KR102589605B1 - 중수소화 또는 부분 중수소화 n,n-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된, 치료법에 사용하기 위한 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물 또는 복수의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 제공하고, 바람직하게는 여기서 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 비중수소화 N,N-디메틸트립타민의 반감기와 비교할 때 증가된 반감기를 갖는다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서, 화합물 중 중수소:경수소의 비는 수소에서 자연적으로 발견되는 것보다 크고; 각각의 R¹은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고; R²는 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고; R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고; 각각의 ^yH는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다. 본 발명의 화합물을 합성하는 방법, 및 주요 우울 장애와 같은 정신 또는 신경 장애를 치료하는 데 이러한 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.

Description

중수소화 또는 부분 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 치료용 조성물

발명의 분야

본 발명은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 치료법에 사용하기 위한 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물 또는 복수의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 제공하고, 바람직하게는 여기서 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 비중수소화 N,N-디메틸트립타민의 반감기와 비교할 때 증가된 반감기를 갖는다.

특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서, 화합물 중 중수소:경수소의 비는 수소에서 자연적으로 발견되는 것보다 크고;

각각의 R¹은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;

R²는 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

각각의 ^yH는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.

본 발명의 화합물을 합성하는 방법, 및 주요 우울 장애와 같은 정신 또는 신경 장애를 치료하는 데 이러한 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.

고전적인 환각제는 정신 장애의 치료에 있어서 전임상 및 임상 가능성을 보여주었다(Carhart-Harris and Goodwin (2017), The Therapeutic Potential of Psychedelic Drugs: Past, Present and Future, Neuropsychopharmacology 42, 2105-2113). 특히, 실로시빈(psilocybin)은 무작위 이중 맹검 연구에서 다양한 우울증 및 불안 평가 등급에서 상당한 개선을 입증하였다(Griffiths et al. (2016), Psilocybin produces substantial and sustained decreases in depression and anxiety in patients with life-threatening cancer: a randomised double-blind trial, Journal of Psychopharmacology 30(12), 1181-1197).

N,N-디메틸트립타민(DMT)은 또한 속효성 환각제로서 치료적 가치를 가지는 것으로 이해되지만, 이의 작용 지속 기간(20 분 미만)은 너무 짧아 효과적인 치료법을 제한한다. DMT의 몰입형 환각 경험을 연장하기 위해 투여 프로토콜이 개발되었다(Gallimore and Strassman (2016), A model for the application of target-controlled intravenous infusion for a prolonged immersive DMT psychedelic experience, Frontiers in Pharmacology, 7:211). 그러나, 이러한 프로토콜은 DMT의 대사가 느린(poor metaboliser) 환자에게 독성이 축적될 위험을 가져온다(추가적인 논의는 문헌[Strassman et al (1994), Dose response study of N,N-dimethyltryptamine in humans, Arch Gen Psychiatry 51, 85]을 참조한다).

α,α,β,β-테트라듀테로-N,N-디메틸트립타민은 N,N-디메틸트립타민과 비교하여 이의 생체내 약동학적 프로파일에서 현저한 차이를 부여하는 동역학적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)를 나타내는 것으로 공지되어 있다. sp³ 탄소 중심에서 수소를 중수소로 치환하면, CH와 CD 결합 사이의 결합 강도 차이로 인해 '동역학적 동위원소 효과(kinetic isotope effect)'가 발생하는 것으로 공지되어 있다. 1982년에 문헌[Barker et al. (1982), Comparison of the brain levels of N,N-dimethyltryptamine and α,α,β,β-tetradeutero-N,N--dimethyltryptamine following intraperitoneal injection, Biochemical Pharmacology, 31(15), 2513-2516]에서 최초로 입증된 바에 따르면, 설치류 뇌에서 α,α,β,β-테트라듀테로-N,N-디메틸트립타민의 반감기는, α,α,β,β-테트라듀테로-N,N-디메틸트립타민을 단독 투여하면 치료적으로 필수적인 것보다 더 오랫 동안 환자를 DMT 공간에 유지시킬 것임을 시사한다.

발명의 개요

본 발명은, 부분적으로, N,N-디메틸트립타민의 약동학적 프로파일을 제어가능하게 수정하기 위해 α,α,β,β-테트라듀테로-N,N-디메틸트립타민에 의해 나타나는 동역학적 동위원소 효과의 지식을 적용하는 능력을 기초로 하고, 이에 의해 치료적 적용을 보다 유연하게 허용한다. 특히, 중수소화 N,N-디메틸트립타민 유사체, 특히 알파 위치에 (즉, 디메틸아미노 모이어티가 부착된 탄소 원자에 부착된) 적어도 하나의 중수소 원자를 포함하는 N,N-디메틸트립타민을 포함하는 개별적인 원약 조성물을 제공함으로써, 본 발명은 임상에서 주입 프로토콜 또는 모노아민 산화효소 억제제와의 병용 요법에 의존하지 않으면서 치료적으로 최적화된 지속 기간 동안 환자를, 본원에서 'DMT 공간'으로 지칭되는, 외부 세계로부터의 완전한 분리된 상태를 유지하기 위해 미세하게 조정된 단일 용량을 가능하게 하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 DMT-보조 요법제의 투여에 있어서 임상적 복잡성을 감소시키고 임상적 유연성을 증가시키는 임상적으로 적용 가능한 해결책을 제공한다.

게다가, 중수소화 정도, 및 이를 대신하여 본원에 개시된 합성 방법에서 투입 환원제의 H:D 비와, 모체 화합물의 대사 반감기의 상승(즉, 증가)에 미치는 영향 사이에서 정량화 가능한 상관관계를 관찰하였다. 이러한 기술적 효과는 중수소화 N,N-디메틸트립타민 조성물(다시 말해서, N,N-디메틸트립타민과 이의 중수소화 유사체, 특히 알파 및/또는 N,N-디메틸 위치에서 중수소화된 것들, 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된, 단리된 중수소-함유 N,N-디메틸트립타민 화합물 또는 이러한 화합물 중 1 종 이상을 포함하는 조성물)이 제조될 수 있는 정밀도를 정량화 가능하게 증가시키는 데 사용될 수 있다.

그러므로, 제1 측면의 관점에서 볼 때, 본 발명은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된, 치료법에 사용하기 위한 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물 또는 복수의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 제공하고, 바람직하게는 여기서 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 비중수소화 N,N-디메틸트립타민의 반감기와 비교하여 증가된 반감기를 갖는다.

제2 측면에서 볼 때, 본 발명은 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서, 화합물 중 중수소:경수소의 비는 수소에서 자연적으로 발견되는 것보다 크고;

각각의 R¹은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;

R²는 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

각각의 ^yH는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.

제2 측면의 바람직한 실시양태에서, 각각의 R¹은 H이다. 제2 측면의 일차 실시양태에서, ^yH는 둘 모두 D이다. 제2 측면의 이차 실시양태에서, R²와 R³ 둘 모두는 CD₃이다.

제3 측면에서 볼 때, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물을 LiAlH₄ 및/또는 LiAlD₄와 반응시키는 것을 포함하는 합성 방법에 의해 수득될 수 있는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서, R¹은 H 및 D로부터 선택되고,

R²는 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

각각의 ^yH는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.

제4 측면에서 볼 때, 본 발명은 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 제1 측면 내지 제3 측면 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

제5 측면에서 볼 때, 본 발명은 환각-보조 심리요법의 방법에 사용하기 위한 제1 측면 내지 제4 측면 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 제공한다.

제6 측면에서 볼 때, 본 발명은 환자에서 신경 장애 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1 측면 내지 제5 측면 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 제공한다.

제7 측면에서 볼 때, 본 발명은 신경 장애 또는 정신 장애를 치료하는 방법으로서, 신경 장애 또는 정신 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1 측면 내지 제4 측면 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.

제8 측면에서 볼 때, 본 발명은 환자에서 신경 장애 또는 정신 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1 측면 내지 제4 측면 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 용도를 제공한다.

제9 측면에서 볼 때, 본 발명은 본 발명의 제1 측면 내지 제3 측면 중 어느 하나에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및/또는 리튬 알루미늄 듀테라이드로 본질적으로 이루어진 환원제와 중수소화 또는 비중수소화 2-(3-인돌릴)-N,N-디메틸아세트아미드를 접촉시키는 것을 포함하는, 방법을 제공한다.

제10 측면에서 볼 때, 본 발명은 하기 화합물 1 내지 화합물 5로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:

본 발명의 추가 측면 및 실시양태는 하기 논의로부터 명백해질 것이다.

도 1은 비중수소화 DMT 및 완전 중수소화 DMT와 비교하여, 부분 중수소화 DMT의 예측된 약동학적 프로파일을 도시한다. 예측된 A) 혈장 농도 및 B) 뇌 조직 농도는, 부분 중수소화 DMT의 반감기가 연장된 것을 나타낸다. 해시 영역은 'DMT 공간'으로 지칭되는, 외부 세계로부터의 완전한 분리된 상태를 경험하는 효과처 농도 (>60 ng/mL)를 나타낸다.
도 2는 DMT 및 실시예 1에 기재된 6개의 중수소화-함유 조성물에 대하여 계산된 시험관 내 반감기를 플롯팅한다. A) 선형 회귀 분석. 반감기에 대한 r² 값은 0.754이고; 여기서 기울기는 0과는 유의하게 상이한 것으로 나타남(p=0.01). B) (비중수소화) DMT (점선)로부터 퍼센트 변화로 나타낸 중수소화 유사체의 반감기.
도 3은 DMT 및 실시예 1에 기재된 6개의 중수소-함유 조성물에 대한 시험관 내 고유 청소율이다. A) 선형 회귀 분석. 고유 청소율에 대한 r² 값은 0.7648이고; 여기서 기울기는 0과는 유의하게 상이한 것으로 나타남(p=0.01). B) (비중수소화) DMT (점선)로부터 퍼센트 변화로 나타낸 중수소화 유사체의 고유 청소율.
도 4는 하기 실시예 섹션에 기재된 바와 같이, MAO-A/B 억제제 조합의 존재 그리고 부재 하에 인간 간세포에서 DMT(SPL026) 및 6개의 상이한 D₂-중수소화 SPL028 유사체 블렌드의 시험관내 고유 청소율(A) 및 반감기(B)이다.

발명의 상세한 설명

본 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 하나 이상의 측면은 본 발명의 별개의 실시양태를 정의하기 위해 본 명세서에 기재된 하나 이상의 특징과 조합될 수 있다.

본원에서 명사의 단수에 대한 언급은 문맥이 달리 암시하지 않는 한 명사의 복수를 포함하며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 하나의 요소, 정수 또는 단계, 또는 복수의 요소, 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함함을 의미하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 하나의 요소, 정수 또는 단계, 또는 복수의 요소, 정수 또는 단계를 배제하는 것은 아니다.

본 발명은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, 및 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염로부터 선택된, 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 제공한다.

본원에서 사용되는 용어 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 수소에서 자연 발생하는 것으로 발견되는 것보다 큰 중수소 조성(대략 1.6%)을 갖는 N,N-디메틸트립타민 화합물을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 비중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 수소에서 자연 발생하는 것으로 발견되는 것 이하의 중수소 조성을 갖는 N,N-디메틸트립타민 화합물을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 N,N-디메틸트립타민 화합물은 각각의 ^xH가 독립적으로 경수소(H) 및 중수소(D)로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물을 의미한다. 예를 들어, N,N-디메틸트립타민 화합물은 β 위치에 0개, 1개 또는 2개의 중수소 원자를 포함할 수 있다. 의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명은 각각의 ^xH가 H인 화학식 Ia의 화합물을 포함하지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물은 각각의 ^xH가 독립적으로 경수소(H) 및 중수소(D)로부터 선택되는 화학식 Ib의 화합물을 의미한다. 예를 들어, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물은 β 위치에 0개, 1개 또는 2개의 중수소 원자를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물은 각각의 ^xH가 독립적으로 경수소(H) 및 중수소(D)로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물을 의미한다. 예를 들어, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물은 β 위치에 0개, 1개 또는 2개의 중수소 원자를 포함할 수 있다.

경수소 원자(H)는 중성자가 0인 수소 원자이다. 중수소 원자(D)는 1개의 중성자를 갖는 수소 원자이다.

본 발명자들은 1개 또는 2개의 중수소 원자가 N,N-디메틸트립타민 화합물의 알파 탄소 상에 위치할 때 본 발명의 화합물이 일차 동역학적 동위원소 효과를 나타내는 것을 발견하였다. 이러한 일차 동역학적 동위원소 효과는 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물에 의해 이의 최대 정도로 그리고 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물에 의해 더 적은 정도로 나타나고, 이에 따라 유사한 N,N-디메틸트립타민 화합물과 비교하여 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물의 반감기 배수-변화는 유사한 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물의 반감기의 대략 절반이다.

N,N-디메틸트립타민, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물로부터 선택된 2개 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물은 다양한 정도로 일차 동역학적 동위원소 효과의 치료적 이점을 적용하는 데 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물로부터 선택된 2개 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.

본 발명자들은 또한 본 발명의 화합물이 N,N-디메틸 기가 중수소화될 때 이차 동역학적 동위원소 효과를 나타내는 것을 발견하였다. 이러한 N,N-디메틸 기가 하나 이상의 중수소를 포함하고 알파 위치가 또한 모노- 또는 디-중수소화된 경우, 이차 동역학적 동위원소는 일차 동역학적 동위원소 효과와 상승작용적이며, 비중수소화 N,N-디메틸트립타민과 비교하여 14-배 초과의 반감기 증가를 야기한다(실시예 3 참조).

N,N-디메틸트립타민 및 이의 모든 중수소화 유사체는 음이온성 상대이온과 함께 부가 염을 자유롭게 형성한다. 명세서 전반에 걸쳐 N,N-디메틸트립타민 화합물(특히, N,N-디메틸트립타민, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물)은 동등하게 임의의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 푸마레이트 염을 지칭한다.

통상적으로, 산성 시약은 N,N-디메틸트립타민 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 산성 시약의 예는 푸마르산, 염산, 타르타르산, 시트르산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 말레산, 락트산, 타르타르산 및 글루콘산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히, 본 발명의 조성물 중 또는 달리 본 발명의 다양한 측면 및 이의 실시양태에 따라 사용되는 본 발명의 화합물로서, 흔히, 염 형태로, N,N-디메틸트립타민 화합물은 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 타르트레이트 또는 시트레이트 염, 특히 푸마레이트 염이다.

따라서, 본 발명의 제1 측면의 화합물, 및 실제로 본 발명의 제2 및 제3(및 적절한 경우 기타) 측면의 화합물은 유리 염기 또는 염 형태(예컨대, 본원에 기재된 염)의 형태로, 선택적으로 이의 용매화물(예를 들어, 수화물)로서 존재할 수 있다.

