JP2023533436A - 注射用製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
・任意で重水素で置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミン化合物の塩;
・前記塩とは別の緩衝剤;及び
・水
を含み、
ここで、当該製剤が約3.5~約6.5のpH及び約250~約350 mOsm/Kgの浸透圧を有する、
医薬製剤(任意で注射に適したもの)を提供する。
・任意で重水素で置換され、及び、任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミン化合物の塩;及び
・前記塩とは別の緩衝剤
を含む。
・抑うつ気分、例えば、悲しい、空虚又は泣きそうに感じる(子供及びティーンエイジャーでは、抑うつ気分は、持続的な易怒性として現れることがある);
・すべてあるいはほとんどの活動において、興味が著しく減少するか、又は喜びを感じない;
・食事療法をしていないのに、体重が有意に減少する、体重が増加する、又は食欲が減少あるいは増加する(子供では、期待される体重増加が見られない);
・不眠又は睡眠願望の増加;
・他者に観察可能な不穏状態又は動作遅延;
・疲労又は活力の減退;
・無価値観、又は過剰なあるいは不適切な罪悪感;
・決断が困難、又は思考あるいは集中が困難;
・死あるいは自死に関する反復思考、又は自殺企図
症状の少なくとも1つは、抑うつ気分又は興味あるいは喜びの喪失のいずれかでなければならない。
A.少なくとも2年間、ほとんどの時間、ほとんど毎日、抑うつ気分を有する。
子供及び青年期の若者は、怒りっぽい気分になることがあり、期間は少なくとも1年である。
B.抑うつの間、人は次の症状の少なくとも2つを経験する:
・過食又は食欲不振のいずれか
・過眠又は睡眠障害を有する
・疲労又は活力の減退
・低い自尊心
・集中又は決断が困難
R4及びR5は両方ともHであり、各XH及び各YHは、H及びDから独立して選択されるか、又は
R4及びR5の一方はHであり、他方はアセトキシ又はメトキシであり、各YHはHであり、各XHはH及びDから独立して選択されるか、又は
前記塩は式Iの化合物を含み、ここで、R4はリン酸一水素であり、R5はHであり、各YH及び各XHは、Hである。
N,N-ジメチルトリプタミン、α-モノデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、α,α-ジデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、α,β-ジデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、α,α,β-トリデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、α,β,β-トリデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、及びα,α,β,β-テトラデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミンのいずれか1つ又は任意の組み合わせ;又は
4-アセトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン、4-アセトキシ-α-モノデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、及び4-アセトキシ-α,α-ジデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミンのいずれか1つ又は任意の組み合わせ;又は
5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン、5-メトキシ-α-モノデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン、及び5-メトキシ-α,α-ジデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミンのいずれか1つ又は任意の組み合わせ;及び
フマル酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸及びグルコン酸からなる群より選択される酸(典型的にはフマル酸)。
-第一の組成物であって、任意で重水素により置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されたDMT化合物の塩を含む組成物;及び
-第二の組成物であって、前記塩とは別の緩衝剤を含む組成物;
ここで、前記第一の組成物及び第二の組成物は、水と、及び任意で等張化剤と混合され、得られた混合物が第一の局面の製剤を生成する。
1.医薬製剤(場合により注射に適した医薬製剤)であって、
任意で重水素で置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されているジメチルトリプタミン化合物の塩;
前記塩とは別の緩衝剤;及び
水
