SK284068B6 - Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie - Google Patents

Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284068B6
SK284068B6 SK584-2001A SK5842001A SK284068B6 SK 284068 B6 SK284068 B6 SK 284068B6 SK 5842001 A SK5842001 A SK 5842001A SK 284068 B6 SK284068 B6 SK 284068B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
dimethylaminomethyl
optionally substituted
hydroxy
Prior art date
Application number
SK584-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5842001A3 (en
Inventor
Castillo Nieto Juan Carlos Del
Freixa Maria Chalaux
Clotet Joan Huguet
Mancini Marisabel Mourelle
Ramon Amat Elisabet De
Original Assignee
Laboratorios Vita, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Laboratorios Vita, S. A. filed Critical Laboratorios Vita, S. A.
Publication of SK5842001A3 publication Critical patent/SK5842001A3/sk
Publication of SK284068B6 publication Critical patent/SK284068B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C219/30—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opisuje sa ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorý je odvodený od tramadolu, spôsob jeho prípravy a použitie na prípravu liečiv s analgetickými vlastnosťami. Zlúčeniny vzorca (I) majú vyššiu analgetickú aktivitu, nižšiu toxicitu a pôsobia dlhšie ako tramadol. Význam substituentov vzorca (I) je uvedený v opise.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových esterov odvodených od substituovaných fenylcyklohexylových zlúčenín, ktoré sú odvodené od tramadolu. Získané zlúčeniny majú lepšiu analgetickú aktivitu, nižšiu toxicitu a pôsobia dlhšie ako tramadol.
Doterajší stav techniky
Liečba bolesti je v oblasti medicíny veľmi závažným problémom. Farmaceutické činidlá, ktoré sa používajú v súčasnej dobe pri liečení bolesti, sa môžu primáme rozdeliť do dvoch veľkých skupín: opioídne zlúčeniny a nesteroidne protizápalové činidlá (NSAI). NSAI sú vhodné iba v prípade malej alebo strednej bolesti; závažná bolesť sa tradične lieči opioídnymi zlúčeninami. Tieto opioídne zlúčeniny ale majú niekolko nežiaducich vedľajších účinkov, ako je zápcha, dýchacie depresie, tolerancia a možnosť návyku.
U S patent 3652589 opisuje typ analgetických zlúčenín so štruktúrou substituovaného cykloalkanolfenoléterov obsahujúcich bázickú aminoskupinu na cykloalkylovom kruhu. V tomto patente je zvlášť nárokovaný (1R,2R alebo 1 S,2S)-2-[(dimetylamino)metylJ-1 -(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, všeobecne známy ako tramadol.
Tramadol
V holandskom patente NL 6610022 sa opisuje rad zlúčenín odvodených od tramadolu, v ktorých sa vyskytuje dehydratácia cykloalkalnolového kruhu a zároveň demetylácia metoxylovej skupiny v polohe 3 fenylového kruhu.
ôr0H Α^ν-°η3 ICH2)n R1
Tento patent tiež opisuje zlúčeniny odvodené od zlúčenín uvedených v spomínanom US patente, v ktorých je metoxylová skupina v polohe 3 fenylového kruhu demetylovaná. Ide teda o tieto zlúčeniny vzorca:
ôr0H k J Ri (CH2)n
O-dcmctyltramadol patrí medzi tie zlúčeniny opísané v patente NL 6610022, pri ktorých bolo opísané, že ide o produkty metabolizácie tramadolu (Von W. Lintz a kol. Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (II); 1932 - 43 (1981). Analgetická aktivita tramadolu sa pričíta jeho (+) izoméru (Lars Poulsen a kol. Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644).
Nie sú ale uvedené žiadne údaje o klinickom použití metabolitu 0-demetyltramadolu.
V nedávnej dobe boli v patente EP 753506 opísané nové deriváty tramadolu, ktoré sú 0-demetylsubstituované, halogénované v polohe 1 - a/alebo substituované v polohe 3 cyklohexylovou skupinou.
Tramadol má opioídny agonistický účinok. Klinické skúsenosti s tramadolom ale ukazujú, že z tohto dôvodu nie sú prítomné žiadne vedľajšie účinky typické pre agonistov opioídov, ako je dýchacia depresia (W. Vogel a kol. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 183 (1978)), zápcha (I. Arend a kol. Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (1), 199 (1978), tolerancia (L. Flohe a kol., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 213 (1978)) a možná návykovosť (T. Yenagita a kol., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (I), 158 (1998)). Boli nájdené niektoré vedľajšie účinky typické pre tramadol, ku ktorým dochádza pri injekčnom vnútrožilovom (i.v.) podávaní a ide o návaly horúčavy a potenia.