제1 측면의 실시양태는 2 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 5 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 10 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 15 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 20 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 25 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 30 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 50 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 60 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 75 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 90 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 95 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 96 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 97 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 98 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 99 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 99.5 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다. 제1 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 99.9 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다.

따라서, 상기로부터, 본 발명의 제1 측면의 특정 실시양태, 특히 하기 8개의 단락에서 논의되는 실시양태에 따르면, 조성물은 2 중량% 내지 90 중량%, 2 중량% 내지 95 중량%, 2 중량% 내지 96 중량%, 2 중량% 내지 97 중량%, 2 중량% 내지 98 중량%, 예를 들어, 5 중량% 내지 90 중량%, 5 중량% 내지 95 중량%, 5 중량% 내지 96 중량%, 5 중량% 내지 97 중량%, 5 중량% 내지 98 중량%; 10 중량% 내지 90 중량%, 10 중량% 내지 95 중량%, 10 중량% 내지 96 중량%, 10 중량% 내지 97 중량%, 10 중량% 내지 98 중량%; 15 중량% 내지 90 중량%, 15 중량% 내지 95 중량%, 15 중량% 내지 96 중량%, 15 중량% 내지 97 중량%, 15 중량% 내지 98 중량%; 20 중량% 내지 90 중량%, 20 중량% 내지 95 중량%, 20 중량% 내지 96 중량%, 20 중량% 내지 97 중량%, 20 중량% 내지 98 중량%; 25 중량% 내지 90 중량%, 25 중량% 내지 95 중량%, 25 중량% 내지 96 중량%, 25 중량% 내지 97 중량%, 25 중량% 내지 98 중량%; 30 중량% 내지 90 중량%, 30 중량% 내지 95 중량%, 30 중량% 내지 96 중량%, 30 중량% 내지 97 중량%, 30 중량% 내지 98 중량%; 50 중량% 내지 90 중량%, 50 중량% 내지 95 중량%, 50 중량% 내지 96 중량%, 50 중량% 내지 97 중량%, 50 중량% 내지 98 중량%; 60 중량% 내지 90 중량%, 60 중량% 내지 95 중량%, 60 중량% 내지 96 중량%, 60 중량% 내지 97 중량%, 60 중량% 내지 98 중량%; 또는 75 중량% 내지 90 중량%, 75 중량% 내지 95 중량%, 75 중량% 내지 96 중량%, 75 중량% 내지 97 중량%, 75 중량% 내지 98 중량%, 75 중량% 내지 99 중량%, 90 중량% 내지 99 중량%, 90 중량% 내지 99.9 중량%, 99 중량% 내지 99.9 중량%의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

조성물이 2 중량% 이상의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 경우에, 이러한 조성물은 95 중량% 이하, 또는 96 중량% 이하, 97 중량% 이하 또는 98 중량% 이하의 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 부분 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 총 조성물의 50 중량% 이하를 포함한다.

본 발명의 제1 측면의 다른 바람직한 실시양태에 따르면, 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 50 중량% 이하의, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함한다. 이러한 실시양태에서, 이러한 조성물은 총 조성물을 기준으로 하여 2 중량% 이상, 예를 들어, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 25 중량% 이상 또는 30 중량% 이상의 상기 하나 이상의 화합물을 포함할 수 있는 것으로 이해될 것이다.

특정 실시양태에 따르면, N,N-디메틸트립타민을 포함하는 실시양태들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 본원에 기재된 실시양태 모두를 포함하는 본 발명의 조성물은 N,N-디메틸트립타민 및 이의 중수소 유사체, 특히 알파 위치에서 중수소화된 것들, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 본질적으로 이루어진다. N,N-디메틸트립타민 및 이의 중수소화 유사체로부터 선택된 하나 이상의 화합물로 본질적으로 이루어지는 조성물은 조성물이 추가 성분(N,N-디메틸트립타민 화합물 이외)을 포함할 수 있지만, 이러한 추가 성분의 존재는 조성물의 본질적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 특히, N,N-디메틸트립타민 화합물로 본질적으로 이루어진 조성물은 물질량의 다른 약학적 활성 물질(즉, 물질량의 다른 원약)을 포함하지 않을 것이다.

본 발명의 조성물은 2 중량% 내지 98 중량%의 N,N-디메틸트립타민을 포함할 수 있고, 바람직하게는 5 중량% 내지 95 중량%의 N,N-디메틸트립타민을 포함한다. 본 발명의 바람직한 조성물은 10 중량% 내지 90 중량%의 N,N-디메틸트립타민, 또는 15 중량% 내지 85 중량%의 N,N-디메틸트립타민, 또는 20 중량% 내지 80 중량%의 N,N-디메틸트립타민, 또는 25 중량% 내지 75 중량%의 N,N-디메틸트립타민, 또는 30 중량% 내지 70 중량%의 N,N-디메틸트립타민, 또는 40 중량% 내지 60 중량%의 N,N-디메틸트립타민을 포함한다.

본 발명의 조성물은 바람직하게는 5 중량% 내지 99.9 중량%의, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α,β,β-테트라듀테로-N,N-디메틸트립타민으로부터 선택된 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함한다.

본 발명의 측면은 2-(3-인돌릴)-N,N-디메틸아세트아미드를 리튬 알루미늄 하이드라이드 및/또는 리튬 알루미늄 듀테라이드로 본질적으로 이루어진 환원제로 환원시킴으로써 수득 가능한 조성물의 환원에 의해 수득 가능한 조성물을 제공한다. 둘 모두의 측면에서, 환원제는 액체 매질에 용해되거나 현탁될 수 있다. 통상적으로, 물 및 보호 용매, 예컨대, 알코올과의 강한 반응성으로 인해, 리튬 알루미늄 하이드라이드(또는 듀테라이드)는 고체(분말) 형태로 입수할 수 있음에도 불구하고 종종 불활성 분위기 하에서 건조된 비양자성 용매, 예컨대, 에테르에서 조작된다. 당업자는 이러한 예방 조치 및 적절한 프로토콜에 대해 잘 알고 있다.

이에 따라 본 발명이 2-(3-인돌릴)-N,N-디메틸글리옥살아마이드를 포함하는 조성물을 선택적으로 액체 매질에 용해 또는 현탁된, 리튬 알루미늄 하이드라이드 및/또는 리튬 알루미늄 듀테라이드로 본질적으로 이루어진 환원제로 환원시킴으로써 수득 가능한 조성물을 제공함이 이해될 것이다. 본 발명은 또한 이러한 환원에 의해 수득되거나, 보다 일반적으로, 본 발명의 제2 또는 제3 측면에 따라 환원시킴으로써 수득된 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 제1 측면의 조성물에 구체적으로 관련하여, 본원에 기재된 N,N-디메틸트립타민 화합물의 양은 본 발명의 제2 및 제3 측면의 조성물에 준용하여 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

특정 실시양태에 따르면, 환원제가 리튬 알루미늄 하이드라이드 및/또는 리튬 알루미늄 듀테라이드로 본질적으로 이루어진다는 것의 언급은, 환원제가 추가적인 성분을 포함할 수 있지만, 이러한 성분의 존재가 환원제의 본질적인 특성(특히 안정성 및 환원 경향)에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다.

본 발명의 제4 측면에 따르면, 본 발명의 제1 측면 내지 제3 측면에 따라 정의된 바와 같은 조성물을 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 (본 발명의 제1 측면 내지 제3 측면 중 어느 하나에 따른) 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함한다. 적합한 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 부형제의 예와 함께 당업자에게 의해 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용되는 부형제의 예로는 문헌[Gennaro et. al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 20^th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2000(특히 part 5: pharmaceutical manufacturing)]에 기재된 부형제를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 적합한 부형제는 또한 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2^nd Edition; Editors A. Wade and P. J.Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The Pharmaceutical Press, London, 1994]에 기재되어 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 비중수소화 N,N-디메틸트립타민과 비교하여 우수한 경구 생체이용률을 나타낼 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 정제, 캡슐, 경구 붕해 정제, 박막, 협측 패치 및 협측 정제와 같은 고체 투여 단위로 압축되거나 달리 제형화되거나, 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 경구 붕해 정제로서 제형화되는 경우, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 Zydis® 플랫폼과 상용성이다. Zydis® 정제는 매트릭스에서 본 발명의 유리 염기 화합물 또는 조성물을 동결건조 또는 냉동-건조시킴으로써 생산된다. 생성된 제품은 매우 경량이다. 제형의 이러한 실시양태는 이후 동결건조되는 수용성 매트릭스에 물리적으로 현탁된 본 발명의 화합물 또는 조성물의 입자, 바람직하게는 50 μm 미만의 입도를 갖는 입자를 포함한다. 이러한 방식으로 제형화된 경구 붕해 정제는 입에 넣는 경우 빠르게 용해된다.

약학적으로 적합한 액체에 의해, 화합물은 또한 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이로서 제조될 수 있다. 정제를 포함하는 투여 단위를 제조하기 위해, 충전제, 착색제, 폴리머 결합제 등과 같은 통상적인 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 임의의 약학적으로 허용되는 첨가제가 사용될 수 있다.

약학적 조성물과 함께 제조 및 투여될 수 있는 적합한 충전제로는 락토스, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체 등, 또는 적합한 양으로 사용되는 이의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 약학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는 수성 현탁액, 등장성 식염수 및 멸균 주사 용액이 사용될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 약학적으로 허용되는 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 용액, 등장성 식염수 및 멸균 주사 용액이 사용될 수 있다. 흡입, 경피, 점막 또는 막관통 투여에 적합한 제형은 통상적으로 하나 이상의 생체적합성 부형제와 함께 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물의 유리 염기를 포함한다. 이러한 제형은 비중수소화 N,N-디메틸트립타민의 등가 제형보다 더 오래 지속되는 치료 효과를 달성한다.

따라서, 본 발명의 일 측면은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물로부터 선택된 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물의 유리 염기를 생체적합성 부형제와 함께 포함하는 비경구 제형을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물 중 중수소:경수소의 비는 수소에서 자연적으로 발견되는 것보다 크고; 각각의 R¹은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고; R²는 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고; R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고; 각각의 ^yH는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.

통상적으로, 생체적합성 부형제는 용매를 포함한다. 바람직하게는, 용매는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 물, 에탄올 및 트리아세틴 중 어느 하나 또는 2개 이상의 조합으로부터 선택된다. 바람직한 흡입성 제형의 경우, 용매는 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 용매는 약 50:50 내지 약 30:70 중량비의 프로필렌 글리콜과 글리세린의 혼합물이다. 유리 염기의 농도는 약 1 mg/mL 내지 약 1000 mg/mL이다. 바람직하게는 생체적합성 부형제는 맛-차단제를 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 제형은 2 ppm 미만의 산소 함량을 갖는다. 실시양태에서, 제형은 자외선의 침투를 방지하도록 구성된 용기에 저장된다.

본 발명은 또한 본 발명의 약학적 조성물을, 이러한 조성물에 적합한 포장재와 조합하여 제공하며, 상기 포장재는 약학적 조성물의 사용 설명서를 포함한다.

본 발명의 조성물은 치료법에 유용하며, 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 '환자'는 바람직하게 인간 환자를 지칭하지만, 또한 가축 포유동물을 지칭할 수 있다. 상기 용어는 실험실 포유동물을 포함하지 않는다.

본 발명의 제6 측면에 따르면, 환자에서 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1 측면 내지 제4 측면 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 조성물이 제공된다. 본 발명의 제7 측면은 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법으로서, 정신 장애 또는 신경 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1 측면 내지 제4 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 방법을 제공하고, 제8 측면은 환자에서 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에서 제1 측면 내지 제4 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 제6 측면 내지 제8 측면의 실시양태에서, 정신 또는 신경 장애는 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 정신분열증 장애, (iv) 분열형 장애, (v) 불안 장애, (vi) 약물 남용, (vii) 무욕증 장애, 및 (viii) 뇌 손상 장애로부터 선택된다.

본원에서 사용되는 용어 '정신 장애'는 개인에서 발생하며, 현재의 고통(예를 들어, 고통스러운 증상) 또는 장애(즉, 하나 이상의 중요한 기능 영역의 손상) 또는 사망, 통증, 장애, 또는 중요한 자유 상실의 위험의 상당한 증가와 관련이 있는, 임상적으로 유의미한 행동 또는 심리적 증후군 또는 패턴이다

본원에서 사용되는 용어 '신경 장애'는 중추 및 말초 신경계의 질환을 의미한다.

본원에서 언급되는 정신 및 신경 장애에 대한 진단 기준은, 예를 들어, 내용이 본원에 참조로 포함되는 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, (DSM-5)]에 제공된다.

본원에서 사용되는 용어 '강박 장애'는 강박관념 또는 강박행동이 존재하며, 일반적으로 둘 모두 존재하는 것으로 정의된다. 증상은 심각한 기능적 장애 및/또는 고통을 유발할 수 있다. 강박관념은 반복적으로 사람의 마음에 떠오르는 원치않는 침투적 생각, 이미지, 또는 충동으로 정의된다. 강박행동은 수행해야 한다고 느끼는 반복적인 행동 또는 정신적 행위이다. 통상적으로 강박 장애(OCD)는 하나 이상의 강박관념으로서 나타나며, 이는 강박행동을 택하도록 유발한다. 예를 들어, 세균과 관련된 강박관념은 청결에 대한 강박행동을 유발할 수 있다. 강박행동은 문이 잠겨 있는지 확인하는 것과 같이 명백하고 다른 사람들이 관찰할 수 있는 것일 수도 있거나, 또는 마음속으로 특정 구절을 반복하는 것과 같이 관찰할 수 없는 은밀한 정신적 행위일 수도 있다.

본원에서 사용되는 용어 '우울 장애'는 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애, 양극성 장애, 양극성 우울증, 및 말기 환자의 우울증을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 '주요 우울 장애'(MDD, 또한 주요 우울 또는 임상적 우울로 지칭)는 2주 이상의 기간에 걸쳐(또한 본원에서 '주요 우울 삽화(major depressive episode)'로 지칭), 하루 중 대부분, 거의 매일 다음의 증상 중 5개 이상이 존재하는 것으로 정의된다:

● 우울한 기분, 예컨대, 슬픔, 공허함 또는 울먹임을 느낌(어린이와 10 대의 경우, 우울한 기분은 지속적인 과민반응으로서 나타날 수 있음);

● 모든 또는 대부분의 활동에서 흥미가 현저히 감소하거나, 또는 즐거움을 느끼지 못함;

● 식이 요법을 하지 않는 경우의 상당한 체중 감소, 체중 증가 또는 식욕 감소 또는 증가(어린이의 경우, 예상되는 체중 증가의 실패);

● 불면증 또는 수면 욕구 증가;

● 다른 사람들이 관찰할 수 있는 동요(restlessness) 또는 느린 행동;

● 피로 또는 에너지 상실;

● 무가치감(worthlessness), 또는 과도하거나 부적절한 죄책감;

● 결정을 내리는 데 어려움이 있거나, 또는 생각하거나 집중하는 데 어려움을 겪음;

● 죽음이나 자살에 대한 반복적인 생각, 또는 자살 시도.

