KR20010080942A - 치환된 페닐-사이클로헥실 화합물로부터 유도된 신규한에스테르 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트라마돌(tramadol)로부터 유도된, 치환된 페닐-사이클로헥실 화합물로부터 유도된 신규한 에스테르, 이의 제조방법 및 진통 특성을 갖는 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 당해 신규한 화학식 Ⅰ의 화합물은 트라마돌보다 진통 활성이 높고 독성이 낮으며 유효 기간이 길다.

Description

치환된 페닐-사이클로헥실 화합물로부터 유도된 신규한 에스테르{New esters derived from substituted phenyl-cyclohexyl compounds}
설명
발명의 분야
본 발명은 트라마돌(Tramadol)로부터 유도된, 치환된 페닐-사이클로헥실 화합물로부터 유도된 신규한 에스테르에 관한 것이다. 수득한 화합물은 트라마돌보다 진통 활성이 높고 독성이 낮으며 유효 기간이 길다.
발명의 배경
통증 치료는 의학 분야에서 가장 중요한 분야이다. 현재, 통증 치료에 사용되는 약리학적 제제는 주로 아편양제제 화합물(opioid compound)과 비스테로이드성 항염증 약물(non-steroidal anti-inflammatory; NSAI)의 두 가지 대그룹으로 분류될 수 있다. NSAI는 경미하거나 보통의 통증인 경우에만 유용하며, 심각한 통증인 경우에는 전통적으로 아편양제제 화합물로 치료되어 왔다. 그러나, 이들 아편양제제 화합물은 변비, 호흡 억제증(respiratory depression), 내성 및 중독 가능성 등의 몇 가지 바람직하지 못한 부작용을 갖는다.
미국 특허 제3,652,589호에는, 사이클로알킬 환에 염기성 아미노 그룹을 갖는 치환된 사이클로알칸올 페놀 에스테르 구조를 갖는 진통성 화합물의 유형이 기재되어 있다. 이들 중에서, 트라마돌로서 일반적으로 공지되어 있는 (1R, 2R 또는 1S, 2S)-2-[(디메틸아미노)메틸]-1-(3-메톡시페닐)사이클로헥산올 화합물은 당해 특허에서 특별히 언급되며 구체적으로 청구되어 있다.
사이클로알칸올 환에서의 탈수 반응이 페닐 환의 3번 위치에 있는 메톡실의 탈메틸화(demethylation)와 함께 발생한, 위의 트라마돌로부터 유도된 구조식의 일련의 생성물은 네덜란드 특허 제6,610,022호에 기재되어 있다.
당해 특허에는, 또한 페닐 환의 3번 위치에 있는 메톡실 그룹이 탈메틸화된, 위의 미국 특허의 생성물로부터 유도된 구조식생성물이 언급되어 있다.
Ο-탈메틸화 트라마돌은 트라마돌의 대사 산물들 중의 하나로서 언급되고 있는, 당해 특허에 기재되어 있는 생성물들 중에 포함된다[참조: Von W. Lintz et al., Arzneim-Forsch (Drug Res) 31 (Ⅱ); 1932-43 (1981)]. 트라마돌의 진통 활성은 이의 (+) 이성체에 기인한다[참조: Lars Poulsen et al., Clin. Pharmacol. Ther (St. Louis) 1996, 60 (6), 636-644]. 그러나, Ο-탈메틸화 트라마돌 대사 물질의 임상적인 용도에 관한 자료는 없다.
보다 최근에, 유럽 특허공보 제753,506호에는, Ο-탈메틸화를 통해 치환되고 1번 위치가 할로겐화되고/되거나 3-사이클로헥실 치환된 신규한 트라마돌 유도체가 기재되어 있다.
트라마돌은 아편양작용제 효과(opioid agonist effect)를 갖는다. 그러나, 트라마돌을 사용한 임상 실험에 의하면, 이러한 아편양작용제 효과를 지니고 있음에도 불구하고, 아편양작용제의 몇 가지 전형적인 부작용{예: 호흡 억제증[참조: W. Vogel et al., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (Ⅰ), 183 (1978)], 변비[참조: I. Arend et al., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (Ⅰ), 199 (1978)], 내성[참조: L. Flohe et al., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (Ⅰ), 213 (1978)] 및 중독 가증성[참조: T. Yenagita et al., Arzneim. Forsch (Drug Res) 28 (Ⅰ), 158 (1978)]}을 나타내지 않는다. 트라마돌에 대한 특이적인 몇가지 부작용[예: 안면 홍조(hot flush) 및 발한(sweating)]은 신속하게 정맥내(i.v.) 주사하는 경우에 발생하는 것으로 밝혀졌다.
