JP2002529442A - 置換フエニル−シクロヘキシル化合物由来の新規エステル - Google Patents

置換フエニル−シクロヘキシル化合物由来の新規エステル

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JP2002529442A JP2000580979A JP2000580979A JP2002529442A JP 2002529442 A JP2002529442 A JP 2002529442A JP 2000580979 A JP2000580979 A JP 2000580979A JP 2000580979 A JP2000580979 A JP 2000580979A JP 2002529442 A JP2002529442 A JP 2002529442A
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ホアン、フゲット、クロテット
マリザベル、モウレル、マンチーニ
エリザベット、デ、ラモン、アマット
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ビタ−インベスト、ソシエダッド、アノニマ
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Abstract

(57)【要約】 「トラマドール」から誘導される、置換フエニル−シクロヘキシル化合物由来の新規エステル、この種のエステルの取得方法、および鎮痛性を有する医薬の製造目的での上記化合物の使用。一般式（Ｉ）で表される、これらの新規生成物は「トラマドール」よりも優れた鎮痛性を有し、毒性が低く、かつ活性持続時間が一層長い。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、置換フエニル−シクロヘキシル化合物から誘導された新規エステル
に関するものであり、これらは「トラマドール」（Tramadol）から誘導される。
得られる化合物は、「トラマドール」よりも一層高い鎮痛活性、一層低い毒性お
よび一層長い有効期間を示す。
【０００２】
【従来の技術】
（背景技術） 疼痛の治療は医薬分野では極めて重要なものである。疼痛治療用として現在使
用される薬理学的薬剤は二つの大きな群であるオピオイド化合物と非ステロイド
系抗炎症剤（ＮＳＡＩ）とに主として分類される。ＮＳＡＩは軽度または中度の
疼痛の場合にのみ有用である；重度の疼痛は伝統的にオピオイド化合物を用いて
治療する。しかし、これらのオピオイド化合物は便秘、呼吸抑うつ症、耐性およ
び乱用の可能性等の、いくつかの好ましからぬ副作用がある、
【０００３】 米国特許第 3652589 号公報は、シクロアルキル環中に塩基性アミノ基を有す
る置換シクロアルカノールフエノールエーテル構造を有する鎮痛性化合物の一種
を記載する。これらの中では、一般的に「トラマドール」（Tramadol）として知
られる、（１Ｒ，２Ｒ または１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル
］−１−（３−メトキシフエニル）シクロヘキサノール化合物が特に注目され、
上記特許中で特別にクレイムされている。
【化６】 「トラマドール」
【０００４】 オランダ特許NL第6610022 号公報には、次の構造：
【化７】 を有する、一連の「トラマドール」由来の生成物が記載され、この場合、フエニ
ル環の３−位置におけるメトキシル基の脱メチル化と同時に、シクロアルカノー
ル環における脱水が起きている。
【０００５】 この特許はまた、上記米国特許に記載の生成物から誘導され、そのフエニル環
の３−位置におけるメトキシル基が脱メチル化された生成物も記載している。す
なわち、次の構造を示す生成物である：
【化８】
【０００６】 Ｏ−デメチルトラマドールは、この特許中に記載のこれらの生成物中に包含さ
れ、この生成物は「トラマドール」の代謝産物の一つとして記載されている［Vo
n W. Lintz らによる Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932-43 (1981)］
。「トラマドール」の鎮痛活性は、その（＋）異性体に起因すると考えられる（
Lars Poulsen らによる Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 6
36-644) 。しかし、Ｏ−デメチルトラマドール代謝産物の臨床的使用についての
データはない。
【０００７】 最近に至り EP 第 753506 号公報中に、「トラマドール」の新規誘導体が記載
され、これらは位置−１でハロゲン化されたｏ−デメチル置換体および／または
３−シクロヘキシル置換体である。
【０００８】 「トラマドール」はオピオイドアゴニスト効果を示す。しかし、「トラマドー
ル」を用いた臨床的経験によれば、それにも係わらず「トラマドール」は呼吸抑
うつ症［W. Vogelらによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)］
、便秘［I. Arend らによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978)
］、耐性［L. Flohe らによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (197
8)］および乱用の可能性［T. Yenagita らによる Arzneim. Forsch (Drug Res)
28 (I), 158 (1978) ］等のオピオイドアゴニストに典型的な、いくつかの副作
用を呈しないことが証明されている。「トラマドール」に特有ないくつかの副作
用は、静脈経由（ｉ．ｖ．）で急速に注射された場合に紅潮および発汗等を引き
起こすことが判明している。