Ďalšou nevýhodou spojenou s tramadolom je jeho krátkodobý účinok (T. Matthiesen, T. Wohrmann, T. P. Coogan, H. Uragg, „The experimental toxicology of tramadol: an overview“, Toxicology - Letters 95, 63 -71, (1998)).
Patent US-A-5733936 opisuje niektoré estery 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cyklohexánu všeobecného vzorca uvedeného v opisnej časti s analgetickou aktivitou a nízkou toxicitou.
Predmetom patentu US-A-5733936 je získanie esterov, fosfonátov, éterov, fenolov, karbonátov, karbamátov a tak ďalej, odvodených od 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cyklohexánu, kedy tieto deriváty môžu byť substituované v polohe 5 cyklohexylovej skupiny (podľa významu R2 a R3 v patentových nárokoch) a tiež ich dehydroxylované, chlórované, fluorované analóga.
Ďalej, nakoľko patent US-A-5733936 opisuje niektoré estery 6-dimetylaminometyl-l-fenyl-cyklohexánu, žiadne príklady uvedené v patente US-A-5733936 sa netýkajú esteru 0-demetyltramadolu. Žiadne z týchto príkladov nezahrnujú zlúčeniny, ktoré obsahujú terciárnu hydroxylovú skupinu typickú pre 0-demetyltramadol. Najmä príklad 13, ktorý je najbližší prihláške vynálezu, obsahuje ester analógu 0-demetyltramadolu s acetylsalicylovou kyselinou a nie ester 0-demetyltramadolu. Preto patent US-A-5733936 neobsahuje ester 0-demctyltramadolu s charakteristickou hydroxylovou skupinou v polohe L Patent US-A-5733936 neobsahuje žiadne príklady esteru 0-demetyltramadolu. Tri ďalšie estery uvedené v príkladoch (príklady 14, 15 a 16) tiež neobsahujú hydroxylovú skupinu.
Preto nebolo možné predpokladať ani predpovedať údaje o stabilite a aktivite. Podľa predkladaného vynálezu bolo prostredníctvom zlúčenín vzorca (I) dosiahnutý prekvapivý účinok.
Na základe doterajšieho stavu techniky sú stále žiaduce zlúčeniny s analgetickou aktivitou podobnou alebo vyššou ako tramadol a s nižšou toxicitou a s dlhším časom pôsobenia.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka nových esterov 0-demetyltramadolu alebo jeho 1,2-dehydratovaného derivátu.
Ukázalo sa, že je analgetická aktivita týchto zlúčenín vyššia ako pri tramadole pri nižšej toxicite a dlhšom čase pôsobenia pri orálnom podávaní (pozri obrázok 1).
Predkladaný vynález najmä opisuje a nárokuje zlúčeniny vzorca (I), ich soli a optické izoméry a tiež spôsob ich prípravy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú vše-
* naznačuje možnosť prítomnosti asymetrických uhlíkov kde R! je:
Výhodnejšie, keď R, je A, zlúčeninami sú: -3-(2-dimetylaminometyl-1 -hydroxycyklohexyl)-fenyl-2-(4-izobutylfenyl)-propionát,
-3-(2-dimetylaminometyl-1 -hydroxy-cyklohexyl)-fenyl-2-(6-metoxynaftalén-2-yl)-propionát, -3-(2-dimetylaminometyl-cyklohex-l-enyl)-fenyl-2-(4-izobutylfenylj-propionát,
-3-(2-dimetylaminometyl-cyklohex-1 -enyl)-fenyl-2-(6-metoxynaftalén-2-yl)-propionát.
Keď R| je B, výhodne R8 je hydroxylová skupina alebo skupina -O-CO-N(CH3). Výhodnejšie, keď R] je B, produktmi sú: -3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenyl-2-hydroxybenzoát, -3 -(2-dimetylaminometyl-cyklohex-1 -enyl)-fenyl-2-hydroxybenzoát, -3 -(2-dimetylaminometyl-1 -hydroxycyklohexyl)-fenyl-2-dimetylkarbamoyloxybenzoát, -3-(2-dimetylaminometyl-cyklohex-l-cnyl)-fenyl-2-dimetylkarbamoyloxybenzoát.
Keď R; je C, výhodne R9 je metylová skupina alebo atóm vodíka, alebo tvoria skupinu CH2-CH2- s Rlo . Výhodnejšie, keď Rj je C, produktmi sú: -3-(2-dimetylaminometyI-1 -hydroxycykiohexyl)-fenyl-5-benzoyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolizin-1 -karboxylát.