트라마돌과 관련된 또 다른 단점은 이의 유효 기간이 짧다는 점이다[참조:T. Matthiesen, T. Wohrmann, T. P. Coogan, H. Uragg, "The experimental toxicology of tramadol: an overview", Toxicology Letters 95, 63-71, (1998)]다.
본 발명의 위에서 언급한 배경에 기초하여, 진통 활성이 트라마돌의 진통 활성과 유사하거나 이보다 높고 독성이 낮으며 유효 기간이 긴 화합물이 여전히 요망된다.
발명에 대한 설명
본 발명은 Ο-탈메틸화 트라마돌의 신규한 에스테르 또는 이의 1,2-탈수화 유도체에 관한 것이다.
당해 화합물은 진통 활성이 트라마돌의 진통 활성보다 높고 독성이 낮으며 경구 투여시에 유효 기간이 긴 것으로 밝혀졌다(도 1 참조).
특히, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염, 이의 광학 이성체 및 이의 제조방법을 언급하고 청구한다.
본 발명의 화합물은 다음 화학식 Ⅰ로 나타내어진다:
*는 비대칭 탄소원자의 가능성을 나타낸다.
R1은[여기서, R4는 H 또는 C1-C3알킬이고, R5는 H, NH2, NH-R11또는 O-R11이며, R6은 H, CO-R11, O-R11또는 할로겐이고, R7은 H, C1-C5알킬, C2-C5O-알케닐 또는 페닐이거나, R6및 R7은 임의로 치환된 축합 방향족 환을 형성하는 -CH=CR12-CR13=CH-(여기서, R12및 R13은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C3O-알킬이다)이다],[여기서, R8은 OH, -O-CO-N(CH3)2또는 NH-R11이다] 또는[여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C4알킬이거나, 함께 -CH2-CH2- 결합을 형성하며, R11은 페닐이거나, 할로겐(Cl, Br, I), NO2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OH 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다]이고,
R2는 OH이며,
R3은 H이거나,
R2및 R3은 함께 이중결합을 형성한다.
R1이 A인 경우, 바람직하게는 R4는 메틸 또는 H이고, R5는 NH2, 2,5-디클로로페닐아미노 또는 H이며, R6은 치환된 CO-페닐 또는 H이고, R7은 이소부틸 또는 H이거나, R6및 R7은 치환된 축합 방향족 환을 형성한다.
보다 바람직하게는, R1이 A인 경우, 생성물들은 다음과 같다:
- 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트,
- 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트,
- 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트 및
- 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트.
R1이 B인 경우, 바람직하게는 R8은 OH 또는 -O-CO-N(CH3)2이다.
보다 바람직하게는, R1이 B인 경우, 생성물들은 다음과 같다:
- 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-하이드록시벤조에이트,
- 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-하이드록시벤조에이트,
- 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-디메틸카바모일옥시-벤조에이트 및
- 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-디메틸카바모일옥시-벤조에이트.
R1이 C인 경우, 바람직하게는 R9는 메틸 또는 H이거나, R10과 함께 -CH2-CH2- 결합을 형성한다. 보다 바람직하게는, R1이 C인 경우, 생성물은 다음과 같다:
- 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카복실레이트.
본 발명의 방법에 대한 설명
화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 상응하는 산 또는 산 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 일반적인 방법으로 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I
위의 화학식 I, 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ에서,
R1, R2및 R3은 위에서 정의한 바와 같고,
L은 OH, 할로겐,, O-R14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다) 또는 -CO-R15(여기서, R15는 알킬, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 환, 또는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이다)이다.
바람직하게는, L은 OH 또는 할로겐이다.
바람직하게는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 등의 불활성 용매 속에서 -20 내지 120℃, 바람직하게는 0 내지 35℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 카보닐디이미다졸, 디사이클로헥실카보-디이미다 등의 축합 촉진제의 존재하에 반응을 수행한다.
문헌[참조: 네덜란드 특허 제6,610,022호 또는 Flick et al., Arzneim. Forsch/Drug Res. (1978), 28 (Ⅰ), 107-113]에 기재되어 있는 방법에 따라 화학식 Ⅱ의 화합물을 수득한다.
