CN115701994B - 可注射制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了药物制剂、其生产方法和其用途。所述药物制剂包含任选取代的二甲基色胺类化合物的盐、与该盐不同的缓冲剂和水。所述制剂具有约3.5至约6.5的pH值和约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。这种制剂任选地适用于注射，其兼具稳定和临床可接受性，并且在治疗精神或神经障碍中具有潜在用途。
Description
发明领域
本发明涉及药物制剂、其生产方法和其用途。所述药物制剂包含任选取代的二甲基色胺化合物的盐、与该盐不同的缓冲剂和水。所述制剂具有约3.5至约6.5的pH值和约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。任选地，这种制剂适用于注射，其兼具稳定和临床可接受性，并且在治疗精神或神经障碍中具有潜在用途。
发明背景
传统致幻剂在治疗精神障碍方面已经显示出临床前和临床前景(Carhart-Harris和Goodwin,Neuropsychopharmacology 42,2105-2113(2017))。特别地，在随机双盲研究中，赛洛西宾已经证明在一系列抑郁和焦虑评定量表中有显著改善(Griffiths等人，Journal of Psychopharmacology,30(12),1181-1197(2016))。
N,N-二甲基色胺(DMT)也被认为拥有作为短效致幻剂的治疗价值。S.A.Barker在Front.Neurosci.,12,536,1-17(2018)中提供了关于以下研究的综述：DMT在脑和外周组织中的生物合成和代谢、DMT在体液和脑中检测的方法和结果、DMT的新作用位点和关于DMT的可能的生理和治疗作用的新数据。在这篇综述中，DMT被描述为在治疗抑郁、强迫障碍和物质滥用障碍中具有可能的治疗作用。
在C.Timmermann等人,Sci.Rep.,9,16324(2019)中描述了将DMT富马酸盐的盐水溶液注射入人类志愿者中。通过多变量EGG记录了DMT富马酸盐对人脑活动的功率谱和信号多样性的作用，并与注射安慰剂(盐水溶液)获得的结果比较。发现相对于用安慰剂获得的结果，DMT富马酸盐抑制了阿尔法功率并标准化/增加了德尔塔和西塔功率。阿尔法功率与高水平的心理功能、自上而下的预测处理和相关的反馈连接相连，而西塔和德尔塔功率经典地与REM睡眠做梦和相关的“远见”状态相联系。据描述，这些结果使注射DMT富马酸盐与感觉深深沉浸于完全不同的世界中的经历联系起来。
根据人类代谢组数据库(HMDB)，二甲基色胺在溶液中降解相对快(具体见http:// www.hmdb.ca/metabolites/HMDB0005973)。因此，本领域需要在较长时间段内稳定且临床可接受的DMT的可注射溶液。本发明满足这项需求。
发明概述
本发明涉及任选地适用于注射的药物制剂，其包含任选取代的二甲基色胺化合物的盐、与该盐不同的缓冲剂和水，其中所述制剂具有约3.5至约6.5的pH值和约250至约350mOsm/Kg的典型的同渗质量摩尔浓度。人血清具有约7.4的pH值(典型地范围在7.35至7.45之间，见G.K.Shwalfenberg,J.Environ.Public Health,2012；2012:727630)，并且任选取代的二甲基色胺化合物的盐的显而易见的必选制剂与7.4的pH等渗。目前已经发现，现有技术中描述的或由此改造的制剂当储存于环境条件下时不具有最佳保质期。本发明解决了这个问题，提供了任选地适用于注射的药物制剂，与已知制剂相比，当储存于压力条件下时具有实质上减少的降解产物。这表明相对于现有技术中描述的这类药物制剂的改善的保质期。
因此，从第一方面来看，本发明提供了任选地适用于注射的药物制剂，其包含任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的二甲基色胺化合物的盐；与该盐不同的缓冲剂；以及水，其中所述制剂具有约3.5至约6.5的pH和约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
从第二个方面来看，本发明提供了适用于制备第一个方面的制剂的试剂盒，所述试剂盒包含任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的二甲基色胺化合物的盐；以及与该盐不同的缓冲剂。
从第三方面来看，本发明提供了制备第一方面的药物制剂的方法，包括使所述盐、缓冲剂、水和任选地张度剂接触。在一些实施方案中，第一方面和第二方面的制剂或组合物包含张度剂。
由于二甲基色胺在溶液中不稳定，包含二甲基色胺的溶液通常在使用时间前或接近使用时间立即制备，即避免储存二甲基色胺溶液。可替代地，冷冻二甲基色胺溶液。本发明人已经发现，当使用与该盐不同的缓冲剂时，所得的制剂比没有使用与该盐不同的缓冲剂制备的制剂更稳定。此外，当使用适合防止紫外光穿透的容器时，所得的制剂比储存在允许紫外光穿透的容器中的制剂更稳定。
因此，从第四方面来看，本发明提供了用于改善二甲基色胺化合物的盐的可注射药物制剂的降解的缓冲剂的用途，所述二甲基色胺化合物任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代。
从第五方面来看，本发明提供了第一方面的制剂，用于治疗。
从第六方面来看，本发明提供了第一方面的制剂，用于治疗患者的精神或神经障碍的方法。
从第七方面来看，本发明提供了治疗精神或神经障碍的方法，包括向有此需要的患者施用第一方面的制剂。
根据下面的讨论，本发明的其他方面和实施方案将是显而易见的。
发明详述
在整个说明书中，本发明的一个或多个方面可以与说明书中描述的一个或多个特征组合以定义本发明的不同实施方案。
在接下来的讨论中，引用了许多术语，这些术语将被理解为具有以下提供的含义，除非上下文明确指出相反意思。本文用于定义化合物、特别是本文描述的化合物的命名法预想符合国际纯粹与应用化学联盟(IUPAC)对化合物的规则，具体地“IUPAC Compendiumof Chemical Terminology(Gold Book)”(见A.D.Jenkins等人,Pure&Appl.Chem.,1996,68,2287-2311)。为避免疑义，如果IUPAC组织的规则与本文提供的定义相反，则以本文的定义为准。
除非上下文另有暗示，否则本文对单数名词的引用包括复数名词，并且反之亦然。
在整个说明书中，词语“包含(comprise)”或者变体例如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”将被理解为暗示包含所述要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组，但不排除任何其他要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组。
术语“组成”或其变体应理解为暗示包含所述要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组，并且排除任何其他要素、整数或步骤，或者要素、整数或步骤的组。
本文的术语“约”在限定数字或值时用于指位于规定值的±5％内的值。例如，如果规定pH范围为约3.5至约6.5，则包括3.3至6.8的pH值。
本发明的制剂可用于治疗，并且可以施用于有此需要的患者。如本文所用，术语“患者”优选指哺乳动物。通常哺乳动物是人，但也可以指家养哺乳动物。该术语不包括实验室哺乳动物。
术语“治疗”定义了患者的治疗性治疗，为了降低或停止障碍的进展速率，或者为了改善或治愈该障碍。还包括作为治疗结果的障碍的预防。本文引用的预防意在不需要完全预防障碍：相反，其发展可能通过根据本发明的治疗而受到阻碍。通常，治疗不是预防性的，并且所述制剂被施用于具有诊断或疑似障碍的患者。
如本领域所理解的，精神或神经障碍是可能与一种或多种认知损害相关的障碍。如本文所用，术语“精神障碍”是临床上显著的行为或者心理综合征或模式，其发生于个体中，并且与当前的痛苦(例如，疼痛症状)或残疾(即，一个或多个重要功能区域的损害)相关，或者与显著增加的遭受死亡、疼痛、残疾或严重丧失自由的风险相关。
本文提及的精神或神经障碍的诊断标准在Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders,第五版,DSM-5中提供。
如本文所用，术语“强迫障碍”(OCD)定义为存在强迫观念(obsessions)或强迫行为(compulsions)，但通常两者都有。所述症状可以导致显著的功能损害和/或痛苦。强迫观念被定义为反复进入人脑海的不想要的侵入性想法、图像或冲动。强迫行为是人感到被驱使去执行的重复行为或心理行为。通常，OCD表现为一种或多种强迫观念，其驱使采用强迫行为。例如，对病菌的强迫观念可能驱使清洁的强迫行为，或者对食物的强迫观念可能驱使吃得过多、吃得太少或进食后呕吐的强迫行为(即对食物的强迫观念可能表现为进食障碍)。强迫行为可以是公开且被他人观察到的，例如检查门是否锁上，或者是无法观察到的隐蔽心理行为，例如在人脑海中重复某个短语。
本发明提供了根据本发明第一方面和第二方面的制剂或试剂盒，用于治疗进食障碍的方法。术语“进食障碍”包括神经性厌食症、贪食症和暴食障碍(BED)。神经性厌食症的症状包括吃得太少和/或运动太多，以保持体重尽可能低。贪食症的症状包括在很短的时间内吃很多食物(即暴饮暴食)，然后故意生病、使用泻药、吃得太少和/或运动太多以防止体重增加。BED的症状包括经常吃大份食物直到饱得难受，并因此感到沮丧或内疚。
如本文所用，术语“抑郁障碍”包括重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、双相性精神障碍、双相抑郁障碍和绝症患者的抑郁症。
如本文所用，术语“重度抑郁障碍”(MDD，也称为重度抑郁症或临床抑郁症)定义为在两周或更长时间内，每天的大部分时间，几乎每天，存在以下症状中的五种或更多(本文也称为“重度抑郁发作”)：
·情绪低落，例如感到悲伤、空虚或含泪(在儿童和青少年中，情绪低落可以表现为持续的易怒)；
·对所有或大多数活动的兴趣显著降低或感觉不愉快；
·不节食时显著的体重降低、体重增加，或者食欲降低或增加(在儿童中，体重无法按预期增加)；
·失眠或睡眠欲望增加；
·其他人可以观察到的不安或行为缓慢；
·疲劳或丧失精力；
·无价值感，或者过度或不当的内疚感；
·难以做决定，或者难以思考或集中注意力；
·反复出现死亡或自杀的想法，或者企图自杀。
至少一种症状必须是情绪低落或者失去兴趣或乐趣。
持续性抑郁障碍，也称为心境恶劣，定义为表现出以下两个特征的患者：