증상 중 적어도 하나는 우울한 기분 또는 흥미 또는 즐거움의 상실이어야 한다.

지속성 우울 장애는 기분부전(dysthymia)이라고도 알려져 있으며, 다음의 두 가지 특징을 나타내는 환자로 정의된다:

A. 적어도 2 년간 거의 매일 대부분의 시간 동안 우울한 기분을 느낌. 어린이와 청소년은 민감한 기분을 느낄 수 있으며, 기간은 적어도 1 년이다.

B. 우울할 때, 다음의 증상 중 적어도 두 가지를 경험하는 사람:

● 과식 또는 식욕 부족.

● 과다수면 또는 수면에 어려움을 겪음.

● 피로, 에너지 부족.

● 낮은 자존감.

● 집중 또는 결정 내리는 데 어려움을 겪음.

본원에서 사용되는 용어 '치료 저항성 우울증(treatment resistant depression)'은 표준 치료 요법으로 적절한 치료에 대한 적절한 반응을 달성하지 못하는 MDD를 설명한다.

본원에서 사용되는 '양극성 장애'는 또한 조울증(manic-depressive illness)으로도 알려져 있으며, 기분, 에너지, 활동 수준, 및 일상 업무 수행 능력에 비정상적 변화를 일으키는 장애이다.

두 가지로 정의된 양극성 장애의 하위 범주가 존재하며; 이러한 하위 범주 모두 기분, 에너지, 및 활동 수준의 명확한 변화를 포함한다. 이러한 기분은 극도로 "기쁘고(up)"고조되고, 활력이 넘치는 행동의 기간(조증 삽화(manic episode)로 공지되어 있으며, 아래에서 자세히 정의됨)에서 매우 슬프고, "침체되고(down)" 또는 절망적인 기간(우울 삽화(depressive episode)로 공지되어 있음)까지 다양하다. 약한 중증의 조증 기간은 경조증 삽화(hypomanic episode)로 공지되어 있다.

양극성 I 장애― 적어도 7 일 동안 지속되는 조증 삽화, 또는 즉각적인 병원 치료가 필요할 정도로 심각한 조증 증상으로 정의된다. 보통, 우울 삽화도 발생하며, 일반적으로 적어도 2 주 동안 지속된다. 복합적인 특징을 가지는 우울 삽화 (우울증 및 조증 증상을 동시에 가짐)가 또한 가능하다.

양극성 II 장애― 우울 삽화 및 및 경조증 삽화의 패턴이지만, 상기 기재된 완전한 조증 삽화는 아닌 것으로 정의된다.

본원에서 사용되는 '양극성 우울증'은 이전에 조증 증상의 삽화 또는 공존하는 우울 증상을 경험하지만, 양극성 장애에 대한 임상 기준에 맞지 않는 개인으로 정의된다.

본원에서 사용되는 용어 '불안 장애'는 범불안 장애, 공포증, 공황 장애, 사회 불안 장애, 및 외상 후 스트레스 장애를 포함한다.

본원에서 사용되는 '범불안 장애(Generalised anxiety disorder)'(GAD)는 어느 하나의 목적 또는 상황에 초점을 맞추지 않고 장기간 지속되는 불안을 특징으로 하는 만성 장애를 의미한다. GAD를 겪는 사람은 비특이적 지속적인 두려움과 걱정을 경험하고 일상적인 문제에 지나치게 관심을 가진다. GAD는 동요, 피로, 집중 문제, 과민성, 근육 긴장, 및 수면 방해의 증상 중 세 가지 이상에 의해 동반되는 만성 과도한 걱정을 특징으로 한다.

'공포증(Phobia)'은 영향을 받은 사람이 피하려고 많은 시간을 할애할 대상이나 상황에 대한 지속적인 두려움으로 정의되며, 일반적으로 실제 제기된 위험에 비례하지 않는다. 두려운 대상이나 상황을 완전히 피할 수 없는 경우, 영향을 받는 사람은 사회적 또는 직업적 활동에서 현저한 고통과 심각한 간섭을 견뎌야 한다.

'공황 장애(panic disorder)'를 겪는 환자는 종종 떨림(trembling, shaking), 혼란, 현기증, 오심, 및/또는 호흡 곤란을 특징으로 하는, 강렬한 공포 및 불안의 하나 이상의 짧은 발작(또한 공황 발작으로서 지칭)을 경험하는 사람으로 정의된다. 공황발작은 갑자기 발생하여 10 분 이내에 최고조에 달하는 두려움 또는 불편함으로 정의된다.

'사회 불안 장애'는 부정적인 대중 조사, 대중적 당혹감, 굴욕 또는 사회적 상호 작용에 대한 강렬한 두려움 및 회피로 정의된다. 사회 불안은 종종 홍조, 발한, 말하기 어려움을 포함한 특정 신체 증상을 나타낸다.

'외상 후 스트레스 장애'(PTSD)는 외상 경험으로 인한 불안 장애이다. 외상 후 스트레스는 전투, 자연 재해, 강간, 인질 상황, 아동 학대, 괴롭힘 또는 심각한 사고와 같은 극단적인 상황에서 발생할 수 있다. 일반적인 증상으로는 과잉 경계, 플래시백(flashback), 회피 행동, 불안, 분노 및 우울증을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 '약물 남용'은 사용자가 자신이나 다른 사람에게 해로운 양 또는 방법으로 물질을 소비하는 약물의 패턴화된 사용을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 '무욕증 장애'는 자기 주도적 목적이 있는 활동을 개시하고 수행하려는 동기가 감소하는 증상을 포함하는 장애를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 '뇌 손상 장애'는 출생 후 발생하고 선천성, 퇴행성 또는 유전성이 아닌 뇌 손상을 지칭한다. 상기 용어는, 예를 들어, 자동차 사고 또는 스포츠 손상으로부터의 외상성 뇌 손상, 및 허혈성 뇌졸중, 일과성 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌종양, 수막염 또는 뇌염과 같은 후천성 뇌 손상을 포함한다.

본 발명의 제6 측면 내지 제8 측면의 바람직한 실시양태에서, 정신 또는 신경 장애는 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 불안 장애, (iv) 약물 남용, (v) 무욕증 장애, 및 (vi) 뇌 손상 장애로부터 선택된다.

본 발명의 제6 측면 내지 제8 측면의 실시양태에 따르면, 우울 장애는 주요 우울 장애이다. 더욱 더 특정의 실시양태에 따르면, 주요 우울 장애는 치료 저항성 주요 우울 장애이다.

본 발명의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 포함하는 조성물은 반응식 1에 제공된 반응식(합성 반응식)에 따라 그램 규모 내지 수-kg 규모로 합성될 수 있다.

중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물 및 부분 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물에 대한 N,N-디메틸트립타민 화합물의 상대 비율은 환원제에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 알루미늄 듀테라이드의 비율을 변화시킴으로써 제어될 수 있다. 상대 비율은 N,N-디메틸트립타민, α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α,β,β-테트라듀테로-N,N-디메틸트립타민 중 하나 이상을 상기 기재된 조성물에 첨가함으로써 추가적으로 변화될 수 있다.

본 발명, 특히, 이로 제한되지는 않지만, 본 발명의 제3 측면에 따라 수득 가능한 조성물 및 본 발명의 제9 측면의 방법의 구체적인 이점은, 본 발명의 상기 측면에 따라 기재된 환원이 후속 크로마토그래피 정제(예를 들어, 컬럼 크로마토그래피)에 대한 필요성 없이 특히 높은 순도를 수득할 수 있게 하여, 본 발명의 조성물이 제조될 수 있는 효율성을 증가시킨다는 것이다. 더욱이, 고순도를 달성하기 위해 크로마토그래피의 사용을 피할 수 있는 능력은 규모 확대를 보다 효율적으로 만들며, 따라서 비용 효율적이다.

본 발명의 방법에 의해 수득된 조성물의 확인은 원하는 경우 분광 및/또는 질량 분광 분석과 조합하여 당업자의 처분에 따라 종래의 수단에 의해 혼합물의 성분을 크로마토그래피 분리하여 달성될 수 있다.

대안적인 조성물은 환원제가 전적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드인 경우 반응식 1에 의해 수득할 수 있는 비중수소화 N,N-디메틸트립타민을, 환원제가 전적으로 리튬 알루미늄 듀테라이드인 경우 반응식 1로부터 수득할 수 있는 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물과 혼합함으로써 수득할 수 있다.

상기 기재된 조성물은 하나 이상의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물을 첨가함으로써 추가적으로 변형될 수 있다. 이러한 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물의 스톡은, 예를 들어, 상기 기재된 크로마토그래피 분리로부터 수득할 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 본 발명의 제10 측면의 화합물이 수득될 수 있다.

본원에 기재된 환원으로부터 생성된 조성물의 확인이 혼합물 성분의 크로마토그래피 분리와, 분광 및/또는 질량 분광 분석의 조합에 의해 달성될 수 있지만, 본 발명의 구체적인 이점은, 특정 실시양태에 따라, 상기와 같이 수행할 필요가 없을 수 있다는 점이다. 이는, 본 발명에 따라 달성할 수 있는 순도에 덧붙여, 상기 언급된 바와 같이 중수소화 정도(또는 달리 말하여 본 발명의 조성물 중 N,N-디메틸트립타민 화합물 중 중수소의 양 또는 비율)와 생성된 조성물의 대사 반감기 사이에 정량화 가능한 관계가 있다는 것을 인식하였기 때문이다. 중수소화 정도는 본 발명의 방법에 사용되는 중수소-함유 환원제의 양을 통해 제어될 수 있고, 이를 통해(특정 실시양태에 따라) 본 발명의 조성물이 수득될 수 있으며, 따라서 모체 화합물(비중수소화 N,N-디메틸트립타민)의 대사 반감기의 상승에 대한 제어가 예측 가능한 방식으로 실행될 수 있다.

특히, 실시예 1 및 관련된 도 2 및 도 3에 상세히 설명된 바와 같이, 본 발명자들은 N,N-디메틸트립타민의 α-탄소에 중수소 농축이 증가하면 대사 안정성이 증가하여, 청소율이 감소하고 반감기가 길어진다는 것을 입증하였고, 여기서 몰 당 188.3 그램 내지 190.3 그램의 분자량과 반감기 사이의 선형 관계가 존재하고, 상승작용적인 일차 및 이차 동역학적 동위원소 효과는 몰 당 188.3 그램 내지 196.3 그램인 화학식 I(여기서, R¹은 H임)의 화합물 및 조성물에 대한 분자량과 반감기 사이의 예측 가능한 관계를 제공한다.

이러한 유형의 조성물은 본 발명의 제1 측면의 특정 실시양태를 구성한다. 상기 특정 실시양태에 따르면, 조성물은 N,N-디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민으로부터 선택된 2개 또는 3개의 화합물로 본질적으로 이루어지고, 이러한 조성물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염의 형태이고, 여기서 조성물에 존재하는 N,N-디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민의 평균 분자량은 188.28 내지 190.28이다.

추가의 특정 측면에 따르면, 조성물은 N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 5), α-프로티오, α-듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 2) 및 α,α-디듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 1)으로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 화합물로 본질적으로 이루어지고, 상기 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염의 형태이고, 여기서 조성물에 존재하는 N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민, 및 α,α-디듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민의 분자량 또는 평균 분자량은 188.9 내지 196.3이다 이러한 측면의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 대사 안정성을 증가시키기 위해 N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 5), 바람직하게는 α-프로티오, α-듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 2) 및 더욱 바람직하게는 α,α-디듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 1)로부터 선택된 하나의 화합물로 본질적으로 이루어진다.

본원에서 사용된 평균 분자량은 N,N-디메틸트립타민 화합물, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물의 분자량의 가중 평균을 의미하며, 이는 적절한 질량 분광 기법, 예를 들어 LC-MS SIM(선별-이온 모니터링)에 의해 측정되며, 해당되는 경우 약학적으로 허용되는 염의 형성에 의한 임의의 중량 기여는 무시한다.

이러한 특정 평균 분자량을 갖는 조성물의 제공은 본원의 교시를 통해, 특히 알파 위치에서 중수소화 수준을 변화시킬 때 스테이지 2에서 사용되는 리튬 알루미늄 하이드라이드:리튬 알루미늄 듀테라이드의 상대 비율을 조절함으로써, 및 N,N-디메틸 위치에서 중수소화 수준을 변화시킬 때 스테이지 1에서 사용되는 디메틸아민:중수소화 디메틸아민의 상대 비율을 조절함으로써, 당업자에 의해 달성될 수 있음이 이해될 것이다.

이러한 맥락에서, 조성물이 N,N-디메틸트립타민과, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 중 하나 또는 둘 모두의 혼합물로 본질적으로 이루어진다는 언급은, 조성물이 이에 추가적인 성분을 포함할 수도 있지만, 이러한 추가적인 성분의 존재가 조성물의 본질적인 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 특히, 조성물은 다른 N,N-디메틸트립타민 화합물을 비롯한 다른 약학적으로 활성 화합물의 물질량을 포함하지 않을 것이다. α 위치에 수소 원자를 대신하여 각각 1개 또는 2개의 중수소 원자를 갖는 다른 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물, 특히 β-프로티오, β-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 β,β-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물, 예컨대, β-프로티오, β-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 β,β-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 β-프로티오, β-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 β,β-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물의 물질량은 이러한 실시양태의 조성물에 존재하지 않는다.

달리 말하면, 대안적으로, 상기 특정의 일 실시양태에 따른 조성물은 N,N-디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 중 하나 이상으로 본질적으로 이루어진 생물학적 활성 성분을 포함하는 원약을 구성하며, 여기서 생물학적 활성 성분은 평균 분자량이 188.3 내지 190.3이고, 상기 원약에 포함되는 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 제2 특정 실시양태에 따른 조성물은 N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 5), α-프로티오, α-듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 2) 및 α,α-디듀테로-N,N-비스(트리듀테로)디메틸트립타민(화합물 1) 중 하나 이상으로 본질적으로 이루어진 생물학적 활성 성분을 구성하고, 여기서 생물학적 활성 성분은 188.9 내지 196.3의 평균 분자량을 갖고, 원약은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염의 형태이다.

상기 특정 실시양태에 따른 조성물은 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 중 하나 이상을, 동위원소 비농축된(isotopically unenriched) N,N-디메틸트립타민에서 발견되는 것을 초과하는 양으로 포함하는 것이 이해될 것이다. 또한, 이러한 특정 실시양태들에서 α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민 화합물의 비율이 더 클수록, 조성물의 평균 분자량이 더 높은 것 또한 이해될 것이다.