약리학적 방법에 대한 설명
진통 활성 시험
본 발명의 생성물의 약리학적 활성을 몇몇 실험 모델들의 생체내 시험하며,진통 활성 시험은 동물들의 진통을 평가하는 것으로 공지되어 있다.
(a) 가열판법(hot plate method)
사용하고자 하는 방법은 에디 엔. 비.(Eddy N. B.)와 라임박흐 디.(Leimbach D.)[참조: J. Pharm. Exp. Ther. 107; 385-393, 1953]가 설명한다. 당해 생성물의 진통 효과는 55±1℃의 고온 표면에서 동물들의 거동을 분석하여 평가한다.
체중이 20 내지 25g인 스위스산 수컷 생쥐를 사용한다. 시험을 시작하기 각각 1시간 전과 30분 전에 시험하고자 하는 화합물을 경구 투여하거나 복막내 투여한다.
당해 방법은, 가열판 위에 동물들을 위치시키는 단계와 이들을 플렉시글라스 실린더(Plexiglas cylinder)의 25cm 높이와 21cm 높이에 유지시키는 단계로 이루어진다. 동물들이 고온 표면에서 점프하는 데 걸리는 시간을 측정한다. 점프하는 데 10초 이상 걸리는 동물들이 치료받는 그룹에 포함되지 않도록 시험을 시작하기 전에 동물들을 선택한다.
시험하고자 하는 생성물을 투여한지 30분 후, 시험을 반복하고, 동물들이 점프하는 데 걸리는 최대 시간을 다시 기록한다. 60초 후에 점프하지 않은 동물들을 가열판으로부터 제거하여 임의의 손상을 방지하고, 100%의 보호율로서 기록한다.
결과는 다음과 같이 계산한 점프 시간 증가율(%)로서 나타낸다:
경구 투여한 생성물의 진통 효과 지속 기간을 측정하기 위해, 당해 생성물과 단지 부형제만을 사용하여 치료받은 대조군을 투여한지 1, 3, 6, 8 및 24시간 후에 가열판 위에서 진통 활성을 평가한다. 생성물을 투여하기 30분 전과 5분 전에 기본 반응을 평가한다.
(b) 생성물에서의 DL50의 측정
(EUDRA/S/87/011, Single Dose Toxicity, European Directive 75/318/EEC)(ICH S4, Toxicity Studies, single dose and repeated dose, CPMP vol. Ⅲ Feb. 87, Single dose toxicity)
체중이 20 내지 25g인 동일 배치의 스위스산 수컷 생쥐를 사용하여 생성물들의 급성 독성을 평가한다.
생성물들을 투여하기 전에, 식품은 섭취하지 않으나 물은 접근이 자유로운 상태에서 동물들을 12시간 동안 단식시킨다. 10마리의 동물들 중의 몇몇 아군을 무작위로 선택하고, 단일 투여시에 생성물의 용량을 증가시키면서 경구 투여한 다음, 이후에 물과 식품에의 접근이 자유로운 상태에서 14일의 기간 동안 유지시켜 관찰한다. 마지막으로, 각각의 아군의 죽은 동물들의 수를 정량하고, DL50 값을 계산한다(1-2).
도면에 대한 설명
도 1은 시간 측면에서 생쥐를 사용하여 가열판 시험에서의 진통 효과를 나타내는 것으로, 생성물을 투여한 후에 경과한 시간(h)에 대한 반응 시간 증가율(%)로서 나타내었다. 트라마돌에 대한 결과는 회색으로, 실시예 6의 화학식 Ⅰ의 화합물에 대한 결과는 줄무늬로, 실시예 1의 화학식 I의 화합물에 대한 결과는 검은색으로 나타냈다.
실험편
1.1. 합성예
실시예 1
3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트의 합성
카보닐디이미다졸 0.76g(4.8mmol)을 무수 THF 60㎖ 중의 (±)-이부프로펜 1g(4.8mmol)에 가한다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 유지시킨 후, 광유 중의 수산화나트륨 0.1g(2.5mmol)으로 예비처리한 (RR,SS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀 0.59g(2.4mmol)의 60% 용액을 가한다.
반응물을 실온에서 16시간 동안 정치시킨다. 이를 무수 상태로 되도록 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 100㎖로 처리한 다음, NaOH 1N 50㎖로 2회 세척하고, H2O 100㎖로 세척한다.