を含み、ここで、前記製剤は、約3.5~約6.5のpH及び約250~約350 mOsm/Kgの浸透圧を有する。
2.pHが約3.75~約6.5である、条項1の製剤。
3.pHが約3.75~約5.75である、条項1の製剤。
4.pHが約3.75~約4.25である、条項1の製剤。
5.pHが約4.0である、条項1の製剤。
6.前記製剤が、約275~約325 mOsm/Kgの浸透圧を有する、条項1~5のいずれか1項に記載の製剤。
7.前記製剤が、約280~約310 mOsm/Kgの浸透圧を有する、条項1~5のいずれか1項に記載の製剤。
8.前記製剤が、約295~約305 mOsm/Kgの浸透圧を有する、条項1~5のいずれか1項に記載の製剤。
9.ジメチルトリプタミン化合物が、任意で、5位がメトキシで、又は4位がアセトキシあるいはリン酸一水素で置換されている、条項1~8のいずれか1項に記載の製剤。
10.ジメチルトリプタミン化合物が、任意で、α、β及びジメチル炭素原子から選択される1つ以上の位置にて重水素で置換されている、条項1~9のいずれか1項に記載の製剤。
11.ジメチルトリプタミン化合物が、任意で、α及びβ炭素原子から選択される1つ以上の位置にて重水素で置換されている、条項1~9のいずれか1項に記載の製剤。
12.ジメチルトリプタミン化合物が、任意で、α炭素原子にて、1つ又は2つの重水素で置換されている、条項1~9のいずれか1項に記載の製剤。
13.前記塩が、約3~約5のpKaを有するブレンステッド酸、及び式Iの化合物を含む、条項1~8のいずれか1項に記載の製剤:
R4及びR5は両方ともHであり、各XH及び各YHはH及びDから独立して選択されるか、又は
R4及びR5の一方はHであり、他方はアセトキシ又はメトキシであり、各YHはHであり、及び各XHはH及びDから独立して選択されるか、又は
前記塩は、式Iの化合物を含み、ここで、R4はリン酸一水素であり、R5はHであり、各YH及び各XHはHである。
14.R4とR5の両方がHである、条項13の製剤。
15.各YHがHであり、各XHがH及びDから独立して選択される、条項14の製剤。
16.R4がアセトキシで、R5がHである、条項13の製剤。
17.R4がHで、R5がメトキシである、条項13の製剤。
18.任意で置換されたジメチルトリプタミン化合物が、ジメチルトリプタミンである、条項1~14のいずれか1項に記載の製剤。
19.前記塩が、任意で置換されたジメチルトリプタミン化合物と、フマル酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸及びグルコン酸からなる群より選択される酸とからなる、条項1~18のいずれか1項に記載の製剤。
20.前記酸がフマル酸である、条項19に記載の製剤。
21.任意で置換されたジメチルトリプタミン化合物が、HPLCにより99%を超える純度を有する、条項1~20のいずれか1項に記載の製剤。
22.任意で置換されたジメチルトリプタミンが、約0.001~約28mg/mLの濃度である、条項1~21のいずれか1項に記載の製剤。
23.任意で置換されたジメチルトリプタミンが、約2.5~約28mg/mLの濃度である、条項1~22のいずれか1項に記載の製剤。
24.任意で置換されたジメチルトリプタミンの濃度が、約2.5mg/mLである、条項1~23のいずれか1項に記載の製剤。
25.前記緩衝剤が、酢酸塩及び酢酸;リン酸塩及びリン酸;クエン酸塩及びクエン酸;アスコルビン酸塩及びアスコルビン酸;安息香酸塩及び安息香酸;シュウ酸塩及びシュウ酸;又は、ギ酸塩及びギ酸を含む、条項1~24のいずれか1項に記載の製剤。
26.前記緩衝剤が、酢酸塩及び酢酸;リン酸塩及びリン酸;クエン酸塩及びクエン酸;アスコルビン酸塩及びアスコルビン酸;又は、安息香酸塩及び安息香酸を含む、条項1~24のいずれか1項に記載の製剤。
27.前記緩衝剤が、酢酸塩及び酢酸を含む、条項1~24のいずれか1項に記載の製剤。
28.前記緩衝剤が、酢酸ナトリウム及び酢酸、又は酢酸カリウム及び酢酸を含む、条項27に記載の製剤。
29.前記製剤が、約15mM~約75mMの濃度で前記緩衝剤を含む、条項1~28のいずれか1項に記載の製剤。
30.前記緩衝剤の濃度が、約20mM~約30mMである、条項29の製剤。
31.前記緩衝剤の濃度が、約25mMである、条項29の製剤。
32.前記製剤が、等張化剤をさらに含む、条項1~31のいずれか1項に記載の製剤。
33.前記製剤が、本質的に、前記塩、前記緩衝剤、水、及び任意で等張化剤からなる、条項1~32のいずれか1項に記載の製剤。
34.前記製剤が、前記塩、前記緩衝剤、水、及び任意で等張化剤のみからなる、条項1~32のいずれか1項に記載の製剤。
35.前記等張化剤が塩化ナトリウムである、条項32~34のいずれか1項に記載の製剤。
36.前記製剤が、約120mM~約140mMの濃度の塩化ナトリウムを含む、条項35に記載の製剤。
37.塩化ナトリウムの濃度が、約125mM~約135mMである、条項35に記載の製剤。
38.塩化ナトリウムの濃度が、約130mMである、条項35に記載の製剤。
39.2ppm未満の酸素含有量を有する、条項1~38のいずれか1項に記載の製剤。
40.0.1ppm~2ppmの酸素含有量を有する、条項39に記載の製剤。