【０００９】 「トラマドール」に付随する他の欠点は、有効期間が短いことである［T. Mat
thiesen, T. Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicolog
y of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998) ］。
【００１０】 発明の上記のような背景に準拠すると、「トラマドール」の鎮痛活性と同等ま
たはそれ以上の活性を示し、かつ、毒性が低く、また効力持続時間が一層長い化
合物は依然として関心の的である。
【００１１】 （発明の具体的説明） 本発明は、Ｏ−デメチルトラマドールの新規エステルまたはその１，２−脱水
化誘導体に関する。 これらの化合物の鎮痛活性は、「トラマドール」の活性よりも一層高く、毒性
は低く、かつ、経口投与の場合（図１参照）の効力持続時間は一層長い。
【００１２】 特に本発明は、一般式（Ｉ）にて表される生成物、その塩および光学的異性体
、ならびにそれらの取得方法を記載かつ特許請求する。
【００１３】 本発明における生成物は次の一般式（Ｉ）で表される：
【化９】 ＊は不斉炭素原子の可能性を示す。 ［式中、Ｒ1 は
【化１０】 であり、 Ｒ2 はＯＨであり； Ｒ3 はＨであるか、またはＲ2 およびＲ3 は共に二重結合を形成し； Ｒ4 はＨまたはＣ1-3 アルキルであり； Ｒ5 はＨ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ｒ11またはO−Ｒ11であり； Ｒ6 はＨ、ＣＯ−Ｒ11、O−Ｒ11またはハロゲンであり； Ｒ7 はＨ、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ2-5 O−アルケニル、フエニルであるか、または
Ｒ6 およびＲ7 は−ＣＨ＝ＣＲ12−ＣＲ13＝ＣＨ−であって任意に置換された縮
合芳香族環を形成し； Ｒ8 はＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 またはＮＨ−Ｒ11であり； Ｒ9 およびＲ10はＨまたはＣ1-4 アルキルであって同種もしくは異種のいずかで
あり、または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −結合を形成し； Ｒ11はフエニルであるか、またはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2 、Ｃ1-6
アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、ＯＨまたはＮＨ2 からなる置換基の一つまたは二
つ以上により任意に置換されたフエニルであり； Ｒ12およびＲ13はＨ、またはＣ1-3 Ｏ−アルキルであって同種もしくは異種のい
ずれかである］。
【００１４】 Ｒ1 がＡである場合は、好ましくはＲ4 はメチルもしくはＨ、Ｒ5 はＮＨ2 、
２，５−ジクロロフエニルアミノもしくはＨ、Ｒ6 は置換ＣＯ−フエニルもしく
はＨ、Ｒ7 はイソブチルもしくはＨ、またはＲ6 およびＲ7 は置換縮合芳香族環
を形成する。
【００１５】 一層好ましくは、Ｒ1 がＡである場合は、これらの生成物は次のようである： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステル。
【００１６】 Ｒ1 がＢである場合は、Ｒ8 はＯＨもしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 であ
る。一層好ましくは、Ｒ1 がＢである場合は、これらの生成物は次のようである
： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−ヒドロキシ安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−ヒドロキシ安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル。
【００１７】 Ｒ1 がＣである場合は、好ましくはＲ9 はメチルもしくはＨであるか、または
Ｒ10と共に−ＣＨ2 −ＣＨ2 −結合を形成する。一層好ましくは、Ｒ1 がＣであ
る場合は、これらの生成物は次のようである： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フエニル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸エス
テル。
【００１８】 （方法の記載） 本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式Ｉ
ＩＩの対応する酸もしくは酸誘導体と反応させることにより特徴付けられる一般
方法により取得できる：
【化１１】 ［式中、R1、R2、Ｒ3 は上記定義の意味を有し、かつ Ｌ＝ＯＨ、ハロゲン、
【化１２】 Ｏ−Ｒ14または−ＣＯ−Ｒ15、 ここで、Ｒ14＝Ｃ1-6 アルキル、フエニル、任意に置換されたフエニル、および
Ｒ15＝アルキル、一つまたは二つ以上の置換基により任意に置換されたフエニル
環または一つまたは二つ以上の置換基により任意に置換された複素環式環である
］。
【００１９】 好ましくはＬはＯＨまたはハロゲンである。
【００２０】 この反応は、不活性溶媒中好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等
の溶媒中、温度−２０℃から１２０℃好ましくは０℃から３５℃の範囲で、好ま
しくはカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボ−ジイミダ等の縮合
促進剤の存在下に実施する。
【００２１】 式（ＩＩ）で表される化合物は、文献［特許NL第 6610022号または Flick ら
による Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (I), 107-113］ に記載の方法
に従って取得する。
【００２２】 （薬理学的方法の記載）鎮痛活性試験 本発明における生成物の薬理学的活性を、動物の疼痛評価で知られる幾つかの
実験モデルにおいて in vivo で試験した。
【００２３】 ａ）ホットプレート法 使用した方法は Eddy N.B. および Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107 : 385-393, 1953) に記載がある。この生成物の鎮痛効果は、５５±１℃の熱い
表面上での動物の挙動を分析して評価した。
【００２４】 体重２０−２５ｇの雄 Swissネズミを用いた。試験する化合物は、試験開始に
先立つ３０分〜１時間前にそれぞれ経口または腹腔内投与した。
【００２５】 この方法は、平板上に動物を配置し、動物を高さ２５ｃｍおよび２１ｃｍの「
Plexiglas 」シリンダー中に保持することからなる。動物がこの熱い平板を跳ん
で離れるに要する時間を測定た。跳んで離れるのに１０秒以上を要する動物が治
療を受ける群中に包含されないように、試験開始に先立ち動物を選択した。
【００２６】 試験すべき生成物の投与後３０分で、試験を繰り返し、動物が跳んで離れるに
要する最大時間を再度記録する。６０秒後にも跳んで離れない動物は、障害発生
回避のために平板から除き、これらの動物を１００％保護として記録した。
【００２７】 結果は、次式により計算される跳び時間の増加％として表す： 跳び時間の増加％＝（処理体跳び時間−ベース跳び時間） ×１００ ベース跳び時間
【００２８】 経口投与した生成物の鎮痛効果持続時間を測定する目的で、生成物投与後１、
３、６、８および２４時間後の鎮痛活性をホットプレート上で評価し、同時にビ
ヒクルのみで処理した対照群を評価した。上記ベース応答の評価は、生成物の投
与に先立つ３０分および５分で評価した。
【００２９】 ｂ）生成物におけるＤＬ５０の測定 （EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity（単回投与毒性), European Directiv
e 75/318/EEC) (ICH S4, Toxicity Studies, single dose and repeated dose,
CPMP第 III巻 2月 87, Single Dose Toxicity ）
【００３０】 体重２０−２５ｇの同一バッチの雄 Swissマウスを、生成物の急性毒性評価の
目的で使用した。
【００３１】 生成物の投与に先立ち、水に到達し得る以外は動物に食物を摂取させずに１２
時間断食させた。１０匹からなる幾つかのサブグループを任意に選択し、生成物
の投与量を単回投与で増加させて経口投与し、その後、動物が食物および水に自
由に到達し得る状態で１４日間観察した。最後に、各サブグループの死亡動物数
を定量し、ＤＬ５０値を計算した（１−２）。
【００３２】 （実施例） １．１．合成例実施例１ ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエ
ニル ２−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステの合成
【化１３】 ０．７６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを１ｇ（４．８ｍ
ｍｏｌ）の（±）−イブプロフエンの乾燥ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液中に添加した
。室温で２時間反応後、鉱物油中の０．１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリ
ウムで予備処理した０．５９ｇ（２．４ｍｍｏｌ）の（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２
−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエノールの６
０％溶液を添加した。
【００３３】 室温で１６時間放置して反応させた。これを蒸発乾涸し、残渣を１００ｍｌの
ジクロロメタンで処理し、２×５０ｍｌの１Ｎ−ＮａＯＨで洗浄し、次いで１０
０ｍｌの水で洗った。有機層を乾燥し、濃縮し、残渣をシルカゲル上でクロマト
グラフイフイーにかけた。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＥｔＯＨ（９８／２から９６／４）で
溶離すると、０．６５ｇ（６２％）の純生成物が無色油として得られた。
【００３４】1 H-NMR (CDCl3): 0.90 (d, 6H); 1.20-2.20 [m, 1.6 (d, 3H) および 2.05 (s,
6H) を含む 21H］；2.32-2.44 (d.d, 1H); 2.47 (d, 2H); 3.92 (c, 1H); 6.78-
6.86 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.18 (s.a., 1H); 7.22-7.34 (m, 4H)。
【００３５】実施例２ ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエ
ニル ２−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステルの
合成
【化１４】 （±）−イブプロフエンを（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフチル酢
酸（Naproxen）で代替した以外は実施例１記載の方法に従って、油状の題記生成
物を収率４０％で得た。