유기상을 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔로 크로마토그라피한다. CH2Cl2/EtOH(98/2 내지 96/4)로 용출시켜 순수한 생성물을 무색 오일로서 0.65g(62%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (d, 6H); 1.20-2.20 [m, 1.6 (d, 3H) 및 2.05 (s, 6H)를 포함하여 21H]; 2.32-2.44 (d.d, 1H); 2.47 (d, 2H); 3.92 (c, 1H); 6.78-6.86 (m, 1H); 7.12 (d, 2H); 7.18 (s.a., 1H); 7.22-7.34 (m, 4H).
실시예 2
3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트의 합성
실시예 1에서 언급한 공정을 수행하되 (±)-이부프로펜을 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프틸아세트산(나프록센)으로 대체하여 표제 생성물을 오일로서 40%의 수율로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.20-2.20 [m, 1.67 (d, 3H) 및 2.06 (s, 6H)를 포함하여 21H]; 2.35 (dd, 1H); 3.91 (s, 3H); 4.09 (c, 1H); 6.75-6.85 (m, 1H); 7.00 (s.a., 1H); 7.15-7.35 (m, 4H); 7.50 (d.d, 1H); 7.70-7.80 (m, 3H).
실시예 3
3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카복실레이트의 합성
실시예 1에서 언급한 공정을 수행하되 (±)-이부프로펜을 (±) 케토롤락 (5-벤조일-1,2-디하이드로-1H-피롤리진-1-카복실산)으로 대체하여 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.20-2.20 (m, 17H); 2.40 (d.d, 1H); 2.80-3.10 (m, 2H); 4.28-4.72 (m, 3H); 6.26 (d, 1H); 6.87 (d, 1H); 6.90-6.98 (m, 1H); 7.30-7.60 (m, 6H); 7.78-7.88 (m, 2H)
실시예 4
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트의 합성
실시예 1에서 언급한 공정을 수행하되 (RR,SS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀을 3-(2-디메틸아미노메틸-1-사이클로헥스-1-에닐)-페놀로 대체하여 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 0.90 (d, 6H); 1.60 (d, 3H); 1.62-1.98 (m, 4H); 2.02 (s, 6H); 2.10-2.25 (m, 4H); 2.45 (d, 2H); 2.70 (s.a., 2H); 3.92 (c, 1H); 6.70 (d, 1H); 6.82-6.90 (m, 2H); 7.12 (d, 2H); 7.20-7.32 (m, 3H).
실시예 5
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트의 합성
실시예 1에서 언급한 공정을 수행하되 (±)-이부프로펜을 (+)-6-메톡시-α-메틸-2-나프탈렌아세트산(나프록센)으로 대체하고 (RR,SS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페놀을 3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페놀로 대체하여 표제 생성물을 오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.60-1.76 (m, 4H); 1.68 (d, 3H); 2.02 (s, 6H); 2.10-2.24 (m, 4H); 2.66 (s, 2H); 3.92 (s, 3H); 4.09 (c, 1H); 6.70 (d, 1H); 2.82-2.92 (m, 2H); 7.12-7.28 (m, 3H); 7.50 (dd, 1H); 7.70-7.78 (m, 3H).
실시예 6
3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 (RR-SS)-2-하이드록시벤조에이트의 합성
CH2Cl250㎖ 중의 피리딘 2.6g(32.5mmol)과 (RR-SS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀 7.3g(29.3mmol)과의 용액에 CH2Cl250㎖ 중의 아세틸살리실로일 클로라이드 용액 5.8g(29.3mmol)을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 10시간 동안 유지시키고, 메탄올 100㎖와 HCl 1N 100㎖를 가한 다음, 25℃에서 4일 동안 유지시킨다. 메탄올을 증발시키고 Na2CO3를 사용하여 pH가 8.5로 되도록 염기성화한 후, EtOAc로 (3 x 50㎖) 추출한다. 합한 유기 추출물을 (MgSO4로) 건조시키고, 증발시킨 다음, 잔사를 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(1000:30:3)로 용출시킴으로써 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 1.7g(16%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 2.11 (s, 6H); 2.45 (dd, 1H)를 포함하여 1.20-2.25 (m, 16H); 6.90-7.15 (m, 3H); 7.30-7.48 (m, 3H); 7.48-7.62 (m, 1H); 8.08 (dd, 1H); 10.55 (s, 1H, D2O로 교체).
실시예 7
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-하이드록시벤조에이트
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페놀로부터 출발하고 실시예 6에서 언급한 공정을 수행하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.60-1.80 (m, 4H); 2.10 (s, 6H); 2.15-2.35 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 6.90-7.10 (m, 5H); 7.40 (t, 1H); 7.55 (t, 1H); 8.10 (d, 1H); 10.50 (sa, 1H, D2O로 교체).