41.紫外線の透過を防止するように構成された容器に貯蔵された、条項1~40のいずれか1項に記載の製剤。
42.容器が琥珀色のガラスバイアルである、条項41に記載の製剤。
43.条項1~42のいずれか1項に記載の製剤を調製するのに適したキットであって、
任意で重水素で置換された、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミン化合物の塩;及び
前記塩とは別の緩衝剤
を含む、キット。
44.前記塩、緩衝剤、水及び任意で等張化剤を接触させることを含む、条項1~42のいずれか1項に記載の医薬製剤を調製する方法。
45.前記緩衝剤の水溶液を、前記塩と接触させ、ここで、前記水溶液が、条項1~5のいずれか1項に規定されるpHを有する、条項44に記載の方法。
46.遊離塩基形態である任意で置換されたジメチルトリプタミンを、前記緩衝剤、水及び任意で等張化剤と接触させることを含む、条項44又は45に記載の方法。
47.前記接触から生じる溶液のpHを調整することをさらに含む、条項44~46のいずれか1項に記載の方法。
48.pHが水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで調整される、条項47に記載の方法。
49.前記接触から生じた溶液を、不活性ガスでスパージすることをさらに含む、条項44~48のいずれか1項に記載の方法。
50.前記不活性ガスが窒素である、条項49に記載の方法。
51.任意で重水素で置換され、任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミンの塩の注射用医薬製剤の分解を改善するための、緩衝剤の使用。
52.前記塩が、条項13~24のいずれか1項に定義される通りである、条項51に記載の使用。
53.治療に使用するための、条項1~42のいずれか1項に記載の製剤又は条項43に記載のキット。
54.患者の精神障害又は神経障害を治療する方法において使用するための、条項1~42のいずれか1項に記載の製剤又は条項43に記載のキット。
55.前記精神障害又は神経障害が、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)不安障害、(iv)物質乱用、及び(v)意欲消失障害からなる群より選択される、条項54に記載の使用のための製剤。
56.前記障害が大うつ病性障害である、条項55に記載の使用のための製剤。
57.前記障害が治療抵抗性大うつ病性障害である、条項55に記載の使用のための製剤。
58.前記障害が産後うつ病である、条項55に記載の使用のための製剤。
59.前記障害が強迫性障害である、条項55に記載の使用のための製剤。
60.前記障害が摂食障害である、条項55に記載の使用のための製剤。
61.摂食障害が強制摂食障害である、条項60に記載の使用のための製剤。
62.精神障害又は神経障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に、条項1~42のいずれか1項に記載の製剤を投与することを含む、方法。
63.前記精神障害又は神経障害が、条項55~61のいずれか1項に記載のものである、条項62に記載の方法。
N,N-DMT 220.9g(遊離塩基として)を、上記スキーム3に示された化学を使用して、N,N-DMTフマル酸塩として調製した。さらなる6種の部分重水素化混合物4~6gも、修正コンディションを用いて製造した。
N2下の5L容器に、インドール-3-酢酸(257.0g、1.467mol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt、約20%wet)(297.3g、1.760mol)、及びジクロロメタン(2313mL)を投入し、乳白色懸濁液を得た。次いで、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC.HCl、337.5g、1.760mol)を、16~22℃で5分かけて一部ずつ投入した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、THF中の2Mジメチルアミン(1100mL、2.200mol)を20~30℃にて20分かけて滴下した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌し、ここで、HPLCは、1.1%のインドール-3-酢酸及び98.1%の標的生成物を示した(ステージ1と称する)。次に、反応混合物に10%K2CO3(1285ml)を添加し、5分間撹拌した。層を分離し、上部の水層をジクロロメタン(643mL×2)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩水(643mL)で洗浄した。次いで、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、45℃にて真空中で濃縮した。これにより、303.1gの粗ステージ1をオフホワイトの粘着性固体として得た。次いで、この粗物質を、tert-ブチルメチルエーテル(TBME、2570mL)中、50℃にて2時間スラリーとし、その後、周囲温度に冷却し、濾過し、TBME(514mL×2)で洗浄した。次いで、濾過ケーキを50℃にて真空乾燥し、オフホワイトの固体として、266.2g(収率=90%)のステージ1を得た(純度はHPLCにて98.5%、及びNMRにて>95%)。