【００３６】1 H-NMR (CDCl3): 1.20-2.20 [m, 1.67 (d, 3H,) および 2.06 (s, 6H) を含む 2
0H］; 2.35 (dd, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.09 (c, 1H); 6.75-6.85 (m, 1H); 7.00
(s.a., 1H); 7.15-7.35 (m, 4H); 7.50 (d.d, 1H); 7.70-7.80 (m, 3H)。
【００３７】実施例３ ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエ
ニル ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシ
レートの合成
【化１５】 （±）−イブプロフエンを（±）ケトロラック（ketorolac) （５−ベンゾイル
−１，２−ジヒドロ−１−ピロリジン−１−カルボン酸）で代替した以外は実施
例１に従って、題記生成物を油状で得た。
【００３８】1 H-NMR (CDCl3): 1.20-2.20 (m, 17H); 2.40 (d.d, 1H); 2.80-3.10 (m, 2H); 4
.28-4.72 (m, 3H); 6.26 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.90-6.98 (m, 1H); 7.30-7.
60 (m, 6H); 7.78-7.88 (m, 2H) 。
【００３９】実施例４ ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル
２−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステルの合成
【化１６】 （ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−フエノールを３−（２−ジメチルアミノメチル−１−シクロヘキセ
−１−エニル）−フエノールで代替した以外は実施例１に従って題記生成物を油
状で得た。
【００４０】1 H-NMR (CDCl3): 0.90 (d, 6H); 1.60 (d, 3H); 1.62-1.98 (m, 4H); 2.02 (s,
6H); 2.10-2.25 (m, 4H); 2.45 (d, 2H); 2.70 (s.a., 2H); 3.92 (C, 1H); 6.
70 (d, 1H); 6.82-6.90 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.20-7.32 (m, 3H)。
【００４１】実施例５ ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル
２−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステルの合成
【化１７】 （±）イブプロフエンを（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン
酢酸（Naproxen）で代替し、（ＲＲ，ＳＳ）−３−（２−ジメチルアミノメチル
−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエノールを３−（２−ジメチルアミノ
メチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエノールで代替した以外は実施例１に
記載の方法に従って題記生成物を油状で得た。
【００４２】1 H-NMR (CDCl3): 1.60-1.76 (m, 4H); 1.68 (d, 3H); 2.02 (s, 6H); 2.10-2.24
(m, 4H); 2.66 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.09 (c, 1H); 6.70 (d, 1H); 2.82-2
.92 (m, 2H); 7.12-7.28 (m, 3H); 7.50 (dd, 1H); 7.70-7.78 (m, 3H)。
【００４３】実施例６ ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエ
ニル （ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ安息香酸エステル
【化１８】 ７．３ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の（ＲＲ−ＳＳ）−３−（２−ジメチルアミノ
メチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−フエノールおよび２．６ｇ（３２．
５ｍｍｏｌ）のピリジンのＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液中に、５．８ｇ（２９
．３ｍｍｏｌ）の塩化アセチルサリシロイルのＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液を
０℃で滴下した。混合物を０℃で１０時間保持し、１００ｍｌのメタノールおよ
び１００ｍｌの１Ｎ−ＨＣｌを加え、２５℃で４日間維持した。メタノールを蒸
発し、炭酸ナトリウムでｐＨ８．５の塩基性にし、これを酢酸エチル（３×５０
ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーでＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ（１
０００：３０：３）を用いて溶離し、黄色油としての題記生成物１．７ｇ（１６
％）を得た。
【００４４】1 H-NMR (CDCl3): 2.11 (s, 6H)を含む 1.20-2.25 (m, 16H)； 2.45 (dd, 1H);6.