더욱 더 특정의 실시양태에 따르면, 조성물에 존재하는 N,N-디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민의 평균 분자량은 188.9 내지 189.7, 예를 들어, 188.90 내지 189.70이다.

조성물에 존재하는 N,N-디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민의 평균 분자량이 188.9 내지 189.7인 조성물을 포함하는, 본원에 기재된 특정 실시양태의 더욱 더 특정의 실시양태에 따르면, 조성물에 포함되는 화합물은 선택적으로 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하며, 이로써 조성물에 존재하는 N,N-디메틸트립타민, α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민이 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재하는 것이 이해될 것이다. 이러한 염은 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같을 수 있으며, 더욱 더 특정의 실시양태에 따르면, 조성물은 푸마레이트 염의 형태이다.

화학식 I의 화합물이 제조될 수 있는 방법이 하기에 기재되어 있고, 이는 고순도 화학식 I의 화합물의 생산에 적합하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HPLC에 의해 99% 내지 100%의 순도, 예컨대, HPLC에 의해 99.5% 내지 100%의 순도이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HPLC에 의해 99.9% 내지 100%의 순도, 예컨대, HPLC에 의해 99.95% 내지 100%의 순도이다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 HPLC에 의해 2개 이하의 불순물 피크를 생성한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 HPLC에 의해 불순물 피크를 생성하는 경우, 불순물 피크는 0.2%를 초과하지 않는다. 일부 실시양태에서, HPLC에 의한 불순물 피크는 0.1%를 초과하지 않는다.

일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태이다. 약학적으로 허용되는 염은 종종 화학식 I의 화합물 및 적합한 산을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 통상적으로 -N(R²R³)₂에서 양성자화되어 -[NHR²R³]⁺를 형성하고, 생성된 양전하는 음이온에 의해 대응된다.

P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Z

rich:Wiley-VCH/VHCA, 2002]의 약학적 염 및 이에 포함된 산의 개론을 제공한다. 이러한 보고에 기술된 산은 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 성분이다.

일부 실시양태에서, 산은 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 염산, 아세트산, 락트산, 글루콘산, 1-하이드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-설폰산, 데칸산, 헥산산, 옥탄산, 탄산, 신남산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 포름산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 이소부티르산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산(-L), 살리실산, 세박산, 스테아르산, 석신산, 황산, 티오시안산, 톨루엔설폰산 및 운데실렌산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 산이다.

흔히, 산은 푸마르산, 타르타르산, 시트르산 및 염산으로부터 선택된 어느 하나의 산이다. 일부 실시양태에서, 산은 푸마르산이며, 즉, 약학적으로 허용되는 염은 푸마레이트 염이다.

또한, 본원에는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 합성 방법이 개시된다. 방법은 스테이지 2 및 선택적으로 스테이지 1을 포함하며, 여기서, 스테이지 1은

(i) 하기 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하는 단계; 및

(ii) 활성화된 화합물을 화학식 (R²)₂NH를 갖는 아민과 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며,

스테이지 2는 하기 화학식 II의 화합물을 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄와 반응시키는 것을 포함한다:

상기 식에서,

각각의 R¹은 독립적으로 H 및 D로부터 선택되고;

R²는 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 선택되고;

각각의 ^yH는 독립적으로 H 및 D로부터 선택된다.

의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 제1 측면의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 실시양태는 또한, 합성 방법의 화학식 I의 화합물(및 이에 따라, 화학식 III 및 화학식 II의 화합물)을 준용한다.

합성 방법은 문제가 되는 옥살릴 클로라이드의 사용을 피하고, 옥신 유도체로부터 유도될 수 있는, 화학식 III의 화합물을 사용한다. 고품질 및 고순도의 화학식 III의 옥신은 대규모로 상업적으로 입수 가능하고/하거나 Fischer 합성, Bartoli 합성, Japp-Klingemann 합성 또는 Larock 합성을 통해 용이하게 합성될 수 있다(예를 들어, 문헌[M. B. Smith and J. March, 2020, March's Advanced Organic Chemistry, 8^th edition, Wiley, New Jersey] 참조). 방법은 효율적이고, 확장 가능하고, 현행 우수 제조 관리기준(Current Good Manufacturing Practice; cGMP)와 호환 가능하고, 고순도의 화학식 I의 화합물의 제조에 적합하다. 예를 들어, 방법은 1 g 내지 100 kg 범위의 배치 규모로 화학식 I의 화합물의 제조에 적합하고, > 99.9%의 순도 및 65% 이상의 전체 수율을 갖는 화학식 I의 화합물의 제조에 적합하다.

화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하고, 활성화된 화합물을 화학식 R²R³NH를 갖는 아민과 반응시킴으로써 생성된다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, 아민의 질소 원자가 화학식 III의 카보닐의 탄소 원자에 결합하여, 화학식 II의 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 II 및 화학식 I의 R² 및 R³ 기는 아민의 R² 및 R³ 기로부터 유도된다. 따라서, 상기 기재된 바와 같이, 화학식 II 및 I의 R² 및 R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 독립적으로 선택된다.

화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄와 반응시킬 때 생성된다. 이론으로 국한시키려는 것은 아니지만, LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄에 의해 제공된 하이드라이드 또는 듀테라이드 이온이 화학식 II의 카보닐의 탄소 원자에 결합하여, 화학식 I의 화합물을 형성하는 것으로 이해된다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 ^xH 기는 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄에 제공된 하이드라이드 또는 듀테라이드 이온으로부터 유도된다.

상술된 바와 같이, 방법은 스테이지 1 및 스테이지 2를 포함한다. 스테이지 1은

(i) 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하는 단계; 및

(ii) 활성화된 화합물을 화학식 R²R³NH를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함하며,

용어 "커플링제"는 아민과 카복실산 간의 화학 반응을 촉진시키는 작용제를 지칭한다. 2개 이상의 커플링제는 카복실산 활성화제, 즉, 본래 카복실산 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운, 본래 카복실산 모이어티로부터 유도된 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물을 생성하기 위해 화학식 III의 카복실산 모이어티와 반응하는 작용제를 포함할 수 있다.

활성화된 화합물은 화학식 III의 화합물과 2개 이상의 커플링제 간의 반응 산물이다. 2개 이상의 커플링제가 카복실산 활성화제를 포함하는 경우에, 활성화된 화합물은 본래 카복실산 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운, 화학식 III의 본래 카복실산 모이어티로부터 유도된 활성화된 모이어티를 포함한다.

2개 이상의 커플링제는 카복실산 활성화제를 포함할 수 있다. 2개 이상의 커플링제는 부가 커플링제를 포함할 수 있다.

부가 커플링제(본원에서 "첨가제"로도 지칭됨)는 커플링제의 반응성을 향상시키는 작용제이다. 첨가제는 본래 활성화된 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운 훨씬 더 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물을 생성하기 위해 화학식 III와 커플링제의 반응 산물(산물은 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물임)과 반응할 수 있는 화합물일 수 있다.

첨가제는 본래 활성화된 모이어티보다 아민과 반응하기 더욱 쉬운 훨씬 더 활성화된 모이어티를 포함하는 활성화된 화합물을 생성하기 위해 화학식 III와 커플링제의 반응 산물(산물은 활성화된 모이어티를 포함하는 화합물임)과 반응할 수 있다.

흔히, 2개 이상의 커플링제는 카복실산 활성화제 및 부가 커플링제를 포함한다.

2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 카보디이미드 커플링제, 포스포늄 커플링제 및 3-(디에톡시-포스포릴옥시)-1,2,3-벤조[d]트리아진-4(3H)-온(DEPBT), 예컨대, 카보디이미드 커플링제 또는 포스포늄 커플링제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 카보디이미드 커플링제일 수 있다.

카보디이미드 커플링제는 카보디이미드 기 R'-N=C=N-R"를 포함하는 커플링제이며, 여기서, R' 및 R"는 질소, 황 및 산소, 통상적으로, 질소로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환된 하이드로카르빌 기이다. 흔히, R' 및 R"는 C₁-C₆알킬, C₅-C₆사이클로알킬, C₁-C₆알킬아미노 및 모르폴리노C₁-C₆알킬로부터 독립적으로 선택된다. 흔히, C₁-C₆알킬은 C₃알킬이고/이거나, C₅-C₆사이클로알킬은 사이클로헥실이고/이거나, C₁-C₆알킬아미노는 디메틸아미노프로필이고/이거나, 모르폴리노C₁-C₆알킬은 모르폴리노에틸이다.

카보디이미드 커플링제는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC), (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC) 및 1-사이클로헥실-(2-모르폴리노에틸)카보디이미드 메토-p-톨루엔 설포네이트(CMCT)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 카보디이미드 커플링제는 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필카보디이미드(DIC) 및 (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다. 흔히, 카보디이미드 커플링제는 통상적으로 하이드로클로라이드 염(EDC.HCl)으로서의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC)이다. EDC 또는 EDC.HCl은 이러한 것이 비독성이고 고도로 수용성이어서, 스테이지 1의 후처리 및 세척 단계에서 거의 완전한 제거를 촉진하기 때문에 특히 바람직하다.

포스포늄 커플링제는 포스포늄 양이온 및 상대 이온, 통상적으로 헥사플루오로포스페이트 음이온을 포함한다. 포스포늄 양이온은 화학식 [PR^a ₃R^b]⁺일 수 있으며, 여기서, R^a는 디(C₁-C₆)알킬아미노 또는 피롤리디닐이며, R^b는 할로, 또는 질소 및/또는 산소 원자로 선택적으로 치환된 하이드로카르빌 기이다. 흔히, R^b는 브로모, 벤조트리아졸-1-일옥시 또는 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시이다.

포스포늄 커플링제는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 브로모-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrOP), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 7-아자-벤조트리아졸-1-일옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP) 및 에틸 시아노(하이드록시이미노)아세테이토-O₂) 트리-(1-피롤리디닐)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyOxim)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.

2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt), N-하이드록시석신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트(Oxyma Pure), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP), N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드(HONB), 6-클로로-1-하이드록시벤조트리아졸(6-Cl-HOBt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HODhbt), 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-5-아자벤조-1,2,3-트리아젠(HODhat) 및 3-하이드록실-4-옥소-3,4-디하이드로-5-아제핀 벤조-1,3-디아진(HODhad)으로 이루어진 군으로부터 선택된 부가 커플링제일 수 있다.

2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 하이드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진(HOOBt), N-하이드록시석신이미드(HOSu), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트(Oxyma Pure) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 부가 커플링제일 수 있다.

2개 이상의 커플링제 중 적어도 하나는 1-하이드록시벤조트리아졸인 부가 커플링제일 수 있다.

2개 이상의 커플링제는 커플링제 및 부가 커플링제로 이루어질 수 있으며, 여기서, 커플링제 및 부가 커플링제는 상기 실시양태에서 기술된 바와 같은 것일 수 있다.

커플링제와 부가 커플링제 둘 모두를 사용하는 이점은 화학식 III의 화합물 및 화학식 (R²)₂NH를 갖는 아민으로부터 화학식 II의 화합물의 증가된 형성 속도이다. 또한, 부가 커플링제가 카보디이미드 커플링제와 함께 사용될 때, 원치 않는 부작용의 가능성이 감소될 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물과 카보디이미드 커플링 시약의 반응은 O-아실이소우레아를 형성할 가능성이 있다. 이는 재배열되어 N-아실우레아를 형성할 수 있으며, 이는 아민과 반응할 가능성이 없는 안정한 화합물이다. 추가의 커플링 시약은 N-아실우레아로의 재배열 전에 O-아실우레아와 반응시킬 수 있고, 비활성 N-아실우레아보다 오히려, 아민과 계속 반응하는 화합물을 생성할 수 있다.

이에 따라, 2개 이상의 커플링제는 카보디이미드 커플링제 및 부가 커플링제로 이루어질 수 있다.

2개 이상의 커플링제는 통상적으로 하이드로클로라이드 염(EDC.HCl)으로서 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(EDC), 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)로 이루어질 수 있다.

흔히, 화학식 III의 화합물에 대해 과량의 커플링제가 사용된다. 커플링제:화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1, 통상적으로 약 1:1 내지 약 2:1 및 가장 통상적으로 약 1:1 내지 약 1.5:1일 수 있다.

흔히, 화학식 III의 화합물에 대해 과량의 부가 커플링제가 사용된다. 때때로, 부가 커플링제:화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1, 통상적으로 약 1:1 내지 약 2:1 및 가장 통상적으로 약 1:1 내지 약 1.5:1이다.

2개 이상의 커플링제가 커플링제 및 부가 커플링제를 포함하는 경우에, 약 1:1 내지 약 1.5:1의 커플링제:화학식 III의 화합물의 비 및 부가 커플링제:화학식 III의 화합물의 비가 사용될 수 있다.

상술된 바와 같이, 스테이지 1은 활성화된 화합물(화학식 III의 화합물과 2개 이상의 커플링제의 반응 산물)을 화학식 R²R³NH를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다. 화학식 II 및 화학식 I의 R² 및 R³은 CH₃ 및 CD₃로부터 독립적으로 선택된다.

방법에서 사용되는 아민:화학식 III의 화합물의 비는 흔히 약 ≥1:1이다. 때때로, 아민:화학식 III의 화합물의 비는 약 1:1 내지 약 3:1, 통상적으로 약 1:1 내지 약 2:1이다.

때때로, 스테이지 1은 화학식 II의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 당업자는 화학식 II의 화합물의 단리를 위해 적합한 당 분야의 기술을 인식한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 유기 용매, 예컨대, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트 내로 추출되고, 수용액, 예를 들어, 염기성 수용액으로 세척되고, 농축될 수 있다. 순도를 증가시키기 위해, 단리된 화학식 II의 화합물은 재결정화될 수 있다. 당업자는 화학식 II의 화합물의 재결정화에 적합한 기술을 인식한다. 예를 들어, 화학식 II의 화합물은 특정 온도에서(예를 들어, 주변 온도(예를 들어, 15℃ 내지 25℃) 또는 용액에 열이 적용된 경우 상승된 온도에서) 최소량의 용매 중에 용해될 수 있으며, 얻어진 용액은 침전을 촉진하기 위해 냉각된다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 용액의 부피는, 예를 들어, 주변 온도 및 압력에서의 단순 증발에 의해 침전을 촉진시키기 위해 감소될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 안티-용매가 사용될 수 있다(여기서, 화학식 II의 화합물은 이미 존재하는 용매보다 용해성이 낮다).

단리된 화학식 II의 화합물은 안정하고, 공기 중에서 주변 온도에서, 예를 들어, 약 20℃에서 고체로서 저장될 수 있다. 이들은 불활성 조건 하에서, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 하에서, 또는 감소된 온도에서, 예를 들어, 냉장고 또는 냉동고에서 저장될 수 있지만, 반드시 그러할 필요는 없다.