N2下で5L容器に、ステージ1(272.5g、1.347mol)及びテトラヒドロフラン(THF、1363mL)を投入し、オフホワイトの懸濁液を得た。次いで、THF中の2.4M LiAlH4(505.3mL、1.213mol)を、20~56℃にて35分かけて滴下し、琥珀色の溶液を得た。この溶液を60℃に2時間加熱し、ここで、HPLCは、ステージ1(ND)、標的生成物ブラケット(ステージ2と称する 92.5%)、不純物1(2.6%)、不純物2(1.9%)を示した。完全な反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで25%ロッシェル塩(aq)(2725mL)の溶液に30分かけて20~30℃にて滴下した。得られた乳白色懸濁液を20~25℃で1時間撹拌し、その後層を分離し、上層の有機層を飽和塩水(681mL)で洗浄した。次いで、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、45℃にて真空中で濃縮した。得られた粗油状物質を、エタノール(545mL×2)から共沸混合物に供した。これにより、HPLCでは95.0%、NMRでは>95%の純度で、234.6gのステージ2(収率=92%)が得られた。
(i) ステージ2(100mg)を、8容量の酢酸イソプロピルに入れ、50℃に温めてから、フマル酸(1当量)をエタノール溶液として投入した。次いで、フラスコを50℃で1時間成熟させてから、室温まで冷却し、一晩撹拌し、白色懸濁液を得た。固体を濾過により単離し、50℃で4時間乾燥して、161mgの生成物を得た(>99%収率)。HPLCによる純度は99.5%であり、NMRによる純度は>95%であった。
N2下の5Lフランジフラスコに、フマル酸(152.7g、1.315mol)及びステージ2(248.2g、1.315mol)をエタノール(2928mL)中の溶液として投入した。混合物を75℃に加熱して、暗褐色の溶液を得た。溶液を、予熱した(80℃)5Lのジャケット付き容器中にポリッシング濾過した。次いで、溶液を70℃に冷却し、パターンA(0.1wt%)を播種し、種を30分間成熟させてから、5℃/時間の速度で0℃まで冷却した。0℃でさらに4時間撹拌した後、バッチを濾過し、冷エタノール(496mL×2)で洗浄し、次いで50℃で一晩乾燥した。これにより、HPLCでは純度99.9%、NMRでは純度>95%にて、312.4g(収率=78%)のステージ3を得た。XRPD:パターンA
固体LiAlH4/LiAlD4混合物を用いるステージ2の修正合成法を採用し、1.8等量のLiAlH4/LiAlD4 vs 0.9等量を用いて、非重水素化DMTのために上述した方法を使用した。
6つの重水素化反応を行った。
N2下の250mLの三つ口フラスコに、LiAlH4(1.013g、26.7mmol)、LiAlD4(1.120g、26.7mmol)、THF(100ml)を投入した。得られた懸濁液を30分間撹拌した後、ステージ1(6g、29.666mmol)を20~40℃にて15分間かけて一部ずつ投入した。次いで、反応混合物を2時間加熱還流し(66℃)、ここで、HPLCは、ステージ1が残っていないことを示した。混合物を0℃に冷却し、30℃未満にて30分間かけて25%ロッシェル塩(aq)(120mL)でクエンチした。得られた乳状懸濁液を1時間撹拌し、次いで分離させた。下層の水層を除去し、上層の有機層を飽和塩水(30mL)で洗浄した。次いで、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。これにより、4.3gの粗物質を得た。次いで、粗物質をエタノール(52mL)に取り、フマル酸(2.66g、22.917mmol)を投入した後、75℃に加熱した。得られた溶液を一晩周囲温度まで冷却した後、1時間さらに0~5℃に冷却した。固体を濾過により単離し、冷エタノール(6.5mL×2)で洗浄した。濾過ケーキを50℃で一晩乾燥し、HPLCでは純度99.9%、NMRでは純度>95%で5.7g(収率=63%)の生成物を得た。
これは、LCMS-SIM(SIM=シングルイオンモニタリング)によって達成され、分析は、N,N-ジメチルトリプタミンについての保持時間で、3つの重水素化N,N-ジメチルトリプタミン化合物(N,N-ジメチルトリプタミン(D0)、α-デューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン(D1)、及び、α,α-ジデューテロ-N,N-ジメチルトリプタミン(D2))の各質量について別個のイオンカウントを与える。次いで、これらのイオンカウントから各成分のパーセンテージを計算した。例えば、
ステージ1:
