplotě 40 °C a přikape se k roztoku kyseliny D,L-jablečné (4 g) v MeOH (30 ml) zahřátému na 40 °C. Směs se nechá zvolna zchladnout na 20 °C a míchá se ještě 1 hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí MeOH.

Výtěžek 13 g (93 %), HPLC čistota 99,9 %, tt = 169 až 171 °C.

Hodnoceni chemické čistoty

Kolona: Gemini C18 110A (150 x 4,6 cm, 3 pm)

Teplota kolony: 30 °C

Mobilní fáze: A: 0,0M fosfátový pufr (pH 10); B methanol

Eluce:

Time	A	B
0	80	20
2	80	20
25	30	70
35	30	70
36	80	20
40	80	20

Průtok: 1,0 ml/min

Detekce: UV 227 nm

Detekční limit: 0,01 %

-8CZ 302424 B6

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

5 1. Způsob přípravy a čištění 3-[2“(dimethylamino)ethyl]-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)1//-indolu vzorce I io vyznačující se tím, že (a) se připraví surová báze almotriptanu reakcí 4—(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazinu nebojeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou s 4—chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonátem sodným nebo draselným na sůl vzorce V, přechodně vzniklá hydrazoniová sůl vzorce VI se převede na 3-(2-aminoethyl}-5-(l-pyrrolidinylsulfonylmethyl)indol, který se bez předchozí izolace v posledním kroku methyluje působením roztoku formaldehydu a NaBH₄,

25 (b) surová báze almotriptanu s organickou nebo anorganickou kyselinou poskytne krystalickou sůl almotriptanu, (c) sůl almotriptanu se převede na almotriptan bázi, která z roztoku vypadává v krystalickém stavu, (d) báze almotriptanu se čistí její krystalizaci z organické rozpouštědla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (b) surová báze almotriptanu převede působením kyseliny filmařové na sůl v organickém rozpouštědle.

-9CZ 302424 B6
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že je rozpouštědlo zvoleno z methanolu, ethanolu, n-butanolu nebo 2-propanolu.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (c) na sůl almo5 tri ptánu podle nároku 1 působí vodným roztokem báze, silnější než almotriptan, načež se almotriptan báze extrahuje do organického rozpouštědla.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se uvolnění almotriptánu báze provádí působením vodného roztoku KOH, NaOH, K₂CO₃, Na₂CO₃ nebo amoniaku a že se jako io organické rozpouštědlo pro extrakci látky I použije ethylacetát, ethylmethylketon, isobutylmethylketon, toluen nebo jejich vzájemné směsi.
6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se almotriptan báze z organického rozpouštědla krystalizuje.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se krystalizace provádí zahuštěním, ochlazením roztoku nebo kombinací obou procesů.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (d) báze almotri ptánu 20 vzorce I překrystaluje z rozpouštědla ze skupiny aromatických uhlovodíků, ketonů, alkoholů, etherů nebo esterů či nitrilu kyseliny octové.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se pro krystalizací báze almotriptanu vzorce I použije jako rozpouštědlo toluen, aceton, butanon, isobutylmethylketon, aceto25 nitril, methanol, ethanol, 2-propanol, «-butanol, tetrahydrofuran, dioxan, methyl-, ethyl- nebo Ísopropyl ester kyseliny octové.
10. 4-( 1-Pyrrolidinylsulfonylmethyl)fenylhydrazin 4-chlor-l-hydroxybutan-l-sulfonát definovaný vzorcem V