A.在几乎每天的大多数时间都有情绪低落，达至少两年。儿童和青少年可能具有易怒情绪，并且时间范围至少为一年。
B.当抑郁时，人经历以下症状中的至少两种：
·饮食过量或缺乏食欲。
·睡眠过多或睡眠困难。
·疲劳、缺乏精力。
·自尊心差。
·难以集中注意力或难以做决定。
如本文所用，术语“难治性重度抑郁障碍”描述了用标准护理疗法进行充分治疗未能实现适当应答的MDD。
如本文所用，“双相性精神障碍”，也称为躁狂-抑郁病，是导致情绪、精力、活动水平和执行日常任务的能力异常变化的障碍。
双相性精神障碍有两个定义的子类别；它们都涉及情绪、精力和活动水平的明显变化。这些情绪的范围从极度“增强的(up)”、兴高采烈的和精力充沛的行为阶段(称为躁狂发作，并在下面进一步定义)至非常悲伤的、“减弱的(down)”或绝望的阶段(称为抑郁发作)。不太严重的躁狂期被称为轻躁狂发作。
双相I型精神障碍——定义为持续至少7天的躁狂发作，或者定义为如此严重以致人需要立即住院治疗的躁狂症状。通常，抑郁发作也会发生，通常持续至少2周。具有混合特征(同时具有抑郁和躁狂症状)的抑郁发作也是可能的。
双相II型精神障碍——定义为抑郁发作和轻躁狂发作的模式，但不是上述的全面躁狂发作。
如本文所用，“双相抑郁症”被定义为正在经历抑郁症状并伴有先前或共存的躁狂症状发作、但不符合双相性精神障碍临床标准的个体。
如本文所用，术语“焦虑障碍”包括广泛性焦虑障碍、恐怖症、惊恐障碍、社交焦虑障碍和创伤后应激障碍。
如本文所用，“广泛性焦虑障碍”(GAD)指以非专注于任何一个对象或情形的长期焦虑为特征的慢性障碍。患有GAD的人经历非特定的持续恐惧和担忧，并且变得过度关注日常事务。GAD的特征在于慢性过度担忧，并伴有以下症状中的三种或更多种：不安、疲劳、注意力集中问题、易怒、肌肉紧张和睡眠紊乱。
“恐怖症”被定义为对受影响的人将会竭尽全力回避的对象或情形的持续恐惧，通常与所造成的实际危险不成比例。如果无法完全回避恐惧的对象或情形，受影响的人将承受明显的痛苦和对社会或职业活动的严重干扰。
患有“惊恐障碍”的患者被定义为经历强烈惊恐和恐惧的一次或多次短暂发作(也称为恐慌发作)的人，通常以颤抖、抖动、意识错乱、头晕、恶心和/或呼吸困难为特征。惊恐发作被定义为突然出现并在不到十分钟内达到峰值的恐惧或不适。
“社交焦虑障碍”被定义为对负面公众监督、公众尴尬、羞辱或社会互动的强烈恐惧和回避。社交焦虑通常表现出特定的身体症状，包括脸红、出汗和说话困难。
“创伤后应激障碍”(PTSD)是由创伤经历引起的焦虑障碍。创伤后应激可以由极端情形引起，例如战斗、自然灾害、强奸、人质情况、虐待儿童、欺凌或甚至是严重事故。常见症状包括过度警觉、闪回、回避行为、焦虑、愤怒和抑郁。
如本文所用，术语“产后抑郁症”(PPD，也称为出生后抑郁症)是新生婴儿的任一父母所经历的抑郁症形式。症状通常在婴儿分娩后4周内出现，并且通常包括极度悲伤、疲劳、焦虑、对爱好和活动失去兴趣或乐趣、易怒以及睡眠或饮食模式的改变。
如本文所用，术语“物质滥用”指药物的模式化使用，其中使用者以对自己或他人有害的量或方法消耗物质。
如本文所用，术语“意志缺乏障碍”指包括开始和执行自我导向的有目的活动的动机降低作为症状的障碍。
本发明提供了任选地适用于注射的药物制剂，其包含任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的二甲基色胺化合物(DMT)的盐；与该盐不同的缓冲剂；以及水，其中所述制剂具有约3.5至约6.5的pH和约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
本发明人已经发现，所述制剂比在较高pH下制备的制剂(具体地，在与人血清相匹配的pH，即在约7.4的pH下制备的制剂)惊人地更稳定。在实施例部分中更详细地讨论了本发明的制剂相对于必选制剂的更大稳定性。
同渗质量摩尔浓度正式定义为合理水活度的负自然对数与水的摩尔质量的商，用公式表示为：
其中p为水在溶液中的蒸汽分压，并且p*为纯水的蒸汽分压。简单来说，同渗质量摩尔浓度为1kg溶液中渗透活性颗粒的数量(溶质颗粒的数量)。因此，同渗质量摩尔浓度只是颗粒数量的函数，并且与颗粒分子量、尺寸、形状或电荷无关(见D.K.Faria等人,M.E.Mendes和N.M.Sumita,J.Bras.Patol.Med.Lab.,53,1,38-45(2017)对血清同渗质量摩尔浓度的测量的综述)。例如，溶解于1kg水中的一摩尔非离解物质(例如DMT作为游离碱)具有1Osm/kg(1000mOsm/kg)的同渗质量摩尔浓度，而溶解于1kg水中的在溶液中离解成两种不同种类的一摩尔物质(例如DMT的富马酸盐)具有2Osm/kg(2000mOsm/kg)的同渗质量摩尔浓度。
如果本文将第一溶液定义为与第二溶液等渗，所述溶液具有相同的同渗质量摩尔浓度。例如，如果制剂被定义为与人血清等渗，所述制剂具有与人血清相同的同渗质量摩尔浓度。人血清通常具有约275至约300mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度(L.Hooper等人,BMJOpen,2015；5(10):e008846)。
所述制剂(即本发明的制剂)任选地适用于注射剂，这意味着它符合药典对无菌、污染物和热原的要求(例如见The United States Pharmacopeial Convention,GeneralRequirements/<1>Injections，第33页)。有时，所述制剂含有微生物生长的抑制剂(例如抗微生物防腐剂)和/或抗氧化剂。
适用于注射的制剂具有约3至9的pH和约250至约600mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。据I.Usach等人在Adv.Ther.,36,2986-2996(2019)中报道，高于9的pH值与组织坏死(组织内细胞死亡)有关，而据报道，低于3的pH值引起疼痛和静脉炎(静脉炎症)。据报道，大于600mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度值也引起疼痛。本发明制剂的pH和同渗质量摩尔浓度位于报道的范围内，以适合用于注射。
所述制剂包含任选被氘取代和任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的DMT化合物的盐，本文称为“DMT化合物”。根据此发明的制剂可以包含一种或多于一种DMT化合物。为避免疑义，当制剂包含任选取代的DMT的离子和抵消任选取代的DMT离子的电荷的离子(抗衡离子)时，制剂包含任选取代的DMT盐。因此，制剂中的任选取代的DMT盐可以例如通过使作为游离碱的任选取代的DMT与水溶液接触形成，所述水溶液包含相对于任选取代的DMT的摩尔量过量的缓冲液。
所述DMT化合物任选被氘取代，其中氘原子为具有一个另外的中子的氢原子。所述DMT化合物还任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代。术语“乙酰氧基”(通常缩写为OAc)定义了源自乙酸的单价基团，通过从OH部分去除氢原子。术语“甲氧基”(通常缩写为OMe)定义了源自甲醇的单价基团，通过从OH部分去除氢原子。术语磷酸氢根定义了式HPO4的二价基团，其源自磷酸，通过从三个OH部分中的两个去除质子，并因此表示式-OP(O)(OH)O-的取代基。
在一些实施方案中，所述二甲基色胺化合物任选在5位被甲氧基取代或任选在4位被乙酰氧基或磷酸氢根取代。
当所述DMT化合物在4位被磷酸氢根取代时，这是为了反映赛洛西宾(也称为[3-(2-二甲氨基乙基)-1H-吲哚-4-基]磷酸二氢酯)在水中通常具有4位的磷酸氢根，这通常被认为是主要形式，因为两个末端磷酸根氧原子的pKa值估计为1.3和6.5。还应理解，含磷酸氢根形式的赛洛西宾作为两性离子(即内盐)存在，其中二甲氨基部分的氮原子被质子化。因此，这种形式和赛洛西宾被认为是在4位被磷酸氢根取代的DMT化合物的盐。
在一些实施方案中，所述二甲基色胺类化合物任选在一个或多个选自α、β和二甲基碳原子的位置被氘取代。在进一步的实施方案中，所述二甲基色胺化合物任选在一个或多个选自α和β碳原子的位置被取代，例如在α碳。
为避免疑义，任选取代的DMT盐的4位、5位、α位和β位指以下结构中标记的位置(未显示取代)。
所述制剂包含与盐不同的缓冲剂，即该缓冲剂不仅仅是任选取代的DMT的抗衡离子。例如，当所述盐为二甲基色胺富马酸盐(即二甲基色胺的富马酸盐)时，除由富马酸盐提供的缓冲剂外，还需要一定量的缓冲剂。术语“缓冲剂”是本领域公知的并且指包含于制剂中的化学品，其在向制剂添加酸或碱时抵抗pH变化。在制剂中，缓冲剂包含弱酸和其共轭碱。合适的缓冲剂包含pKa值位于制剂期望的pH±1范围内的酸。例如，如果制剂的期望pH为约4.0，则合适的缓冲剂包含具有pKa值为约3.0至约5.0的弱酸。如果缓冲剂的酸具有不止一个pKa值(即每个酸分子能够捐献不止一个质子)，为了使缓冲剂合适，至少一个pKa值位于期望的pH范围内。
缓冲剂的弱酸和共轭碱相互平衡。根据Le Chatelier原理(如果对处于平衡状态的系统应用约束(例如反应物浓度变化)，则平衡将移动以抵消约束的影响)，向制剂添加酸或碱使平衡的位置分别向有利于共轭碱或弱酸移动。因此，制剂中游离质子的浓度(和因此pH值)相对不变。
如上所述，本发明的制剂具有约3.5至约6.5的pH。在一些实施方案中，所述缓冲剂包含乙酸盐和乙酸(pKa＝4.75)；柠檬酸盐和柠檬酸(pKa＝3.13、4.76和6.40)；抗坏血酸盐和抗坏血酸(pKa＝4.17和11.6)；苯甲酸盐和苯甲酸(pKa＝4.20)；磷酸盐和磷酸(pKa＝2.14、7.20和12.37)；草酸盐和草酸(pKa＝1.25和4.14)；或甲酸盐和甲酸(pKa＝3.75)。本文引用的pKa值为在25℃水中报道的值。通常，所述缓冲剂仅包含以上列举的一对，即一种酸和其共轭碱。
在一些实施方案中，所述缓冲剂包含乙酸盐和乙酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；苯甲酸盐和苯甲酸；或磷酸盐和磷酸。
在一些实施方案中，所述制剂的pH为约3.75至约6.5，例如约3.75至约5.75。通常，制剂的pH为约3.75至约4.25，通常为约4.0。在这样的实施方案中，所述缓冲剂通常包含乙酸盐和乙酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；苯甲酸盐和苯甲酸；草酸盐和草酸；或甲酸盐和甲酸。有时，所述缓冲剂包含乙酸盐和乙酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；或苯甲酸盐和苯甲酸。
在一些实施方案中，所述缓冲剂包含乙酸盐和乙酸，通常是乙酸钠和乙酸，或乙酸钾和乙酸。