N2下の100mlの三つ口フラスコに、5-メトキシインドール3-酢酸(3.978g,19.385mmol)、HOBt(約20%wet)(3.927g,23.261mmol)、及びDCM(40ml)を投入した。次いで、EDC.HCl(4.459g、23.261mmol)を<30℃で15分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した後、2Mのジメチルアミン(14.54mL、29.078mmol)を<25℃で15分間かけて滴下した。1時間の撹拌後、HPLCは、SMが残っていないことを示した。次いで、反応混合物に10% K2CO3(20mL)を添加し、5分間撹拌し、その後分離させた。下側の水層を除去し、DCM(10mL×2)で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩水(10mL)で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空中、45℃で濃縮し、純度95.7%(HPLC)の3.898gの活性生成物(収率=87%)を得た。
N2下の100mLの三つ口フラスコに、ステージ1のメトキシ誘導体(3.85g、16.586mmol)、及びTHF(19.25ml)を投入した。次いで、THF(6.22mL、14.927mmol)中の2.4MのLiAlD4を、<40℃で30分かけて滴下した。反応混合物を60℃に1時間加熱したところ、HPLCは、0.1%のSMが残存していることを示した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、<30℃で30分間かけて25%ロッシェル塩(38.5mL)中に滴下してクエンチした。得られた懸濁液を1時間撹拌した後、分離させた。次いで、下層の水層を除去し、上層の有機層を飽和塩水(9.6mL)で洗浄した。次いで、有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、その後、EtOH(10mL×2)からの共沸混合物に供した。これにより、HPLCによる純度91.5%で、3.196gの活性生成物(収率=88%)を得た。
N2下の50mlの三つ口フラスコに、フマル酸(1.675g,14.430mmol)、及びステージ2のメトキシ誘導体(3.15g,14.299mmol)のEtOH溶液(37.8mL)を投入した。次いで、混合物を75℃に1時間加熱したが、これは予想したような溶液を生成せず、混合物をさらに加熱還流(78℃)してもなお、溶液を得ることができなかった。したがって、懸濁液を0~5℃に冷却し、濾過し、EtOH(8mL×2)で洗浄した後、50℃で一晩乾燥させた。これにより、HPLCにて99.9%の純度で3.165g(収率=65%)の物質を得た。
ヒト血清と等張であり、DMTフマル酸塩の静脈内(IV)ボーラス投与に適した安定な製剤を開発した。濃度2.5mg/mLのDMTフマル酸塩を含むこのような製剤を調製するための適切なプロセスも開発した。これらの製剤を調製し、安定性を評価するために数週間にわたり加速保存条件下に置いた。
初期試験
DMTフマル酸塩の溶解性は、少数の選択した水性ビヒクル(水、生理食塩水、20mMリン酸緩衝液、及び緩衝剤と生理食塩水の組合せ)中で、10mg/mLの濃度で評価した。
物質
安定性の目的のために採用されたDMTフマル酸塩の詳細を表3に示し、使用される賦形剤を表4に列挙する。
試験を通して使用される標準的な実験室用ガラス器具を除く装置を、表5に列挙する。装置の較正及び検証は、すべての測定について標準操作手順に従って行った(必要に応じて)。
浸透圧測定値は、Advanced Instruments Osmo1機器を使用して得た。単一サンプルシリンジを使用して、浸透圧計にサンプルを注入した。この浸透圧計は、浸透圧を正確かつ厳密に測定するために、凝固点降下の工業的に好ましい原理を利用している。
精度の確認のために、分析前に、50、850及び2000 mOsm/kg H2O較正標準を使用して、機器を検証した。
pHの測定値は、Mettler Toledo MP225 pHメーターを使用して得た。電極プローブを、周囲温度で短時間撹拌しながら、ガラスバイアル中に含まれる試験溶液中に挿入した。
精度の確認のために、pH1.68~10.01の範囲にわたるpH緩衝溶液を使用して、各使用の前及び後に機器を検証した。
以下のHPLCパラメーターを用いて、製剤開発の一環として調製したDMTフマル酸塩の溶液のアッセイ及び関連物質(DMTフマル酸塩の分解から生じる物質)の量を評価した。
DMTフマル酸塩の溶解度は、pH4~pH10の異なるpH値の範囲にわたって最初に評価された。次いで、pH4~pH9のpH範囲にわたって、DMTフマル酸塩の目標濃度2.5mg/mLにて製剤を調製した。
Britton-Robinson(B-R)緩衝溶液中で、それぞれ濃度20mg/mLのDMTフマル酸塩を含む7つの溶液を調製した。各試験製剤中にDMTフマル酸塩を溶解し(DMTフマル酸塩は非常に溶けやすく、回旋及び振盪のみを必要とした)、次いで、水酸化ナトリウム溶液を使用して、各試験製剤のpHを、4、5、6、7、8及び9に調整した。