실시예 8
3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 (RR-SS)-2-디메틸카바모일옥시-벤조에이트
CH2Cl225㎖ 중의 2-디메틸카바모일옥시벤조일 클로라이드 용액 1.82g(8.0nmol)을 CH2Cl250㎖ 중의 피리딘 0.73g(9.2nmol)과 (RR-SS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시사이클로헥실)-페놀 1.9g(7.7nmol)과의 용액에 0℃에서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 10시간 동안 유지시키고, 냉수를 부은 다음, 상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2100㎖로 추출한다. 유기상을 (MgSO4로) 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 CH2Cl2/아세톤(80:20)으로 용출시킴으로써 실리카 겔로 크로마토그라피하여 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 570mg(48%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.30-1.90 (m, 9H); 2.05 (m, 1H); 2.10 (s, 6H); 2.45 (dd, 1H); 2.95 (s, 3H); 3.05 (s, 3H); 7.00-7.10 (m, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30-7.40 (m, 4H); 7.60 (t, 1H); 8.15 (d, 1H).
실시예 9
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-디메틸카바모일옥시-벤조에이트
3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페놀 925mg(4.0mmol)으로부터 출발하고 실시예 8에서 언급한 공정을 수행하여 표제 화합물을 황색 오일로서 190mg(32%) 수득한다.
1H-NMR (CDCl3): 1.70 (m, 4H); 2.07 (s, 6H); 2.10-2.30 (m, 4H); 2.75 (s, 2H); 2.95 (s, 3H); 3.10 (s, 2H); 6.90 (s, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30-7.45 (m, 2h); 7.65 (t, 1H); 8.20 (d, 1H).
약리학적 결과에 대한 실시예
표 1은 아래에 몇 가지의 예시적인 본 발명의 생성물과 트라마돌에 대한 약리학적 활성 결과를 나타낸다. 결과는 가열판 시험에서의 반응 시간 증가율(%)로서 나타내었다.
표 2는 예시적인 본 발명의 생성물과 트라마돌에 대한 급성 독성도를 나타내는 것으로, 본 발명의 생성물의 낮은 독성이 관찰될 수 있다.
가열판에서의 생쥐에 대한 본 발명 생성물에 의한 진통 활성
생성물(15mg/kg, 복막내 투여) 반응 시간 증가율(%)(n = 20)
트라마돌 218±98
실시예 1 568±100
실시예 2 539±50
실시예 3 416±146
실시예 4 333±134
실시예 5 356±151
실시예 6 546±63
실시예 7 634±42
실시예 8 327±65
실시예 9 465±13
생성물(20μmol/kg, 경구 투여) 가열판에서의 반응 시간증가율(%)(n = 20-40) DL50 근사치(mg/kg)경구 투여
트라마돌 87±23 350
실시예 6 248±72 550
실시예 1 210±88 900

Claims (12)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 광학 이성체.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 I에서,
    R1은[여기서, R4는 H 또는 C1-C3알킬이고, R5는 H, NH2, NH-R11또는 O-R11이며, R6은 H, CO-R11, O-R11또는 할로겐이고, R7은 H, C1-C5알킬, C2-C5O-알케닐 또는 페닐이거나, R6및 R7은 임의로 치환된 축합 방향족 환을 형성하는 -CH=CR12-CR13=CH-(여기서, R12및 R13은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C3O-알킬이다)이다],[여기서, R8은 OH, -O-CO-N(CH3)2또는 NH-R11이다] 또는[여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C4알킬이거나, 함께 -CH2-CH2- 결합을 형성하며, R11은 페닐이거나, 할로겐(Cl, Br, I), NO2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OH 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다]이고,
    R2는 OH이며,
    R3은 H이거나,
    R2및 R3은 함께 이중결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 A이고 R4가 메틸 또는 H이며 R5가 NH2, 2,5-디클로로페닐아미노 또는 H이고 R6이 치환된 CO-페닐 또는 H이며 R7이 이소부틸 또는 H이거나 R6및 R7이 치환된 축합 방향족 환을 형성함을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 B이고 R8이 OH 또는 -O-CO-N(CH3)2임을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1이 C이고 R9가 메틸 또는 H이거나 R10과 함께 -CH2-CH2- 결합을 형성하며 R11이 페닐 또는 톨릴임을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  5. 제2항에 있어서,
    3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트,
    3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트,
    3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(4-이소부틸-페닐)-프로피오네이트 및
    3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-프로피오네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  6. 제3항에 있어서,
    3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-하이드록시벤조에이트,
    3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-하이드록시벤조에이트,
    3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 2-디메틸카바모일옥시-벤조에이트 및
    3-(2-디메틸아미노메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐 2-디메틸카바모일옥시-벤조에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카복실레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 Ⅰ의 화합물.