制剂中缓冲剂的浓度通常足够大以抵抗储存制剂达两周时制剂的显著pH变化(即pH通常波动小于约0.1pH单位)，并且足够小以使制剂的同渗质量摩尔浓度位于期望范围内。技术人员能够评估合适的缓冲剂浓度并实现这一点。通常，缓冲剂的浓度为约15mM至约75mM，例如约20mM至约30mM。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约25mM。
如上所述，所述制剂包含任选被氘取代和任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的DMT化合物的盐。
所述盐包含酸和DMT化合物，或者所述盐包含在4位被磷酸氢根取代的DMT化合物。包含酸和DMT化合物的盐的实例为二甲基色胺富马酸盐，其为二甲基色胺的富马酸盐。P.H.Stahl和C.G.Wermuth提供了包含于Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002中的药用盐和酸的综述。该综述中描述的酸为适合包含于制剂的盐中的酸。
所述盐可以包含选自以下的酸：富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、葡糖酸、1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、环胺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，当盐包含酸和DMT化合物时，所述酸为布朗斯台德酸，其在25℃水中具有约3至约5的pKa。在这些实施方案中，布朗斯台德酸可以同时作为DMT化合物的抗衡离子和作为缓冲剂起作用。因此，当盐包含这种酸时，所述制剂可以被更大程度地稳定，即可以进一步改善DMT化合物的降解。
在一些实施方案中，所述盐包含在25℃下具有约3至约5的pKa的布朗斯台德酸和式I的化合物
其中：
R4和R5均为H，且每个XH和每个YH独立地选自H和D，或者
R4和R5之一为H且另一个为乙酰氧基或甲氧基，每个YH为H且每个XH独立地选自H和D，或者
所述盐包含式I的化合物，其中R4为磷酸氢根，R5为H，且每个YH和每个XH为H。
在一些实施方案中，R4和R5均为H。在这些实施方案中，所述DMT化合物为以下的任一种或其组合：N,N-二甲基色胺、α-单氘代-N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,β-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺。通常，所述DMT化合物为N,N-二甲基色胺。
在一些实施方案中，R4、R5和每个YH为H，且每个XH独立地选自H和D。在这些实施方案中，所述DMT化合物为N,N-二甲基色胺、α-单氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合。
部分氘代的和氘代的N,N-二甲基色胺化合物可以按照以下方案1和方案2中提供的反应方案(合成方案)合成。方案中描绘的化学由PE Morris和C Chiao报道(Journal ofLabelled Compounds And Radiopharmaceuticals,Vol.XXXIII,No.6,455-465(1993))。部分氘代的和氘代的N,N-二甲基色胺化合物也可以按照方案3中描绘的合成方案合成。
在本文中，术语α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺化合物和α-质子化,α-氘代-N,N-二甲基色胺化合物分别被称为氘代的(或完全氘代的)N,N-二甲基色胺和部分氘代的N,N-二甲基色胺。因此，氘代的(或完全氘代的)N,N-二甲基色胺化合物严格地指α位上的两个质子均被氘原子取代的N,N-二甲基色胺化合物。术语部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物严格地指其中α位的两个质子之一被氘原子取代的N,N-二甲基色胺化合物。本文氘代的N,N-二甲基色胺化合物为在α位被两个氘原子取代的任何N,N-二甲基色胺化合物，并且部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物为在α位具有一个氢原子和一个氘原子的任何N,N-二甲基色胺化合物。
如果需要，组合物包含一定量N,N-二甲基色胺和氘代的N,N-二甲基色胺化合物，其中N,N-二甲基色胺对于氘代的N,N-二甲基色胺化合物和部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的相对比例可以通过改变还原剂中氢化铝锂和氘化铝锂的比例来控制。应当理解，在这种组合物中，R4、R5和每个YH为H且每个XH独立地选自H和D，即所述DMT化合物为N,N-二甲基色胺、α-单氘代-N,N-二甲基色胺和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合。可以通过将一种或多种N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺添加至上文描述的组合物进一步改变相对比例。
方案1：用于生产部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的合成路径
方案2：用于生产部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的合成路径
方案3：用于生产部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的合成途径
如果需要，可以通过技术人员可处置的常规方法对混合物的组分进行色谱分离结合光谱和/或质谱分析来实现从方案1和方案2的还原步骤中得到的组合物的鉴定。
通过混合N,N-二甲基色胺(当还原剂仅为氢化铝锂时通过方案1或方案2可获得)与氘代的N,N-二甲基色胺化合物(当还原剂仅为氘化铝锂时由方案1或方案2可获得)可以获得可替代的组合物。
可以通过添加一种或多种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物进一步改进上文描述的组合物。这种氘代的或部分氘代的N,N-二甲基色胺化合物的储料可以例如从以上描述的色谱分离中获得。
在一些实施方案中，R4为乙酰氧基且R5为H，或者R5为乙酰氧基且R4为H。根据一些实施方案，R4为乙酰氧基且R5为H，因此所述DMT化合物为4-乙酰氧基-N,N-二甲基色胺、4-乙酰氧基-α-单氘代-N,N-二甲基色胺和4-乙酰氧基-α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合。例如，所述DMT化合物为4-乙酰氧基-N,N-二甲基色胺。
在一些实施方案中，R4为H且R5为甲氧基，或者R5为H且R4为甲氧基。根据一些实施方案，R4为H且R5为甲氧基，因此所述DMT化合物为5-甲氧基-N,N-二甲基色胺、5-甲氧基-α-单氘代-N,N-二甲基色胺和5-甲氧基-α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合。例如，所述DMT化合物为5-甲氧基-N,N-二甲基色胺。
方案4表示本领域已知的合成DMT化合物的方案，其中取代基R1表示氢或者当不是氢时如式I中所定义其表示取代基R4或R5；每个R2为甲基且HX指本文所述的酸，本文所述的DMT化合物可以与这些酸形成盐。
方案4：用于生产任选取代的N,N-二甲基色胺化合物的合成途径
如果需要，式I化合物的混合物，其包含比例可控的任选R4-或R5-取代的DMT和有α-单-氘代和/或α,α-二氘代的相同任选R4-或R5-取代的DMT，可以通过用所需比例的氢化铝锂和氘化铝锂还原2-(3-吲哚基)-N,N-二甲基乙酰胺来制备。
关于DMT化合物合成的更多细节见本文的实施例部分。
在一些实施方案中，所述盐为任选取代的二甲基色胺化合物和选自以下的酸的盐：富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸和葡糖酸，通常为富马酸。
因此，所述盐可以包含：
N,N-二甲基色胺、α-单氘代-N,N-二甲基色胺、α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺、a,β-二氘代-N,N-二甲基色胺、α,α,β-三氘代-N,N-二甲基色胺、α,β,β-三氘代-N,N-二甲基色胺和α,α,β,β-四氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合；或者
4-乙酰氧基-N,N-二甲基色胺、4-乙酰氧基-α-单氘代-N,N-二甲基色胺和4-乙酰氧基-α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合；或者
5-甲氧基-N,N-二甲基色胺、5-甲氧基-α-单氘代-N,N-二甲基色胺和5-甲氧基-α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺中的任一种或组合；以及
选自以下的酸：富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸和葡糖酸，通常为富马酸。
在一些实施方案中，所述盐为DMT富马酸盐，即它包含DMT和富马酸。
所述DMT化合物可以具有约80至100％的纯度。有时，纯度为约90至100％，例如约95至100％。通常，所述DMT化合物具有约99至100％的纯度，即大于或等于99％的纯度。本文的纯度百分比通过HPLC测定。
用具有大于99％纯度包含任选取代的DMT化合物或其盐的药物物质制备本发明的制剂是特别有利的。如本领域所理解的，药物物质是指旨在提供药理活性或在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中的其他直接作用，或者旨在影响患者关心的结构或任何功能的活性成分，但不包括在这种成分的合成中使用的中间体。应当理解，药物物质可以包含一种或多种这样的活性成分。
用纯度较低的药物物质制成的制剂显示出较高的有关物质比率，这表明保质期较差。因此，本发明任何方面的优选实施方案包括包含任选取代的二甲基色胺化合物或其盐的药物物质，当通过HPLC测量时，所述任选取代的二甲基色胺化合物或其盐具有大于或等于99％的纯度。特别优选的实施方案包括包含任选取代的二甲基色胺化合物或其盐的药物物质，当通过HPLC测量时，所述任选取代的二甲基色胺化合物或其盐纯度大于或等于99.5％，甚至更优选地99.7％，和甚至更优选地99.9％。制剂中DMT化合物的浓度可以为任何期望的浓度，条件是制剂的同渗质量摩尔浓度为约250至约350mOsm/Kg。所述DMT化合物的浓度可以为约0.001至约28mg/mL，例如约2.5mg/mL至约28mg/mL。因此，在一些实施方案中，本发明的制剂包含浓度为2.5mg/mL至28mg/mL的DMT化合物，包括该范围内的任何整数值。浓度为28mg/mL的DMT提供大约148mOsm/kg(考虑抗衡离子大约为296mOsm/kg)。这允许由制剂的其他组分(例如缓冲液)提供另外54mOsm/kg。