濃度2.5mg/mLのDMTフマル酸塩のpH安定性を、40mMのBritton-Robinson緩衝溶液中で、pH4~9(公称)の緩衝溶液範囲にわたって評価した。各製剤のpHは、調製時、40℃で7日間保存した後、次いで40℃でさらに3日間、及び50℃でさらに7日間保存(したがって、合計でさらに10日間保存)した際に測定した。これらの製剤の分析は、含有量(アッセイ)及び関連物質について、調製時、次いで7日間及び17日間の保存後に実施された。
上述のように、40~50℃の温度で保存した定番緩衝剤を含むDMTフマル酸塩製剤は、N2スパージやUV光曝露のコントロールが無い場合、一週間の保存後に1.13%の関連物質を含有していた。40~50℃で一週間保存した定番製剤及びB-R製剤中で形成された関連物質の量を、表11で比較する。同じ条件下で保存された、B-R緩衝液を含むDMTフマル酸塩製剤は、一週間の保存後に0.02%未満の関連物質を含有しており(定番製剤よりも57倍少ない関連物質)、B-R製剤のより大きな安定性を示唆した。
pH安定性評価の結果から、製剤pHをpH4.0に固定することとし(一週間の保存後、pH4.0のB-R製剤は、関連物質に相当するピークを含まなかったことから、最も安定な製剤であることが示唆された)、濃度20mM及び40mMにてリン酸及び酢酸緩剤系の使用を評価し(これらの緩衝剤はいずれも安定性のために最適なpHにおいて良好である)、及び、等張化剤として塩化ナトリウム及びデキストロースの両方を評価した。
個々の製剤それぞれ(No.1~8)の詳細を表12及び表13に示す。各製剤について、必要な酸及び等張化剤を80mLの水に溶解した。次いで、この溶液のpHを、1Mの水酸化ナトリウム溶液で、pH4(±0.5)に調整した。次いで、製剤原料を溶解し、pHを1Mの水酸化ナトリウム溶液でpH4(±0.1)に調整した後、水で所定の容量にし、最終pHをチェックし、必要に応じて調整した。各製剤について、使用した水酸化ナトリウムの容量を記録した。各製剤の組成を以下の表12(生理食塩水)及び表13(デキストロース)に示す。
調製時及び60℃で保存後の製剤の濃度、浸透圧及びpHの結果を、表14に示す。保存後の関連物質の結果を表15に示す。
14日間の安定性評価後、候補製剤は全て、浸透圧及びpHに関して安定であった。製剤1~3では、達成濃度に変化はなく、製剤5~8では、変化(貯蔵時の損失)は小さかった(<0.1mg.mL-1)。各候補製剤について、関連物質は総ピーク面積の0.07~0.52%と非常に低かった。生理食塩水製剤よりもデキストロース製剤において、より多くの関連物質が観察された。
ビヒクルの調製
1M 水酸化ナトリウム溶液(100mL)の調製
1) 水酸化ナトリウムペレット4gを適切なサイズのビーカーに秤量する。
2) 注射用水(WFI)80mLを、前記ビーカーに分注する。
3) 磁気的に撹拌して溶解させ、溶液を実験室温度まで冷ます。
4) 精製水を加えて100mLとする。
5) タイプ1のホウケイ酸ガラス容器に移す。
1) 塩化ナトリウム760mgを適切な容器に正確に量る。
2) 適切な容器(ガラス製計量ボート)中で、製剤原料の必要量を、前後の差によって量る。採取した製剤原料の質量に塩及び純度の補正が含まれていることを確認する。
3) 秤量した製剤原料を注意深くビーカーに移す。固形物が残らないようにWFIで秤量容器をすすぐ。製剤原料に、さらにWFIを必要総量の3/4まで加え、磁気的に撹拌して溶解させる。バッチ量の酢酸を添加する(酢酸は揮発性であることに注意、したがって、このステップは秤量の直後に実施しなければならない)。
4) あらかじめ計量した塩化ナトリウムを加える。
5) 溶解が完了したら、新たに調製した1M水酸化ナトリウム溶液を絶えず撹拌しながら滴下して、製剤のpHをpH4(±0.1)に調整する。
6) 適切な容器で体積をあわせ、最後にpHが、pH4(±0.1)であることを確認し、必要に応じて調整する。
7) 医薬品溶液は、ごくわずかにベージュ色がかった透明である。この色は、濾過(ステップ9)で除去され、無色の濾過溶液を残す。
8) 測定される溶存酸素含有量が2ppm未満になるまで、製剤に窒素を通気する。
9) シリンジで、溶液を0.22μm又は0.2μmのいずれかで琥珀色のガラス製マルチドーズバイアルに濾過する。
外観及びpH
調製時の、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、及び40℃/75%RHで保存後の、製剤10(テクニカルバッチ)の外観及びpH結果を、表17に示す。T=0(初期分析時)では、pHは3.8~4.2の規格を満たし、浸透圧は270~330 mOsm/kgの規格を満たした(296 mOsm/kg)。T=9か月までは、2~8℃又は25℃/60%RHでの保存時に、外観に有意な変化はない。しかしながら、40℃/75%RHでは、T=6ヶ月時点で製品に明らかな色の変化がある。他の状況と比較した場合、40℃/75%RHでの保存において、2カ月及び3カ月時点で色調変化の徴候があったが、6カ月時点で色調変化は明らかであった。2~8℃又は25℃/60%RHでの保存では、9ヶ月の時点まで、又は40℃/75%RHでの保存では、6ヶ月の時点まで、pHに変化はなかった。