통상적으로, 스테이지 1의 단계 (i) 및 단계 (ii)는 적합한 용매에서 수행된다. 당업자는 용매가 이러한 단계에 적합한 지를 평가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필 알코올(IPA), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 3차-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-MeTHF) 및 에틸 아세테이트(EtOAc)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스테이지 1의 단계 (i) 및 단계 (ii)는 디클로로메탄에서 수행된다.

스테이지 1의 단계 (i) 및 단계 (ii)는 적합한 온도에서 수행되며, 당업자는 온도가 이러한 단계에 적합한 지를 평가할 수 있다. 흔히, 스테이지 1의 단계 (i) 및 단계 (ii)는 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수행된다. 일부 실시양태에서, 스테이지 1의 단계 (i) 및 단계 (ii)는 실온(약 20℃)에서 수행된다.

때때로, 방법의 스테이지 1은

(1) 화학식 III의 화합물 및 1 당량 내지 1.5 당량의 부가 커플링제, 및 1 당량 내지 1.5 당량의 카보디이미드 커플링제를 접촉시켜 제1 조성물을 생성하는 단계; 및

(2) 제1 조성물을 1 당량 내지 2 당량의 화학식 R²R³NH를 갖는 아민과 접촉시켜 제2 조성물을 생성하는 단계를 포함한다.

흔히, 1 g 이상, 예를 들어, 1 g 내지 100 kg 또는 1 g 내지 1 kg의 화학식 III의 화합물이 방법에서 사용된다.

단계 i 및 단계 ii의 접촉은 흔히 제1 용매, 예컨대, 5 부피 내지 20 부피의 제1 용매의 존재 하에서 수행된다. 제1 용매는 디클로로메탄(DCM), 아세톤, 이소프로필 알코올(IPA), 이소프로필 아세테이트(iPrOAc), 3차-부틸 메틸 에테르(TBME), 2-메틸 테트라하이드로푸란(2-MeTHF) 및 에틸 아세테이트(EtOAc) 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다. 통상적으로, 제1 용매는 DCM이다.

흔히, 단계 i은 제1 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제1 조성물은 적어도 30 분, 예컨대, 30 분 내지 3 시간 또는 30 분 내지 2 시간, 바람직하게는 적어도 1 시간, 예를 들어, 1 시간 내지 3 시간 또는 1 시간 내지 2 시간 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제1 조성물은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 유지될 수 있다.

단계 ii의 아민은 흔히, 접촉 전에, 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 에테르 중에 용해된다. 아민은 용매 중에 약 2 M의 농도로 존재할 수 있다. 통상적으로, 단계 ii의 아민은 THF 중에 용해된다.

때때로, 단계 ii는 제2 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제2 조성물은 적어도 30 분, 예컨대, 30 분 내지 3 시간 또는 30 분 내지 2 시간, 바람직하게는 적어도 1 시간, 예를 들어, 1 시간 내지 3 시간 또는 1 시간 내지 2 시간 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제2 조성물은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 유지될 수 있다.

단계 ii는 제2 조성물을 염기성 수용액과 접촉시켜 제3 조성물을 생성하고, 예를 들어, 제2 조성물을 2 부피 내지 10 부피의 염기성 수용액, 예를 들어, 포타슘 카보네이트를 포함하는 수용액과 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.

때때로, 단계 ii는 제3 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제3 조성물은 적어도 1 분, 예컨대, 1 분 내지 15 분 또는 1 분 내지 10 분, 바람직하게는 적어도 5 분, 예컨대, 5 분 내지 15 분 또는 5 분 내지 10 분 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제3 조성물은 10℃ 내지 30℃의 온도에서 유지될 수 있다.

제3 조성물이 유기 성분 및 수성 성분을 포함하는 경우, 단계 ii는 수성 성분으로부터 유기 성분을 분리하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 유기 성분은 단계 i의 접촉의 8 시간 내에 수성 성분으로부터 분리될 수 있다.

때때로, 방법의 스테이지 1은

i. 제1 용기에 1 g 이상의 화학식 III의 화합물 및 1 당량 내지 1.5 당량의 부가 커플링제를 첨가하는 단계,

ii. 제1 용기에 5 부피 내지 20 부피의, DCM, 아세톤, IPA, iPrOAc, TBME, 2-MeTHF 및 EtOAc로부터 선택된 제1 용매를 첨가하는 단계,

iii. 제1 용기에 1 당량 내지 1.5 당량의 카보디이미드 커플링제를 첨가하는 단계,

iv. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30 분, 바람직하게는 적어도 1 시간(예컨대, 1 시간 내지 2 시간) 동안 교반하는 단계,

v. 제1 용기에 1 당량 내지 2 당량의 화학식 R²R³NH를 갖는 아민을 첨가하는 단계로서, 아민은 바람직하게는 에테르 용매 중에 용해되는 단계,

vi. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 30 분, 바람직하게는 적어도 1 시간(예컨대, 1 시간 내지 2 시간) 동안 추가로 교반하는 단계,

vii. 제1 용기에 2 부피 내지 10 부피의 염기성 수용액을 첨가하는 단계,

viii. 제1 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃에서 적어도 1 분, 바람직하게는 적어도 5 분(예컨대, 5 분 내지 10 분) 동안 추가로 교반하는 단계,

ix. 수성 분획으로부터 비혼화성 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및

x. 화학식 II의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계를 포함하며,

여기서, 단계 i 내지 x는 단일의 8 시간 기간 내에 수행된다.

흔히, 제1 용매는 DCM이다.

흔히, 아민은 디메틸아민이다. 아민은 THF 중에, 예를 들어, 2 M의 농도로 용해될 수 있다.

흔히, 염기성 수용액은 포타슘 카보네이트를 포함한다.

때때로, 방법의 스테이지 1은

xi. 유기 분획을 건조제, 예를 들어, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 소듐 설페이트로부터 선택된 건조제로 건조시키는 단계,

xii. 유기 분획을 여과하는 단계,

xiii. 유기 분획을, 예를 들어, 진공 하에서, 예컨대, 1 대기압 미만의 압력 하에서 농축시키는 단계,

xiv. 농축된 유기 분획을 제2 용기에 첨가하는 단계,

xv. 2 부피 내지 10 부피의 제2 용매를 제2 용기에 첨가하는 단계로서, 제2 용매는 IPA, EtOAc, IPrOAc, 아세토니트릴(MeCN), TBME, THF, 2-MeTHF 및 톨루엔으로부터 선택되는 단계,

xvi. 제2 용기의 내용물을 45℃ 내지 55℃의 온도에서 적어도 1 시간, 바람직하게는 적어도 2 시간(예컨대, 2 시간 내지 3 시간) 동안 교반하는 단계,

xvii. 제2 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃의 온도까지 냉각시키는 단계,

xviii. 제2 용기의 내용물을 여과하여 여액을 수득하는 단계로서, 여액은 화학식 II의 화합물을 포함하는 단계, 및

xix. 여액을 건조시키는 단계를 추가로 포함한다.

단계 xi의 건조제는 통상적으로 마그네슘 설페이트이다. 흔히, 단계 xv의 용매는 TBME 및 IPA로부터 선택된다.

방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하는 것을 포함한다. LiAlD₄ 또는 LiAlH₄와 LiAlD₄의 혼합물은 화학식 II의 화합물과 반응될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlH₄와 LiAlD₄의 혼합물과 반응시키는 것을 포함한다. 이러한 혼합물은 LiAlD₄를 포함하고, 0.1 내지 99.9% 하이드라이드를 포함한다. 2% 내지 98% 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 2% 내지 98% 리튬 알루미늄 듀테라이드의 혼합물이 사용될 수 있다. 때때로, LiAlH₄와 LiAlD₄의 혼합물은 98% LiAlD₄/2% LiAlH₄로 본질적으로 이루어진다. 때때로, 이러한 혼합물은 95% LiAlD₄ / 5% LiAlH₄, 95% LiAlD₄ / 5% LiAlH₄, 85% LiAlD₄ / 15% LiAlH₄, 80% LiAlD₄ / 20% LiAlH₄, 75% LiAlD₄ / 25% LiAlH₄, 70% LiAlD₄ / 30% LiAlH₄, 65% LiAlD₄ / 35% LiAlH₄, 60% LiAlD₄ / 40% LiAlH₄, 55% LiAlD₄ / 45% LiAlH₄, 50% LiAlD₄ / 50% LiAlH₄, 45% LiAlD₄ / 55% LiAlH₄, 40% LiAlD₄ / 60% LiAlH₄, 35% LiAlD₄ / 65% LiAlH₄, 30% LiAlD₄ / 70% LiAlH₄, 25% LiAlD₄ / 75% LiAlH₄, 20% LiAlD₄ / 80% LiAlH₄, 15% LiAlD₄ / 85% LiAlH₄, 10% LiAlD₄ / 90% LiAlH₄, 5% LiAlD₄ / 95% LiAlH₄, 또는 2% LiAlD₄ / 98% LiAlH₄로 본질적으로 이루어진다.

특정 백분율의 LiAlH₄ 및 LiAlD₄로 본질적으로 이루어지는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 혼합물은 혼합물이 추가적인 성분들(LiAlH₄ 및 LiAlD₄ 이외)을 포함할 수 있지만, 이러한 추가적인 성분들의 존재가 혼합물의 본질적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않을 것임을 의미한다. 특히, LiAlH₄ 및 LiAlD₄로 본질적으로 이루어지는 혼합물은 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 화학식 II의 화합물의 감소에 유해한 물질량의 작용제(예를 들어, 화학식 I의 화합물을 생성하기 위해 화학식 II의 화합물의 감소를 억제하는 방식으로 LiAlH₄ 및 LiAlD₄, 화학식 II의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물과 반응하는 물질량의 작용제)를 포함하지 않을 것이다.

2개의 혼합물에 포함되는 LiAlH₄ 또는 LiAlD₄의 양은 화학식 I의 화합물에서 시도되는 중수소도에 따라 달라진다. 예를 들어, 하나의 ^xH가 경수소이며 다른 하나가 중수소인 화학식 I의 화합물이 시도되는 경우에, 50% LiAlH₄와 50% LiAlD₄의 혼합물이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 대략 절반의 화합물이 α-위치에서 2개의 중수소 원자를 포함하며(즉, ^xH 둘 모두는 중소수임) 대략 절반의 화합물이 α-위치에서 하나의 중수소 원자 및 하나의 경수소 원자를 포함하는(즉, 하나의 ^xH는 중소수이며, 다른 하나는 경수소임) 화학식 I의 화합물의 혼합물이 시도되는 경우에, 25% LiAlH₄와 75% LiAlD₄의 혼합물이 바람직할 수 있다.

화학식 II의 화합물에 대해 사용되는 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 양은 흔히 ≤1:1이다. 의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 II의 화합물에 대한 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 비는 화합물 II의 양에 대해 사용되는 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 총량을 지칭한다. 때때로, LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄:화학식 II의 화합물의 비는 0.5:1 내지 1:1, 예컨대, 0.8:1 내지 1:1이다. 통상적으로, LiAlH₄ 및/또는 LiAlD₄:화학식 II의 화합물의 비는 0.9:1이다.

통상적으로, 방법의 스테이지 2는 적합한 용매에서 수행된다. 당업자는 용매가 스테이지 2에 대해 적합한 지를 평가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 에테르, 예컨대, THF 및 디에틸 에테르를 포함한다. 흔히, 스테이지 2는 THF 중에서 수행된다.

흔히, LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 적합한 용매, 예컨대, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르, 통상적으로, THF 중 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 용액 또는 현탁액으로서 제공된다.

방법의 스테이지 2는 적합한 온도에서 수행되며, 당업자는 온도가 이러한 단계에 적합한 지를 평가할 수 있다. 흔히, 스테이지 2는 약 -5℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.

통상적으로, 스테이지 2는 화학식 I의 화합물을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 단리에 적합한 당 분야의 기술을 인식한다. 예를 들어, 반응을 (예를 들어, 로셸 염과 같은 타르트레이트 염의 수용액으로) 켄칭 시에, 화학식 I의 화합물은 유기 용매, 예컨대, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르 내로 추출되고, 수용액, 예컨대, 염기성 수용액으로 세척되고, 농축될 수 있다. 단리된 화학식 I의 화합물은 재결정화될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 화합물의 재결정화에 적합한 기술을 인식한다. 화학식 II의 화합물의 재결정화와 관련하여 기술된 재결정화 기술의 예는 화학식 I의 화합물의 재결정화를 준용한다.

흔히, 약 1 g 이상, 예컨대, 약 1 g 내지 약 100 kg 또는 약 1 g 내지 약 1 kg의 화학식 II의 화합물이 방법에서 사용된다.

통상적으로, 방법의 스테이지 2는 화학식 II의 화합물 및 약 0.8 당량 내지 약 1 당량, 예컨대, 약 0.9 당량의 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄와 접촉시켜 제1 조성물을 생성하는 것을 포함한다.

접촉은 통상적으로, 용매, 예컨대, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르, 통상적으로, THF의 존재 하에서 수행된다.

흔히, 접촉은 화학식 II의 화합물에 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 적가를 포함하며, 여기서, LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 적합한 용매, 예컨대, 에테르, 예를 들어, THF 또는 디에틸 에테르 중 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 용액 또는 현탁액으로서 제공된다. LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 THF 중 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 2.4 M 또는 2 M 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 때때로, LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 THF 중 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 2 M 용액 또는 현탁액으로서 제공된다.

접촉은 흔히 약 -5℃ 내지 약 65℃의 온도에서 수행된다.

흔히, 스테이지 2는 제1 조성물을 교반 또는 진탕하는 것을 추가로 포함한다. 제1 조성물은 약 1 시간 내지 약 6 시간 동안, 통상적으로, 약 2 시간 동안 교반 또는 진탕될 수 있다. 제1 조성물은 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 교반 또는 진탕될 수 있다. 흔히, 제1 조성물은 약 55℃ 내지 약 65℃의 온도에서 교반 또는 진탕되고, 이후에, 약 10℃ 내지 약 30℃의 온도까지 냉각된다.

통상적으로, 화학식 II의 화합물은 약 0.9 당량의 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄와 접촉된다.

본 발명의 방법의 스테이지 2는

i. 제3 용기에 1 g 이상(예컨대, 1 g 내지 1 kg)의 화학식 II의 화합물을 첨가하는 단계,

ii. 제3 용기에 5 부피 내지 20 부피의 에테르 용매를 첨가하는 단계,

iii. 제3 용기에 에테르 용매 중 0.8 당량 내지 1 당량의 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄의 용액을 -5℃ 내지 65℃의 온도에서 적어도 15 분(예를 들어, 15 내지 30 분)에 걸쳐 적가하는 단계,

iv. 제3 용기의 내용물을 55℃ 내지 65℃에서 1 시간 내지 6 시간, 바람직하게는 2 시간 동안 교반하는 단계, 및

v. 제3 용기의 내용물을 10℃ 내지 30℃까지 냉각시키는 단계를 포함할 수 있으며,

여기서, 제3 용기의 내용물은 화학식 I의 화합물을 포함한다.