在一些实施方案中，制剂中DMT化合物的浓度为约2.5mg/mL，其提供大约13.2mOsm/kg(考虑抗衡离子大约为26.4mOsm/kg)。
如上所述，本发明的制剂具有约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。如上所述，为了可注射，制剂可以具有约250至约600mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。在本发明的一些实施方案中，制剂的同渗质量摩尔浓度为约250至约500mOsm/Kg或者约250至约400mOsm/Kg。在一些实施方案中，本发明制剂的同渗质量摩尔浓度为约275至约325mOsm/Kg，例如约280至约310mOsm/Kg。通常，所述制剂的同渗质量摩尔浓度为约295至约305mOsm/Kg。在一些实施方案中，所述制剂与人血清等渗。
有时，制剂中任选取代的DMT盐和缓冲剂的浓度会产生期望的同渗质量摩尔浓度。可替代地，期望的同渗质量摩尔浓度可以通过在制剂中包含一种或多种张度剂来实现。因此，在一些实施方案中，所述制剂还包含张度剂。张度剂在本文中被定义为包含于制剂内增加制剂同渗质量摩尔浓度的化学品。如上所述，同渗质量摩尔浓度为1kg溶液中渗透活性颗粒的数量(溶质颗粒的数量)。因此，当掺入制剂中作为溶质起作用的化学品在张度剂的定义范围内。
如果制剂还包含张度剂，张度剂的浓度取决于制剂中其他组分的浓度，例如任选取代的DMT和缓冲剂。例如，当没有张度剂的制剂具有约60mOsm/kg的同渗质量摩尔浓度时，张度剂(例如95mM氯化钠)将提供至少约190mOsm/kg。在用于静脉内施用的低浓度制剂中通常优选包含张度剂，例如在包含约2.5mg/mL DMT化合物的制剂中。在较高浓度的制剂中，例如包含浓度大于约5mg/mL DMT化合物的那些，张度剂可能较不优选或可以不存在。
M.F.Powell、T.Nguyen和L.Baloian在PDA J.Pharm.Sci.Technol.,52,238-311(1998)中提供了适用于肠胃外施用(通过口腔或消化道以外的方式施用)的赋形剂的综述。该综述中列举的所有可以通过静脉途径给予的可溶性赋形剂，当添加至制剂中时，将有助于同渗质量摩尔浓度，并因此可以被视为张度剂。
在一些实施方案中，所述张度剂为选自以下的任一种或其组合：氯化钠；氯化钾；右旋糖；葡萄糖；甘露醇；磷酸；乳糖；山梨醇；蔗糖；磷酸盐，例如磷酸钠或磷酸钾；乙酸；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵；丙氨酸；乙醇；柠檬酸；柠檬酸盐，例如柠檬酸钠或柠檬酸钾；精氨酸；抗坏血酸；抗坏血酸盐，例如抗坏血酸钾或抗坏血酸钠；苄醇；氯化钙；肌酸酐；依地酸；依地酸盐，例如依地酸钠或依地酸钙；甘氨酸；甘油；组氨酸；乳酸；氯化镁；聚乙二醇；丙二醇；碳酸氢钠；氢氧化钠；盐酸；乳酸；乳酸盐，例如乳酸钾或乳酸钠；酒石酸和酒石酸盐，例如酒石酸钠或酒石酸钾。
以上列举的一些张度剂可用于缓冲制剂(例如乙酸盐、乙酸、柠檬酸盐、柠檬酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸、磷酸盐、磷酸)。为避免疑义，当以上列举的张度剂之一用作缓冲剂时，它不再是定义的张度剂，即当制剂进一步包含张度剂时，张度剂与缓冲剂不同。
通常，所述张度剂选自以下任一种或其组合：氯化钠、氯化钾、右旋糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇和蔗糖。通常，所述张度剂为氯化钠。
在一些实施方案中，所述制剂包含浓度为约120mM至约140mM的氯化钠，例如约125mM至约135mM。有时，制剂中氯化钠的浓度为约130mM。
在一些实施方案中，所述制剂基本上由任选取代的DMT盐、缓冲剂、水和任选地张度剂组成。这意味着，例如，允许在制剂中存在附加组分，只要这些附加组分的量不会以有害的方式实质性地影响制剂的基本特征。鉴于在制剂中包含任选取代的DMT盐、缓冲液、水和任选的张度剂背后的目的是生产任选取代的DMT的药物制剂，其任选地适用于注射，并且当储存时稳定至少几周，应当理解，包含以有害的方式实质性地影响制剂的稳定性或其注射适用性(例如其同渗质量摩尔浓度或pH)的组分被排除在制剂之外。另一方面，应该理解，包括存在任何不会以有害方式实质性地影响制剂的稳定性或其注射适用性的组分。这些组分包括抗氧化剂和抗微生物防腐剂。关于药物辅料和它们性质的概述，包括具有抗氧化和抗微生物性质的辅料，见P.J.Sheskey,W G Cook和C G Cable,Handbook ofPharmaceutical Excipients,Eighth Edition,Pharmaceutical Press,London2017。
水性注射制剂中常用的抗氧化剂包括抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、焦亚硫酸钠和硫醇衍生物。
注射制剂中常用的抗微生物防腐剂包括尼泊金甲酯(对羟基苯甲酸甲酯)、尼泊金乙酯(对羟基苯甲酸乙酯)和尼泊金丙酯(对羟基苯甲酸正丙酯)苯甲酸、苄醇、氯丁醇、苯酚和苯甲酸钠。
在特定的实施方案中，所述制剂由盐、缓冲剂、水和任选地张度剂组成，即排除任何其他组分的存在。
通常，所述制剂具有少于2ppm的氧含量，例如在0.1ppm和2ppm之间。技术人员能够使用本领域已知的任何合适的技术来测定制剂的氧含量，例如使用溶解氧计(例如，Jenway970Enterprise Dissolved Oxygen Meter，可以从Keison Products获得：http:// www.keison.co.uk/products/ienway/970.pdf)。
所述制剂可以储存于任何合适的容器中。在一些实施方案中，为了进一步改善制剂的降解，将制剂储存于适合防止紫外光穿透的容器中，例如琥珀色玻璃小瓶。在其他情况下，储存制剂的容器不太适合(并且例如可能由透明玻璃制成)防止紫外光，如果需要，由二级包装(例如，其中可以放置含有制剂的容器的包装)提供。通常，容器是密封的，并且制剂储存于惰性气氛下，例如在氮气或氩气下，通常是氮气。所述制剂可以储存于室温下，例如在约20至约30℃或在较冷的温度下，例如在约2至约8℃。可替代地，为了进一步改善制剂的降解，其可以储存于冰箱中。
从第二方面来看，本发明提供了适用于制备第一方面的制剂的试剂盒，所述试剂盒包含任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的DMT化合物的盐；以及与该盐不同的缓冲剂。
还提供了产生第一方面的制剂的试剂盒，所述试剂盒包含：
-第一组合物，包含任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的DMT化合物的盐；以及
-第二组合物，包含与所述盐不同的缓冲剂，
其中第一组合物和第二组合物与水和任选地张度剂混合，并且所得的混合物产生第一方面的制剂。
为避免疑义，与如本文定义的本发明第一方面的任选取代的DMT盐和缓冲剂有关的实施方案比照适用于第二方面。例如，所述试剂盒的任选取代的DMT盐可以包含在25℃具有约3至约5的pKa的布朗斯台德酸，并且式I的化合物和/或缓冲液可以包含乙酸盐和乙酸。
试剂盒中的任选取代的DMT盐可以是固体，例如以粉末或结晶形式。为改善固体形式中任选取代的DMT盐的降解，在掺入试剂盒之前可以将盐冻干(冷冻干燥)。冻干盐包括在溶剂(通常为水)的存在下将其冷冻并通过升华将溶剂与盐分离。
所述试剂盒还可以包含张度剂。当试剂盒还包含张度剂时，与如本文定义的本发明第一方面的任选的张度剂有关的实施方案比照适用于第二方面。例如，所述张度剂可以选自以下任一种或其组合：氯化钠、氯化钾、右旋糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇和蔗糖。
从第三方面来看，本发明提供了制备第一方面的药物制剂(其通常为溶液)的方法。所述方法包括使任选取代的DMT盐、缓冲液、水和任选地张度剂接触。为避免疑义，本发明第一方面的实施方案比照适用于第三方面。例如，所述盐可以为DMT，所述缓冲液可以包含乙酸和乙酸盐，和/或氯化钠可以用作张度剂。
应当理解，所述方法的接触可以以多种方式实现。通常，将任选取代的DMT盐溶解于水中以形成第一溶液，向其加入缓冲液并溶解形成第二溶液。如果使用张度剂，它通常添加并溶解于第二溶液中。
在一些实施方案中，缓冲液的水溶液与盐接触，其中所述水溶液具有约3.5至约6.5的pH，例如约3.75至约6.5的pH。有时，所述水溶液具有约3.75至约5.75的pH，例如约3.75至约4.25的pH。在一些实施方案中，所述水溶液具有约4.0的pH。
制剂中的任选取代的DMT盐可以通过使作为游离碱的任选取代的DMT与包含一定量缓冲液的水溶液接触形成，所述缓冲液适合于稳定pH并在质子化时充当任选取代的DMT的抗衡离子。因此，本发明的方法可以包括使游离碱形式的任选取代的二甲基色胺与缓冲液、水和任选地张度剂接触。
在一些实施方案中，所述方法还包括调节由接触所得的溶液的pH。由于由接触所得的溶液的pH通常是低的，因此pH调节通常包括使溶液与合适的碱接触。技术人员能够评估哪些碱适合调节由接触所得的溶液的pH，而没有降解任选取代的DMT盐的风险。
通常，由接触所得的溶液的pH用选自以下的任一种调节：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化铵、氢氧化钙和氢氧化镁。在一些实施方案中，用氢氧化钠或氢氧化钾调节pH。
如上所述，为进一步改善制剂的降解，可能需要最小化储存制剂的容器内的总氧含量，容器内的氧在制剂和容器内的顶部空间(如果有的话)之间平衡。因此，可能需要将制剂储存于惰性气氛下，例如通过吹扫顶部空间以将其氧含量从通常在空气中存在的约20％降低至例如少于0.5％。附加地或可替代地，在一些实施方案中，所述方法还包括用惰性气体鼓泡由接触所得的溶液，所述惰性气体例如氮气或氩气，通常为氮气。
从第四方面来看，提供了以改善二甲基色胺盐化合物的盐的可注射药物制剂的降解的缓冲剂的用途，所述化合物任选地被氘取代并且任选地在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选地在4位被磷酸氢根取代。