A B alebo C
Opis spôsobov
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať pomocou všeobecného postupu, ktorý sa vyznačuje tým, že reaguje zlúčenina vzorca (II) so zodpovedajúcou kyselinou alebo derivátom kyseliny vzorca (III).
R2 je hydroxylová skupina;
R3 je atóm vodíka;
alebo R2 a R3 spoločne tvoria dvojitú väzbu;
K, je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 3 atómy uhlíka;
R5 je atóm vodíka, aminoskupina, skupina NH-RU alebo skupina O-Rn;
Ro je atóm vodíka, skupina CO-Rlh skupina O-Rj, alebo atóm halogénu;
R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov uhlíka, 0-alkenylová skupina obsahujúca 2 až 5 atómov uhlíka, fenylová skupina alebo
R6 a R7 sú skupina -CH=CR|2-CR13=CH-, tvoriaca prípadne substituovaný kondenzovaný aromatický kruh;
R8 je hydroxylová skupina, skupina -O-C0-N(CH3)2 alebo skupina NH-Rh ;
R·, a Rio sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka, a sú buď rovnaké, alebo rôzne, alebo tvoria skupinu -CH2-CH2-;
Ri i je fenylová skupina; fenylová skupina prípadne substituovaná 1 alebo viacej nasledujúcimi substituentmi: atóm halogénu (atóm chlóru, atóm brómu, atóm jódu), nitroskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 2 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina alebo aminoskupina;
R12 a R13 sú atóm vodíka alebo O-alkylová skupina obsahujúca 1 až. 3 atómy uhlíka a tieto skupiny sú rovnaké alebo rôzne.
Keď Rj je A, výhodne R4 je metylová skupina alebo atóm vodíka, R5 je aminoskupina, 2,5-dichlórfenylaminoskupina alebo atóm vodíka, R(, je substituovaná CO-fenylová skupina alebo atóm vodíka, R7 je izobutylová skupina alebo atóm vodíka, alebo R(> a R; tvoria substituovaný kondenzovaný aromatický kruh.
Kde Rb R2, R3 majú definované významy a
L je hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina O-R14 alebo skupina -CO-R15, kde R|4 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, prípadne substituovaná fenylová skupina, a
Ruje alkylová skupina, fenylová skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacej substituentmi alebo heterocyklická skupina prípadne substituovaná jedným alebo viacej substituentmi.
Výhodne je L hydroxylová skupina alebo atóm halogénu.
Reakcia sa prevádza v inertnom rozpúšťadle, výhodne v dichlórmetáne, tetrahydrofuráne, a tak ďalej, pri teplote v rozmedzí -20 až 120 °C, výhodne v rozmedzí 0 až 35 °C a výhodne v prítomnosti činidla uľahčujúceho kondenzáciu, ako je karbonyldiimidazol, dicyklohexylkarbodiimid, a tak ďalej.
Zlúčeniny vzorca (II) sa získajú pomocou spôsobov opísaných v literatúre (NL 6610022 alebo Flick a kol. Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (1), 107- 113).
Opis farmakologických spôsobov
Test analgetickej aktivity
Farmakologická aktivita produktov podľa predkladaného vynálezu sa testuje in vivo na niekoľkých experimentálnych modeloch, ktoré sú známe na testovanie bolesti pri zvieratách.
Spôsob horúcej platne
Použitý spôsob je opísaný v Eddy N. B. a Leimbach D. (J. Pharm. Exp. Ther. 107: 385 - 393, 1953). Analgetický účinok sa hodnotil pomocou analýzy správania zvierat na horúcom povrchu s teplotou 55 °C ± 1 °C.
Použili sa samce Švajčiarskych myší s hmotnosťou 20 až 25 g. Testované zlúčeniny sa podávali orálne alebo intraperitoneálne 1 hodinu alebo 30 minút pred začiatkom testu.
Spôsob spočíva v umiestnení zvierat na platňu a ich držaním v plexisklovom valci s výškou 25 cm a výškou 21 cm. Určuje sa čas potrebný na vyskočenie myší z horúceho povrchu. Zvieratá boli pred začiatkom testu vybrané tak, že tie, ktoré vydržali dlhšie, ako 10 sekúnd pred vyskočením, neboli zaradené do skupiny, ktorá mala byť liečená.
minút po podaní testovanej látky sa test zopakoval a znovu sa zaznamenal čas potrebný na vyskočenie zvierat. Tie zvieratá, ktoré nevyskočili po 60 sekundách, boli odobraté z platne, aby sa zabránilo poraneniu a zaznamenala sa 100 % ochrana.