90-7.15 (m, 3H); 7.30-7.48 (m, 3H); 7.48-7.62 (m, 1H); 8.08 (dd, 1H); 10
.55 (s, 1H、D2O で交換）。
【００４５】実施例７ ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル
２−ヒドロキシ安息香酸エステル
【化１９】 ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）フエノールか
ら出発し、実施例６に記載の方法に従って黄色油としての題記生成物を得た。
【００４６】 1H-NMR (CDCl3): 1.60-1.80 (m, 4H)；2.10 (s、6H); 2.15-2.35 (m, 4H); 2
.75 (s, 2H); 6.90-7.10 (m, 5H); 7.40 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 8.10(d、1H)
; 10.50 (sa, 1H, D2O で交換）。
【００４７】実施例８ ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエ
ニル （ＲＲ−ＳＳ）−２−ジメチルカルバモイルオキシ−安息駆酸エステル
【化２０】 １．９ｇ（７．７ｎｍｏｌ）の（ＲＲ−ＳＳ）−３−（２−ジメチルアミノメ
チル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）−フエノールおよび０．７３ｇ（９．２
ｎｍｏｌ）のピリジンのＣＨ2 Ｃｌ2 （５０ｍｌ）溶液中に、１．８２ｇ（８．
０ｎｍｏｌ）の塩化２−ジメチルカルバモイルオキシベンゾイルのＣＨ2 Ｃｌ2
（２５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を０℃で１０時間保持し、凍結水上に注ぎ
、相分離し、水性相を１００ｍｌのＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相は硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発した。シリカゲル上のクロマトグラフイーでＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／アセトン（８０：２０）を用いて溶離し、５７０ｍｇ（４８％）の題記化
合物を黄色油として得た。
【００４８】1 H-NMR (CDCl3): 1.30-1.90 (m, 9H)、 2.05 (m, 1H); 2.10 (s, 6H); 2.45 (dd,
1H); 2.95 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 7.00-7.10 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30-
7.40 (m, 4H); 7.60 (t, 1H); 8.15 (d, 1H)。
【００４９】実施例９ ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）フエニル ２
−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル
【化２１】 ９２５ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）の３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘ
キセ−１−エニル）−フエノールから出発し、実施例８に記載の方法を用いて、
黄色油としての題記化合物１９０ｍｇ（３２％）を得た。
【００５０】1 H-NMR (CDCl3): 1.70 (m, 4H)、 2.07 (s, 6H); 2.10-2.30 (m, 4H); 2.75 (s,
2H); 2.95 (s, 3H); 3.10 (s, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (d, 1H
); 7.20 (d, 1H); 7.30-7.45 (m, 2H); 7.65 (t, 1H); 8.20 (d, 1H) 。
【００５１】 薬理学的結果の実施例 次の表１は、本発明における生成物のいくつかの例および「トラマドール」の
例の薬理学的活性結果を示す。これらの結果は、ホットプレート試験に対しての
増加応答時間の百分率として表してある。 表２は、「トラマドール」および本発明における生成物の例の急性毒性値
を示し、本発明における生成物の低い毒性が観察できる。
【表１】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】 生成物投与以降に経過した期間（時）に関する、増加応答時間％で表した、ホ
ット平板試験上でのマウスに対する鎮痛効果を時間に換算して示す図である。灰
色は「トラマドール」、ストライプは実施例６の化合物（Ｉ）、黒色は実施例１
の場合である。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月１０日（２０００．１１．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、Ｒ1 は
【化２】 であり、 Ｒ2 はＯＨであり； Ｒ3 はＨであるか、またはＲ2 およびＲ3 は共に二重結合を形成し； Ｒ8 はＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 またはＮＨ−Ｒ11である］。
【化３】 ［式中、 Ｒ2 ＝ＯＨ、 Ｒ3 ＝Ｈ、またはＲ2 およびＲ3 は共に二重結合を形成し； Ｘ＝ＯＨ、ハロゲン、
【化４】 Ｏ−Ｒ14または−ＣＯ−Ｒ15、 Ｒ14＝Ｃ1-6 アルキル、フエニル、任意に置換されたフエニル、 Ｒ15＝アルキル、一つもしくは二つ以上の置換基で任意に置換されたフエニル環
、または一つもしくは二つ以上の置換基で任意に置換された複素環式環であり； Ｒ１＝
【化５】 Ｒ8 はＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 またはＮＨ−Ｒ11である］。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】 Ｏ−デメチルトラマドールは、特許NL第6610022 号公報中に記載の生成物中に