为避免疑义，本发明第一方面的实施方案比照适用于第四方面。具体地，与所述缓冲剂和所述任选取代的DMT盐有关的第一方面的实施方案比照适用于第四方面。例如，第四方面的缓冲剂可以包含乙酸盐和乙酸；磷酸盐和磷酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；或苯甲酸盐和苯甲酸；以及/或第四方面的任选取代的DMT盐可以包含在25℃下具有约3至约5的pKa的布朗斯台德酸。
如上所述，DMT在抑郁症、强迫障碍和物质滥用障碍的治疗中具有可能的治疗作用(S.A.Barker,2018,同上)。因此，从第五方面来看，本发明提供了第一方面的制剂，用于治疗。
从第六方面来看，本发明提供了第一方面的制剂，用于治疗患者的精神或神经障碍的方法。通常，所述精神或神经障碍选自：(i)强迫障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用和(v)意志缺乏障碍。通常，所述障碍选自重度抑郁障碍、难治性重度抑郁障碍、产后抑郁症、强迫障碍和进食障碍例如强迫性进食障碍。
从第七方面来看，本发明提供了治疗精神或神经障碍的方法，包括向有此需要的患者施用第一方面的制剂。所述精神或神经障碍可以是关于第六方面描述的任何障碍。例如，所述障碍可以选自重度抑郁障碍、难治性重度抑郁障碍、产后抑郁症、强迫障碍和进食障碍如强迫性进食障碍。
为了治疗所述障碍，制剂包含有效量的DMT化合物，即足以降低或停止障碍的进展速率、或足以改善或治愈障碍并因此产生期望的治疗或抑制作用的量。
所述制剂任选地适用于注射，因此其在治疗中的施用通常包括注射制剂。
所述制剂可以适用于推注，其中在一次注射中施用离散量的任选取代的DMT盐，使得体内DMT的浓度迅速增加。推注通常静脉内(直接进入静脉)、肌肉内(肌肉内)、皮内(皮肤下)或皮下(脂肪或皮肤内)施用。
可替代地，所述制剂可以适合于吸入，优选作为气雾剂，例如鼻喷雾剂。
本文提及的每篇参考文献都在此通过引用整体并入，犹如每篇参考文献的全部内容在本文中完整阐述。
参考以下非限制性条款和随后的实施例可以进一步理解本发明：
1.药物制剂，任选地适用于注射，其包含任选被氘取代和任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的二甲基色胺化合物的盐；与该盐不同的缓冲剂；以及水，其中所述制剂具有约3.5至约6.5的pH和约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
2.条款1的制剂，其中所述pH为约3.75至约6.5。
3.条款1的制剂，其中所述pH为约3.75至约5.75。
4.条款1的制剂，其中所述pH为约3.75至约4.25。
5.条款1的制剂，其中所述pH为约4.0。
6.条款1至5中任一项的制剂，其中所述制剂具有约275至约325mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
7.条款1至5中任一项的制剂，其中所述制剂具有约280至约310mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
8.条款1至5中任一项的制剂，其中所述制剂具有约295至约305mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
9.条款1至8中任一项的制剂，其中所述二甲基色胺类化合物任选在5位被甲氧基取代或任选在4位被乙酰氧基或磷酸氢根取代。
10.条款1至9中任一项的制剂，其中所述二甲基色胺类化合物任选在一个或多个选自α、β和二甲基碳原子的位置被氘取代。
11.条款1至9中任一项的制剂，其中所述二甲基色胺类化合物任选在一个或多个选自α和β碳原子的位置被氘取代。
12.条款1至9中任一项的制剂，其中所述二甲基色胺化合物任选在α碳原子处被氘取代一次或两次。
13.条款1至8中任一项的制剂，其中所述盐包含具有约3至约5的pKa的布朗斯台德酸和式I的化合物
其中：
R4和R5均为H且每个XH和每个YH独立地选自H和D，或者
R4和R5之一为H且另一个为乙酰氧基或甲氧基，每个YH为H且每个XH独立地选自H和D，或者
所述盐包含式I的化合物，其中R4为磷酸氢根，R5为H且每个YH和每个XH均为H。
14.条款13的制剂，其中R4和R5均为H。
15.条款14的制剂，其中每个YH为H且每个XH独立地选自H和D。
16.条款13的制剂，其中R4为乙酰氧基且R5为H。
17.条款13的制剂，其中R4为H且R5为甲氧基。
18.条款1至14中任一项的制剂，其中所述任选取代的二甲基色胺化合物为二甲基色胺。
19.条款1至18中任一项的制剂，其中所述盐为任选取代的二甲基色胺化合物和选自以下的酸的盐：富马酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸和葡糖酸。
20.条款19的制剂，其中所述酸为富马酸。
21.条款1至20中任一项的制剂，其中所述任选取代的二甲基色胺化合物具有大于99％的HPLC纯度。
22.条款1至21中任一项的制剂，其中所述任选取代的二甲基色胺的浓度为约0.001至约28mg/mL。
23.条款1至22中任一项的制剂，其中所述任选取代的二甲基色胺的浓度为约2.5至约28mg/mL。
24.条款1至23中任一项的制剂，其中任选取代的二甲基色胺的浓度为约2.5mg/mL。
25.条款1至24中任一项的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸盐和乙酸；磷酸盐和磷酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；苯甲酸盐和苯甲酸；草酸盐和草酸；或甲酸盐和甲酸。
26.条款1至24中任一项的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸盐和乙酸；磷酸盐和磷酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；或苯甲酸盐和苯甲酸。
27.条款1至24中任一项的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸盐和乙酸。
28.条款27的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸钠和乙酸，或乙酸钾和乙酸。
29.条款1至28中任一项的制剂，其中所述制剂包含浓度为约15mM至约75mM的缓冲液。
30.条款29的制剂，其中缓冲液的浓度为约20mM至约30mM。
31.条款29的制剂，其中缓冲液的浓度为约25mM。
32.条款1至31中任一项的制剂，其中所述制剂还包含张度剂。
33.条款1至32中任一项的制剂，其中所述制剂基本上由盐、缓冲液、水和任选地张度剂组成。
34.条款1至32中任一项的制剂，其中所述制剂由盐、缓冲液、水和任选地张度剂组成。
35.条款32至34中任一项的制剂，其中所述张度剂为氯化钠。
36.条款35条的制剂，其中所述制剂包含浓度为约120mM至约140mM的氯化钠。
37.条款35条的制剂，其中所述氯化钠的浓度为约125mM至约135mM。
38.条款35条的制剂，其中所述氯化钠的浓度为约130mM。
39.条款1至38中任一项的制剂，其具有少于2ppm的氧含量。
40.条款39的制剂，其具有在0.1ppm和2ppm之间的氧含量。
41.条款1至40中任一项的制剂，其储存于适合防止紫外光穿透的容器中。
42.条款41的制剂，其中所述容器为琥珀色玻璃小瓶。
43.适用于制备条款1至42中任一项的制剂的试剂盒，所述试剂盒包含任选被氘取代并且任选在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选在4位被磷酸氢根取代的二甲基色胺化合物的盐；以及与该盐不同的缓冲剂。
44.制备如条款1至42中任一项所定义的药物制剂的方法，包括使盐、缓冲液、水和任选地张度剂接触。
45.条款44的方法，其中缓冲液的水溶液与盐接触，其中所述水溶液具有如条款1至5中任一项所定义的pH。
46.条款44或45的方法，其中所述方法包括使游离碱形式的任选取代的二甲基色胺与缓冲液、水和任选地张度剂接触。
47.条款44至46中任一项的方法，还包括调节由接触所得的溶液的pH。
48.条款47的方法，其中用氢氧化钠或氢氧化钾调节pH。
49.条款44至48中任一项的方法，还包括用惰性气体鼓泡由接触所得的溶液。
50.条款49的方法，其中所述惰性气体为氮气。
51.缓冲剂以改善二甲基色胺的盐的可注射药物制剂的降解的用途，所述二甲基色胺任选地被氘取代并且任选地在4位或5位被乙酰氧基或甲氧基取代或任选地在4位被磷酸氢根取代。
52.条款51的用途，其中所述盐如条款13-24中任一项所定义。
53.如条款1至42中任一项所定义的制剂或条款43的试剂盒，用于治疗。
54.如条款1至42中任一项所定义的制剂或条款43的试剂盒，用于治疗患者的精神或神经障碍的方法。
55.用于条款54的用途的制剂，其中所述精神或神经障碍选自：(i)强迫障碍，(ii)抑郁障碍，(iii)焦虑障碍，(iv)物质滥用和(v)意志缺乏障碍。
56.用于条款55的用途的制剂，其中所述障碍为重度抑郁障碍。
57.用于条款55的用途的制剂，其中所述障碍为难治性重性抑郁障碍。
58.用于条款55的用途的制剂，其中所述障碍为产后抑郁障碍。
59.用于条款55的用途的制剂，其中所述障碍为强迫障碍。
60.用于条款55的用途的制剂，其中所述障碍为进食障碍。
61.用于条款60的用途的制剂，其中所述进食障碍为强迫性进食障碍。
62.治疗精神或神经障碍的方法，包括向有此需要的患者施用如条款1至42中任一项所定义的制剂。
63.条款62的方法，其中所述精神或神经障碍如条款55至61中任一项所定义。
实施例
实施例1：
使用以上方案3中描述的化学，将N,N-DMT 220.9g(为游离碱)制备为N,N-DMT富马酸盐。还使用改进的条件生产了另外4-6g六种部分氘代的混合物。
在方案3中，使用了碳二亚胺偶联剂EDC.HCl和加和偶联剂(其增强偶联剂的反应性)HOBt。更通常地，两种或更多种偶联剂的组合包含选自(i)磷鎓偶联剂和碳二亚胺偶联剂，所述偶联剂选自DCC、EDC和DIC；以及(ii)加和偶联剂，选自HOBt、HOOBt、HOSu、HOAt、2-氰基-2-(肟基)乙酸乙酯和DMAP。通常，如下例所示，使用EDC，优选为其HCl盐。通常，如下例所示，加和偶联剂为HOBt。通常，如下例所示，使用EDC，优选为其HCl盐，结合加和偶联剂HOBt。
阶段1：吲哚-3-乙酸和二甲胺的偶联