흔히, 에테르 용매는 THF이다. 통상적으로, 0.9 당량의 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 단계 iii에서 제3 용기에 첨가된다. LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 통상적으로, 제3 용기에 THF 중 2.4 M 또는 2 M 용액으로서 첨가된다. 때때로, LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄는 제3 용기에 THF 중 2 M 용액으로서 첨가된다.

때때로, 방법의 스테이지 2는

vi. 5 부피 내지 20 부피의 타르트레이트 염(예컨대, 로쉘 염)의 수용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,

vii. 화학식 I의 미정제 화합물을 포함하는 조성물을 제4 용기에 15℃ 내지 25℃에서 적어도 15 분(예컨대, 15 분 내지 1 시간), 바람직하게는 적어도 30 분(예컨대, 30 분 내지 1 시간)에 걸쳐 첨가하는 단계, 및

viii. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃에서 적어도 30 분(예컨대, 30 분 내지 1 시간) 동안 교반하는 단계를 포함하는 후처리를 포함한다.

의심의 여지를 없애기 위해, 화학식 I의 미정제 화합물을 포함하는 조성물은 상술된, 스테이지 2의 단계 v의 완료 시에 제3 용기의 내용물을 지칭한다.

방법의 스테이지 2는

ix. 수성 분획으로부터 유기 분획을 분리하는 단계로서, 유기 분획은 화학식 I의 화합물을 포함하는 단계,

x. 제4 용기로부터 수성 분획을 제거하는 단계,

xi 5 부피 내지 20 부피의 염수 용액을 제4 용기에 첨가하는 단계,

xii. 제4 용기의 내용물을 15℃ 내지 25℃의 온도에서 적어도 5 분(예컨대, 5 분 내지 15 분) 동안 교반하는 단계,

xiii. 유리 염기로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 유기 분획을 제거하는 단계,

xiv. 유기 분획을 건조제, 예컨대, 칼슘 클로라이드, 마그네슘 설페이트, 및 소듐 설페이트로부터 선택된 건조제를 사용하여 건조시키는 단계,

xv. 유기 분획을 여과하는 단계, 및

xvi. 유기 분획을, 예를 들어, 1 대기압 미만의 압력 하와 같은 진공 하에서 농축시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

단리된 화학식 I의 화합물(스테이지 2를 통해 생성됨)은 안정하고, 공기 중, 주변 온도에서, 예를 들어, 약 20℃에서 고체로서 저장될 수 있다. 이들은 불활성 조건 하에서, 예를 들어, 질소 또는 아르곤 하에서, 또는 감소된 온도에서, 예를 들어, 냉장고 또는 냉동고에서 저장될 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다. 때때로, 화학식 I의 화합물은 용매 중에 저장되고, 예를 들어, 에탄올 중에 용해된 상태로 저장된다. 때때로, 화학식 I의 화합물은 용매 중에서 8 시간 초과, 통상적으로, 12 시간 초과 동안 저장된다.

상술된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 적합한 산과의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로부터 형성될 수 있다. 이에 따라, 방법은 스테이지 3을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서, 화학식 I의 화합물은 산성 시약과 반응되어 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 생성한다. 산성 시약은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합할 수 있다.

의심의 여지를 없애기 위해, 시약이 본원에서 당량의 수로서 표현되는 경우에, 이는 스테이지 1, 스테이지 2 또는 스테이지 3 각각에서 시약에 대한 화학식 III, 화학식 II 또는 화학식 I 화합물의 몰 당량에 대한 것이다.

화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 합성하는 방법은 흔히, 스테이지 1, 스테이지 2 및 스테이지 3을 포함하며, 여기서, 스테이지는

(i) 화학식 III의 화합물을 2개 이상의 커플링제와 반응시켜 활성화된 화합물을 생성하는 단계;

(ii) 활성화된 화합물을 화학식 R²R³NH를 갖는 아민과 반응시켜 화학식 II의 화합물을 생성하는 단계; 및

(iii) 화학식 II의 화합물을 단리하는 단계를 포함하며,

스테이지 2는 화학식 II의 화합물을 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄와 반응시키는 단계를 포함하며,

스테이지 3은 화학식 I의 화합물을, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약과 반응시키는 단계를 포함한다.

때때로, ≥1:1의 산성 시약:화학식 I의 화합물의 비가 사용된다. 흔히, 산성 시약:화학식 I의 화합물의 비는 1:1이다.

통상적으로, 방법의 스테이지 3는 적합한 용매에서 수행된다. 당업자는 용매가 스테이지 3에 대해 적합한 지를 평가할 수 있다. 적합한 용매의 예는 에탄올, IPA, iPrOAc 및 MeCN을 포함한다. 스테이지 3은 흔히 에탄올 중에서 수행된다.

본 발명의 방법의 스테이지 3은 적합한 온도에서 수행되며, 당업자는 온도가 이러한 단계에 대해 적합한 지를 평가할 수 있다.

방법의 스테이지 3은 흔히, 화학식 I의 화합물 및 산성 시약을 접촉시켜 제1 조성물을 생성하는 것을 포함한다. 흔히, 스테이지 3의 접촉은 70℃ 내지 100℃, 예를 들어, 70℃ 내지 90℃ 또는 70℃ 내지 80℃의 온도에서 수행된다. 때때로, 스테이지 3의 접촉은 약 75℃의 온도에서 수행된다.

흔히, 스테이지 3은 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염을 단리하는 것을 추가로 포함한다. 당업자는 이러한 화합물의 단리에 적합한 당 분야의 기술을 인식한다. 예를 들어, 화합물이 현탁액 내에 용해되는 경우에, 이는 고온 여과와 같은 여과를 통해 현탁액의 다른 성분들 중 일부로부터 분리될 수 있다. 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염은 여액으로부터 침전될 수 있다. 당업자는 용액으로부터 화합물의 침전을 촉진시키는 방법, 예컨대, 용액 냉각, 용액 농축 및/또는 용액으로부터 화합물의 추가 결정의 핵형성 및 성장을 촉진하기 위한 용액 내에 화합물의 결정질 형태의 첨가(즉, 시딩)를 인식한다. 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염은 재결정화될 수 있다. 당업자는 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염의 재결정화에 적합한 기술을 인식한다. 화학식 II의 화합물의 재결정화와 관련하여 기술된 재결정화 기술의 예는 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염의 재결정화를 준용한다.

방법의 스테이지 3은

i. 제5 용기에 적어도 1 당량의, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 결정화하는 데 적합한 산성 시약을 첨가하는 단계,

ii. 5 부피 내지 20 부피의 에탄올, IPA, iPrOAc 및 MeCN으로부터 선택된 용매와 같은 용매 중에 화학식 I의 화합물을 유리 염기로서 용해하고, 용액을 제5 반응 용기에 첨가하는 단계,

iii. 제5 용기의 내용물을 72℃ 초과(예컨대, 72℃ 내지 90℃)의 온도에서 교반하는 단계,

iv. 제5 용기의 내용물을 여과하는 단계,

v. 여액을 제6 용기에 첨가하고, 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도까지 냉각시키는 단계,

vi. 선택적으로, 제6 용기를 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태로 시딩하는 단계,

vii. 제6 용기의 내용물을 67℃ 내지 73℃의 온도에서 적어도 30 분(예컨대, 30 분 내지 1 시간) 동안 교반하는 단계,

viii. 제6 용기의 내용물을 시간 당 2℃ 내지 8℃의 속도로 -5℃ 내지 5℃의 온도까지 냉각시키는 단계, 및

ix. 제6 용기의 내용물을 여과하여 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 여과 케이크를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.

흔히, 단계 ii의 용매는 에탄올이다. 흔히 단계 viii에서 냉각 속도는 시간 당 5℃이다.

상술된 바와 같이, 약학적으로 허용되는 염은 흔히 화학식 I의 화합물 및 적합한 산을 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염의 적합한 성분들로서 상기에 나열된 산은 방법의 스테이지 3의 산성 시약을 준용한다.

흔히, 산성 시약은 푸마르산, 타르타르산, 시트르산 및 염산, 예를 들어, 푸마르산으로부터 선택된 어느 하나이다.

본원에 개시된 합성 방법은 방법이 베타 위치가 아닌 알파 위치에서 중수소를 치환하기 때문에 본 방법이 당 분야에 공지된 다른 합성보다 훨씬 더 적은 LiAlD₄를 사용하기 때문에, 치료 중수소화된 치환된 디알킬 트립타민을 생성하는 데 특히 유용하다. LiAlD₄는 이러한 합성에서 가장 고가이고 제조하기 어려운 시약 중 하나이다. 또한, 본원에 개시된 최적화된 방법은 LiAlD₄ 또는 LiAlH₄ 및 LiAlD₄ 요구를 감소시키고, 예를 들어, 2 당량에서 0.9 당량으로 감소시키며, 이는 화학식 I의 중수소화된 화합물을 제조하는 데 경제적인 효율을 증가시킨다. 이를 고려하여, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 알파 위치 및 베타 위치 둘 모두에서 중수소화된 공지된 중수소화된 유사체보다, 본원에 개시된 합성 방법을 통해 더욱 저렴하게 제조한다.

본원에 개시된 합성 방법은 효율적이며, 화학식 I의 화합물은 50% 내지 100%, 예컨대, 60% 내지 100% 또는 65% 내지 100%의 전체 수율로 생성될 수 있다.

본원에서 지칭된 각 및 모든 특허 및 비-특허 참고문헌은, 각 참고문헌의 전체 내용이 본원에 기술된 것처럼, 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 이어지는 실시예를 참조하여 추가로 이해될 수 있다:

실시예 1

첫 번째 실시예에서, 본 발명자들은 알파 위치에서 1개 또는 2개의 중수소가 풍부할 때 N,N-디메틸트립타민에 부여된 일차 동역학적 동위원소 효과가 인간 간세포 검정에서 평균 분자량과 반감기 사이에 선형 관계를 나타낸다는 것을 입증하였다.

DMT에 비해 중수소화 DMT 유사체 블렌드의 시험관내 고유 청소율을 평가하기 위한 인간 간세포의 용도

고유 청소율의 시험관내 측정은 생체내 간 청소율을 예측하기 위한 유용한 모델이다. 간은 신체에서 약물 대사의 주요 기관이며, 온전한 세포에 존재하는 1상 및 2상 약물 대사 효소를 모두 포함한다.

샘플의 합성

반응식 1에 도시된 화학 반응을 사용하여 N,N-DMT 220.9 g(유리 염기로서)을 N,N-DMT 푸마레이트로서 제조하였다. 변형된 조건을 사용하여 4-6 g의 추가적인 6개의 부분 중수소화 혼합물을 또한 생성하였다.

DMT의 합성

스테이지 1: 인돌-3-아세트산 및 디메틸아민의 커플링

N₂ 하에 5 L 용기에 인돌-3-아세트산(257.0 g, 1.467 mol), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt, 약 20% 습윤)(297.3 g, 1.760 mol) 및 디클로로메탄(2313 mL)을 충전하여 유백색 현탁액을 제공하였다. 이어서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC.HCl, 337.5 g, 1.760 mol)를 16-22℃에서 5 분에 걸쳐 조금씩 충전하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 20-30℃에서 20 분에 걸쳐 THF 중의 2M 디메틸아민(1100 mL, 2.200 mol)을 조금씩 충전하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였으며, 여기서 HPLC는 1.1% 인돌-3-아세트산 및 98.1% 표적 생성물(스테이지 1로서 지칭)을 나타냈다. 반응 혼합물에 이후 10% K₂CO₃(1285 mL)을 충전하고, 5 분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 상부 수성층을 다이클로로메탄(643 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 포화 염수(643 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 45℃에서 진공에서 농축시켰다. 이는 303.1 g의 미정제 스테이지 1을 회백색 점착성 고체로서 제공하였다. 이어서, 미정제 물질을 50℃에서 2 시간 동안 3차-부틸 메틸 에테르(TBME, 2570 mL) 중의 슬러리로 처리한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 여과하고, TBME(514 mL x 2)로 세척하였다. 이후, 여과-케이크를 50℃에서 진공에서 건조시켜 스테이지 1 266.2 g(수율=90%)을 HPLC에 의해 98.5% 및 NMR에 의해 > 95%의 순도로 회백색 고체로서 수득하였다.

스테이지 2: DMT의 제조

N₂ 하에 5 L 용기에 스테이지 1(272.5 g, 1.347 mol) 및 테트라하이드로푸란(THF, 1363 mL)을 충전하여 회백색 현탁액을 제공하였다. 이어서, THF 중 2.4 M LiAlH₄(505.3 mL, 1.213 mol)를 20-56℃에서 35 분에 걸쳐 조금씩 충전함으로써 황색 용액을 제공하였다. 용액을 2 시간 동안 60℃로 가열하였고, 여기서 HPLC는 스테이지 1 ND(표적 생성물 브래킷은 스테이지 2로 지칭됨, 92.5%), 불순물 1(2.6%), 불순물 2(1.9%)를 지시하였다. 완전한 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 20-30℃에서 30 분에 걸쳐 25% 로셸 염(수용액)(2725 mL)에 조금씩 충전하였다. 생성된 유백색 현탁액을 20-25℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이후 층을 분리하고, 상부 유기층을 포화 염수(681 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 45℃에서 진공에서 농축시켰다. 생성된 미정제 오일을 에탄올(545 mL x 2)로부터 공비 혼합물로 적용하였다. 이는 HPLC에 의한 순도 95.0% 및 NMR에 의한 순도 > 95%로, 234.6 g(수율=92%)의 스테이지 2를 제공하였다.

단계 3a (i)-(iii): DMT 푸마레이트의 시드 결정 제조

(i) 스테이지 2(100 mg)를 8 부피의 아이소프로필 아세테이트에 취하고, 50℃로 가온한 후, 에탄올 중의 용액으로서 푸마르산(1 당량)을 충전하였다. 그 후에, 플라스크를 50℃에서 1 시간 동안 성숙시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하여, 백색 현탁액을 생성하였다. 여과에 의해 고형물을 단리하고 50℃에서 4 시간 동안 건조시켜, 161 mg의 생성물을 제공하였다(> 99% 수율). HPLC에 의한 순도는 99.5%인 것으로 결정되었고, NMR에 의한 순도는 > 95%인 것으로 결정되었다.