包含され、この生成物は「トラマドール」の代謝産物の一つとして記載されてい
る［Von W. Lintz らによる Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932-43 (1
981)］。「トラマドール」の鎮痛活性は、その（＋）異性体に起因すると考えら
れる（Lars Poulsen らによる Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60
(6), 636-644) 。しかし、Ｏ−デメチルトラマドール代謝産物の臨床的使用につ
いてのデータはない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】 最近に至り EP 特許第 753506 号公報中に、「トラマドール」の新規誘導体が
記載され、これらは位置−１でハロゲン化されたＯ−デメチル置換体および／ま
たは３−シクロヘキシル置換体である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】 「トラマドール」はオピオイドアゴニスト効果を示す。しかし、「トラマドー
ル」を用いた臨床的経験によれば、それにも係わらずトラマドールは呼吸抑うつ
症［W. Vogelらによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)］、便
秘［I. Arend らによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 199 (1978)］、
耐性［L. Flohe らによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)］
および乱用の可能性［T. Yenagita らによる Arzneim. Forsch (Drug Res) 28
(I), 158 (1978) ］等のオピオイドアゴニストに典型的な、いくつかの副作用を
呈しないことが示されている。「トラマドール」に特有ないくつかの副作用は、
静脈経由（ｉ．ｖ．）で急速に注射された場合にホットフラッシュおよび発汗等
を引き起こすことが判明している。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】 「トラマドール」に付随する他の欠点は、有効期間が短いことである［T. Mat
thiesen, T. Wohrmann, T.P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicolog
y of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998) ］。 Ｄ１＝米国特許第5733936には、説明の部分の一般式において、鎮痛活性およ
び低毒性を有する６−ジメチルアミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサンの
いくつかエステルについて開示されている。 Ｄ１の目的は、６−ジメチルアミノメチル−１−フエニル−シクロヘキサンの
誘導体ならびにそれらのデヒドロキシル化、塩素化、フッ素化類似化合物のエス
テル、ホスホン酸塩、エーテル、フエノール、炭酸エステル、カルバメート等を
取得することにあり、上記誘導体はシクロヘキシルの５−位置が置換されてなる
（特許請求の範囲のＲ2 およびＲ3 の意味によれば、Ｒ2 は決してＨではあり得
ない）。 その上、Ｄ１は６−ジメチルアミノメチル−１−フエニル−シクロヘキサンの
、いくつかのエステルを開示はしているが、Ｄ１に記載の実施例にはＯ−デメチ
ルトラマドールのエステルについてはなんらの言及がない。これらの実施例中に
は、いずれも、Ｏ−デメチルトラマドールに特有な３級ＯＨを有する化合物は包
含されない。特に、本願に最も近い実施例１３は、アセチルサルチル酸を有する
Ｏ−デメチルトラマドールの類似体のエステルを開示し、Ｏ−デメチルトラマド
ールのエステルを開示するものではない。従って、Ｄ１は１−位に特徴的ヒドロ
キシル基を有するＯ−デメチルトランマドールのエステルを開示するものではな
い。Ｄ１はＯ−デメチルトラマゾールのエステルの実施例はなんら開示していな
い。例示された他の三つのエステル（実施例１４、１５、１６）もまた３級ヒド
ロキシル基が欠如している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するための手段】 したがって、安定性、活性および副作用デ−タが予見し得ないばかりか、暗示
もされていない。本発明に従えば、式Ｉにて表される化合物を用いて、驚く程の
効果が達成される。 発明の上記のような背景に準拠すると、「トラマドール」の鎮痛活性と同等ま
たはそれ以上の活性を示し、かつ、毒性が低く、また効力持続時間が一層長い化
合物は依然として重要である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１１】 （発明の具体的説明） 本発明は、Ｏ−デメチルトラマドールの新規エステルまたはその１，２−脱水
化誘導体に関する。 これらの化合物の鎮痛活性は、「トラマドール」の活性よりも一層高く、毒性
は低く、かつ、経口投与の場合（図１参照）の効力持続時間は一層長い。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】 特に本発明は、一般式（Ｉ）にて表される生成物、その塩および光学的異性体
、ならびにそれらの取得方法を記載かつ特許請求する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】 本発明における生成物は次の一般式（Ｉ）で表される：
【化９】 ＊は不斉炭素原子の可能性を示す。 ［式中、Ｒ1 は
【化１０】 であり、 Ｒ2 はＯＨであり； Ｒ3 はＨであるか、またはＲ2 およびＲ3 は共に二重結合を形成し； Ｒ4 はＨまたはＣ1-3 アルキル Ｒ５ はＨ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ｒ11またはＯ−Ｒ11であり； Ｒ6 はＨ、ＣＯ−Ｒ11、Ｏ−Ｒ11またはハロゲンであり； Ｒ7 はＨ、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ2-5 Ｏ−アルケニル、フエニルであるか、または
Ｒ6 およびＲ7 は−ＣＨ＝ＣＲ12−ＣＲ13＝ＣＨ−であって任意に置換された縮