在N2下，向5L容器中加入吲哚-3-乙酸(257.0g,1.467mol)、羟基苯并三唑(HOBt,～20％湿)(297.3g,1.760mol)和二氯甲烷(2313mL)，得到乳白色悬浮液。然后在16-22℃下在5分钟内分批加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl,337.5g,1.760mol)。在环境温度下，搅拌反应混合物2小时，之后在20-30℃下在20分钟内逐滴加入THF中的2M二甲胺(1100mL,2.200mol)。在环境温度下，搅拌所得的溶液1小时，HPLC显示1.1％吲哚-3-乙酸和称为阶段1的98.1％目标产物)。然后向反应混合物加入10％ K2CO3(1285mL)并搅拌5分钟。分离各层，并用二氯甲烷(643mL x 2)萃取上方的水层。合并有机萃取物，并用饱和盐水(643mL)洗涤。有机萃取物然后经MgSO4干燥，过滤并在45℃真空中浓缩。这得到303.1g粗阶段1，为灰白色粘性固体。然后在50℃下在叔丁基甲基醚(TBME,2570mL)中使粗物质进行浆料2小时，之后冷却至环境温度，过滤并用TBME(514mL x 2)洗涤。滤饼然后在50℃真空中干燥，得到266.2g阶段1(产率＝90％)，为灰白色固体，HPLC纯度为98.5％，且NMR纯度>95％。
阶段2：DMT的制备
在N2下，向5L容器中加入阶段1(272.5g,1.347mol)和四氢呋喃(THF,1363mL)，得到灰白色悬浮液。然后在20-56℃下在35分钟内逐滴加入THF中的2.4M LiAlH4(505.3mL,1.213mol)，得到琥珀色溶液。将溶液加热至60℃，持续2小时，HPLC显示阶段1ND，目标产物(称为阶段2，92.5％)，杂质1(2.6％)，杂质2(1.9％)。将全部的反应混合物冷却至环境温度，然后在20-30℃下在30分钟内逐滴加至25％罗谢尔盐(aq)(2725mL)溶液中。使得到的乳白色悬浮液在20-25℃下搅拌1小时，然后分离各层，并用饱和盐水(681mL)洗涤上方的有机层。有机层然后经MgSO4干燥，过滤并在45℃真空中浓缩。将所得的粗油与乙醇(545mL x 2)进行共沸。得到234.6g(产率＝92％)阶段2，HPLC纯度为95.0％且NMR纯度>95％。
阶段3a(i)-(iii)：DMT富马酸盐的晶种的制备
将阶段2(100mg)加入8体积的乙酸异丙酯中并加热至50℃，之后加入富马酸(1当量)的乙醇溶液。然后使烧瓶在50℃下熟化1小时，之后冷却至室温并搅拌过夜，得到白色悬浮液。通过过滤分离固体并在50℃下干燥4小时以得到161mg产物(>99％产率)。通过HPLC测定纯度为99.5％，并通过NMR测定纯度为>95％。
在方法(i)中用异丙醇代替乙酸异丙酯，搅拌过夜后得到白色悬浮液。通过过滤分离固体并在50℃下干燥4小时，得到168mg产物(>99％产率)。通过HPLC测定纯度为99.8％，并通过NMR测定纯度为>95％。
在方法(i)中用四氢呋喃代替乙酸异丙酯，搅拌过夜后得到白色悬浮液。通过过滤分离固体并在50℃下干燥4小时，得到161mg产物(>99％产率)。通过HPLC测定纯度为99.4％，并通过NMR测定纯度为>95％。
通过X射线粉末衍射分析，显示方法9i)至(iii)中每一种的产物都是相同的，其被标记为图谱A。
阶段3b：DMT富马酸盐的制备
在N2下，向5L法兰烧瓶加入富马酸(152.7g，1.315mol)和阶段2(248.2g，1.315mol)的乙醇(2928mL)溶液。将混合物加热至75℃，得到深棕色溶液。将溶液精密过滤至预热的(80℃)5L夹套容器中。然后将溶液冷却至70℃并用图谱A(0.1wt％)接种，使晶种成熟30分钟，之后以5℃/小时的速率冷却至0℃。在0℃下另外搅拌4小时后，将该批次过滤并用冷乙醇(496mL x 2)洗涤，然后在50℃干燥过夜。这得到312.4g(产率＝78％)阶段3，HPLC纯度为99.9％，且NMR纯度>95％。XRPD：图谱A。
类似于以上刚刚描述的DMT富马酸盐，制备了5-甲氧基-DMT富马酸盐，除了使用5-甲氧基吲哚-3-乙酸。
DMT化合物的氘代混合物的合成
采用在阶段2中使用固体LiAlH4/LiAlD4混合物的改进合成，与上述用于未氘代DMT的方法的0.9当量相比，使用了1.8当量LiAlH4/LiAlD4。
进行了六次氘代反应。
DMT化合物的氘代混合物(使用1:1LiAlH4:LiAlD4 )的代表性合成
在N2下，向250mL三颈烧瓶中加入LiAlH4(1.013g,26.7mmol)、LiAlD4(1.120g,26.7mmol)和THF(100mL)。将所得的悬浮液搅拌30分钟，之后在20-40℃下在15分钟内分批加入阶段1(6g,29.666mmol)。然后将反应混合物加热至回流(66℃)，持续2小时，HPLC显示没有阶段1剩余。将混合物冷却至0℃，并在<30℃下在30分钟内用25％罗谢尔盐(aq)(120mL)淬灭。搅拌所得的乳状悬浮液1小时，然后使其分离。去除下方的水层，并用饱和盐水(30mL)洗涤上方的有机层。有机物然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。这得到4.3g粗物质。粗品然后加入乙醇(52mL)中，并加入富马酸(2.66g,22.917mmol)，之后加热至75℃。使所得的溶液冷却至环境温度过夜，之后进一步冷却至0-5℃持续1小时。通过过滤分离固体，并用冷乙醇(6.5mL x 2)洗涤。滤饼在50℃干燥过夜，得到5.7g(产率＝63％)产物，HPLC纯度为99.9％，且NMR纯度>95％。
氘代的程度的评估
这是通过LCMS-SIM(SIM＝单离子监测)实现的，该分析在N,N-二甲基色胺化合物的保留时间给出三种氘代N,N-二甲基色胺(N,N-二甲基色胺(D0)、α-氘代-N,N-二甲基色胺(D1)和α,α-二氘代-N,N-二甲基色胺(D2))的每个质量的单独离子计数。然后从这些离子计数计算每种组分的百分比。
例如，％D0＝[D0/(D0+D1+D2)]x 100。
HPLC参数
质谱参数
MS-SIM范围为目标质量±0.1m/z
六个氘代反应的数据制表于下表A中：
为合成5-甲氧基-N,N-二甲基色胺或4-甲氧基-N,N-二甲基色胺，可以分别用5-甲氧基吲哚-3-乙酸(见以下描述的α,α-二氘代-5-甲氧基二甲基色胺的合成)或4-甲氧基吲哚-3-乙酸替代3-吲哚乙酸(见方案3)，这两种都是商业可获得的(对于5-甲氧基吲哚-3-乙酸，例如来自Sigma-Aldrich(代号M14935-1 G)，对于4-甲氧基吲哚-3-乙酸，见例如Aaronchemicals(代号AR00VTP1))。
5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(见Sigma-Aldrich代号M-168-1ML)、4-甲氧基-N,N-二甲基色胺(见Cayman Chemical代号9000895)、4-乙酰氧基-N,N-二甲基色胺(见CaymanChemical代号14056)和3-[2-(二甲氨基)乙基]-1H-吲哚-4-基磷酸酯(赛洛西宾，见Sigma-Aldrich CAS编号520-52-5)也是商业可获得的。
α,α-二氘代-5-甲氧基二甲基色胺的合成
阶段1：
在N2下，向100mL三颈烧瓶加入5-甲氧基吲哚-3-乙酸(3.978g,19.385mmol)、HOBt(-20％湿)(3.927g,23.261mmol)和DCM(40mL)。然后在<30℃下在15分钟内分批加入EDC.HCl(4.459g,23.261mmol)。在环境温度下，搅拌反应混合物搅拌1小时，之后在<25℃下在15分钟内逐滴加入2M二甲胺(14.54mL,29.078mmol)。搅拌1小时后，HPLC显示没有SM残留。然后向反应混合物加入10％ K2CO3(20mL)，搅拌5分钟，然后使其分离。去除下方的水层，并用DCM(10mL x 2)反萃取。合并有机萃取物，用饱和盐水(10mL)洗涤，然后经MgSO4干燥并过滤。滤液在45℃真空中浓缩，得到3.898g活性产物(产率＝87％)，HPLC纯度为95.7％。
阶段2：
在N2下，向100mL三颈烧瓶加入阶段1甲氧基衍生物(3.85g,16.586mmol)和THF(19.25mL)。然后在<40℃下在30分钟内逐滴加入THF中的2.4M LiAlD4(6.22mL,14.927mmol)。将反应混合物加热至60℃持续1小时，HPLC显示剩余0.1％ SM。然后将反应混合物冷却至环境温度，并在<30℃下在30分钟内逐滴淬灭于25％罗谢尔盐(38.5mL)中。将所得的悬浮液搅拌1小时，之后使其分离。然后去除下方的水层，并用饱和盐水(9.6mL)洗涤上方的有机层。有机物然后经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，之后与EtOH(10mL x 2)进行共沸。这得到3.196g活性产物(产率＝88％)，HPLC纯度为91.5％。
阶段3：
在N2下，向50mL三颈烧瓶加入富马酸(1.675g,14.430mmol)和阶段2甲氧基衍生物(3.15g,14.299mmol)的EtOH(37.8mL)溶液。然后将混合物加热至75℃，持续1小时，这没有如预期的产生溶液，将混合物进一步加热至回流(78℃)，其仍然未能得到溶液。因此将悬浮液冷却至0-5℃，过滤并用EtOH(8mL x 2)洗涤，之后在50℃下干燥过夜。这得到3.165g(产率＝65％)物质，HPLC纯度为99.9％。
制剂的开发
开发了DMT富马酸盐的与人血清等渗并且适用于静脉内(IV)推注施用的稳定制剂。还开发了用于制备包含浓度为2.5mg/mL的DMT富马酸盐的这种制剂的合适方法。制备这些制剂并将其放置于加速储存下以评估几周后的稳定性。
所有以下所述的浓度均按照游离碱表示(即不存在富马酸根抗衡离子)。为此，已将校正因子1.59应用于所提供的特定批次的药物物质。
实验细节
初步试验
评估了DMT富马酸盐以10mg/mL的浓度在少量选择的水性媒介物(水、盐水、20mM磷酸盐缓冲液以及缓冲液和盐水的组合)中的溶解度。
使用均为二水合物盐的219.53mg二价形式[HPO4][Na]2和183.7mg一价形式[H2PO4]Na制备磷酸盐缓冲液(100mL)。通过添加NaOH(1M)将溶液调节至pH 7.0，然后定容。制备了10mL的10mg/mL制剂。
初步试验了与盐水组合的磷酸盐缓冲液(20mM磷酸盐缓冲液于0.45％w/v盐水中)，作为生理学上可接受的制剂的良好起点，没有溶解度问题。为制备该溶液，首先将氯化钠溶解于水中以产生盐水溶液(100mL,0.45％w/v)。然后将以上描述量的磷酸盐溶解于盐水溶液中并使用NaOH(1M)调节pH。
DMT富马酸盐易溶于每种水性媒介物。在外观方面，每种溶液都是澄清米黄色，其在过滤(使用0.2μm过滤器)时被去除以产生澄清无色溶液。这些溶液的pH在3-4范围内。