調製時、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、及び40℃/75%RHで保存後の製剤10(テクニカルバッチ)内の肉眼では見えない粒子の数を、表18に示す。2~8℃、25℃/60%RH及び40℃/75%RHにて6ヶ月間保存した後、肉眼では見えない粒子に有意な変化は認められない(表18参照)。
製剤10(テクニカルバッチ)の6バイアルからの抽出可能量を表19に示す。容量の算出に使用した密度は、バッチ製造に使用したプラセボデーター(1.008g/cm3)から採用した。抽出可能量は、NLT 10.0mLの規格を満たす。
調製時、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、及び40℃/75%RHで保存後の製剤10(テクニカルバッチ)内のSPL026(遊離塩基、mg/mL)の回収率を、表20に示す。2~8℃又は25℃/60%RHで9ヶ月間保存した後、及び40℃/75%RHで6ヶ月間保存した後、製剤の純度に有意な変化はなかった。理論濃度及びT=0に対する回収率はすべて、90.0~105.0%の規格範囲内である。
製剤10(テクニカルバッチ)内で異なる保持時間で観察されたSPL026(遊離塩基、mg/mL)の純度及び不純物の量(調製時、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)及び40℃/75%RHで保存後)を、それぞれ表21、表22及び表23に示す。2~8℃及び25℃/60%RHで9ヶ月間保存した後の製剤中に観察された総不純物は、RRT 1.04での不純物(第一の時間で観察されるもの)に起因してわずかに増加し、両方の条件でLOQ限界を超えた。40℃/75%RHで保存した試料では、2ヵ月目から総不純物の増加が認められた。40℃/75%RHでは、T=2ヶ月目から、RRT 1.60で観察される不純物の増加が、他の保管状況と比較して認められ、これはより高い貯蔵温度(40℃)に起因し得る。
T=0(初期の分析)では、pHは3.8~4.2の規格を満たし、浸透圧は270~330 mOsm/kgの規格を満たし(306 mOsm/kg)、抽出可能量は10.0mLのNLTを満たした(10.4mL)。また、T=0において、肉眼では見えない粒子数は、4粒子(サイズ≧10μm)/バイアル、及び、0粒子(サイズ≧25μm)/バイアルであり、これは、十分に、6000粒子以下(サイズ≧10μm)/バイアル、及び、600粒子以下(サイズ≧25μm)/バイアルの規格範囲内である。T=0では、製剤のUV-visスペクトルは、参照スペクトル(221±3nm及び279±3nmでλmax)に適合し、シグナルは参照標準の±2%保持時間で観察された。最後に、T=0では、容器閉鎖完全性試験で色素の浸入は認められず、製剤は無菌であり、<0.01EU/mLの細菌性エンドトキシンを含み、これは十分に、20.5EU/mLの規格範囲内である。
調製時、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、及び40℃/75%RHで保存後の製剤10(臨床バッチ)についての、外観及びpH結果を表24に示す。T=3か月までは、2~8℃、25℃/60%RH、又は40℃/75%RHで保存しても、外観に有意な変化はない。3ヶ月時点で色調変化の徴候があった。pHに変化はなかった。
調製時、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、及び40℃/75%RHで保存後の、製剤10(臨床バッチ)内のSPL026(遊離塩基、mg/mL)の回収率を、表25に示す。2~8℃、25℃/60%RH、40℃/75%RHにて3ヶ月間保存した後、製剤の純度に有意な変化はなかった。理論濃度及びT=0に対する回収率はすべて、95.0~105.0%の規格範囲内である。
製剤10(臨床バッチ)内で異なる保持時間において観察されたSPL026(遊離塩基、mg/mL)の純度及び不純物の量(調製時、及び、2~8℃、25℃/60%相対湿度(RH)、及び40℃/75%RHで保存後)を、それぞれ表26、表27及び表28に示す。
Claims (40)
- 任意で重水素で置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されているジメチルトリプタミン化合物の塩;
前記塩とは別の緩衝剤;及び
水;
を含み、約3.5~約6.5のpH及び約250~約350mOsm/Kgの浸透圧を有する、医薬製剤。 - 注射に適した製剤である、請求項1に記載の製剤。
- pHが約3.75~約6.5である、請求項1又は請求項2に記載の製剤。
- pHが約3.75~約5.75である、請求項1又は請求項2に記載の製剤。
- pHが約3.75~約4.25である、請求項1又は請求項2に記載の製剤。
- 約275~約325mOsm/Kgの浸透圧を有する、請求項1~5のいずれか1項に記載の製剤。
- R4及びR5が両方ともHである、請求項7記載の製剤。
- R4がアセトキシであり、R5がHである、請求項7記載の製剤。
- R4がHであり、R5がメトキシである、請求項7に記載の製剤。