Výsledky sú vyjadrené ako % vzrast času potrebného na vyskočenie nasledujúcim spôsobom:
% vznst času pre výskok - (i»»P^výAflklÍefcMdl-<l«1?reVÝ»bliMWČ,) x 100 čas pre výskok na počiatku
Aby sa určilo trvanie analgetického účinku orálne podaných látok, analgetická aktivita sa hodnotila na horúcej platni 1, 3, 6, 8 a 24 hodín po podávaní látky a tiež pri kontrolnej skupine, ktorá dostávala ako liečbu iba vehikulum. Odozva na začiatku sa hodnotila 30 a 5 minút pred podaním zlúčenín.
Určenie DL50 pri zlúčeninách (EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity, European Directive 75/318/EEC) (ICH S4, Toxicity Studies, single dose a repeated dose, CPMP vol III Feb. 87, Single dose toxicity)
Na hodnotenie akútnej toxicity zlúčenín sa použili samce Švajčiarskych myší z rovnakej dávky s hmotnosťou 20 až 25 g.
Pred podávaním zlúčeniny boli zvieratá prinútené k pôstu 12 hodín za voľného prístupu k vode. Náhodne bolo vybrané niekoľko podskupín s 10 zvieratami a orálne sa im podávali zvyšujúce sa dávky zlúčenín pri jednom podávaní. Zvieratá sa potom pozorovali 14 dní za voľného prístupu ku krmivu a vode. Nakoniec sa určil počet mŕtvych zvierat v každej podskupine a vypočítala sa hodnota DL50 (1-2).
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje analgetický účinok na horúcej platni pri myšiach v zmysle času, vyjadreného ako percentuálny vzrast času odozvy vzhľadom k času (v hodinách) uplynulý od podávania liečiva.
Tramadol je zobrazený sivo, pásikmi je zobrazená zlúčenina I z príkladu 6 a čierne zlúčenina z príkladu 1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
1. 1 Príklady syntézy
Príklad 1
Syntéza -3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenyl-2-(4-izobutylfcnyl)-propionátu
0,76 g (4,8 mmol) karbonyldiimidazolu sa pridá k 1 g (4,8 mmol) (±)-ibuprofénu v 60 ml suchého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa ponechá 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa pridá 60 % roztok 0,59 g (2,4 mmol) (RR,SS)-3-(2-dimetylaminometyl-1 -hydroxycyklohexyl)-fenolu dopredu podrobený reakcii s 0,1 g (2,5 mmol) hydridu sodného v minerálnom oleji. Reakčná zmes sa ponechá 16 hodín pri teplote miestnosti, potom sa zahustí do sucha a zvyšok sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu a premyje dvakrát 50 ml roztoku hydroxidu sodného a potom 100 ml vody. Organická fáza sa vysuší a zahustí a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli. Mobilná fáza dichlórmetán/etanol 98/2 až 96/4. Získa sa 0,65 g (výťažok 62 % ) čistého produktu vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDC13): 0,90 (d, 6H); 1,20 - 2,20 [m, 21H vrátane 1,6 (d, 3H) a 2,05 (s, 6H)]; 2,32 - 2,44 (dd, IH); 2,47 (d, 2H); 3,92 (c, IH); 6,78 - 6,86 (m, IH); 7,12 (d, 2H); 7,18 (s.a., IH); 7,22 - 7,34 (m, 4H).
Príklad 2
Syntéza -3-(2-dimetylaminometyl-1 -hydroxycyklohexyl)-fenylesteru-2-(6-metoxynaftalén-2-yl)-propiónovej kyseliny
Postupom opísaným v príklade 1 za nahradenia (±)-ibuprofénu (+)-6-metoxy-a-metyl-2-naftyloctovou kyselinou (Naproxén) sa získa produkt uvedený v názve vo forme oleja (výťažok 40 %).
‘H-NMR (CDClj): 1,20 - 2,20 [m, 20 H vrátane 1,67 (d, 3H) a 2,06 (s, 6H]; 2,35 (dd, IH); 3,91 (s, 3H); 4,09 (c, IH); 6,75 - 6,85 (m, IH); 7,00 (s.a. IH); 7,15 - 7,35 (m, 4H); 7,50 (dd, IH); 7,70 - 7,80 (m, 3H).