(ii) 방법 (i)에서 아이소프로필 아세테이트를 아이소프로필 알코올로 대체하여 밤새 교반한 후 백색 현탁액을 수득하였다. 여과에 의해 고형물을 단리하고 50℃에서 4 시간 동안 건조시켜, 168 mg의 생성물을 제공하였다(> 99% 수율). HPLC에 의한 순도는 99.8%인 것으로 결정되었고, NMR에 의한 순도는 > 95%인 것으로 결정되었다.

방법 (i)에서 이소프로필 아세테이트를 테트라하이드로푸란 알코올로 대체하여 밤새 교반한 후 백색 현탁액을 수득하였다. 여과에 의해 고형물을 단리하고 50℃에서 4 시간 동안 건조시켜, 161 mg의 생성물을 제공하였다(> 99% 수율). HPLC에 의한 순도는 99.4%인 것으로 결정되었고, NMR에 의한 순도는 > 95%인 것으로 결정되었다.

x-선 분말 회절에 의한 분석은, 방법 (i) 내지 (iii) 각각의 생성물이 동일한 것으로 나타냈고, 상기 생성물을 패턴 A로 표시하였다.

스테이지 3b: DMT 푸마레이트의 제조

N₂ 하에서 5 L 반응조 플라스크에 푸마르산(152.7 g, 1.315 mol) 및 스테이지 2(248.2 g, 1.315 mol)를 에탄올 중의 용액(2928 mL)으로서 충전하였다. 혼합물을 75℃로 가열하여 암갈색 용액을 제공하였다. 용액을 예열된(80℃) 5 L 재킷형 용기로 폴리시 여과(polish filtering)하였다. 용액을 70℃로 냉각시키고 패턴 A (0.1 중량%)로 시딩하고, 30 분 동안 시드를 성숙시킨 후, 5℃/시간의 속도로 0℃까지 냉각시켰다. 0℃에서 추가적인 4 시간 동안 교반한 후, 배치를 여과하고, 차가운 에탄올(496 mL x 2)로 세척하고, 이후 밤새 50℃에서 건조하였다. 이는 HPLC에 의한 순도 99.9% 및 NMR에 의한 순도 > 95%로, 312.4 g(수율=78%)의 스테이지 3를 제공하였다. XRPD: 패턴 A.

DMT 화합물의 중수소화 혼합물의 합성

고체 LiAlH₄/LiAlD₄ 혼합물을 사용하는 스테이지 2에서 수정된 합성을 채택하여, 비중수소화 DMT에 대해 상기 기재된 공정을 사용하여 0.9 당량 대비 1.8 당량의 LiAlH₄/LiAlD₄를 사용하였다.

중수소화(1:1 LiAlH ₄ :LiAlD ₄ ) DMT 조성물의 대표적인 합성: N₂ 하에 250 mL 3-구 플라스크에 LiAlH₄(1.013 g, 26.7 mmol), LiAlD₄(1.120 g, 26.7 mmol) 및 THF(100 mL)를 충전하였다. 생성된 현탁액을 30 분 동안 교반한 후 스테이지 1(6 g, 29.666 mmol)을 20-40℃에서 15 분에 걸쳐 조금씩 충전하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열(66℃)하였고, 여기서 HPLC는 스테이지 1이 남아 있지 않음을 지시하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, < 30℃에서 30 분에 걸쳐 25% 로셸 염(수용액)(120 mL)으로 켄칭시켰다. 생성된 유백색 현탁액을 1 시간 동안 가열한 다음 분리되도록 하였다. 하부 수성층을 제거하고, 상부 유기층을 포화 염수(30 mL)로 세척하였다. 이어서, 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 이는 4.3 g의 미정제 물질을 제공하였다. 미정제물을 이후 에탄올(52 mL)에 취하고, 푸마르산(2.66 g, 22.917 mmol)을 충전한 다음, 75℃로 가열하였다. 생성된 용액을 밤새 주위 온도로 냉각시킨 다음, 1 시간 동안 0-5℃로 추가적으로 냉각시켰다. 여과에 의해 고형물을 단리하고, 차가운 에탄올(6.5 mL x 2)로 세척하였다. 여과 케이크를 밤새 50℃에서 건조하여, HPLC에 의한 순도 99.9% 및 NMR에 의한 순도 > 95%로, 5.7 g(수율=63%)의 생성물을 제공하였다.

중수소화 DMT 화합물 및 조성물의 시험관내 고유 청소율

인간 간세포 고유 청소율

고유 청소율(CLint)의 시험관내 측정은 생체내 청소율을 예측하기 위한 유용한 모델이다. 간은 온전한 세포에 존재하는 1상과 2상 둘 모두의 약물 대사 효소를 포함하고, 이에 의해 약물 대사의 연구를 위한 유용한 모델을 제공한다. 특히, 간세포에서 CLint는 대사를 겪을 화합물의 가능성의 척도이며, 혈장 단백질 결합 및 간 혈류를 또한 고려함으로써 생체내 간 청소율과 관련될 수 있다. 따라서, CLint는 화합물의 상대적인 대사 안정성의 지표로서 사용될 수 있고, 다른 외부 프로브 기질과 비교될 수 있다. 또한, 간 대사 청소율이 문제인 것으로 알려진 시험관내 CLint의 측정은 생체내 화합물의 상이한 약동학적 거동을 이해하는 유용한 수단일 수 있다.

검정 방법

10 명의 공여자로부터 모은 인간(혼성 성별) 간세포를 사용하여 3개의 개별 실험에서 SPL026 및 SL028 유사체의 시험관내 고유 청소율을 조사하였다:

● 제1 실험 - 인간(혼성 성별) 간세포; 0.545백만개 세포/mL. 80.74%의 MeCN 및 19.26%의 DMSO로 이루어진 최종 유기 농도 1.05%

● 제2 실험 - 인간(혼성 성별) 간세포; 0.427백만개 세포/mL. 84.7%의 MeCN 및 15.3%의 DMSO로 이루어진 최종 유기 농도 1%.

● 제3 실험 - 인간(혼성 성별) 간세포; 0.362백만개 세포/mL.

마우스 CD-1(수컷) 간세포

● 84.7%의 MeCN 및 15.3%의 DMSO로 이루어진 최종 유기 농도 1%.

검정 준비

● 간세포 완충제를 MilliQ 수에서 26.2 mM NaHCO₃, 9 mM Na HEPES, 2.2 mM D-프룩토스 및 DMEM으로서 제조한다.

● 화합물 및 마커 스톡을 DMSO에서 10 mM로 제조하고, 91:9 아세토니트릴:DMSO에서 검정 농도의 100 x로 추가로 희석한다.

● 간세포를 37℃의 워터 배쓰에서 빠르게 해동시키고, 일단 해동되면, 간세포 완충제로 디캔팅한다. 세포를 원심분리하고, 최종 검정 농도에서 계수 및 재현탁시키기 전에 상청액을 제거한다.

검정 절차

5 μM의 농도를 모든 시험 화합물뿐만 아니라 각 실험에서 화합물 당 2 회 반복 인큐베이션으로 수마트립탄, 세로토닌, 벤질아민 대조에 사용하였다. 이 농도는 모노아민 옥시다제 효소(MAO)에 대한 마이클리스 상수(Michaelis constant, K_m) 미만으로 유지하면서 신호 대 잡음비를 최대화하기 위해 선택하였다. 딜티아젬(diltiazem) 및 디클로페낙(diclofenac) 대조를 1 μM의 실험실에서 검증된 농도로 사용하였다.

간세포를 미리 가온된 인큐베이션 튜브(37℃)에 첨가하였다. 이어서, 미리 제조된 100 x 검정 화합물 스톡을 인큐베이션 튜브에 첨가하고 조심스럽게 혼합하였다. 7개의 시점(2 분, 4 분, 8 분, 15 분, 30 분, 45 분 및 60 분)에 샘플을 취하였다. 각 시점에, 작은 분취량을 인큐베이션으로부터 회수하고, 빙냉 산성화된 메탄올 또는 내부 표준물을 함유하는 아세토니트릴로 1:4 켄칭시켰다.

인큐베이션 튜브를 실험 내내 37℃에서 궤도 진탕시켰다.

표준 최종 인큐베이션 조건은 공칭 약 0.5백만개의 생존 세포/mL, 약 0.9%(v/v) 아세토니트릴(MeCN) 및 약 0.1%(v/v) DMSO를 함유하는 완충제 중 1 μM 화합물이었다(상기 개략된 특정 검정 농도, 섹션 2).

켄칭된 샘플을 철저히 혼합하고, 단백질을 -20℃에서 최소 12 시간 동안 침전시켰다. 이어서, 샘플을 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 분석을 위해 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다.

액체 크로마토그래피-질량 분석법(LC-MS/MS)

하기 LC-MS/MS 조건을 분석에 사용하였다:

기구: Thermo Vanquish UPLC 시스템이 장착된 Thermo TSQ Quantiva

컬럼: Luna Omega 2.1x50 mm 2.6 μm

용매 A: H₂O + 0.1% 포름산

용매 B: 아세토니트릴 + 0.1% 포름산

유량: 0.8 ml/min

주입 부피: 1 μl

컬럼 온도: 65℃

구배:

MS 파라미터:

양이온 분사 전압: 4000 V

기화기 온도: 450℃

이온 전달 튜브 온도: 365℃

보호 가스: 54

보조 가스: 17

스윕 가스: 1

체류 시간 8 ms

MRM 전환:

● D0 = 질량 대 전하 비율 189.136 > 144.179(SPL026 분석으로부터 결정된 방법)

● D1 = 질량 대 전하 비율 190.136 > 59.17(SPL028ii 분석으로부터 결정된 방법)

● D2 = 질량 대 전하 비율 191.137 > 60.169(SPL028i 분석으로부터 결정된 방법)

● D6 = 질량 대 전하 비율 195.17 > 64.127

● D8 = 질량 대 전하 비율 197.2 > 146.17

MRM 전환은 중수소를 함유하지 않는 DMT 샘플(D0 전환의 경우) 또는 높은 수준의 D1, D2, D6 또는 D8 중수소화를 함유하는 DMT 샘플(각각 D1, D2, D6 및 D8 전환의 경우)의 예비 분석에서 결정하였다.

이어서, 생성된 농도-시간 프로파일을 사용하여 고유 청소율(CLint) 및 반감기(t½)를 계산하였다. 이를 위해, 각 분석물의 MS 피크 면적 또는 MS 피크 면적/IS 응답은 X 축의 샘플링 시간(min)에 대한 y 축의 자연 로그 척도로 플롯팅된다. 이러한 선의 기울기는 제거 속도 상수이다. 이는 -ln(2)/기울기에 의해 반감기로 전환된다. 고유 청소율은 기울기/제거 속도 상수에서 계산되며, 식은 CLint = (-1000*기울기)/1E6 세포/ml의 세포 밀도로, 마이크로리터/min/백만개 세포의 단위를 제공한다.

MAO 억제제의 존재 또는 부재에서 6개의 상이한 D ₂ DMT 유사체 블렌드(SPL028i 내지 SPL028vi)의 청소율

6개의 상이한 α,α,-디듀테로-N,N-디메틸트립타민(D₂DMT) 화합물의 MAO의 기여를 비가역적인 조합된 MAO-A/B 억제제(카세트로서 첨가된 100 nM 클로르질린 및 100 nM 데프레닐/셀레길린)를 사용하여 10 명의 공여자로부터의 인간(혼성 성별) 간세포를 사용한 시험관내 고유 청소율의 측정(0.545백만개 세포/mL; 80.74%의 MeCN 및 19.26% DMSO로 이루어진 최종 유기 농도 1.05%)을 통해 조사하였다.

중수소화의 효과

데이터를 선형 회귀 분석(일원 ANOVA)을 사용하여 2개의 개별 선형 모델로 핏팅하였고, 이는 DMT의 α-탄소에서의 중수소 농축이 식 y=D₂ * -6.04+12.9, r²=0.748을 사용하여 D₂-중수소화의 백분율 및 식 y=MW * 79.5+98.8, r²=0.811을 사용하여 분자량(MW)이 증가함에 따라 고유 청소율을 선형적으로 감소시킨다는 것을 입증하였다.

96.6% D₂-DMT(SPL028i)는 초기 간세포 연구에서 SPL026과 비교하여 약 2 배의 고유 청소율 및 반감기 변화로서 가장 큰 대사 안정성 변화를 보였다(표 3 및 표 4). 중수소화의 중간 블렌드(SPL028ii 내지 SPL028vi)의 대사 안정성은 중수소화 수준 및 분자량의 증가와 상관관계가 있는 방식으로 증가하였다(표 3 및 표 4).

MAO의 기여(또한 도 4 참조)

고유 청소율에 대한 MAO 억제제 및 화합물 중수소화의 영향을 결정하기 위해 이원 ANOVA를 수행하였다. 고유 청소율 F(1, 6)=11.42, p=0.0149에 대한 MAO 억제제, 및 고유 청소율 F(1, 6)=9.996, p=0.006에 대한 중수소화의 유의한 효과가 있었다.

MAO 억제제의 포함은 약 4% 더 느린 고유 청소율을 생성시켜 SPL026(DMT)의 대사에 최소한의 효과를 갖는 것으로 나타났다(표 5). MAO 억제제는 또한 MAO 억제제의 존재 하에 약 5% 더 빠른 고유 청소율을 보여, 96.6%의 D₂-중수소화 유사체(SPL028i)에 대해 작은 효과를 갖는 것으로 나타났다(표 5). 이러한 결과들은 MAO 효소가 인간 간 간세포에서 SPL026 및 SPL028i의 대사에 유의하게 기여하지 않음을 지시한다.

MAO 억제제는 나머지 5개의 D₂-중수소화 유사체 블렌드(SPL028ii 내지 SPL028vi)의 경우 고유 청소율에 대해 더 큰 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 5개의 화합물들에 대해, MAO 억제제의 억제 작용은 SPL028vi를 제외하고는 중수소화 수준 및 분자량이 증가함에 따라 선형적으로 증가하는 것으로 나타났다(표 3). 49%의 D₂-중수소화 SPL028iv는 MAO 억제제의 포함으로 내인성 청소율에서 가장 큰 변화(49%)를 나타냈고(표 5), 반면에 36.8%의 D₂-중수소화 SPL028iii는 억제제의 존재 하에 세포 분획에서 SPL026에 비해 대사 안정성에 가장 큰 변화(약 2 배)를 나타냈다(표 3 및 4).

이러한 결과는 DMT의 α-탄소에서 중수소화 수준의 증가가 화합물의 MAO 효소 대사를 감소시킨다는 것을 지시한다.