合芳香族環を形成し； Ｒ8 はＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 またはＮＨ−Ｒ11であり； Ｒ9 およびＲ10はＨまたはＣ1〜Ｃ4 アルキルであって同種もしくは異種のいず
かであり、または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −基を形成し； Ｒ11はフエニルであるか、またはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2 、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6 アルケニル、ＯＨまたはＮＨ2 の置換基の一つまたは二
つ以上により任意に置換されたフエニルであり； Ｒ12およびＲ13はＨ、またはＣ1〜Ｃ3 Ｏ−アルキルであって同種もしくは異種
のいずれかである］。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】 Ｒ1 がＡである場合は、好ましくはＲ4 はメチルもしくはＨ、Ｒ5 はＮＨ2 、
２，５−ジクロロフエニルアミノもしくはＨ、Ｒ6 は置換ＣＯ−フエニルもしく
はＨ、Ｒ7 はイソブチルもしくはＨ、またはＲ6 およびＲ7 は置換縮合芳香族環
を形成する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１５】 一層好ましくは、Ｒ1 がＡである場合は、これらの生成物は次のようである： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステル。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】 Ｒ1 がＢである場合は、好ましくはＲ8 はＯＨもしくは−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ 3 ）2 である。一層好ましくは、Ｒ1 がＢである場合は、これらの生成物は次の
ようである： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−ヒドロキシ安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−ヒドロキシ安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
ル ２−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１７】 Ｒ1 がＣである場合は、好ましくはＲ9 はメチルもしくはＨであるか、または
Ｒ10と共に−ＣＨ2 −ＣＨ2 −基を形成する。一層好ましくは、Ｒ1 がＣである
場合は、これらの生成物は次のようである： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フエニル
５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボキシレー
ト。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 269/06 Ｃ０７Ｃ 269/06 271/44 271/44 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ // Ａ６１Ｋ 31/24 Ａ６１Ｋ 31/24 31/407 31/407 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホアン、フゲット、クロテット スペイン国サント、ホアン、デスピ、カリ ェ、リエラ、デン、ノフレ、11 (72)発明者 マリザベル、モウレル、マンチーニ スペイン国バルセロナ、プランタ、11、ア ベニダ、デ、ジール (72)発明者 エリザベット、デ、ラモン、アマット スペイン国バルセロナ、カリェ、ポエシ ア、11 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE01 FF03 GG01 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB03 MA01 MA04 NA14 ZA08 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 DB57 MA01 MA04 NA14 ZA08 4H006 AA01 AA03 AB21 AC48 BA92 BB12 BB15 BC10 BJ20 BJ50 BT32 BU36 RA22 RB34

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）にて表される化合物、その塩、および光学的異性体： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は 【化２】 であり、 Ｒ2 はＯＨであり； Ｒ3 はＨであるか、またはＲ2 およびＲ3 は共に二重結合を形成し； Ｒ4 はＨまたはＣ1-3 アルキルであり； Ｒ5 はＨ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ｒ11またはＯ−Ｒ11であり； Ｒ6 はＨ、ＣＯ−Ｒ11、ＯＲ１１またはハロゲンであり； Ｒ7 はＨ、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ2-5 Ｏ−アルケニル、フエニルであるか、または
    Ｒ6 およびＲ7 は−ＣＨ＝ＣＲ12−ＣＲ13＝ＣＨ−であって任意に置換された縮
    合芳香族環を形成し； Ｒ8 はＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 またはＮＨ−Ｒ11であり； Ｒ9 およびＲ10はＨまたはＣ1-4 アルキルであって同種もしくは異種のいずかで
    あり、または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −結合を形成し； Ｒ11はフエニルであるか、またはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2 、Ｃ1-6
    アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、ＯＨまたはＮＨ2 からなる置換基の一つまたは二