试验了30和50mM(作为磷酸盐缓冲液，pH 7.4，在0.45％w/v氯化钠中制备)的缓冲强度，以评估缓冲液对包含浓度为2或2.5mg/mL DMT富马酸盐的制剂的pH控制的效果。选择该缓冲强度范围是为了确定所需的缓冲强度，从而将制剂的pH固定至约pH 7.4。当开发注射制剂时，通常将制剂的pH与患者血清的pH匹配。人血清具有约为7.4的pH。缓冲液如下制备。通过将9g氯化钠溶解于2升水中制备盐水溶液。将磷酸盐(例如30mM＝二价二水合物(4.29g)、一价二水合物(1.43g)、50mM＝二价二水合物(7.28g)、一价二水合物(2.25g))溶解于盐水溶液中，使用NaOH(1M)将pH调节至7.4。9g NaCl于2升水中。用1M NaOH将pH调节至pH 7.4。
制备后每种溶液的初始pH低于7.4。在20mM时，初始pH值为5.9，溶液在实验室中储存过夜后继续下降，表明缓冲液在20mM浓度的缓冲能力不足。在30mM和50mM缓冲强度下，初始pH值均为>6.5且保持稳定。
进行了短期稳定性评估，并将获得的关于pH、同渗质量摩尔浓度和含量的数据呈现于表1和表2中。表2中的数据是储存制剂于40至50℃之间获得的。
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值得注意的是，储存于环境条件下(在40℃下1周)的必选缓冲液，没有N2鼓泡或控制紫外光照射，储存1周后含有1.13％有关物质。这与以下Britton-Robinson缓冲制剂在相同条件下形成的有关物质进行了比较。
制剂的开发
材料
表3提供了用于稳定性目的的DMT富马酸盐的详细信息，并且表4列举了使用的赋形剂。
表3-用于稳定性研究的DMT富马酸盐
| 材料 | 批次编号 | 供应商 |
| DMT富马酸盐 | SPL026 | Onyx Scientific,Sunderland |
表4-用于制剂开发研究的赋形剂
设备
表5中列举了整个研究使用的设备，不包括标准实验室玻璃器皿。根据需要，按照所有测量的标准操作程序进行设备的校准和验证。
表5-在制剂开发研究期间使用的典型设备
| 物品 | 品牌和型号 | 资产编号 |
| 天平 | Mettler Toledo,MX5 | 32721 |
| 天平 | Sartorius,ME215S | 31476 |
| 单搅拌板 | Bibby HB502 | 20234 |
| pH计 | Mettler Toledo,MP225 | 20322 |
| 同渗质量摩尔浓度 | Advanced Instruments Osmo 1 | 38564 |
| 过滤器 | Millex MP PES 0.22μm | n/a |
| 灯箱 | Heraeus SunTest | 28 694 |
同渗质量摩尔浓度读数
使用Advanced Instruments Osmol仪器获得同渗质量摩尔浓度读数。使用单个样品注射器将样品引入渗透压力计，该渗透压计采用行业优选的冰点降低原理来准确且精确地测定同渗质量摩尔浓度。
在分析之前使用50、850和2000mOsm/kg H2O校准标准进行仪器验证，以确认准确性。
pH读数
使用Mettler Toledo MP225 pH计获得pH读数。将电极探针插入包含于玻璃小瓶中的试验溶液中，在环境温度下短暂搅拌。
在每次使用之前和之后进行仪器验证，如提供的使用在pH 1.68至10.01范围内的pH缓冲溶液，以确认准确性。
高效液相色谱(HPLC)
采用以下HPLC参数以评估作为制剂开发一部分制备的DMT富马酸盐的溶液的含量和有关物质(由DMT富马酸盐降解所得的物质)的量。
制剂开发
初步评估了对于一系列从pH 4到pH 10的不同pH值的DMT富马酸盐的溶解度。然后在pH 4至pH 9的pH范围内，以目标浓度为2.5mg/mL的DMT富马酸盐制备了制剂。
DMT富马酸盐在不同pH值下的溶解度
在Britton-Robinson(B-R)缓冲溶液中制备了七种溶液，每种溶液含有浓度为20mg/mL的DMT富马酸盐。当DMT富马酸盐溶解于每种试验制剂中时(DMT富马酸盐极易溶解，只需在每种制剂中旋转和摇动)，然后使用氢氧化钠溶液将每种试验制剂的pH调节至pH 4、5、6、7、8和9。
在pH 4、5、6和7下，浓度为20mg/mL的DMT富马酸盐的溶解度被证实了——这些溶液是澄清且无色的。在pH 8的样品浑浊，且在pH 9和pH 10的样品含有沉淀。在环境条件下储存过夜后，测量每种溶液的pH，并且结果显示与初始pH值没有变化。然后过滤每个样品并分析含量。包括存在沉淀的高pH溶液的每种溶液都含有大约相同含量的DMT富马酸盐。
pH稳定性
在40mM Britton-Robinson缓冲溶液中评估了对于缓冲溶液范围为pH 4至9(标称)的2.5mg/mL浓度的DMT富马酸盐的pH稳定性。在制备时，在40℃下储存7天后，然后再在40℃下储存另外的3天和在50℃下储存另外的7天(因此总共再储存10天)后，测量了每种制剂的pH值。在制备时，然后在储存7天和17天后对这些制剂的含量(含量测定)和有关物质进行了分析。
取pH 7(标称)溶液的另外两份等分试样用于附加试验，一份用氮气鼓泡，并且第二份在强紫外光下应激4小时，相当于1个ICH单位(200瓦时UVA，60万勒克斯时)。
在制备每种制剂时，有0.14单位(pH 4制剂)至1.29单位(pH 9制剂)范围的pH下降，这是由于药物物质的酸性。一旦制备好，每种制剂的pH在两个随后的稳定性时间点保持稳定(表6)。
制备时和在两个随后的稳定性时期通过HPLC测定了DMT富马酸盐的浓度(表7)。所有结果都证实制备准确，第7天或第17天均没有显著的浓度变化。在实验过程中，唯一的显著变化是对标称pH 7制剂的等分试样进行光应激后的浓度降低。这伴随着观察到的降解物显著增加。
在有关物质方面，仅报告了大于总峰面积0.05％的峰。总结的有关物质数据呈现于表8中，单独的值呈现于表9(在40℃下储存7天)和表10(在40℃下储存10天，再在50℃下储存7天)中。
在制备时，不存在有关物质峰。在第7天时，仅pH 9的制剂在1.11的相对保留时间处含有一个峰。7天升高储存后，仅观察到极小的附加峰，制剂进一步应激(随着时间的推移储存温度增加)，并且在储存17天后分析时，在几种制剂中存在附加峰，有明显可见的趋势，峰个数和峰面积随着pH增加而增加，范围从无峰(pH 4)至总峰面积为0.61％(pH 9)的3个峰。氮气鼓泡的制剂(pH 7)显著比其未鼓泡的等同物更稳健，这证实氧化作用是一种降解途径。光应激的制剂是降解最严重的样品，有关物质总值为1.68％。
表6-SPL026在Britton-Robinson缓冲液中的pH稳定性测量
表7-SPL026在Britton-Robinson缓冲液中的pH稳定性(含量)
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表8-SPL026在Britton-Robinson缓冲液中的pH稳定性有关物质总含量
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初始制剂与B-R缓冲制剂的稳定性比较
如上所述，包含必选缓冲液的DMT富马酸盐制剂储存于40至50℃的温度下，没有N2鼓泡或控制紫外光照射，储存1周后含有1.13％的有关物质。在表11中比较了在40至50℃储存一周时在必选制剂和B-R制剂中形成的有关物质的量。储存1周后，在相同条件下储存的包含B-R缓冲液的DMT富马酸盐制剂含有少于0.02％的有关物质(有关物质比必选制剂少>5.7x)，表明B-R制剂更高的稳定性。
如上所述，当开发注射制剂时，通常将制剂的pH与患者血清的pH匹配。人血清具有为约7.4的pH。因此，任选取代的二甲基色胺化合物的盐的显而易见必选制剂为具有7.4pH的制剂。在7.0或更低的pH值下制备的这类盐的制剂具有较高的稳定性是出乎意料的。
表11-必选制剂和本发明制剂的短期制剂稳定性评估
候选制剂开发
根据pH稳定性评估的结果，决定将制剂pH固定在pH 4.0(储存一周后，在pH 4.0的B-R制剂不含对应于有关物质的峰，表明这是最稳定的制剂)，并且决定在20mM和40mM的浓度下评估磷酸盐和乙酸盐缓冲系统的用途，因为这两者在稳定性最佳pH下均很好地缓冲，并评估氯化钠和右旋糖两者作为张度剂。
制剂制备
每种单独制剂(编号1至8)的详细信息呈现于表12和表13中。对于每种制剂，将必需的酸和张度剂溶解于80mL水中。然后用1M氢氧化钠溶液将溶液的pH调节至pH 4(±0.5)。然后溶解药物物质，再用1M氢氧化钠将pH调节至pH 4(±0.1)，然后用水定容，并且最后检验pH和根据需要调节。对于每种制剂，都记录了使用的氢氧化钠的体积。下表12(盐水)和表13(右旋糖)中呈现了每种制剂的组成。
取每种制剂的等分试样用于含量/有关物质和同渗质量摩尔浓度检验。将每种制剂的剩余部分过滤(过滤器尺寸0.2μm)至透明玻璃多剂量小瓶中，用氮气鼓泡，加盖并放置储存(60℃)14天。将40mM磷酸盐/右旋糖制剂(制剂8)分成两份等分试样，一份等分试样储存于琥珀色玻璃多剂量小瓶中，并且另一份等分试样储存于透明玻璃多剂量小瓶中。
表12-候选物SPL026制剂制备(盐水)
表13-候选物SPL026制剂制备(右旋糖)
结果
表14中呈现了在制备时和储存于60℃后制剂的浓度、同渗质量摩尔浓度和pH结果。表15中呈现了储存后的有关物质结果。
制备时，所有制剂均为澄清无色溶液。制备后，任何制剂中均不存在有关物质。
从储存中取出后，所有制剂在其外观方面不再是无色的，而是获得了不同程度的少许米黄色，但都保持澄清，制剂5(20mM乙酸盐缓冲液/右旋糖)中颜色是最明显的，其具有最高浓度的有关物质。
对于每种试验制剂，证实同渗质量摩尔浓度和pH是稳定的，没有显著变化。
作为超出总峰面积0.05％的峰的总有关物质范围在0.07％至0.52％之间。这些数据表明，对于SPL026，相对于右旋糖盐水是优选张度剂。
储存于琥珀色玻璃中的40mM磷酸盐/右旋糖制剂的所有第14天结果映照了透明玻璃结果，证实在这些储存条件方面，透明玻璃/琥珀色玻璃储存对稳定性没有影响，但鉴于之前提到的光不稳定性，琥珀色玻璃应用作初级包装。
表14-候选物SPL026制剂结果，含量、同渗质量摩尔浓度和pH
表15-候选物SPL026制剂在60℃下储存14天后的有关物质含量
结论
14天稳定性评估后，所有候选制剂在同渗质量摩尔浓度和pH方面都是稳定的。对于制剂1至3，在达到的浓度方面没有变化，而对于制剂5-8变化(储存损失)小(<0.1mg.mL-1)。对于每种候选制剂，有关物质非常低，在总峰面积的0.07％至0.52％之间。在右旋糖制剂中观察到比在盐水制剂中更多的有关物质。