Príklad 3
Syntéza -3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenylesteru-5-benzoyl-2,3-dihydro-1 H-pyrrolizin-1 -ovej kyseliny
Príklad 6
Syntéza -3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-(RR-SS)-2-hydroxybenzoát
Postupom opísaným v príklade 1 za nahradenia (±)-ibuprofénu (±) ketorolakom (5-benzoyl-l,2-dihydro-lH-pyrrolizin-1 -karboxylová kyselina) sa získa produkt uvedený v názve vo forme oleja.
‘H-NMR (CDClj): 1,20 - 2,20 (m, 17H); 2,40 (d.d, IH); 2,80 - 3,10 (m, 2H); 4,28 - 4,72 (m, 3H); 6,26 (d, IH); 6,87 (d, IH); 6,90 - 6,98 (m, IH); 7,30 - 7,60 (m, 6H); 7,78 - 7,88 (m, 2H).
Príklad 4
Syntéza -3-(2-dimetylaminometyl-cyklohex-1 -enyl)-fenylesteru-2-(4-izobutylfenyl)propiónovej kyseliny
Postupom opísaným v príklade 1 za nahradenia (RR,SS)-3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)fenolu 3 -(2-dimetylaminometyl-1 -cyklohex-1 -enyljfenolom sa získa produkt uvedený v názve vo forme oleja. 'H-NMR (CDClj): 0,90 (d, 6H); 1,60 (d, 3H); 1,62 - 1,98 (m, 4H); 2,02 (s, 6H); 2,10 - 2,25 (m, 4H); 2,45 (d, 2H); 2,70 (s.a., 2H); 3,92 (c, IH); 6,70 (d, IH); 6,82 - 6,90 (m, 2H); 7,12 (d, 2H); 7,20 - 7,32 (m, 3H).
Príklad 5
Syntéza -3-(2-dimetylaminometyl-cyklohex-1 -enyl)fenylesteru-2-(6-metoxynafialén-2-yl)propiónovej kyseliny
Postupom opísaným v príklade 1 za nahradenia (±)-ibuprofénu (+)-6-metoxy-a-metyl-2-naftalénoctovou kyselinou (Naproxén) a (RR,SS)-3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)-fenolu 3 •(2-dimetylaminometyl-cyklohex-l-enyl)fenolom sa získa produkt uvedený v názve vo forme oleja.
'H-NMR (CDClj) 1,60 - 1,76 (m, 4H); 1,68 (d, 3H); 2,02 (s, 6H); 2,10 - 2,24 (m, 4H); 2,66 (s, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,09 (c, IH); 6,70 (d, IH), 2,82 - 2,92 (m, 2H); 7,12 - 7,28 (m, 3H); 7,50 (dd, IH); 7,70 - 7,78 (m, 3H).
K roztoku 7,3 g (29,3 mmol) (RR-SS)-3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)fenolu a 2,6 g (32,5 mmol) pyridínu v 50 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá roztok 5,8 g (29,3 mmol) acetylsalicyloylchloridu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa 10 hodín udržuje pri teplote 0 °C a potom sa pridá 100 ml metanolu a 100 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa udržuje 4 dni pri teplote 25 °C. Potom sa metanol odparí a pH zmesi sa upraví na hodnotu 8,5 pomocou uhličitanu sodného. Zmes sa potom extrahuje trikrát 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty sa vysušia bezvodným síranom horečnatým a odparia a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, mobilná fáza dichlórmetán/metanol/hydroxid amónny 1000 : 30 : 3. Získa sa 1,7 g (16 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja.
'H-NMR (CDClj): 1,20 - 2,25 (m, 16H) vrátane 2,11 (s, 6H); 2, 45 (dd, IH); 6,90 - 7,15 (m, 3H); 7,30 - 7,48 (m, 3 H); 7,48 - 7,62 (m, IH); 8,08 (dd, IH); 10,55 (s, IH, výmena s D2O)
Príklad 7
3-(2-Dimetylaminometyl-cykIohex-l-enyI)-fenyI-2-hydroxybenzoát
Vychádza sa z 3-(2-dimetylaminometyl-cyklohex-l-enyljfenolu a postupuje sa podľa príkladu 6. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja.
'H-NMR (CDClj): 1,60 - 1,80 (m, 4H); 2,10 (s, 6H); 2,15 - 2,35 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 6,90 - 7,10 (m, 5H); 7,40 (t, IH); 7,55 (t, IH); 8,10 (d, IH); 10,50 (sa, IH, výmena s D2O)
Príklad 8
-3-(2-Dimetylaminometyl-1 -hydroxycyklohexyl)-fenyl-(RR-SS)-2-dimetylkarbamoyloxybenzoát
Roztok 1,82 g (8,0 mmol) 2-dimetylkarbamoyloxybenzoylchloridu v 25 ml dichlórmetánu sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá k roztoku 1,9 g (7, 7 mmol) (RR-SS)-3-(2-dimetylaminometyl-l -hydroxycyklohexyljfenolu a 0,73 g (9,2 mmol) pyridinu v 50 ml dichlórmetánu. Zmes sa 10 hodín udržuje pri teplote 0 °C, potom sa naleje do ľadovej vody, fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa vysuší bezvodným síranom horečnatým a odparí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli, mobilná fáza dichlórmetán/acetón 80 : 20. Získa sa 570 mg (výťažok 48 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme oranžového oleja.