6개의 D ₂ DMT 유사체 블렌드(SPL028i 내지 SPL028vi) 및 1개의 D ₆ -DMT(SPL028vii) 유사체 블렌드의 청소율

d ₆ -DMT의 합성: 028vii(화합물 5)

스테이지 1

EDC.HCl(15.7 g, 81.90 mmol)을 실온에서 DCM(108 mL) 중 3-인돌아세트산(12.0 g, 68.50 mmol) 및 HOBt·H₂O(1.16 g, 75.75 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)(35.6 mL, 205.75 mmol) 및 d₆-디메틸아민.HCl(9.0 g, 102.76 mmol)을 첨가하였다(30℃ 미만의 온도 유지). 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, HPLC에 의한 분석은 28.9%의 3-인돌아세트산이 남아 있는 65.6%의 생성물을 지시하였다. DIPEA(11.9 mL, 68.78 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. HPLC는 전환의 변화를 지시하지 않았다. 수성 포타슘 카보네이트(54 mL의 물 중 6.0 g)을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(2 x 30 mL) 이후 수성 시트르산(20 w/w%, 50 mL)으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 스트립핑하고, 생성된 고형물을 TBME(120 mL)에서 슬러리화하고, 여과에 의해 분리하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8.34 g의 요망되는 생성물을 수득하였다(58% 수율). ¹H NMR로 생성물의 정체를 확인하였다.

스테이지 2

LiAlH₄(THF 중 1 M, 17.3 mL, 17.28 mmol)를 < 30℃에서 THF(10 mL) 중 스테이지 1(4.0 g, 19.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 60-65℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 97.3%의 생성물이 형성된 스테이지 1의 완전한 소비를 지시하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, < 30℃에서 수성 로셸 염(30 mL의 물 중 10 g)으로 켄칭시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성 상을 THF(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트립핑하여(에탄올과 공비혼합, 20 mL) 요망되는 생성물을 호박색 오일(3.97 g)로서 제공하였다. ¹H NMR로 생성물의 정체를 확인하였고, 8.5% 에탄올이 존재함(THF 없음)을 지시하고, 3.63 g, 97%의 활성 수율을 제공하였다.

스테이지 3

d₆-DMT 유리 염기(3.6 g 활성물, 18.53 mmol)를 실온에서 에탄올(43 mL)에 용해시켰다. 푸마르산(2.15 g, 18.53 mmol)을 첨가하고, 용액을 75℃로 가열하였다(가열 동안 고형물이 결정화되고 재용해되지 않음). 생성된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올(2 x 7 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 50℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 요망되는 d₆-DMT 푸마르산 염(4.98 g, 87%)을 수득하였다.

d ₈ -DMT의 합성: 028viii(화합물 1)

스테이지 1(3-인돌아세트산 및 d₆-디메틸아민의 커플링)의 경우, 상기 참조

스테이지 2

LiAlD₄(THF 중 1 M, 17.3 mL, 17.28 mmol)를 < 30℃에서 THF(10 mL) 중 스테이지 1(4.0 g, 19.20 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 반응물을 60-65℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. HPLC 분석은 97.3%의 생성물이 형성된 스테이지 1의 완전한 소비를 지시하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, < 30℃에서 수성 로셸 염(30 mL의 물 중 10 g)으로 켄칭시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 상을 분리하였다. 수성상을 THF(20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 스트립핑하여(에탄올과 공비혼합, 20 mL) 요망되는 생성물을 호박색 오일(4.01 g)로서 제공하였다. ¹H NMR로 생성물의 정체를 확인하였고, 8.6% 에탄올이 존재함(THF 없음)을 지시하고, 3.66 g, 97%의 활성 수율을 제공하였다.

스테이지 3

화합물 1 유리 염기(3.6 g 활성물, 18.53 mmol)를 실온에서 에탄올(43 mL)에 용해시켰다. 푸마르산(2.15 g, 18.53 mmol)을 첨가하고, 용액을 75℃로 가열하였다(가열 동안 고형물이 결정화되고 재용해되지 않음). 생성된 현탁액을 0-5℃로 냉각시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올(2 x 7 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 50℃의 진공 오븐에서 추가로 건조시켜 요망되는 푸마르산 염으로서 화합물 1(4.62 g, 81%)을 수득하였다.

중수소화 정도의 평가

이를 LCMS-SIM(SIM = 단일 이온 모니터링)에 의해 달성하였고, 분석은 N,N-디메틸트립타민에 대한 보유 시간에 3개의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물(N,N-디메틸트립타민(D0), α-프로티오, α-듀테로-N,N-디메틸트립타민(D1) 및 α,α-디듀테로-N,N-디메틸트립타민(D2))의 각 질량에 대한 개별 이온 수를 제공하였다. 이어서, 이러한 이온 수로부터 각 성분의 백분율을 계산하였다.

예를 들어, %D0 = [D0/(D0 + D1 + D2)] x 100.

HPLC 파라미터

시스템: Agilent 1100/1200 시리즈 액체 크로마토그래피 또는 등가물

컬럼: Triart Phenyl; 150 x 4.6 mm, 3.0 μm 입도(Ex: YMC, Part 번호: TPH12S03-1546PTH)

이동상 A: 물:트리플루오로아세트산(100:0.05%)

이동상 B: 아세토니트릴:트리플루오로아세트산(100:0.05%)

구배:

유량: 1.0 mL/min

정지 시간: 31 분 후속 실행시간: 4 분

주입 부피: 5 μL 세척 바이알: N/A

컬럼 온도: 30℃ 조합

파장: 200 nm, (4 nm) 참조: N/A

질량 분석 파라미터

시스템: Agilent 6100 시리즈 Quadrupole LC-MS 또는 등가물

건조 가스 흐름: 12.0 L/min 건조 가스 온도: 350℃

네뷸라이저 압력: 35 psig

단편화기: 110 이득: 1.00

MS-SIM 범위는 표적 질량 ± 0.1 m/z였다.

10 명의 공여자로부터의 인간(혼성 성별) 간세포(0.427백만개 세포/mL; 84.7%의 MeCN 및 15.3% DMSO로 이루어진 최종 유기 농도 1%)를 사용하는 데 있어서의 대사 안정성에 대한 α-탄소 중수소화 대비 메틸 기 중수소화의 영향을 조사하기 위해 6개의 상이한 α,α,-디듀테로-N,N-디메틸트립타민(D₂DMT) 화합물 및 1개의 N,N-비스(트리듀테로-디메틸)트립타민(D₆DMT, SPL028vii)의 시험관내 인간 간 고유 청소율을 측정하였다.

6개의 상이한 D₂-중수소화에 대한 선형 회귀 모델로 핏팅된 데이터는 DMT의 α-탄소에서 중수소 농축이 D₂-중수소화 수준, y=D₂ * -8.07+12.9, r²=0.690 및 분자량의 증가에 따라 고유 청소율을 선형적으로 감소시킨다는 이전의 결과를 확인시켜 주었다. 선형 회귀 모델을 또한 식: y=MW * 13.9+6.06, r²=0.923을 사용하여 분자량에 의해 핏팅하였는데, 이는 분자량이 6개의 상이한 D₂-중수소화 SPL028 블렌드에 대한 고유 청소율의 강력한 예측인자임을 지시하였다.

초기 간세포 데이터는 D₂-중수소화 및 D₆-중수소화 SPL028 블렌드의 분자량과 고유 청소율 사이의 관계를 시사하지 않았다(r²=0.0395).

실시예 2

두 번째 실시예에서, 본 발명자들은 N,N-디메틸트립타민이 N,N-디메틸 위치에서 중수소화될 때 반감기의 가능한 증가를 검출하였다.

2개의 D ₂ DMT(SPL028i 및 SPL028ii) 블렌드, 1개의 D ₆ DMT(SPL028vii, 화합물 5) 및 1개의 D ₈ -DMT(SPL028viii, 화합물 1) 유사체의 청소율

10 명의 공여자로부터의 인간(혼성 성별) 간세포(0.362백만개 세포/mL)를 사용하여 시험관내 고유 청소율을 측정하기 위해 2개의 D₂-중수소화 SLP028 유사체 블렌드 및 2개의 추가적인 중수소화 유사체 D₆DMT 및 D₈DMT로 추가의 인간 간세포 검정을 수행하였다.

이차 동역학적 동위원소 효과의 가능한 존재가 데이터에서 주지되었지만, 선형 회귀 모델은 인간 간세포 검정에서 SPL026, SPL028i, SPL028ii, SPL029vii 및 SPL028viii, r²=0.0445에 대한 분자량과 고유 청소율 사이의 예측 관계를 뒷받침하지 않았다.

실시예 3

세 번째 실시예에서, 본 발명자들은 D₂-중수소화 SPL028i와 D₈-중수소화 SPL028viii(화합물 1) 사이에 추가적인 보호 효과가 관찰된다는 증거를 제공하였다. 데이터는 중수소가 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 임의의 측면의 임의의 다른 화합물 또는 조성물의 알파 위치와 N,N-디메틸 위치 둘 모두에 존재할 때 대사 안정성에 대한 상승적인 효과를 뒷받침하였다.

중수소화 DMT의 인간 대사를 모델링하기 위한 간 미토콘드리아 분획의 용도

인간에서 DMT의 예측된 5 분 반감기를 고려할 때, 본 발명자들은 DMT가 인간 간에 도달하기 전에 크게 분해될 것으로 예상하였다. 따라서, DMT의 인간 대사를 모델링하기 위한 보다 적절한 시스템으로서 비-조직 또는 기관 특이적 대안적인 시험관내 검정이 모색되었다. 비-조직 또는 기관 특이적 인간 대사의 분석은 인간 간 미토콘드리아 분획에서 수행될 수 있다.

인간 간 미토콘드리아(HLMt) 분획에 대해 수행된 하기 검정은 간세포 연구에서 예측된 배수-변화와 비교하여 SPL026과 D₂-중수소화 SPL028i 사이의 향상된 배수-변화를 예측한다.

MAO-A 및 MAO-B 억제제의 존재/부재 하에 SPL026(DMT)의 시험관내 인간 미토콘드리아 분획 고유 청소율

선택적 및 비가역적 MAO-A 억제제(100 nM 클로르질린) 및 MAO-B 억제제(100 nM 데프레닐/셀레길린)를 사용한 SPL026의 고유 청소율의 시험관내 측정을 0.5 mg/mL의 인간 간 미토콘드리아 분획에 개별적으로 첨가하였다. MAO-A 기질인 세로토닌 및 MAO-B 기질인 벤질아민을 양성 대조로서 첨가하여 MAO-A 및 MAO-B의 존재 및 클로르질린 및 데프레닐 억제제의 작용을 확인하였다.

SPL026 반감기 및 고유 청소율은 MAO-A 억제제(클로르질린)로 유의하게 증가하였는데, MAO 억제제의 부재에서 SPL026으로부터의 데이터와 비교하여 고유 청소율이 10 배 증가하였다. 데프레닐(MAO-B 억제제)은 억제제의 부재 하의 분획에 비해 인간 미토콘드리아 고유 청소율에서 차이를 나타내지 않았다. 이러한 결과는 SPL026의 대사에서 MAO-B가 아닌 MAO-A의 역할을 시사한다.

SPL026(DMT), SPL028i(96.6% D ₂ -DMT), SPL028iii(36.8% D ₂ -DMT), SPL028vii(화합물 5) 및 SPL028viii(화합물 1)의 시험관내 인간 미토콘드리아 분획 고유 청소율

SPL026, SPL028i, SPL028iii 및 SPL028viii의 고유 청소율의 시험관내 측정을 0.5 mg/mL의 인간 간 미토콘드리아 분획에 개별적으로 첨가하였다. MAO-A 기질 '세로토닌' 및 MAO-B 기질 '벤질아민'을 양성 대조로서 첨가하고, MAO-A 및 MAO-B의 존재를 확인하였다. 동일한 물질 및 또한 SPL028iii 및 SPL028vii로 실험을 반복하였다.

SPL026과 비교할 때, SPL028 화합물에 대한 중수소화 수준이 증가함에 따라 반감기가 증가하였다. D₈-중수소화 SPL028viii(화합물 1)은 SPL026에 비해 반감기에서 가장 큰 변화를 나타냈다(둘 모두의 반복에 걸쳐 평균을 냈을 때 14 배 증가). 96.6%의 D₂-중수소화 SPL028i는 또한 SPL026과 비교하여 큰 반감기 변화(둘 모두의 반복에 걸쳐 평균을 냈을 때 10 배 증가)를 나타냈다. 36.80%의 D₂-중수소화 SPL028iii은 SPL026과 비교하여 청소율에서 더 적은 변화(3.6 배 증가)를 나타냈다. SPL026과 비교하여 각각의 중수소화 화합물에 대해 독립적인 웰치의 t-검정(Welch's t-test)을 수행하였고, 결과는 표 10에 제공되어 있다.

결론

N,N-디메틸트립타민의 알파 위치에서의 완전 중수소화는 인간 미토콘드리아 분획 검정에서 일차 동역학적 동위원소 효과를 통해 대사 안정성을 10 배 증가시킨다.

N,N-디메틸 중수소화는 잠재적으로 인간 간세포 검정에서 이차 동역학적 동위원소 효과를 통해 대사 안정성을 증가시킨다.

가장 예기치 않게는, 알파 위치와 N,N-디메틸 위치 둘 모두에서 중수소화의 일차 및 이차 동위원소 효과는 화합물 1에서 대사 안정성을 상승적으로 증가시키는데, 이는 인간 미토콘드리아 분획 검정에서 14 배 증가 대사 안정성으로 입증되었다.

Claims (34)

1. 환자에서 정신 장애 또는 신경 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 치료용 조성물로서, 정신 장애 또는 신경 장애가 (i) 강박 장애, (ii) 우울 장애, (iii) 정신분열증 장애, (iv) 분열형 장애, (v) 불안 장애, (vi) 약물 남용, (vii) 자유 의지 장애 및 (viii) 뇌 손상 장애로부터 선택되는 치료용 조성물:
   
   상기 식에서,
   각각의 R¹은 H이고;
   R²는 CD₃이고;
   R³은 CD₃이고;
   각각의 ^yH는 H이거나;
   각각의 ^yH는 D이다.
2. 제1항에 있어서, 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태이고, 여기서 약학적으로 허용되는 염은 푸마레이트 염인 조성물.
3. 제1항에 있어서, 조성물은 약학적 제형인 조성물.
4. 제3항에 있어서, 약학적 제형은 비경구 제형인 조성물.
5. 제3항에 있어서, 약학적 제형은 고체 제형인 조성물.
6. 제3항에 있어서, 약학적 제형은 0.001 mg 내지 100 mg의 중수소화 N,N-디메틸트립타민 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 조성물.
7. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물:
   .
8. 제7항에 있어서, 조성물은 약학적 제형인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물 5 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 조성물:
   .
10. 제9항에 있어서, 조성물은 약학적 제형인 조성물.
11. 제1항에 있어서, 장애가 주요 우울 장애 및 또는 치료 저항성 우울증인 조성물.
12. 제1항에 있어서, 치료하는 방법이 환각-보조 심리요법인 조성물.
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