    つ以上により任意に置換されたフエニルであり； Ｒ12およびＲ13はＨまたはＣ1-3 Ｏ−アルキルであって同種もしくは異種のいず
    れかである］。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＡであり、Ｒ4 がメチルもしくはＨであり、Ｒ5 がＮＨ2 、２，５−ジ
    クロロフエニルアミノであるか、またはＨであり、Ｒ6 が置換ＣＯ−フエニルも
    しくはＨであり、Ｒ7 がイソブチルもしくはＨであり、またはＲ6 およびＲ7 が
    置換縮合芳香族環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がＢであり、Ｒ8 がＯＨまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 であることを
    特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がＣであり、Ｒ9 がメチルもしくはＨであるか、またはＲ10と共に−ＣＨ 2 −ＣＨ2 −結合を形成し、Ｒ11がフエニルもしくはトリルであることを特徴と
    する、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 次の化合物の一つから選択されることを特徴とする、請求項2に記載の化合物
    ： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
    ル ２−（４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
    ル ２−（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル２−
    （４−イソブチル−フエニル）−プロピオン酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
    −（６−メトキシ−ナフタレニ−２−イル）−プロピオン酸エステル。
  6. 【請求項６】 次の化合物の一つから選択されることを特徴とする、請求項3に記載の化合物
    ： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
    ル ２−ヒドロキシ安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
    −ヒドロキシ安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フエニ
    ル ２−ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル； ３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フエニル ２
    −ジメチルカルバモイルオキシ−安息香酸エステル。
  7. 【請求項７】 次の化合物の一つから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物
    ： ３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フエニル
    ５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸エス
    テル。
  8. 【請求項８】 式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と不活性溶媒中、縮合促進剤の存
    在下もしくは不在下に温度−２０℃から１２０℃の範囲で反応させることを特徴
    とする、請求項１に記載の化合物の取得方法： 【化３】 ［式中、 Ｒ2 ＝ＯＨ、 Ｒ3 ＝Ｈ、またはＲ2 およびＲ3 は共に二重結合手を形成し； Ｘ＝ＯＨ、ハロゲン、 【化４】 Ｏ−Ｒ１４または−ＣＯ−Ｒ１５、 Ｒ１４＝Ｃ１−６ アルキル、フエニル、任意に置換されたフエニル、 Ｒ１５＝アルキル、一つもしくは二つ以上の置換基で任意に置換されたフエニル
    環、または一つもしくは二つ以上の置換基で任意に置換された複素環式環であり
    ； Ｒ１＝ 【化５】 Ｒ4 はＨまたはＣ1-3 アルキル； Ｒ5 はＨ、ＮＨ2 、ＮＨ−Ｒ11またはＯ−Ｒ11； Ｒ6 はＨ、ＣＯ−Ｒ11、Ｏ−Ｒ11またはハロゲン； Ｒ7 はＨ、Ｃ1-5 アルキル、Ｃ2-5 Ｏ−アルケニル、フエニル、またはＲ6 およ
    びＲ7 は−ＣＨ＝ＣＲ12−ＣＲ13＝ＣＨ−であって任意に置換された縮合芳香族
    環を形成し； Ｒ8 はＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ3 ）2 またはＮＨ−Ｒ11； Ｒ9 およびＲ10はＨまたはＣ1-4 アルキルであって同種もしくは異種であるか、
    または−ＣＨ2 −ＣＨ2 −結合を形成し； Ｒ11はフエニルであるか、またはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＮＯ2 、Ｃ1-6
    アルキル、Ｃ2-6 アルケニル、ＯＨまたはＮＨ2 からなる置換基の一つまたは二
    つ以上により任意に置換されたフエニルであり； Ｒ12およびＲ13はＨ、またはＣ1-3 Ｏ−アルキルであって同種もしくは異種のい
    ずれかである］。
  9. 【請求項９】 不活性溶媒が、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランであることを特徴と
    する、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 上記縮合促進剤が、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボ
    −ジイミダであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 上記温度範囲が０℃から３５℃であることを特徴とする、請求項８に記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 疼痛治療薬剤の調製を目的とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の一
    般式（Ｉ）の化合物の使用。
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