'H-NMR (CDClj): 1,30 - 1,90 (m, 9H); 2,05 (m, IH); 2,10 (s, 6H); 2,45 (dd, IH); 2,95 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 7,00 -7,10 (m, IH); 7,20 (d, IH); 7,30 - 7,40 (m, 4H); 7,60 (t, IH); 8,15 (d, IH).
Príklad 9
-3-(2-Dimetylaminometyl-cyklohex-1 -enyl)-fenyl-2-dimetyl-karbamoyloxybenzoát
Vychádza sa z 925 mg (4,0mmol) 3-(2-dimetylammometylcyklohex-l-enyl)fenolu a postupuje sa podľa postupu opísaného v príklade 8. Získa sa 190 mg (výťažok 32 %) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja. ’Η-NMR (CDClj): 1,70 (m, 4H); 2,07 (s, 6H); 2,10 - 2,30 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,10 (s, 2H); 6,90 (s, IH); 6,95 (d, IH); 7,05 (d, IH); 7,20 (d, IH); 7,30 - 7,45 (m, 2 H); 7,65 (t, IH); 8,20 (d, IH)
Príklady farmakologických výsledkov
Tabuľka 1 uvádza výsledky testov farmakologickej aktivity niekoľko zástupcov produktov podľa predkladaného vynálezu a tramadolu. Výsledky sú vyjadrené ako percento predĺženého času odozvy v teste s horiacou platňou.
Tabuľka 2 uvádza hodnoty akútnej toxicity tramadolu a zástupcov produktov podľa predkladaného vynálezu, ktoré majú toxicitu nižšiu.
Tabuľka 1
Analgetická aktivita produktov pri myšiach pri teste na horúcej platni
Produkt (15mg/kg, lntraperitoneälne podivenie Predĺženie času odozvy (%, n-20)
Tramadol 218 ± 98
Príklad 1 568 ± 100
Príklad 2 539 ± 50
Príklad 3 416 1 146
Príklad 4 333 ± 134
Príklad 5 356 ± 1S1
Príklad 6 546 í 63
Príklad 7 634 ± 42
Príklad Θ 327 ± 65
PcíkLad 9 465 + 13
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny ch3 (I), kde R1 je
    B
    R2 je hydroxylová skupina;
    R3 je atóm vodíka;
    alebo R2 a R3 spoločne tvoria dvojitú väzbu;
    R8 je hydroxylová skupina, skupina -O-CO-N(CH3)2 alebo skupina NH-R;
    R11 je fenylová skupina pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z halogénu, ktorým je chlór, bróm alebo jód, nitroskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny alebo aminoskupiny;
    jeho soli a optické izoméry.
  2. 2. Ester podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), v ktorom R8 je hydroxylová skupina alebo skupina -O-CO-N(CH3)2.
  3. 3. Ester podľa nároku 2, ktorý je vybraný so skupiny, ktorú tvoria:
    3-(2-dimetylaminometyl-1 -hydroxycyklohexyl)fenyl-2-hydroxybenzoát;
    3-(2-dimetylaminometylcyklohex-l-enyl)fenyl-2-hydroxybenzoát;
    3-(2-dimetylaminometyl-l-hydroxycyklohexyl)fenyl-2-dimetylkarbamoyloxybenzoát;
    3-(2-dimetylaminometyl- 1-cyklohex-1 -enyl)fenyl-2-dimetylkarbamoyloxybenzoát.