- 前記の任意で置換されたジメチルトリプタミン化合物が、ジメチルトリプタミンである、請求項1~8のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記塩が、
任意で置換されたジメチルトリプタミン化合物と、
フマル酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、乳酸及びグルコン酸からなる群より選択される酸
とからなる、請求項1~11のいずれか1項に記載の製剤。 - 前記酸がフマル酸である、請求項12に記載の製剤。
- HPLCで測定した場合に99%以上の純度で前記ジメチルトリプタミン化合物の塩を含有する製剤原料を含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の製剤。
- 任意で置換されたジメチルトリプタミンの濃度が、約2.5mg/mLである、請求項1~14のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、酢酸塩及び酢酸を含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、酢酸ナトリウム及び酢酸、又は酢酸カリウム及び酢酸を含む、請求項16に記載の製剤。
- 約15mM~約75mMの濃度で前記緩衝剤を含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の製剤。
- 等張化剤をさらに含む、請求項1~18のいずれか1項に記載の製剤。
- 本質的に、前記塩、前記緩衝剤、水、及び任意で等張化剤からなる、請求項1~19のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記塩、前記緩衝剤、水、及び任意で等張化剤のみからなる、請求項1~20のいずれか1項に記載の製剤。
- 前記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項19~21のいずれか1項に記載の製剤。
- 約120mM~約140mMの濃度の塩化ナトリウムを含む、請求項22に記載の製剤。
- 2ppm未満の酸素含有量を有する、請求項1~23のいずれか1項に記載の製剤。
- 紫外線の透過を防止するように構成された容器内で貯蔵される、請求項1~24のいずれか1項に記載の製剤。
- 請求項1~25のいずれか1項に記載の製剤を調製するのに適したキットであって、
任意で重水素で置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミン化合物の塩;及び
前記塩とは別の緩衝剤;
を含む、キット。 - 前記塩、緩衝剤、水及び任意で等張化剤を接触させることを含む、請求項1~25のいずれか1項に記載の医薬製剤を調製する方法。
- 前記緩衝剤の水溶液を前記塩と接触させ、ここで、前記水溶液が、請求項1~5のいずれか1項に規定されるpHを有する、請求項27に記載の方法。
- 遊離塩基形態の前記の任意で置換されたジメチルトリプタミンを、前記緩衝剤、水、及び任意で等張化剤と接触させることを含む、請求項27又は28に記載の方法。
- 前記接触から得られる溶液のpHを調整することをさらに含む、請求項27~29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記pHが、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで調整される、請求項30に記載の方法。
- 前記接触から得られた溶液を、不活性ガスでスパージすることをさらに含む、請求項27~31のいずれか1項に記載の方法。
- 任意で重水素で置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミンの塩の注射用医薬製剤の分解を改善するための、緩衝剤の使用。
- 任意で重水素で置換され、及び任意で4位又は5位がアセトキシあるいはメトキシで、又は任意で4位がリン酸一水素で置換されたジメチルトリプタミンの塩の注射用医薬製剤の分解を改善するための、紫外線の透過を防止するように構成された容器の使用。
- 前記塩が、請求項7~14のいずれか1項に規定されるとおりである、請求項33又は34に記載の使用。
- 治療に使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の製剤又は請求項26に記載のキット。
- 患者の精神障害又は神経障害を治療する方法において使用するための、請求項1~25のいずれか1項に記載の製剤又は請求項26に記載のキット。
- 前記精神障害又は神経障害が、(i)強迫性障害、(ii)うつ病性障害、(iii)不安障害、(iv)物質乱用、及び(v)意欲消失障害からなる群より選択される、請求項37に記載の使用のための製剤。
- 請求項1~25のいずれか1項に記載の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神障害又は神経障害を治療する方法。
- 前記精神障害又は神経障害が、請求項38に規定される通りである、請求項39に記載の方法。
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