  8. 화학식 Ⅱ의 화합물을 불활성 용매 속에서 -20 내지 120℃의 온도 범위에서 축합 촉진제의 존재 또는 부재하에 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항에서 청구한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    위의 화학식 Ⅱ 및 화학식 Ⅲ에서,
    R1은[여기서, R4는 H 또는 C1-C3알킬이고, R5는 H, NH2, NH-R11또는 O-R11이며, R6은 H, CO-R11, O-R11또는 할로겐이고, R7은 H, C1-C5알킬, C2-C5O-알케닐 또는 페닐이거나, R6및 R7은 임의로 치환된 축합 방향족 환을 형성하는 -CH=CR12-CR13=CH-(여기서, R12및 R13은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C3O-알킬이다)이다],[여기서, R8은 OH, -O-CO-N(CH3)2또는 NH-R11이다] 또는[여기서, R9및 R10은 동일하거나 상이하며, H 또는 C1-C4알킬이거나, 함께 -CH2-CH2- 결합을 형성하며, R11은 페닐이거나, 할로겐(Cl, Br, I), NO2, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, OH 및 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다]이고,
    R2는 OH이며,
    R3은 H이거나,
    R2및 R3은 함께 이중결합을 형성하고,
    X는 OH, 할로겐,, O-R14(여기서, R14는 C1-6알킬, 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이다) 또는 -CO-R15(여기서, R15는 알킬, 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 페닐 환, 또는 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릭 환이다)이다.
  9. 제8항에 있어서, 불활성 용매가 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란임을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 축합 촉진제가 카보닐디이미다졸 또는 디사이클로헥실카보-디이미다임을 특징으로 하는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 온도 범위가 0 내지 35℃임을 특징으로 하는 방법.
  12. 통증 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에서 청구한 바와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2160534B1 (es) * 1999-12-30 2002-04-16 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de (rr,ss)-2-hidroxibenzoato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil) fenilo.
DE10049483A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004026291A1 (fr) * 2002-08-28 2004-04-01 Shuyi Zhang Formulations orales d'ibuprofene et de tramadol, methodes de preparation de ces dernieres
ATE391498T1 (de) * 2002-11-22 2008-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1rs,3rs,6rs)-6- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol zur behandlung von entzündungsschmerz
US20040248979A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
KR101616246B1 (ko) 2008-01-25 2016-05-02 그뤼넨탈 게엠베하 약제학적 투여형
PL2273983T3 (pl) 2008-05-09 2017-01-31 Grünenthal GmbH Sposób wytwarzania pośredniego preparatu proszkowego i końcowej stałej postaci dawkowania z zastosowaniem etapu zestalania rozpyłowego
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
WO2011009604A1 (en) 2009-07-22 2011-01-27 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
EP2383255A1 (en) * 2010-04-28 2011-11-02 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
ES2487244T3 (es) 2010-09-02 2014-08-20 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende un polímero aniónico
BR112013005194A2 (pt) 2010-09-02 2016-05-03 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem resistente à violação compreendendo sal inorgânico
WO2012100423A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Eli Lilly And Company Analgesic compounds, methods, and formulations
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
MX348491B (es) 2011-07-29 2017-06-15 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion inmediata de fármaco.
MX348054B (es) 2011-07-29 2017-05-25 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco.
BR112014019988A8 (pt) 2012-02-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico
TR201815502T4 (tr) 2012-04-18 2018-11-21 Gruenenthal Gmbh Kurcalama veya dirençli ve doz boşalımına dirençli farmasötik dozaj formu.
US9339484B2 (en) * 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
JP6466417B2 (ja) 2013-05-29 2019-02-06 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 二峰性放出プロファイルを有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CA2947786A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
JP2018517676A (ja) 2015-04-24 2018-07-05 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 即時放出および溶媒抽出に対する耐性を有する改変防止製剤
EP3346991A1 (en) 2015-09-10 2018-07-18 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1199764B (de) * 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
DE19525137C2 (de) * 1995-07-11 2003-02-27 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

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Publication number Publication date
WO2000027799A1 (es) 2000-05-18
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