  4. 4. Spôsob prípravy esteru podľa nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (II) so zlúčeninou vzorca (III):
    (Π) R<-<
    (III), kde
    R5 je hydroxylová skupina,
    R3 je atóm vodíka, alebo R2 a R3 dokopy tvoria dvojitú väzbu;
    X je hydroxylová skupina, atóm halogénu, skupina O-R14, -CO-R15 alebo skupina
    R14 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina, prípadne substituovaná fenylová skupina a
    R15 je alkylová skupina, fenylový kruh prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi alebo heterocyklický kruh prípadne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi;
    R1 je
    B
    R8 je hydroxylová skupina, skupina -O-CO-N(CH3)2 alebo skupina NH-R;
    R11 je fenylová skupina, prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi zvolenými z halogénu, ktorým je chlór, bróm alebo jód, nitroskupiny, alkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxyskupiny alebo aminoskupiny;
    v inertnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí -20 °C až 120 °C v prítomnosti alebo v neprítomnosti činidla podporujúceho kondenzáciu.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že uvedené inertné rozpúšťadlo je dichlórmetán alebo tetrahydrofúrán.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že uvedené činidlo podporujúce kondenzáciu je karbonyldiimidazol alebo dicyklohexylkarbodiimid.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že uvedené rozmedzie teplôt je 0 °C až 35 °C.
  8. 8. Použitie esteru všeobecného vzorca (I) podľa akéhokoľvek nároku 1 až 7 na prípravu liečiva na liečenie bolesti.
SK584-2001A 1998-11-06 1999-11-04 Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie SK284068B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009802329A ES2141688B1 (es) 1998-11-06 1998-11-06 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
PCT/ES1999/000352 WO2000027799A1 (es) 1998-11-06 1999-11-04 Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5842001A3 SK5842001A3 (en) 2001-12-03
SK284068B6 true SK284068B6 (sk) 2004-09-08

Family

ID=8305698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK584-2001A SK284068B6 (sk) 1998-11-06 1999-11-04 Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6455585B1 (sk)
EP (3) EP1127871B1 (sk)
JP (1) JP2002529442A (sk)
KR (1) KR100453613B1 (sk)
CN (1) CN1176902C (sk)
AP (1) AP1222A (sk)
AT (3) ATE249418T1 (sk)
AU (1) AU755681B2 (sk)
BG (1) BG105556A (sk)
BR (1) BR9915727A (sk)
CA (1) CA2349245A1 (sk)
CR (1) CR6368A (sk)
CU (1) CU23006A3 (sk)
CZ (1) CZ20011500A3 (sk)
DE (3) DE69914229T2 (sk)
DK (3) DK1219594T3 (sk)
EA (1) EA003742B1 (sk)
EE (1) EE200100246A (sk)
ES (4) ES2141688B1 (sk)
GE (1) GEP20033116B (sk)
HR (1) HRP20010412B1 (sk)
HU (1) HUP0104218A3 (sk)
ID (1) ID29017A (sk)
IL (1) IL142592A0 (sk)
IS (1) IS5934A (sk)
MA (1) MA26765A1 (sk)
MX (1) MXPA01004432A (sk)
NO (1) NO20012234D0 (sk)
NZ (1) NZ511739A (sk)
OA (1) OA11672A (sk)
PL (1) PL347492A1 (sk)
PT (3) PT1219594E (sk)
SI (3) SI1127871T1 (sk)
SK (1) SK284068B6 (sk)
TR (3) TR200200415T2 (sk)
UA (1) UA59477C2 (sk)
WO (1) WO2000027799A1 (sk)
YU (1) YU29601A (sk)
ZA (1) ZA200104026B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2160534B1 (es) * 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004026291A1 (fr) * 2002-08-28 2004-04-01 Shuyi Zhang Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres
SI1839654T1 (sl) 2002-11-22 2010-08-31 Gruenenthal Gmbh Uporaba (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil- propil)-fenola za zdravljenje vnetne bolečine
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
WO2009092601A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
CN102123701B (zh) 2008-05-09 2013-03-27 格吕伦塔尔有限公司 使用喷雾冻凝步骤制备中间粉末制剂以及最终固体剂型的方法
PL2456424T3 (pl) 2009-07-22 2013-12-31 Gruenenthal Gmbh Stabilizowana przed utlenianiem odporna na naruszenie postać dawkowania
PE20121067A1 (es) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de liberacion controlada extruida por fusion en caliente
EP2383255A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
NZ608865A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
EA201400172A1 (ru) 2011-07-29 2014-06-30 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению таблетка, которая обеспечивает немедленное высвобождение лекарственного средства
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
JP6117249B2 (ja) 2012-02-28 2017-04-19 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形
TR201815502T4 (tr) 2012-04-18 2018-11-21 Gruenenthal Gmbh Kurcalama veya dirençli ve doz boşalımına dirençli farmasötik dozaj formu.
WO2013168005A2 (en) * 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
WO2014191397A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
WO2015004245A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
MX371372B (es) 2013-11-26 2020-01-28 Gruenenthal Gmbh Preparacion de una composicion farmaceutica en polvo por medio de criomolienda.
