CN103724252A

CN103724252A - 一种阿莫曲坦的制备方法

Info

Publication number: CN103724252A
Application number: CN201210385669.8A
Authority: CN
Inventors: 吕少波
Original assignee: STONE LAKE PHARMA TECH Co Ltd
Current assignee: STONE LAKE PHARMA TECH Co Ltd
Priority date: 2012-10-12
Filing date: 2012-10-12
Publication date: 2014-04-16

Abstract

本发明公开了一种阿莫曲坦的制备方法，包括以下步骤：以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，经胺醛缩合、傅克酰化等反应得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，后再经过甲酰化、羟醛缩合、氢化等步骤，得到产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦。本发明的制备方法具有原料价格低廉，操作简便，反应收率高，产品易分离等优点，适宜工业化生产。

Description

一种阿莫曲坦的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂,具体而言，涉及一种阿莫曲坦的制备方法。

背景技术

曲坦类化合物是治疗偏头痛的一类重要药物, 是基于神经血管而发展起来的一类治疗偏头痛的有效药物。所有临床有效的曲坦类药物均作5-HT1B/1D受体激动剂而发挥作用，现已开发出来的有舒马曲坦、纳拉曲坦、阿莫曲坦等。经研究证实，阿莫曲坦是曲坦类药物中，治疗偏头痛的药物中效果最好、最新的一种。

Figure 2012103856698100002DEST_PATH_IMAGE002

目前公开的文献报道对阿莫曲坦类化合物的制备方法的研究主要有以下几个方面：

在2001年，JoanBosch等人在Tetrahedron上报道了5-氨磺酰甲基取代吲哚类化合物的合成，如阿莫曲坦的合成方法。该方法以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷为原料，由Heck环化等多步反应来合成阿莫曲坦。该方法反应收率低，合成步骤长，不适宜工业化生产。

Figure 2012103856698100002DEST_PATH_IMAGE006

在2011年，欧洲专利EP2158197B1中报道了阿莫曲坦的制备方法，其基于早期的Fischer吲哚合成法，以4-（1-吡咯磺酰甲基）苯肼盐酸盐和2-羟基-4-氯丁磺酸钠为原料，经过一系列反应制备得产品阿莫曲坦。该方法对于已有方法进行适当了改善，但是其合成收率、纯度仍较低。

阿莫曲坦的制备方法主要有两种：（1）以对位取代苯胺为原料的吲哚成环法；（2）以5-溴-1H-吲哚为原料，后分别在吲哚环的3位和5位引入相应取代基，该方法可以避开吲哚成环。

综上所示，阿莫曲坦类化合物制备方法较多，合成方法也在不断改进，但是仍有很多缺陷。因此，有必要进一步对阿莫曲坦类化合物的制备方法进行研究，以获得工艺简便、产品收率高、产物易分离的新制备方法。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的以上问题，提供一种阿莫曲坦的制备方法。

为实现上述技术目的，达到上述技术效果，本发明通过以下技术方案实现：

一种阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1）在氢化釜中，加入240.3g 1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g 60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g 10% Pd/C。后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪。反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥。过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%。

步骤2）在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL 二氯甲烷溶解后，冷至0℃。向上述溶液中加入133.3g 三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0℃搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪。反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%。

步骤3）在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃。将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持0℃搅拌10min，后加热回流2-3h，TLC点板跟踪。反应结束，降至0℃，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷（200 mL×3）提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1-对甲苯磺酰基-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚。后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠（30.8g）水溶液，后70℃下反应1h，TLC点板跟踪。反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%。

步骤4）在烧瓶中，加入166.5g粗品3 及400mL DMF，冷至0℃，搅拌15-20min。向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌1h，再加热至80℃，加热回流2-3h，TLC点板跟踪。反应结束，将其冷至0℃，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥。过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4。

步骤5）在氮气保护下，向烧瓶中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90℃下加热回流10h，TLC点板跟踪。反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥。过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%。

步骤6）在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g 35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解。再加入25.1g 10% Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40℃下加热搅拌，TLC点板跟踪。反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%。

合成阿莫曲坦的工艺反应路线为：

进一步的，所述步骤（1）中，以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，在10% Pd/C氢化催化下，一锅法合成1-[4-(N-乙醛缩二甲醇)氨基-苯甲基磺酰基]吡咯烷，收率为88%。

进一步的，所述步骤（3）中，以1-[4-(N-乙醛缩二甲醇-N-对甲苯磺酰基)氨基-苯甲基磺酰基]吡咯烷为原料，经傅克酰化反应成环，后脱保护得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，收率为85%。

进一步的，所述步骤（3）中，所选用的溶剂除了二氯乙烷外，还包括氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷等。