回顾数据后，选择了以下SPL026制剂(本文称为SPL026制剂10)。这是基于制剂1，但乙酸盐缓冲剂含量略有增加，以确保在保质期内在制剂中稳健缓冲，但以足够低的水平以确保血液缓冲作用最小。稍微降低氯化钠水平以补偿附加的乙酸盐，但维持等渗溶液。制备了该制剂并在制备时分析了含量、pH和同渗质量摩尔浓度。表16中呈现了制备细节和取得的结果。
表16-SPL026，2.5mg/mL制剂10制备和结果
所述制剂的临床技术批次具有以上组成。临床批次根据良好生产规范(GoodManufacturing Practices,GMP)制造。使用技术批次以在制备临床批次之前建立稳定性数据。早期的技术数据有助于确定符合GMP的临床批次的保质期。
制剂制备的推荐工艺概述(批量100mL)
媒介物的制备
1M氢氧化钠溶液(100mL)的制备
1)称重4g氢氧化钠颗粒至适当大小的烧杯中。
2)将80mL注射用水(WFI)水分配至烧杯中。
3)磁力搅拌以实现溶解并使溶液冷却至实验室温度。
4)加入纯水以达到100mL。
5)转移到1型硼硅酸盐玻璃容器中。
制剂10(2.5mg/mL)的制备
1.准确称重760mg氯化钠至合适的容器中
2.减差称重所需量的药物物质至合适的容器中(玻璃称重船)。确保所取的药物物质的质量包括盐和纯度的校正。
3.小心转移称重的药物物质至烧杯中。用WFI漂洗称重容器，确保无固体残留。向药物物质添加更多的WFI直至所需总体积的3/4，并且磁力搅拌以溶解。添加批量乙酸(注意乙酸易挥发，因此称重后必须立即进行此步骤)。
4.添加预先称重的氯化钠。
5.一旦完成溶解，逐滴添加新鲜制备的1M氢氧化钠溶液将制剂的pH调节至pH 4(±0.1)，同时不断搅拌。
6.在合适的容器中定容，并且最后检验pH为pH 4(±0.1)并根据需要调节。
7.药物产品溶液是澄清的，有非常轻微的少许米黄色。过滤时去除这种颜色(步骤6)，留下无色溶液滤液。
8.氮气鼓泡通过制剂，直到测得的溶解氧含量低于2ppm。
9.注射器过滤溶液，通过0.22μm或0.2μm至琥珀色玻璃多剂量小瓶中。
制剂10的稳定性(技术批次)
外观和pH
表17呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和40°/75％ RH下储存后制剂10(技术批次)的外观和pH结果。在T＝0(初始分析)时，pH满足3.8-4.2的规范，并且同渗质量摩尔浓度满足270-330mOsm/kg(296mOsm/kg)的规范。到T＝9个月时，储存于2-8℃或25℃/60％ RH下的外观没有显著变化。然而，在40℃/75％RH下，在T＝6个月时，产品有明显的颜色变化。当与其他储存条件相比时，当储存于40℃/75％ RH下，在2个月和3个月点有颜色变化的迹象，但在6个月时颜色变化明显。当储存于2-8℃或25℃/60％ RH下到第9个月时间点pH没有变化，或者当储存于40℃/75％RH下到第6个月时间点pH没有变化。
表17.制剂10在规定条件下储存后的外观和pH
亚可见颗粒
表18呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和40°/75％ RH下储存后制剂10(技术批次)中亚可见颗粒数量。在2-8℃、25℃/60％ RH和40℃/75％ RH下储存6个月后，亚可见颗粒没有显著变化(见表18)。
表18.在规定条件下储存后制剂10的亚可见颗粒
1填充体积为10.5mL
2每小瓶直径≥10μm的颗粒数<6000＝PASS并且每小瓶直径≥25μm的颗粒数<600＝PASS
可抽取体积
表19呈现了来自制剂10(技术批次)的6个小瓶的可抽取体积。用于计算体积的密度取自分批生产中使用的安慰剂数据(1.008g/cm3)。可抽取体积符合NLT 10.0mL的规范。
表19.制剂10的可抽取体积
回收百分比
表20呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和40°/75％ RH条件下储存后制剂10(技术批次)中SPL026(游离碱，mg/mL)的回收百分比。在2-8℃或25℃/60％RH下储存9个月后和在40℃/75％ RH下储存6个月后，制剂的纯度没有显著变化。所有回收率与理论浓度和T＝0相比均在90.0-105.0％的规范内。
表20.在规定条件下储存后来自制剂10的SPL026回收百分比
1作为理论2.5mg/mL的百分比。
2作为初始(T＝0)结果的百分比。
3作为预过滤结果的百分比。
纯度/有关物质
表21、表22和表23中分别呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和在40°/75％ RH下储存后SPL026的纯度(游离碱，mg/mL)和在制剂10(技术批次)中不同保留时间观察到的杂质量。在2-8℃和25℃/60％RH下储存9个月后，制剂中观察到的总杂质略有增加，这是由于在RRT 1.04的杂质首次被观察到并且在两个条件下均高于LOQ限值。对于储存在40℃/75％RH下的样品，注意到自2个月后总杂质增加。与其他储存条件相比，注意到在40℃/75％RH下，从T＝2个月开始在RRT 1.60观察到的杂质增加，这可能归因于40℃的较高的储存温度。
表21.在2-8℃储存后来自制剂10的SPL026的纯度/有关物质
1SPL026纯度计算为100—总有关物质。
2有关物质总和≥0.05％
表22.在25℃/60％RH下储存后来自制剂10的SPL026的纯度/有关物质
1SPL026纯度计算为100—总有关物质。
2有关物质的总和≥0.05％
表23.在40℃/75％RH下储存后来自制剂10的SPL026的纯度/有关物质
1SPL026纯度计算为100—总有关物质。
2有关物质总和≥0.05％
制剂10的稳定性(临床批次)
在T＝0(初始分析)时，pH满足3.8-4.2的规范，同渗质量摩尔浓度满足270-330mOsm/kg(为306mOsm/kg)的规范，并且可抽取体积满足10.0mL(为10.4mL)的NLT。此外，在T＝0时，尺寸≥10μm的亚可见颗粒数为4颗粒/小瓶，并且尺寸≥25μm的颗粒数为0颗粒/小瓶，这完全在尺寸≥10μm的不超过6000颗粒/小瓶和尺寸≥25μm的不超过600颗粒/小瓶的规范内。在T＝0时，制剂的紫外可见光谱符合参考光谱(λmax在221±3nm和279±3nm)，并且在参考标准的±2％保留时间处观察到信号。最后，在T＝0时，容器闭合完整性试验显示没有染料进入，且制剂是无菌的，包含<0.01EU/mL的细菌内毒素，这完全在20.5EU/mL的规范内。
外观和pH
表24中呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和40°/75％ RH下储存后制剂10(临床批次)的外观和pH结果。到T＝3个月时，储存于2-8℃、25℃/60％ RH或40℃/75％ RH下的外观没有显著变化。在3个月点时有颜色变化的迹象。pH没有变化。
表24.在规定条件下储存后制剂10的外观和pH值
回收百分比
表25中呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和40°/75％ RH下储存后制剂10(临床批次)中SPL026(游离碱，mg/mL)的回收百分比。在2-8℃或25℃/60％RH和40℃/75％ RH下储存3个月后，制剂的纯度没有显著变化。所有回收率与理论浓度和T＝0相比均在95.0-105.0％的规范内。
表25.在规定条件下储存后来自制剂10的SPL026的回收百分比
纯度/有关物质
表26、表27和表28中分别呈现了在制备时以及在2-8℃、25℃/60％相对湿度(RH)和40°/75％ RH储存后SPL026(游离碱，mg/mL)的纯度和在制剂10(临床批次)中不同保留时间观察到的杂质量。
表26.在2-8℃下储存后来自制剂10的SPL026的纯度/有关物质
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2有关物质总和≥0.05％
表27.在25℃/60％RH下储存后来自制剂10的SPL026的纯度/有关物质
2有关物质总和≥0.05％
表28.在40℃/75％RH下储存后来自制剂10的SPL026的纯度/有关物质
2有关物质总和≥0.05％
Claims (13)
1.适合于注射的药物制剂，包含：
任选在一个或多个选自α、β和二甲基碳原子的位置被氘取代的二甲基色胺的富马酸盐；
与该盐不同的缓冲剂；以及
水，
其中所述制剂具有约3.75至约6.5的pH和约250至约350mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度；和
所述缓冲剂选自乙酸盐、乙酸、柠檬酸盐、柠檬酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸、磷酸盐和磷酸；或者所述缓冲剂选自乙酸盐和乙酸；柠檬酸盐和柠檬酸；抗坏血酸盐和抗坏血酸；苯甲酸盐和苯甲酸；草酸盐和草酸；或甲酸盐和甲酸。
2.权利要求1的制剂，其中所述pH为约3.75至约5.75。
3.权利要求1的制剂，其中所述pH为约3.75至约4.25。
4.权利要求1的制剂，其中所述制剂具有约275至约325mOsm/Kg的同渗质量摩尔浓度。
5.权利要求1的制剂，其中所述二甲基色胺在一个或多个选自α、β和二甲基碳原子的位置被氘取代。
6.权利要求1的制剂，其中所述二甲基色胺的富马酸盐具有当通过HPLC测量时大于或等于99％的纯度。
7.权利要求1的制剂，其中所述任选取代的二甲基色胺的浓度为约2.5mg/mL。
8.权利要求1的制剂，其中所述缓冲剂包含乙酸钠和乙酸，或乙酸钾和乙酸。
9.权利要求1的制剂，还包含张度剂，所述张度剂为选自以下的任一种或其组合：氯化钠；氯化钾；右旋糖；葡萄糖；甘露醇；磷酸；乳糖；山梨醇；蔗糖；磷酸盐，例如磷酸钠或磷酸钾；乙酸；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾或乙酸铵；丙氨酸；乙醇；柠檬酸；柠檬酸盐，例如柠檬酸钠或柠檬酸钾；精氨酸；抗坏血酸；抗坏血酸盐，例如抗坏血酸钾或抗坏血酸钠；苄醇；氯化钙；肌酸酐；依地酸；依地酸盐，例如依地酸钠或依地酸钙；甘氨酸；甘油；组氨酸；乳酸；氯化镁；聚乙二醇；丙二醇；碳酸氢钠；氢氧化钠；盐酸；乳酸；乳酸盐，例如乳酸钾或乳酸钠；酒石酸和酒石酸盐，例如酒石酸钠或酒石酸钾，其中张度剂与缓冲剂不同。
10.权利要求9的制剂，其中所述张度剂是浓度为约120mM至约140mM的氯化钠。
11.权利要求1的制剂，其中所述制剂基本上由所述盐、缓冲剂、水和任选地张度剂组成。
12.权利要求1的制剂，其中所述制剂具有少于2ppm的氧含量。
13.权利要求1的制剂，其中所述pH为约4.0至约6.5。
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