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
CN107889459A (zh) 2015-04-24 2018-04-06 格吕伦塔尔有限公司 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
ATE257817T1 (de) 2004-01-15
PT1219623E (pt) 2004-04-30
SI1219623T1 (en) 2004-06-30
ATE249418T1 (de) 2003-09-15
AP1222A (en) 2003-11-06
AU755681B2 (en) 2002-12-19
SK5842001A3 (en) 2001-12-03
ES2141688B1 (es) 2001-02-01
DE69914231D1 (de) 2004-02-19
EA003742B1 (ru) 2003-08-28
BR9915727A (pt) 2001-09-04
CN1176902C (zh) 2004-11-24
UA59477C2 (uk) 2003-09-15
ZA200104026B (en) 2002-05-17
ES2213732T3 (es) 2004-09-01
TR200200415T2 (tr) 2002-06-21
HUP0104218A3 (en) 2002-11-28
CR6368A (es) 2002-04-08
HRP20010412A2 (en) 2002-12-31
PT1127871E (pt) 2003-12-31
DK1219594T3 (da) 2004-04-19
SI1127871T1 (en) 2004-02-29
EA200100476A1 (ru) 2002-02-28
EP1127871A1 (en) 2001-08-29
DE69914231T2 (de) 2004-11-11
CA2349245A1 (en) 2000-05-18
DK1219623T3 (da) 2004-04-19
EE200100246A (et) 2002-12-16
DE69911235D1 (de) 2003-10-16
TR200200416T2 (tr) 2003-01-21
ES2213731T3 (es) 2004-09-01
IS5934A (is) 2001-05-03
ID29017A (id) 2001-07-26
GEP20033116B (en) 2003-11-25
DE69911235T2 (de) 2004-07-01
HUP0104218A2 (hu) 2002-03-28
NO20012234L (no) 2001-05-04
US6455585B1 (en) 2002-09-24
KR100453613B1 (ko) 2004-10-20
EP1219594A1 (en) 2002-07-03
PL347492A1 (en) 2002-04-08
HRP20010412B1 (en) 2004-04-30
CU23006A3 (es) 2004-12-17
NO20012234D0 (no) 2001-05-04
ATE257837T1 (de) 2004-01-15
MXPA01004432A (es) 2002-09-18
DE69914229T2 (de) 2004-12-09
MA26765A1 (fr) 2004-12-20
OA11672A (en) 2005-01-12
AU1047300A (en) 2000-05-29
DE69914229D1 (de) 2004-02-19
CZ20011500A3 (cs) 2001-09-12
WO2000027799A1 (es) 2000-05-18
CN1325377A (zh) 2001-12-05
TR200101160T2 (tr) 2002-01-21
YU29601A (sh) 2003-04-30
SI1219594T1 (en) 2004-06-30
PT1219594E (pt) 2004-04-30
JP2002529442A (ja) 2002-09-10
EP1219623B1 (en) 2004-01-14
KR20010080942A (ko) 2001-08-25
EP1219594B1 (en) 2004-01-14
IL142592A0 (en) 2002-03-10
EP1127871B1 (en) 2003-09-10
BG105556A (en) 2001-12-29
DK1127871T3 (da) 2003-11-24
ES2207298T3 (es) 2004-05-16
NZ511739A (en) 2002-11-26
ES2141688A1 (es) 2000-05-16
EP1219623A1 (en) 2002-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284068B6 (sk) Ester odvodený od substituovanej fenylcyklohexylovej zlúčeniny, spôsob jeho prípravy a použitie
US20030100598A1 (en) Novel esters derived from (rr,ss)-2-hydroxybenzoate of 3-(2-dimethylaminomethyl-1-hydroxycyclohexyl)phenyl
US5698588A (en) Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
AU2474900A (en) Derivatives of (-)-venlafaxine and methods of preparing and using the same
RU2416598C2 (ru) Соединения для ингибирования обратного захвата 5-гидрокситриптамина и норэпинефрина или для лечения депрессивных состояний, способы их получения и применения
CA2265053A1 (en) Nitrone derivatives
SK9812002A3 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
BE1004530A3 (fr) Nouveaux derives de l&#39;aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives.
US7141696B2 (en) Smooth muscle spasmolytic agents
WO2019158075A1 (zh) 苯二氮卓衍生物盐酸盐与晶型、制备方法及其应用
NZ519130A (en) Ethers of O-desmethyl venlafaxine useful for treating central nervous system disorders
SK281352B6 (sk) Deriváty cyklohexadiénu, spôsob ich výroby, liečivá obsahujúce tieto látky a ich použitie