进一步的，所述步骤（6）中，3-(2-硝基乙烯基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚及35%甲醛水溶液为原料，经10% Pd/C催化氢化，一锅法合成3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，收率为81%。

进一步的，本发明还包括将各步反应产物进行分离提纯的步骤。

本发明的有益效果是:

采用本发明技术方案，原料价格低廉，操作简便，反应收率高，产品易分离等优点，适宜工业化生产。

上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。

具体实施方式

下面将结合实施例，来详细说明本发明。

合成阿莫曲坦的工艺反应路线为：

以上所述仅为发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种阿莫曲坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1）在氢化釜中，加入240.3g 1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷及173.5g 60%乙二醛二甲缩醛水溶液，用600mL甲醇溶解，再加入53.3g 10% Pd/C,后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，室温搅拌，TLC点板跟踪,反应完毕，过滤后减压脱除溶剂，后用二氯甲烷溶解，并用饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥,过滤后，真空脱除溶剂得289.0g粗品1，收率为88%;

步骤2）在烧瓶中，加入289.0g粗品1，用500mL 二氯甲烷溶解后，冷至0℃,向上述溶液中加入133.3g 三乙胺，后分批加入201.3g对甲苯磺酰氯，加完后维持0℃搅拌片刻，后自然升至室温，TLC点板跟踪,反应结束，分别用饱和碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得371.6g粗品2，收率为89%;

步骤3）在氮气保护下，向烧瓶中加入205.1g无水三氯化铝及600mL干燥的二氯甲烷，冷至0℃, 将371.6g粗品2溶解在400mL干燥的二氯甲烷中，慢慢滴加到上述溶液中，加完后维持0℃搅拌10min，后加热回流2-3h，TLC点板跟踪,反应结束，降至0℃，将其倒入到冰水中淬灭反应，后用二氯甲烷（200 mL×3）提取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得293.0g粗品1-对甲苯磺酰基-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚,后将其用500mL乙醇溶解，加入70mL氢氧化钠（30.8g）水溶液，后70℃下反应1h，TLC点板跟踪,反应结束后，降至室温，真空脱除乙醇，后用乙酸乙酯（150mL×3）萃取，合并有机相，并用稀盐酸、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥,过滤后，真空脱除溶剂得166.5g粗品3，为淡黄色粉末，收率为85%;

步骤4）在烧瓶中，加入166.5g粗品3 及400mL DMF，冷至0℃，搅拌15-20min,向其中慢慢滴加145.8g三氯氧磷，加完后自然升至室温，搅拌1h，再加热至80℃，加热回流2-3h，TLC点板跟踪，反应结束，将其冷至0℃，倒入冰水中淬灭反应，后用乙酸乙酯（200 mL×3）萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸钠干燥，过滤后，真空脱除溶剂得156.6g粗品4;

步骤5）在氮气保护下，向烧瓶中加入156.6g粗品4及44.1g醋酸铵，用350mL硝基甲烷溶解，后在90℃下加热回流10h，TLC点板跟踪,反应结束后，减压脱除溶剂，用乙酸乙酯溶解，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗后，以无水硫酸镁干燥，过滤后，真空脱除溶剂得152.1g粗品5，收率为84%;

步骤6）在氢化釜中，加入152.1g粗品5及241.7g 35%甲醛水溶液，用400mL甲醇溶解,再加入25.1g 10% Pd/C，后向其中通入氢气，使气压维持在5atm，40℃下加热搅拌，TLC点板跟踪,反应完毕，过滤后减压脱除溶剂得粗品6，用乙醇溶解重结晶，得到127.7g产品3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，为淡黄色结晶粉末，收率为81%;

合成阿莫曲坦的工艺反应路线为：

Figure 2012103856698100001DEST_PATH_IMAGE001

。

2.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，以1-(4-氨基-苯甲基磺酰基)吡咯烷和60%乙二醛二甲缩醛水溶液为原料，在10% Pd/C氢化催化下，一锅法合成1-[4-(N-乙醛缩二甲醇)氨基-苯甲基磺酰基]吡咯烷，收率为88%。

3.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，以1-[4-(N-乙醛缩二甲醇-N-对甲苯磺酰基)氨基-苯甲基磺酰基]吡咯烷为原料，经傅克酰化反应成环，后脱保护得到中间体5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，收率为85%。

4.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤（3）中，所选用的溶剂除了二氯乙烷外，还包括氯苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷等。

5.根据权利要求1所述的制备阿莫曲坦的方法，其特征在于，所述步骤（6）中，3-(2-硝基乙烯基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚及35%甲醛水溶液为原料，经10% Pd/C催化氢化，一锅法合成3-(2-二甲胺乙基)-5-(1-吡咯烷基磺酰甲基)-1H-吲哚，即阿莫曲坦，收率为81%。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，本发明还包括将各步反应产物进行分离提纯的步骤。